JP2877909B2 - 置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペスペンタペプチド誘導体 - Google Patents
置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペスペンタペプチド誘導体Info
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- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の詳細な説明） 本発明は、抗ウイルス性を有するペプチド誘導体及び
その誘導体を使用してウイルス感染を治療するための手
段に関する。更に詳細には、本発明は、ヘルペスウイル
スに対して活性を示すペプチド誘導体（以下、“ペプチ
ド”と称する）、ペプチドを含む医薬組成物、及びペプ
チドを使用してヘルペス感染を治療する方法に関する。
その誘導体を使用してウイルス感染を治療するための手
段に関する。更に詳細には、本発明は、ヘルペスウイル
スに対して活性を示すペプチド誘導体（以下、“ペプチ
ド”と称する）、ペプチドを含む医薬組成物、及びペプ
チドを使用してヘルペス感染を治療する方法に関する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする課題） ヘルペスウイルスの系統群は、人間及び多くの重要な
家畜を冒す広範囲の感染の原因となる。これらのウイル
スによりひき起こされる疾患は、煩わしい単純疱疹から
中枢神経系の極めて破壊的な感染に至る。この系統群の
更に普通の構成員は、単純疱疹及び生殖器の損傷の原因
となる単純ヘルペスウイルス（型１及び２）、水痘及び
帯状疱疹をひき起こす水痘帯状疱疹ウイルス、並びに感
染性単核細胞症をひき起こすエプスタイン−バーウイル
スを含む。幾つかの重要な進歩が、抗ウイルス治療に於
いて、この10年間になされてきたが、ヘルペスウイルス
感染を治療するための有効で安全な治療薬剤に対する要
望が、あり続ける。この分野に於ける現行の治療薬剤の
最近の総説に関して、M.C.ナハタ（Nahata）著“抗ウイ
ルス薬：薬物速度論、逆効果及び治療用途（Antiviral
Drugs:Pharmacokinetics,Adverse Effets and Therapeu
tic Use",J.Pharm.Technol.,3巻、100頁（1987年）を参
照のこと。
家畜を冒す広範囲の感染の原因となる。これらのウイル
スによりひき起こされる疾患は、煩わしい単純疱疹から
中枢神経系の極めて破壊的な感染に至る。この系統群の
更に普通の構成員は、単純疱疹及び生殖器の損傷の原因
となる単純ヘルペスウイルス（型１及び２）、水痘及び
帯状疱疹をひき起こす水痘帯状疱疹ウイルス、並びに感
染性単核細胞症をひき起こすエプスタイン−バーウイル
スを含む。幾つかの重要な進歩が、抗ウイルス治療に於
いて、この10年間になされてきたが、ヘルペスウイルス
感染を治療するための有効で安全な治療薬剤に対する要
望が、あり続ける。この分野に於ける現行の治療薬剤の
最近の総説に関して、M.C.ナハタ（Nahata）著“抗ウイ
ルス薬：薬物速度論、逆効果及び治療用途（Antiviral
Drugs:Pharmacokinetics,Adverse Effets and Therapeu
tic Use",J.Pharm.Technol.,3巻、100頁（1987年）を参
照のこと。
本件出願は、ヘルペスウイルスに対して活性を有する
一群のペプチド誘導体を開示する。安全の広い余地と組
合わされて、ヘルペスウイルスに対するこれらのペプチ
ドの比較的に選択的な作用は、ペプチドをヘルペス感染
と戦うのに望ましい薬剤にする。抗ヘルペス活性とペプ
チドの関連は、異常である。このような関連の報告例
は、B.M.デュチア（Dutia）著、Nature,321巻、439頁
（1986年）、E.A.コーヘン（Cohen）ら著、Nature,321
巻、441頁（1986年）、J.H.スバク−シャーペ（Subak−
Sharpe）らの欧州特許出願第2185024号（1987年７月８
日に公開）、E.A.コーヘンらの欧州特許出願第246630号
（1987年11月25日に公開）、R.フライディンガー（Frei
dinger）らの欧州特許出願第292255号（1988年11月23日
に公開）、及びR.フライディンガーらの米国特許第4,81
4,412号（1989年３月21日に発行）を含む。前記の報告
の主題のペプチドは、特徴的な構造上の相違及び生物学
的な相違により、本願のペプチドと区別し得る。
一群のペプチド誘導体を開示する。安全の広い余地と組
合わされて、ヘルペスウイルスに対するこれらのペプチ
ドの比較的に選択的な作用は、ペプチドをヘルペス感染
と戦うのに望ましい薬剤にする。抗ヘルペス活性とペプ
チドの関連は、異常である。このような関連の報告例
は、B.M.デュチア（Dutia）著、Nature,321巻、439頁
（1986年）、E.A.コーヘン（Cohen）ら著、Nature,321
巻、441頁（1986年）、J.H.スバク−シャーペ（Subak−
Sharpe）らの欧州特許出願第2185024号（1987年７月８
日に公開）、E.A.コーヘンらの欧州特許出願第246630号
（1987年11月25日に公開）、R.フライディンガー（Frei
dinger）らの欧州特許出願第292255号（1988年11月23日
に公開）、及びR.フライディンガーらの米国特許第4,81
4,412号（1989年３月21日に発行）を含む。前記の報告
の主題のペプチドは、特徴的な構造上の相違及び生物学
的な相違により、本願のペプチドと区別し得る。
（課題を解決するための手段） 本発明のペプチドは、式１により表わされる。
XNR1−CH(R2)−C(W1)−NH−CR3(R4)−C(W2)−NR5−CH
〔CH2C(O)−Ｙ〕−C(W3)−NH−CR6−〔CR7(R8)−COOH〕
−C(W4)−NH−CR9(R10)−Ｚ （１） （式中、Ｘは（１〜10C）アルカイノル；（１〜10C）ア
ルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、
低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カルボ
キシ−フェニルもしくはベンジルから選ばれた置換基で
一置換もしくは二置換されたベンゾイル;2,2−ジフェニ
ルアセチル；フェニル（１〜10C）アルカノイル；また
はハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシも
しくはフェニルから選ばれた置換基で芳香族部分が一置
換もしくは二置換されたフェニル（１〜10C）アルカノ
イルであり、 R1は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルであり、 R2は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまた
はメルカプト（低級）アルキルであり、 R3、R5、R6及びR9は、夫々独立に、水素または低級ア
ルキルであり、 R4は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）ア
ルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 R7及びR8は、夫々独立に、水素または低級アルキルで
あり、またはR7及びR8は、それらが結合される炭素原子
と一緒に低級シクロアルキルを形成し、 R10は低級アルキル、低級アルケニルまたは（低級シク
ロアルキル）−（低級アルキル）であり、 W1、W2、W3及びW4は、夫々独立に、オキソまたはチオ
キソであり、 Ｙは、 （ａ）（１〜14C）アルコキシ；（３〜14C）アルケニル
オキシ；CH3(OCH2CH2)n−Ｏ（式中、ｎは整数１、２ま
たは３である）；低級シクロアルキルオキシ；低級シク
ロアルキルで一置換された低級アルコキシ；フェノキ
シ；ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルもしくは低級アル
コキシで一置換されたフェノキシ；フェニル（低級）ア
ルコキシ；または芳香族部分がヒドロキシ、ハロ、低級
アルキルもしくは低級アルコキシで置換されるフェニル
（低級）アルコキシ；または （ｂ）NR11R12（式中、R11は低級アルキルであり、且つ
R12は低級アルコキシである）、または （ｃ）NR11R12（式中、R11は水素または低級アルキルで
あり、且つR12は（１−14C）アルキル；低級シクロアル
キル；低級シクロアルキルで一置換された低級アルキ
ル；フェニル、ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで一置換されたフェニル；フェニル（低級）アルキ
ル；芳香族部分がハロ、低級アルキルもしくは低級アル
コキシで置換されたフェニル（低級）アルキル；または
（Het）−低級アルキル（式中、Hetは窒素、酸素もしく
は硫黄から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む
５員もしくは６員の複素環基を表わす）である、または （ｄ）NR11R12（式中、R11及びR12は、それらが結合さ
れる窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたは４−（低
級アルキル）ピペラジノを形成する） であり、且つ Ｚは水素、COOH、CH2COOH、CH2OH、５−1H−テトラゾ
リル、COOR13（式中、R13は低級アルキルである）、CON
R14R15（式中、R14及びR15は夫々独立に、水素または低
級アルキルである）、またはCON(R16)OH（式中、R16は
水素または低級アルキルである）である）、またはその
治療的に許容し得る塩。
〔CH2C(O)−Ｙ〕−C(W3)−NH−CR6−〔CR7(R8)−COOH〕
−C(W4)−NH−CR9(R10)−Ｚ （１） （式中、Ｘは（１〜10C）アルカイノル；（１〜10C）ア
ルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、
低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カルボ
キシ−フェニルもしくはベンジルから選ばれた置換基で
一置換もしくは二置換されたベンゾイル;2,2−ジフェニ
ルアセチル；フェニル（１〜10C）アルカノイル；また
はハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシも
しくはフェニルから選ばれた置換基で芳香族部分が一置
換もしくは二置換されたフェニル（１〜10C）アルカノ
イルであり、 R1は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルであり、 R2は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまた
はメルカプト（低級）アルキルであり、 R3、R5、R6及びR9は、夫々独立に、水素または低級ア
ルキルであり、 R4は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）ア
ルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 R7及びR8は、夫々独立に、水素または低級アルキルで
あり、またはR7及びR8は、それらが結合される炭素原子
と一緒に低級シクロアルキルを形成し、 R10は低級アルキル、低級アルケニルまたは（低級シク
ロアルキル）−（低級アルキル）であり、 W1、W2、W3及びW4は、夫々独立に、オキソまたはチオ
キソであり、 Ｙは、 （ａ）（１〜14C）アルコキシ；（３〜14C）アルケニル
オキシ；CH3(OCH2CH2)n−Ｏ（式中、ｎは整数１、２ま
たは３である）；低級シクロアルキルオキシ；低級シク
ロアルキルで一置換された低級アルコキシ；フェノキ
シ；ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルもしくは低級アル
コキシで一置換されたフェノキシ；フェニル（低級）ア
ルコキシ；または芳香族部分がヒドロキシ、ハロ、低級
アルキルもしくは低級アルコキシで置換されるフェニル
（低級）アルコキシ；または （ｂ）NR11R12（式中、R11は低級アルキルであり、且つ
R12は低級アルコキシである）、または （ｃ）NR11R12（式中、R11は水素または低級アルキルで
あり、且つR12は（１−14C）アルキル；低級シクロアル
キル；低級シクロアルキルで一置換された低級アルキ
ル；フェニル、ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで一置換されたフェニル；フェニル（低級）アルキ
ル；芳香族部分がハロ、低級アルキルもしくは低級アル
コキシで置換されたフェニル（低級）アルキル；または
（Het）−低級アルキル（式中、Hetは窒素、酸素もしく
は硫黄から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む
５員もしくは６員の複素環基を表わす）である、または （ｄ）NR11R12（式中、R11及びR12は、それらが結合さ
れる窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたは４−（低
級アルキル）ピペラジノを形成する） であり、且つ Ｚは水素、COOH、CH2COOH、CH2OH、５−1H−テトラゾ
リル、COOR13（式中、R13は低級アルキルである）、CON
R14R15（式中、R14及びR15は夫々独立に、水素または低
級アルキルである）、またはCON(R16)OH（式中、R16は
水素または低級アルキルである）である）、またはその
治療的に許容し得る塩。
本発明のペプチドの好ましい群は、Ｘが（１〜10C）
アルカノイル；（１〜10C）アルコキシカルボニル；ベ
ンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、フェニル、２−カルボキシフェニルまたはベン
ジル一置換されたベンゾイル；フェニル（１〜10C）ア
ルカノイルまたはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシまたはフェニルから選ばれた置換基で芳香
族部分が一置換もしくは二置換されたフェニル（１〜10
C）アルカノイルであり、R1〜R10及びW1〜W4が先に定義
されたとおりであり、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、
（３〜14C）アルケニルオキシ、CH3(OCH2CH2)3−Ｏ、低
級シクロアルキルオキシ、低級シクロアルキルメトキ
シ、フェニル（低級）アルコキシ、NR11R12（式中、R11
は低級アルキルであり、且つR12は低級アルコキシであ
る）、またはNR11R12（式中、R11は水素または低級アル
キルであり、且つR12は（１〜14C）アルキル；低級シク
ロアルキル；低級シクロアルキルメチル；フェニル；ハ
ロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで一置換され
たフェニル；フェニル（低級）アルキル；ハロ、低級ア
ルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェニル
（低級）アルキル；（Het）−低級アルキル（式中、Het
は２−ピロリル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２
−フリル、２−イソオキサゾリル及び２−チアゾリルか
ら選ばれた複素環基である）、またはNR11R12（式中、R
11及びR12は、それらが結合される窒素原子と一緒にな
って、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成
する）であり、且つＺが先に定義されたとおりである式
１、またはその治療的に許容し得る塩により表わされ
る。
アルカノイル；（１〜10C）アルコキシカルボニル；ベ
ンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、フェニル、２−カルボキシフェニルまたはベン
ジル一置換されたベンゾイル；フェニル（１〜10C）ア
ルカノイルまたはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシまたはフェニルから選ばれた置換基で芳香
族部分が一置換もしくは二置換されたフェニル（１〜10
C）アルカノイルであり、R1〜R10及びW1〜W4が先に定義
されたとおりであり、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、
（３〜14C）アルケニルオキシ、CH3(OCH2CH2)3−Ｏ、低
級シクロアルキルオキシ、低級シクロアルキルメトキ
シ、フェニル（低級）アルコキシ、NR11R12（式中、R11
は低級アルキルであり、且つR12は低級アルコキシであ
る）、またはNR11R12（式中、R11は水素または低級アル
キルであり、且つR12は（１〜14C）アルキル；低級シク
ロアルキル；低級シクロアルキルメチル；フェニル；ハ
ロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで一置換され
たフェニル；フェニル（低級）アルキル；ハロ、低級ア
ルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェニル
（低級）アルキル；（Het）−低級アルキル（式中、Het
は２−ピロリル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２
−フリル、２−イソオキサゾリル及び２−チアゾリルか
ら選ばれた複素環基である）、またはNR11R12（式中、R
11及びR12は、それらが結合される窒素原子と一緒にな
って、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成
する）であり、且つＺが先に定義されたとおりである式
１、またはその治療的に許容し得る塩により表わされ
る。
ペプチドの更に好ましい群は、Ｘ、R7、R8及びR10が
先に定義されたとおりであり、R1が低級アルキルであ
り、R2が低級アルキルまたはヒドロキシ（低級アルキ
ル）であり、R3、R5、R6及びR9が、夫々独立に、水素ま
たはメチルであり、R4が水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、メトキシ（低級）アルキル、低級
シクロアルキルまたは（低級シクロアルキル）メチルで
あり、W1、W2及びW3がオキソであり、W4がオキソまたは
チオキソであり、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、（３〜1
4C）アルケニルオキシ、CH3(OCH2)3−Ｏ、低級シクロア
ルキルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル
（低級）アルコキシ、Ｎ（Me）OMe、NR11R12（式中、R
11は水素または低級アルキルであり、且つR12は（１〜1
4C）アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキ
ルメチル、フェニル、フェニル（低級）アルキルまたは
ピリジニル（低級アルキル）である）、またはNR11R12
（式中、R11及びR12は、それらが結合される窒素と一緒
になって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを
形成する）、且つＺが水素、COOH、CH2COOH、５−1H−
テトラゾリル、CH2OH、CONR14R15（式中、R14及びR
15は、夫々独立に、水素または低級アルキルである）、
またはCON(R16)OH（式中、R16は水素または低級アルキ
ルである）である、式１、またはその治療的に許容し得
る塩により表わされる。
先に定義されたとおりであり、R1が低級アルキルであ
り、R2が低級アルキルまたはヒドロキシ（低級アルキ
ル）であり、R3、R5、R6及びR9が、夫々独立に、水素ま
たはメチルであり、R4が水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、メトキシ（低級）アルキル、低級
シクロアルキルまたは（低級シクロアルキル）メチルで
あり、W1、W2及びW3がオキソであり、W4がオキソまたは
チオキソであり、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、（３〜1
4C）アルケニルオキシ、CH3(OCH2)3−Ｏ、低級シクロア
ルキルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル
（低級）アルコキシ、Ｎ（Me）OMe、NR11R12（式中、R
11は水素または低級アルキルであり、且つR12は（１〜1
4C）アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキ
ルメチル、フェニル、フェニル（低級）アルキルまたは
ピリジニル（低級アルキル）である）、またはNR11R12
（式中、R11及びR12は、それらが結合される窒素と一緒
になって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを
形成する）、且つＺが水素、COOH、CH2COOH、５−1H−
テトラゾリル、CH2OH、CONR14R15（式中、R14及びR
15は、夫々独立に、水素または低級アルキルである）、
またはCON(R16)OH（式中、R16は水素または低級アルキ
ルである）である、式１、またはその治療的に許容し得
る塩により表わされる。
ペプチドの最も好ましい群は、Ｘがアセチル、４−メ
チルペンタノイル、オクタノイル、Boc、ベンゾイル、
２−ビフェニリルカルボニル、２−（２′−カルボキ
シ）ビフェニリルカルボニル、フェニルアセチル、フェ
ニルピロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
オニルまたは（3,4−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ニルであり、R1がメチルであり、R2が１−メチルエチ
ル、１−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチルまたは
１−ヒドロキシエチルであり、R3が水素またはメチルで
あり、R4が水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、１−メトキシエチル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルメチルであり、R5が水素また
はメチルであり、R6が水素であり、R7及びR8が、夫々独
立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、ま
たはR7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒に
なって、低級アルキルを形成し、R9が水素またはメチル
であり、R10が１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、３−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは
２−シクロヘキシルエチルであり、W1、W2及びW3がオキ
ソであり、W4がオキソまたはチオキソであり、Ｙがヘキ
シルオキシ、１−メチルヘプチルオキシ、デシルオキ
シ、ドデシルオキシ、トランス−３−ヘプテニルオキ
シ、シス−３−オクテニルオキシ、CH3(OCH2CH2)3−
Ｏ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シ
クロヘキシルメトキシ、フェニルプロポキシ、Ｎ（Me）
OMe、エチルアミノ、フェニルアミノ、フェニルエチル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエチルアミノ、２−
ピリジニルエチル、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチ
ルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−オクチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモ
ルホリノであり、且つＺが水素、COOH、CH2COOH、５−1
H−テトラゾリル、CH2OH、CONR14R15（式中、R14及びR
15は、夫々独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピ
ルである）、またはCON(R16)OH（式中、R16は水素また
はメチルである）である、式１、またはその治療的に許
容し得る塩により表わされる。
チルペンタノイル、オクタノイル、Boc、ベンゾイル、
２−ビフェニリルカルボニル、２−（２′−カルボキ
シ）ビフェニリルカルボニル、フェニルアセチル、フェ
ニルピロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
オニルまたは（3,4−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ニルであり、R1がメチルであり、R2が１−メチルエチ
ル、１−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチルまたは
１−ヒドロキシエチルであり、R3が水素またはメチルで
あり、R4が水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、１−メトキシエチル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルメチルであり、R5が水素また
はメチルであり、R6が水素であり、R7及びR8が、夫々独
立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、ま
たはR7及びR8は、それらが結合される炭素原子と一緒に
なって、低級アルキルを形成し、R9が水素またはメチル
であり、R10が１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、３−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは
２−シクロヘキシルエチルであり、W1、W2及びW3がオキ
ソであり、W4がオキソまたはチオキソであり、Ｙがヘキ
シルオキシ、１−メチルヘプチルオキシ、デシルオキ
シ、ドデシルオキシ、トランス−３−ヘプテニルオキ
シ、シス−３−オクテニルオキシ、CH3(OCH2CH2)3−
Ｏ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シ
クロヘキシルメトキシ、フェニルプロポキシ、Ｎ（Me）
OMe、エチルアミノ、フェニルアミノ、フェニルエチル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエチルアミノ、２−
ピリジニルエチル、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチ
ルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−オクチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモ
ルホリノであり、且つＺが水素、COOH、CH2COOH、５−1
H−テトラゾリル、CH2OH、CONR14R15（式中、R14及びR
15は、夫々独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピ
ルである）、またはCON(R16)OH（式中、R16は水素また
はメチルである）である、式１、またはその治療的に許
容し得る塩により表わされる。
抗ヘルペスウイルス有効量の式１のペプチド、または
その治療的に許容し得る塩、及び製薬的もしくは獣医学
的に許容し得る担体を含む製薬組成物は、本発明の範囲
内にある。
その治療的に許容し得る塩、及び製薬的もしくは獣医学
的に許容し得る担体を含む製薬組成物は、本発明の範囲
内にある。
また、式１のペプチド、またはその治療的に許容し得
る塩、及び生理学的に許容し得る担体を含む、局所適用
に適した化粧品組成物が、本発明の範囲内にある。
る塩、及び生理学的に許容し得る担体を含む、局所適用
に適した化粧品組成物が、本発明の範囲内にある。
本発明の重要な特徴は、哺乳類に抗ヘルペスウイルス
有効量の式１のペプチド、またはその治療的に許容し得
る塩を投与することによる、哺乳類のヘルペスウイルス
感染を治療する方法を含む。
有効量の式１のペプチド、またはその治療的に許容し得
る塩を投与することによる、哺乳類のヘルペスウイルス
感染を治療する方法を含む。
その他の重要な特徴は、ヘルペスウイルスをヘルペス
ウイルスリボヌクレオチドリダクターゼ抑制量の式１の
ヘプチドまたはその治療的に許容し得る塩と接触させる
ことによる、ヘルペスウイルスの複製を抑制する方法を
含む。
ウイルスリボヌクレオチドリダクターゼ抑制量の式１の
ヘプチドまたはその治療的に許容し得る塩と接触させる
ことによる、ヘルペスウイルスの複製を抑制する方法を
含む。
式１のペプチドの調製方法は、以下に記載される。
別途、式１は、下記のように示すことができる。
アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関して、‘残基’と
いう用語は、カルボキシ基のヒドロキシル及びα−アミ
ノ基の１個の水素を除くことにより、相当するα−アミ
ノ酸から誘導される基を意味する。
いう用語は、カルボキシ基のヒドロキシル及びα−アミ
ノ基の１個の水素を除くことにより、相当するα−アミ
ノ酸から誘導される基を意味する。
一般に、アミノ酸及び保護基を表わすために本明細書
に使用される略号は、生化学命名のIUPAC−IUB委員会の
推奨に基く（European Journal of Biochemistry138
巻、９頁（1984年）を参照のこと）。例えば、Gly、Va
l、Thr、Ale、Ile、Asp、Ser及びLeuは、夫々、グリシ
ン、Ｌ−バリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン及びＬ
−ロイシンを表わす。
に使用される略号は、生化学命名のIUPAC−IUB委員会の
推奨に基く（European Journal of Biochemistry138
巻、９頁（1984年）を参照のこと）。例えば、Gly、Va
l、Thr、Ale、Ile、Asp、Ser及びLeuは、夫々、グリシ
ン、Ｌ−バリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン及びＬ
−ロイシンを表わす。
式１のペプチドの主要な線状の軸（即ち、主鎖）にあ
る不斉炭素原子（末端基のものは除く）は、Ｓ配置を有
する。アミノ酸またはアミノ酸残基（末端基にあるもの
を含む）の側鎖中にある不斉炭素原子は、またＲ配置を
有していてもよい。更に、式１のペプチドのＸに関して
定義された、二置換ベンゾイル及び二置換フェニル（１
〜10C）アルカノイルに関して、置換基は、それらが互
いの存在を妨害しないということに基いて選ばれる。
る不斉炭素原子（末端基のものは除く）は、Ｓ配置を有
する。アミノ酸またはアミノ酸残基（末端基にあるもの
を含む）の側鎖中にある不斉炭素原子は、またＲ配置を
有していてもよい。更に、式１のペプチドのＸに関して
定義された、二置換ベンゾイル及び二置換フェニル（１
〜10C）アルカノイルに関して、置換基は、それらが互
いの存在を妨害しないということに基いて選ばれる。
本明細書に使用される‘ハロ’という用語は、ブロ
モ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれたハロ基
を意味する。
モ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれたハロ基
を意味する。
本明細書に、単独で、または或る基と組合せて使用さ
れる“低級アルキル”という用語は、１個〜６個の炭素
原子を含む直鎖アルキル基及び３個〜６個の炭素原子を
含む分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチ
ルプロピル、２−メチルプロピル及び1,1−ジメチルエ
チルを含む。
れる“低級アルキル”という用語は、１個〜６個の炭素
原子を含む直鎖アルキル基及び３個〜６個の炭素原子を
含む分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチ
ルプロピル、２−メチルプロピル及び1,1−ジメチルエ
チルを含む。
本明細書に使用される“低級アルケニル”という用語
は、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基及び
３個〜６個の炭素原子を含む分枝鎖アルケニル基を意味
し、ビニル、１−プロペニル、１−メチルエテニル、２
−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニ
ル及び２−ブテニルを含む。
は、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基及び
３個〜６個の炭素原子を含む分枝鎖アルケニル基を意味
し、ビニル、１−プロペニル、１−メチルエテニル、２
−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニ
ル及び２−ブテニルを含む。
本明細書に、単独で、または或る基と組合せて使用さ
れる“低級シクロアルキル”という用語は、３個〜６個
の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味し、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルを意味する。
れる“低級シクロアルキル”という用語は、３個〜６個
の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味し、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルを意味する。
本明細書に使用される“低級アルコキシ”という用語
は、１個〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基及び
３個〜４個の炭素原子を含む分枝鎖アルコキシ基を意味
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエト
キシ、ブトキシ及び1,1−ジメチルエトキシを含む。最
後の基は、ターシャリィーブチルオキシとして普通知ら
れている。
は、１個〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基及び
３個〜４個の炭素原子を含む分枝鎖アルコキシ基を意味
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエト
キシ、ブトキシ及び1,1−ジメチルエトキシを含む。最
後の基は、ターシャリィーブチルオキシとして普通知ら
れている。
本明細書に使用される“（１〜14C）アルキル”とい
う用語は、夫々１個〜14個の炭素原子を含む、直鎖アル
キル基及び分枝鎖アルキル基を意味する。本明細書に単
独で、または或る基と組合せて使用される“（１〜10
C）アルコキシ”及び“（１〜14C）アルコキシ”という
用語は、夫々、１個〜10個の炭素原子及び１個〜14個の
炭素原子を含む、直鎖アルコキシ基及び分枝鎖アルコキ
シ基を意味する。
う用語は、夫々１個〜14個の炭素原子を含む、直鎖アル
キル基及び分枝鎖アルキル基を意味する。本明細書に単
独で、または或る基と組合せて使用される“（１〜10
C）アルコキシ”及び“（１〜14C）アルコキシ”という
用語は、夫々、１個〜10個の炭素原子及び１個〜14個の
炭素原子を含む、直鎖アルコキシ基及び分枝鎖アルコキ
シ基を意味する。
“（３〜14C）アルケニルオキシ”という用語は、二
重結合がシスまたはトランスであってもよく、しかもそ
の基の酸素原子から１個より多い炭素原子だけ離れて位
置される、３個〜14個の炭素原子を含む、直鎖アルケニ
ルオキシ基及び分枝アルケニルオキシ基、例えば３−ヘ
プテニルオキシ及び３−オクテニルオキシを意味する。
本明細書に使用される“（１〜10C）アルカノイル”と
いう用語は、１個〜10個の炭素原子を含む、直鎖もしく
は分枝鎖の１−オキソアルキル基、例えば、アセチル、
４−メチル−１−オキソペンチル（即ち、４−メチルペ
ンタノイル）または１−オキソオクチル（即ち、オクタ
ノイル）を意味する。本明細書に使用される“フェニル
（１〜10）アルカノイル”という用語は、そのオキソア
ルキル部分が１個〜10個の炭素原子を含む、直鎖もしく
は分枝鎖である、フェニル置換１−オキソアルキル基、
例えば、１−オキソ−３−フェニルプロピル及び１−オ
キソ−５−メチル−６−フェニルヘキシルを意味する。
重結合がシスまたはトランスであってもよく、しかもそ
の基の酸素原子から１個より多い炭素原子だけ離れて位
置される、３個〜14個の炭素原子を含む、直鎖アルケニ
ルオキシ基及び分枝アルケニルオキシ基、例えば３−ヘ
プテニルオキシ及び３−オクテニルオキシを意味する。
本明細書に使用される“（１〜10C）アルカノイル”と
いう用語は、１個〜10個の炭素原子を含む、直鎖もしく
は分枝鎖の１−オキソアルキル基、例えば、アセチル、
４−メチル−１−オキソペンチル（即ち、４−メチルペ
ンタノイル）または１−オキソオクチル（即ち、オクタ
ノイル）を意味する。本明細書に使用される“フェニル
（１〜10）アルカノイル”という用語は、そのオキソア
ルキル部分が１個〜10個の炭素原子を含む、直鎖もしく
は分枝鎖である、フェニル置換１−オキソアルキル基、
例えば、１−オキソ−３−フェニルプロピル及び１−オ
キソ−５−メチル−６−フェニルヘキシルを意味する。
以下に使用される、付加的な略号または記号は、下記
のとおりである。
のとおりである。
２個のアミノ酸残基の三文字表示の間に使用される
“Ψ〔CSNH〕”という記号は、表示されるペプチド中の
これらの残基間の通常のアミド結合がチオアミド結合で
置換されたことを意味する。
“Ψ〔CSNH〕”という記号は、表示されるペプチド中の
これらの残基間の通常のアミド結合がチオアミド結合で
置換されたことを意味する。
本明細書に使用される“製薬的に許容し得る担体”ま
たは“獣医学的に許容し得る担体”という用語は、活性
成分に悪影響を及ぼさない、活性成分用の無毒性の一般
に不活性のビヒクルを意味する。
たは“獣医学的に許容し得る担体”という用語は、活性
成分に悪影響を及ぼさない、活性成分用の無毒性の一般
に不活性のビヒクルを意味する。
本明細書に使用される“生理学的に許容し得る担体
は、その中に含まれる活性成分と反応しないか、または
活性成分の有効性を減少しない、一種以上の無毒性の賦
形剤の許容し得る化粧品ビヒクルを意味する。
は、その中に含まれる活性成分と反応しないか、または
活性成分の有効性を減少しない、一種以上の無毒性の賦
形剤の許容し得る化粧品ビヒクルを意味する。
本明細書に使用される“獣医学的に許容し得る担体”
という用語は、薬剤物質と反応しないか、またはその有
効性を減少しない、一種以上の無毒性の製薬的に許容し
得る賦形剤を含む、薬剤物質を家畜に投与するための生
理学的に許容し得るビヒクルを意味する。
という用語は、薬剤物質と反応しないか、またはその有
効性を減少しない、一種以上の無毒性の製薬的に許容し
得る賦形剤を含む、薬剤物質を家畜に投与するための生
理学的に許容し得るビヒクルを意味する。
“有効量”という用語は、前もって決めた抗ウイルス
量の抗ウイルス剤、即ち生体内でウイルス生物に対して
有効であるのに充分な量の抗ウイルス剤を意図する。
量の抗ウイルス剤、即ち生体内でウイルス生物に対して
有効であるのに充分な量の抗ウイルス剤を意図する。
本明細書に使用される“カップリング剤”という用語
は、アミノ酸もしくはペプチドの遊離カルボキシ基と別
のアミノ酸もしくはペプチドの遊離アミノ基との脱水カ
ップリングを行なって反応体間にアミド結合を形成し得
る薬剤を意味する。同様に、このような薬剤は、酸とア
ルコールのカップリングを行なって相当するエステルを
生成し得る。その薬剤は、カルボキシ基を活性化するこ
とにより脱水カップリングを促進し、または容易にす
る。このようなカップリング剤及び活性基の記載は、ペ
プチド化学の一般的な書籍、例えば、E.シュロダー（Sc
hroder）及びK.L.ルブケ（Lubke）著“ペプチド（The P
eptide）”、１巻、アカデミック・プレス（Academic P
ress）、ニューヨーク、N.Y.、1965年、２〜128頁、及
びK.D.コップル（Kopple）著、“ペプチド及びアミノ酸
（Peptides and Amino acids"、W.A.ベンジャミン、イ
ンコーポレーション（Benjamin,Inc.）、ニューヨー
ク、N.Y.、1966年、33〜51頁に含まれる。カップリング
剤の例は、塩化チオニル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、1,1′−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
またはジシクロカルボジイミドの存在下の１−ヒドロキ
シ−ベンゾトリアゾールである。極めて実用的で有用な
カップリング剤は、単独または１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールの存在下の（ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート（B.カストロら著、Tetrahedro
n Letters、1219頁（1975年）により記載される。ま
た、D.ハドソン（Hudson）著、J.Org.Chem.53巻、617頁
（1988年）を参照のこと）である。
は、アミノ酸もしくはペプチドの遊離カルボキシ基と別
のアミノ酸もしくはペプチドの遊離アミノ基との脱水カ
ップリングを行なって反応体間にアミド結合を形成し得
る薬剤を意味する。同様に、このような薬剤は、酸とア
ルコールのカップリングを行なって相当するエステルを
生成し得る。その薬剤は、カルボキシ基を活性化するこ
とにより脱水カップリングを促進し、または容易にす
る。このようなカップリング剤及び活性基の記載は、ペ
プチド化学の一般的な書籍、例えば、E.シュロダー（Sc
hroder）及びK.L.ルブケ（Lubke）著“ペプチド（The P
eptide）”、１巻、アカデミック・プレス（Academic P
ress）、ニューヨーク、N.Y.、1965年、２〜128頁、及
びK.D.コップル（Kopple）著、“ペプチド及びアミノ酸
（Peptides and Amino acids"、W.A.ベンジャミン、イ
ンコーポレーション（Benjamin,Inc.）、ニューヨー
ク、N.Y.、1966年、33〜51頁に含まれる。カップリング
剤の例は、塩化チオニル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、1,1′−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
またはジシクロカルボジイミドの存在下の１−ヒドロキ
シ−ベンゾトリアゾールである。極めて実用的で有用な
カップリング剤は、単独または１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールの存在下の（ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート（B.カストロら著、Tetrahedro
n Letters、1219頁（1975年）により記載される。ま
た、D.ハドソン（Hudson）著、J.Org.Chem.53巻、617頁
（1988年）を参照のこと）である。
方法 式のペプチドは、アミノ酸残基及び／またはペプチド
フラグメントの古典的な溶液カップリングの如きペプチ
ド合成に普通使用される方法、及び所望により固相技術
をその中に含む、方法により調製し得る。このような方
法は、例えば、上記のE.シュロダー及びK.ルブケによ
り、書籍シリーズ“ペプチド：分析、合成、生物学（Th
e Peptides:Analysis、Synthesis、Biology）"E.グロス
（Gross）ら編集、アカデミック・プレス、ニューヨー
ク、N.Y.、1979〜1987年、１〜８巻に、及びJ.M.ステワ
ート（Stewart）及びJ.D.ヤング（Young）により“固相
ペプチド合成（Solid Phase Peptide Synthesis）"2
編、ピアス・ケミカル・カンパニィ（Pierce Chem.C
o.）、ロックフォード（Rockford）、IL、米国、1984年
に、記載されている。
フラグメントの古典的な溶液カップリングの如きペプチ
ド合成に普通使用される方法、及び所望により固相技術
をその中に含む、方法により調製し得る。このような方
法は、例えば、上記のE.シュロダー及びK.ルブケによ
り、書籍シリーズ“ペプチド：分析、合成、生物学（Th
e Peptides:Analysis、Synthesis、Biology）"E.グロス
（Gross）ら編集、アカデミック・プレス、ニューヨー
ク、N.Y.、1979〜1987年、１〜８巻に、及びJ.M.ステワ
ート（Stewart）及びJ.D.ヤング（Young）により“固相
ペプチド合成（Solid Phase Peptide Synthesis）"2
編、ピアス・ケミカル・カンパニィ（Pierce Chem.C
o.）、ロックフォード（Rockford）、IL、米国、1984年
に、記載されている。
ペプチドに関する上記の方法の共通の特徴は、保護基
が最終的に除去されるまで、化学反応がその部位に起こ
ることから防止する好適な保護基による、種々のアミノ
酸残基または誘導アミノ酸残基の反応性側鎖基の保護で
ある。また、全部がカルボキシ基で反応する間のアミノ
酸またはフラグメントのα−アミノ基の保護、続いて、
その後の反応がその場所で起こることを可能にするα−
アミノ保護基の選択的除去が、通常共通である。通常、
その他の共通の特徴は、ペプチドの所望の配列が組立て
られた後に保護基が除去されるまで、化学反応がその部
位で起こることを防止する好適な保護基による、アミノ
酸残基または存在する場合のペプチドフラグメントのＣ
末端カルボキシル（これはペプチドのＣ末端官能基とな
るべきである）の初期の保護である。
が最終的に除去されるまで、化学反応がその部位に起こ
ることから防止する好適な保護基による、種々のアミノ
酸残基または誘導アミノ酸残基の反応性側鎖基の保護で
ある。また、全部がカルボキシ基で反応する間のアミノ
酸またはフラグメントのα−アミノ基の保護、続いて、
その後の反応がその場所で起こることを可能にするα−
アミノ保護基の選択的除去が、通常共通である。通常、
その他の共通の特徴は、ペプチドの所望の配列が組立て
られた後に保護基が除去されるまで、化学反応がその部
位で起こることを防止する好適な保護基による、アミノ
酸残基または存在する場合のペプチドフラグメントのＣ
末端カルボキシル（これはペプチドのＣ末端官能基とな
るべきである）の初期の保護である。
それ故、一般に、式１のペプチドは、アミノ酸残基も
しくは誘導アミノ酸残基、またはペプチドのフラグメン
ト（これらは、必要により適当に保護される）のペプチ
ドの配列の順序の段階カップリング及び、段階カップリ
ングの完全時に存在する場合の全ての保護基を除いて式
１のペプチドを得ることにより調製し得る。
しくは誘導アミノ酸残基、またはペプチドのフラグメン
ト（これらは、必要により適当に保護される）のペプチ
ドの配列の順序の段階カップリング及び、段階カップリ
ングの完全時に存在する場合の全ての保護基を除いて式
１のペプチドを得ることにより調製し得る。
本発明の式１のペプチドは、治療的に許容し得る塩の
形態で得ることができる。
形態で得ることができる。
特別なペプチドが塩基として作用する残基を有してい
る場合には、このような塩の例は、有機酸、例えば酢
酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンス
ルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸、並びにタンニ
ン酸もしくはカルボキシメチルセルロースの如きポリマ
ー酸との塩、並びにまたハロ水素酸、例えば塩酸もしく
は硫酸またはリン酸の如き無機酸との塩である。所望に
より、特別な酸付加塩は、R.A.ボイソンナス（Boissonn
as）ら著、Helv.Chim.Acta,43巻、1849頁（1960年）に
より記載された方法に於ける適当なイオン交換樹脂によ
る処理により、無毒性の製薬的に許容し得る塩の如き、
別の酸付加塩に変換される。
る場合には、このような塩の例は、有機酸、例えば酢
酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンス
ルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸、並びにタンニ
ン酸もしくはカルボキシメチルセルロースの如きポリマ
ー酸との塩、並びにまたハロ水素酸、例えば塩酸もしく
は硫酸またはリン酸の如き無機酸との塩である。所望に
より、特別な酸付加塩は、R.A.ボイソンナス（Boissonn
as）ら著、Helv.Chim.Acta,43巻、1849頁（1960年）に
より記載された方法に於ける適当なイオン交換樹脂によ
る処理により、無毒性の製薬的に許容し得る塩の如き、
別の酸付加塩に変換される。
特別なペプチドが１個以上の遊離カルボキシル基を有
する場合には、このような塩の例は、ナトリウムカチオ
ン、カリウムカチオン、もしくはカルシウムカチオンと
の塩、または有機強塩基、例えば、トリエチルアミンま
たはＮ−メチルモルホリンとの塩である。
する場合には、このような塩の例は、ナトリウムカチオ
ン、カリウムカチオン、もしくはカルシウムカチオンと
の塩、または有機強塩基、例えば、トリエチルアミンま
たはＮ−メチルモルホリンとの塩である。
抗ヘルペス活性 式１のペプチドの抗ウイルス活性は、単純ヘルペスウ
イルス、型１及び型２（HSV−１及びHSV−２と称す
る）、及びその他のヘルペスウイルス、例えば、水痘帯
状疱疹ウイルス（VZVと称する）、エプスタインーバー
ウイルス（EBVと称する）、ウマヘルペスウイルス（EHV
と称する）及びナイトメガロウイルスの複製に関する化
合物の抑制効果を示す、生化学的操作、微生物学的操作
及び生物学的操作により実証し得る。
イルス、型１及び型２（HSV−１及びHSV−２と称す
る）、及びその他のヘルペスウイルス、例えば、水痘帯
状疱疹ウイルス（VZVと称する）、エプスタインーバー
ウイルス（EBVと称する）、ウマヘルペスウイルス（EHV
と称する）及びナイトメガロウイルスの複製に関する化
合物の抑制効果を示す、生化学的操作、微生物学的操作
及び生物学的操作により実証し得る。
上記の全てのウイルスは、それらの複製のためのデオ
キシリボヌクレオチドを合成する、それ自体のリボヌク
レオチドレダクターゼに依存するという事実は、注目に
値する。この事実は、本発明のペプチドに関して見られ
る抗ウイルス活性と直接関連しないかもしれないが、こ
れらの化合物は、今までのところ、ウイルスの複製のた
めのDNAを合成するリボヌクレオチドリダクターゼに依
存する全てのウイルスに対して抗ウイルス性を有するこ
とが示された。
キシリボヌクレオチドを合成する、それ自体のリボヌク
レオチドレダクターゼに依存するという事実は、注目に
値する。この事実は、本発明のペプチドに関して見られ
る抗ウイルス活性と直接関連しないかもしれないが、こ
れらの化合物は、今までのところ、ウイルスの複製のた
めのDNAを合成するリボヌクレオチドリダクターゼに依
存する全てのウイルスに対して抗ウイルス性を有するこ
とが示された。
下記の実施例に於いて、ヘルペスリボヌクレオチドリ
ダクターゼに関する抑制効果は、式１の例示ペプチドに
関して認められる。ヘルペスリボヌクレオチドリダクタ
ーゼのこの特異的な抑制と関連して、正常な細胞複製に
必要とされる細胞リボヌクレオチドリダクターゼ活性に
関する、比較的最小の効果またはこのような効果の不在
が、注目に値する。
ダクターゼに関する抑制効果は、式１の例示ペプチドに
関して認められる。ヘルペスリボヌクレオチドリダクタ
ーゼのこの特異的な抑制と関連して、正常な細胞複製に
必要とされる細胞リボヌクレオチドリダクターゼ活性に
関する、比較的最小の効果またはこのような効果の不在
が、注目に値する。
ウイルス複製に関する式１のペプチドの抑制効果を実
証する方法は、細胞培養技術である。例えば、T.スペク
ター（Spector）ら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、82
巻、4254頁（1985年）を参照のこと。
証する方法は、細胞培養技術である。例えば、T.スペク
ター（Spector）ら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、82
巻、4254頁（1985年）を参照のこと。
ペプチドの治療効果は、例えば、E.R.ケーン（Kern）
ら著、Antiviral Research、３巻、253頁（1983年）に
より記載された、スイス・ウェブスター（Swiss Webste
r）ラットに於ける陰部ヘルペス感染に基く分析を使用
することにより実験動物で実証し得る。
ら著、Antiviral Research、３巻、253頁（1983年）に
より記載された、スイス・ウェブスター（Swiss Webste
r）ラットに於ける陰部ヘルペス感染に基く分析を使用
することにより実験動物で実証し得る。
本発明のペプチド、またはその治療的に許容し得る塩
の一つが抗ウイルス剤として使用される場合には、それ
は、一種以上の製薬的に許容し得る担体（その比率はペ
プチドの溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路及
び標準の生物学的慣例により決定される）を含むビヒク
ル中で温血動物、例えばヒト、ブタまたはウマに局所投
与または全身投与される。局所投与に関しては、ペプチ
ドは、0.1〜10％、好ましくは0.5〜５％の活性薬剤を含
む、製薬的に許容されるビヒクル中で製剤化し得る。こ
のような製剤は、溶液、クリームまたはローションの形
態であり得る。
の一つが抗ウイルス剤として使用される場合には、それ
は、一種以上の製薬的に許容し得る担体（その比率はペ
プチドの溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路及
び標準の生物学的慣例により決定される）を含むビヒク
ル中で温血動物、例えばヒト、ブタまたはウマに局所投
与または全身投与される。局所投与に関しては、ペプチ
ドは、0.1〜10％、好ましくは0.5〜５％の活性薬剤を含
む、製薬的に許容されるビヒクル中で製剤化し得る。こ
のような製剤は、溶液、クリームまたはローションの形
態であり得る。
全身投与に関して、式１のペプチドは、製薬的に許容
し得るビヒクルまたは担体を含む組成物で、静脈内注
射、皮下注射または筋肉内注射のいずれかにより投与さ
れる。注射による投与に関し、緩衝剤または防腐剤の如
き、その他の溶質、並びに溶液を等張にするのに充分な
量の製薬的に許容し得る塩もしくはグルコースをまた含
み得る無菌の水性ビヒクル中でペプチドを溶液で使用す
ることが好ましい。
し得るビヒクルまたは担体を含む組成物で、静脈内注
射、皮下注射または筋肉内注射のいずれかにより投与さ
れる。注射による投与に関し、緩衝剤または防腐剤の如
き、その他の溶質、並びに溶液を等張にするのに充分な
量の製薬的に許容し得る塩もしくはグルコースをまた含
み得る無菌の水性ビヒクル中でペプチドを溶液で使用す
ることが好ましい。
上記の製剤に適したビヒクルまたは担体は、通常の製
薬書籍、例えば“レミントンの製薬科学（Renington's
Pharmaceutical Sciences）”、第16編、マック・パブ
リッシング・カンパニィ（Mack Publishing Compan
y）、イーストン（Easton）、ペンシルベニア州、1980
年に記載されている。
薬書籍、例えば“レミントンの製薬科学（Renington's
Pharmaceutical Sciences）”、第16編、マック・パブ
リッシング・カンパニィ（Mack Publishing Compan
y）、イーストン（Easton）、ペンシルベニア州、1980
年に記載されている。
ペプチドの投薬量は、投与の形態及び選ばれた特別な
活性薬剤により変化する。更に、それは、治療中の特別
な宿主により変化する。一般に、治療は、状況下で最高
の効果に達するまで、少ない増量をもって開始される。
一般に、ペプチドは、有害な、もしくは健康に害のある
副作用を生じないで抗ウイルス有効な結果を一般に与え
る濃度水準で投与されることが、最も望ましい。
活性薬剤により変化する。更に、それは、治療中の特別
な宿主により変化する。一般に、治療は、状況下で最高
の効果に達するまで、少ない増量をもって開始される。
一般に、ペプチドは、有害な、もしくは健康に害のある
副作用を生じないで抗ウイルス有効な結果を一般に与え
る濃度水準で投与されることが、最も望ましい。
局所適用に関して、ペプチドは、感染領域を覆うのに
充分な量で、体の感染領域、例えば、皮膚または口もし
くは生殖器の腔の部分に、好適な製剤中で皮膚投与され
る。治療は、損傷がなおるまで、例えば、４〜６時間毎
に繰返されるべきである。治癒は、通常３〜４日以内に
得られる。禁忌は観察されなかった。
充分な量で、体の感染領域、例えば、皮膚または口もし
くは生殖器の腔の部分に、好適な製剤中で皮膚投与され
る。治療は、損傷がなおるまで、例えば、４〜６時間毎
に繰返されるべきである。治癒は、通常３〜４日以内に
得られる。禁忌は観察されなかった。
全身投与に関して、式１のペプチドは、上記の変化が
起こるが、毎日体重1kg当り10mcg〜1000mcgの投薬量で
投与される。しかしながら、有効な結果を得るために
は、毎日体重1kg当り約50mcg〜500mcgの範囲にある投薬
量が使用されることが最も望ましい。
起こるが、毎日体重1kg当り10mcg〜1000mcgの投薬量で
投与される。しかしながら、有効な結果を得るために
は、毎日体重1kg当り約50mcg〜500mcgの範囲にある投薬
量が使用されることが最も望ましい。
本発明の別の特徴は、生理学的に許容し得る化粧品担
体と一緒に、ヘルペスウイルス予防量の式１のペプチ
ド、またはその治療的に許容し得る塩を含む化粧品組成
物を含む。付加的な成分、例えば、皮膚軟化剤が、製剤
中に含まれてもよい。本発明の化粧品製剤は、皮膚のヘ
ルペス性損傷の集団発生を防止するのに予防的に使用さ
れる。製剤は、皮膚の敏感な領域に夜間に適用し得る。
一般に、化粧品組成物は、局所適用のための相当する製
薬組成物よりも少ないペプチドを含む。化粧品組成物中
のペプチドの量の好ましい範囲は、0.01〜0.2重量％で
ある。
体と一緒に、ヘルペスウイルス予防量の式１のペプチ
ド、またはその治療的に許容し得る塩を含む化粧品組成
物を含む。付加的な成分、例えば、皮膚軟化剤が、製剤
中に含まれてもよい。本発明の化粧品製剤は、皮膚のヘ
ルペス性損傷の集団発生を防止するのに予防的に使用さ
れる。製剤は、皮膚の敏感な領域に夜間に適用し得る。
一般に、化粧品組成物は、局所適用のための相当する製
薬組成物よりも少ないペプチドを含む。化粧品組成物中
のペプチドの量の好ましい範囲は、0.01〜0.2重量％で
ある。
上記の製剤は、ヘルペスウイルス感染を治療するため
の有効で比較的に安全な薬剤であるが、有益な結果を得
るために、その他の抗ウイルス薬剤とこれらの製剤の可
能な同時投与は排除されない。このようなその他の投ウ
イルス薬剤は、アシクロビル（acyclovir）並びに米国
特許第4,507,281号（1985年３月16日）にS.S.アスクラ
イ（Asculai）及びF.ラップ（Rapp）により開示されて
いるような、抗ウイルス表面活性剤または抗ウイルスイ
ンターフェロンを含む。
の有効で比較的に安全な薬剤であるが、有益な結果を得
るために、その他の抗ウイルス薬剤とこれらの製剤の可
能な同時投与は排除されない。このようなその他の投ウ
イルス薬剤は、アシクロビル（acyclovir）並びに米国
特許第4,507,281号（1985年３月16日）にS.S.アスクラ
イ（Asculai）及びF.ラップ（Rapp）により開示されて
いるような、抗ウイルス表面活性剤または抗ウイルスイ
ンターフェロンを含む。
以下の実施例は、本発明を更に説明する。溶解比率ま
たは比は、特にことわらない限り、容量対容量の関係を
表わす。実施例に使用される略号は、Ac:アセチル;Boc:
t−ブチルオキシカルボニル;BOP:（ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）−ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート;Bzl:ベンジル；C
H2Cl2：二塩化メチレン;DIPEA:ジイソプロピルエチルア
ミン;DCC:N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DMF:
ジメチルホルムアミド；Et2O：ジエチルエーテル;EtOH:
エタノール;HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HP
LC:高性能液体クロマトグラフィー;i−Pr:1−メチルエ
チル;MeOH:メタノール;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テト
ラヒドロフランを含む。温度は、℃で示される。
たは比は、特にことわらない限り、容量対容量の関係を
表わす。実施例に使用される略号は、Ac:アセチル;Boc:
t−ブチルオキシカルボニル;BOP:（ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）−ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート;Bzl:ベンジル；C
H2Cl2：二塩化メチレン;DIPEA:ジイソプロピルエチルア
ミン;DCC:N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DMF:
ジメチルホルムアミド；Et2O：ジエチルエーテル;EtOH:
エタノール;HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HP
LC:高性能液体クロマトグラフィー;i−Pr:1−メチルエ
チル;MeOH:メタノール;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テト
ラヒドロフランを含む。温度は、℃で示される。
実施例１ 中間体Boc−Asp〔１（Ｓ）−メチルヘプチルオキシ〕−
OHの調製 アセトニトリル中のBoc−Asp−OBzl（10.2g、31.6ミ
リモル）の溶液を、N,N′−カルボニルジイミダゾール
（5.6g、34.7ミリモル）、DIPEA（8ml、46ミリモル）及
び２（Ｓ）−オクタノール（6ml、37.9ミリモル）及び
４−ジメチルアミノピリジン（200mg）の混合物に０℃
で添加した。混合物を３時間攪拌し、ついで濃縮乾燥し
た。残渣をEtOAcに溶解した。溶液を1Nの水性HCl、INの
水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。得
られた油をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサ
ン−EtOAc、7:3）により精製し、Boc−Asp〔１（Ｓ）−
メチルヘプチルオキシ〕−OBzlを得た。この化合物を、
エタノール溶液中で20％Pd(OH)2/Cの存在下で水素化し
て、標題化合物を固体として得た。
OHの調製 アセトニトリル中のBoc−Asp−OBzl（10.2g、31.6ミ
リモル）の溶液を、N,N′−カルボニルジイミダゾール
（5.6g、34.7ミリモル）、DIPEA（8ml、46ミリモル）及
び２（Ｓ）−オクタノール（6ml、37.9ミリモル）及び
４−ジメチルアミノピリジン（200mg）の混合物に０℃
で添加した。混合物を３時間攪拌し、ついで濃縮乾燥し
た。残渣をEtOAcに溶解した。溶液を1Nの水性HCl、INの
水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。得
られた油をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサ
ン−EtOAc、7:3）により精製し、Boc−Asp〔１（Ｓ）−
メチルヘプチルオキシ〕−OBzlを得た。この化合物を、
エタノール溶液中で20％Pd(OH)2/Cの存在下で水素化し
て、標題化合物を固体として得た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ 0.9（m,3H）,1.25（m,10H）,
1.45（s,9H）,2.8（dd,1H）,3.0（dd,1H）,4.6（m,1
H）,4.95（m,1H）及び5.55（d,1H）。
1.45（s,9H）,2.8（dd,1H）,3.0（dd,1H）,4.6（m,1
H）,4.95（m,1H）及び5.55（d,1H）。
Boc−Asp−OHの類縁エステルを、同様にして調製し
た。
た。
実施例２ 中間体Boc−Asp（NEt2）−OHの調製 BOP（2.20g、5.0ミリモル）を、窒素下でCH2Cl2（50m
l）中のBoc−Asp−OBzl（1.90g、4.6ミリモル）の冷却
（０℃）溶液に添加した。３分後、NHEt2・HCl（0.55
g、5.0ミリモル）及びDIPEA（2.4ml、1.38ミリモル）を
添加した。得られた溶液を20〜22℃で18時間攪拌した。
溶液を10％水性クエン酸（２回）、10％水性NaHCO3（２
回）ついで食塩水（２回）で洗浄した。有機層を乾燥し
（MgSO4）、濃縮して油を得た。溶離剤としてヘキサン
−EtOAc（7:3）を用いる油のSiO2クロマトグラフィー
後、Boc−Asp（NEt2）−OBzl（1.55g、89％）を油とし
て得た。窒素雰囲気下で、MeOH（100ml）中のこの化合
物（1.55g、4.09ミリモル）の溶液を５％Pd/C（155mg）
と混合した。混合物を、水素（3.5kg/cm2（50psi））下
で、パール（Parr）装置で90分間振とうした。混合物を
45mの膜で濾過し、濾液を濃縮してBoc−Asp（NEt2）−O
H（1.15g、98％）を油として得た。生成物の構造をNMR
により確認した。
l）中のBoc−Asp−OBzl（1.90g、4.6ミリモル）の冷却
（０℃）溶液に添加した。３分後、NHEt2・HCl（0.55
g、5.0ミリモル）及びDIPEA（2.4ml、1.38ミリモル）を
添加した。得られた溶液を20〜22℃で18時間攪拌した。
溶液を10％水性クエン酸（２回）、10％水性NaHCO3（２
回）ついで食塩水（２回）で洗浄した。有機層を乾燥し
（MgSO4）、濃縮して油を得た。溶離剤としてヘキサン
−EtOAc（7:3）を用いる油のSiO2クロマトグラフィー
後、Boc−Asp（NEt2）−OBzl（1.55g、89％）を油とし
て得た。窒素雰囲気下で、MeOH（100ml）中のこの化合
物（1.55g、4.09ミリモル）の溶液を５％Pd/C（155mg）
と混合した。混合物を、水素（3.5kg/cm2（50psi））下
で、パール（Parr）装置で90分間振とうした。混合物を
45mの膜で濾過し、濾液を濃縮してBoc−Asp（NEt2）−O
H（1.15g、98％）を油として得た。生成物の構造をNMR
により確認した。
同様にして、NHEt2・HClを適当なアミンまたはアミン
塩（例えば、ピロリジンまたはN,O−ジメチルヒドロキ
シアミン塩酸塩）で置換することにより、相当するＮ−
置換アスパラギン類縁体を得た。
塩（例えば、ピロリジンまたはN,O−ジメチルヒドロキ
シアミン塩酸塩）で置換することにより、相当するＮ−
置換アスパラギン類縁体を得た。
実施例１及び２の中間体またはそれらの類縁体は、実
施例４の操作に従って、式１の相当するペプチド中に組
込むことができる。
施例４の操作に従って、式１の相当するペプチド中に組
込むことができる。
実施例３ 中間体Boc−Asp（OBzl）Ψ［CSNH］Leu−OBzlの調製 トルエン中のBoc−Asp（OBzl）Leu−OBzl（2.90g、5.
51ミリモル）及びロウエッソン（Lawesson）試薬（1.12
g、2.7ミリモル）（U.ペダーソン（Pederson）ら著、Te
trahedron,38巻、3267頁（1982年）を参照のこと）の攪
拌混合物を還流下に２時間加熱した。SiO2（3.5×30c
m）でカラムクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2で溶出
して標題化合物を黄色油（主画分）として得た。MS:543
（Ｍ＋Ｈ）+。
51ミリモル）及びロウエッソン（Lawesson）試薬（1.12
g、2.7ミリモル）（U.ペダーソン（Pederson）ら著、Te
trahedron,38巻、3267頁（1982年）を参照のこと）の攪
拌混合物を還流下に２時間加熱した。SiO2（3.5×30c
m）でカラムクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2で溶出
して標題化合物を黄色油（主画分）として得た。MS:543
（Ｍ＋Ｈ）+。
類縁チオアミドを、同様にして調製でき、実施例５の
操作により式１の相当するペプチド中に組込むことがで
きる。
操作により式１の相当するペプチド中に組込むことがで
きる。
実施例４ ３−アルキル−もしくは3,3−ジアルキル−Ｌ−アスパ
ラギン酸中間体及び（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキ
シシクロアルキル酢酸中間体の調製 R7及びR8が水素以外である式１のペプチドを調製する
のに使用し得る、これらの中間体は、M.ボチェンスカ
（Bochenska）及びJ.F.バーナット（J.F.Biernat）の方
法（Rocz.Chem.,50巻、1195頁（1976年）;Chem.Abstr.8
6巻、43990r（1977年）を参照のこと）に従って調製し
得る。
ラギン酸中間体及び（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキ
シシクロアルキル酢酸中間体の調製 R7及びR8が水素以外である式１のペプチドを調製する
のに使用し得る、これらの中間体は、M.ボチェンスカ
（Bochenska）及びJ.F.バーナット（J.F.Biernat）の方
法（Rocz.Chem.,50巻、1195頁（1976年）;Chem.Abstr.8
6巻、43990r（1977年）を参照のこと）に従って調製し
得る。
更に詳細な例示として、（±）−Boc−Asp（cyPn）
（OBzl）−OHを、以下のようにして調製した。
（OBzl）−OHを、以下のようにして調製した。
ジメチルスルホキシドとEt2Oとの混合液（1:1、120m
l）中の１−ブロモシクロペンタンカルボン酸エチルエ
ステル〔17.1g、77.3ミリモル、D.N.ハープ（Harpp）ら
著、J.Org.Chem.,46巻、3420頁（1975年）に記載されて
いる〕及び新しく蒸留されたエチルイソシアノアセテー
ト（12.7g、122ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム
（4.5g、鉱油中の60％分散液、122ミリモル）を５時間
にわたって少しずつ添加した。得られた赤色のスラリー
を室温で16時間攪拌し、その後、それを塩化アンモニウ
ムの飽和水溶液（5ml）で処理した。混合物を水（500m
l）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで（２
回）抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水で（２回）洗
浄し、ついで食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥し（MgSO
4）、濾過し、濃縮して暗赤色の油を得た。この物質を
シリカゲルの５×25cmのカラムでフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけた〔溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン（1:
10）〕。適当な画分を濃縮して、α−シアノ−１−カル
ボキシシクロペンタン酢酸ジエチルエステルを無色透明
の粘稠な液体（13g、66％）として得た。
l）中の１−ブロモシクロペンタンカルボン酸エチルエ
ステル〔17.1g、77.3ミリモル、D.N.ハープ（Harpp）ら
著、J.Org.Chem.,46巻、3420頁（1975年）に記載されて
いる〕及び新しく蒸留されたエチルイソシアノアセテー
ト（12.7g、122ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム
（4.5g、鉱油中の60％分散液、122ミリモル）を５時間
にわたって少しずつ添加した。得られた赤色のスラリー
を室温で16時間攪拌し、その後、それを塩化アンモニウ
ムの飽和水溶液（5ml）で処理した。混合物を水（500m
l）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで（２
回）抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水で（２回）洗
浄し、ついで食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥し（MgSO
4）、濾過し、濃縮して暗赤色の油を得た。この物質を
シリカゲルの５×25cmのカラムでフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけた〔溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン（1:
10）〕。適当な画分を濃縮して、α−シアノ−１−カル
ボキシシクロペンタン酢酸ジエチルエステルを無色透明
の粘稠な液体（13g、66％）として得た。
この化合物（13g、51ミリモル）を、０℃で6Nの水性H
Cl（60ml）と混合した。溶解後、反応混合物を油浴中で
120℃で24時間加熱した。この期間の後、ドライアイス
回転エバポレーターを用いて、水を混合物から除去し
た。得られた白色固体を、18時間にわたって高真空下で
乾燥した。乾燥した物質を、ジオキサン（50ml）と3Nの
水性NaOH（52ml）との混合液に溶解した。ジオキサン
（25ml）中のジ（ターシャリーブチル）ジカーボネート
（14.6g、67ミリモル）の溶液を、その溶液に添加し
た。混合物を室温で16時間攪拌した。追加の3NのNaOHを
間隔をあけて添加して約10のpHを保った。混合物を水
（500ml）で希釈し、Et2O（200ml）で（２回）抽出し
た。水相を固体のクエン酸で酸性（pH＝３）にし、酢酸
エチル（300ml）で（２回）抽出した。合わせた酢酸抽
出物を水洗（３回）し、食塩水で洗浄した。抽出物を乾
燥し、濾過し、濃縮してBoc−Asp（cyPn）−OHを白色固
体（14g、96％）として得た。
Cl（60ml）と混合した。溶解後、反応混合物を油浴中で
120℃で24時間加熱した。この期間の後、ドライアイス
回転エバポレーターを用いて、水を混合物から除去し
た。得られた白色固体を、18時間にわたって高真空下で
乾燥した。乾燥した物質を、ジオキサン（50ml）と3Nの
水性NaOH（52ml）との混合液に溶解した。ジオキサン
（25ml）中のジ（ターシャリーブチル）ジカーボネート
（14.6g、67ミリモル）の溶液を、その溶液に添加し
た。混合物を室温で16時間攪拌した。追加の3NのNaOHを
間隔をあけて添加して約10のpHを保った。混合物を水
（500ml）で希釈し、Et2O（200ml）で（２回）抽出し
た。水相を固体のクエン酸で酸性（pH＝３）にし、酢酸
エチル（300ml）で（２回）抽出した。合わせた酢酸抽
出物を水洗（３回）し、食塩水で洗浄した。抽出物を乾
燥し、濾過し、濃縮してBoc−Asp（cyPn）−OHを白色固
体（14g、96％）として得た。
乾燥DMF（50ml）中のこの化合物（7.2g、25ミリモ
ル）の溶液に、K2CO3（7.6g、55ミリモル）及び臭化ベ
ンジル（6.6ml、55ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温で約７時間攪拌した。その後、反応混合物を水
（500ml）と酢酸エチル（350ml）の混合液に注いだ。有
機相を水洗（２回）し食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥
し、濾過し、濃縮して淡黄色の粘稠な液体を得た。この
物質を５×20cmのシリカゲルのカラムでフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（12:1）
で溶出した。適当な画分を濃縮して、Boc−Asp（cyPn）
−OHのジベンジル誘導体を、低融点の白色固体（11g、9
4％）として得た。ジベンジル生成物をTHF（100ml）に
溶解し、LiOH（23.5ml、1N）の水溶液を添加した。４時
間後、反応混合物を水に注ぎ、Et2Oで（３回）抽出し
た。水相を10％のクエン酸で酸性にし、酢酸エチルで
（２回）抽出した。酢酸エチル層を合わせ、乾燥し（Mg
SO4）、濾過し、濃縮してBoc−Asp（cyPn）（OBzl）−O
Hを無色透明のガム（7.3g、82％）として得た。
ル）の溶液に、K2CO3（7.6g、55ミリモル）及び臭化ベ
ンジル（6.6ml、55ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温で約７時間攪拌した。その後、反応混合物を水
（500ml）と酢酸エチル（350ml）の混合液に注いだ。有
機相を水洗（２回）し食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥
し、濾過し、濃縮して淡黄色の粘稠な液体を得た。この
物質を５×20cmのシリカゲルのカラムでフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（12:1）
で溶出した。適当な画分を濃縮して、Boc−Asp（cyPn）
−OHのジベンジル誘導体を、低融点の白色固体（11g、9
4％）として得た。ジベンジル生成物をTHF（100ml）に
溶解し、LiOH（23.5ml、1N）の水溶液を添加した。４時
間後、反応混合物を水に注ぎ、Et2Oで（３回）抽出し
た。水相を10％のクエン酸で酸性にし、酢酸エチルで
（２回）抽出した。酢酸エチル層を合わせ、乾燥し（Mg
SO4）、濾過し、濃縮してBoc−Asp（cyPn）（OBzl）−O
Hを無色透明のガム（7.3g、82％）として得た。
実施例５ 式１のペプチドの固相調製のための全般操作 R.B.メリーフィールド（Merrifield）の固相法（J.A
m.Chem.Soc.,85巻、2149頁（1963年））の改良変法を使
用して、好ましくは〔４−（２−クロロプロピオニル）
フェノキシ〕アセトアミドメチル−コポリ（スチレン−
１％ジビニルベンゼン樹脂（D.ベロフ（Bellof）及びM.
ムッター（Mutter）著、Chemia,39巻、317頁（1985年）
を参照のこと）の如きBHA−フォトレジン（photoresi
n）を使用してペプチドを調製した。遊離カルボキシ基
及びヒドロキシ基の保護を、Bzl保護基により与えた。
典型的に、所望のペプチドのＣ末端単位を表わすBoc−
アミノ酸、例えばBoc−Leu−OHをK.ホリキ（Horiki）の
フッ化カリウム法（Chem.Lett.,165頁（1978年））によ
り、例えばDMF中70℃で24時間にわたって９モル当量のK
F及び3.6モル当量のBoc−Leu−OHを用いて、上記のBHA
−フォトレジンに連鎖して〔４−｛２−（Boc−ロイシ
ル）プロピオニル｝フェノキシ〕アセトアミドメチル−
コポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）樹脂を得
た。乾燥したアミノ酸−固体担体は、典型的に、アリコ
ートの脱保護、その後のピクリン酸滴定（B.F.ギシン
（Gisin）著、Anal.Chim.Acta,58巻、248頁（1972年）
を参照のこと）により測定して、生成物1g当り0.6〜0.8
ミリモルのロイシン含量を示した。このアミノ酸−固体
担体を使用して、固相法により所望のペプチドの単位
（即ち、アミノ酸残基、誘導アミノ酸残基）の必要とさ
れる配列をつくった。２モル当量（アミノ酸−固体担体
１モル当り）の適当なアミノ酸残基を、DMF中Ｎ−メチ
ルモルホリン（６モル当量）の存在下で、BOP（２モル
当量）、またはBOP（２モル当量）/HOBt（１モル当量）
を用いて固体担体系に逐次カップリングした。カップリ
ングの完結は、陰性ニンヒドリン試験（E.カイザー（Ka
iser）ら著、Anal Biochem.,34巻、595頁（1979年）を
参照のこと）により確かめた。必要な場合には、二重カ
ップリングを使用した。
m.Chem.Soc.,85巻、2149頁（1963年））の改良変法を使
用して、好ましくは〔４−（２−クロロプロピオニル）
フェノキシ〕アセトアミドメチル−コポリ（スチレン−
１％ジビニルベンゼン樹脂（D.ベロフ（Bellof）及びM.
ムッター（Mutter）著、Chemia,39巻、317頁（1985年）
を参照のこと）の如きBHA−フォトレジン（photoresi
n）を使用してペプチドを調製した。遊離カルボキシ基
及びヒドロキシ基の保護を、Bzl保護基により与えた。
典型的に、所望のペプチドのＣ末端単位を表わすBoc−
アミノ酸、例えばBoc−Leu−OHをK.ホリキ（Horiki）の
フッ化カリウム法（Chem.Lett.,165頁（1978年））によ
り、例えばDMF中70℃で24時間にわたって９モル当量のK
F及び3.6モル当量のBoc−Leu−OHを用いて、上記のBHA
−フォトレジンに連鎖して〔４−｛２−（Boc−ロイシ
ル）プロピオニル｝フェノキシ〕アセトアミドメチル−
コポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）樹脂を得
た。乾燥したアミノ酸−固体担体は、典型的に、アリコ
ートの脱保護、その後のピクリン酸滴定（B.F.ギシン
（Gisin）著、Anal.Chim.Acta,58巻、248頁（1972年）
を参照のこと）により測定して、生成物1g当り0.6〜0.8
ミリモルのロイシン含量を示した。このアミノ酸−固体
担体を使用して、固相法により所望のペプチドの単位
（即ち、アミノ酸残基、誘導アミノ酸残基）の必要とさ
れる配列をつくった。２モル当量（アミノ酸−固体担体
１モル当り）の適当なアミノ酸残基を、DMF中Ｎ−メチ
ルモルホリン（６モル当量）の存在下で、BOP（２モル
当量）、またはBOP（２モル当量）/HOBt（１モル当量）
を用いて固体担体系に逐次カップリングした。カップリ
ングの完結は、陰性ニンヒドリン試験（E.カイザー（Ka
iser）ら著、Anal Biochem.,34巻、595頁（1979年）を
参照のこと）により確かめた。必要な場合には、二重カ
ップリングを使用した。
固体担体から保護ペプチドの開裂は、アルゴン雰囲気
下で０℃でEtOH/DMF（1:4）中330nmで照射することによ
り行なった。存在する場合の保護基を、標準操作（実施
例１を参照のこと）により、５％もしくは10％のPd/Cま
たは20％のPd(OH)2/Cによる水添分解により、開裂生成
物から除去した。最終生成物の精製は、0.06％の水性TF
A/アセトニトリル勾配を用いて、95％以上の均質性にな
るまで、逆相HPLCにより行なった。
下で０℃でEtOH/DMF（1:4）中330nmで照射することによ
り行なった。存在する場合の保護基を、標準操作（実施
例１を参照のこと）により、５％もしくは10％のPd/Cま
たは20％のPd(OH)2/Cによる水添分解により、開裂生成
物から除去した。最終生成物の精製は、0.06％の水性TF
A/アセトニトリル勾配を用いて、95％以上の均質性にな
るまで、逆相HPLCにより行なった。
更に詳細な例示として、保護ペプチド、DAT−Ｎ−Me
−Val−Ile−Asp（NEt2）−Asp（OBzl）−Leu−OHを、
カップリング剤としてBOP/HOBtを用いて、BHAフォトレ
ジンで先の操作を行ない、続いて得られた保護ペプチド
樹脂をアルゴン下で−５℃で６時間光分解により開裂す
ることにより、組立てた。DMF:EtOH（4:1）を光分解媒
体として使用した。開裂生成物の脱保護は、触媒として
５％のPd/Cを用いる水添分解により行なった。生成物の
精製は、HPLCにより行ない、その際生成物を0.1NのNH4O
H水溶液に溶解し、溶液を0.1Nの水性AcOHでpH6に調節し
た。ワットマン・パーティシル（Whatman Partisil,商
標）100DS−3C−18カラム（2.2×50cm2）、（粒径10ミ
クロン）を使用した。溶出は、アセトニトリル及び0.06
％の水性TFAの勾配を用いて行なった。純粋な画分（分
析HPLCにより測定）を溜め、凍結乾燥してDAT−Ｎ−Me
−Val−Ile−Asp（NEt2）−Asp−Leu−OHを得た。MS:79
1（Ｍ＋Ｈ）+。
−Val−Ile−Asp（NEt2）−Asp（OBzl）−Leu−OHを、
カップリング剤としてBOP/HOBtを用いて、BHAフォトレ
ジンで先の操作を行ない、続いて得られた保護ペプチド
樹脂をアルゴン下で−５℃で６時間光分解により開裂す
ることにより、組立てた。DMF:EtOH（4:1）を光分解媒
体として使用した。開裂生成物の脱保護は、触媒として
５％のPd/Cを用いる水添分解により行なった。生成物の
精製は、HPLCにより行ない、その際生成物を0.1NのNH4O
H水溶液に溶解し、溶液を0.1Nの水性AcOHでpH6に調節し
た。ワットマン・パーティシル（Whatman Partisil,商
標）100DS−3C−18カラム（2.2×50cm2）、（粒径10ミ
クロン）を使用した。溶出は、アセトニトリル及び0.06
％の水性TFAの勾配を用いて行なった。純粋な画分（分
析HPLCにより測定）を溜め、凍結乾燥してDAT−Ｎ−Me
−Val−Ile−Asp（NEt2）−Asp−Leu−OHを得た。MS:79
1（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６ PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）−A
spΨ−〔CSNH〕Leu−OHの調製 （式１のペプチドを調製するための溶液相操作の例） CH2Cl2（20ml）中の50％のTFA中の実施例３の標題化
合物の溶液を０℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で混
合物から除去した。MeOH及びベンゼンを少しずつ別々に
残渣に添加し、順に蒸発させて残留TFAを除去した。こ
の様にして、Ｈ−Asp（OBzl）Ψ〔CSNH〕Leu−OBzl.TFA
を黄色油として得た。この化合物（500mg、0.93ミリモ
ル）をDMF（5ml）に溶解した。DIEAを溶液に添加してpH
を7.5に調節した。Boc−Asp（ピロリジノ）−OH（286m
g、１ミリモル）を溶液に添加し、続いてBOP（429mg、
１ミリモル）ついで充分なDIEAを添加して混合物をpH7.
5に再度調節した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、
ついで氷水（75ml）に注いだ。水性混合液を酢酸エチル
で抽出した。抽出物を水洗し、食塩水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、蒸発した。残渣の溶液をSiO2の短かいカラ
ムで濾過した。溶離剤を蒸発して、Boc−Asp（ピロリジ
ノ）−Asp（OBzl）Ψ〔CSNH〕Leu−OBzlを得た。
spΨ−〔CSNH〕Leu−OHの調製 （式１のペプチドを調製するための溶液相操作の例） CH2Cl2（20ml）中の50％のTFA中の実施例３の標題化
合物の溶液を０℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で混
合物から除去した。MeOH及びベンゼンを少しずつ別々に
残渣に添加し、順に蒸発させて残留TFAを除去した。こ
の様にして、Ｈ−Asp（OBzl）Ψ〔CSNH〕Leu−OBzl.TFA
を黄色油として得た。この化合物（500mg、0.93ミリモ
ル）をDMF（5ml）に溶解した。DIEAを溶液に添加してpH
を7.5に調節した。Boc−Asp（ピロリジノ）−OH（286m
g、１ミリモル）を溶液に添加し、続いてBOP（429mg、
１ミリモル）ついで充分なDIEAを添加して混合物をpH7.
5に再度調節した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、
ついで氷水（75ml）に注いだ。水性混合液を酢酸エチル
で抽出した。抽出物を水洗し、食塩水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、蒸発した。残渣の溶液をSiO2の短かいカラ
ムで濾過した。溶離剤を蒸発して、Boc−Asp（ピロリジ
ノ）−Asp（OBzl）Ψ〔CSNH〕Leu−OBzlを得た。
Boc−Asp（ピロリジノ）−OHに代えて、Boc−Ile−O
H、Boc−Ｎ−Me−Val−OH及びPhCH2CH2COOHを逐次使用
して、最後の節の脱保護及びカップリング工程を繰返し
て、標題化合物の保護形態（２個のBzl基）（390mg）を
得た。この化合物を、以下のようにして脱保護した。フ
ッ化水素（10ml）を、その化合物（260mg）及びd,l−メ
チオニン（1.0g）を含む反応フラスコ中に蒸留した。混
合物を−20℃で30分間攪拌し、ついで０℃で30分間攪拌
した。フッ化水素を蒸発させた。残渣をEt2Oで、すり砕
いた。固体を濾過器で集め、20％のAcOHで洗浄した。分
取HPLC（ウォーターズ・デルタ・プレプ（Waters Delta
Prep）3000（商標）、ミリポア・コーポレーション（M
illipore Corporation）、ミルフォード、MA、米国；注
入（20％の水性HOAc中1.1gの固体）、流れ:100％の水）
は、標題化合物を与えた。
H、Boc−Ｎ−Me−Val−OH及びPhCH2CH2COOHを逐次使用
して、最後の節の脱保護及びカップリング工程を繰返し
て、標題化合物の保護形態（２個のBzl基）（390mg）を
得た。この化合物を、以下のようにして脱保護した。フ
ッ化水素（10ml）を、その化合物（260mg）及びd,l−メ
チオニン（1.0g）を含む反応フラスコ中に蒸留した。混
合物を−20℃で30分間攪拌し、ついで０℃で30分間攪拌
した。フッ化水素を蒸発させた。残渣をEt2Oで、すり砕
いた。固体を濾過器で集め、20％のAcOHで洗浄した。分
取HPLC（ウォーターズ・デルタ・プレプ（Waters Delta
Prep）3000（商標）、ミリポア・コーポレーション（M
illipore Corporation）、ミルフォード、MA、米国；注
入（20％の水性HOAc中1.1gの固体）、流れ:100％の水）
は、標題化合物を与えた。
MS:789（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５または実施例６の操作を使用して、実施例７
の表に列記したペプチドを調製した。その際の変更は、
幾つかの場合に、その表中に記される。市販のBoc−ア
ミノ酸を使用した。非天然アミノ酸は、それらのBoc保
護形態で使用した。それらは、市販され、あるいはジー
ターシャリィブチルカーボネートとの反応により市販の
相当するアミノ酸から容易に調製され、あるいは通常の
方法により調製された。
の表に列記したペプチドを調製した。その際の変更は、
幾つかの場合に、その表中に記される。市販のBoc−ア
ミノ酸を使用した。非天然アミノ酸は、それらのBoc保
護形態で使用した。それらは、市販され、あるいはジー
ターシャリィブチルカーボネートとの反応により市販の
相当するアミノ酸から容易に調製され、あるいは通常の
方法により調製された。
Ｎ−アルキル化Bocアミノ酸、例えばBoc−Ｎ−メチル
バリンは市販され、またはそれらは相当するBoc−アミ
ノ酸の通常のＮ−アルキル化により調製し得ることを注
目されたい。例えば、Boc−Ｎ−Me−Asp（NEt2）−OH
は、Boc−Asp（NEt2）−OHをTHF中０℃で2.5モル当量の
ヨウ化メチル及び2.1モル当量の水素化カリウムと18時
間反応させてBoc−Ｎ−Me−Asp（NEt2）−OHとその相当
するメチルエステルとの混合物を得ることにより得られ
た。混合物は充分にエステル化され（ジアゾメタン）、
ついでケン化（NaOH/H2O／ジオキサン）されて、所望の
化合物を生成した。
バリンは市販され、またはそれらは相当するBoc−アミ
ノ酸の通常のＮ−アルキル化により調製し得ることを注
目されたい。例えば、Boc−Ｎ−Me−Asp（NEt2）−OH
は、Boc−Asp（NEt2）−OHをTHF中０℃で2.5モル当量の
ヨウ化メチル及び2.1モル当量の水素化カリウムと18時
間反応させてBoc−Ｎ−Me−Asp（NEt2）−OHとその相当
するメチルエステルとの混合物を得ることにより得られ
た。混合物は充分にエステル化され（ジアゾメタン）、
ついでケン化（NaOH/H2O／ジオキサン）されて、所望の
化合物を生成した。
実施例７ 単純ヘルペスウイルス（HSV、１型）リボヌクレオチド
リダクターゼの抑制 ａ）酵素の調製 HSV−１リボヌクレオチドリダクターゼ（部分精製）
を、E.Aコーヘン（Cohen）ら著、J.Gen.Virol.,66巻、7
33頁（1985年）により記載されたように、10プラーク形
成単位／細胞で菌株FHSV−１ウイルスで感染された静止
性BHK−21/C13細胞から得た。
リダクターゼの抑制 ａ）酵素の調製 HSV−１リボヌクレオチドリダクターゼ（部分精製）
を、E.Aコーヘン（Cohen）ら著、J.Gen.Virol.,66巻、7
33頁（1985年）により記載されたように、10プラーク形
成単位／細胞で菌株FHSV−１ウイルスで感染された静止
性BHK−21/C13細胞から得た。
ｂ）例示ペプチドに関する分析及び結果 P.ガウドリュウ（Gaudreau）ら著、J.Biol.Chem.,262
巻、12413頁（1987年）により記載された操作に従っ
て、下記の表１〜表５に示された分析結果を得た。各ペ
プチドに関する分析結果は、酵素活性の最大抑制（I
C50）の50％を生じるペプチドの濃度として表わされ
る。夫々の分析に使用された酵素調製物の単位の数は、
酵素調製物の特異的活性に基いて一定であった。結果
は、ペプチドを使用しない対照実験で得られた活性に対
して相対的であり、互いに対して10％未満で変化した４
つの分析の平均を表わす。
巻、12413頁（1987年）により記載された操作に従っ
て、下記の表１〜表５に示された分析結果を得た。各ペ
プチドに関する分析結果は、酵素活性の最大抑制（I
C50）の50％を生じるペプチドの濃度として表わされ
る。夫々の分析に使用された酵素調製物の単位の数は、
酵素調製物の特異的活性に基いて一定であった。結果
は、ペプチドを使用しない対照実験で得られた活性に対
して相対的であり、互いに対して10％未満で変化した４
つの分析の平均を表わす。
式１のペプチドのその他の例は、以下のとおりであ
る。
る。
記入番号42及び記入番号43。相当する保護Ｃ末端酸
を、CH2Cl2中でBOP/DIPEAを用いて、夫々、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩とカップリングさせ、続いて水素化してAsp残基に
対してBzlを除去した。
を、CH2Cl2中でBOP/DIPEAを用いて、夫々、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩とカップリングさせ、続いて水素化してAsp残基に
対してBzlを除去した。
記入番号45。このペプチドに関するテトラゾール残基
または単位は、下記の様にしてBoc−Leu−NH2から誘導
した。Boc−Leu−NH2を、過剰のピリジン及び触媒量の
４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下でCH2Cl2中でｐ
−トルエンスルホニルクロリドによる処理により相当す
るニトリル誘導体に変換した（フィーザー（Fieser）及
びフィーザー、“有機合成用の試薬（Reagents for Org
anic Synthesis）”、ジョン・ウィリィ・アンド・サン
ズ、インコーポレーション（John Wiley and Sons,In
c.）ニューヨーク、NY、米国、1967年、１巻、1183頁を
参照のこと）ついで、ニトリル誘導体をトリブチルスズ
アジド（J.G.A.ルイジテン（Luijten）ら著、Rec.Trav.
81巻202頁（1962年））と混合してテトラゾールスズ誘
導体を得た（K.シシド（Sisido）ら著、Journal of Org
anometallic Chemistry,33巻、337頁（1971年）を参照
のこと）。この誘導体をEt2O中でHClで処理して所望の
テトラゾール残基を塩酸塩として得、これを適当なテト
ラペプチド中間体の活性アミノ酸、例えば実施例５の操
作に従って調製されたPhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−
Asp（NMe2）−Asp（OBzl）−OHとのカップリングにその
まま使用した。
または単位は、下記の様にしてBoc−Leu−NH2から誘導
した。Boc−Leu−NH2を、過剰のピリジン及び触媒量の
４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下でCH2Cl2中でｐ
−トルエンスルホニルクロリドによる処理により相当す
るニトリル誘導体に変換した（フィーザー（Fieser）及
びフィーザー、“有機合成用の試薬（Reagents for Org
anic Synthesis）”、ジョン・ウィリィ・アンド・サン
ズ、インコーポレーション（John Wiley and Sons,In
c.）ニューヨーク、NY、米国、1967年、１巻、1183頁を
参照のこと）ついで、ニトリル誘導体をトリブチルスズ
アジド（J.G.A.ルイジテン（Luijten）ら著、Rec.Trav.
81巻202頁（1962年））と混合してテトラゾールスズ誘
導体を得た（K.シシド（Sisido）ら著、Journal of Org
anometallic Chemistry,33巻、337頁（1971年）を参照
のこと）。この誘導体をEt2O中でHClで処理して所望の
テトラゾール残基を塩酸塩として得、これを適当なテト
ラペプチド中間体の活性アミノ酸、例えば実施例５の操
作に従って調製されたPhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−
Asp（NMe2）−Asp（OBzl）−OHとのカップリングにその
まま使用した。
記入番号46。このペプチドの調製に使用された２
（Ｓ）−アミノ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル
（Boc−ホモロイシンメチルエステル）は、D.シーバッ
チ（Seebach）及びH.ニューマン（Neumann）の方法（Ch
em.Ber.,107巻、847頁（1974年））により調製された
〔(VH3)2CHCH2〕2CuLiを、A.ベルナルディニ（Bernardi
ni）ら著、Tetrahedron Letters,24巻、3717頁（1983
年）により報告された条件に従ってBoc−Ser−OCH3のＯ
−トシル誘導体と反応させ、続いて得られたBoc−２
（Ｓ）−アミノ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル
をTFA/CH2Cl2でBocを脱保護することにより得た。こう
して得られた２（Ｓ）−アミノ−５−メチルヘキサン酸
メチルエステルを、PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−As
p（ピロリジノ）Asp（OBzl）−OHで、ひき続いてカップ
リングして、カップリング生成物を脱保護して、式１の
相当するペプチドを得た。
（Ｓ）−アミノ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル
（Boc−ホモロイシンメチルエステル）は、D.シーバッ
チ（Seebach）及びH.ニューマン（Neumann）の方法（Ch
em.Ber.,107巻、847頁（1974年））により調製された
〔(VH3)2CHCH2〕2CuLiを、A.ベルナルディニ（Bernardi
ni）ら著、Tetrahedron Letters,24巻、3717頁（1983
年）により報告された条件に従ってBoc−Ser−OCH3のＯ
−トシル誘導体と反応させ、続いて得られたBoc−２
（Ｓ）−アミノ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル
をTFA/CH2Cl2でBocを脱保護することにより得た。こう
して得られた２（Ｓ）−アミノ−５−メチルヘキサン酸
メチルエステルを、PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−As
p（ピロリジノ）Asp（OBzl）−OHで、ひき続いてカップ
リングして、カップリング生成物を脱保護して、式１の
相当するペプチドを得た。
記入番号47:このペプチドの調製に使用した２（Ｓ）
−アミノ−４−メチル−５−ヘキサン酸メチルエステル
は、J.C.ベデラス（Vederas）の方法（J.Am.Chem.Soc.,
107巻、7105頁（1985年））により、その相当するβ−
ラクトンに変換し、そのβ−ラクトンをD.シーバック及
びH.ニューマンの方法（Chem.Ber.,107巻、847頁（1984
年）に従って２−プロピレンブロミドから誘導された有
機リチウム誘導体と反応させて２（Ｓ）−アミノ−４−
メチル−５−ヘキサン酸を得ることにより得た。この化
合物をジアゾメタンで、ひき続いてエステル化して、所
望の相当するメチルエステルを得た。
−アミノ−４−メチル−５−ヘキサン酸メチルエステル
は、J.C.ベデラス（Vederas）の方法（J.Am.Chem.Soc.,
107巻、7105頁（1985年））により、その相当するβ−
ラクトンに変換し、そのβ−ラクトンをD.シーバック及
びH.ニューマンの方法（Chem.Ber.,107巻、847頁（1984
年）に従って２−プロピレンブロミドから誘導された有
機リチウム誘導体と反応させて２（Ｓ）−アミノ−４−
メチル−５−ヘキサン酸を得ることにより得た。この化
合物をジアゾメタンで、ひき続いてエステル化して、所
望の相当するメチルエステルを得た。
記入番号50。このペプチドの調製に使用したBoc−３
（Ｓ）−アミノ−５−メチルヘキサン酸は、Boc−Leu−
OHから出発して、アーント−アイステルト（Arndt−Eis
tert）反応により得た（W.E.バッチマン（Bachmann）及
びW.S.ストルブ（Struve）著、Organic Reactions,1
巻、38頁（1942年）を参照のこと）。
（Ｓ）−アミノ−５−メチルヘキサン酸は、Boc−Leu−
OHから出発して、アーント−アイステルト（Arndt−Eis
tert）反応により得た（W.E.バッチマン（Bachmann）及
びW.S.ストルブ（Struve）著、Organic Reactions,1
巻、38頁（1942年）を参照のこと）。
記入番号53及び54。ロイシンアミドを適当な保護フラ
グメントとカップリングし、続いて水添分解してBzl保
護基を除去した。例えば、記入番号53は、実施例５の操
作に従って調製されたPhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−
Asp（ピロリジノ）−Asp（Bzl）−OHを、DIPEAの存在下
でBOPを用いて、ロイシンアミドとカップリングし、続
いて水素化して、Asp残基に関してBzlを除去することに
より得た。
グメントとカップリングし、続いて水添分解してBzl保
護基を除去した。例えば、記入番号53は、実施例５の操
作に従って調製されたPhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−
Asp（ピロリジノ）−Asp（Bzl）−OHを、DIPEAの存在下
でBOPを用いて、ロイシンアミドとカップリングし、続
いて水素化して、Asp残基に関してBzlを除去することに
より得た。
記入番号56。相当する保護Ｃ末端酸を、Ｎ−メチルモ
ルホリンの存在下でBOP/HOBtを用いて、ジエチルアミン
塩酸塩とカップリングし、続いて水素化して、Asp残基
に関してBzlを除去した。
ルホリンの存在下でBOP/HOBtを用いて、ジエチルアミン
塩酸塩とカップリングし、続いて水素化して、Asp残基
に関してBzlを除去した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロベール デジエ カナダ国 エイチ３アール １ダブリュ ー９ ケベック ヴィル モン ルワイ アル チェスター 546 (72)発明者 ジョン ディメオ カナダ国 エイチ１イー ４エル９ ケ ベック モントリオール ピエール ブ ランシュ 12404 (72)発明者 ルイ グラニエール カナダ国 エイチ７エル ２エヌ２ ケ ベック ラヴァル ド パトリオート 940 (72)発明者 ピエール ラヴァル カナダ国 ジェイ７エイ ４ビー２ ケ ベック ロズメール デュ シュミノー 366 (72)発明者 ネール モス カナダ国 エイチ７ヴィ １ビー２ ケ ベック ラヴァル プラース ベルリー ヴ ３ アパートメント 2212 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式１で表わされるペプチドまたはその治療
上許容される塩。 XNR1−CH(R2)−C(W1)−NH−CR3(R4)−C(W2)−NR5−CH
［CH2C(O)−Ｙ］−C(W3)−NH−CR6−［CR7(R8)−COOH］
−C(W4)−NH−CR9(R10)−Ｚ （１） （式中、Ｘは（１〜10C）アルカイノル；（１〜10C）の
アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カ
ルボキシ−フェニルもしくはベンジルから選ばれた置換
基で一置換もしくは二置換されたベンゾイル;2,2−ジフ
ェニルアセチル；フェニル（１〜10C）アルカノイル；
またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シもしくはフェニルから選ばれた置換基で芳香族部分が
一置換もしくは二置換されたフェニル（１〜10C）アル
カノイルであり、 R1は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキ
ルであり、 R2は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたは
メルカプト（低級）アルキルであり、 R3、R5、R6及びR9は、夫々独立に、水素または低級アル
キルであり、 R4は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）ア
ルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 R7及びR8は、夫々独立に、水素または低級アルキルであ
り、またはR7及びR8は、それらが結合される炭素原子と
一緒に低級シクロアルキルを形成し、 R10は低級アルキル、低級アルケニルまたは（低級シク
ロアルキル）−（低級アルキル）であり、 W1、W2、W3及びW4は、夫々独立に、オキソまたはチオキ
ソであり、 Ｙは、 （ａ）（１〜14C）アルコキシ；（３〜14C）アルケニル
オキシ；CH3(OCH2CH2)n−Ｏ（式中、ｎは整数１、２ま
たは３である）；低級シクロアルキルオキシ；低級シク
ロアルキルで一置換された低級アルコキシ；フェノキ
シ；ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルもしくは低級アル
コキシで一置換されたフェノキシ；フェニル（低級）ア
ルコキシ；または芳香族部分がヒドロキシ、ハロ、低級
アルキルもしくは低級アルコキシで置換されるフェニル
（低級）アルコキシ；または （ｂ）NR11R12（式中、R11は低級アルキルであり、且つ
R12は低級アルコキシである）、または （ｃ）NR11R12（式中、R11は水素または低級アルキルで
あり、且つR12（１−14C）アルキル；低級シクロアルキ
ル；低級シクロアルキルで一置換された低級アルキル；
フェニル；ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
で一置換されたフェニル；フェニル（低級）アルキル；
芳香族部分がハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキ
シで置換されたフェニル（低級）アルキル；または（He
t）低級アルキル（式中、Hetは窒素、酸素もしくは硫黄
から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む５員も
しくは６員の複素環基を表わす）である）、または （ｄ）NR11R12（式中、R11及びR12は、それらが結合さ
れる窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたは４−（低
級アルキル）ピペラジノを形成する） であり、且つ Ｚは水素、COOH、CH2COOH、CH2OH、５−1H−テトラゾリ
ル、COOR13（式中、R13は低級アルキルである）、CONR
14R15（式中、R14及びR15は夫々独立に、水素または低
級アルキルである）、またはCON(R16)OH（式中、R16は
水素または低級アルキルである）である） - 【請求項２】Ｘが（１〜10C）アルカノイル；（１〜10
C）アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−
カルボキシフェニルまたはベンジル一置換されたベンゾ
イル；フェニル（１〜10C）アルカノイルまたはハロ、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
ニルから選ばれた置換基で芳香族部分が一置換もしくは
二置換されたフェニル（１〜10C）アルカノイルであ
り、R1〜R10及びW1〜W4が請求項１に定義されたとおり
であり、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、（３〜14C）アル
ケニルオキシ、CH3−(OCH2CH2)3−Ｏ、低級シクロアル
キルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル
（低級）アルコキシ、NR11R12（式中、R11は低級アルキ
ルであり、且つR12は低級アルコキシである）、またはN
R11R12（式中、R11は水素または低級アルキルであり、
且つR12は（１〜14C）アルキル；低級シクロアルキル；
低級シクロアルキルメチル；フェニル；ハロ、低級アル
キルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェニル；
フェニル（低級）アルキル；ハロ、低級アルキルもしく
は低級アルコキシで一置換されたフェニル（低級）アル
キル；（Het）−低級アルキル（式中、Hetは２−ピロリ
ル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、２
−イソオキサゾリル及び２−チアゾリルから選ばれた複
素環基である）、またはNR11R12（式中、R11及びR
12は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ピ
ロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成する）で
あり、且つＺが請求項１に定義されたとおりである、請
求項１記載の式１のペプチド、またはその治療上許容し
得る塩。 - 【請求項３】Ｘ、R7、R8及びR10が請求項２に定義され
たとおりであり、R1が低級アルキルであり、R2が低級ア
ルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R3、
R5、R6及びR9が、夫々独立に、水素またはメチルであ
り、R4が水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アル
キル、メトキシ（低級）アルキル、低級シクロアルキル
または（低級シクロアルキル）メチルであり、W1、W2及
びW3がオキソであり、W4がオキソまたはチオキソであ
り、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、（３〜14C）アルケニ
ルオキシ、CH3(OCH2)3−Ｏ、低級シクロアルキルオキ
シ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル（低級）ア
ルコキシ、Ｎ（Me）OMe、NR11R12（式中、R11は水素ま
たは低級アルキルであり、且つR12は（１〜14C）アルキ
ル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルメチル、
フェニル、フェニル（低級）アルキルまたはピリジニル
（低級アルキル）である）、またはNR11R12（式中、R11
及びR12は、それらが結合される窒素原子と一緒になっ
て、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成す
る）、且つＺが水素、COOH、CH2COOH、５−1H−テトラ
ゾリル、CH2OH、CONR14R15（式中、R14及びR15は、夫々
独立に、水素または低級アルキルである）、またはCON
(R16)OH（式中、R16は水素または低級アルキルである）
である、請求項２記載の式１のペプチド、またはその治
療上許容し得る塩。 - 【請求項４】Ｘがアセチル、４−メチルペンタノイル、
オクタノイル、Boc、ベンゾイル、２−ビフェニリルカ
ルボニル、２−（２′−カルボキシ）ビフェニリルカル
ボニル、フェニルアセチル、フェニルピロピオニル、
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルまたは（3,4
−ジヒドロキシフェニル）プロピオニルであり、R1がメ
チルであり、R2が１−メチルエチル、１−メチルプロピ
ル、1,1−ジメチルエチルまたは１−ヒドロキシエチル
であり、R3が水素またはメチルであり、R4が水素、低級
アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、
１−メトキシエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルメチルであり、R5が水素またはメチルであり、R6が
水素であり、R7及びR8が、夫々独立に、水素、メチル、
エチルまたはプロピルであり、またはR7及びR8は、それ
らが結合される炭素原子と一緒になって低級アルキルを
形成し、R9が水素またはメチルであり、R10が１−メチ
ルプロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、
2,2−ジメチルプロピルまたは２−シクロヘキシルエチ
ルであり、W1、W2及びW3がオキソであり、W4がオキソま
たはチオキソであり、Ｙがヘキシルオキシ、１−メチル
ヘプチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、トラ
ンス−３−ヘプテニルオキシ、シス−３−オクテニルオ
キシ、CH3(OCH2CH2)3−Ｏ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメトキシ、フェニ
ルプロポキシ、Ｎ（Me）OMe、エチルアミノ、フェニル
アミノ、フェニルエチルアミノ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−フ
ェニルエチルアミノ、２−ピリジニルエチル、N,N−ジ
メチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジイソプロ
ピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミノ、ピロリ
ジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり、且つＺが水
素、COOH、CH2COOH、５−1H−テトラゾリル、CH2OH、CO
NR14R15（式中、R14及びR15は、夫々独立に、水素、メ
チル、エチルまたはプロピルである）、またはCON(R16)
OH（式中、R16は水素またはメチルである）である、請
求項２記載の式１のペプチド、またはその治療上許容し
得る塩。 - 【請求項５】DAT−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（NEt2）−As
p−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp［１（Ｓ）−メチ
ルヘプチルオキシ〕−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp［１（Ｒ）−メチ
ルヘプチルオキシ〕−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（NMe2）−Asp−Le
u−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（NEt2）−Asp−Le
u−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp［Ｎ（ｉ−Pi2）］
−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）−A
sp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（モルホリノ）−A
sp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp［Ｎ（Me）OMe］−
Asp−Leu−OH DAT−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（NMe2）−Asp−Leu−OH DAT−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp〔NMeCH2CH2（２−ピリジ
ル）〕−Asp−Leu−OH （3,4−ジヒドロキシ−Ph）−CH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−
Ile−Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）−A
sp−NHCH［CH2CH2−CH(CH3)2］−CO−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）−A
sp−NHCH［CH2C−(CH3)2］−COOH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ドデシルオキ
シ）−Asp−Leu−OH ４−メチルペンタノイル−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp［１
（Ｓ）−メチルヘプチルオキシ］Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp［１（Ｓ）−メチ
ルヘプチルオキシ］−Asp−Leu−NH2 PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp［NMe（オクチ
ル）］−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Tbg−Asp（ピロリジノ）−A
sp−（cyBu）−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Tbg−Asp［１（Ｓ）−メチ
ル−ヘプチルオキシ］−Asp−（cyBu）−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）−A
sp−（ジメチル）−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）−A
sp−NHCH2CH2C(CH3)3 PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp［１（Ｓ）−メチ
ル−ヘプチルオキシ］−Asp−Leu−OCH3 PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）−A
sp−NHCH2CH2C(CH3)2 PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）−A
sp−NH（３−シクロヘキシルプロピル） PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）Ψ
［CSNH］−Leu−OH及び PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−Asp（ピロリジノ）−A
sp−NHCH(CH3)CH2CH(CH3)2 からなる群から選ばれる請求項１記載のペプチド。 - 【請求項６】請求項１記載のペプチド、またはその治療
上許容し得る塩、及び製薬的もしくは獣医学的に許容し
得る担体を含むことを特徴とするヘルペスウィルス感染
を治療するための医薬組成物。 - 【請求項７】請求項１記載のペプチド、またはその治療
上許容し得る塩及び生理学的に許容し得る担体を含むこ
とを特徴とする、局所適用に適した化粧品組成物。 - 【請求項８】ａ）ペプチドの配列の順序に、ペプチドの
アミノ酸もしくは誘導アミノ酸残基、またはフラグメン
トの段階カップリングであって、 ｉ）残基またはフラグメントの反応性側鎖基が好適な保
護基で保護されて、保護基が段階カップリングの完結後
に最終的に除去されるまで、その部位で起こる反応を防
止し、 ii）カップリング反応体のα−アミノ基がα−アミノ保
護基により保護され、その間に反応体の遊離カルボキシ
基が第二反応体の遊離α−アミノ基とカップリングし、
（α−アミノ保護基は選択的に除去できてその後のカッ
プリング工程をそのα−アミノ基で行なうことを可能に
する保護基である）、ついで iii）アミノ酸残基またはペプチドフラグメントのアミ
ノ酸残基のＣ末端カルボキシル（これは保護基ペプチド
のＣ末端官能基となるべきである）が、存在する場合に
は、ペプチドに所望されるアミノ酸配列が組立てられた
後までに、その部位で起こる化学反応を防止する好適な
保護基で保護される、 上記の段階カップリング、及び ｂ）カップリングの完結時に、保護基を除き、必要によ
り、通常の形質転換を行なって請求項１記載のペプチド
を得、ついで所望により、ペプチドを治療上許容し得る
塩に変換すること を含むことを特徴とする、請求項１記載のペプチド、ま
たはその治療上許容し得る塩の調製方法。
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