JP2867165B2 - フッ素化アラキドン酸誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はあるフッ素化アラキドン酸誘導体類とそれら
の薬学的使用に関する。

〔従来の技術〕

肺、マスト細胞、血小板、及び白血球を含めた種々の
哺乳類組織に見出されるリポキシゲナーゼはアラキドン
酸をヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（HPETEs）
に酸化する酵素であり、次にこれは対応するヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（HETEs）に還元される。リポキ
シゲナーゼは酸素化されるアラキドン酸中の位置に従っ
て分類される。血小板はアラキドン酸を12−リポキシゲ
ナーゼ経由で12−HETEに代謝するが、多形核白血球は、
５−及び15−リポキシゲナーゼを含有し、これらはアラ
キドン酸をそれぞれ５−HPETE及び15−HPETEに酸化す
る。

５−HPETEはロイコトリエンA₄の前駆体、すなわちロ
イコトリエン類の二つの明白な群の不安定な前駆体であ
る。これらのうち、第一のものはLTA₄とグルタチオンと
の反応によって形成されるペプチド脂質ロイコトリエン
LTC₄及びLTD₄であって、続いてγ−グルタミルトランス
ペプチダーゼと反応させると、システニル−グリシンア
ダクトを生ずる。これらの化合物類は、アナフィラキシ
ーの緩慢反応物質（SRS−Ａ）として知られる生物学的
活性材料の原因物質である。

これらのロイコトリエン類は強力な平滑筋収縮剤であ
り、平滑筋に特に効力があるが、他の組織にも有効であ
る。これらはまた、粘液生産を促進し、血管透過性の変
化を調節し、ヒトの皮膚において強力な炎症剤である。
ロイコトリエン類はヒトの気管、気管支、及び肺の実質
切片の強力なけいれん原物質である。正常な志願者にア
エロゾルとして投与されると、ロイコトリエン類はヒス
タミン自体より約3800倍も強力であることがわかった。
生体外研究は、ヒトの肺又はヒトのマスト細胞への抗原
摂取により、有意量のロイコトリエン類の生産と放出が
起こることを示した。これらの理由から、ロイコトリエ
ン類は喘息と過敏症の症状の主要な貢献物質であると考
えられる。第二群のロイコトリエン類の最も重要な化合
物はジヒドロキシ脂肪酸のロイコトリエンB₄である。こ
の化合物は好中球に有力な化学走化性剤であり、更にこ
れらの細胞の他の幾つかの機能を調節する。またこれ
は、リンパ球のような他の細胞種にも影響を及ぼし、例
えばＴリンパ球において、フィトヘマグルチニンで誘発
される白血球抑制因子の生産を抑制すると考えられる。
ロイコトリエンB₄はまた、生体内で強力な痛覚過敏剤で
あり、好中球依存機構を通して血管透過性の変化を調節
できる。

乾癬は、人口の約２〜６％に影響するヒトの皮膚病で
あるが、十分に適した治療法は見つかっていない。乾癬
病変部の発達における最も初期の成行きは、皮膚病変部
への白血球の補強である。ヒトの乾癬皮膚では、遊離ア
ラキドン酸とリポキシゲナーゼ生成物の異常な高水準が
見られる。これらのうち、ロイコトリエンB₄はヒトの乾
癬皮膚からの水疱液中に確認されており、ヒトの皮膚に
注射されると、ロイコトリエンB₄は注射位置に好中球の
著しい蓄積を誘発する。そのうえ、安定な乾癬をもつヒ
トでは、５−及び12−リポキシゲナーゼの抑制剤である
15−（Ｓ）−HETEの病変内注射は乾癬板の相当な改善を
もたらす。

ロイコトリエン類は、白血球とリンパ球の機能を調節
するその能力を通して、炎症性疾患の重要な媒介物であ
る。ロイコトリエン類の存在は、アレルギーと関節リュ
ウマチの患者に見られる症状の多くのものに責任がある
と考えられる。

〔発明が解決しようとする課題〕

出願人らは、アラキドン酸のロイコトリエン類への転
化を担当する酵素の５−リポキシゲナーゼの有力な抑制
剤である新しい部類のフッ素化アラキドン酸誘導体を今
や発見した。これらの新化合物類は、喘息、過敏症、ア
レルギー、関節リュウマチ、乾癬、及び心臓血管病の処
置における抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有用であ
る。

〔課題を解決する手段〕

式１ ［式中R₅とR₆の一方はフルオロ基であり、他方は水素で
あるか、又はR₅とR₆の双方が個々に水素であり、 R₈とR₉の一方はフルオロ基で、他方は水素であり、 ＸはＣ（Ｏ）OR′基であって、ここでＲ′は水素又は
直鎖（C₁−C₆）アルキル基であるか、又は Ｘは式−Ｃ（Ｏ）OCH₂CH（OR″）CH₂（OR）であっ
て、ここでＲ″は長鎖脂肪酸残基であり、Ｒは水素又
は長鎖脂肪酸残基であるか、又は Ｘは−Ｃ（Ｏ）NH₂又は−Ｃ（Ｏ）NH（OH）基である
か、又はＸは1H−テトラゾール−５−イル基であり、 またＲは構造式 の一つのものの基であって、ここでR₃は水素又は直鎖
（C₁−C₄）アルキルであり、R₄は水素又は直鎖（C₁−
C₆）アルキルであり、点線は任意付加的に二重又は三重
結合であり得ることを意味する。］のフッ素化アラキド
ン酸誘導体、又はＸがＣ（Ｏ）OR′で、Ｒ′が水素の場
合などの薬学的に受け入れられるその塩は、５−リポキ
シゲナーゼ抑制剤であって、抗アレルギー剤及び抗炎症
剤として有用な薬理学的活性をもち、例えば喘息、過敏
症、アレルギー、関節リュウマチ、乾癬、及び心臓血管
病の処置に有用である。

本発明化合物類は８−フルオロ−、5,8−ジフルオロ
−、９−フルオロ−、及び5,9−ジフルオロ−、及び6,9
−ジフルオロ−アラキドン酸誘導体類として説明でき
る。

本発明化合物類のＲ基は一つ以上の二重結合を含有し
うる。本発明化合物のＲ基の任意の二重結合はシス立体
配置をもたねばならないが、但しヒドロキシル化された
Ｒ基の13,14−位置の二重結合はトランス立体配置のも
のでなければならない。更に、ヒドロキシル化されたＲ
基でヒドロキシ基が結びついている炭素原子、すなわち
15の炭素原子はキラルである。ヒドロキシル化Ｒ基をも
ったこれらの化合物類のうち、出願人らはヒドロキシ基
を支える炭素原子にＳ立体配置をもつものを好ましいと
考える。

薬理学的に活性な化合物類の多くの部類にとって真実
であるように、ある下位部類が好ましい。本発明化合物
類では、ＸがCO₂H基の場合、及びＸが式−Ｃ（Ｏ）OCH₂
CH（OR″）CH₂（OR）であって、Ｒ″が長鎖脂肪酸残
基で、Ｒが水素又は長鎖脂肪酸残基の場合のものが好
ましい。また、Ｒ基がヒドロキシル化された場合の式１
化合物類、特にヒドロキシル化Ｒ基が二つの二重結合を
もつものも好ましい。更に、R₃がエチル基の場合のも
の、特に二つ以上の二重結合をもち、5,8,11,14−エイ
コサテトラエン酸と5,8,11,14,17−エイコサペンタエン
類に対応するものが好ましい。

Ｘが式−Ｃ（Ｏ）OCH₂CH（OR″）CH₂（OR）の基で
ある場合の本発明化合物類は、脂質を含有する天然のア
ラキドン酸の類似体であり、哺乳類ではこの脂質からア
ラキドン酸が放出される。Ｒ″及びＲ基は長鎖の脂肪
酸残基でありうる。適当な長鎖脂肪酸残基は天然に生ず
る飽和及び不飽和脂肪酸の残基、並びに天然に生ずる脂
肪酸の類似体類の残基である。天然に生ずる脂肪酸の炭
素鎖は通常、分枝がなく、普通は偶数の炭素原子を含有
し、また通常は任意の二重結合はシス立体配置のもので
ある。更に、天然に生ずる不飽和脂肪酸の二重結合は決
して共役していない。しかし、本発明の長鎖脂肪酸類は
分枝をもっていてもよく、奇数の炭素原子を含有でき、
共役二重結合を含有でき、トランス立体配置をもちう
る。適当な脂肪酸類の例は酪酸、カプロン酸、カプリル
酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、アラキド酸、リグノセリン酸、オ
レイン酸、パルミット−オレイン酸、リノール酸、γ−
リノレン酸、リノレン酸、アラキドン酸、5,8,11,14,17
−エイコサペンタエン酸である。

８−フルオロ及び5,8−ジフルオロアラキドン酸誘導
体類、すなわちＸがCOOH基で、R₈がフルオロ基の場合の
式１化合物類は、式２ ［式中ＲとR₅は式１で定義されたとおり］のアルデヒド
の酸化によって調製できる。酸化は、例えばアルデヒド
の冷却（０℃）されたアセトン溶液に過剰量のジョーン
ズ試薬を添加することによって達成できる。次に反応混
合物を約10〜30分反応させる。次に過剰量のジョーンズ
試薬を消費するためにイソプロパノールを加え、回転蒸
発器上でアセトン溶媒を蒸発によって除去する。次に残
留物を水と混合し、水混合物を酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出液の濃縮後、シリカゲル上のフラッシュ
・クロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとベンゼンとの
混合物（15:85）で溶離すると、所望のカルボン酸が単
離される。

式２アルデヒドは式３ ［式中Halはクロロ又はブロモ基であり、ＲとR₅は式１
で定義されたとおり］のブロモ又はクロロ誘導体の処理
によってつくられる。これは、テトラヒドロフラン（TH
F）中のＮ−アリル−N,N′,N″−ペンタメチルホスホル
アミド溶液を１当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、陰
イオン形成が完了するまで約−78℃の温度に約１時間保
持することによって達成できる。次に式３ハライドを陰
イオン溶液に加え、温度を約０℃に上げる。反応は約２
時間で完了し、生ずる式3a ［式中ＲとR₅は式１で定義されたとおり］の縮合生成物
をTHFやジエチルエーテルのようなエーテル溶媒中で、
希塩酸のような希鉱酸等の温和な酸を用いて酸触媒され
た加水分解にかける。加水分解は室温で約１〜２時間に
終了する。溶媒を除去し、例えばシリカゲル上でクロマ
トグラフィにかけ、酢酸エチルとヘキサンとの25:75混
合物で溶離して精製すると、精製生成物が得られる。

式３ハライドは、この技術で知られた任意適当な手順
により、式４ ［式中ＲとR₅は式１で定義されたとおり］のアリルアル
コールから調製される。出願人らは、式４アルコール
を、冷却（０℃）された塩化メチレン溶液中のやや（20
％）過剰量の１−ブロモ−N,N,2−トリメチルプロペニ
ルアミンで処理することによって、式３のハライド誘導
体をつくった。式３ハライド誘導体は、ピリジンやトリ
エチルアミンのようなプロトン受容体の存在下に塩化メ
タンスルホン酸での処理によってアルコール４をそのメ
シレート誘導体に段階的に転化してもつくることができ
る。続いて、臭素化又は塩素化イオン交換樹脂、例えば
アンバーライトA26、Br^-又はCl^-型のような臭化物又は
塩化物イオン給源でメシル誘導体を処理すると、所望の
ハライドを生ずる。アンバーライトA26樹脂を利用する
ハロゲン化反応は、還流ベンゼン中で実施されると８〜
24時間かかる。

式４アルコールは、対応する式５ ［式中ＲとR₅は式１で定義されたとおりであり、Ｒ″は
アルキル又はベンジル基、例えばエチル基である］のカ
ルボン酸エステルの還元によってつくられる。還元は、
オレフィン結合の存在下にエステルを還元するための、
当業者に知られた任意慣用の方法で実施できる。出願人
らは、THFのようなエーテル溶媒中の式５（Ｒはエチ
ル）のエチルエステルを、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（DIBAL）のような水素化アルミニウム還元剤で処
理することによって、この還元を実施した。このような
反応は典型的には、ヘキサン中のDIBALの溶液をエーテ
ル溶媒中のエステルの溶液に添加することによって行な
われる。約15分ないし約１時間、好ましくは約30分かき
まぜた後、反応を室温で約６〜約24時間続ける。過剰な
還元剤と塩化アンモニウムを破壊するためにメタノール
を添加して、アルミニウム塩を沈殿させると、還元生成
物の溶液を生ずる。溶媒除去後、生成物を単離し、シリ
カゲル上のクロマトグラフィにかけ、例えばヘキサンと
酢酸エチルとの8:2混合物で溶離して精製する。

式５エステルは、式６アルデヒド ［式中Ｒは式１で定義されたとおり］から、トリエチル
ホスホノフルオロアセテートのイリドとの反応によって
調製される。

イリドは、通常の方法で、任意選択的にフッ素化され
たホスホネートから、約１モル当量の強有機塩基、好ま
しくはｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとの
反応で現場形成されるリチウムジイソプロピルアミド
（LDA）により、低温で、典型的には約−78℃〜約−25
℃で、また適当な溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフ
ラン（THF）のようなウィティヒ反応を促進することで
知られている溶媒又は組合せた溶媒中でホスホネートを
処理することによって形成される。リチウム対イオンと
キレートを形成することによってウィティヒ反応を促進
することで知られたヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド（HMPA）を添加するのが有利である。次にイリド溶液
を約−30℃〜約０℃にやや温め、適当なアルデヒドを加
え、好ましくは滴加し、所望の式５縮合生成物が形成さ
れるまで反応させる。生成物は、反応混合物を塩化アン
モニウム飽和水溶液で停止させ、続いて回転蒸発器での
蒸発によって有機溶媒を除去することによって単離でき
る。次に混合物をジエチルエーテルで抽出すると、エー
テル溶媒の蒸発後、単離生成物を生ずる。粗生成物は、
例えばヘキサンとベンゼンとの9:1混合物で溶離するシ
リカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精
製できる。

構造６アルデヒドは、次に構造７ ［式中Ｒは式１で定義されたとおり］の適当なジチアン
から、通常の方法での加水分解によってつくられる。ジ
チアンは、構造８ ［式中Ｒは式１で定義されたとおりであり、Halはブロ
モ又はクロロ基である］の適当なブロモ又はクロロ誘導
体から、冷却（−30℃）されたテトラヒドロフラン中で
ｎ−ブチルリチウムでの処理によって形成される1,3−
ジチアンの陰イオンとの反応によってつくられる。

式８ハライドは対応する式8aアルコールから、この技
術で知られた任意適当な方法で調製される。出願人ら
は、冷却（０℃）された塩化メチレン溶液中の１当量の
１−ブロモ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミンとの
反応によって、式8aアルコールを式８ハライドへ転化し
た。その代わりに、式７ジチアン誘導体は、アルコール
のメシル又はトシル誘導体のような、式8aアルコールの
活性化誘導体からつくることができる。

式8aアルコールは、式９ ［式中Ｒは式１で定義されたとおりであり、Ｒ″は低級
アルキル、フェニル、又はベンジル基である］の適当な
エステルの還元によってつくられる。この還元は、THF
のようなエーテル溶媒中の式９（Ｒ″＝エチル）のエチ
ルエステルの溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAL）のような水素化アルミニウム還元剤で処理す
るなど、任意適当な方法で達成できる。このような反応
は、典型的にはヘキサン中のDIBALの溶液をエーテル溶
媒中のエステルの溶液に添加することによって実施され
る。約15分ないし約１時間、好ましくは約30分かきまぜ
た後、反応を室温で約６〜約24時間続ける。過剰の還元
剤を破壊するためにメタノールを加え、アルミニウム塩
を沈殿させるために塩化アンモニウムを加えると、還元
された生成物が生ずる。溶媒除去後、生成物を単離し、
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製
し、例えばヘキサンと酢酸エチルとの8:2混合物で溶離
する。

式９エステルは、式RCHO（Ｒは上の式１で定義された
とおり）のアルデヒドとフッ素化ホスホネート（C₂H
₅O）₂P（Ｏ）CHFCO₂（C₂H₅）のイリドとの縮合によって
つくられる。イリドは、通常の方法で、任意選択的にフ
ッ素化されたホスホネートから、約１モル当量の強有機
塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムとジイソプロピル
アミンとの反応で現場形成されるリチウムジイソプロピ
ルアミド（LDA）により、低温で、典型的には約−78℃
〜約−25℃で、また適当な溶媒中で、好ましくはテトラ
ヒドロフラン（THF）のようなウィティヒ反応を促進す
ることで知られた溶媒又は組合せた溶媒中でホスホネー
トを処理することによって形成される。リチウム対イオ
ンとキレートを形成することによってウィティヒ反応を
促進することで知られたヘキサメチルホスホリックトリ
アミド（HMPA）を添加するのが有利である。次にイリド
溶液を約−30℃〜約０℃にやや温め、適当なアルデヒド
を加え、好ましくは滴加し、所望の式９縮合生成物が形
成されるまで反応させる。生成物は、反応混合物を塩化
アンモニウム飽和水溶液で停止させ、続いて回転蒸発器
での蒸発によって有機溶媒を除去することによって単離
できる。次に混合物をジエチルエーテルで抽出すると、
エーテル溶媒の蒸発後、単離生成物を生ずる。粗生成物
は、例えばヘキサンとベンゼンとの9:1混合物で溶離す
るシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによっ
て精製できる。

式RCHOのアルデヒド、すなわちＲが本発明化合物類を
つくるのに使用されるC₁₁炭素鎖である場合のアルデヒ
ドは、容易に入手できる材料から、例えば対応するアル
コールから、塩化メチレン中のピリジニウムクロロフォ
ルメート又はコリンズ試薬を使用する簡単な酸化によっ
て容易に調製できる。アルコール類とアルデヒド類の多
くが知られている。６−ドデシン−１−オールはJ.Che
m.Soc.4363頁（1963年）から知られる。（Ｚ）−６−ド
デセナールは1980年12月に交付された合衆国特許第4,23
9,756号から知られる。（Z,Z）−3,6−ドデセジエナー
ルはAgric.Biol.Chem.41巻1481頁（1977年）から知られ
る。また、１−ヒドロキシ−3,6,9−ドデカトリエンと
（Z,Z,Z）−１−ヒドロキシ−3,6,9−ドデカトリエン
は、Tetrahedron Letters 22巻4729頁（1981年）から知
られる。例えば（Ｚ）立体配置をもってオレフィンアル
コールは、メタノール中のエチレンジアミンとニッケル
ボライドとの反応、又はジー・エイ・ブラウン（C.A.Br
own）及びヴィー・ケイ・アフジャ（V.K.Ahuja）、Chem
ical Comm.553（1973年）の手順により、対応するアセ
チレンアルコールのエタノール水素添加によってつくる
ことができる。

Ｒ基が構造式 をもつ場合の式１化合物類をつくるのに必要とする光学
活性アルデヒド（25）は、反応経路３に示すように、Ｄ
−アラビノースからつくることができる。

まず、チオアセタール（26）は、エム・ウォン（M.Wo
ng）及びジー・グレイ（G.Gray）、J.Amer.Chem.Soc.10
0巻3548頁（1978年）に記述された手順によって、Ｄ−
アラビノースからつくられる。次にシリロキシアルデヒ
ド（27）は、還流するアセトニトリル水溶液中のジチオ
アセタール（26）と酸化第二水銀及び炭酸カルシウムと
の反応によってつくられる。次に、シリロキシアルデヒ
ド（27）を、テトラヒドロフランのような溶媒中でｎ−
ブチルリチウムとカリウム第三ブトキシドのような強塩
基との反応によって通常方法で形成されるｎ−プロピル
ブロマイドとトリフェニルホスフィン（28）のイリドと
反応させる。生ずるシリロキシオレフィン（29）は、酢
酸エチル中で、例えば分子状水素及び炭素上のパラジウ
ム触媒で接触的に還元されると、シリロキシ化合物（3
0）を生ずる。シリロキシ化合物（30）は、ジー・ジュ
スト（G.Just）及びゼット・ワン（Z.Wang）、Tet.Let
t.26巻2993巻（1985年）に記述された手順によって、ジ
オール（31）とアルデヒド（32）を経て、不飽和アルデ
ヒド（33）に転化される。ピー・デクラーシー（P.DeCl
ercy）及びアール・ミジンヒーン（R.Mijnheen）、Bul
l.Soc.Chem.Belg.87巻495頁（1978年）に記述された通
常方法の不飽和アルデヒド（33）と、3,4−ジヒドロキ
シ−ヨードブタンのアセトンケタールのイリドとの反応
は、ジオレフィンケタール（34）を生ずる。（30）の
（32）への転化について記述されたものと同様な方法で
の加水分解及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム酸化は、シリ
ルエーテル誘導体（24a）を生じ、フッ素化物イオンで
の処理などによる通常方法でシリル基の除去後、ヒドロ
キシ基を支える炭素原子がＳ立体配置のものである場合
の所望のジ不飽和アルデヒド（24）を生ずる。この手順
の変法又はジ不飽和アルデヒドの化学的変更は、他方の
必要な光学活性アルデヒドを与える。

式１に包括される８−フルオロ化合物類の調製におい
ては、化合物６を出発材料として使用する次の反応経路
によって合成が行なわれる。

5,9−ジフルオロアラキドン酸誘導体類、すなわちＸ
がCOOH基で、R₅とR₉が共にフルオロ基である場合の式１
化合物類は、式10 ［式中ＲとR₅は式１で定義されたとおり］の対応するア
ルコールの酸化によって調製できる。このような酸化
は、例えばジョーンズ試薬によるアルコールの処理によ
って達成できる。次に、アルコールの冷却（０℃）され
たアセトン溶液に過剰のジョーンズ試薬を加え、反応混
合物を約10分〜30分反応させる。次に、イソプロパノー
ルを添加して過剰のジョーンズ試薬を消費させ、アセト
ン溶媒を回転蒸発器上の蒸発によって除去する。次に残
留物を水と混合し、水混合物を酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出液の濃縮後、シリカゲル上のフラッシュ
・クロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとベンゼンとの
（15:85）混合物で溶離すると、所望のカルボン酸が単
離される。

式10アルコールは、次に式11 ［式中R₅は式１で定義されたとおりであり、Halはクロ
ロ又は好ましくはブロモ基である］のシリル化されたハ
ライドからつくられる。式11ハライドを、まず通常の方
法でトリフェニルホスフィンと反応させると、トリフェ
ニルホスホニウム塩がつくられる。イリドは、通常の方
法で、対応するホスホニウム塩から、約１モル当量の強
有機塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムとジイソプロ
ピルアミンとの反応で現場形成されるリチウムジイプロ
ピルアミド（LDA）により、低温で、典型的には約−78
℃〜約−25℃で、また適当な溶媒中で、好ましくはテト
ラヒドロフラン（THF）のようなウィティヒ反応を促進
することが知られている溶媒又は組合せた溶媒中でホス
ホニウム塩を処理することによって形成される。リチウ
ム対イオンとキレートを形成することによってウィティ
ヒ反応を促進することで知られたヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド（HMPA）を添加するのが有利である。次
にイリド溶液を約−30℃〜約０℃にやや温め、適当なア
ルデヒドを加え、好ましくは滴加し、所望の縮合生成物
が形成されるまで反応させる。生成物は、反応混合物を
塩化アンモニウム飽和水溶液で停止させ、続いて回転蒸
発器での蒸発によって有機溶媒を除去することによって
単離できる。次に混合物をジエチルエーテルで抽出する
と、エーテル溶媒の蒸発後、単離生成物を生ずる。粗生
成物は、例えばヘキサンとベンゼンとの9:1混合物で溶
離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
よって精製できる。フッ化物イオンでの処理のような通
常方法でジフェニル−第三ブチルシリル保護基を除去す
ると、所望の式10アルコールを生ずる。

式11シリル化ハライドは、R₅が式１で定義されたとお
りの場合の式11aの対応アルコールから調製される。出
願人らは、冷却（０℃）された塩化メチレン溶液中で１
当量の１−ブロモ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミ
ンとの反応によって、アルコールをハライドに転化し
た。式11aアルコールは、式12 ［式中R₅は式１で定義されたとおりであり、Halはクロ
ロ基又は好ましくはブロモ基である］の対応するハライ
ドからつくられる。式12ハライドを、冷却（−30℃）さ
れたテトラヒドロフラン中の1,3−ジチアンとｎ−ブチ
ルリチウムとの反応によって1,3−ジチアンの陰イオン
で処理すると、中間体ジチアラン化合物を生じ、これを
塩化メチレン中の１当量のトリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレートの懸濁液にジチアラン誘導体を添加
するなど、通常の方法で加水分解にかける。室温で約１
時間反応後、水性アセトン懸濁液中の炭酸カルシウム２
当量を加え、一夜反応させる。中間体アルデヒドを単離
し、例えば通常方法で水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ると、所望の式11aアルコールを生ずる。

式12ハライドは、R₅が式１で定義されたとおりである
場合の式12aの対応するアルコールから、この技術で知
られた任意適当な手順でつくられる。出願人らは、冷却
（０℃）された塩化メチレン溶液中の１当量の１−ブロ
モ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミンでアルコール
を処理することによって、式12ブロマイドを調製した。
その代わりに、式12ハライドは、ピリジンやトリエチル
アミンのようなプロトン受容体の存在下に、メタンスル
ホン酸クロライドでの処理によって、式12aアルコール
をそのメシレート（又はトシル）誘導体へ段階的に転化
して調製できる。続いて、臭素化イオン交換樹脂、例え
ばアンバーライトA26 Br^-型のような臭化物イオン給源
でメシル誘導体を処理すると、所望のブロマイド12を生
ずる。アンバーライトA26樹脂を利用する臭素化反応
は、還流ベンゼン中で実施されると、８〜24時間かか
る。その代わりに、1,3−ジチアンの陰イオンとの反応
にメシル（又はトシル）誘導体を直接に利用すると、式
11アルコールの調製について上記されたジチアン中間体
がつくられる。

式12aアルコールは、式13 ［式中R₆は式１で定義されたとおりであり、Ｒ″はエチ
ル基のような低級アルキル、フェニル、又はベンジル基
である］のエステルからつくられる。この反応は、THF
のようなエーテル溶媒中で、式13エチルエステル（Ｒ″
＝エチル）の溶液を水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAL）のような水素化アルミニウム還元剤で処理す
るなど、任意適当な方法で達成できる。このような反応
は、典型的にはヘキサン中のDIBALの溶液をエーテル溶
媒中のエステルの溶液に添加することによって実施され
る。約15分ないし約１時間、好ましくは約30分かきまぜ
た後、反応を室温で約６〜約24時間続ける。過剰の還元
剤を破壊するためにメタノールを加え、アルミニウム塩
を沈殿させるために塩化アンモニウムを加えると、還元
された生成物が生ずる。溶媒除去後、生成物を単離し、
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製
し、例えばヘキサンと酢酸エチルとの8:2混合物で溶離
する。

式13エステルは、次に式14アルデヒド ［式中R₅は式１で定義されたとおり］をフッ素化ホスホ
ネートエステル（C₂H₅O）₂P（Ｏ）CHFCO₂C₂H₅のイリド
と反応させてつくられる。イリドは、通常の方法で、対
応するホスホニウム塩から、約１モル当量の強有機塩
基、好ましくはｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルア
ミンとの反応で現場形成されるリチウムジイソプロピル
アミド（LDA）により、低温で、典型的には約−78℃〜
約−25℃で、また適当な溶媒中で、好ましくはテトラヒ
ドロフラン（THF）のようなウィティヒ反応を促進する
ことで知られた溶媒又は組合せた溶媒中でホスホニウム
塩を処理することによって形成される。リチウム対イオ
ンとキレートを形成することによってウィティヒ反応を
促進することで知られたヘキサメチルホスホリックトリ
アミド（HMPA）を添加するのが有利である。次にイリド
溶液を約−30℃〜約０℃にやや温め、適当なアルデヒド
を加え、好ましくは滴加し、所望の構造３縮合生成物が
形成されるまで反応させる。生成物は、反応混合物を塩
化アンモニウム飽和水溶液で停止させ、続いて回転蒸発
器での蒸発によって有機溶媒を除去することによって単
離できる。次に混合物をジエチルエーテルで抽出する
と、エーテル溶媒の蒸発後、単離生成物を生ずる。粗生
成物は、例えばヘキサンとベンゼンとの9:1混合物で溶
離するシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
よって精製できる。

式14アルコールは、式15の1,3−ジチアラン誘導体を
塩化メチレン中の１当量のトリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレートの懸濁液に添加してつくられる。室
温で約１時間反応後、水性アセトン懸濁液中の２当量の
炭酸カルシウムを加え、一夜反応させる。アルデヒドを
例えば瀘過と溶媒除去によって単離する。

R₅がフルオロ基である場合の式15シリル化ジチアラン
類は、反応経路１に概略を示すように、式19のジチアニ
ルアルコールからつくられる。

式19ブテンのヒドロキシ基は、例えば１−クロロ−N,
N,2−トリメチルプロペンとの反応によって、クロロ基
に転化される。R₅が式１で定義されたとおりである場合
の式18塩素化化合物は、テトラヒドロフラン中のＮ−ア
リル−N,N′,N″−ペンタメチルホスホルアミドとの反
応によって、式17アルデヒドに転化される。水素化ホウ
素ナトリウムでの通常方法による還元は、式16アルコー
ルの形成をもたらす。プロトン受容体の存在下における
塩化第三ブチルジフェニルシリルでアルコールを処理す
ると、所望の式15化合物を生ずる。式19のヒドロキシジ
チアランは、式21 ［式中R₅は式１で定義されたとおり］のクロロテトラヒ
ドロピラニロキシブテンからつくられる。式20 のジチアラン誘導体は、初めに、冷却（−30℃）された
テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムとの反応で
形成される1,3−ジチアンの陰イオンと、式21クロロ誘
導体との反応によって調製される。続いて、メタノール
及びピリジニウムパラトルエンスルホネート（PPTS）触
媒での処理によってTHP保護基を除去すると、所望の式1
9アルコールを生ずる。式21化合物は、反応経路２に示
すように、式24の任意選択的にフッ素化されたマレイン
酸からつくられる。

任意選択的にフッ素化されたマレイン酸は、ジアゾメ
タンとの反応によって、式22の対応するジメチルエステ
ルに転化される。続いて、約０℃でTHF中の過剰の水素
化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL）でのエステル基
の還元は、式23のジアルコール誘導体の形成をもたら
す。ヒドロキシ基の一つを選択的に転化するのは、やや
（10％）モル過剰のＮ−クロロサクシンイミド（NCS）
及びジメチルサルファイドを用いて達成できる。THP誘
導体としての他のヒドロキシ基の保護は、通常の方法
で、ジヒドロピラン（DHP）とピリジニウムパラトルエ
ンスルホネート（PPTS）触媒との反応によって達成で
き、所望の式21化合物の形成をもたらす。

式１の6,9−ジフルオロアラキドン酸をつくるには、3
6のアルコールを冷却（０℃）された塩化メチレン溶液
中の１当量の１−ブロモ−N,N,2−トリメチルプロペニ
ルアミンで処理すると、対応するブロマイドが得られ
る。ブロマイド（35）を冷却（−30℃）されたTHF中の
ｎ−ブチルリチウムとの反応で形成される1,3−ジチア
ンの陰イオンで処理すると、中間体のジチアランがつく
られ、これを通常の方法（すなわちCH₂Cl₂中のトリメチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレートの添加）で加水
分解する。室温で約１時間反応後、水性アセトン懸濁液
中の２当量の炭酸カルシウムを加え、一夜反応させる
と、対応するアルデヒドを生ずる。こうしてつくられる
この６−Ｆアルデヒドを単離し、精製せずに使用でき
る。この６−Ｆアルデヒドは、対応する５−フルオロア
ルデヒドを式10の5,9−ジフルオロ化合物へ転化するの
と類似の方法で、対応する6,9−ジフルオロ化合物に転
化される。

式１の９−フルオロアラキドン酸誘導体類をつくるに
は、本明細書に使用され、記述された化学反応を同様に
利用できる。デヒドロ−2,3−デルタバレロラクトンか
ら出発し、 ラクトンは、THF中の過剰量のDIBALで対応する２−ジオ
ールに還元される。ジオール（HOCO₂CH₂CH＝CHCH₂OH）
をジメチルサルファイドの存在下にCH₂Cl₂中の１当量の
Ｎ−クロロサクシンイミド（NCS）で処理すると、Ｚ−
１−クロロ−５−OH−２−ペンテンを生じ、そのアルコ
ールは、触媒量のPPTSの存在下に過剰なジヒドロピラン
を用いて、テトラヒドロピラニルエーテル（OTHP）とし
て保護される。塩化物（THPO−CH₂CH₂CH＝CHCH₂Cl）
は、３から２への転化（すなわち（１）［（CH₃）Ｎ］₂
P（Ｏ）Ｎ（CH₃）（C₃H₅）プラスｎ−BuLi、（２）HCl
及び（３）16から15への転化のようにDHP/PPTSによるア
ルコールの再保護）について記述されたものと同様な化
学反応を用いて、そのアルデヒドに転化される。アルデ
ヒドは（17から16へと同様に）NaBH₄で還元される。ア
ルコールは、16から15への転化と同様な化学反応を用い
てシリル化され、次に、THPエーテルは化合物37から36
への転化について説明されたとおりに精製される。生ず
るアルコールを前に述べたようにCH₂Cl₂中のピリジニウ
ムクロロクロメートで酸化すると、アルデヒドを生じ、
これは化合物14から13への転化について記述されたもの
と同様な化学反応を用いて、フッ素化ホスホネートエス
テルのイリドで処理される。この化学段階に続いて、10
を所望のアラキドン酸へ転化するのに使用されたものと
同じ化学反応が使用できる（すなわちR₅がＨ）。

ＸがＣ（Ｏ）OH以外である場合の構造１化合物類は、
当業者に一般的に知られた任意の手順によってカルボン
酸から容易に調製できる。例えばＸが−Ｃ（Ｏ）NH₂で
ある場合の式１化合物類は、非プロトン性有機溶媒、好
ましくはジクロロメタン中で１〜７時間、好ましくは約
４時間の間、約１モル当量のカルボニルジイミダゾール
と反応させることによって、Ｘが−CO₂Hである場合の対
応する化合物からつくられる。次に、生成物を大過剰の
水酸化アンモニウムと、24〜64時間、好ましくは約48時
間反応させる。ＸがCONH₂の場合の所望の式１化合物類
の単離は、当業者に知られた任意適当な手段によってで
きる。

その代わりに、ＸがCONH₂の場合の式１化合物類は、
例えばアシルハライド、無水物、混合無水物、アルキル
エステル、置換又は未置換フェニルエステル、チオアル
キルエステル、チオフェニルエステル、アシルイミダゾ
ール等とカルボン酸との反応などにって、まず初めに酸
を活性化誘導体へ転化させてつくることができる。次
に、活性化誘導体は、適当な水と混ざる又は混ざらない
有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメ
タン等を伴って、又は伴わずに、アンモニア又はアンモ
ニア水溶液と反応させると、アミドがつくられる。反応
は、−30℃ないし使用溶媒又は溶媒混合物の沸点で１〜
96時間行なわれる。

その代わりに、ＸがCO₂Hの場合の式１の適当な化合物
とアンモニアを一緒に加熱すると、又は式１カルボン酸
のアンモニウム塩を加熱することによって、アミドをつ
くることができる。反応は、溶媒の不在下に、又は例え
ばトルエンのような溶媒の存在下に100〜300℃の温度で
１〜12時間実施される。

その代わりに、例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又は水酸化
テトラブチルアンモニウム等を使用して、ニトリル誘導
体（ＸがCNの場合の式１）の加水分解によってアミドが
得られる。反応は、例えばメタノール、酢酸、又はジグ
ライムのような共溶媒１〜95％を任意選択的に含有する
水中で、０℃から使用溶媒の沸点までの温度で１〜96時
間実施される。このような手順は当業者に周知であり、
例えば『合成有機化学』［ジョン・ウィリー・アンド・
サンズ社、ニューヨーク、565−590頁（1953年）］及び
『有機合成法概論』（Compendium of Organic Syntheti
c Methods）第１巻［ウィリー・インターサイエンス
社、ニューヨーク、203−230頁（1971年）］に記述され
ている。

Ｘが1H−テトラゾール−５−イル基である場合の式１
化合物類は、中間体ニトリル（ＸがCNの場合のＩ）を経
て、対応するアミド（ＸがCONH₂の場合の１）から調製
できる。ＸがCONH₂の場合の式１の適当な化合物の塩基
性有機溶媒、好ましくはピリジン中の溶液に、約１モル
又は当量の有機スルホニルハライド、好ましくはｐ−ト
ルエンスルホニルクロライドを加える。混合物を12−48
時間、好ましくは24時間反応させ、溶液を水中に注ぐ。
水相から有機溶媒、好ましくはエチルエーテルでニトリ
ルを抽出し、抽出液をこの技術で知られた手順によって
精製する。

次に、単離されたニトリルを過剰量、好ましくは３モ
ルのアルカリ金属アジド、好ましくはナトリウムアジ
ド、及び過剰量、好ましくは３モルのアンモニウムハラ
イド、好ましくは塩化アンモニウムと、非プロトン性極
性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、80℃〜
120℃、好ましくは100℃の温度で、16−48時間、好まし
くは24時間に、任意選択的に例えば三弗化ホウ素のよう
なルイス酸の存在下に反応させる。この反応で、アルミ
ニウムアジドやトリ−ｎ−ブチル錫のアジドのような、
他のアジド給源も使用できる。次に、生成物はこの技術
で知られた手順によって単離される。

その代わりに、Ｘが1H−テトラゾール−５−イル基で
ある場合の式１化合物類は、Ｘ＝Ｃ（NH）Ｏ（C₁−C₆）
アルキルの場合の式１イミノエーテル誘導体とドイツ特
許第521870号に記述されたアジ化水素酸との反応によっ
てつくることができる。イミノエーテル誘導体は、（C₁
−C₆）アルカノール及び例えば塩酸やｐ−トルエンスル
ホン酸のような強酸でニトリル誘導体（Ｘ＝CHの場合の
式１）を処理することによって得られる。イミノエーテ
ルとアジ化水素酸との反応は、例えばクロロホルムやジ
メチルホルムアミドのような溶媒中で、０℃〜120℃で
１〜72時間実施される。テトラゾール誘導体は、例えば
『合成有機化学』［ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
社、ニューヨーク、635頁（1953年）］に記述されたよ
うにニトリル誘導体からつくられる不飽和脂肪酸のアミ
ジン誘導体と亜硝酸との反応［Annalen 263巻96頁（198
1年）及び208巻91頁（1987年）に記述］によっても得ら
れる。反応は、水又は水と例えばメタノールやジオキサ
ンのような任意適当な有機溶媒との混合物中で、０℃〜
100℃、１〜24時間実施される。

式１化合物のエステル、すなわちＸがＣ（Ｏ）OR
¹で、R¹が直鎖（C₁−C₆）アルキル基である場合のもの
は、通常の方法で、対応する式１カルボン酸（Ｘ＝CO
₂H）を適当な低級アルカノール中の塩化水素の溶液での
処理によってエステル化してつくることができる。エス
テルを酸塩化物誘導体経由でカルボン酸からつくるのが
好ましい。痕跡量の第三級有機アミド、好ましくはジメ
チルホルムアミドを含有する不活性有機溶媒、好ましく
はベンゼン中に溶解されたチオニル又はホスホリルハラ
イド又は燐ペンタハライド、好ましくは塩化チオニルと
酸とを反応させる。混合物を０℃〜25℃で、８〜32時
間、好ましくは約16時間反応させてから、乾固まで蒸発
させる。残留物の酸塩化物を不活性有機溶媒に溶解し、
適当な低級アルカノールを滴加する。

アシルヒドロキシルアミン誘導体、すなわちＸがCONH
OHの場合の式１化合物類は、二通りの方法でつくられ
る。酸を初めに上記のように酸塩化物か低級アルキルエ
ステル、好ましくはメチルエステルに転化する。次に、
酸塩化物又は低級アルキルエステルを有機溶媒、好まし
くはメタノール水溶液中で、７〜10のpH、好ましくは約
pH9で、15分〜６時間、好ましくは約１時間、過剰量の
ヒドロキシルアミンと反応させる。次にアシルヒドロキ
シルアミン生成物を、この技術で知られた手段によって
単離する。

アシルヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミンと
例えばアシルハライド、無水物、混合無水物、アルキル
エステル、置換又は未置換フェニルエステル、チオアル
キルエステル、チオフェニルエステル、アシルイミダゾ
ール等のような不飽和脂肪酸の活性化誘導体との反応に
よってもつくることができる。反応は、例えばメタノー
ル、アセトニトリル、又はアセトンのような有機溶媒水
溶液中で、０℃ないし溶媒の還流温度で１〜48時間に実
施される。その代わりにChemical Reviews 32巻395頁
（1943年）に記述されたように、第一級ニトロ誘導体
（式１、Ｘ＝NO₂）の酸触媒による転位によって、アシ
ルヒドロキシルアミン類をつくることができる。反応
は、有機溶媒水溶液又は有機溶媒中で、例えばメタノー
ル、エタノール及びジオキサン中で、０℃〜100℃で１
〜24時間、硫酸や塩酸のような強酸の存在下に実施され
る。不飽和脂肪酸のアシルヒドロキシルアミン誘導体
は、Chemical Reviews 33巻225頁（1943年）に記述され
たように、例えば過酸化水素を用いて、Ｘ＝CHNOHの場
合の式１のオキシム誘導体の酸化によっても得ることが
できる。反応は、メタノールやジクロロメタン等のよう
な溶媒中で、０℃〜35℃で１〜６時間実施される。

クロロ誘導体17は、初めにテトラヒドロフラン中のＮ
−アリル−N,N′,N″−ペンタメチルホスホルアミドと
反応させる。中間体生成物を単離し、次いで濃塩酸で処
理する。最後に、生成物とジヒドロピラン（DHP）及び
触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホネート（PPT
S）とを反応させて、THP（テトラヒドロピラニロキシ）
基を除去すると、アルデヒド16がつくられる。通常の方
法で水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、アルコール
15を生ずる。プロトン受容体の存在下にアルコールを第
三ブチルジフェニルシリルクロライドで処理すると、所
望の14を生ずる。次に、メタノール及びテトラブチル−
1,3−ジイソチオシアナトジスタノキサン触媒での処理
によってTHP保護基を除くと、アルコール13を生ずる。
アルコールは、塩化メチレン溶液中の１−ブロモ−N,
N',2−トリメチルプロペニルブロマイドとの反応によっ
て、対応するブロマイド12に転化される。次に、冷却
（−30℃）されたテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリ
チウムとの反応によって形成される1,3−ジチアンの陰
イオンにブロマイド12を反応させることによって、シリ
ル化ジチアラン７がつくられる。

本明細書に記載の化合物類と中間体の単離精製は、所
望により、任意適当な分離又は精製手順、例えば瀘過、
抽出、結晶化、カラム・クロマトグラフィ、薄層クロマ
トグラフィ、又は厚層クロマトグラフィ、又はこれら手
順の組合せによって実施できる。適当な分離及び単離手
順の特定的な例示は、下の実施例を参照すると与えられ
ている。しかし、その他の同等な分離又は単離手順も、
当然使用できる。

ＸがCO₂H、Ｃ（Ｏ）NHOH又は1H−テトラゾール−５−
イルの場合の本発明の化合物類の薬学的に受け入れられ
る塩類は、式１のカルボン酸、アシルヒドロキシルアミ
ン、又はテトラゾール化合物を少なくとも１モル当量の
薬学的に受け入れられる塩基で処理することによってつ
くられる。代表的な薬学的に受け入れられる塩基は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、水酸化カルシウム、金属アルコキシド、例えばナト
リウムメトキシド、トリメチルアミン、リシン、カフェ
イン等である。反応は、水のみ、又は不活性の水と混ざ
る有機溶媒と組み合わせて、又はメタノール、エタノー
ル等のような適当な有機溶媒中で、約０℃〜約100℃の
温度で、好ましくは室温で実施される。典型的な不活性
の水と混ざる有機溶媒は、メタノール、エタノール又は
ジオキサンを包含する。式１化合物の塩基とのモル比
は、任意の特定な塩に望ましい比を提供するように選ば
れる。

無機塩基に由来する塩類はナトリウム、カリウム、リ
チウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第
一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二
鉄、第二マンガン等の塩類を包含する。アンモニウム、
カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩
類が特に好ましい。薬学的に受け入れられる有機無毒性
塩基に由来する塩類は、第一級、第二級及び第三級アミ
ン、天然に生ずる置換アミンを含めた置換アミン類、環
式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂類、例えばイソプ
ロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミ
ン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミ
ノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プ
ロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレン
ジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロ
ミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、ポリアミン樹脂等を包含する。特に好ましい
有機無毒性塩基類はイソプロピルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシ
ラミン、コリン、及びカフェインである。

塩生成物は慣用手段によっても単離される。例えば、
反応混合物を乾固まで蒸発させ、塩類を更に慣用方法に
よって精製できる。式１化合物類の塩類は塩類の異なる
溶解度を利用するか、又は適当に充填されたイオン交換
樹脂での処理によって互換できる。

ロイコトリエン類の生合成を予防制御するため、又は
既存のアレルギー又は炎症状態を処置するために必要
な、本発明のフッ素化アラキドン酸誘導体の量は、使用
の特定適量単位、処置期間、処置を受ける患者の年齢と
性別、及び処置される疾患の性質と程度によって、広範
囲に変わりうる。投与される活性成分の全量は、一般に
約1mg/kgないし150mg、及び好ましくは3mg/kg〜25mg/kg
の範囲にあろう。例えば、平均70kgの成人患者は１日当
たり約70mg〜約10gの活性化合物を必要としよう。単位
適量は活性成分25〜500mgを含有し、１日１回以上摂取
できる。式１の活性化合物は、慣用の適量単位形式を用
いて薬学担体と共に経口、非経口、又は局所的に投与で
きる。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、
カプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶
融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、例え
ば、表面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳
糖、蔗糖、燐酸カルシウム、及びコーンスターチを含有
する通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型のカプセルでありう
る。別の態様では、本発明化合物類は、アラビアゴム、
コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、投与後
に錠剤の崩壊と溶解を助けるように意図されたポテトス
ターチ、アルギニン酸、コーンスターチ、及びグアーゴ
ムのような崩壊剤、錠剤粒剤の流動を改善し、錠剤ダイ
スや打抜き機表面への錠剤材料の付着を防ぐことを意図
した滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウ
ム、カルシウム又は亜鉛のような潤滑剤、錠剤の美観を
強め、錠剤を患者に受入れやすくすることを意図した染
料、着色剤及び香料と組み合わせた乳糖、蔗糖、及びコ
ーンスターチのような慣用の錠剤基剤で錠剤化できる。
経口液体適量形式用に適した付形剤は、薬学的に受入れ
られる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を伴った、又は
伴わない水とアルコール類、例えばエタノール、ベンジ
ルアルコール、及びポリエチレンアルコールのような増
量剤を包含する。

本発明化合物類は、非経口的に、すなわち皮下、静脈
内、筋肉内、又は腹膜内に、薬学担体を伴った生理学的
に受入れられる増量剤中の化合物の注射可能な適量とし
て投与できる。担体は水、食塩水、デキストロース水溶
液、及び関連糖溶液のような無菌液体又は液体混合物、
エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコ
ールのようなアルコール、プロピレングリコールやポリ
エチレングリコールのようなグリコール類、2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−メタノールのようなグ
リセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）400
のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグ
リセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドであって、
石鹸又は洗剤のような薬学的に受け入れられる表面活性
剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチル
セルロースのような懸濁剤、又は乳化剤その他の薬学的
助剤を伴っても、伴わなくともよい。本発明の非経口処
方剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成
起源のもの、例えば落花生油、大豆油、ごま油、トウモ
ロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油であ
る。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、及び
イソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステル
は、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピ
ルである。適当な石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニ
ウム及びトリエタノールアミン塩類を包含し、適当な洗
剤は陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニ
ウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、及びア
ルキルアミンアセテート；陰イオン洗剤、例えばアルキ
ル、アリール、及びオレフィンスルホネート、アルキ
ル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフ
ェート、及びスルホサクシネート；非イオン洗剤、例え
ば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、
及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体；及び
両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネー
ト、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム
塩類、並びに混合物を包含する。本発明の非経口組成物
は、典型的には溶液中に約0.5〜約25重量％の活性成分
を含有しよう。防腐剤と緩衝液も有利に使用できる。注
射位置での刺激を最少限に押え、また排除するために
は、このような組成物は約12〜約17の親水親油バランス
（HLB）をもった非イオン性表面活性剤を含有できる。
このような処方剤中の表面活性剤の量は約５〜約15重量
％の範囲にある。表面活性剤は上のHLBをもった単一成
分であるか、又は所望のHLBをもった二つ以上の成分の
混合物でありうる。非経口処方剤中に使用される表面活
性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
部類、例えばソルビタンモノオレエートや、プロピレン
オキシドとプロピレングリコールとの縮合で形成される
疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量アダクトで
ある。

本発明化合物を含有するアエロゾルや噴霧組成物は、
皮膚や粘膜に適用できる。このような組成物は、式１の
微粉砕固体や液体を含有し、また溶媒、緩衝液、表面活
性剤、香料、抗菌剤、酸化防止剤、及び推進剤も含有で
きる。このような組成物は加圧された推進剤によって適
用されるか、又は気体推進剤を使用せずに圧縮可能なプ
ラスチック噴霧びん、ネブライザー、又はアトマイザー
によって適用できる。

活性成分を持続放出系によっても投与できる。その場
合、式１化合物は処置期間中に担体の拡散、浸透、又は
崩壊によって、不活性担体又は生物劣化可能な担体から
制御される均一速度で徐々に放出される。制御放出薬剤
の送出し系は、皮膚や口腔、舌下、又は鼻内膜に適用さ
れるパッチや包帯、目の結膜のうに置かれる眼球挿入
物、又は経口投与され徐々に分解する錠剤やカプセル剤
又は胃腸内レザバーの形でありうる。このような持続放
出送出し系によって、体組織は式１化合物の治療又は予
防有効適量に長時間絶えずさらされる。持続放出系によ
って投与される化合物の単位適量は、有効１日量に、担
体が体上又は体内にとどまる最大日数を乗じた量に近似
している。持続放出用担体は、固体又は多孔性の基剤又
はレザバーの形にあり、一つ以上の天然又は合成重合体
から形成され、重合体は変更又は未変更セルロース、澱
粉、ゼラチン、コラーゲン、ゴム、ポリオレフィン、ポ
リアミド、ポリアクリレート、ポリアルコール、ポリエ
ーテル、ポリエステル、ポリウレタン、ポリスルホン、
ポリシロキサン、及びポリイミド、並びにこれらの重合
体の混合物と共重合体を包含する。式１化合物類は持続
放出用担体中に純粋な形で取り入れることができ、又は
持続放出用担体を構成する重合体を含めて、任意適当な
液体又は固体付形剤に溶解できる。

実施例１ 5,8−ジフルオロエイコサ−5,8,14−トリエ
ン酸の調製 1A）エチル２−フルオロテトラデカ−2,8−ジエノエー
トの調製 ヘキサン溶液12.9ml中の1.7M n−BuLiを−78℃でテト
ラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン溶液5.5mlに
添加した。混合物を−78℃で20分かきまぜた。次に、テ
トラヒドロフラン5ml中のトリエチル燐フルオロアセテ
ート（5.3g,22ミリモル）を滴加した。混合物を−78℃
で５分、次に０℃で20分かきまぜた。次にテトラヒドロ
フラン5ml中の６−ドデセナル（4g,22ミリモル）を−78
℃で滴加した。反応混合物を０℃で一夜かきまぜた。混
合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で加水分解し、エー
テルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチ
ルとの8:2混合物で溶離すると、予想されたエステルを
油（5.53g,93％）として生じた。

1B）２−フルオロテトラデカ−2,8−ジエンオールの調
製 無水エーテル5ml中の1Aで調製されたエステル（5.53
g,20.5ミリモル）を、−78℃でヘキサン中のDIBALの1M
溶液（61.4ml,61.5ミリモル）とエーテル90mlとの混合
物に添加した。混合物を−78℃で３分、次に室温で一夜
かきまぜた。DIBALの過剰量をメタノール10mlで破壊
し、アルミニウム塩を塩化アンモニウム飽和水溶液5ml
で沈殿させた。混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで
洗った。溶媒を減圧下に蒸発させた。シリカゲル上のフ
ラッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エ
チルとの8:2混合物で溶離すると、予想されたアルコー
ル２を油（4.52g,92％）として生じた。

1C） １−ブロモ−２−フルオロテトラデカ−2,8−ジ
エンの調製 1Bで調製されたアルコール（2g,8.76ミリモル）を乾
燥塩化メチレン20mlに溶解した。混合物を０℃に冷却
し、１−ブロモ−N,N′,2−トリメチルプロペニルアミ
ン（1.9ml,10.7ミリモル）を添加した。混合物をアルゴ
ン下に30分かき混ぜた。塩化メチレンを減圧下に蒸発さ
せた。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
かけ、ペンタンで溶離すると、予想されたブロマイドを
油（2.55g,100％）として生じた。

1D）１−（1,3−ジチアン−２−シクロヘキシル）−２
−フルオロテトラデカ−2,8−ジエンの調製 −25℃に冷却された1,3−ジチアン（1.35g,11.12ミリ
モル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.
6M溶液（5.8ml,9.3ミリモル）を滴加した。混合物を−3
0℃で30分かきまぜた。次に、混合物を−40℃に冷却
し、テトラヒドロフラン5ml中の1Cで調製されたブロマ
イド（2.72g,9.34ミリモル）を滴加した。反応を−40℃
で30分、及び０℃で２時間かきまぜた。塩化アンモニウ
ム飽和水溶液で反応を停止させ、テトラヒドロフランを
減圧下に蒸発させた。残留物をエーテルで希釈し、水洗
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧
下に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグ
ラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルとの8:2混合物で
溶離すると、表題のジチアランを油（2.74g,90％）とし
て生じた。

1E）３−フルオロペンタデカ−3,9−ジエン−アールの
調製 1Dで調製されたジチアラン（1.5g,4.5ミリモル）の乾
燥塩化メチレン10ml中の溶液に、室温でトリメチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレート（1g,6.75ミリモル）
を加え、混合物を１時間かきまぜた。次に、炭酸カルシ
ウム0.5gを含有するアセトンと水の9:1混合物20mlを加
え、混合物を室温で一夜かきまぜた。沈殿物をろ別し、
飽和塩水で希釈後、混合物をエーテルで３回抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮すると、予想されたアルデヒドを油（650mg,60％）と
して生じ、これを高真空下に乾燥後、精製せずに使用し
た。

1F）2,5−ジフルオロヘプタデカ−2,5,11−トリエンオ
エートの調製 ヘキサン中の1.6M n−BuLi（1.55ml）を−78℃でテト
ラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（0.35ミリモ
ル）溶液に添加した。混合物を−78℃で20分かきまぜ
た。次に、テトラヒドロフラン2ml中のトリエチルホス
ホノフルオロアセテート（10.6g,2.5ミリモル）を滴加
した。混合物を−78℃で５分、次に０℃で20分かきまぜ
た。次に、−78℃でテトラヒドロフラン4ml中の1Eで調
製されたアルデヒド（0.6g,2.5ミリモル）を滴加した。
反応混合物を０℃で一夜かきまぜた。混合物を塩化アン
モニウム飽和水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し
た。有機層を飽和塩水で洗い、亜硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルとの8:
2混合物で溶離すると、予想されたエステルを油（0.39
g,97％）として生じた。

1G）2,5−ジフルオロヘプタデカ−2,5,11−トリエン−
オールの調製 無水エーテル5ml中の1Fで調製されたエステル（0.39
g,1.18ミリモル）を−78℃で、ヘキサン2.5ml中の1M DI
BAL溶液とエーテル20mlとの混合物を添加した。混合物
を−78℃で30分、室温で一夜かきまぜた。過剰のDIBAL
をメタノール2mlで破壊し、塩化アンモニウム飽和水溶
液でアルミニウム塩を沈殿させた。混合物を濾過し、沈
殿物を酢酸エチルで洗った。溶媒を減圧下に蒸発させ
た。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにか
け、ヘキサンと酢酸エチルの8:2混合物で溶離すると、
予想されたアルコールを油（0.33g,92％）として生じ
た。

1H）１−クロロ−2,5−ジフルオロヘプタデカ−2,5,11
−トリエンの調製 1Gで調製されたアルコール（0.33g,1.09ミリモル）を
乾燥塩化メチレン5mlに溶解した。混合物を０℃に冷却
し、１−クロロ−N,N′,2−トリメチルプロペニルアミ
ン（0.147g,1.1ミリモル）を添加した。混合物をアルゴ
ン下に15分かきまぜた。塩化メチレンを減圧下に蒸発さ
せた。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
かけ、ペンテンで溶離すると、予想されたクロライドを
油（0.321g,90％）として生じた。

1I）5,8−ジフルオロエイコサ−5,8,14−トリエナール
の調製 −78℃に冷却されたテトラヒドロフラン10ml中のＮ−
アリル−N,N′,N″−ペンタメチルホスホルアミド（0.2
0g,1ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の1.32M n−ブチ
ルリチウム（0.75ml,1ミリモル）を滴加した。混合物を
アルゴン下に−78℃で１時間かきまぜた。生ずる赤オレ
ンジ色の溶液に、テトラヒドロフラン2ml中の1Hで調製
されたクロライドを−78℃で滴加した。混合物を−78℃
で１時間かきまぜ、次に０℃まで２時間以内に温め、０
℃で30分かきまぜた。塩化アンモニウム飽和水溶液で反
応を停止させ、テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ
た。生ずる油を塩化メチレンで希釈し、水洗した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、減圧下に濃
縮すると、油を生じた。この油をエーテル15mlに溶解
し、2N塩酸水溶液15mlと一緒に室温で２時間かきまぜ
た。有機層を２度水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に濃縮すると、油を生じた。シリカゲル
上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、酢酸エチル
とヘキサンの25:75混合物で溶離すると、所望のアルデ
ヒド（0.21g,69％）を油として生じた。

1J）5,8−ジフルオロエイコサ−5,8,14−トリエン酸の
調製 ０℃に冷却されたアセトン7ml中の1Iで調製されたア
ルデヒド（0.2g,0.61ミリモル）の溶液に、2.67Mジョー
ンズ試薬を、オレンジ色が安定するまで滴加した。混合
物を０℃で15分かきまぜた。過剰のジョーンズ試薬をイ
ソプロパノールと反応させた。アセトンを加熱せずに減
圧下に蒸発させた。残留物を水で取り上げ、酢酸エチル
で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧下に濃縮すると油が残った。シリカゲル上の
フラッシュ・クロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとヘ
キサンとの25:75混合物で溶離すると、予想された酸を
油（0.125g,60％）として生じた。

実施例２ 5,9−ジフルオロエイコサテトラエン酸の調
製 2A）フルオロマレイン酸ジメチルエステルの調製 フルオロマレイン酸（37.14g,0.277モル）をエーテル
中で、ジアゾメタンの0.5Mエーテル溶液の過剰量によ
り、黄色の着色が安定するまで０℃でエステル化した。
溶媒を蒸発させると、ジエステルを油（44.71g,99.5
％）として生じた。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）:3.78（s,
3）,3.86（s,3）,6.06（d,J_HF＝15.5Hz,1）． 2B）（Ｅ）1,3−ジヒドロキシ−２−フルオロ−２−ブ
テンの調製 −10℃に冷却された乾燥テトラヒドロフラン250ml中
の1Aで調製されたジエステル（20g,0.123モル）の溶液
に、アルゴン下に、ヘキサン568ml中の1.2M水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（DIBAL）を滴加し、この間に反
応混合物温度を０℃に保持した。混合物を０℃で１時
間、室温で１時間かきまぜた。混合物を再び０℃に冷却
し、DIBALの過剰量を破壊するためにメタノール25mlを
滴加した。次に、濾過可能な生成物が得られるまで、塩
化アンモニウム飽和水溶液でアルミニウム塩を沈殿させ
た。灰白色固体を濾過し、メタノール10％を含有する酢
酸エチルでケーキを洗った。溶媒を減圧下に蒸発させ
た。純粋な酢酸エチルを溶離剤として使用して、生ずる
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけた。ジオー
ルは油（5.4g,41％）として得られた。NMR（H¹,CD₃OD,3
60MHz）:4.13（dd,J_HH＝8Hz,J_HF＝1.5Hz,2）,4.23（d,J
_HF＝21Hz,2）,5.43（dt,J_HF＝20Hz,J_HH＝8Hz,1）． 2C）（Ｅ）１−クロロ−３−フルオロ−４−（２−テト
ラヒドロピラニロキシ）−２−ブテンの調製 塩化メチレン80ml中のＮ−クロロサクシンイミド（2.
76g,18ミリモル）の溶液に、０℃でジメチルサルファイ
ド（1.32ml,18ミリモル）を加え、混合物を０℃で15分
かきまぜた。次に−25℃で冷却後、塩化メチレン40ml中
の1Bからのジオール（1.74g,16.4ミリモル）を滴加し
た。混合物を−25℃で30分、０℃で３時間、最後に室温
で30分と次々にかきまぜた。ジヒドロピラン（3ml,32.8
ミリモル）とピリジニウムパラトルエンスルホネート
（430mg,1.6ミリモル）を添加した。こうして混合物を
室温で一夜かきまぜた。反応混合物を水と飽和塩水で洗
った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、シ
リカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘ
キサンと酢酸エチルとの9:1混合物で溶離すると、表題
化合物を油（2.69g,79％）として生じた。NMR（H¹,CDCl
₃,60MHz）：特徴的なピーク:4.15（dd,J_HH＝8Hz,J_HF＝1
Hz,2）、4.23（d,J_HF＝20Hz,2）、4.68（広域s,1）、5.
55（dt,J_HH＝8Hz,J_HF＝20Hz,1）． 2D）（Ｅ）１−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル−
３−フルオロ−４−（２−テトラヒドロピラニロキシ）
−２−ブテンの調製 −30℃に冷却されたテトラヒドロフラン60ml中の1,3
−ジチアン（1.55g,12.9ミリモル）の溶液に、ヘキサン
中の1.32M n−ブチルリチウム溶液（9.77ml,12.9ミリモ
ル）を滴加し、混合物を−30℃で30分かきまぜた。次に
混合物を−40℃に冷却し、テトラヒドロフラン10ml中の
1Cで調製されたクロライド（2.69g,12.9ミリモル）を滴
加した。反応を−40℃で30分及び０℃で２時間かきまぜ
た。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液で停止させ、テ
トラヒドロフランを減圧下に蒸発させた。残留物をエー
テルで希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチ
ルとの8:2混合物で溶離すると、表題化合物を油（3.34
g,90％）として生じた。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）の特徴
的なピーク:4.00（t,J_HH＝7Hz,1）、4.21（d,J_HF＝20H
z,2）、4.7（広域ピーク,1）、5.40（dt,J_HF＝20Hz,J_HH
＝8Hz,1）． 2E）（Ｅ）１−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）
−３−フルオロ−４−オール−２−ブテンの調製 2Dで調製されたテトラヒドロピラニル誘導体をメタノ
ールに溶解した。ピリジニウムパラトルエンスルホネー
ト（0.3g,1.2ミリモル）を加え、混合物を2.5時間還流
した。メタノールを減圧下に蒸発させた。残留物をエー
テルに溶解し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチ
ルとの1:1混合物で溶離すると、表題のアルコールを結
晶（2.11g,91％）として生じた。ヘキサンとエーテルと
の混合物中で再結晶させると、分析的に純粋な飼料を生
じた。融点＝33.5〜34.5℃。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）の
特徴的ピーク:4.0（t,J_HH＝7Hz,1）、4.18（d,J_HF＝20H
z,2）、5.25（dt,J_HF＝20Hz,J_HH＝8Hz,1）． 分析 C₈H₁₃FOS₂の計算値:C,46.13;H,6.29. 測定値:C,46.28;H,6.01. 2F）（Ｅ）４−クロロ−２−（1,3−ジチア−２−シク
ロヘキシル）−３−フルオロ−２−ブテンの調製 2Eで調製されたアルコール（1.9g,9.13ミリモル）を
乾燥塩化メチレン70mlに溶解した。混合物を０℃に冷却
し、１−クロロ−N,N′,2−トリメチルプロペニルアミ
ン（1.23g,9.2ミリモル）を添加した。混合物をアルゴ
ン下に15分かきまぜた。塩化メチレンを減圧下に蒸発さ
せた。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
かけ、ヘキサンと酢酸エチルとの9:1混合物で溶離する
と、予想されたクロライドを油（1.98g,96％）として生
じた。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）の特徴的ピーク:4.05（t,
J_HH＝7Hz,1）、4.13（d,J_HF＝21Hz,2）、5.36（dt,J_HF
＝18Hz,J_HH＝8Hz,1）． 2G）（Ｅ）７−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）
−５−フルオロ−５−ヘプテナールの調製 −78℃に冷却されたテトラヒドロフラン21ml中のＮ−
アリル−N,N′,N″−ペンタメチルホスホルアミド（1.5
g,7.32ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の1.32M n−ブ
チルリチウム（5.55ml,7.32ミリモル）を滴加した。混
合物をアルゴン下に−78℃で１時間かきまぜた。生ずる
赤オレンジ色の溶液に、テトラヒドロフラン10ml中の2F
で調製されたクロライドを−78℃で滴加した。混合物を
−78℃で１時間かきまぜ、次に０℃に２時間以内に温
め、０℃で30分かきまぜた。反応を塩化アンモニウム飽
和水溶液で停止させ、テトラヒドロフランを減圧下に蒸
発させた。生ずる油を塩化メチレンで希釈し、水洗し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、減
圧下に濃縮すると油を生じた。この油をエーテル36.5ml
に溶解し、2N塩酸水溶液36.5mlと一緒に室温で２時間か
きまぜた。有機層を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると油1.45gを生じた。
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、
酢酸エチルとヘキサンとの25:75混合物で溶離すると、
所望のアルデヒド（1.014g,56％）を油として生じたNMR
（H¹,CDCl₃,60MHz）の特徴的ピーク:4.01（t,J_HH＝7Hz,
1）、5.13（dt,J_HF＝21Hz,J_HH＝7Hz,1）、9.4（t,J_HH＝
1Hz,1）． 2H）（Ｅ）７−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）
−５−フルオロ−５−ヘプテノールの調製 2Gで調製されたアルデヒド（0.937g,3.77ミリモル）
をメタノール20mlに溶解し、０℃に冷却した。水素化ホ
ウ素ナトリウム（0.071g,1.87ミリモル）を加え、混合
物を30分かきまぜた。アセトンを加えて、過剰な水素化
ホウ素ナトリウムと反応させ、次に反応混合物を酢酸で
酸性化した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をエー
テルで希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題のアルコール
を油として定量的な収率で生じた。NMR（H¹,CDCl₃,60MH
z）の特徴的なピーク:4（t,J_HH＝7Hz,1）、5.1（dt,J_HF
＝21Hz,J_HH＝8Hz,1）． 2I）（Ｅ）１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
７−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）−５−フル
オロ−５−ヘプテンの調製 乾燥塩化メチレン50ml中の2Hで調製されたアルコール
（2.15g,9.26ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン
（2ml,14.3ミリモル）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシ
ラン（2.65ml,10.2ミリモル）、及びジメチルアミノピ
リジン45mgを添加した。混合物を室温で一夜かきまぜ
た。反応混合物を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過し、減圧下に蒸発させると油を生じた。シリカ
ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、酢酸エ
チルとヘキサンとの8:92混合物で溶離すると、所望のシ
リルエーテルを油（4.12g,94％）として生じた。NMR（H
¹,CDCl₃,60MHz）の特徴的なピーク:1.06（s,9）、3.96
（t,J_HH＝7Hz,1）、5.06（dt,J_HF＝21Hz,J_HH＝8Hz,
1）、7.23〜7.80（m,10）． 2J）（Ｅ）８−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
４−フルオロ−３−オクテナールの調製 乾燥塩化メチレン15ml中のトリメチルオキソニウムテ
トラフルオロボレート（0.44g,2.97ミリモル）の懸濁液
に、1Iで調製されたジチアラン（1.45g,2.97ミリモル）
を室温で加え、混合物を１時間かきまぜた。次に炭酸カ
ルシウム（0.6g,5.94ミリモル）を含有するアセトンと
水との9:1混合物5mlを加え、混合物を室温で一夜かきま
ぜた。沈殿物をろ別し、飽和塩水で希釈後、混合物をエ
ーテルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に濃縮すると、予想されたアルデヒ
ドを油として生じ、これを高真空下に乾燥後、使用した
（1.19g,88％）。

2K）エチル2,6−ジフルオロ−10−ジフェニルｔ−ブチ
ルシリロキシデカン−2,5−ジエンオエートの調製 ヘキサン溶液中の1.5M n−BuLi（4.3ml）を−78℃で
テトラヒドロフラン25ml中のジイソプロピルアミンの溶
液0.9mlに添加した。混合物を−78℃で20分かきまぜ
た。次に、テトラヒドロフラン3ml中のトリエチルホス
ホノフルオロアセテート（1.52g,6.28ミリモル）を滴加
した。混合物を−78℃で５分、次に０℃で20分かきまぜ
た。次に、テトラヒドロフラン3ml中の（Ｅ）−８−
（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−４−フルオロ−
３−オクテナル（2.5g,6.28ミリモル）を−78℃で滴加
した。反応混合物を０℃で一夜かきまぜた。混合物を塩
化アンモニウム飽和水溶液で加水分解し、エーテルで抽
出した。有機層を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルとの8:
2混合物で溶離すると、予想されたエステルを油（1.97
g,61％）として生じた。

2L）（E,E）−2,6−ジフルオロ−10−ジフェニルｔ−ブ
チルシリロキシデカン−2,5−ジエン−オールの調製 無水エーテル5ml中の2Kで調整されたエステル（1.97
g,3.83ミリモル）をヘキサン中の1M DIBAL溶液（7.7ml,
7.7ミリモル）とエーテル25mlとの混合物に添加した。
混合物を−78℃で30分、次に室温で一夜かきまぜた。DI
BALの過剰量をメタノール2mlで破壊し、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液で濾過可能な沈殿物が得られるまでアルミ
ニウム塩を沈殿させた。混合物を濾過し、沈殿物を酢酸
エチルで洗った。溶媒を減圧下に蒸発させた。シリカゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサン
と酢酸エチルとの8:2混合物で溶離すると予想されたア
ルコールを油（1.65g,91％）として生じた。

2M）（E,E）−ブロモ−2,6−ジフルオロ−10−ジフェニ
ルｔ−ブチルシリロキシデカン−2,5−ジエンの調製 2Lで調製されたアルコール（1.65g,3.5ミリモル）を
乾燥塩化メチレン1.0mlに溶解した。混合物を０℃に冷
却し、１−ブロモ−N,N′,2−トリメチルプロペニルア
ミン（0.63g,3.5ミリモル）を添加した。混合物をアル
ゴン下に30分かきまぜた。塩化メチレンを減圧下に蒸発
させた。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの98:2混合物で溶離する
と、予想されたブロマイドを油（1.82g,97％）として生
じた。

2N）（E,E）−１−（1,3−ジチア−２−シクロニル）−
2,6−ジフルオロ−10−ジフェニルｔ−ブチルシリロキ
シデカン−2,5−ジエンの調製 −25℃に冷却されたテトラヒドロフラン50ml中の1,3
−ジチアン（0.42g,3.5ミリモル）の溶液にヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの1.5M溶液（12.2ml,3.4ミリモ
ル）を滴加した。混合物を−30℃で30分かきまぜた。次
に、混合物を−40℃に冷却し、テトラヒドロフラン10ml
中の2Cで調製されたブロマイド（1.82g,3.4ミリモル）
を滴加した。反応を40℃で30分及び０℃で２時間かきま
ぜた。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液で停止させ、
テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させた。残留物をエ
ーテルで希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフ
ラッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エ
チルとの8:2混合物で溶離すると、表題のジチアランを
油（1.58g,81％）として生じた。

2O）（E,E）−3,7−ジフルオロ−11−ジフェニルｔ−ブ
チルシリロキシウンデカノール−3,6−ジエンの調製 乾燥塩化メチレン75ml中のトリメチルオキソニウムテ
トラフルオロボレート（0.41g,2.75ミリモル）の懸濁液
に、2Dで調製されたジチアラン（1.58g,2.75ミリモル）
を室温で添加し、混合物を１時間かきまぜた。次に炭酸
カルシウム（0.6g,5.94ミリモル）を含有するアセトン
と水との9:1混合物を加え、混合物を室温で一夜かきま
ぜた。沈殿物をろ別し、飽和塩水で希釈後、混合物をエ
ーテルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に濃縮すると油を生じた。生ずる油
をエタノール5mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（5
6mg,1.48ミリモル）を添加した。混合物を０℃で30分か
きまぜた。水素化ホウ素ナトリウムの過剰量をアセトン
と反応させた。混合物を酢酸で酸性化し、減圧下に濃縮
した。残留物を水で取り上げ、エーテルで３回抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
に濃縮すると油を生じた。シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとヘキサンとの2
8:72混合物で溶離すると、表題のアルコールを油（1.02
g,75％）として生じた。

2P）（E,E）−１−ブロモ−3,7−ジフルオロ−11−ジフ
ェニルｔ−ブチルシリロキシウンデカン−3,6−ジエン
の調製 2Oで調製されたアルコール（1.02g,2.1ミリモル）を
乾燥塩化メチレン10mlに溶解した。混合物を０℃に冷却
し、１−ブロモ−N,N′,2−トリメチルプロペニルアミ
ン（0.374g,2.1ミリモル）を添加した。混合物をアルゴ
ン下に15分かきまぜた。塩化メチレンを減圧下に蒸発さ
せた。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
かけ、ヘキサンと酢酸エチルとの95:5混合物で溶離する
と、予想されたブロマイドを油（1.098g,95％）として
生じた。

2Q）（E,E）−3,7−ジフルオロ−11−ジフェニルｔ−ブ
チルシリロキシ）ウンデカニル−3,6−ジエントリフェ
ニルホスホニウムブロマイドの調製 乾燥アセトニトリル10ml中の2Pで調製されたブロマイ
ド（1.0987g,2ミリモル）とトリフェニルホスフィン
（0.53g,2ミリモル）の混合物を48時間還流した。溶媒
を減圧下に蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュ・クロ
マトグラフィにかけ、塩化メチレンとメタノールとの9:
1混合物で溶離すると、予想されたホスホニウムブロマ
イドをフォーム（1.535g,90％）として生じた。

2R）5,9−ジフルオロ−１−（ジフェニルｔ−ブチルシ
リロキシ−5,8,11,14−エイコサテトラエンの調製 −78℃に冷却されたテトラヒドロフラン15ml中のジイ
ソプロピルアミン（0.25ml,1.8ミリモル）の溶液に、ヘ
キサン溶液中の1.6M n−ブチルリチウム（1.12ml,1.8ミ
リモル）を滴加した。混合物を−10℃に温め、次に再び
−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン5ml中の2Gで調
製されたホスホニウムブロマイド（1.53g,1.8ミリモ
ル）を滴加し、混合物を−78℃で30分かきまぜた。ヘキ
サメチルホスホニックトリアミド0.8mlを添加し、反応
混合物を−30℃に温めた。テトラヒドロフラン3ml中の
2,3−ノネナル（0.252g,1.8ミリモル）を滴加し、混合
物を−30℃で２時間、及び０℃で30分かきまぜた。塩化
アンモニウム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフランを
減圧下に蒸発させた。残留物を水で取り上げ、エーテル
で３回抽出させた。有機層を水で２回洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させると油を生じ
た。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにか
け、ヘキサンとベンゼンとの9:1混合物で溶離すると、
予想されたトリエン（0.544g,51％）を生じた。

2S）5,9−ジフルオロエイコサテトラエノールの調製 テトラヒドロフラン10ml中の2Rで調製されたシリルエ
ーテル（10.544g,0.92ミリモル）の溶液に、フッ化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム３水塩（410mg,1.3ミリモ
ル）を添加した。混合物を室温で２時間かきまぜた。溶
媒を減圧下に蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解
し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧
下に濃縮すると、油を生じた。シリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとベンゼンと
の15:85混合物で溶離すると、予想されたアルコールを
油（282mg,94％）として生じた。

2T）5,9−ジフルオロエイコサテトラエン酸の調製 ０℃に冷却されたアセトン7ml中の2Iで調製されたア
ルコール（282g,0.86ミリモル）の溶液に、2.67Mジョー
ンズ試薬を15分にわたって、オレンジ色が安定するまで
滴加した。混合物を０℃で15分かきまぜた。過剰なジョ
ーンズ試薬をイソプロパノールと反応させた。アセトン
を加熱せずに、減圧下に蒸発させた。残留物を水に取り
上げ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると油が残っ
た。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにか
け、酢酸エチルとベンゼンとの15:85混合物で溶離する
と、純粋な酸（180mg,61％）を生じた。

ジチアロム１とアルデヒド２は、６−フルオロアラキ
ドン酸の合成中に記述されている。

実施例３ 6,9−フルオロエイコサテトラエン酸の調製 3A）（Ｅ）６−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラ
ニロキシ）−５−ヘプテナールの調製 −78℃に冷却されたテトラヒドロフラン30ml中のＮ−
アリル−N,N′,N″−ペンタメチルホスホルアミド（2.5
0g,11.99ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の1.55M n−
ブチルリチウム（7.74ml,11.93ミリモル）を滴加した。
混合物をアルゴン下に−78℃で１時間かきまぜた。生ず
る赤オレンジ色の溶液に、テトラヒドロフラン15ml中の
1Cで調製されたクロライドを−78℃で滴加した。混合物
を−78℃で１時間かきまぜ、次に０℃まで２時間以内に
温め、０℃で１時間かきまぜた。反応を塩化アンモニウ
ム飽和水溶液で停止させ、テトラヒドロフランを減圧下
に蒸発させた。生ずる油を塩化メチレンで希釈し、水洗
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、
減圧下に濃縮すると油を生じた。油をエーテル60mlに溶
解し、2N塩酸水溶液60mlと一緒に室温で２時間かきまぜ
た。有機層を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に濃縮すると油2.10gを生じた。粗製混
合物のNMRは、THPが殆ど切断されたことを示した。塩化
メチレン100ml中の粗製油の溶液に、ジヒドロピラン2.1
mlとピリジニウムパラトルエンスルホネート0.236gを加
え、混合物を室温で一夜かきまぜた。反応混合物を水洗
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減
圧下に濃縮すると油（3g）を生じた。シリカゲル上のフ
ラッシュ・クロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとヘキ
サンとの25:75混合物で溶離すると、アルデヒド（1.74
g,64％）を油として生じた。NMR（H¹,CDCl₃,360MHz）の
特徴的なピーク:4.18（ABX系のAB部、J_HAHB＝13Hz,J_HAF
＝20.5Hz,J_HBF＝24.6Hz,2）、4.68（t,J_HH＝3.4Hz,
1）、5.25（dt,J_HH＝8.2Hz,J_HF＝20.4Hz,1）、9.77（t,
J_HH＝1.5Hz,1）． 3B）（Ｅ）６−フルオロ−7,12−テトラヒドロピラニロ
キシ）−５−ヘプタノールの調製 3Aで調製されたアルデヒド（1.34g,7.56ミリモル）を
メタノール20mlに溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ
素ナトリウム（0.143g,3.78ミリモル）を加え、混合物
を30分かきまぜた。アセトンを加えて、過剰の水素化ホ
ウ素ナトリウムと反応させた。溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残留物をエーテルで希釈し、水洗した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると、
純粋なアルコールを油1.66gとして生じ、これを精製せ
ずに次の段階へ使用した。

3C）（Ｅ）１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
６−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニロキシ）
−５−ヘプテンの調製 乾燥塩化メチレン50ml中の3Bで調製されたアルコール
（1.66g,7.15ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン
（1.7ml,11.34ミリモル）、ｔ−ブチルジフェニルクロ
ロシラン（1.7ml,8.31ミリモル）、及びジメチルアミノ
ピリジン40mgを添加した。混合物を室温で一夜かきまぜ
た。反応混合物を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過し、減圧下に蒸発させると油を生じた。シリカ
ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、酢酸エ
チルとヘキサンとの10:90混合物で溶離すると、シリル
エーテルを油2.87gとして生じた。

3D）（Ｅ）１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
６−フルオロ−５−ヘプテン−７−オールの調製 3Cで調製されたテトラヒドロピラニル誘導体（2.26g,
4.8ミリモル）をメタノールに溶解した。テトラブチル
−1,3−ジイソチオシアナトジスタノキサン30mgを添加
し、混合物を24時間還流した。メタノールを減圧下に蒸
発させた。残留物をエーテルに溶解し、水洗した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにか
け、ヘキサンと酢酸エチルとの2:8混合物で溶離する
と、アルコールを油（1.65g,92％）として生じた。

3E）（Ｅ）７−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リロキシ）−６−フルオロ−５−ヘプテンの調製 3Dで調製されたアルコール（1.1g,2.85ミリモル）を
乾燥塩化メチレン20mlに溶解した。混合物を０℃に冷却
し、１−ブロモ−N,N′,2−トリメチルプロペニルアミ
ン（0.51g,2.85ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン
下に15分かきまぜた。塩化メチレンを減圧下に蒸発させ
た。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにか
け、ヘキサンと酢酸エチルとの95:5混合物で溶離する
と、予想されたブロマイドを油（1.24g,98％）として生
じた。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）の特徴的なピーク:1.05
（s,9）、3.65（m,2）、3.91（d,J_HF＝22Hz,2）、5.23
（dt,J_HF＝19Hz,J_HH＝7.5Hz,1）、7.26〜7.78（m,1
0）． 3F）（Ｅ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）
−７−（1,3−ジチア−２−シクロヘキシル）−６−フ
ルオロ−５−ヘプテンの調製 −30℃に冷却されたテトラヒドロフラン50ml中のジチ
アラン（0.365g,3.04ミリモル）の溶液に、ヘキサン中
の1.5M n−ブチルリチウム溶液（2ml,3ミリモル）を滴
加し、混合物を−30℃で30分かきまぜた。次に混合物を
−40℃に冷却し、テトラヒドロフラン10ml中の3Eで調製
されたブロマイド（1.24g,2.76ミリモル）を滴加した。
反応を−40℃で30分、及び０℃で２時間かきまぜ、塩化
アンモニウム飽和水溶液で停止させ、テトラヒドロフラ
ンを減圧下に蒸発させた。残留物をエーテルで希釈し、
水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルとの95:5混合
物で溶離すると、所望のジチアランを油（0.524g,40
％）として生じた。NMR（H¹,CDCl₃,60MHz）の特徴的な
ピーク:1.03（s,9）、3.61（m,2）、4.23（t,J_HH＝7.5H
z,1）、5.3（dt,J_HF＝21Hz,J_HH＝7.5Hz,1）、7.16〜7.8
3（m,10）． 3G）（Ｅ）８−（ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−
３−フルオロ−３−オクテナールの調製 乾燥塩化メチレン4ml中の3Fで調製されたジチアラン
の溶液に、室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレート（0.125g,0.86ミリモル）を加え、混合物を
１時間かきまぜた。次に、炭酸カルシウム（0.172g,1.7
2ミリモル）を含有するアセトンと水との9:1混合物2ml
を加え、混合物を室温で一夜かきまぜた。沈殿物をろ別
し、飽和塩水で希釈後、混合物をエーテルで３回抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
に濃縮すると、予想されたアルデヒドを油として生じ、
これを高真空下に乾燥後（0.366g,92％）使用した。

3H）エチル2,5−ジフルオロ−10−ジフェニルｔ−ブチ
ルシリロキシデカン−2,5−ジエンオエートの調製 ヘキサン溶液中の1.5M n−BuLi4.3mlを、−78℃で、
テトラヒドロフラン25ml中のジイソプロピルアミン0.9m
lの溶液に添加した。混合物を−78℃で20分かきまぜ
た。次にテトラヒドロフラン3ml中のトリエチルホスホ
ノフルオロアセテート（1.52g,6.28ミリモル）を滴加し
た。混合物を−78℃で５分、次に０℃で20分かきまぜ
た。次にテトラヒドロフラン3ml中の（Ｅ）８−（ｔ−
ブチルジフェニルシリロキシ）−３−フルオロ−３−オ
クテナル（2.5g,6.28ミリモル）を−78℃で滴加した。
反応混合物を０℃で一夜かきまぜた。混合物を塩化アン
モニウム飽和水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し
た。有機層を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルとの8:2
混合物で溶離すると、予想されたエステルを油（1.97g,
61％）として生じた。

3I）（E,E）−2,5−ジフルオロ−10−ジフェニルｔ−ブ
チルシリロキシデカン−2,5−ジエンオールの調製 無水エーテル5ml中の3Hで調製されたエステル（1.97
g,3.83ミリモル）を、−78℃で、ヘキサン中の1M DIBAL
溶液（7.7ml,7.7ミリモル）とエーテル25mlとの混合物
に添加した。混合物を−78℃で30分、次に室温で一夜か
きまぜた。過剰なDIBALをメタノール2mlで破壊し、塩化
アンモニウム飽和水溶液で、濾過可能な沈殿物が得られ
るまでアルミニウム塩を沈殿させた。混合物を濾過し、
沈殿物を酢酸エチルで洗った。溶媒を減圧下に蒸発させ
た。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにか
け、ヘキサンと酢酸エチルとの8:2混合物で溶離する
と、予想されたアルコール３を油（1.65g,91％）として
生じた。

3J）（E,E）−ブロモ−2,5−ジフルオロ−10−ジフェニ
ルｔ−ブチルシリロキシデカン−2,5−ジエンの調製 3Iで調製されたアルコール（1.65g,3.5ミリモル）を
乾燥塩化メチレン1.0mlに溶解した。混合物を０℃に冷
却し、１−ブロモ−N,N′,2−トリメチルプロペニルア
ミン（0.63g,3.5ミリモル）を添加した。混合物をアル
ゴン下に30分かきまぜた。塩化メチレンを減圧下に蒸発
させた。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルとの98:2混合物で溶離す
ると、予想されたブロマイドを油（1.82g,97％）として
生じた。

3K）（E,E）−１−（1,3−ジチア−２−シクロヘプチ
ル）−2,5−ジフルオロ−10−ジフェニルｔ−ブチルシ
リロキシデカン−2,5−ジエンの調製 −25℃に冷却されたテトラヒドロフラン50ml中の1,3
−ジチアン（0.42g,3.5ミリモル）の溶液に、ヘキサン
中の1.5M n−ブチルリチウム溶液（12.2ml,3.4ミリモ
ル）を滴加した。混合物を−30℃で30分かきまぜた。次
に、混合物を−40℃に冷却し、テトラヒドロフラン10ml
中の3Jで調製されたブロマイド（1.82g,3.4ミリモル）
を滴加した。反応を40℃で30分及び０℃で２時間かきま
ぜた。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液で停止させ、
テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させた。残留物をエ
ーテルで希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフ
ラッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサンと酢酸エ
チルとの8:2混合物で溶離すると、表題のジチアランを
油（1.58g,81％）として生じた。

3L）（E,E）−3,6−ジフルオロ−11−ジフェニルｔ−ブ
チルシリロキシウンデカノール−3,6−ジエンの調製 乾燥塩化メチレン75ml中のトリメチルオキソニウムテ
トラフルオロボレート（0.41g,2.75ミリモル）の懸濁液
に、3Dで調製されたジチアラン（1.58g,2.75ミリモル）
を室温で添加し、混合物を１時間かきまぜた。次に、炭
酸カルシウム（0.6g,5.94ミリモル）を含有するアセト
ンと水との9:1混合物を加え、混合物を室温で一夜かき
まぜた。沈殿物をろ別し、飽和塩水で希釈後、混合物を
エーテルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると油を生じた。生ずる
油をエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（56
mg,1.48ミリモル）を添加した。混合物を０℃で30分か
きまぜた。水素化ホウ素ナトリウムの過剰量をアセトン
と反応させた。混合物を酢酸で酸性化し、減圧下に濃縮
した。残留物を水に取り上げ、エーテルで３回抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
に濃縮すると油を生じた。シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィにかけ、酢酸エチルとヘキサンとの2
8:72混合物で溶離すると、表題のアルコールを油（1.02
g,75％）として生じた。

3M）（E,E）−１−ブロモ−3,6−ジフルオロ−11−ジフ
ェニルｔ−ブチルシリロキシウンデカン−3,6−ジエン
の調製 3Lで調製されたアルコール（1.02g,2.1ミリモル）を
乾燥塩化メチレン10ml中に溶解した。混合物を０℃に冷
却し、１−ブロモ−N,N′,2−トリメチルプロペニルア
ミン（0.374g,2.1ミリモル）を添加した。混合物をアル
ゴン下に15分かきまぜた。塩化メチレンを減圧下に蒸発
させた。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルとの95:5混合物で溶離す
ると、予想されたブロマイドを油（1.098g,95％）とし
て生じた。

3N）（E,E）−3,6−ジフルオロ−11−ジフェニルｔ−ブ
チルシリロキシ）ウンデカニル−3,6−ジエントリフェ
ニルホスホニウムブロマイドの調製 乾燥アセトニトリル10ml中の3Mで調製されたブロマイ
ド（1.098g,2ミリモル）とトリフェニルホスフィン（0.
53g,2ミリモル）の混合物を48時間還流した。溶媒を減
圧下に蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィにかけ、塩化メチレンとメタノールとの9:1混
合物で溶離すると、予想されたホスホニウムブロマイド
をフォーム（1.535g,90％）として生じた。

3O）6,9−ジフルオロ−１−（ジフェニルｔ−ブチルシ
リロキシ−5,8,11,14−エイコサテトラエンの調製 −78℃に冷却されたテトラヒドロフラン15ml中のジイ
ソプロピルアミン（0.25ml,1.8ミリモル）の溶液に、ヘ
キサン中の1.6M n−ブチルリチウム溶液（1.12ml,1.8ミ
リモル）を滴加した。混合物を−10℃に温め、次に−78
℃に再び冷却した。テトラヒドロフラン5ml中の3Gで調
製されたホスホニウムブロマイド（1.53g,1.8ミリモ
ル）を滴加し、混合物を−78℃で30分かきまぜた。ヘキ
サメチルホスホノトリアミド0.8mlを加え、反応混合物
を−30℃に温めた。テトラヒドロフラン3ml中の2,3−ノ
ネナル（0.252g,1.8ミリモル）を滴加し、混合物を−30
℃で２時間、及び０℃で30分かきまぜた。塩化アンモニ
ウム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフランを減圧下に
蒸発させた。残留物を水に取り上げ、エーテルで３回抽
出した。有機層を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過し、溶媒を蒸発させると油を生じた。シリカゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサン
とベンゼンとの9:1混合物で溶離すると、予想されたト
リエン（0.544g,50％）を生じた。

3P）6,9−ジフルオロエイコサテトラエノールの調製 テトラヒドロフラン10ml中の3Oで調製されたシリルエ
ーテル（10.544g,0.92ミリモル）の溶液に、フッ化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム（410mg,1.3ミリモル）を
添加した。混合物を室温で２時間かきまぜた。溶媒を減
圧下に蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下に濃
縮すると油を生じた。シリカゲル上のフラッシュ・クロ
マトグラフィにかけ、酢酸エチルとベンゼンとの15:85
混合物で溶離すると、予想されたアルコールを油（282m
g,94％）として生じた。

3Q）6,9−ジフルオロエイコサテトラエン酸の調製 ０℃に冷却されたアセトン7ml中の3Pで調製されたア
ルコール（282mg,0.86ミリモル）の溶液に、2.67Mジョ
ーンズ試薬を15分間に、オレンジ色が安定するまで滴加
した。混合物を０℃で15分かきまぜた。過剰のジョーン
ズ試薬をイソプロパノールと反応させた。アセトンを加
熱せずに減圧下に蒸発させた。残留物を水に取り上げ、
酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると、油が残った。シ
リカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、酢
酸エチルとベンゼンとの15:85混合物で溶離すると、純
粋な酸（180mg,61％）を生じた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＥＤ 31/41 ＡＢＧ 31/41 ＡＢＧ Ｃ０７Ｃ 51/16 Ｃ０７Ｃ 51/16 69/65 69/65 233/09 233/09 259/06 259/06 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 (72)発明者 デトレフ ジャコビ ドイツ連邦共和国 ケール エイエム ライン ディー7640 ガスタフバイスス トラス ３ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 57/52 C07C 69/65 C07C 233/09 C07C 259/06 C07D 257/04 A61K 31/20 A61K 31/41 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中R₅とR₆の一方はフルオロ基であり、他方は水素で
   あるか、又はR₅とR₆の双方が個々に水素であり、 R₈とR₉の一方はフルオロ基で、他方は水素であり、 ＸはＣ（Ｏ）OR′基であって、ここでＲ′は水素又は直
   鎖（C₁−C₆）アルキル基であるか、又は Ｘは式−Ｃ（Ｏ）OCH₂CH（OR″）CH₂（OR）であっ
   て、ここでＲ″は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カ
   プリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、
   ステアリン酸、アラキド酸、リグノセリン酸、オレイン
   酸、パルミット−オレイン酸、リノール酸、γ−リノレ
   ン酸、リノレン酸、アラキドン酸、5,8,11,14,17−エイ
   コサペンタエン酸からなる群から選択される長鎖脂肪酸
   の該式のエステルを形成したときの残基であり、Ｒは
   水素又はＲ″に対して上に定義された長鎖脂肪酸の該式
   のエステルを形成したときの残基であるか、 又はＸは−Ｃ（Ｏ）NH₂又は−Ｃ（Ｏ）NH（OH）基であ
   るか、又はＸは1H−テトラゾール−５−イル基であり、 またＲは構造式 の一つのものの基であって、ここでR₃は水素又は直鎖
   （C₁−C₄）アルキルであり、R₄は水素又は直鎖（C₁−
   C₆）アルキルであり、点線は二重結合又は三重結合にな
   る場合もあり得ることを意味する。］のフッ素化アラキ
   ドン酸誘導体、又はＸがＣ（Ｏ）OR′で、Ｒ′が水素で
   あるときの製薬上受け入れられるその塩。
2. 【請求項２】ＸがCO₂H基である、特許請求の範囲第１項
   に記載のフッ素化アラキドン酸誘導体。
3. 【請求項３】Ｘが式−Ｃ（Ｏ）OCH₂CH（OR″）CH₂（OR
   ）の基であって、ここでＲ″が上で定義した長鎖脂肪
   酸の該式のエステルを形成したときの残基であり、Ｒ
   が水素又は上で定義した長鎖脂肪酸の該式のエステルを
   形成したときの残基である、特許請求の範囲第１項又は
   第２項に記載のフッ素化アラキドン酸誘導体。
4. 【請求項４】Ｒが構造式 の基であり、ここでR₃は水素又は直鎖（C₁−C₄）アルキ
   ルであり、点線は二重結合又は三重結合になる場合もあ
   り得ることを意味する、特許請求の範囲第１又は２項に
   記載のフッ素化アラキドン酸誘導体。
5. 【請求項５】R₃がエチル基である、特許請求の範囲第４
   項に記載のフッ素化アラキドン酸誘導体。
6. 【請求項６】Ｒが構造式 の構造式の基であり、ここでR₃は水素又は直鎖（C₁−
   C₄）アルキルである、特許請求の範囲第１又は２項に記
   載のフッ素化アラキドン酸誘導体。
7. 【請求項７】R₃がエチル基である、特許請求の範囲第６
   項に記載のフッ素化アラキドン酸誘導体。
8. 【請求項８】製薬上受け入れられる担体と組み合わせて
   もよい、特許請求の範囲第１〜７項のいずれか一に記載
   のフッ素化アラキドン酸誘導体の有効量を含む５−リポ
   キシゲナーゼ阻害剤。
9. 【請求項９】製薬上受け入れられる担体と組み合わせて
   もよい、特許請求の範囲第１〜７項のいずれか一に記載
   のフッ素化アラキドン酸誘導体の有効量を含む抗喘息
   剤。
10. 【請求項１０】製薬上受け入れられる担体と組み合わせ
    てもよい、特許請求の範囲第１項に記載のフッ素化アラ
    キドン酸誘導体の有効量を含む過敏症、アレルギー、関
    節リュウマチ又は乾癬の処置用製剤組成物。
11. 【請求項１１】式 ［R₅とR₆の一方はフルオロ基であり、他方は水素である
    か、又はR₅とR₆の双方が個々に水素であり、Ｒは構造式 の一つのものの基であって、ここでR₃は水素又は直鎖
    （C₁−C₄）アルキルであり、R₄は水素又は直鎖（C₁−
    C₆）アルキルであり、点線は二重結合又は三重結合にな
    る場合もあり得ることを意味する］の適当な化合物を、
    冷却されたアセトン溶液中で過剰量のジョーンズ試薬と
    10分ないし30分反応させて、生成物を単離することから
    なる、式 ［式中Ｒ、R₅及びR₆は上に定義されたとおりであり、ま
    た、ＸはＣ（Ｏ）OR′基であって、ここでＲ′は水素で
    ある］のフッ素化アラキドン酸誘導体、又は製薬上受け
    入れられるその塩の製法。
12. 【請求項１２】式 ［R₅とR₆の一方はフルオロ基であり、他方は水素である
    か、又はR₅とR₆の双方が個々に水素であり、Ｒは構造式 の一つのものの基であって、ここでR₃は水素又は直鎖
    （C₁−C₄）アルキルであり、R₄は水素又は直鎖（C₁−
    C₆）アルキルであり、点線は二重結合又は三重結合にな
    る場合もあり得ることを意味する］の適当な化合物を、
    冷却されたアセトン溶液中で過剰量のジョーンズ試薬と
    10分ないし30分反応させて、生成物を単離することから
    なる、式 ［式中Ｒ、R₅及びR₆は上に定義されたとおりであり、ま
    た ＸはＣ（Ｏ）OR′基であって、ここでＲ′は水素であ
    る］のフッ素化アラキドン酸誘導体、又は製薬上受け入
    れられるその塩の製法。