JP2866478B2 - Purine nucleoside phosphorylase inhibitors - Google Patents

Purine nucleoside phosphorylase inhibitors

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JP2866478B2
JP2866478B2 JP2515550A JP51555090A JP2866478B2 JP 2866478 B2 JP2866478 B2 JP 2866478B2 JP 2515550 A JP2515550 A JP 2515550A JP 51555090 A JP51555090 A JP 51555090A JP 2866478 B2 JP2866478 B2 JP 2866478B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−アミノ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリ
ミジン−４−オンの誘導体類および４−オキソ−3H,5H
−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジンの誘導体類に関する。
また、本発明は、７−位が置換された４−オキソ−3H,5
H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン誘導体類に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to derivatives of 2-amino-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one and 4-oxo-3H, 5H
-Pyrolo [3,2-d] pyrimidine derivatives.
The present invention also relates to 4-oxo-3H, 5 substituted at the 7-position.
H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine derivatives.

プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）は可逆反
応においてプリンヌクレオシド類の加リン酸分解を触媒
する。PNPを欠く固体はＴ−細胞の発育を害し、その結
果、正常な体液性免疫が得られる正常なＢ−細胞の発育
を除き、細胞性免疫が低下する。従って、体液性免疫を
害することなくＴ−細胞の発育を選択的に阻害するPNP
の特異的阻害剤は、活性化されたＴ−細胞が病原性とな
る障害に対して潜在的に効果があろう。Purine nucleoside phosphorylase (PNP) catalyzes the phosphorolysis of purine nucleosides in a reversible reaction. Solids lacking PNP impair T-cell development, resulting in reduced cellular immunity, except for normal B-cell development, which provides normal humoral immunity. Thus, PNPs that selectively inhibit T-cell development without compromising humoral immunity
May be potentially effective against disorders in which activated T-cells become pathogenic.

PNP阻害剤として、本発明は、Ｒが所望により置換さ
れていてもよいシクロヘキセニル、シクロヘキシル、ま
たは−CH2−R1であり、ここにR1が所望により置換され
ていてもよい複素脂環式基、ピリジニル基または脂環式
基である２−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ［3,2
−ｄ］ピリミジン−４−オンを提供する。As PNP inhibitor, the invention, R is optionally cyclohexenyl be optionally substituted, cyclohexyl, or a -CH 2 -R 1, wherein the R 1 is good heteroalicyclic substituted optionally 2-amino-7- (R) -3H, 5H-pyrrolo [3,2] which is a formula group, a pyridinyl group or an alicyclic group
-D] pyrimidin-4-one is provided.

また、本発明は、式： ［式中、R1はＨ、NH2、またはOCH3、R2は所望により１
個またはそれ以上の異項原子を含有していてもよく、所
望により置換されていてもよい５〜７個の炭素原子の環
状基、R3およびR4は、独立して、ＨまたはC1-4アルキ
ル、Ｍは０〜４、ｎは０〜６、ｐは０〜１、ＸはCN、CS
NH2、PO（OH）２、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CNHNH2、テ
トラゾール、トリアゾールまたはCOR5、ここにR5はC1-4
アルキル、CF3、NH2、またはOC1-4アルキル、およびＹ
はＯまたはNHを意味する］ で示される化合物に指向される。本発明の化合物はPNP
阻害剤として有用である。また、本発明は、医薬的に有
効な量の本発明の化合物および医薬的に許容される担体
または賦形剤よりなる哺乳動物Ｔ−細胞免疫の選択的抑
制用医薬組成物および医薬的に有効な量の本発明の化合
物を患者に投与することよりなる、体液性免疫の効果を
減じることなく哺乳動物Ｔ−細胞免疫を選択的に抑制す
る方法を提供する。The present invention also provides a compound of the formula: Wherein R 1 is H, NH 2 , or OCH 3 , and R 2 is 1
Cyclic groups of 5 to 7 carbon atoms, optionally containing 5 or more heteroatoms, and optionally substituted, R 3 and R 4 are independently H or C 1 -4 alkyl, M is 0 to 4, n is 0 to 6, p is 0 to 1, X is CN, CS
NH 2 , PO (OH) 2 , COOH, SO 2 NH 2 , NH 2 , OH, CNHNH 2 , tetrazole, triazole or COR 5 , where R 5 is C 1-4
Alkyl, CF 3 , NH 2 , or OC 1-4 alkyl, and Y
Represents O or NH]. The compound of the present invention is PNP
Useful as inhibitors. The present invention also provides a pharmaceutical composition for selectively suppressing mammalian T-cell immunity, comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. A method for selectively inhibiting mammalian T-cell immunity without diminishing the effects of humoral immunity, comprising administering an effective amount of a compound of the present invention to a patient.

本発明の１の態様において、Ｒが−CH2−R1であっ
て、R1が所望により置換されていてもよい複素脂環式基
である化合物２−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ
［3,2−ｄ］−ピリミジン−４−オンが提供される。好
ましくは、該複素脂環式基は複素環原子として酸素、窒
素、または硫黄を有する５員または６員の飽和環であ
る。より好ましくは、該複素脂環式基は２−または３−
テトラヒドロチエニル、２−、３−、または４−ピペリ
ジニル、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−、
または３−ピロリジニル、または２−、３−、または４
−テトラヒドロピラニルである。好ましい態様におい
て、R1は置換されてなく、例えば、該化合物（Ｉ）は２
−アミノ−７−（２−ピペリジニルメチル）−3H,5H−
ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（IB）、２−
アミノ−７−（３−ピペリジニルメチル）−3H,5H−ピ
ロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（IC）、２−ア
ミノ−７−（４−ピペリジニルメチル）−3H,5H−ピロ
ロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（ID）、２−アミ
ノ−７−（２−テトラヒドロフラニルメチル）−3H,5H
−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（IE）、２
−アミノ−７−（３−テトラヒドロフラニルメチル）−
3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（I
F）、２−アミノ−７−（２−テトラヒドロチエニルメ
チル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン（IG）、２−アミノ−７−（３−テトラヒドロチエニ
ルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４
−オン（IH）、２−アミノ−７−（２−ピロリジニルメ
チル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン（II）、２−アミノ−７−（３−ピロリジニルメチ
ル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン
（IJ）、２−アミノ−７−（２−テトラヒドロピラニル
メチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−
オン（IL）、２−アミノ−７−（２−テトラヒドロピラ
ニルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−
４−オン（IM）、または２−アミノ−７−（４−テトラ
ヒドロピラニルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピ
リミジン−４−オン（IN）である。別の好ましい具体例
において、R1はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ルキル、またはトリフルオロメチルよりなる群から選択
される１個または２個の置換基を有する。ハロゲンとし
ては、好ましくは、クロロまたはフルオロをいう。アル
コキシとしては、好ましくは、低級アルコキシをいい、
メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを含
む。アルキルとしては好ましくは低級アルキルをいい、
メチル、エチル、プロピルおよびブチルを含む。In one aspect of the present invention, there R is a -CH 2 -R 1, compounds wherein R 1 is optionally substituted heterocycloaliphatic group optionally 2-amino-7-(R)-3H , 5H-Pyrrolo [3,2-d] -pyrimidin-4-one are provided. Preferably, the heteroalicyclic group is a 5- or 6-membered saturated ring having oxygen, nitrogen, or sulfur as a heterocyclic atom. More preferably, the heteroalicyclic group is 2- or 3-
Tetrahydrothienyl, 2-, 3-, or 4-piperidinyl, 2- or 3-tetrahydrofuranyl, 2-,
Or 3-pyrrolidinyl, or 2-, 3-, or 4
-Tetrahydropyranyl. In a preferred embodiment, R 1 is unsubstituted, for example, the compound (I) has 2
-Amino-7- (2-piperidinylmethyl) -3H, 5H-
Pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IB), 2-
Amino-7- (3-piperidinylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IC), 2-amino-7- (4-piperidinylmethyl) -3H , 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (ID), 2-amino-7- (2-tetrahydrofuranylmethyl) -3H, 5H
-Pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IE), 2
-Amino-7- (3-tetrahydrofuranylmethyl)-
3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (I
F), 2-amino-7- (2-tetrahydrothienylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IG), 2-amino-7- (3-tetrahydrothienylmethyl) ) -3H, 5H-Pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-4
-One (IH), 2-amino-7- (2-pyrrolidinylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (II), 2-amino-7- (3 -Pyrrolidinylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IJ), 2-amino-7- (2-tetrahydropyranylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3 , 2-d] pyrimidine-4-
ON (IL), 2-amino-7- (2-tetrahydropyranylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-
4-one (IM) or 2-amino-7- (4-tetrahydropyranylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IN). In another preferred embodiment, R 1 has one or two substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, or trifluoromethyl. Halogen preferably refers to chloro or fluoro. As the alkoxy, preferably refers to lower alkoxy,
Includes methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy. Alkyl preferably means lower alkyl,
Includes methyl, ethyl, propyl and butyl.

本発明のもう１つの態様において、Ｒが−CH2−R1で
あって、R1が所望により置換されていてもよいピリジニ
ルである２−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ［3,2
−ｄ］−ピリミジン−４−オン（II）が提供される。好
ましい態様において、R1は置換されてなく、例えば、該
化合物（II）は２−アミノ−７−（３−ピリジニルメチ
ル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］−ピリミジン−４−オ
ン（II A）、２−アミノ−７−（２−ピリジニルメチ
ル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン
（II B）、または２−アミノ−７−（４−ピリジニルメ
チル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン（II C）である。別の好ましい具体例において、R1基
はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、また
はトリフルオロメチルよりなる群から選択される１個ま
たは２個の置換基を有する。ハロゲンとしては、好まし
くはクロロまたはフルオロをいう。アルコキシとして
は、好ましくは、低級アルコキシをいい、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシおよびブトキシを含む。アルキルと
しては、好ましくは低級アルキルをいい、メチル、エチ
ル、プロピルおよびブチルを含む。In another aspect of the present invention, R is a -CH 2 -R 1, R 1 is a pyridinyl substituted optionally 2-Amino -7- (R) -3H, 5H- pyrrolo [3,2
-D] -pyrimidin-4-one (II) is provided. In a preferred embodiment, R 1 is unsubstituted, for example, the compound (II) is 2-amino-7- (3-pyridinylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] -pyrimidin-4-one (IIA), 2-amino-7- (2-pyridinylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IIB), or 2-amino-7- (4-pyridinylmethyl ) -3H, 5H-Pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IIC). In another preferred embodiment, the R 1 group has one or two substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, or trifluoromethyl. Halogen preferably refers to chloro or fluoro. Alkoxy preferably refers to lower alkoxy, including methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy. Alkyl preferably refers to lower alkyl, including methyl, ethyl, propyl and butyl.

本発明のもう１つの態様において、Ｒ基が置換されて
いないかあるいは置換された１−、２−、または３−シ
クロヘキセニルまたはシクロヘキシルである化合物（II
I）２−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ［3,2−
ｄ］ピリミジン−４−オンが提供される。好ましい態様
において、Ｒは置換されてなく、すなわち化合物（II
I）は２−アミノ−７−（１−シクロヘキセニル）−3H,
5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（III
A）、２−アミノ−７−（２−シクロヘキセニル）−3H,
5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（III
B）、２−アミノ−７−（３−シクロヘキセニル）−3H,
5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（III
C）、または２−アミノ−７−（シクロヘキシル）−3H,
5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（III D）
である。別の好ましい具体例において、Ｒはハロゲン、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはトリフルオロ
メチルよりなる群から選択される少なくとも１個の置換
基を有する。ハロゲンとして、好ましくは、クロロまた
はフルオロをいう。アルコキシとしては、好ましくは、
低級アルコキシをいい、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シおよびブトキシを含む。アルキルとしては、好ましく
は低級アルキルをいい、メチル、エチル、プロピルおよ
びブチルをいう。In another embodiment of the present invention, compounds wherein the R group is unsubstituted or substituted 1-, 2- or 3-cyclohexenyl or cyclohexyl (II
I) 2-Amino-7- (R) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-
d] Pyrimidin-4-one is provided. In a preferred embodiment, R is unsubstituted, ie, compound (II)
I) is 2-amino-7- (1-cyclohexenyl) -3H,
5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (III
A), 2-amino-7- (2-cyclohexenyl) -3H,
5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (III
B), 2-amino-7- (3-cyclohexenyl) -3H,
5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (III
C) or 2-amino-7- (cyclohexyl) -3H,
5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (III D)
It is. In another preferred embodiment, R is halogen,
It has at least one substituent selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, alkyl or trifluoromethyl. Halogen preferably refers to chloro or fluoro. As the alkoxy, preferably,
Lower alkoxy refers to methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy. Alkyl preferably refers to lower alkyl, including methyl, ethyl, propyl and butyl.

本発明のもう１つの態様において、Ｒが−CH2−R1で
あって、R1が所望により置換されていてもよい脂環式基
である化合物２−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ
［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（IV）が提供され
る。好ましい脂環式基は、例えば、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、およびシクロヘプチルのごとき単環シク
ロパラフィン類、１−および２−アダマンチル、１−ノ
ルボルナニル、２−エキソ−ノルボルナリル、２−エン
ド−ノルボルナリル、１−および２−ビシクロ［2.2.
2］−オクタニル、１−、２−、３−、６−、および８
−ビシクロ［3.2.1］オクタニル、および１−、２−、
および３−ビシクロ［3.3.1］ノナニルのごとき多環シ
クロパラフィン類および１−および２−ノルボルネリル
のごときシクロオレフィン類を包含する。好ましい化合
物（IV）の例は、２−アミノ−７−（２−アダマルチル
メチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−
オン（IV A）、２−アミノ−７−（１−アダマルチルメ
チル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン（IV B）、２−アミノ−７−（シクロペンチルメチ
ル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン
（IV C）、２−アミノ−７−（シクロヘキシルメチル）
−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（IV
D）、２−アミノ−７−（シクロヘプチルメチル）−3
H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（IV
E）、２−アミノ−７−（１−ノルボルナニルメチル）
−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（IV
F）、２−アミノ−７−（２−エキソ−ノルボルナニル
メチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−
オン（IV G）、２−アミノ−７−（２−エンド−ノルボ
ルナニルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン（IV H）、２−アミノ−７−（１−ノルボ
ルネニルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン（IV I）、２−アミノ−７−（２−ノルボ
ルネリルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン（IV J）、２−アミノ−７−（１−ビシク
ロ［2.2.2］−オクタニルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,
2−ｄ］ピリミジン−４−オン（IV K）、２−アミノ−
７−（１−ビシクロ［3.2.1］−オクタニルメチル）−3
H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン（IV
L）、２−アミノ−７−（１−ビシクロ［3.3.1］ノナニ
ルメチル）−３Ｈ,5Ｈ−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
−４−オン（IV M）、および２−アミノ−７−（１−ノ
ルアダマルチル−メチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］
ピリミジン−４−オン（IV N）である。別の好ましい態
様において、R1基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アルキルまたはトリフルオロメチルよりなる群から
選択される１個または２個の置換基を有する。ハロゲン
としては、好ましくは、クロロまたはフルオロをいう。
アルコキシとしては、好ましくは、低級アルコキシをい
い、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを
含む。アルキルとしては、好ましくは低級アルキルをい
い、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを含む。In another aspect of the present invention, R is a -CH 2 -R 1, R 1 is optionally substituted alicyclic group optionally compound 2-amino--7- (R) -3H , 5H-Pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV) is provided. Preferred alicyclic groups are, for example, monocyclic cycloparaffins such as cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl, 1- and 2-adamantyl, 1-norbornanyl, 2-exo-norbornalyl, 2-endo-norbornalyl, 1- and 2-bicyclo [2.2.
2] -Octanyl, 1-, 2-, 3-, 6-, and 8
-Bicyclo [3.2.1] octanyl, and 1-, 2-,
And polycyclic cycloparaffins such as 3-bicyclo [3.3.1] nonanyl and cycloolefins such as 1- and 2-norborneryl. An example of a preferred compound (IV) is 2-amino-7- (2-adamartylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-4-.
On (IV A), 2-amino-7- (1-adamartylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV B), 2-amino-7- (cyclopentyl) Methyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV C), 2-amino-7- (cyclohexylmethyl)
-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV
D), 2-amino-7- (cycloheptylmethyl) -3
H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV
E), 2-amino-7- (1-norbornanylmethyl)
-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV
F), 2-Amino-7- (2-exo-norbornanylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-4-
ON (IV G), 2-amino-7- (2-endo-norbornanylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV H), 2-amino-7 -(1-norbornenylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV I), 2-amino-7- (2-norbornerylmethyl) -3H, 5H -Pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV J), 2-amino-7- (1-bicyclo [2.2.2] -octanylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,
2-d] pyrimidin-4-one (IV K), 2-amino-
7- (1-bicyclo [3.2.1] -octanylmethyl) -3
H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV
L), 2-amino-7- (1-bicyclo [3.3.1] Nonanirumechiru) -3 H, 5 H - pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (IV M), and 2-amino - 7- (1-Noradamartil-methyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d]
Pyrimidin-4-one (IVN). In another preferred embodiment, the R 1 group has one or two substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl or trifluoromethyl. Halogen preferably refers to chloro or fluoro.
Alkoxy preferably refers to lower alkoxy, including methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy. Alkyl preferably refers to lower alkyl, including methyl, ethyl, propyl and butyl.

また、本発明は式： ［式中、R1はＨ、NH2、またはOCH3、R2は所望により１
個またはそれ以上の異項原子を含有してもよく、所望に
より置換されていてもよい環状基であり、R3およびR
4は、独立して、ＨまたはC1-4アルキル、ｍは０〜４、
ｎは０〜６、ｐは０〜１、ＸはCN、CSNH2、PO（O
H）２、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CNHNH2、テトラゾー
ル、トリアゾールまたはCOR5、ここにR5はC1-4アルキ
ル、CF3、NH2、またはOC1-4アルキルであって、Ｙは０
またはNHを意味する］ で示される化合物に指向される。The present invention also provides a compound of the formula: Wherein R 1 is H, NH 2 , or OCH 3 , and R 2 is 1
A cyclic group which may contain one or more heteroatoms and is optionally substituted; R 3 and R
4 is independently H or C 1-4 alkyl, m is 0-4,
n is Less than six, p is 0 to 1, X is CN, CSNH 2, PO (O
H) 2 , COOH, SO 2 NH 2 , NH 2 , OH, CNHNH 2 , tetrazole, triazole or COR 5 , wherein R 5 is C 1-4 alkyl, CF 3 , NH 2 , or OC 1-4 alkyl And Y is 0
Or NH].

前記式で再度引用されている所望により置換されてい
てもよい環状基（以後、シクロという）は、好ましくは
５ないし９個の原子を含有する芳香族基、複素芳香族
基、脂環式基、および複素脂環式基を包含する。好まし
い所望による置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アルキル、およびトリフルオロメチルを包含する。
置換基の例はクロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、お
よびブチルを包含する。好ましい異項原子は、同一の基
に一緒に存在できる酵素、窒素、および硫黄を包含す
る。好ましい芳香族基および複素芳香族基はフェニル、
２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２
−、３−、または４−ピリジニル、２−または３−ピロ
リル、２−、４−、または５−チアゾリル、２−ピラジ
ニル、３−または４−ピリダジニル、および３−、４
−、または５−ピラゾリルを包含する。好ましい脂環式
基および複素脂環式基は、１−または２−アダマンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−または３−
テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチ
エニル、２−または３−テトラヒドロピラニル、２−、
３−、または４−ピペリジニル、３−または４−ピラゾ
リジニル、２−、４−、または５−チアゾリジニル、２
−または３−ピペラジニル、２−または３−モルホリニ
ル、または３−または４−ヘキサヒドロピリダジニルを
包含する。The optionally substituted cyclic group (hereinafter referred to as cyclo) again referred to in the above formula is preferably an aromatic group containing 5 to 9 atoms, a heteroaromatic group, an alicyclic group. , And heteroalicyclic groups. Preferred optional substituents include halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, and trifluoromethyl.
Examples of substituents are chloro, fluoro, methoxy, ethoxy,
Includes propoxy, butoxy, methyl, ethyl, propyl, and butyl. Preferred heteroatoms include enzymes, nitrogen, and sulfur, which can be together on the same group. Preferred aromatic and heteroaromatic groups are phenyl,
2- or 3-thienyl, 2- or 3-furanyl, 2
-, 3- or 4-pyridinyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 2-pyrazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, and 3-, 4
-Or 5-pyrazolyl. Preferred alicyclic and heteroalicyclic groups are 1- or 2-adamantyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2- or 3-
Tetrahydrofuranyl, 2- or 3-tetrahydrothienyl, 2- or 3-tetrahydropyranyl, 2-,
3- or 4-piperidinyl, 3- or 4-pyrazolidinyl, 2-, 4- or 5-thiazolidinyl, 2
-Or 3-piperazinyl, 2- or 3-morpholinyl, or 3- or 4-hexahydropyridazinyl.

本発明のもう１つの態様において、化合物（Ｉ）を哺
乳動物に投与することよりなる、体液性免疫に対する効
果を減ずることなく、哺乳動物Ｔ−細胞機能を選択的に
抑制する方法が提供され、それにより該化合物はピリン
ヌクレオシドホスホリラーゼを阻害し、それによりＴ−
細胞形成を阻害する。In another aspect of the present invention, there is provided a method of selectively inhibiting mammalian T-cell function without diminishing its effect on humoral immunity, comprising administering compound (I) to the mammal, The compound thereby inhibits pyrin nucleoside phosphorylase, thereby inhibiting T-
Inhibits cell formation.

さらに本発明のもう１つの態様において、有効量の該
化合物および医薬上許容される担体よりなる、体液性免
疫に対する効果を減ずることなく哺乳動物Ｔ−細胞機能
を選択的に抑制するための医薬組成物が提供される。In yet another embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound and a pharmaceutically acceptable carrier for selectively inhibiting mammalian T-cell function without diminishing its effect on humoral immunity. Things are provided.

さらに、本発明は、薬理学的に活性な本発明の化合物
の有効量を、単独で、あるいは１種またはそれ以上の医
薬上許容される担体と組み合わせてなる、ヒトを含めた
哺乳動物に対する経口または経直腸のごとき腸内投与、
経皮投与および非経口投与を適し、ピリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ活性を阻害するのに有用で、かつそれに
呼応する障害を治療するための医薬組成物に関する。Further, the present invention relates to a method for oral administration to mammals, including humans, comprising an effective amount of a pharmacologically active compound of the present invention, alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers. Or enteral administration such as transrectal,
It relates to a pharmaceutical composition suitable for transdermal and parenteral administration, useful for inhibiting pyrin nucleoside phosphorylase activity, and for treating disorders responsive thereto.

好ましい医薬組成物は、ａ）賦形剤、例えば、ラクト
ース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソ
ルビトール、セルロースおよび／またはグリシン;b）滑
沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマ
グネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチ
レングリコール；錠剤については、またｃ）結合剤、例
えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペー
スト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポ
リビニルピロリドン；所望ならばｄ）崩壊剤、例えば、
デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、
または発泡性混合物；および／またはｅ）吸着剤、着色
剤、フレーバーおよび甘味剤と共に有効成分よりなる錠
剤およびゼラチンカプセル剤である。注射用組成物は、
好ましくは、水性等張液剤または懸濁剤であり、座薬
は、有利には、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製
される。該組成物は滅菌するかおよび／あるいは保存
剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤のごときアジュバン
ト、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩および／ま
たは緩衝剤を含有させることができる。加えて、他の治
療的に価値のある物質を含有させることもできる。該組
成物は各々通常の場合、造粒またはコーティング法によ
り調製され、約0.1ないし75％、好ましくは約１ないし5
0％の有効成分を含有させる。Preferred pharmaceutical compositions include a) excipients, such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine; b) lubricants, such as silica, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salts. And / or polyethylene glycol; for tablets, also c) binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone; ,
Starch, agar, alginic acid or its sodium salt,
Or effervescent mixtures; and / or e) tablets and gelatin capsules consisting of the active ingredient together with adsorbents, colorings, flavors and sweeteners. Injectable compositions include
Preferably, they are aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are advantageously prepared from fatty emulsions or suspensions. The compositions may be sterilized and / or contain adjuvants, such as preserving, stabilizing, wetting or emulsifying agents, solution enhancers, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers. In addition, other therapeutically valuable substances can be included. Said compositions are usually prepared by granulation or coating methods, respectively, in an amount of about 0.1 to 75%, preferably about 1 to 5%.
Contains 0% of active ingredient.

経皮適用に適した処方は担体と共に有効量の本発明の
化合物を包含する。有利な担体は、宿主の皮膚を通じて
の通過を補助する吸収可能な薬理学上許容される溶剤を
包含する。特徴的には、経皮手段は、裏打ち材、所望に
より担体と一緒に化合物を含有する容器、所望により、
長時間にわたって制御されかつ予め定めた速度で化合物
を宿主の皮膚に送達する速度制御剤よりなる包帯の形態
とする。Formulations suitable for transdermal applications include an effective amount of a compound of the present invention with a carrier. Advantageous carriers include absorbable pharmacologically acceptable solvents to assist passage through the skin of the host. Characteristically, the transdermal means comprises a container containing the compound together with a backing, optionally a carrier, optionally
In the form of a bandage consisting of a rate controlling agent that delivers the compound to the skin of the host at a controlled and predetermined rate over an extended period of time.

本発明は、有効量の本発明の化合物、または１種また
はそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせた有効
量の該化合物よりなる医薬組成物を、それを必要とする
哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物においてプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ活性を阻害し、および
それに呼応する病気および疾患、例えば、自己免疫疾
患、移植拒絶、または乾癬を治療する方法を提供する。The present invention provides administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound of the invention, or an effective amount of a pharmaceutical composition comprising the compound in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers. Or a method of inhibiting purine nucleoside phosphorylase activity in a mammal and treating a disease and disorder responsive thereto, such as an autoimmune disease, transplant rejection, or psoriasis.

本発明のさらにもう１つの態様は、プリンヌクレオシ
ドホスホリラーゼ阻害有効量の本発明の化合物またはプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害有効量の該化合物
を１種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合
わせて、それを必要とする哺乳動物に別々にまたは組み
合わせて、共投与することよりなる、哺乳動物において
抗ウイルスまたは抗腫瘍プリンヌクレオシドの加リン酸
分解および代謝的衰弱を阻害する方法に関する。より詳
しくは、当該分野で公知のプリンヌクレオシド、例えば
２′−デオキシグアノシン、２′,3′−ジデオキシイノ
シン、２′,3′−ジデオキシグアノシンまたは２′,3′
−ジデオキシアデノシンの加リン酸分解および代謝的衰
弱を阻害する方法に関する。Yet another embodiment of the present invention provides a purine nucleoside phosphorylase inhibiting effective amount of a compound of the present invention or a purine nucleoside phosphorylase inhibiting effective amount of said compound in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers. The present invention relates to a method for inhibiting phosphorolysis and metabolic weakness of an antiviral or antitumor purine nucleoside in a mammal, which comprises co-administration separately or in combination with a mammal in need thereof. More specifically, purine nucleosides known in the art, such as 2'-deoxyguanosine, 2 ', 3'-dideoxyinosine, 2', 3'-dideoxyguanosine or 2 ', 3'
A method for inhibiting the phosphorolysis and metabolic breakdown of dideoxyadenosine.

さらに、本発明は、好ましくは１種またはそれ以上の
医薬上許容される担体と組み合わせたプリンヌクレオシ
ドホスホリラーゼ阻害有効量の本発明化合物を、それを
必要とする哺乳動物に別々にまたは２′または３′−モ
ノデオキシプリンヌクレオシドまたは２′,3′−ジデオ
キシプリンヌクレオシドと組み合わせて、共投与するこ
とよりなる、哺乳動物において２′または３′−モノデ
オキシプリンヌクレオシドまたは２′,3′−ジデオキシ
プリンヌクレオシドの抗ウイルスまたは抗腫瘍効果を増
強する方法に関する。より詳しくは、レトロウイルス感
染、例えば、HIV−レトロウイルス感染（後天性免疫不
全症候群、エイズ）治療用の当該分野で公知の２′,3′
−ジデオキシプリンヌクレオシド、例えば２′,3′−ジ
デオキイノシン、２′,3′−ジデオキシグアノシンまた
は２′,3′−ジデオキシアデノシンの効果を促進または
増強する方法に関する。２′,3′−ジデオキシプリンヌ
クレオシドは、例えばバイオケミカル・ファルマコロジ
ー（Biochemical Pharmacology）22,3797（1987）に記
載されているごとく、HIVレトロウイルス感染の阻害剤
として、およびPNPにより代謝的に分解されることが当
該分野で知られている。それは、HIVレトロウイルス感
染を阻害するのに有効な医薬上許容される容量で投与さ
れる。好ましくは、最低可能な有効用量を用いる。Further, the present invention provides that a purine nucleoside phosphorylase-inhibiting effective amount of a compound of the present invention, preferably in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, is administered separately or 2 'or 3' to a mammal in need thereof. 2 'or 3'-monodeoxypurine nucleosides or 2', 3'-dideoxypurine nucleosides in mammals, comprising co-administration in combination with '-monodeoxypurine nucleosides or 2', 3'-dideoxypurine nucleosides To enhance the antiviral or antitumor effect of More particularly, 2 ', 3' known in the art for the treatment of retroviral infections, for example, HIV-retroviral infection (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).
-Dideoxypurine nucleosides, such as 2 ', 3'-dideoxyinosine, 2', 3'-dideoxyguanosine or 2 ', 3'-dideoxyadenosine. 2 ', 3'-dideoxy purine nucleosides, for example, as described in Biochemical pharmacophore Biology (Biochemical Pharmacology) 22, 3797 ( 1987), metabolically degraded as inhibitors of HIV retroviral infection, and the PNP Is known in the art. It is administered in a pharmaceutically acceptable dose effective to inhibit HIV retroviral infection. Preferably, the lowest possible effective dose is used.

投与すべき本発明の活性化合物の医薬上許容される有
効用量は温血動物（哺乳動物）の種類、体重、年令およ
び個体の状態、および投与形態に依存する。The effective pharmaceutically acceptable dose of the active compounds of the present invention to be administered depends on the type of warm-blooded animal (mammal), the body weight, age and individual condition, and on the mode of administration.

医薬組成物は当該化合物を治療すべき哺乳動物の血流
に送達するための経口、非経口、座薬または他の形態で
あってよい。経口形態は成人（50ないし70kg）につき約
１ないし150mgの当該化合物を有し、これはラクトース
のごとき医薬上許容される賦形剤と一緒に混合する。典
型的なカプセル剤において、当該化合物25mgを192mgの
ラクトース、80mgの修飾デンプンおよび3mgのステアリ
ン酸マグネシウムと一緒に混合する。当該化合物の注射
形態もまた考えられる投与形態である。The pharmaceutical compositions may be oral, parenteral, suppository, or other form for delivering the compound to the bloodstream of the mammal to be treated. The oral form has about 1-150 mg of the compound per adult (50-70 kg), which is mixed with a pharmaceutically acceptable excipient such as lactose. In a typical capsule, 25 mg of the compound is mixed with 192 mg lactose, 80 mg modified starch and 3 mg magnesium stearate. Injectable forms of the compounds are also possible administration forms.

また、本発明は、他の治療剤と共にであっても有用で
ある。体重が50kgないし70kgのヒトについての１〜50mg
/kgの日用量はベータ−２′−デオキシ−６−チオグア
ノシンのごときある種の抗癌剤および２′,3′−ジデオ
キシイノシンのごとき抗ウイルス剤、抗エイズ薬剤の代
謝的破壊を阻害する。これらのタイプの剤は、切断に感
受性であることが知られている。切断に際し、該剤は有
効性を喪失する。本発明の化合物はかかる切断を減少さ
せることができる。この保護は、従って、他の化学療法
剤の効果を促進させる。The invention is also useful with other therapeutic agents. 1-50 mg for a human weighing 50-70 kg
A daily dose of / kg inhibits the metabolic destruction of certain anticancer drugs such as beta-2'-deoxy-6-thioguanosine and antiviral and anti-AIDS drugs such as 2 ', 3'-dideoxyinosine. These types of agents are known to be sensitive to cleavage. Upon cleavage, the agent loses efficacy. The compounds of the present invention can reduce such cleavage. This protection therefore promotes the effects of other chemotherapeutic agents.

本発明の化合物（Ｉ）を製造する１の方法では、出発
物質として３−置換プロピオニトリル類を用いる。かか
る出発物質は文献にしばしば記載されている種々の方法
によって得ることができる。次いで、エム・アイ・リ
ム、アール・エス・クレイン、およびジェイ・ジェイ・
フォックス（M.I.Lim,R.S.Klein,and J.J.Fox）、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org・C
hem.）、44,3826（1979）；エム・アイ・リム、アール
・エス・クレイン、およびジェイ・ジェイ・フォックス
（M.I.Lim,R.S.Klein,and J.J.Fox）、テトラヘドロン
・レターズ（Tetrahedron Lett.）、21,1013（1980）；
エム・アイ・リムおよびアール・エス・クレイン（M.I.
Lim and R.S.Klein）、テトラヘドロン・レターズ（Tet
rahedron Lett.）、22,25（1981）；エム・アイ・リ
ム、ダブリュー・ワイ・レン、ビイ・エイ・オッターお
よびアール・エス・クレイン（M.I.Lim,W.Y.Ren,B.A.Ot
ter,and R.S.Klein）、ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）、48,780（1983）に
記載されている合成方法を適用することによって出発物
質から当該化合物（Ｉ）を調製する。In one method for preparing compound (I) of the present invention, 3-substituted propionitrile is used as a starting material. Such starting materials can be obtained by various methods often described in the literature. Followed by M.I.Rim, R.S.Crane, and J.J.
Fox (MILim, RSKlein, and JJFox), Journal of Organic Chemistry (J.Org ・ C)
hem.), 44 , 3826 (1979); MI Lim, RSKlein, and JJ Fox, (MILim, RSKlein, and JJFox), Tetrahedron Lett., 21 , 1013 (1980);
MI Lim and Rs Crane (MI
Lim and RSKlein), Tetrahedron Letters (Tet)
rahedron Lett.), 22 , 25 (1981); MI Lim, W. Wy Len, B.I.Otter and R.S. Crane (MILim, WYRen, BAOt)
ter, and RSKlein), and the compound (I) is prepared from the starting material by applying the synthetic method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 48 , 780 (1983). I do.

本発明の化合物（II）を製造する方法では、化合物
（II）を製造するための出発物質として３−（ピリジニ
ル）プロピオニトリルを用いる。適当な３−（ピリジニ
ル）プロピオニトリルは、例えば水酸化アンモニウムで
のアンモノリシスによる対応する塩化３−（ピリジニ
ル）プロピオニルを対応するアミドに変換し、次いでこ
れを、POCl3またはSOCl2のごとき脱水剤での蒸留によっ
て所望のニトリルへと脱水することによって製造でき
る。別法として、該出発物質は、プロフィット・ジェイ
ら（Profitt,J.et al）、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（J.Org.Chem.），40,127（1975）
に記載されているごとく、シアノ酢酸での３−アルデヒ
ドの縮合、続いての脱炭酸により対応する置換アクリロ
ニトリルを得、これを接触水素化または０℃におけるメ
タノールに溶解したマグネシウム金属いずれかにより水
素化して対応する３−（ピリジニル）プロピオニトリル
を得ることによって製造される。次いで、エム・アイ・
リム、アール・エス・クレイン、およびジェイ・ジェイ
・フォックス（M.I.Lim,R.S.Klein,and J.J.Fox）、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.
Chem.）、44,3826（1979）；エム・アイ・リム、アール
・エス・クレイン、およびジェイ・ジェイ・フォックス
（M.I.Lim,R.S.Klein,and J.J.Fox）、テトラヘドロン
・レターズ（Tetrahedron Lett.）、21,1013（1980）；
エム・アイ・リムおよびアール・エス・クレイン（M.I.
Lim and R.S.Klein）、テトラヘドロン・レターズ（Tet
rahedron Lett.）、22,25（1981）；エム・アイ・リム
・ダブリュー・ワイ・レン、ビイ・エイ・オッターおよ
びアール・エス・クライン（M.I.Lim.,W.Y.Ren,B.A.Ott
er,and R.S.Klein）、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.）、48,780（1983）に記
載されている合成方法を適用することによって出発物質
から該化合物（II）を調製する。In the method for producing compound (II) of the present invention, 3- (pyridinyl) propionitrile is used as a starting material for producing compound (II). Suitable 3- (pyridinyl) propionitrile converts the corresponding 3- (pyridinyl) propionyl chloride to the corresponding amide, for example by ammonolysis with ammonium hydroxide, which is then converted to a dehydrating agent such as POCl 3 or SOCl 2. By dehydration to the desired nitrile by distillation over water. Alternatively, the starting material can be obtained from Profitt, J. et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 40 , 127 (1975).
Condensation of the 3-aldehyde with cyanoacetic acid followed by decarboxylation yields the corresponding substituted acrylonitrile, which is either catalytically hydrogenated or hydrogenated with magnesium metal dissolved in methanol at 0 ° C. as described in To give the corresponding 3- (pyridinyl) propionitrile. Next, MI
Rim, R.S.Crane, and J.J. Fox (MILim, RSKlein, and JJFox), Journal of Organic Chemistry (J.Org.)
Chem.), 44 , 3826 (1979); MI Lim, RSKlein, and JJ Fox, Tetrahedron Lett., 21 , 1013 (1980);
MI Lim and Rs Crane (MI
Lim and RSKlein), Tetrahedron Letters (Tet)
rahedron Lett.), 22 , 25 (1981); MI Lim W. Wren, BIA Otter, and R.S. Klein (MILim., WYRen, BAOtt)
er, and RSKlein), and the compound (II) is prepared from the starting material by applying the synthetic method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 48 , 780 (1983). I do.

本発明の化合物を製造するもう１つの方法では、公知
の化合物、すなわち、シクロヘキセニルアセトニトリル
を出発物質として用いる。本発明の化合物（III）はエ
ム・アイ・リム、アール・エス・クレイン、およびジェ
イ・ジェイ・フォックス（M.I.Lim,R.S.Klein,and J.J.
Fox）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）44,3826（1979）；エム・アイ・リ
ム、アール・エス・クレイン、およびジェイ・ジェイ・
フォックス（M.I.Lim,R.S.Klein,and J.J.Fox）、テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、21,1013
（1980）；エム・アイ・リムおよびアール・エス・クラ
イン（M.I.Lim and R.S.Klein）、テトラヘドロン・レ
ターズ（Tetrahedron Lett.）、22,25（1981）；エム・
アイ・リム、ダブリュー・ワイ・レン、ビイ・エイ・オ
ッターおよびアール・エス・クライン（M.I.Lim.,W.Y.R
en,B.A.Otter,and R.S.Klein）、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、48,780（1
983）に記載されている合成方法を適用することによっ
て出発物質を反応させることによって製造される。（II
I A）、（III B）、または（III C）いずれかの接触水
素化により化合物（III D）が得られる。Another method for preparing the compounds of the present invention uses a known compound, ie, cyclohexenylacetonitrile, as a starting material. Compound (III) of the present invention is prepared by MI Lim, R S Klein, and J J Fox (MILim, RSKlein, and JJ
Fox), Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) 44 , 3826 (1979); MI Lim, R.S.Crain, and J.J.
Fox (MILim, RSKlein, and JJFox), Tetrahedron Lett., 21 , 1013
(1980); MILim and RSKlein, Tetrahedron Lett., 22 , 25 (1981);
I Rim, WY Wren, BIA Otter and Rs Klein (MILim., WYR
en, BAOtter, and RSKlein), Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 48 , 780 (1
983) by reacting the starting materials by applying the synthetic methods described therein. (II
Compound (III D) is obtained by catalytic hydrogenation of any of (IA), (III B), or (III C).

本発明の化合物（IV）を製造する方法では、出発物質
として３−置換プロピオニトリルを用いる。かかる出発
物質は、文献によく記載されている種々の方法によって
得ることができる。次いで、エム・アイ・リム、アール
・エス・クレイン、およびジェイ・ジェイ・フォックス
（M.I.Lim,R.S.Klein,and J.J.Fox）、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、44,
3826（1979）；エム・アイ・リム、アール・エス・クレ
イン、およびジェイ・ジェイ・フォックス（M.I.Lim,R.
S.Klein,and J.J.Fox）、テトラヘドロン・レターズ（T
etrahedron Lett.）、21,1013（1980）；エム・アイ・
リムおよびアール・エス・クレイン（M.I.Lim and R.S.
Klein）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.）、22,25（1981）；エム・アイ・リム、ダブリュー
・ワイ・レン、ビイ・エイ・オッターおよびアール・エ
ス・クレイン（M.I.Lim.,W.Y.Ren,B.A.Otter,and R.S.K
lein）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）、48,780（1983）に記載されている
合成方法を適用することによって、出発物質から化合物
（IV）が調製される。In the method for producing compound (IV) of the present invention, a 3-substituted propionitrile is used as a starting material. Such starting materials can be obtained by various methods well described in the literature. Subsequently, M.I.Rim, R.S.Crain, and J.J. Fox (MILim, RSKlein, and JJFox), Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem.), 44 ,
3826 (1979); MI Lim, R.S.Crain, and Jay Jay Fox (MILim, R.
S.Klein, and JJFox), Tetrahedron Letters (T
etrahedron Lett.), 21 , 1013 (1980); MI
MILim and RS
Klein), Tetrahedron Lets
t.), 22 , 25 (1981); MI Lim, W. Wy Len, B.I.Otter and R.S.Klein (MILim., WYRen, BAOtter, and RSK)
lein), Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem.), 48, 780 by applying a synthesis method described in (1983), compound (IV) is prepared from the starting material.

式： で示される化合物に関する本発明のもう１つの態様によ
り、２−アミノ化合物（R1＝NH2）およびその中間体の
製法が提供される。該方法の第１の工程は、酢酸アンモ
ニウムの存在下で、所望により置換されていてもよい環
状アルデヒドをシアノ酢酸と約1/1ないし1/5のモル比
で、約還流温度にて10時間ないし８日間反応させて３−
シクロ−置換ペンタンジニトリルを中間体として得るこ
とを含む。第２の工程において、該３−シクロ−ペンタ
ンジニトリルを、ギ酸エチルのごときギ酸アルキルおよ
び水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、例
えば、ナトリウムメトキシドのごとき含金属塩基のごと
き強塩基と約１〜2/3〜6/1〜３のモル比で、約20〜65℃
の温度にて約10時間ないし８日間反応させて３−シクロ
−２−ホルミルペンタンジニトリルをさらなる中間体と
して得る。次の工程は、該３−シクロ−２−ホルミルペ
ンタンジニトリルをグリシンアルキルエステル塩酸塩お
よび酢酸ナトリウムもしくはアンモニウムと約１〜2/1.
5〜4/1.5〜４のモル比で、約20〜60℃の温度にて、約10
〜48時間反応させてメチルＮ−［（３−シクロ−2,4−
ジシアノ）−２−ブテニル］グリシンを中間体としてこ
とを含む。続いての工程において、該メチルＮ−［（３
−シクロ−2,4−ジシアノ）−２−ブテニル］グリシン
をクロロギ酸エチルのごときクロロギ酸アルキルおよび
1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン（DBN）
または1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エ
ン（DBU）を約１〜2/1.5〜5/1.5〜４のモル比で、約０
〜50℃の温度にて、約10時間ないし10日間反応させてメ
チル３−アミノ−４−（２−シアノ−１−シクロ−エチ
ル）−１−エチル−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシ
レートを中間体として得る。次の工程は、該メチル３−
アミノ−４−（２−シアノ−１−シクロ−エチル）−１
−エチル−1H−ピロール−1,2−ジカルボキシレートを
炭酸ナトリウムのごとき塩基と約2/1ないし1/5のモル比
でほぼ室温にて約10〜48時間反応させてメチル３−アミ
ノ−４−（２−シアノ−１−シクロ−エチル）−1H−ピ
ロール−２−カルボキシレートを中間体として得ること
を含む。次の工程では、該メチル３−アミノ−４−（２
−シアノ−１−シクロ−エチル）−1H−ピロール−２−
カルボキシレートをベンゾイルイソチオシアネートと2/
1ないし1/2のモル比でほぼ室温にて約30分ないし３時間
反応させてＮ−ベンゾイル−Ｎ−［４−（２−シアノ−
１−シクロ−エチル）−２−メトキシカルボニル−1H−
プロール−３−イル］チオウレアを中間体として得る。
次の工程では、該Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−［４−（２−シ
アノ−１−シクロ−エチル）−２−メトキシカルボニル
−1H−プロール−４−３−イル］チオウレアをヨウ化メ
チルのごときアルキルハロゲン化物と約1/1ないし1/6の
モル比で０〜30℃の温度にて約10分ないし10時間反応さ
せてＮ−ベンゾイル−Ｎ−［４−（２−シアノ−１−シ
クロ−エチル）−２−メトキシカルボニル−1H−プロー
ル−３−イル］−Ｓ−メチルチオウレアを中間体として
得る。続いての工程において、該Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′
−［４−（２−シアノ−１−シクロ−エチル）−２−メ
トキシカルボニル−1H−プロール−３−イル］−Ｓ−メ
チルチオウレア（約１〜２モル）をメタノール性または
エタノール性アンモニアと約1/1ないし1/20の比で20〜1
30℃の温度にて約16〜60時間反応させて本発明の２−ア
ミノ化合物３−シクロ−３−［２−アミノ−４−オキソ
−3H−5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イル］
プロパンニトリルおよび３−シクロ−３−［２−メチル
メルカプト−４−オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピ
リミジン−７−イル］プロパンニトリルの混合物を本発
明の他の化合物を製造する中間体として得る。formula: According to another embodiment of the present invention, there is provided a process for preparing a 2 -amino compound (R 1 NHNH 2 ) and an intermediate thereof. The first step of the method comprises the step of reacting the optionally substituted cyclic aldehyde with cyanoacetic acid in the presence of ammonium acetate in a molar ratio of about 1/1 to 1/5 at about reflux temperature for about 10 hours. And react for 8 days
And obtaining cyclo-substituted pentanedinitrile as an intermediate. In a second step, the 3-cyclo-pentanedinitrile is combined with an alkyl formate such as ethyl formate and a strong base such as a metal-containing base such as sodium or sodium alkoxide, for example sodium methoxide, for about 1-2 / About 20-65 ° C at a molar ratio of 3-6 / 1-3
The reaction is carried out at a temperature of about 10 hours to 8 days to give 3-cyclo-2-formylpentanedinitrile as a further intermediate. The next step is to combine the 3-cyclo-2-formylpentanedinitrile with glycine alkyl ester hydrochloride and sodium or ammonium acetate for about 1-2 / 1.
In a molar ratio of 5-4 / 1.5-4, at a temperature of about 20-60 ° C, about 10
After reacting for ~ 48 hours, methyl N-[(3-cyclo-2,4-
Dicyano) -2-butenyl] glycine as an intermediate. In a subsequent step, the methyl N-[(3
-Cyclo-2,4-dicyano) -2-butenyl] glycine as an alkyl chloroformate such as ethyl chloroformate;
1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN)
Or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) in a molar ratio of about 1/2 / 1.5-5 / 1.5-4 to about 0
The reaction is carried out at a temperature of 5050 ° C. for about 10 hours to 10 days to give methyl 3-amino-4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -1-ethyl-1H-pyrrole-1,2-dicarboxy. The rate is obtained as an intermediate. In the next step, the methyl 3-
Amino-4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -1
-Ethyl-1H-pyrrole-1,2-dicarboxylate is reacted with a base such as sodium carbonate at a molar ratio of about 2/1 to 1/5 at about room temperature for about 10 to 48 hours to give methyl 3-amino- And obtaining 4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate as an intermediate. In the next step, the methyl 3-amino-4- (2
-Cyano-1-cyclo-ethyl) -1H-pyrrole-2-
Carboxylates are combined with benzoyl isothiocyanate and
The mixture is reacted at a molar ratio of 1 to 1/2 at about room temperature for about 30 minutes to 3 hours to give N-benzoyl-N- [4- (2-cyano-
1-cyclo-ethyl) -2-methoxycarbonyl-1H-
[Prol-3-yl] thiourea is obtained as an intermediate.
In the next step, the N-benzoyl-N- [4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -2-methoxycarbonyl-1H-prol-4--3-yl] thiourea is converted to an alkyl such as methyl iodide. It is reacted with a halide at a molar ratio of about 1/1 to 1/6 at a temperature of 0 to 30 ° C. for about 10 minutes to 10 hours to give N-benzoyl-N- [4- (2-cyano-1-cyclo- Ethyl) -2-methoxycarbonyl-1H-prol-3-yl] -S-methylthiourea is obtained as an intermediate. In a subsequent step, the N-benzoyl-N '
-[4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -2-methoxycarbonyl-1H-prol-3-yl] -S-methylthiourea (about 1 to 2 mol) is reacted with methanolic or ethanolic ammonia to give 20 to 1 at 1/1 to 1/20 ratio
The mixture is reacted at a temperature of 30 ° C. for about 16 to 60 hours to react the 2-amino compound 3-cyclo-3- [2-amino-4-oxo-3H-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine- of the present invention. 7-yl]
A mixture of propanenitrile and 3-cyclo-3- [2-methylmercapto-4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl] propanenitrile produces other compounds of the invention Obtained as an intermediate.

式： で示される化合物に関するさらなる態様において、２−
メトキシ化合物（R1＝OCH3）およびその中間体を製造す
る方法が提供される。該中間体３−シクロ−３−［２−
メチルメルカプト−４−オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−
ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパンニトリルを過マン
ガン酸塩または過酸化水素のごとき酸化剤と、1/1ない
し1/10のモル比で約25〜120℃の温度にて約４〜48時間
反応させて３−シクロ−３−［２−メチルスルホニル−
４−オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７
−イル］プロパンニトリルを中間体として得る。次の工
程において、該３−シクロ−３−［２−メチルスルホニ
ル−４−オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
−７−イル］プロパンニトリルをナトリウムメトキシド
のごときナトリウムアルコキシドと約1/1ないし1/10の
モル比で約25〜100℃の温度にて約１〜48時間反応させ
て本発明の２−メトキシ化合物３−シクロ−３−［２−
メトキシ−４−オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリ
ミジン−７−イル］プロパンニトリルを得る。formula: In a further embodiment, with respect to the compound of formula 2,
Provided are methods for producing methoxy compounds (R 1 OCH 3 ) and intermediates thereof. The intermediate 3-cyclo-3- [2-
Methylmercapto-4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-
d] Pyrimidin-7-yl] propanenitrile with an oxidizing agent such as permanganate or hydrogen peroxide at a molar ratio of 1/1 to 1/10 at a temperature of about 25 to 120 ° C for about 4 to 48 hours React to produce 3-cyclo-3- [2-methylsulfonyl-
4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-7
-Yl] propanenitrile is obtained as an intermediate. In the next step, the 3-cyclo-3- [2-methylsulfonyl-4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl] propanenitrile is converted to a sodium alkoxide such as sodium methoxide. With a molar ratio of about 1/1 to 1/10 at a temperature of about 25 to 100 ° C. for about 1 to 48 hours to give the 2-methoxy compound 3-cyclo-3- [2-
Methoxy-4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl] propanenitrile is obtained.

さらなる態様において、R1が水素である化合物の製法
が提供される。前記した該メチル３−アミノ−４−（２
−シアノ−１−シクロ−エチル）−1H−ピロール−２−
カルボキシレート中間体をジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールと約1/1ないし1/4のモル比で約25〜100℃
の温度にて約１〜10日間反応させてメチル４−（２−シ
アノ−１−シクロ−エチル）−３−［Ｎ−（ジメチルア
ミノメチレン）アミノ］−1H−ピロール−２−カルボキ
シレートを中間体として得る。次の工程は、該メチル４
−（２−シアノ−１−シクロ−エチル）−３−［Ｎ−
（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−1H−ピロール−
２−カルボキシレートをメタノール性またはエタノール
性アンモニアと約1/1ないし1/20のモル比で約20〜130℃
の温度で約10〜68時間反応させて本発明の化合物３−シ
クロ−３−［４−オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピ
リミジン−７−イル］プロパンニトリルを得ることを含
む。In a further aspect, there is provided a method of making a compound wherein R 1 is hydrogen. The methyl 3-amino-4- (2
-Cyano-1-cyclo-ethyl) -1H-pyrrole-2-
The carboxylate intermediate is mixed with dimethylformamide dimethyl acetal at a molar ratio of about 1/1 to 1/4 at about 25 to 100 ° C.
At a temperature of about 1 to 10 days to give methyl 4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -3- [N- (dimethylaminomethylene) amino] -1H-pyrrole-2-carboxylate as an intermediate. Get as a body. The next step involves the methyl 4
-(2-cyano-1-cyclo-ethyl) -3- [N-
(Dimethylaminomethylene) amino] -1H-pyrrole-
2-carboxylate at a molar ratio of about 1/1 to 1/20 with methanolic or ethanolic ammonia at about 20-130 ° C
To obtain the compound 3-cyclo-3- [4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl] propanenitrile of the present invention. Including.

当業者に明らかなごとく、前記手法の変法は、その精
神を逸脱することなく、本発明の種々の化合物を製造す
るのに有用である。例えば、本発明の式において「ｎ」
および「ｍ」の異なる値を有する化合物は、公知の手法
に則り、炭素原子の必要な番号により工程を溯るまたは
下るかのいずれかによって得ることができる。また、い
くつかの中間体を含む反応は、公知の手法を用いて中間
体上の窒素または酸素原子を保護する必要がある。As will be apparent to those skilled in the art, variations on the above procedure are useful for preparing various compounds of the present invention without departing from the spirit thereof. For example, in the formula of the present invention, "n"
And compounds having different values of "m" can be obtained either by going back or forth by the required number of carbon atoms, according to known procedures. Also, reactions involving some intermediates require the use of known techniques to protect the nitrogen or oxygen atoms on the intermediates.

本発明をより詳細に記載するために、以下の非限定的
な実施例を掲げる。実施例において、すべての部および
パーセントは特に断りのない限り重量にて表す。クロマ
トグラフィーの溶離剤として用いる溶媒の混合物の割合
は容量による。The following non-limiting examples are provided to describe the invention in more detail. In the examples, all parts and percentages are by weight unless otherwise indicated. The proportions of the mixture of solvents used as eluents for the chromatography depend on the volume.

実施例１ 本実施例では３−（３−ピリジニル）プロピオニトリ
ルを調製する。磁気撹拌棒を備えた三首フラスコに温度
計、等圧滴下漏斗、およびアルゴン流入口を具備した環
状コンデンサーをセットする。新たに粉末化した水酸化
カリウム（6.6g、0.1モル）および無水アセトニトリル
（150ml）を該フラスコに入れ、無水アセトニトリル50m
l中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド（10.7g、0.1
モル）を約５分間にわたって滴下しつつかつさらに３分
間還流しつつ加熱還流する。得られた熱反応混合物を氷
／水混合物（100g）に注ぎ、得られた溶液をCH2Cl2（3x
100ml）で抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて粗製の
３−（３−ピリジニル）アクリロニトリルが得られ、こ
れをCHCl3を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製する。収量3.3g（25.6
％） アルゴン雰囲気下、アクリロニトリル（2.662g、0.02
モル）の99％エタノール100ml中撹拌溶液を４％水性水
酸化ナトリウム滴、続いてホウ水素化ナトリウム0.378g
（0.01モル）で処理する。さらにホウ水素化ナトリウム
0.378gを４時間間隔でさらに２回添加する。混合物を室
温で一晩撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4
で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製生成
物をクロロホルム／メタノール（40/1）を溶離剤として
用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し
て生成物2.2g（84.6％）を無色油として得る。Example 1 In this example, 3- (3-pyridinyl) propionitrile is prepared. A three-necked flask equipped with a magnetic stir bar is set up with a thermometer, an isobaric dropping funnel, and an annular condenser equipped with an argon inlet. Freshly powdered potassium hydroxide (6.6 g, 0.1 mol) and anhydrous acetonitrile (150 ml) were placed in the flask, and anhydrous acetonitrile 50 m
3-pyridinecarboxaldehyde (10.7 g, 0.1
Is added dropwise over about 5 minutes and refluxed for another 3 minutes. The resulting hot reaction mixture was poured into an ice / water mixture (100 g) and the resulting solution was added to CH 2 Cl 2 (3 ×
And extracted with 100 ml), dried over Na 2 SO 4, evaporated crude 3- (3-pyridinyl) acrylonitrile is obtained which is purified by column chromatography on silica gel using CHCl 3 as eluent. Yield 3.3g (25.6
%) Acrylonitrile (2.662 g, 0.02%) in an argon atmosphere
Mol) of 100% ethanol in 100 ml of 4% aqueous sodium hydroxide drops followed by 0.378 g of sodium borohydride
(0.01 mol). Further sodium borohydride
0.378 g is added twice more at 4 hour intervals. The mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with water, extracted with EtOAc, Na 2 SO 4
Dry with. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting crude product was chromatographed on a silica gel column using chloroform / methanol (40/1) as eluent to give 2.2 g (84.6%) of the product as a colorless oil obtain.

実施例２ 本発明の合成において、実施例１の３−（３−ピリジ
ニル）プロピオニトリルをさらに処理する。乾燥した窒
素雰囲気下、３−（３−ピリジニル）プロピオニトリル
0.661g（5.0ミリモル）、水素化ナトリウム0.240g（10.
0ミリモル）、およびギ酸エチル1.11g（15.0ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン20ml中混合物を空気および湿
気から保護しつつ48時間撹拌する。揮発性物質を蒸発さ
せ、固体残渣の冷水15ml中溶液を０℃にて6N冷塩酸でpH
6に調整する。得られた油状混合物をCHCl3で抽出し、抽
出物を水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、蒸発させて
暗色油が得られ、これは２−ホルミル−３−（３−ピリ
ジニル）プロピオニトリルおよびニトリル出発物質の混
合物である。この粗製生成物をさらに精製することなく
次の反応で用いる。Example 2 In the synthesis of the present invention, the 3- (3-pyridinyl) propionitrile of Example 1 is further processed. 3- (3-pyridinyl) propionitrile in a dry nitrogen atmosphere
0.661 g (5.0 mmol), sodium hydride 0.240 g (10.
0 mmol), and 1.11 g (15.0 mmol) of ethyl formate
In 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is stirred for 48 hours, protected from air and moisture. The volatiles are evaporated and a solution of the solid residue in 15 ml of cold water is added at 0 ° C with 6N cold hydrochloric acid to pH.
Adjust to 6. The resulting oil mixture was extracted with CHCl 3 , the extract was washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a dark oil, which was 2-formyl-3- (3- Pyridinyl) propionitrile and a mixture of nitrile starting materials. This crude product is used in the next reaction without further purification.

実施例３ グリシンメチルエステル塩酸塩0.942g（7.5ミリモ
ル）および無水酢酸ナトリウム0.615g（7.5ミリモル）
を該粗製ホルミル化合物0.89gのMeOH/H2O（4:1、50ml）
中溶液に添加する。24時間後、該MeOHを真空中で蒸発さ
せ、水および油の混合物をCHCl3で抽出する。CHCl3層を
乾燥し（Na2SO4）、蒸発させてコハク色油が得られ、こ
れをシリカゲルカラムに適用する。CHCl3での溶出によ
り、２の主要バンド：（１）３−（３−ピリジニル）プ
ロピオニトリル（以前の工程で出発物質として使用）、
および（２）所望のエナミンが得られた。Example 3 0.942 g (7.5 mmol) of glycine methyl ester hydrochloride and 0.615 g (7.5 mmol) of anhydrous sodium acetate
To 0.89 g of the crude formyl compound in MeOH / H 2 O (4: 1, 50 ml)
Add to medium solution. After 24 hours, the MeOH is evaporated in vacuo, extracted the mixture of water and oil in CHCl 3. The CHCl 3 layer is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give an amber oil, which is applied to a silica gel column. Elution with CHCl 3 gives two major bands: (1) 3- (3-pyridinyl) propionitrile (used as starting material in previous step),
And (2) the desired enamine was obtained.

実施例４ 窒素雰囲気下、氷浴中で外部から冷却しつつ、クロロ
ギ酸エチル0.521g（4.8ミリモル）を実施例３のエナミ
ン0.513g（3.2ミリモル）および1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−５−エン（DBN、1.37g、11.1ミリモ
ル）の乾燥したCH2Cl2）15ml中溶液に滴下する。０℃で
１時間撹拌した後、溶液を室温で一晩放置する。TLCに
よって進行をチェックした後、さらにClCO2Et0.1mlおよ
びDNB1.0mlをさらに加えて変換を完全とし、該溶液を24
時間放置する。揮発性物質を真空中で蒸発させ、粘性残
渣を短いシリカゲルカラム（その主目的は移動度の小さ
いDBNの除去にある）によって精製してＮ−保護ピロー
ルが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で
用いる。Example 4 0.521 g (4.8 mmol) of ethyl chloroformate was added to 0.513 g (3.2 mmol) of enamine of Example 3 and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] none under external cooling in an ice bath under a nitrogen atmosphere. 5-ene (DBN, 1.37g, 11.1 mmol) is added dropwise to the dry CH 2 Cl 2) 15 ml of a solution of. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the solution is left overnight at room temperature. After checking the progress by TLC, an additional 0.1 ml of ClCO 2 Et and 1.0 ml of DNB were added to complete the conversion and the solution was
Leave for a time. The volatiles are evaporated in vacuo and the viscous residue is purified by a short silica gel column, whose main purpose is to remove the low mobility DBN, to give the N-protected pyrrole, which can be purified without further purification. Used in the next step.

実施例５ 実施例４の該Ｎ−保護ピロール0.635g（2.0ミリモ
ル）のMeOH50ml中溶液に固体のNa2CO3 0.212g（2.0ミリ
モル）を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌し、得
られた脱保護ピロールを分離する。混合物を蒸発乾固
し、残渣を水25mlで徹底的にトリチュレートして無機物
を溶解させ、CHCl3（3x100ml）で抽出する。抽出物を乾
燥し（Na2SO4）、蒸発させて粘性のガムが得られ、これ
は真空中で乾燥すると結晶化し、さらに精製することな
く中間体として用いる。しかしながら、さらに徹底した
精製を、シリカゲル/CHCl3を使用するカラムクロマトグ
ラフィーまたはトルエン／シクロヘキサン（1:3）から
の再結晶いずれかによって行うことができる。It was added solid Na 2 CO 3 0.212 g (2.0 mmol) in a solution MeOH50ml of said N- protected pyrrole 0.635g of Example 5 Example 4 (2.0 mmol), the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours, to give The isolated deprotected pyrrole is separated. The mixture is evaporated to dryness and the residue is thoroughly triturated with 25 ml of water to dissolve the minerals and extracted with CHCl 3 ( 3 × 100 ml). The extracts were dried (Na 2 SO 4), evaporated gum viscosity obtained, which crystallized on drying in vacuo, used as an intermediate without further purification. However, more thorough purification can be performed either by column chromatography using silica gel / CHCl 3 or by recrystallization from toluene / cyclohexane (1: 3).

実施例６ ベンゾイルイソチオシアネート0.232g（1.42ミリモ
ル）を実施例５の未保護ピロール0.290g（1.18ミリモ
ル）の乾燥したCH2Cl2 100ml中溶液に滴下する。室温で
の１時間後、溶液を蒸発させ、ガム状残渣をEt2O/シク
ロヘキサン（1:1、20ml）中で撹拌する。得られた黄色
固体の懸濁液を窒素圧下で濾過し、チオウレイド生成物
を真空中、五酸化リン上で乾燥する。Example 6 0.232 g (1.42 mmol) of benzoyl isothiocyanate are added dropwise to a solution of 0.290 g (1.18 mmol) of the unprotected pyrrole of Example 5 in 100 ml of dry CH 2 Cl 2 . After 1 hour at room temperature, the solution is evaporated and the gummy residue is stirred in Et 2 O / cyclohexane (1: 1, 20 ml). The resulting suspension of the yellow solid is filtered under nitrogen pressure and the thioureido product is dried in vacuo over phosphorus pentoxide.

実施例７ ヨウ化メチル0.228g（1.61ミリモル）を実施例６のチ
オウレイド生成物0.383g（0.94ミリモル）およびDBN0.1
40g（1.12ミリモル）の乾燥したCH2Cl2 10ml中溶液に０
℃で添加する。溶液を０℃で15分間、室温で１時間撹拌
し、次いで真空中で蒸発させる。残渣のCHCl3中溶液をC
HCl3/メタノール（97:3）を溶離剤とするシリカゲルカ
ラム上のクロマトグラフィーに対してメチルチオ中間体
化合物の均一な画分を得る。Example 7 0.228 g (1.61 mmol) of methyl iodide was added to 0.383 g (0.94 mmol) of the thioureide product of Example 6 and 0.1N of DBN.
A solution of 40 g (1.12 mmol) in 10 ml of dry CH 2 Cl 2
Add at ° C. The solution is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 1 hour and then evaporated in vacuo. The solution of the residue in CHCl 3 is
A homogeneous fraction of the methylthio intermediate compound is obtained by chromatography on a silica gel column with HCl 3 / methanol (97: 3) as eluent.

実施例８ ０℃にてアンモニアで飽和させたメタノール100ml中
の実施例７のメチルチオ化合物0.358g（0.85ミリモル）
の溶液を、ガラスライニングしたステンレス製ボンベ中
にて、90〜95℃で24時間加熱する。冷却したボンベの内
容物を真空中で蒸発させて、２−アミノ化合物に反し
て、所望の２−アミノ中間体化合物、ベンズアミド、お
よび２−メチルチオ誘導体である副生成物の混合物を得
る。該混合物をメタノールに溶解し、溶液をシリカゲル
約5gと共に蒸発させる。次いで、混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーの頂部に慎重に重ね、次いでこ
れをCHCl3/MeOH（9:1）で溶出させてメチルチオ副生成
物および所望の２−アミノ−７−（３−ピリジニルメチ
ル）−３Ｈ,5Ｈ−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−
オン中間体を得る。ソックスレー装置中の沸騰する酢酸
イソプロピルからの再結晶によりさらに精製する。Example 8 0.358 g (0.85 mmol) of the methylthio compound of Example 7 in 100 ml of methanol saturated with ammonia at 0 ° C.
Is heated at 90-95 ° C. for 24 hours in a glass-lined stainless steel cylinder. Evaporate the contents of the cooled cylinder in vacuo to obtain a mixture of the desired 2-amino intermediate compound, the benzamide, and a by-product that is a 2-methylthio derivative, as opposed to the 2-amino compound. The mixture is dissolved in methanol and the solution is evaporated with about 5 g of silica gel. The mixture is then carefully layered on top of silica gel column chromatography, which is then eluted with CHCl 3 / MeOH (9: 1) to afford the methylthio by-product and the desired 2-amino-7- (3-pyridinylmethyl)- 3 H, 5 H - pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4
Obtain the on intermediate. Further purification by recrystallization from boiling isopropyl acetate in a Soxhlet apparatus.

該ピリジニルメチル中間体の0.1N HCl中溶液を60 lb/
in2H2圧力にて白金触媒で水素化する。触媒は0.1N HCl
中のPtO2の簡単な水素化によって生じる。反応が完了す
ると、窒素圧力下の濾過によって触媒を除去し、濾液を
蒸発させる。最小量のエタノール中の残渣の溶液を大量
のEtO2でゆっくりと希釈し、塩酸塩を化合物（IC）の白
色の吸湿性固体として得る。A solution of the pyridinylmethyl intermediate in 0.1 N HCl at 60 lb /
Hydrogenate with platinum catalyst at in 2 H 2 pressure. The catalyst is 0.1N HCl
Produced by simple hydrogenation of PtO 2 in. When the reaction is completed, the catalyst is removed by filtration under nitrogen pressure and the filtrate is evaporated. A solution of the residue in a minimal amount of ethanol is slowly diluted with a large amount of EtO 2 to give the hydrochloride salt as a white hygroscopic solid of compound (IC).

実施例９ 実施例８の化合物（IC）を酵素阻害活性についてテス
トする。プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）酵
素アッセイを行い、そこでは、化合物についてのPNP活
性（IC50）を観察するが、これは、酵素源としてウシ脾
臓を用い、［14C］−イノシンからの［14C］−ヒポキサ
ンチンの形成を測定することによって放射化学的に決定
する（バイオメディシン（Biomedicine）,33,39（198
0）参照）。Example 9 The compound of Example 8 (IC) is tested for enzyme inhibitory activity. Performed purine nucleoside phosphorylase (PNP) enzyme assay, which, although observing PNP activity (IC 50) for compounds, which, bovine spleen used as an enzyme source, [14 C] - from inosine [14 C ]-Determined radiochemically by measuring the formation of hypoxanthine (Biomedicine, 33, 39 (198
0)).

実施例10〜14 ＲがCH2R1であり、R1基が以下のものである２−アミ
ノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
−４−オンである本発明の以下の化合物を調製する。Example 10 to 14 R is CH 2 R 1, R 1 groups are: 2-amino -7- (R) -3H, 5H- pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one The following compounds of the present invention are prepared:

実施例10 R1＝２−メチル−３−ピペリジニル 実施例11 R1＝２−クロロ−３−ピペリジニル 実施例12 R1＝２−トリフルオロメチル−３−ピペリジ
ニル 実施例13 R1＝２−メトキシ−３−ピペリジニル 実施例14 R1＝２−フルオロ−３−ピペリジニル 該化合物類は、適当な３−（置換３−ピリジニル）−
プロピオニトリルを出発物質として用い、実施例１〜８
に記載した手法により調製する。Example 10 R 1 = 2-methyl-3-piperidinyl Example 11 R 1 = 2-chloro-3-piperidinyl Example 12 R 1 = 2-trifluoromethyl-3-piperidinyl Example 13 R 1 = 2-methoxy -3-Piperidinyl Example 14 R 1 = 2-fluoro-3-piperidinyl The compounds are suitable 3- (substituted 3-pyridinyl)-
Examples 1-8 using propionitrile as starting material
It is prepared by the method described in (1).

実施例15 本実施例では、ブイ・ベケルヘイドら（V.Boekelheid
e,et al）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイェテイ（J.Am.Chem.Soc.），75,3243（1953）
の手法を用い、３−（２−ピリジニル）プロピオニトリ
ルを調製する。水160ml中のカリウムシアニド83.74gの
溶液を、新たに蒸留した２−ビニルピリジン67.59gの無
水酢酸131.30g中溶液に、穏やかな還流を維持するため
に調整した添加速度で添加する。添加が完了すると、得
られた暗赤色混合物を、激しく撹拌しつつ油浴中、105
℃で約17時間加熱する。冷却した反応混合物を飽和炭酸
ナトリウム溶液でpH8に調整する。混合物をCHCl3（4x15
0ml）で抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発さ
せて暗色粘性油を得る。該油をヴィグロウカラムを通し
て真空中で分別蒸留する。２−ビニルピリジン0.35gを
含有する少量の予備運転の後、所望の３−（２−ピリジ
ニル）プロピオニトリルを清澄な蛍光性黄色ないし緑色
の粘性油として得る。収量:59.8g;70.4％；沸点1.0mmHg
にて86℃ 実施例16〜20 Ｒが−CH2R1であり、該R1基が以下のものである２−
アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミ
ジン−４−オンである本発明の以下の化合物を調製す
る。Example 15 In this example, V. Boekelheid et al.
e, et al), Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 75 , 3243 (1953)
Prepare 3- (2-pyridinyl) propionitrile using the procedure described in (1). A solution of 83.74 g of potassium cyanide in 160 ml of water is added to a solution of 67.59 g of freshly distilled 2-vinylpyridine in 131.30 g of acetic anhydride at an addition rate adjusted to maintain a gentle reflux. When the addition is complete, the resulting dark red mixture is placed in an oil bath with vigorous stirring for 105 minutes.
Heat at ° C for about 17 hours. The cooled reaction mixture is adjusted to pH 8 with saturated sodium carbonate solution. The mixture was added to CHCl 3 (4x15
0 ml), washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a dark viscous oil. The oil is fractionally distilled in vacuo through a Vigreux column. After a small preliminary run containing 0.35 g of 2-vinylpyridine, the desired 3- (2-pyridinyl) propionitrile is obtained as a clear fluorescent yellow to green viscous oil. Yield: 59.8g; 70.4%; Boiling point 1.0mmHg
86 ° C. Examples 16 to 20 wherein R is —CH 2 R 1 and the R 1 group is
The following compound of the invention, which is amino-7- (R) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one, is prepared.

実施例16 R1＝２−ピペリジニル 実施例17 R1＝４−ピペリジニル 実施例18 R1＝３−トリフルオロメチル−４−ピペリジ
ニル 実施例19 R1＝３−メトキシ−２−ピペリジニル 実施例20 R1＝３−フルオロ−４−ピペリジニル 適当な３−（２−または４−ピペリジニル）−プロピ
オニトリルを出発物質として用い、実施例１〜８に記載
した手法により、該化合物類を調製する。Example 16 R 1 = 2-piperidinyl Example 17 R 1 = 4-piperidinyl Example 18 R 1 = 3-trifluoromethyl-4-piperidinyl Example 19 R 1 = 3-Methoxy-2-piperidinyl Example 20 R 1 = 3-Fluoro-4-piperidinyl The compounds are prepared by the procedure described in Examples 1-8 using the appropriate 3- (2- or 4-piperidinyl) -propionitrile as starting material.

実施例21 腹腔内注射用医薬組成物を化合物（IC）のテスト用に
調製する。実施例８の化合物を含有する腹腔内注射用溶
液を10％のDMSOを含有する水性担体に溶解する。Example 21 A pharmaceutical composition for intraperitoneal injection is prepared for compound (IC) testing. An intraperitoneal injection solution containing the compound of Example 8 is dissolved in an aqueous carrier containing 10% DMSO.

実施例22 実施例21のテスト組成物を介し、化合物（IC）をルイ
ス（Lewis）ラットに腹腔内注射して化合物（IC）30mg
を与え、注射は１日につき２回行う。ビヒクルのみを摂
取させる対照を用いる。投与後の特定回数時において、
動物を殺し、血漿試料を調製する。該血漿を冷0.5N HCl
O4で抽出し、固体のNH4HCO3で中和する。過塩素酸塩の
除去の後、抽出物を逆相カラム（SpherisorbODSI）上の
HPLCに付す。血漿イノシンのかなりの増加が化合物（I
C）を摂取させた動物から採取した血漿で観察される。Example 22 Compound (IC) was injected intraperitoneally into Lewis rats via the test composition of Example 21 at 30 mg of compound (IC)
And injections are performed twice per day. Use a control that receives vehicle only. At a specific number of times after administration,
Animals are killed and plasma samples are prepared. The plasma is chilled with 0.5N HCl
Extract with O 4 and neutralize with solid NH 4 HCO 3 . After removal of the perchlorate, the extract is placed on a reverse phase column (SpherisorbODSI).
Apply to HPLC. A significant increase in plasma inosine was due to compound (I
Observed in plasma collected from animals fed C).

実施例23〜33 実施例10〜20で調製した化合物を、各々、実施例21の
調製による医薬処方し、得られた注射溶液を実施例22の
手法によりテストする。血漿イノシンのかなりの増加が
本発明の化合物を摂取させた動物からの血漿で観察され
る。Examples 23-33 The compounds prepared in Examples 10-20 are each formulated into a pharmaceutical formulation according to the preparation of Example 21 and the resulting injection solutions are tested by the procedure of Example 22. A significant increase in plasma inosine is observed in plasma from animals fed the compounds of the present invention.

実施例34 本実施例では３−（２−フラニル）プロピオニトリル
を調製する。コンデンサーおよび乾燥管付きの三首フラ
スコ中にて、マグネシウム末20gを３−（２−フラニ
ル）アクリロニトリル67.2gの乾燥メタノール２中溶
液に添加する。反応速度が許すようにさらにマグネシウ
ムを145gの合計量まで少量ずつ添加する。５時間後、内
容物が固体ペーストとなるまで溶媒を蒸発させ、これを
冷却しながら6N HClでpHを約6.5に調整する。混合物を
少量ずつのクロロホルムで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃
縮して暗色油とする。短いヴィグロウカラムを通して真
空中で蒸留して、該プロピオニトリルを無色油として得
る。収量49.5g（72％）；沸点0.5mmにて46.0〜46.5℃ 実施例35 本発明の合成において、実施例34の３−（２−フラニ
ル）プロピオニトリルをさらに処理する。乾燥した窒素
雰囲気下で、該プロピオニトリル48.7g、水素化ナトリ
ウム10.28g、ギ酸エチル32.74g、および無水テトラヒド
ロフラン200mlを湿気から保護しつつ18時間撹拌する。
次いで、揮発性物質を蒸発させ、得られた黄色固体を氷
浴冷却しつつ冷水約20mlに溶解させ、該溶液を冷6N HCl
でpH6.0に調整する。得られた重質油沈殿をクロロホル
ムに抽出し、抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸
発させて薄い油が得られ、これは粗製ホルミル化合物を
含有する。収量53.06g 実施例36 グリシンメチルエステル塩酸塩67.05gおよび無水酢酸
ナトリウム43.79gを先の実施例の該粗製ホルミル化合物
53.05gのMeOH/H2O（4:1、1500ml）中溶液に添加する。2
4時間後、該MeOHを真空中で蒸発させ、水および油の混
合物をクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を乾燥
し（Na2SO4）、蒸発させてコハク色の油59.1gを得る。Example 34 In this example, 3- (2-furanyl) propionitrile is prepared. In a three-necked flask equipped with a condenser and a drying tube, 20 g of magnesium powder is added to a solution of 67.2 g of 3- (2-furanyl) acrylonitrile in dry methanol 2. Further magnesium is added in small portions up to a total amount of 145 g, as the reaction rate allows. After 5 hours, the solvent is evaporated until the contents are a solid paste, and the pH is adjusted to about 6.5 with 6N HCl while cooling. The mixture is extracted with portions of chloroform, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to a dark oil. Distillation in vacuo through a short Viglow column gives the propionitrile as a colorless oil. Yield 49.5 g (72%); 46.0-46.5 ° C. at 0.5 mm boiling point Example 35 In the synthesis of the present invention, the 3- (2-furanyl) propionitrile of Example 34 is further treated. Under a dry nitrogen atmosphere, 48.7 g of the propionitrile, 10.28 g of sodium hydride, 32.74 g of ethyl formate and 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are stirred for 18 hours while protecting from moisture.
The volatiles were then evaporated and the resulting yellow solid was dissolved in about 20 ml of cold water with ice bath cooling and the solution was cooled with cold 6N HCl
Adjust to pH 6.0 with. The resulting heavy oil precipitate is extracted into chloroform, the extract is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a thin oil, which contains the crude formyl compound. Yield 53.06 g Example 36 67.05 g of glycine methyl ester hydrochloride and 43.79 g of anhydrous sodium acetate were prepared from the crude formyl compound of the previous example.
53.05g of MeOH / H 2 O (4: 1,1500ml) is added to a solution. Two
After 4 hours, the MeOH is evaporated in vacuo and the mixture of water and oil is extracted with chloroform. The chloroform layer is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give 59.1 g of an amber oil.

実施例37 氷浴中で外部から冷却しつつ、窒素雰囲気下、クロロ
ギ酸エチル43.68gを実施例36の該コハク色の油59.1gお
よびDBN133gの乾燥したCH2Cl2 400ml中溶液に滴下す
る。０℃で１時間撹拌した後、溶液を室温で一晩放置す
る。TLCで進行をチェックした後、ClCO2EtおよびDBNを
さらに添加して変換を完了させ、溶液を24時間放置す
る。揮発性物質を真空中で蒸発させ、粘性残渣をシリカ
ゲルカラム（その主要目的は移動度の小さいDBNの除去
にある）上で精製して、Ｎ−保護ピロール、ピロール窒
素上のエトキシカルボニル保護基のない対応するピロー
ル、および出発のプロピオニトリルを得る。Example 37 With external cooling in an ice bath, under a nitrogen atmosphere, 43.68 g of ethyl chloroformate are added dropwise to a solution of 59.1 g of the amber oil of Example 36 and 133 g of DBN in 400 ml of dry CH 2 Cl 2 . After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the solution is left overnight at room temperature. After checking the progress by TLC, further addition of ClCO 2 Et and DBN is used to complete the conversion, and the solution is left for 24 hours. The volatiles are evaporated in vacuo and the viscous residue is purified on a silica gel column whose main purpose is to remove the low mobility DBN to give N-protected pyrrole, an ethoxycarbonyl protecting group on the pyrrole nitrogen. Not the corresponding pyrrole, and the starting propionitrile.

実施例38 実施例37のＮ−保護ピロール11.66gのMeOH200ml中溶
液に固体のNa2CO3 4.23gを添加し、反応混合物を室温で
24時間撹拌し、得られた脱保護ピロールを分離する。混
合物を蒸発乾固し、残渣を水200mlで徹底的にトリチュ
レートして無機物を溶解させ、CHCl3（3x200ml）で抽出
する。抽出物を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させて粘性のガ
ムが得られ、これは真空中で乾燥すると結晶化し、さら
に精製することなく中間体として用いる。しかしなが
ら、さらに徹底した精製を、シリカゲル/CHCl3を使用す
るカラムクロマトグラフィーまたはトルエン／シクロヘ
キサン（1:3）からの再結晶いずれかによって行うこと
ができる。It was added solid Na 2 CO 3 4.23 g in a solution MeOH200ml of N- protected pyrrole 11.66g Example 38 Example 37, the reaction mixture at room temperature
Stir for 24 hours and separate the resulting deprotected pyrrole. The mixture is evaporated to dryness and the residue is thoroughly triturated with 200 ml of water to dissolve the minerals and extracted with CHCl 3 ( 3 × 200 ml). The extracts were dried (Na 2 SO 4), evaporated gum viscosity obtained, which crystallized on drying in vacuo, used as an intermediate without further purification. However, more thorough purification can be performed either by column chromatography using silica gel / CHCl 3 or by recrystallization from toluene / cyclohexane (1: 3).

実施例39 ベンゾイルイソチオシアネート4.58gを実施例38の未
保護ピロール5.15gの乾燥したCH2Cl2 75ml中溶液に滴下
する。室温での１時間後、溶液を蒸発させ、ガス状残渣
をEt2Oの100mlに溶解し、結晶性の固体をほとんど直ち
に分離し、これを濾過によって収集する。該Et2O濾液を
加熱沸騰させ、等容量の温シクロヘキサンで希釈する。
ゆっくりと冷却すると、溶液よりさらにチオウレイド生
成物が得られる。Example 39 4.58 g of benzoyl isothiocyanate are added dropwise to a solution of 5.15 g of the unprotected pyrrole of Example 38 in 75 ml of dry CH 2 Cl 2 . After 1 hour at room temperature, the solution is evaporated, the gaseous residue is dissolved in 100 ml of Et 2 O, and the crystalline solid separates almost immediately and is collected by filtration. The Et 2 O filtrate is heated to boiling and diluted with an equal volume of warm cyclohexane.
Slow cooling gives more thioureido product than the solution.

実施例40 ヨウ化メチル8.70gを実施例39のチオウレイド生成物1
0.68gおよびDBN4.15gの乾燥したCH2Cl2 250ml中溶液に
０℃で添加する。溶液を０℃で15分間、室温で１時間撹
拌し、次いで真空中で蒸発させる。残渣のCHCl3中溶液
をCHCl3を溶離剤とするシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィーに付してメチルチオ中間体化合物の均一な画
分を得る。Example 40 8.70 g of methyl iodide was combined with the thioureido product 1 of Example 39.
A solution of 0.68 g and 4.15 g of DBN in 250 ml of dry CH 2 Cl 2 is added at 0 ° C. The solution is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 1 hour and then evaporated in vacuo. A solution of the residue in CHCl 3 is chromatographed on a silica gel column using CHCl 3 as eluent to obtain a homogeneous fraction of the methylthio intermediate compound.

実施例41 ０℃にてアンモニアで飽和させたメタノール25ml中の
実施例40のメチルチオ化合物0.80g（2.0ミリモル）の溶
液を、ガラスライニングしたステンレス製ボンベ中に
て、90〜95℃で24時間加熱する。冷却したボンベの内容
物を真空中で蒸発させて、２−アミノ化合物に反して、
２−アミノ化合物、ベンズアミド、および２−メチルチ
オ誘導体である副生成物の混合物を得る。該混合物を2:
1 Et2O/シクロヘキサンの30mlと共に数分間激しく撹拌
し、不溶性の白色固体を濾過し、Et2Oで洗浄する。濾液
はほとんどの該ベンズアミドおよび２−メチルチオ成分
を含有していた。Et2O/シクロヘキサン不溶性固体0.425
gのMeOH中溶液をほぼ10gのシリカゲルと共に蒸発させ
る。粉末化した残渣をシリカゲルカラムの頂部に均一に
重ね、次いで、これをCHCl2/MeOH/HOAc（95:5:1）で溶
出させて２−メチルチオ副生成物および所望のフラニル
中間体を得る。該中間体をソックスレー装置中の沸騰す
る酢酸イソプロピルへの抽出によって再結晶する。白色
結晶を三収量にて収集し、真空中、五酸化リン上で110
℃で７時間乾燥する。Example 41 A solution of 0.80 g (2.0 mmol) of the methylthio compound of Example 40 in 25 ml of methanol saturated with ammonia at 0 ° C. was heated in a glass-lined stainless steel bomb at 90-95 ° C. for 24 hours. I do. The content of the cooled cylinder is evaporated in vacuo to, contrary to the 2-amino compound,
A mixture of 2-amino compounds, benzamides and by-products that are 2-methylthio derivatives is obtained. The mixture is 2:
Stir vigorously with 30 ml of 1 Et 2 O / cyclohexane for several minutes, filter the insoluble white solid and wash with Et 2 O. The filtrate contained most of the benzamide and 2-methylthio components. Et 2 O / cyclohexane insoluble solid 0.425
The solution of g in MeOH is evaporated with approximately 10 g of silica gel. The powdered residue uniformly overlaid on top of a silica gel column, then this CHCl 2 / MeOH / HOAc (95 : 5: 1) with eluting methylthio-products and obtain the desired furanyl intermediate. The intermediate is recrystallized by extraction into boiling isopropyl acetate in a Soxhlet apparatus. The white crystals were collected in three yields and vacuumed over phosphorus pentoxide to 110
Dry at 7 ° C. for 7 hours.

該中間体116g（0.5ミリモル）のメタノール50ml中溶
液を62 lb/in2水素圧にて炭素上の30％パラジウム（40m
g）で約36時間水素化する。窒素圧下、濾過によって触
媒を除去し、濾液を蒸発させ、トルエンと共に再蒸発さ
せる。固体残渣をソックスレー装置中の沸騰する酢酸イ
ソプロピルへの抽出によって再結晶する。該２−テトラ
ヒドロフラニル化合物（IE）を白色結晶性固体として
得、これを真空中五酸化リン上、110℃で約６時間乾燥
する。収量73mg（61.8％）、沸点284〜286℃分解 実施例42 実施例41の生成物を酵素阻害活性につき実施例９の手
法によりテストし、該化合物についてのPNP活性（I
C50）を観察する。A solution of 116 g (0.5 mmol) of the intermediate in 50 ml of methanol at 62 lb / in 2 hydrogen pressure at 30% palladium on carbon (40 m
Hydrogenate in g) for about 36 hours. The catalyst is removed by filtration under nitrogen pressure and the filtrate is evaporated down and re-evaporated with toluene. The solid residue is recrystallized by extraction into boiling isopropyl acetate in a Soxhlet apparatus. The 2-tetrahydrofuranyl compound (IE) is obtained as a white crystalline solid, which is dried over phosphorus pentoxide in vacuo at 110 ° C. for about 6 hours. Yield 73 mg (61.8%), b.p. 284 DEG-286 DEG C. Decomposition Example 42 The product of Example 41 was tested for enzyme inhibitory activity according to the procedure of Example 9, and the PNP activity (I
Observe C50 ).

実施例43 腹腔内注射用医薬組成物を化合物（IE）のテスト用に
調製する。実施例41の化合物を含有する腹腔内注射溶液
を10％のDMSOを含有する水性担体に溶解する。Example 43 A pharmaceutical composition for intraperitoneal injection is prepared for testing Compound (IE). An intraperitoneal injection solution containing the compound of Example 41 is dissolved in an aqueous carrier containing 10% DMSO.

実施例44 実施例16の手法を用い、実施例43のチスト組成物を介
して化合物（IE）をルイス（Lewis）ラットに腹腔内注
射して化合物（IE）30mgを与え、結果を対照と比較分析
する。血漿イノシンのかなりの増大が化合物（IE）を摂
取した動物から採取した血漿で観察される。Example 44 Using the procedure of Example 16, compound (IE) was intraperitoneally injected into Lewis rats via the histological composition of Example 43 to give 30 mg of compound (IE), and the results were compared with the control. analyse. A significant increase in plasma inosine is observed in plasma collected from animals that have received Compound (IE).

実施例45〜49 Ｒが−CH2−R1でありり、R1基が以下のものである２
−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリ
ミジン−４−オンである本発明の以下の化合物を調製す
る。Example 45 to 49 R is of allylidene with -CH 2 -R 1, R 1 groups are less 2
The following compound of the invention, which is -amino-7- (R) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one, is prepared.

実施例45 R1＝３−テトラヒドロフラニル 実施例46 R1＝３−クロロ−２−テトラヒドロフラニル 実施例47 R1＝３−トリフルオロメチル−２−テトラヒ
ドロフラニル 実施例48 R1＝３−メトキシ−３−テトラヒドロフラニ
ル 実施例49 R1＝３−フルオロ−２−テトラヒドロフラニ
ル 適当な３−（フラニル）アクリロニトリルを出発物質
として用い、実施例34〜41に記載した手法に従い、化合
物を調製する。Example 45 R 1 = 3-tetrahydrofuranyl Example 46 R 1 = 3-chloro-2-tetrahydrofuranyl Example 47 R 1 = 3-trifluoromethyl-2-tetrahydrofuranyl Example 48 R 1 = 3-methoxy- 3-Tetrahydrofuranyl Example 49 R 1 = 3-Fluoro-2-tetrahydrofuranyl The compound is prepared according to the procedure described in Examples 34-41 using the appropriate 3- (furanyl) acrylonitrile as starting material.

実施例50 窒素雰囲気下、実施例41から得た該テトラヒドロフラ
ニル化合物（IE）500mgおよびフェノールの結晶の2N HB
r20ml中溶液を40℃にて18時間撹拌する。溶媒を低温に
て真空中で蒸発させ、残渣をデカンテホションにより数
mlのEt2Oで洗浄し、いずれのトリブロモフェノールも除
去する。該残渣の水中懸濁液を1N NaOHでpH7に調整して
ブロモアルコールを遊離塩基として得る。固体を収集
し、冷水で洗浄し、室温で乾燥する。Example 50 Under a nitrogen atmosphere, 500 mg of the tetrahydrofuranyl compound (IE) obtained from Example 41 and 2N HB of phenol crystals
Stir the solution in 20 ml at 40 ° C. for 18 hours. The solvent is evaporated in a vacuum at low temperature and the residue is decanted
Wash with ml Et 2 O to remove any tribromophenol. A suspension of the residue in water is adjusted to pH 7 with 1N NaOH to give bromo alcohol as the free base. Collect the solid, wash with cold water and dry at room temperature.

該ブロモアルコールの無水ジメチルアセトアミド中溶
液を氷浴中で冷却し、等モル分のPBr3で処理する。溶液
を室温で１時間撹拌し、次いで、空気ポンプおよびドラ
イアイストラップを用い、該ジメチルアセトアミドを低
温にて真空中で蒸発させる。該残渣の氷／水中懸濁液を
1N NaOHを用いてpH7に調整して、1,4−ジブロモ化合物
を含有する粗製の反応生成物を得る。濾過し、冷水で洗
浄し、室温で乾燥した後、得られた生成物を50％エタノ
ール／水中の亜硫酸ナトリウムと共に還流するか、ある
いは別法として、N,N−ジメチルアセトアミド溶液中のN
a2Sと共に加温し；溶媒を真空下で除去し、残渣を水で
洗浄してNaBrを除去し、pHを約７に調整して２−テトラ
ヒドロチエニル化合物（IG）を沈殿させる。Anhydrous dimethylacetamide solution of the bromo alcohol was cooled in an ice bath, treated with PBr 3 equimolar amount. The solution is stirred for 1 hour at room temperature, then the dimethylacetamide is evaporated in vacuo at low temperature using an air pump and a dry ice trap. Ice / water suspension of the residue
Adjust to pH 7 with 1N NaOH to obtain the crude reaction product containing the 1,4-dibromo compound. After filtration, washing with cold water and drying at room temperature, the product obtained is refluxed with 50% ethanol / sodium sulphite in water or alternatively N 2 in N, N-dimethylacetamide solution
a 2 warmed with S; solvent was removed in vacuo and the residue was removed NaBr was washed with water, and precipitated by adjusting the pH to about 7 2- tetrahydrothienyl compound (IG).

実施例51 実施例50の化合物を、実施例９におけるごとく酵素阻
害活性についてテストし、該化合物のPNP活性（IC50）
を観察する。The compound of Example 51 Example 50, was tested for enzyme inhibition activity as in Example 9, of the compound PNP activity (IC 50)
Observe.

実施例52 腹腔内注射用医薬組成物を化合物（IG）のテスト用に
調製する。実施例50の化合物を含有する腹腔内注射溶液
を10％のDMSOを含有する水性担体に溶解させることによ
り調製する。Example 52 A pharmaceutical composition for intraperitoneal injection is prepared for testing Compound (IG). Prepared by dissolving an intraperitoneal injection solution containing the compound of Example 50 in an aqueous carrier containing 10% DMSO.

実施例53 実施例16の手法を用い、実施例52のテスト組成物を介
して化合物（IG）をルイス（Lewis）ラットに腹腔内注
射して化合物（IG）30mgを与え、結果を対照と比較分析
する。血漿イノシンのかなりの増大が化合物（IG）を摂
取した動物から採取した血漿で観察される。Example 53 Using the procedure of Example 16, compound (IG) was intraperitoneally injected into Lewis rats via the test composition of Example 52 to give 30 mg of compound (IG), and the results were compared with the control. analyse. A significant increase in plasma inosine is observed in plasma collected from animals that have received Compound (IG).

実施例54〜58 Ｒが−CH2−R1であり、R1基が以下のものである２−
アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミ
ジン−４−オンである以下の本発明の化合物を調製す
る。Example 54-58 R is -CH 2 -R 1, R 1 groups are the following 2-
The following compound of the present invention, which is amino-7- (R) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one, is prepared.

実施例54 R1＝３−テトラヒドロチエニル 実施例55 R1＝３−クロロ−２−テトラヒドロチエニル 実施例56 R1＝３−トリフルオロメチル−２−テトラヒ
ドロチエニル 実施例57 R1＝３−メトキシ−２−テトラヒドロチエニ
ル 実施例58 R1＝３−フルオロ−２−テトラヒドロチエニ
ル 適当な３−（フラニル）−アクリロニトリルを出発物
質として用い、実施例34〜41に記載した手法に従い、化
合物を調製する。Example 54 R 1 = 3-tetrahydrothienyl Example 55 R 1 = 3-chloro-2-tetrahydrothienyl Example 56 R 1 = 3-trifluoromethyl-2-tetrahydrothienyl Example 57 R 1 = 3-methoxy- 2-Tetrahydrothienyl Example 58 R 1 = 3-fluoro-2-tetrahydrothienyl The compound is prepared according to the procedure described in Examples 34-41 using the appropriate 3- (furanyl) -acrylonitrile as starting material.

実施例59 実施例１の手法を用い、ピロール−２−カルボキシア
ルデヒドを出発物質として用いて３−（２−ピロリル）
プロピオニトリルを調製する。実施例２〜８に従い、該
プロピオニトリルから中間体２−アミノ−７−（２−ピ
ロリルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
−４−オンを調製し、それから２−ピロリジニル化合物
（II）が中間体の還元により得られる。Example 59 Using the procedure of Example 1 and using pyrrole-2-carboxaldehyde as the starting material, 3- (2-pyrrolyl)
Prepare propionitrile. The intermediate 2-amino-7- (2-pyrrolylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one was prepared from the propionitrile according to Examples 2 to 8, and then 2- The pyrrolidinyl compound (II) is obtained by reduction of the intermediate.

実施例60 実施例１の手法を用い、ピロール−３−カルボキシア
ルデヒドを出発物質として用いて３−（３−ピロリル）
プロピオニトリルを調製する。実施例２〜８に従い、該
プロピオニトリルから中間体２−アミノ−７−（３−ピ
ロリルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
−４−オンを調製し、それから３−ピロリジニル化合物
（IJ）が中間体の還元により得られる。Example 60 Using the procedure of Example 1 and using pyrrole-3-carboxaldehyde as the starting material, 3- (3-pyrrolyl)
Prepare propionitrile. The intermediate 2-amino-7- (3-pyrrolylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one was prepared from the propionitrile according to Examples 2 to 8, and then 3- The pyrrolidinyl compound (IJ) is obtained by reduction of the intermediate.

実施例61 実施例１の手法を用い、２−ピランカルボキシアルデ
ヒドを用いて３−（２−ピラニル）プロピオニトリルを
調製する。実施例２〜８に従い、該プロピオニトリルか
ら中間体２−アミノ−７−（２−ピラニルメチル）−3
H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オンを調製
し、それから２−テトラヒドロ−ピラニル化合物（IL）
が中間体の還元により得られる。Example 61 Using the procedure of Example 1, 3- (2-pyranyl) propionitrile is prepared using 2-pyrancarboxaldehyde. According to Examples 2 to 8, the intermediate 2-amino-7- (2-pyranylmethyl) -3 was obtained from the propionitrile.
H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one was prepared and then 2-tetrahydro-pyranyl compound (IL)
Is obtained by reduction of the intermediate.

実施例62 実施例１の手法を用い、３−ピランカルボキシアルデ
ヒドを出発物質として用いて３−（３−ピラニル）プロ
ピオニトリルを調製する。実施例２〜８に従い、該プロ
ピオニトリルから中間体２−アミノ−７−（３−ピラニ
ルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４
−オンを調製し、それから３−テトラヒドロ−ピラニル
化合物（IM）が中間体の還元により得られる。Example 62 Using the procedure of Example 1, 3- (3-pyranyl) propionitrile is prepared using 3-pyrancarboxaldehyde as a starting material. According to Examples 2 to 8, the intermediate 2-amino-7- (3-pyranylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-4 was obtained from the propionitrile.
The -one is prepared, from which the 3-tetrahydro-pyranyl compound (IM) is obtained by reduction of the intermediate.

実施例63 実施例１の手法を用い、４−ピランカルボキシアルデ
ヒドを出発物質として用いて３−（４−ピラニル）プロ
ピオニトリルを調製する。実施例２〜８に従い、該プロ
ピオニトリルから中間体２−アミノ−７−（４−ピラニ
ルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４
−オンを調製し、それから４−テトラヒドロ−ピラニル
化合物（IN）が中間体の還元により得られる。Example 63 Using the procedure of Example 1, 3- (4-pyranyl) propionitrile is prepared using 4-pyrancarboxaldehyde as a starting material. According to Examples 2 to 8, the intermediate 2-amino-7- (4-pyranylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-4 was obtained from the propionitrile.
The -one is prepared, from which the 4-tetrahydro-pyranyl compound (IN) is obtained by reduction of the intermediate.

実施例64 ０℃にてアンモニアで飽和させたメタノール100ml中
の実施例７のメチルチオ化合物0.358g（0.85ミリモル）
の溶液を、ガラスライニングしたステンレス製ボンベ中
にて、90〜95℃で24時間加熱する。冷却したボンベの内
容物を真空中で蒸発させて、２−アミノ化合物に反し
て、所望の２−アミノ中間体化合物、ベンズアミド、お
よび２−メチルチオ誘導体である副生成物の混合物を得
る。該混合物をメタノールに溶解し、溶液をシリカゲル
（約5g）と共に蒸発させる。次いで、該混合物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーカラムの頂部に慎重に重ね、次
いで、これをCHCl3/MeOH（9:1）で溶出させて２−メチ
ルチオ副生成物および所望の２−アミノ−７−（３−ピ
リジニルメチル）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン、化合物（II A）が得られる。ソックスレ
ー装置中の沸騰する酢酸イソプロピルからの再結晶によ
りさらに精製する。Example 64 0.358 g (0.85 mmol) of the methylthio compound of Example 7 in 100 ml of methanol saturated with ammonia at 100 ° C.
Is heated at 90-95 ° C. for 24 hours in a glass-lined stainless steel cylinder. Evaporate the contents of the cooled cylinder in vacuo to obtain a mixture of the desired 2-amino intermediate compound, the benzamide, and a by-product that is a 2-methylthio derivative, as opposed to the 2-amino compound. The mixture is dissolved in methanol and the solution is co-evaporated with silica gel (about 5 g). The mixture was then carefully layered on top of a silica gel chromatography column, which was then eluted with CHCl 3 / MeOH (9: 1) to give the 2-methylthio by-product and the desired 2-amino-7- (3 -Pyridinylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one, compound (IIA). Further purification by recrystallization from boiling isopropyl acetate in a Soxhlet apparatus.

実施例65 実施例64の化合物（II A）を酵素阻害活性についてテ
ストする。プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）
酵素アッセイを行い、当該化合物についてのPNP活性（I
D50）を観察し、酵素源としてウシ脾臓を用い、［14−
Ｃ］−イノシンからの［14−Ｃ］−ヒポキサンチンの形
成を測定することによって放射化学的に決定する。Example 65 Compound (II A) of Example 64 is tested for enzyme inhibitory activity. Purine nucleoside phosphorylase (PNP)
Enzyme assay is performed and the PNP activity (I
D 50 ), and using bovine spleen as the enzyme source, [ 14 −
Determined radiochemically by measuring the formation of [ 14 -C] -hypoxanthine from [C] -inosine.

実施例66〜68 Ｒが−CH2−R1であり、R1基が以下のものである２−
アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミ
ジン−４−オンである以下の本発明の化合物を調製す
る。Example 66 to 68 R is -CH 2 -R 1, R 1 groups are the following 2-
The following compound of the present invention, which is amino-7- (R) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one, is prepared.

実施例66 R1＝２−ピリジニル、 実施例67 R1＝４−ピリミジニル、 実施例68 R1＝３−クロロ−２−ピリミジニル 適当な３−（ピリジニル）−プロピオニトリルを出発
物質として用い、実施例１〜７に記載した手法により、
化合物を調製する。Example 66 R 1 = 2-pyridinyl, Example 67 R 1 = 4-pyrimidinyl, Example 68 R 1 = 3-chloro-2-pyrimidinyl Using the appropriate 3- (pyridinyl) -propionitrile as starting material, By the method described in Examples 1 to 7,
Prepare the compound.

実施例69 腹腔内注射用医薬組成物を化合物（II A）をテストす
るのに調製する。実施例64の化合物を含有する腹腔内注
射溶液を10％のDMSOを含有する担体に溶解する。Example 69 A pharmaceutical composition for intraperitoneal injection is prepared for testing compound (IIA). Intraperitoneal injection solution containing the compound of Example 64 is dissolved in a carrier containing 10% DMSO.

実施例70 実施例69のテスト組成物を介し、化合物（II A）をル
イス（Lewis）ラットに腹腔内注射して化合物（II A）3
0mgを与え、注射は１日につき２回行う。ビヒクルのみ
を摂取させる対照を用いる。投与後の特定回数時におい
て、動物を殺し、血漿試料を調製する。該血漿を冷0.5N
HClO4で抽出し、固体NH4HCO3で中和する。過塩素酸塩
の除去の後、抽出物を逆相カラム（Spherisorb ODSI）
上のHPLCに付す。血漿イノシンのかなりの増加が化合物
（II A）を摂取させた動物から採取した血漿で観察され
る。Example 70 Compound (II A) 3 was injected intraperitoneally to Lewis rats via the test composition of Example 69.
0 mg is given and injections are made twice a day. Use a control that receives vehicle only. At specific times after dosing, animals are sacrificed and plasma samples are prepared. The plasma is cold 0.5N
Extract with HClO 4 and neutralize with solid NH 4 HCO 3 . After removal of the perchlorate, the extract is applied to a reversed phase column (Spherisorb ODSI).
Apply to the above HPLC. A significant increase in plasma inosine is observed in plasma collected from animals receiving Compound (II A).

実施例71〜73 実施例66〜68で調製した化合物を実施例69の調製によ
る医薬処方し、得られた注射溶液を実施例70の手法によ
りテストする。血漿イノシンのかなりの増加が本発明の
化合物を摂取させた動物からの血漿で観察される。Examples 71-73 The compounds prepared in Examples 66-68 are pharmaceutical formulated by the preparation of Example 69, and the resulting injection solutions are tested by the procedure of Example 70. A significant increase in plasma inosine is observed in plasma from animals fed the compounds of the present invention.

実施例74 本発明の合成において、１−シクロヘキセニルアセト
ニトリルを処理する。乾燥した窒素雰囲気下で、１−シ
クロヘキセニルアセトニトリル9.2g（75.92ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン（THF、10ml）中溶液を、水
素化ナトリウム3.18g（132.86ミリモル）およびギ酸エ
チル30.14g（406.93ミリモル）のTHF50ml中溶液に添加
し、得られた混合物を室温にて18時間撹拌する。揮発性
物質を真空中室温にて蒸発させる。水30mlを０℃で残渣
に添加し、該溶液を冷6N HClを滴下することによってpH
6.0に調整する。得られた重質油の沈殿をクロロホルム
に抽出する。抽出物を水で洗浄し、Ns2SO4で乾燥し、得
られた有機層を蒸発させて粗製ホルミル化合物を赤茶色
油9.6gとして得る。Example 74 In a synthesis of the present invention, 1-cyclohexenylacetonitrile is treated. Under a dry nitrogen atmosphere, 1-cyclohexenylacetonitrile 9.2 g (75.92 mmol)
Is added to a solution of 3.18 g (132.86 mmol) of sodium hydride and 30.14 g (406.93 mmol) of ethyl formate in 50 ml of THF, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 18 hours. . The volatiles are evaporated in vacuo at room temperature. 30 ml of water are added to the residue at 0 ° C. and the solution is brought to pH by dropwise addition of cold 6N HCl.
Adjust to 6.0. The resulting heavy oil precipitate is extracted into chloroform. The extract was washed with water, dried with Ns 2 SO 4, to obtain the evaporation of the resultant organic layer the crude formyl compound as a red-brown oil 9.6 g.

実施例75 グリシンメチルエステル塩酸塩16.68g（132.85ミリモ
ル）および無水酢酸ナトリウム10.89g（132.85ミリモ
ル）を、MeOH/H2O（4:1、150ml）中のさらに精製しない
実施例74の粗製ホルミル化合物9.6gの溶液に添加する。
24時間後、該MeOHを真空中で蒸発させ、水および油の混
合物をクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を乾燥
し（Na2SO4）、蒸発させてコハク色の油が得られ、これ
をシリカゲルカラムに適用する。クロロホルムで溶出さ
せて所望のエナミンを得る。収量:4.5g 実施例76 氷浴中で外部から冷却しつつ、窒素雰囲気下、クロロ
ギ酸エチル3.04g（28.06ミリモル）を実施例75の該エナ
ミン4.12g（18.70ミリモル）および1,5−ジアザビシク
ロ［4.3.0］−ノン−５−エン（DBN、6.96g、56.11ミリ
モル）の乾燥したCH2Cl2 100ml中溶液に滴下する。０℃
で１時間撹拌した後、溶液を室温で一晩放置する。TLC
で進行をチェックした後、ClCO2Et0.5mlおよびDBN3.0ml
をさらに添加して変換を完了させ、溶液を24時間放置す
る。揮発性物質を真空中で蒸発させ、粘性残渣シリカゲ
ルカラム（その主要目的は移動度の小さいDBNの除去に
ある）上で精製して、Ｎ−保護ピロールが得られ、これ
をさらに精製することなく次の工程で用いる。Example 75 Glycine methyl ester hydrochloride 16.68 g (132.85 mmol) and anhydrous sodium acetate 10.89g of (132.85 mmol), MeOH / H 2 O ( 4: 1,150ml) no further purification the crude formyl compound of Example 74 in Add to 9.6 g of solution.
After 24 hours, the MeOH is evaporated in vacuo and the mixture of water and oil is extracted with chloroform. The chloroform layer is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give an amber oil, which is applied to a silica gel column. Elution with chloroform gives the desired enamine. Yield: 4.5 g Example 76 3.04 g (28.06 mmol) of ethyl chloroformate was cooled under external cooling in an ice bath under nitrogen and 4.12 g (18.70 mmol) of the enamine of Example 75 and 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] - non-5-ene (DBN, 6.96g, 56.11 mmol) is added dropwise to the dry CH 2 Cl 2 100 ml of a solution of. 0 ° C
After stirring for 1 hour at room temperature, the solution is left overnight at room temperature. TLC
After checking the progress with 0.5 ml of ClCO 2 Et and 3.0 ml of DBN
Is added to complete the conversion and the solution is left for 24 hours. The volatiles were evaporated in vacuo and purified on a viscous residue silica gel column whose primary purpose was to remove the low mobility DBN to give the N-protected pyrrole, which was used without further purification. Used in the next step.

実施例77 実施例76のＮ−保護ピロール3.0g（10.26ミリモル）
のMeOH100ml中溶液に固体のNa2CO3 2.71g（25.65ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌し、得ら
れた脱保護ピロールを分離する。混合物を蒸発乾固し、
残渣を水50mlで徹底的にトリチュレートして無機物を溶
解させ、CHCl3（3x50ml）で抽出する。抽出物を乾燥し
（Na2SO4）、蒸発させて粘性ガムが得られ、溶離剤とし
てCHCl3を用いるシリカゲルカラムで精製する。収量2.0
4g;融点125℃ 実施例78 ベンゾイルイソチオシアネート0.76g（4.65ミリモ
ル）を実施例77の未保護ピロール0.91g（4.13ミリモ
ル）の乾燥したCH2Cl2 30ml中溶液に滴下する。室温で
の１時間後、溶液を蒸発させ、ガム状残渣をメタノール
でトリチュレートしてチオウレイドを得る。収量0.70g;
融点170℃ 実施例79 ヨウ化メチル0.678g（4.78ミリモル）を実施例78のチ
オウレイド生成物0.630g（1.64ミリモル）およびDBN0.2
30g（1.85ミリモル）の乾燥したCH2Cl250ml中溶液に０
℃で添加する。溶液を０℃で15分間、室温で１時間撹拌
し、次いで真空中で蒸発させる。残渣のCHCl3中溶液をC
HCl3を溶離剤とするシリカゲルカラム上のクロマトグラ
フィーに付してメチルチオ中間体化合物の均一な画分を
得る；収量0.7g 実施例80 ０℃にてアンモニアで飽和させたメタノール50ml中の
実施例79のメチルチオ化合物0.70g（1.76ミリモル）の
溶液を、ガラスライニングしたステンレス製ボンベ中に
て、90〜95℃で24時間加熱する。冷却したボンベの内容
物を真空中で蒸発させて、２−アミノ化合物（III A）
に反して、化合物（III A）、ベンズアミド、および２
−メチルチオ誘導体である副生成物の混合物を得る。該
混合物をほぼ50mlのEt2Oと共に数分間激しく撹拌し、不
溶性の白色固体を濾過し、Et2Oで洗浄する。濾液はほと
んどの該ベンズアミドおよび２−メチルチオ成分を含有
していた。Et2O−不溶性固体の0.342gのMeOH中溶液をほ
ぼ10gのシリカゲルと共に蒸発させる。粉末化した残渣
をシリカゲルカラムの頂部に均一に重ね、次いで、これ
をCHCl3/MeOH/HOAc（95:5:1）で溶出させて２−メチル
チオ副生成物および所望の２−アミノ生成物（III A）
を得る。（III A）をソックスレー装置中の沸騰する酢
酸イソプロピルへの抽出によって再結晶する。白色結晶
を三収量にて収集し、真空中、五酸化リン上で110℃で
７時間乾燥する。収率44％；融点280℃分解 元素分析 C12H14N4O・0.6H2Oとして、 計算値（％）C,59.78;H 6.35;N 23.23 実測値（％）C,59.98;H 6.46;N,23.15 実施例81 実施例80の化合物を酵素阻害活性についてテストす
る。プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）酵素ア
ッセイを行い、当該化合物についてのPNP特性（ID50）
を、酵素源としてウシ脾臓を用い、［14−Ｃ］−イノシ
ンからの［14−Ｃ］−ヒポキサンチンの形成を測定する
ことによって放射化合的に決定する（バイオメディシン
（Biomedeicine）,33,39（1980）参照）。1mMのリン酸
塩において、IC50は1.9μＭであり、50mMリン酸塩ではI
C50は19μＭである。Example 77 3.0 g (10.26 mmol) of the N-protected pyrrole of Example 76
2.71 g (25.65 mmol) of solid Na 2 CO 3 are added to a solution of in 100 ml of MeOH, the reaction mixture is stirred at room temperature for 48 hours and the resulting deprotected pyrrole is separated off. The mixture is evaporated to dryness,
The residue is thoroughly triturated with 50 ml of water to dissolve the minerals and extracted with CHCl 3 ( 3 × 50 ml). The extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a viscous gum, which is purified on a silica gel column using CHCl 3 as eluent. Yield 2.0
4 g; melting point 125 ° C. Example 78 0.76 g (4.65 mmol) of benzoylisothiocyanate are added dropwise to a solution of 0.91 g (4.13 mmol) of the unprotected pyrrole of Example 77 in 30 ml of dry CH 2 Cl 2 . After 1 hour at room temperature, the solution is evaporated and the gummy residue is triturated with methanol to give the thioureido. Yield 0.70 g;
Mp 170 ° C. Example 79 0.678 g (4.78 mmol) of methyl iodide was added to 0.630 g (1.64 mmol) of the thioureide product of Example 78 and 0.25 g of DBN.
30 g (1.85 mmol) of a solution in 50 ml of dry CH 2 Cl 2
Add at ° C. The solution is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 1 hour and then evaporated in vacuo. The solution of the residue in CHCl 3 is
Chromatography on a silica gel column with HCl 3 as eluent gives a homogeneous fraction of the methylthio intermediate compound; yield 0.7 g Example 800 Example saturated with ammonia at 50 ° C. in 50 ml of methanol A solution of 0.70 g (1.76 mmol) of the methylthio compound of 79 is heated in a glass-lined stainless steel cylinder at 90-95 ° C. for 24 hours. The content of the cooled cylinder is evaporated in vacuo to give the 2-amino compound (IIIA)
Contrary to compound (IIIA), benzamide and 2
To obtain a mixture of by-products which are methylthio derivatives. The mixture is vigorously stirred for several minutes with approximately 50 ml of Et 2 O, and the insoluble white solid is filtered and washed with Et 2 O. The filtrate contained most of the benzamide and 2-methylthio components. The MeOH solution of 0.342g of Et 2 O-insoluble solid is evaporated with approximately 10g of silica gel. The powdered residue is evenly layered on top of a silica gel column, which is then eluted with CHCl 3 / MeOH / HOAc (95: 5: 1) to give the 2-methylthio by-product and the desired 2-amino product ( III A)
Get. (III A) is recrystallized by extraction into boiling isopropyl acetate in a Soxhlet apparatus. The white crystals are collected in three yields and dried in vacuo over phosphorus pentoxide at 110 ° C. for 7 hours. Yield 44%; Melting point: 280 ° C Decomposition Elemental analysis: C 12 H 14 N 4 O · 0.6 H 2 O Calculated (%) C, 59.78; H 6.35; N 23.23 Actual (%) C, 59.98; H 6.46 N, 23.15 Example 81 The compound of Example 80 is tested for enzyme inhibitory activity. Perform a purine nucleoside phosphorylase (PNP) enzyme assay and determine the PNP properties (ID 50 ) for the compound.
And bovine spleen used as an enzyme source, [14 -C] - [14 -C] from inosine - the formation of hypoxanthine determining radiated compound by measuring (Bio Medicine (Biomedeicine), 33,39 (1980)). At 1 mM phosphate the IC 50 is 1.9 μM and at 50 mM phosphate I 50
C 50 is 19 μM.

実施例82 実施例74〜80に記載した手法により、出発物質として
各々２−および３−シクロヘキセニル−アセトニトリル
を用い、化合物（III B）および（III C）を製造する。
該化合物を実施例81におけるごとくにテストし、かなり
の酵素阻害活性が観察される。Example 82 Compounds (IIIB) and (IIIC) are prepared according to the procedure described in Examples 74-80, using 2- and 3-cyclohexenyl-acetonitrile as starting materials, respectively.
The compound was tested as in Example 81 and significant enzyme inhibitory activity was observed.

実施例83〜87 Ｒ基が以下のものである２−アミノ−７−（Ｒ）−3
H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オンである
本発明の以下の化合物を調製する。Examples 83-87 2-amino-7- (R) -3 wherein the R group is
The following compound of the invention, which is H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one, is prepared.

実施例83 Ｒ＝３−メチル−２−シクロヘキセニル 実施例84 Ｒ＝２−クロロ−３−シクロヘキセニル 実施例85 Ｒ＝３−トリフルオロメチル−１−シクロヘ
キセニル 実施例86 Ｒ＝３−メトキシ−１−シクロヘキセニル 実施例87 Ｒ＝２−フルオロ−３−シクロヘキセニル 適当な置換シクロヘキセニルアセトニトリルを出発物
質として用い、実施例74〜81に記載した手法により化合
物を調製する。Example 83 R = 3-methyl-2-cyclohexenyl Example 84 R = 2-chloro-3-cyclohexenyl Example 85 R = 3-trifluoromethyl-1-cyclohexenyl Example 86 R = 3-methoxy- 1-Cyclohexenyl Example 87 R = 2-fluoro-3-cyclohexenyl The compound is prepared by the procedure described in Examples 74-81 using the appropriately substituted cyclohexenyl acetonitrile as a starting material.

実施例88 腹腔内注射用医薬組成物を化合物（III A）をテスト
するのに調製する。化合物（III A）を含有する腹腔内
注射溶液を10％のDMSOを含有する水性担体に溶解する。Example 88 A pharmaceutical composition for intraperitoneal injection is prepared for testing compound (IIIA). The intraperitoneal injection solution containing compound (IIIA) is dissolved in an aqueous carrier containing 10% DMSO.

実施例89 実施例88のテスト組成物を介し、化合物（III A）を
ルイス（Lewis）ラットに腹腔内注射して化合物（III
A）30mgを与え、注射は１日につき２回行う。ビヒクル
のみを摂取させる対照を用いる。投与後の特定回数時に
おいて、動物を殺し、血漿試料を調製する。該血漿を冷
0.5N HClO4で抽出し、固体NH4HCO3で中和する。過塩素
酸塩の除去の後、抽出物を逆相カラム（Spherisorb ODS
I）上のHPLCに付す。血漿イノシンのかなりの増加が化
合物（III A）を摂取させた動物から採取した血漿で観
察される。Example 89 Compound (IIIA) was injected intraperitoneally into Lewis rats via the test composition of Example 88.
A) Give 30 mg and inject twice a day. Use a control that receives vehicle only. At specific times after dosing, animals are sacrificed and plasma samples are prepared. Cool the plasma
Extract with 0.5N HClO 4 and neutralize with solid NH 4 HCO 3 . After removal of the perchlorate, the extract was applied to a reverse phase column (Spherisorb ODS).
I) Subject to the above HPLC. A significant increase in plasma inosine is observed in plasma collected from animals receiving compound (IIIA).

実施例90〜94 実施例83〜87におけるごとくに調製した化合物を実施
例88により医薬処方し、得られた注射溶液を実施例89の
手法によりテストする。血漿イノシンのかなりの増加が
本発明の化合物を摂取させた動物からの血漿で観察され
る。Examples 90-94 The compounds prepared as in Examples 83-87 are pharmaceutical formulated according to Example 88 and the resulting injection solutions are tested according to the procedure of Example 89. A significant increase in plasma inosine is observed in plasma from animals fed the compounds of the present invention.

実施例95 ２−アミノ−７−（１−シクロヘキセニル）−3H,5H
−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オンを中間体と
して化合物（III D）を調製する。該中間体0.2g（0.86
ミリモル）のエタノール50ml中溶液を45 lb/in2にて10
％Pd−Ｃ（50mg）で16時間水素化し、セライトを通して
熱濾過する。濾液を蒸発乾固し、残渣を熱エタノールか
ら結晶化して化合物（III D）を得る； 収量157mg（78％）、融点＞300℃分解 元素分析 C12H16N4O・0. EtOHとして、 計算値（％）C,61.80;H,7.10;N,23.51 実測値（％）C,61.95;H,7.43;N,23.56 実施例96 実施例95で調製した化合物（III D）を実施例81にお
けるごとくに酵素阻害活性についてテストする。1mMリ
ン酸塩においてIC50は1.3μＭであり、50mMリン酸塩に
おいてIC50は145μＭである。Example 95 2-amino-7- (1-cyclohexenyl) -3H, 5H
-Compound (IIID) is prepared using -pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one as an intermediate. 0.2 g of the intermediate (0.86
Mmol) in 50 ml of ethanol at 45 lb / in 2
Hydrogenate with 50% Pd-C (50 mg) for 16 hours and filter hot through celite. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is crystallized from hot ethanol to give compound (III D); yield 157 mg (78%), melting point> 300 ° C. Elemental analysis C 12 H 16 N 4 O. Calculated value (%) C, 61.80; H, 7.10; N, 23.51 Found value (%) C, 61.95; H, 7.43; N, 23.56 Example 96 The compound (III D) prepared in Example 95 was prepared in Example 81. Test for enzyme inhibitory activity as in. At 1 mM phosphate the IC 50 is 1.3 μM and at 50 mM phosphate the IC 50 is 145 μM.

実施例97 本実施例では、エム・オーノら（M.Ohno et al），ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org
・Chem）,53,1285（1988）の手法の変法を用い、３−
（２−アダマルチル）プロピルニトリルを調製する。２
−ブロモアダマンタン20g（92.96ミリモル）;Bu3SnH32.
46g（111.5ミリモル）、アクリロニトリル9.86g（185.9
2ミリモル）、およびAIBN740mgのトルエン280ml中溶液
を還流温度で３時間撹拌する。反応混合物でアンモニア
水（0.4M、500ml）で洗浄し、有機層を水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣を110〜1
18℃（約0.2mmHg）で蒸留し；画分を合してスズ複合体
の不純物を含む３−（２−アダマンチル）プロピオニト
リルの粗製試料を得、これをヘキサン、続いてヘキサン
／酢酸エチル97:3およびヘキサン／酢酸エチル95:5を用
いるシリカゲルカラムで精製する。収量9.4g（53.4
％）；融点 半固体 実施例98 本発明の合成において、実施例97の３−（２−アダマ
ンチル）プロピオニトリルをさらに処理する。乾燥した
窒素雰囲気下で、３−（２−アダマンチル）プロピオニ
トリル7.0g（36.99ミリモル）、水素化ナトリウム1.7g
（73.95ミリモル）、および無水テトラヒドロフラン75m
lの混合物を水浴中、52℃で15分間加熱し、ギ酸エチル1
3.69g（184.89ミリモル）のTHF100ml中溶液を45分間に
わたって添加する。50〜55℃における２時間後、NaH0.8
gおよびHCO2Et7.5mlの第２の分を添加し、反応混合物を
約２日間撹拌する。HCO2Et7.5mlおよびNaH0.8gの第３の
分を添加し、室温で約24時間放置する（未反応ニトリル
は次の工程に挿入し、最初の精製工程で回収できる）。
濃厚なペーストを一晩撹拌し、室温まで冷却する。揮発
性物質を減圧下で蒸発させ、残存する淡黄色クラストを
最小容量の０℃の冷水ほぼ150mlに溶解する。6N HClの
添加によって溶液のpHを６に調整し、CHCl3（3x100ml）
で抽出する。抽出物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
真空中で蒸発させて濃厚なコハク色油を得る。この粗製
生成物をさらに精製することなく次の反応で用いる。Example 97 In this example, M. Ohno et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org)
・ Chem), 53, 1285 (1988).
Prepare (2-adamartil) propyl nitrile. 2
- bromo adamantane 20 g (92.96 mmol); Bu 3 SnH32.
46 g (111.5 mmol), acrylonitrile 9.86 g (185.9
2 mmol) and a solution of 740 mg of AIBN in 280 ml of toluene are stirred at reflux for 3 hours. The reaction mixture is washed with aqueous ammonia (0.4 M, 500 ml), the organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. Residue 110-1
Distill at 18 ° C. (about 0.2 mmHg); combine the fractions to obtain a crude sample of 3- (2-adamantyl) propionitrile containing tin complex impurities, which is hexane followed by hexane / ethyl acetate Purify on a silica gel column using 97: 3 and hexane / ethyl acetate 95: 5. Yield 9.4g (53.4
%); Melting point semi-solid Example 98 In the synthesis of the present invention, the 3- (2-adamantyl) propionitrile of Example 97 is further processed. Under a dry nitrogen atmosphere, 7.0 g (36.99 mmol) of 3- (2-adamantyl) propionitrile, 1.7 g of sodium hydride
(73.95 mmol), and 75m of anhydrous tetrahydrofuran
l of the mixture in a water bath at 52 ° C. for 15 minutes,
A solution of 3.69 g (184.89 mmol) in 100 ml of THF is added over 45 minutes. After 2 hours at 50-55 ° C, NaH 0.8
g and a second portion of 7.5 ml of HCO 2 Et are added and the reaction mixture is stirred for about 2 days. Add a third portion of 7.5 ml of HCO 2 Et and 0.8 g of NaH and leave at room temperature for about 24 hours (unreacted nitrile can be inserted into the next step and recovered in the first purification step).
Stir the thick paste overnight and cool to room temperature. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the remaining pale yellow crust is dissolved in a minimum volume of approximately 150 ml of 0 ° C. cold water. The pH of the solution was adjusted to 6 by the addition of 6N HCl and CHCl 3 ( 3 × 100 ml)
Extract with The extract was washed with water, dried over Na 2 SO 4,
Evaporate in vacuo to give a thick amber oil. This crude product is used in the next reaction without further purification.

実施例99 グリシンメチルエステル塩酸塩6.96g（55.46ミリモ
ル）および無水酢酸ナトリウム4.55g（55.46ミリモル）
を、MeOH/H2O（4:1、500ml）中の該粗製ホルミル化合物
8.0gの溶液に添加する。24時間後、該MeOHを真空中で蒸
発させ、水および油の混合物をクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させてコ
ハク色の油が得られ、これをシリカゲルカラムに適用す
る。クロロホルムで溶出して２つの主要なバンド：
（１）３−（２−アダマンチル）−プロピオニトリル
（前の工程で出発物質として使用）、および（２）所望
のエナミンを得る。収量6g 実施例100 氷浴中で外部から冷却しつつ、窒素雰囲気下、クロロ
ギ酸エチル2.82g（26.0ミリモル）を実施例99の該エナ
ミン5.0g（17.34ミリモル）および1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］−ノン−５−エン（「DBN」、6.46g、52.0ミ
リモル）の乾燥したCH2Cl250ml中溶液に添加する。０℃
で１時間撹拌した後、溶液を室温で一晩放置する。TLC
で進行をチェックした後、ClCO2Et1.81mlおよびDBN3.23
gをさらに添加して変換を完了させ、溶液を24時間放置
する。揮発性物質を真空中で蒸発させ、粘性残渣をシリ
カゲルカラム（その主要目的は移動度の小さいDBNの除
去にある）上で精製して、Ｎ−保護ピロールが得られ、
これをさらに精製することなく次の工程で用いる。Example 99 6.96 g (55.46 mmol) of glycine methyl ester hydrochloride and 4.55 g (55.46 mmol) of anhydrous sodium acetate
To the crude formyl compound in MeOH / H 2 O (4: 1, 500 ml)
Add to 8.0 g of solution. After 24 hours, the MeOH is evaporated in vacuo and the mixture of water and oil is extracted with chloroform. The chloroform layer is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give an amber oil, which is applied to a silica gel column. Two major bands eluted with chloroform:
Obtain (1) 3- (2-adamantyl) -propionitrile (used as starting material in previous step) and (2) desired enamine. Yield 6 g Example 100 Under an atmosphere of nitrogen while cooling externally in an ice bath, 2.82 g (26.0 mmol) of ethyl chloroformate was charged with 5.0 g (17.34 mmol) of the enamine of Example 99 and 1,5-diazabicyclo [4.3. 0] - non-5-ene ( "DBN", 6.46 g, 52.0 mmol) is added to dry CH 2 Cl 2 50 ml solution of. 0 ° C
After stirring for 1 hour at room temperature, the solution is left overnight at room temperature. TLC
After checking the progress with 1.81 ml of ClCO 2 Et and 3.23 of DBN
A further g is added to complete the conversion and the solution is left for 24 hours. The volatiles are evaporated in vacuo and the viscous residue is purified on a silica gel column whose primary purpose is to remove the low mobility DBN to give the N-protected pyrrole,
This is used in the next step without further purification.

実施例101 実施例100の粗製Ｎ−保護ピロール6.0g（16.59ミリモ
ル）のMeOH100ml中溶液に固体のNa2CO34.39g（41.49ミ
リモル）を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌し、
得られた脱保護ピロールを分離する。混合物を蒸発乾固
し、残渣を水50mlで徹底的にトリチュレートして無機物
を溶解させ、CHCl3（3x100ml）で抽出する。抽出物を乾
燥し（Na2SO4）、蒸発させて粘性のガムが得られ、エー
テルでトリチュレートすることによって結晶化させる。
収量4g;融点162〜163℃ 実施例102 ベンゾイルイソチオシアネート1.22g（7.47ミリモ
ル）を実施例101の未保護ピロール1.91g（6.62ミリモ
ル）の乾燥したCH2Cl250ml中溶液に滴下する。室温での
１時間後、溶液を蒸発させ、ガム状残渣をEt2O100mlに
溶解し、結晶性固体がほとんど直後に分離する。該Et2O
濾液を加熱沸騰させ、等容量の温シクロヘキサンで希釈
する。ゆっくりと溶液を冷却して、チオウレイド生成物
をさらに得る。収量2.81g（95％）；融点193〜194℃ 実施例103 ヨウ化メチル2.46g（17.39ミリモル）を実施例102の
チオウレイド生成物2.7g（5.98ミリモル）およびDBN0.8
2g（6.57ミリモル）の乾燥したCH2Cl250ml中溶液に０℃
で添加する。溶液を０℃で15分間、室温で１時間撹拌
し、次いで真空中で蒸発させて、メチルチオ中間体化合
物の粗製試料を得る。収量2.78g（粗製） 実施例104 ０℃にてアンモニアで飽和させたメタノール150ml中
の実施例103のメチルチオ化合物2.78g（5.18ミリモル）
の溶液を、ガラスライニングしたステンレス製ボンベ中
にて、90〜95℃で24時間加熱する。冷却したボンベの内
容物を真空中で蒸発させて、２−アミノ化合物（IV A）
に反して、該化合物（IV A）、ベンズアミド、および２
−メチルチオ誘導体である副生成物の混合物を得る。該
混合物をほぼ75mlのEt2Oと共に数分間激しく撹拌して、
不溶性の白色固体を濾過し、Et2Oで洗浄する。濾液はほ
とんどの該ベンズアミドおよび２−メチルチオ成分を含
有する。Et2O−不溶性固体1.38gのMeOH中溶液をほぼ25g
のシリカゲルと共に蒸発させる。粉末化した残渣をシリ
カゲルカラムの頂部に均一に重ね、次いでこれをCHCl3/
MeOH/HOAc（95:5:1）で溶出させて２−メチルチオ副生
成物および所望の２−アミノ生成物（IV A）を得る。
（IV A）をソックスレー装置中の沸騰する酢酸イソプロ
ピルへの抽出によって再結晶する。白色結晶を三収量に
て収集し、真空中、五酸化リン上にて110℃で７時間乾
燥する。収率51.6％；融点＞350℃分解 元素分析 C17H22N4O・0.21MeOH・0.22H2Oとして、 計算値（％）C,66.88;H 7.59;N 18.12 実測値（％）C,66.86;H 7.59;N,18.12 実施例105 実施例104の化合物を酵素阻害活性についてテストす
る。プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）酵素ア
ッセイを行い、当該化合物についてのPNP特性（ID50）
を見付け、酵素源としてウシ脾臓を用い、［14−Ｃ］−
イノシンからの［14−Ｃ］−ヒポキサンチンの形成を測
定することによって放射化学的に決定する（バイオメデ
ィシン（Biomedeicine）,33,39（1980）参照）。1mMの
リン酸塩において、IC50は0.090μＭであり、50mMリン
酸塩ではIC50は2.5μＭである。Example 101 was added Na 2 CO 3 4.39g (41.49 mmol) of solid solution MeOH100ml crude N- protected pyrrole 6.0g of Example 100 (16.59 mmol), the reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature,
The resulting deprotected pyrrole is separated. The mixture is evaporated to dryness and the residue is thoroughly triturated with 50 ml of water to dissolve the minerals and extracted with CHCl 3 ( 3 × 100 ml). The extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a viscous gum, which is crystallized by trituration with ether.
Yield 4 g; mp 162-163 ° C. Example 102 1.22 g (7.47 mmol) of benzoylisothiocyanate are added dropwise to a solution of 1.91 g (6.62 mmol) of the unprotected pyrrole of Example 101 in 50 ml of dry CH 2 Cl 2 . After 1 hour at room temperature, the solution is evaporated, the gummy residue is dissolved in 100 ml of Et 2 O and the crystalline solid separates almost immediately. Et 2 O
Heat the filtrate to boiling and dilute with an equal volume of warm cyclohexane. Cool the solution slowly to obtain more thioureido product. Yield 2.81 g (95%); mp 193-194 ° C. Example 103 2.46 g (17.39 mmol) of methyl iodide are combined with 2.7 g (5.98 mmol) of the thioureido product of Example 102 and 0.8 of DBN.
A solution of 2 g (6.57 mmol) in 50 ml of dry CH 2 Cl 2 was added at 0 ° C.
Add in. The solution is stirred at 0 ° C. for 15 minutes, at room temperature for 1 hour, and then evaporated in vacuo to give a crude sample of the methylthio intermediate compound. Yield 2.78 g (crude) Example 104 2.78 g (5.18 mmol) of the methylthio compound of Example 103 in 150 ml of methanol saturated with ammonia at 0 ° C.
Is heated at 90-95 ° C. for 24 hours in a glass-lined stainless steel cylinder. The content of the cooled cylinder is evaporated in vacuo to give the 2-amino compound (IV A)
Contrary to this, the compound (IV A), benzamide and 2
To obtain a mixture of by-products which are methylthio derivatives. The mixture was vigorously stirred with approximately 75 ml of Et 2 O for several minutes,
Insoluble white solid was filtered, washed with Et 2 O. The filtrate contains most of the benzamide and 2-methylthio components. Approximately 25 g of a solution of 1.38 g of Et 2 O-insoluble solid in MeOH
With silica gel. The powdered residue was evenly layered on top of a silica gel column, which was then added to CHCl 3 /
Elution with MeOH / HOAc (95: 5: 1) gives the 2-methylthio by-product and the desired 2-amino product (IV A).
(IV A) is recrystallized by extraction into boiling isopropyl acetate in a Soxhlet apparatus. The white crystals are collected in three yields and dried in vacuo over phosphorus pentoxide at 110 ° C. for 7 hours. Yield 51.6%; Melting point> 350 ° C Decomposition Elemental analysis C 17 H 22 N 4 O · 0.21MeOH · 0.22H 2 O Calculated value (%) C, 66.88; H 7.59; N 18.12 Actual value (%) C, 66.86; H 7.59; N, 18.12 Example 105 The compound of Example 104 is tested for enzyme inhibitory activity. Perform a purine nucleoside phosphorylase (PNP) enzyme assay and determine the PNP properties (ID 50 ) for the compound.
And [ 14- C]-using bovine spleen as an enzyme source.
Determined radiochemically by measuring the formation of [ 14 -C] -hypoxanthine from inosine (see Biomedeicine, 33, 39 (1980)). At 1 mM phosphate, the IC 50 is 0.090 μM, and at 50 mM phosphate, the IC 50 is 2.5 μM.

実施例106〜110 Ｒが−CH2−R1であり、R1基が以下のごとく２−アダ
マルチル基である２−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピ
ロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オンである本発明の
以下の化合物を調製する。Example 106 - 110 R is -CH 2 -R 1, R 1 groups are the following as 2-Adamaruchiru group 2-Amino -7- (R) -3H, 5H- pyrrolo [3,2-d The following compounds of the present invention which are pyrimidin-4-ones are prepared.

実施例106 R1＝２−（１−メチル）−アダマンチル 実施例107 R1＝２−（１−クロロ）−アダマンチル 実施例108 R1＝２−（１−トリフルオロメチル）−ア
ダマンチル、 実施例109 R1＝２−（１−メトキシ）−アダマルチル 実施例110 R1＝２−（１−フルオロ）−アダマンチル 適当な３−（２−アダマンチル）−プロピオニトリル
を出発物質として用い、実施例98〜104に記載した手法
により該化合物類を調製する。Example 106 R 1 = 2- (1-methyl) -adamantyl Example 107 R 1 = 2- (1-chloro) -adamantyl Example 108 R 1 = 2- (1-trifluoromethyl) -adamantyl, Example 109 R 1 = 2- (1-methoxy) -adamantyl Example 110 R 1 = 2- (1-fluoro) -adamantyl Example 98, using the appropriate 3- (2-adamantyl) -propionitrile as starting material. The compounds are prepared according to the procedure described in -104.

実施例111〜116 Ｒが−CH2−R1であり、該R1基が以下のような１−ア
ダマルチル基である２−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−
ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オンである本発明
の以下の化合物を調製する。Example 111 to 116 R is -CH 2 -R 1, wherein R 1 group is by the following 1-Adamaruchiru group 2-Amino -7- (R) -3H, 5H-
The following compounds of the invention, which are pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one, are prepared.

実施例111 R1＝１−（２−メチル）−アダマンチル 実施例112 R1＝１−（２−クロロ）−アダマンチル 実施例113 R1＝１−（２−トリフルオロメチル）−ア
ダマンチル 実施例114 R1＝１−（２−メトキシ）−アダマルチル 実施例115 R1＝１−（１−フルオロ）−アダマンチル 実施例116 R1＝１−アダマンチル 適当な３−（１−アダマンチル）−プロピオニトリル
を出発物質として用い、実施例98〜104に記載した手法
により該化合物類を調製する。Example 111 R 1 = 1- (2-methyl) -adamantyl Example 112 R 1 = 1- (2-chloro) -adamantyl Example 113 R 1 = 1- (2-trifluoromethyl) -adamantyl Example 114 R 1 = 1- (2-methoxy) -adamartil Example 115 R 1 = 1- (1-fluoro) -adamantyl Example 116 R 1 = 1-adamantyl Suitable 3- (1-adamantyl) -propionitrile The compounds are prepared by the procedure described in Examples 98-104, using as starting materials.

実施例117 化合物（IV A）をテストするために腹腔内注射用医薬
組成物を調製する。化合物（IV A）を含有する腹腔内注
射溶液を10％のDMSOを含有する水性担体に溶解する。Example 117 A pharmaceutical composition for intraperitoneal injection is prepared for testing compound (IV A). The intraperitoneal injection solution containing compound (IV A) is dissolved in an aqueous carrier containing 10% DMSO.

実施例118 実施例117のテスト組成物を介し、化合物（IV A）を
ルイス（Lewis）ラットに腹腔内注射して化合物（III
A）30mgを与え、注射は１日につき２回行う。ビヒクル
のみを摂取させる対照を用いる。投与後の特定回数時に
おいて、動物を殺し、血漿試料を調製する。該血漿を冷
0.5N HClO4で抽出し、固体NH4HCO3で中和する。過塩素
酸塩の除去の後、抽出物を逆相カラム（Spherisorb ODS
I）上のHPLCに付す。血漿イノシンのかなりの増加が化
合物（IV A）を摂取させた動物から採取した血漿で観察
される。Example 118 Compound (IV A) was injected intraperitoneally into Lewis rats via the test composition of Example 117.
A) Give 30 mg and inject twice a day. Use a control that receives vehicle only. At specific times after dosing, animals are sacrificed and plasma samples are prepared. Cool the plasma
Extract with 0.5N HClO 4 and neutralize with solid NH 4 HCO 3 . After removal of the perchlorate, the extract was applied to a reverse phase column (Spherisorb ODS).
I) Subject to the above HPLC. A significant increase in plasma inosine is observed in plasma collected from animals receiving compound (IV A).

実施例119〜129 実施例106〜116におけるごとくに調製した化合物を実
施例117の調製により医薬処方し、得られた注射溶液を
実施例118の手法によりテストする。血漿イノシンのか
なりの増加が本発明の化合物を摂取させた動物からの血
漿で観察される。Examples 119-129 The compounds prepared as in Examples 106-116 are pharmaceutical formulated by the preparation of Example 117, and the resulting injection solutions are tested by the procedure of Example 118. A significant increase in plasma inosine is observed in plasma from animals fed the compounds of the present invention.

実施例130 本実施例では３−シクロペンチルプロピオニトリルを
調製する。塩化３−シクロペチルプロピオニル57.7g
（0.36ミリモル）を氷／塩浴中で冷却した大過剰の濃水
酸化アンモニア400mlに滴下する。白色固体の重質懸濁
液を一晩撹拌し、濾過によって収集し、冷水で洗浄し、
沸騰水約２リットルから再結晶する。該アミドの光沢あ
る白色板を真空中、五酸化リン上で乾燥する。収量31.6
g（62.3％）；融点122℃ 雰囲気の湿気から保護しつつ、該アミド23.5g（0.166
ミリモル）のPOCl3150ml中溶液を120℃で１時間加熱す
る。油浴を約70℃まで冷却し、過剰のPOCl3を真空下で
留去し、冷却した残渣を氷約300g上に注ぐ。固体のNa2C
O3を注意深く添加することによって混合物を中和し、Et
2O数回分で抽出する。乾燥した（Na2SO4）抽出物を蒸発
させて精澄で淡黄色の油が得られ、これを真空中で蒸留
して所望のニトリルを得る。収量16.86g（82％）、沸点
88.0〜88.5℃/8.7mm、MS（EI）:m/z122（Ｍ−Ｈ）+;IR
（cap.フィルム）、2245cm-1（CN）;1H NMR、δ1.67
（q,2,−CH2CH2CN）,2.36（t,2,−CH2CN），複合体多重
線中心約1.11、1.63、1.86（シクロペンチルプロトン） 実施例131 本発明の合成において、前の実施例の３−シクロペン
チルプロピオニトリルをさらに処理する。乾燥した窒素
雰囲気下、３−シクロペンチルプロピオニトリル14.8g
（0.12モル）、水素化ナトリウム5.8（0.24モル）、お
よび無水テトラヒドロフラン300mlの混合物を水浴中、5
2℃で15分間加熱し、ギ酸エチル13.3g（0.18モル）のTH
F100ml中溶液を45分間にわたって添加する。50〜55℃に
おける２時間後、NaH1.9gおよびHCO2Et5.0mlの第２の分
を添加し、続いて30分以内にHCO2Etの第３の分を添加す
る（未反応ニトリルは次の工程に挿入し、最初の精製工
程で回収される）。濃厚なペーストを一晩撹拌し、室温
まで冷却する。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残存す
る淡黄色クラストを最小容量の冷水約150mlに約０℃で
溶解させる。6N HClの添加によって溶液のpHを6.0に調
整し、CHCl3（3x100ml）で抽出する。抽出物を水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で蒸発させて濃厚なコハ
ク色の油が得られる。この粗製生成物15.6gをさらに精
製することなく次の工程で用いる。Example 130 In this example, 3-cyclopentylpropionitrile is prepared. 57.7 g of 3-cyclopetylpropionyl chloride
(0.36 mmol) are added dropwise to a large excess of concentrated ammonia hydroxide, 400 ml, cooled in an ice / salt bath. The heavy suspension of the white solid was stirred overnight, collected by filtration, washed with cold water,
Recrystallize from about 2 liters of boiling water. The shiny white plate of the amide is dried over phosphorus pentoxide in vacuo. Yield 31.6
g (62.3%); melting point 122 ° C. 23.5 g (0.166 g) of the amide protected from the humidity of the atmosphere.
POCl 3 150 ml of a solution of mmol) is heated for one hour at 120 ° C.. The oil bath is cooled to about 70 ° C., excess POCl 3 is distilled off under vacuum, and the cooled residue is poured onto about 300 g of ice. Solid Na 2 C
The mixture was neutralized by careful addition of O 3, Et
2 O Extract several times. The dried (Na 2 SO 4 ) extract is evaporated to give a clear, pale yellow oil which is distilled in vacuo to give the desired nitrile. Yield 16.86g (82%), boiling point
88.0-88.5 ° C / 8.7 mm, MS (EI): m / z 122 (M−H) + ; IR
(Cap. Film), 2245 cm -1 (CN); 1 H NMR, δ 1.67
(Q, 2, -CH 2 CH 2 CN), 2.36 (t, 2, -CH 2 CN), in the synthesis of the complex multiplet centered about 1.11,1.63,1.86 (cyclopentyl protons) Example 131 The present invention, before Further processing of the 3-cyclopentylpropionitrile of the example of Under a dry nitrogen atmosphere, 3-cyclopentylpropionitrile 14.8 g
(0.12 mol), sodium hydride 5.8 (0.24 mol), and 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran in a water bath,
Heat at 2 ° C for 15 minutes and add 13.3 g (0.18 mol) of ethyl formate to TH
The solution in 100 ml of F is added over 45 minutes. After 2 hours at 50-55 ° C., a second portion of 1.9 g of NaH and 5.0 ml of HCO 2 Et is added, followed by a third portion of HCO 2 Et within 30 minutes (unreacted nitrile is And recovered in the first purification step). Stir the thick paste overnight and cool to room temperature. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the remaining pale yellow crust is dissolved at about 0 ° C. in a minimum volume of about 150 ml of cold water. Adjust the pH of the solution to 6.0 by adding 6N HCl and extract with CHCl 3 ( 3 × 100 ml). The extract was washed with water, dried over Na 2 SO 4, evaporated thick amber oil is obtained in a vacuum. 15.6 g of this crude product is used in the next step without further purification.

実施例132 グリシンメチルエステル塩酸塩19.31g（0.154モル）
および無水酢酸ナトリウム12.61g（0.154モル）を先の
実施例の該粗製ホルミル化合物15.6gのMeOH/H2O（4:1、
500ml）中溶液に添加する。24時間後、該MeOHを真空中
で蒸発させ、水および油の混合物をクロロホルムで抽出
する。クロロホルム層を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させて
コハク色の油が得られ、これをシリカゲルカラムに適用
する。クロロホルムで溶出して２の主要バンド：（１）
３−シクロペンチルプロピオニトリル8.22g（前の工程
で出発物質として用いたニトリルの66.7ミリモルまたは
55.6％）、および（２）所望のエナミン3.45g（出発物
質において存在するニトリルの量について補正した理論
量に基づき29.1％）;MS（FAB）:223（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例133 氷浴中で外部から冷却しつつ、窒素雰囲気下、クロロ
ギ酸エチル2.53g（23.3ミリモル）を前の実施例36のエ
ナミン3.45g（46.6ミリモル）およびDBN5.78g（46.6ミ
リモル）の乾燥したCH2Cl2 50ml中溶液に添加する。０
℃で１時間撹拌した後、溶液を室温で一晩放置する。TL
Cで進行をチェックした後、ClCO2Et0.5mlおよびDBN3.0m
lをさらに添加して変換を完了させ、溶液を24時間放置
する。揮発性物質を真空中で蒸発させ、粘性残渣を短い
シリカゲルカラム（その主要目的は移動度の小さいDBN
の除去にある）上で精製して、Ｎ−保護ピロール4.50g
（98％）が得られ、これをさらに精製することなく次の
工程で用いる。Example 132 Glycine methyl ester hydrochloride 19.31 g (0.154 mol)
And 12.61 g (0.154 mol) of anhydrous sodium acetate were mixed with 15.6 g of the crude formyl compound of the previous example in MeOH / H 2 O (4: 1,
500 ml). After 24 hours, the MeOH is evaporated in vacuo and the mixture of water and oil is extracted with chloroform. The chloroform layer is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give an amber oil, which is applied to a silica gel column. 2 major bands eluted with chloroform: (1)
8.22 g of 3-cyclopentylpropionitrile (66.7 mmol of nitrile used as starting material in the previous step or
55.6%), and (2) 3.45 g of the desired enamine (29.1% based on theory corrected for the amount of nitrile present in the starting material); MS (FAB): 223 (M + H) + Example 133 in an ice bath With external cooling, 2.53 g (23.3 mmol) of ethyl chloroformate in 50 ml of dry CH 2 Cl 2 of 3.45 g (46.6 mmol) of the enamine of Example 36 and 5.78 g (46.6 mmol) of DBN under a nitrogen atmosphere. Add to the solution. 0
After stirring at C for 1 hour, the solution is left overnight at room temperature. TL
After checking the progress in C, ClCO 2 Et0.5ml and DBN3.0m
The addition is further completed to complete the conversion and the solution is left for 24 hours. The volatiles are evaporated in a vacuum, and the viscous residue is evaporated on a short silica gel column (the main purpose of which is
4.50 g of N-protected pyrrole
(98%) which is used in the next step without further purification.

実施例134 前の実施例のＮ−保護ピロール4.50g（15.3ミリモ
ル）のMeOH100ml中溶液に固体のNa2CO31.62g（15.3ミリ
モル）を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌し、得
られた脱保護ピロールを分離する。混合物を蒸発乾固
し、残渣を水50mlで徹底的にトリチュレートして無機物
を溶解させ、CHCl3（3x100ml）で抽出する。抽出物を乾
燥し（Na2SO4）、蒸発させて粘性のガムが得られ、これ
は真空中で乾燥すると結晶化し、さらに精製することな
く中間体として使用するに適した物質である。収量2.97
g（87.4％）。しかしながら、さらに徹底した精製を、
シリカゲル/CHCl3を使用するカラムクロマトグラフィー
またはトルエン／シクロヘキサン（1:3）からの再結晶
いずれかによって行うことができる。Example 134 was added N- protected pyrrole 4.50g of the previous embodiment Na 2 CO 3 1.62 g (15.3 mmol) of solid solution MeOH100ml of (15.3 mmol), the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours, to give The isolated deprotected pyrrole is separated. The mixture is evaporated to dryness and the residue is thoroughly triturated with 50 ml of water to dissolve the minerals and extracted with CHCl 3 ( 3 × 100 ml). The extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a viscous gum that crystallizes on drying in vacuo and is a suitable material to use as an intermediate without further purification. Yield 2.97
g (87.4%). However, more thorough purification,
Either column chromatography using silica gel / CHCl 3 or recrystallization from toluene / cyclohexane (1: 3).

実施例135 ベンゾイルイソチオシアネート2.62g（16.03ミリモ
ル）を実施例134の未保護ピロール2.97g（13.36ミリモ
ル）の乾燥したCH2Cl2 100ml中溶液に滴下する。室温で
の１時間後、溶液を蒸発させ、ガム状残渣をEt2Oの100m
lに溶解し、結晶性の固体をほとんど直ちに分離する。
収量1.75g。該Et2O濾液を加熱沸騰させ、等容量の温シ
クロヘキサンで希釈する。ゆっくりと冷却すると、溶液
よりさらにチオウレイド生成物1.58gが得られる。合計
収量3.33g（64.6％）。少量のチオウレイド生成物を温E
t2O/シクロヘキサン（各々15ml）から再結晶する。融点
123〜125℃。MS（FAB）:386（Ｍ＋Ｈ）＋。Example 135 2.62 g (16.03 mmol) of benzoyl isothiocyanate are added dropwise to a solution of 2.97 g (13.36 mmol) of the unprotected pyrrole of Example 134 in 100 ml of dry CH 2 Cl 2 . After 1 hour at room temperature, the solution was evaporated and the gummy residue was washed with Et 2 O 100m
Dissolve in l and separate the crystalline solid almost immediately.
Yield 1.75g. The Et 2 O filtrate is heated to boiling and diluted with an equal volume of warm cyclohexane. Upon slow cooling, an additional 1.58 g of the thioureido product is obtained from the solution. Total yield 3.33 g (64.6%). A small amount of thioureido product
Recrystallize from t 2 O / cyclohexane (15 ml each). Melting point
123-125 ° C. MS (FAB): 386 (M + H) <+> .

元素分析 C20H23N3O3S・0.45C6H12として 計算値（％）C,64.40;H,6.76;H,9.93 実測値（％）C,64.51;H,7.10;N,9.93 実施例136 ヨウ化メチル2.60g（18.32ミリモル）を実施例135の
チオウレイド生成物3.21g（8.33ミリモル）およびDBN1.
24g（9.99ミリモル）の乾燥したCH2Cl280ml中溶液に０
℃で添加する。溶液を０℃で15分間、室温で１時間撹拌
し、次いで真空中で蒸発させる。残渣のCHCl3中溶液をC
HCl3を溶離剤とするシリカゲルカラム上のクロマトグラ
フィーに付してメチルチオ中間体化合物の均一な画分を
得る。収量2.46g（74％） 実施例137 ０℃にてアンモニアで飽和させたメタノール150ml中
の実施例136のメチルチオ化合物2.07g（5.18ミリモル）
の溶液を、ガラスライニングしたステンレス製ボンベ中
にて、90〜95℃で24時間加熱する。冷却したボンベの内
容物を真空中で蒸発させて、２−アミノ化合物（IV C）
に反して、該化合物（IV C）、ベンズアミド、および２
−メチルチオ誘導体である副生成物の混合物を得る。該
混合物をEt2Oほぼ75mlと共に数分間激しく撹拌し、不溶
性の白色固体を濾過し、Et2Oで洗浄する。濾液はほとん
どの該ベンズアミドおよび２−メチルチオ成分を含有し
ていた。Et2O−不溶性固体1.13gのMeOH中溶液をほぼ10g
のシリカゲルと共に蒸発させる。粉末化した残渣をシリ
カゲルカラムの頂部に均一に重ね、次いでこれをCHCl3/
MeOH/HOAc（95:5:1）で溶出させて２−メチルチオ副生
成物252mg（MS（FAB）:264（Ｍ＋Ｈ）＋）および所望の
２−アミノ生成物（IV C）679mg（56.4％）を得る。（I
V C）をソックスレー装置中の沸騰する酢酸イソプロピ
ルへの抽出によって再結晶する。白色結晶を三収量にて
収集し、真空中、五酸化リン上で110℃で７時間乾燥す
る。収量540mg（44.9％）；融点324〜326℃分解;MS（FA
B）:233（Ｍ＋Ｈ）+; 元素分析C12H16N4Oとして 計算値（％）C,62.05;H,6.94;N,24.12 実測値（％）C,62.04;H,7.11;N,24.48 実施例138 実施例137の化合物を酵素阻害活性につき実施例９の
手法によりテストする。1mMリン酸塩にてIC50は0.029μ
Ｍであり、50mMリン酸塩においてはIC50は1.8μＭであ
る。Elemental analysis C 20 H 23 N 3 O 3 S · 0.45 C 6 H 12 Calculated value (%) C, 64.40; H, 6.76; H, 9.93 Actual value (%) C, 64.51; H, 7.10; N, 9.93 Example 136 2.60 g (18.32 mmol) of methyl iodide were combined with 3.21 g (8.33 mmol) of the thioureido product of Example 135 and DBN 1.
24 g (9.99 mmol) of solution in 80 ml of dry CH 2 Cl 2
Add at ° C. The solution is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 1 hour and then evaporated in vacuo. The solution of the residue in CHCl 3 is
Chromatography on a silica gel column with HCl 3 as eluent gives a homogeneous fraction of the methylthio intermediate compound. Yield 2.46 g (74%) Example 137 2.07 g (5.18 mmol) of the methylthio compound of Example 136 in 150 ml of methanol saturated with ammonia at 0 ° C.
Is heated at 90-95 ° C. for 24 hours in a glass-lined stainless steel cylinder. The cooled cylinder contents are evaporated in vacuo to give the 2-amino compound (IV C)
In contrast, the compound (IV C), benzamide, and 2
To obtain a mixture of by-products which are methylthio derivatives. The mixture is vigorously stirred for several minutes with approximately 75 ml of Et 2 O, and the insoluble white solid is filtered and washed with Et 2 O. The filtrate contained most of the benzamide and 2-methylthio components. Approximately 10 g of a solution of 1.13 g of Et 2 O-insoluble solid in MeOH
With silica gel. The powdered residue was evenly layered on top of a silica gel column, which was then added to CHCl 3 /
252 mg of 2-methylthio by-product (MS (FAB): 264 (M + H) + ) and 679 mg (56.4%) of the desired 2-amino product (IV C), eluting with MeOH / HOAc (95: 5: 1). Get. (I
VC) is recrystallized by extraction into boiling isopropyl acetate in a Soxhlet apparatus. The white crystals are collected in three yields and dried in vacuo over phosphorus pentoxide at 110 ° C. for 7 hours. Yield 540 mg (44.9%);
B): 233 (M + H) + ; Calculated for C 12 H 16 N 4 O (%) C, 62.05; H, 6.94; N, 24.12 Found (%) C, 62.04; H, 7.11; N, 24.48 Example 138 The compound of Example 137 is tested for enzyme inhibitory activity according to the procedure of Example 9. IC 50 at 1mM phosphate 0.029μ
M and at 50 mM phosphate the IC 50 is 1.8 μM.

実施例139〜142 Ｒが−CH2−R1であり、該R1基が以下のものである２
−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリ
ミジン−４−オンである本発明の以下の化合物を調製す
る。2 Example 139 to 142 R is -CH 2 -R 1, wherein R 1 groups are as follows
The following compound of the invention, which is -amino-7- (R) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one, is prepared.

実施例139 R1＝３−メチルシクロペンチル 実施例140 R1＝２−クロロシクロペンチル 実施例141 R1＝３−トリフルオロメチルシクロペンチ
ル 実施例142 R1＝３−メトキシシクロペンチル 適当な３−（置換シクロペンチル）−プロピオニトリ
ルを出発物質として用い、実施例130〜137に記載した手
法により該化合物類を調製する。Example 139 R 1 = 3-methylcyclopentyl Example 140 R 1 = 2-chloro-cyclopentyl Example 141 R 1 = 3-trifluoromethyl-methylcyclopentyl Example 142 R 1 = 3-methoxy-cyclopentyl appropriate 3- (substituted cyclopentyl) -The compounds are prepared by the procedure described in Examples 130 to 137 using propionitrile as starting material.

実施例143 該化合物（IV C）をテストするために腹腔内注射用医
薬組成物を調製する。該化合物（IV C）を含有する腹腔
内注射溶液を10％のDMSOを含有する水性担体に溶解す
る。Example 143 A pharmaceutical composition for intraperitoneal injection is prepared to test the compound (IV C). The intraperitoneal injection solution containing the compound (IV C) is dissolved in an aqueous carrier containing 10% DMSO.

実施例144 実施例112の手順を用いて、化合物（IV C）を実施例1
43の試験組成物の形でルイス・ラットに腹腔内注射し、
結果を対照と比較する。化合物（IV C）を摂取した動物
から採取した血漿中において、血漿イノシンの著しい増
加が観察される。Example 144 Using the procedure of Example 112, compound (IV C) was prepared as in Example 1.
Lewis rats were injected intraperitoneally in the form of 43 test compositions,
Compare the results with the control. A marked increase in plasma inosine is observed in plasma collected from animals receiving compound (IV C).

実施例145 本実施例では、３−シクロヘキシルプロピオニトリル
を調製する。ベンゼン100ml中におけるシクロヘキサン
プロピオン酸（50g;0.32モル）および塩化チオニル（15
2g;1.28モル）の溶液を一晩放置し、次いで蒸発させて
油状の残渣となる。この残渣を25℃で28％アンモニア水
（270ml）に数回に分けて添加し、混合物を約２時間撹
拌する。得られた生成物を濾過によって集め、冷水で洗
浄し、約２リットルの沸騰水から再結晶する。このアミ
ドの光沢のある白色板状結晶を、真空中、P2O5上で乾燥
させる；収量45.5g。Example 145 In this example, 3-cyclohexylpropionitrile is prepared. Cyclohexanepropionic acid (50 g; 0.32 mol) and thionyl chloride (15 g in 100 ml of benzene)
(2 g; 1.28 mol) is allowed to stand overnight and then evaporated to an oily residue. This residue is added in portions to 28% aqueous ammonia (270 ml) at 25 ° C. and the mixture is stirred for about 2 hours. The product obtained is collected by filtration, washed with cold water and recrystallized from about 2 liters of boiling water. The shiny white plate crystals of the amide are dried over P 2 O 5 in vacuo; yield 45.5 g.

湿気から保護した状態で、SOCl2（200.3g;1.68モル）
中における上記アミド（45.5g、0.293モル）の溶液を約
６時間還流する。油浴を約70℃に冷却し、過剰のSOCl2
を真空下で留去し、冷却した残渣を氷（300g）の上に注
ぐ。混合物を固体Na2CO3を注意深く添加することによっ
て中和し、Et2Oで数回抽出する。（Na2SO4で）乾燥した
抽出物を蒸発させて、透明な淡黄色の油状物を得る。こ
れを真空中で蒸留して、所望のニトリルを得る；収量4
2.0g 実施例146 実施例145の３−シクロヘキシルプロピオニトリル
を、本発明の合成において、さらに処理する。乾燥N2雰
囲気下で、３−シクロヘキシルプロピオニトリル（22.3
g、0.16モル）、水素化ナトリウム（5.38、0.224モ
ル）、および無水テトラヒドロフラン（120ml）の混合
物を湯浴中、52℃で15分間加熱し、THF（50ml）中にお
けるギ酸エチル（55.4g、0.75モル）の溶液を45分間か
けて添加する。50〜55℃で２時間後、２回目のNaH（2.0
g）およびHCO2Et（5.0ml）を添加し（未反応のニトリル
は次の工程では不活性であり、第１の精製工程で回収す
ることができる）、反応混合物を55℃で約３日間撹拌
し、次いで室温に冷却する。揮発分を減圧下で蒸発さ
せ、残った淡黄色の痂皮状物を最少量の冷水（約75ml）
に０℃で溶解する。この溶液を、6N HClの添加によって
pH6.0に調節し、CHCl3（３×100ml）で抽出する。抽出
物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発
させて、濃厚なコハク色の油状物を得る。この粗生成物
は、さらに精製することなく次の反応に用いる。SOCl 2 (200.3 g; 1.68 mol) protected from moisture
A solution of the above amide (45.5 g, 0.293 mol) in reflux for about 6 hours. Cool the oil bath to about 70 ° C. and remove excess SOCl 2
Is distilled off under vacuum and the cooled residue is poured onto ice (300 g). The mixture is neutralized by careful addition of solid Na 2 CO 3 and extracted several times with Et 2 O. Evaporate the dried extract (over Na 2 SO 4 ) to give a clear, pale yellow oil. This is distilled in vacuo to give the desired nitrile; yield 4
2.0g Example 146 The 3-cyclohexylpropionitrile of Example 145 is further processed in the synthesis of the present invention. Under a dry N 2 atmosphere, 3-cyclohexylpropionitrile (22.3
g, 0.16 mol), sodium hydride (5.38, 0.224 mol), and anhydrous tetrahydrofuran (120 ml) were heated in a water bath at 52 ° C. for 15 minutes, and ethyl formate (55.4 g, 0.75 mol, Mol) is added over 45 minutes. After 2 hours at 50-55 ° C, a second NaH (2.0
g) and HCO 2 Et (5.0 ml) are added (unreacted nitrile is inert in the next step and can be recovered in the first purification step) and the reaction mixture is kept at 55 ° C. for about 3 days Stir and then cool to room temperature. Evaporate the volatiles under reduced pressure and remove the remaining pale yellow crust in a minimum amount of cold water (approx. 75 ml)
At 0 ° C. This solution is added by the addition of 6N HCl.
Adjust to pH 6.0 and extract with CHCl 3 (3 × 100 ml). The extracts were washed with H 2 O, dried over Na 2 SO 4, and evaporated in vacuo to give a thick amber oil. This crude product is used for the next reaction without further purification.

実施例147 グリシンメチルエステル塩酸塩（30.60g、0.24モル）
および無水酢酸ナトリウム（19.99g、0.24モル）を、Me
OH/H2O（4:1、500ml）中における前記実施例の粗製ホル
ミル化合物（25.22g）の溶液に添加する。24時間後、Me
OHを真空中で蒸発させ、水および油状物の混合物をCHCl
3で抽出する。CHCl3層を（Na2SO4で）乾燥させ、蒸発さ
せて、コハク色の油状物を得る。これをシリカゲルカラ
ムにかける。CHCl3で溶出すると、２つの主要なバンド
が得られる：（１）３−シクロヘキシルプロピオニトリ
ル（前の工程で出発原料として使用したもの）および
（２）所望のエナミン；収量16g。Example 147 Glycine methyl ester hydrochloride (30.60 g, 0.24 mol)
And anhydrous sodium acetate (19.99 g, 0.24 mol)
Add to a solution of the crude formyl compound of the previous example (25.22 g) in OH / H 2 O (4: 1, 500 ml). 24 hours later, Me
The OH was evaporated in vacuo and the mixture of water and oil was washed with CHCl
Extract with 3 . The CHCl 3 layer is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give an amber oil. This is applied to a silica gel column. Elution with CHCl 3 gives two major bands: (1) 3-cyclohexylpropionitrile (used as starting material in the previous step) and (2) the desired enamine; yield 16 g.

実施例148 窒素雰囲気下で、クロロギ酸エチル（1.38g、12.7ミ
リモル）を、乾燥CH2Cl2（50ml）中における実施例147
のエナミン（2.0g、8.46ミリモル）およびDBN（2.1g、1
6.9ミリモル）の溶液に、外部から氷浴で冷却しなが
ら、滴下して加える。０℃で１時間撹拌した後、溶液を
室温で一晩放置する。TLCで進行を確認した後、さらにC
lCO2Et（0.5ml）およびDBN（1.5ml）を添加して変換を
完結させ、溶液を24時間放置する。揮発分を真空中で蒸
発させ、粘稠な残渣を短いシリカゲルカラム上で精製し
て（主目的は移動度の小さいDBNを除去すること）、Ｎ
−ブロック化ピロールを得る。これは、さらに精製する
ことなく次の工程に用いる。Under Example 148 nitrogen atmosphere, ethyl chloroformate (1.38 g, 12.7 mmol) in dry CH 2 implementation in Cl 2 (50 ml) in Example 147
Enamine (2.0 g, 8.46 mmol) and DBN (2.1 g, 1
6.9 mmol) with external cooling with an ice bath. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the solution is left overnight at room temperature. After confirming the progress by TLC,
The conversion is completed by addition of lCO 2 Et (0.5 ml) and DBN (1.5 ml) and the solution is left for 24 hours. The volatiles were evaporated in vacuo and the viscous residue was purified on a short silica gel column (main purpose was to remove the low mobility DBN) to give N 2
Obtaining a blocked pyrrole; This is used for the next step without further purification.

実施例149 MeOH（100ml）中における実施例148のＮ−ブロック化
ピロール（2.6g、8.43ミリモル）の溶液に、固体Na2CO3
（2.23g、21.07ミリモル）を添加し、反応混合物を室温
で48時間撹拌すると、生じた脱ブロック化ピロールが分
離する。混合物を蒸発乾固し、残渣をH2O（50ml）と共
に充分粉砕して、無機物を溶解させ、CHCl3（３×100m
l）で抽出する。抽出物を（Na2SO4で）乾燥させ、蒸発
させて、粘稠なゴム状物を得る。これを、CHCl3を溶離
剤として用いて、シリカゲルカラム上で精製する；収量
1.67g（84％）;m.p.73〜74℃。N- blocked pyrrole of Example 148 in the examples 149 MeOH (100ml) (2.6g, 8.43 mmol) was added, solid Na 2 CO 3
(2.23 g, 21.07 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 48 hours, and the resulting deblocked pyrrole separates. The mixture was evaporated to dryness and the residue was triturated well with H 2 O (50 ml) to dissolve the inorganics and CHCl 3 (3 × 100 m
Extract in l). The extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a viscous gum. This is purified on a silica gel column using CHCl 3 as eluent; yield
1.67 g (84%); mp 73-74 ° C.

実施例150 ベンゾイルイソシアネート（0.74g、4.02ミリモル）
を、乾燥CH2Cl2（20ml）中における実施例149の脱ブロ
ック化ピロール（0.95g）の溶液に滴下して加える。室
温で１時間後、溶液を蒸発させ、ゴム状残渣をEt2O（10
0ml）に溶解すると、ほとんど直ちに結晶性固体が分離
する。Et2O濾液を加熱沸騰させ、等量の温かいシクロヘ
キサンで抽出する。徐々に冷却すると、さらに溶液から
チオウレイド生成物が得られる；全収量1.41g（88％）;
m.p.156〜157℃。Example 150 Benzoyl isocyanate (0.74 g, 4.02 mmol)
Is added dropwise to a solution of the deblocked pyrrole of Example 149 (0.95 g) in dry CH 2 Cl 2 (20 ml). After 1 hour at room temperature, the solution was evaporated and the gummy residue was removed from Et 2 O (10
0 ml), a crystalline solid separates almost immediately. The Et 2 O filtrate is heated to boiling and extracted with an equal volume of warm cyclohexane. Upon gradual cooling, additional thioureido product is obtained from the solution; total yield 1.41 g (88%);
mp 156-157 ° C.

実施例151 ヨウ化メチル（1.1g、7.6ミリモル）を、乾燥CH2Cl2
（20ml）中における実施例150のチオウレイド生成物
（0.96g、2.61ミリモル）および1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノ−５−ネン（0.38g、3.0ミリモル）の溶液
に０℃で添加する。溶液を０℃で15分間、周囲温度で１
時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させる。CHCl3中にお
ける残渣の溶液を、CHCl3を溶離剤とするシリカゲルカ
ラム上でのクロマトグラフィーに付し、メチルチオ中間
体化合物の均質な画分を得る；収量0.92g。EXAMPLE 151 Methyl iodide (1.1 g, 7.6 mmol), dry CH 2 Cl 2
At 0 ° C. to a solution of the thioureido product of Example 150 (0.96 g, 2.61 mmol) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] no-5-ene (0.38 g, 3.0 mmol) in (20 ml). . The solution is allowed to stand at 0 ° C for 15 minutes and at ambient temperature for 1 minute.
Stir for hours and then evaporate in vacuo. The residue of the solution in the CHCl 3, subjected to chromatography on a silica gel column with CHCl 3 eluant to give a homogeneous fractions methylthio intermediate compound; yield 0.92 g.

実施例152 ０℃でNH3により飽和させた50mlのMeOH中における実
施例151のメチルチオ化合物（0.8g、1.93ミリモル）の
溶液を、ガラスで表面を覆ったステンレス鋼製のボンベ
中にて、90〜95℃で24時間加熱する。冷却したボンベの
内容物を真空中で蒸発させて、化合物（IV D）、ベンズ
アミド、および２−アミノ化合物（IV D）に対するもの
としての２−メチルチオ誘導体である副生成物の混合物
を得る。この混合物を約75mlのEt2Oと共に数分間激しく
撹拌し、不溶性の白色固体を濾去し、Et2Oで洗浄する。
濾液には、大部分のベンズアミドおよび２−メチルチオ
成分が含まれていた。Et2O不溶性の固体（0.390g）のMe
OH溶液を、約10gのシリカゲルと共に蒸発させる。粉末
にした残渣を、シリカゲルカラムの上部に均一に重ね、
次いでCHCl3/MeOH/HOAc（95:5:1）で溶出して、２−メ
チルチオ副生成物および所望の２−アミノ生成物（IV
D）を得る。（IV D）は、ソックスレー装置内で沸騰す
る酢酸イソプロピル中に抽出することによって再結晶す
る。白色の結晶を３回にわけて集め、真空中、110℃に
て、P2O5上で７時間乾燥させる：収率49％、mp＞300
℃； 元素分析、C13H18N4Oとして 計算値（％）:C,63.39、H,7.36;N,22.74 実測値（％）:C,63.50、H,7.74;N,22.67 実施例153 実施例152の化合物を実施例105のように酵素阻害活性
について試験する。1mMホスフェートでは、IC50は0.037
μＭであり、50mMホスフェートでは、IC50は2.2μＭで
ある。Example 152 A solution of the methylthio compound of Example 151 (0.8 g, 1.93 mmol) in 50 ml of MeOH saturated with NH 3 at 0 ° C. was placed in a glass-covered stainless steel bomb in 90 ml. Heat at ~ 95 ° C for 24 hours. Evaporate the contents of the cooled cylinder in vacuo to obtain a mixture of compound (IVD), benzamide, and a by-product of the 2-methylthio derivative as for the 2-amino compound (IVD). The mixture is vigorously stirred with about 75 ml of Et 2 O for a few minutes, the insoluble white solid is filtered off and washed with Et 2 O.
The filtrate contained most of the benzamide and 2-methylthio components. Et 2 O insoluble solid (0.390 g) Me
The OH solution is evaporated with about 10 g of silica gel. The powdered residue is evenly placed on top of the silica gel column,
It was then eluted with CHCl 3 / MeOH / HOAc (95: 5: 1) to give the 2-methylthio by-product and the desired 2-amino product (IV
D) get. (IV D) is recrystallized by extraction into isopropyl acetate boiling in a Soxhlet apparatus. The white crystals are collected in three portions and dried in vacuo at 110 ° C. over P 2 O 5 for 7 hours: yield 49%, mp> 300
° C .; Elemental analysis, calculated as C 13 H 18 N 4 O Calculated value (%): C, 63.39, H, 7.36; N, 22.74 Actual value (%): C, 63.50, H, 7.74; N, 22.67 Example 153 The compound of Example 152 is tested for enzyme inhibitory activity as in Example 105. At 1 mM phosphate, the IC 50 is 0.037
μM and at 50 mM phosphate the IC 50 is 2.2 μM.

実施例154 実施例152の化合物を試験し、２′−デオキシグアノ
シン（ｄ−Guo）の毒性増強における有効性を測定する
［ディー・エイ・シェバッハ（D.A.Schewach）ら、キャ
ンサー・リサーチ（Cancer Res.）、46巻、519頁（1986
年）、およびジェイ・シー・サーカー（J.C.Sircar）
ら、エージェンツ・アンド・アクションズ（Agents and
Actions）、21巻、253頁（1987年）を参照］。CCRF−C
EM細胞をRPMI−1640培地中で増殖させる。これら細胞の
懸濁培養物に、所定濃度（5.62μＭ）のｄ−Guoおよび
様々な濃度の化合物を添加し、その24、48、および72時
間後に細胞数をクールター（Coulter）カウンターで求
める。これらのデータから、IC50は、０と72時間との間
に細胞数の増加を対照培養物の50％まで減少させるのに
必要な化合物の濃度として、2.0μＭと計算される。Example 154 The compound of Example 152 is tested to determine the efficacy of 2'-deoxyguanosine (d-Guo) in enhancing toxicity [DA Schewach et al ., Cancer Res. , 46, 519 (1986
Year), and JCSircar
Et al., Ejentsu-and-Akushonzu (Agents and
Actions ), 21, 253 (1987)]. CCRF-C
EM cells are grown in RPMI-1640 medium. A predetermined concentration (5.62 μM) of d-Guo and various concentrations of the compound are added to a suspension culture of these cells, and the cell number is determined 24, 48, and 72 hours later using a Coulter counter. From these data, the IC 50 is calculated as 2.0 μM, the concentration of compound required to reduce the increase in cell number between 0 and 72 hours to 50% of the control culture.

実施例155 化合物２−アミノ−７−（３−メチルシクロヘキシル
メチル）−3H、5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４
−オンを調製する。まず、３−（３−メチルベンジル）
−プロピオニトリルを出発原料とすること以外は、上記
実施例146〜152に記載の手順を用いて、アリール誘導体
の２−アミノ−７−（３−メチルベンジル）−3H,5H−
ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オンを製造する。
トリフルオロ酢酸（TFA）（20ml）中におけるアリール
誘導体（0.2g、0.78ミリモル）の溶液を、PtO2により60
lb/in2で24時間水素化する。触媒をセライト層により
濾去し、濾液を蒸発させる。残渣をメタノールと共に粉
砕し、冷蔵庫中で一晩放置する。生じた結晶化トリフロ
オロ酢酸塩が溶液から沈殿し、濾過によって集める。TF
A塩を8mlのH2Oに懸濁し、濃NH4OHでpH8に調節し、超音
波処理する。純粋な生成物を集め、H2Oで洗浄し、乾燥
させる；収量165mg（81％）;mp282℃。Example 155 Compound 2-amino-7- (3-methylcyclohexylmethyl) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-4
Prepare -one. First, 3- (3-methylbenzyl)
-Using the procedure described in Examples 146 to 152 above, but using propionitrile as the starting material, the aryl derivative 2-amino-7- (3-methylbenzyl) -3H, 5H-
Produce pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one.
A solution of the aryl derivative (0.2 g, 0.78 mmol) in trifluoroacetic acid (TFA) (20 ml) was treated with PtO 2 for 60 hours.
Hydrogenate at lb / in 2 for 24 hours. The catalyst is removed by filtration through a celite pad and the filtrate is evaporated. The residue is triturated with methanol and left in the refrigerator overnight. The resulting crystallized trifluoroacetate precipitates from solution and is collected by filtration. TF
The A salt is suspended in 8 ml of H 2 O, adjusted to pH 8 with concentrated NH 4 OH and sonicated. Collected pure product, washed with H 2 O, dried to; yield 165mg (81%); mp282 ℃ .

元素分析、C14H20N4Oとして 計算値（％）:C,64.60;H,7.74;N,21.52 実測値（％）:C,64.24;H,7.96;N,21.51 実施例156 ３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−プロピオ
ニトリルを出発原料として用いて、実施例155に記載の
手順を繰り返して、２−アミノ−７−（３−トリフルオ
ロメチルシクロヘキシル−メチル）−3H,5H−ピロロ
［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オンを調製する：収率69
％;mp165℃。Elemental analysis, C 14 H 20 N 4 O Calculated (%): C, 64.60; H, 7.74; N, 21.52 Found (%): C, 64.24; H, 7.96; N, 21.51 Example 156 3- The procedure described in Example 155 was repeated using (3-trifluoromethylbenzyl) -propionitrile as starting material to give 2-amino-7- (3-trifluoromethylcyclohexyl-methyl) -3H, 5H -Preparing pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one: yield 69
%; Mp165 ° C.

元素分析、C14H17N4OF3・0.6H2Oとして 計算値（％）:C,51.72;H,5.64;N,17.23 実測値（％）:C,51.82;H,5.71;N,16.81 実施例157 実施例155に記載の化合物を実施例105のように酵素阻
害活性について試験する。1mMホスフェートでは、IC50
は0.025μＭであり、50mMホスフェートでは、IC50は0.
0.820μＭである。Elemental analysis, calculated as C 14 H 17 N 4 OF 3 .0.6H 2 O Calculated value (%): C, 51.72; H, 5.64; N, 17.23 Observed value (%): C, 51.82; H, 5.71; N, 16.81 Example 157 The compound described in Example 155 is tested for enzyme inhibitory activity as in Example 105. For 1 mM phosphate, the IC 50
Is 0.025 μM, and 50 mM phosphate has an IC 50 of 0.2.
0.820 μM.

実施例158 実施例156に記載の化合物を実施例105のように酵素阻
害活性について試験する。1mMホスフェートでは、IC50
は0.020μＭであり、50mMホスフェートでは、IC50は0.7
40μＭである。Example 158 The compound described in Example 156 is tested for enzyme inhibitory activity as in Example 105. For 1 mM phosphate, the IC 50
Is 0.020 μM and at 50 mM phosphate the IC 50 is 0.7
40 μM.

実施例159 本実施例では、トルエン（300ml）中における２−ブ
ロモシクロヘプタン（25.57g;144.38ミリモル）;Bu3SnH
（50.42g:173.26ミリモル）、アクリロニトリル（15.32
g;288.77ミリモル）、およびAIBN（1.13g）の溶液を用
いて、実施例97の手順に従って、３−シクロヘプチルプ
ロピオニトリルを調製する。収量は16g;mp油状物。Example 159 In this example, 2-bromocycloheptane (25.57 g; 144.38 mmol) in toluene (300 ml); Bu 3 SnH
(50.42g: 173.26 mmol), acrylonitrile (15.32
g; 288.77 mmol) and AIBN (1.13 g) using the procedure of Example 97 to prepare 3-cycloheptylpropionitrile. Yield 16g; mp oil.

実施例160 実施例159の３−シクロヘプチルプロピオニトリル
を、本発明の合成において、さらに処理する。乾燥N2雰
囲気下で、３−シクロヘプチルプロピオニトリル（8.5
g、56.19ミリモル）、水素化ナトリウム（2.6g、112.39
ミリモル）、および無水テトラヒドロフラン（100ml）
の混合物を湯浴中、52℃で15分間加熱し、THF（100ml）
中におけるギ酸エチル（20.81g、280.99ミリモル）の溶
液を45分間かけて添加する。50〜55℃で２時間後、２回
目のNaH（1.35g）およびHCO2Et（10.4g）を添加し、30
分以内に３回目のHCO2Etを添加する（未反応のニトリル
は次の工程では不活性であり、第１の精製工程で回収す
ることができる）。濃厚なペースト状物を一晩撹拌し、
次いで室温に冷却する。揮発分を減圧下で蒸発させ、残
った淡黄色の痂皮状物を最少量の冷水（約150ml）に０
℃で溶解する。この溶液を、6N HClの添加によってpH6.
0に調節し、CHCl3（３×100ml）で抽出する。抽出物をH
2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させ
て、濃厚なコハク色の油状物を得る。この粗生成物は、
さらに精製することなく次の反応に用いる。Example 160 The 3-cycloheptylpropionitrile of Example 159 is further processed in the synthesis of the present invention. Under a dry N 2 atmosphere, 3-cycloheptylpropionitrile (8.5
g, 56.19 mmol), sodium hydride (2.6 g, 112.39)
Mmol), and anhydrous tetrahydrofuran (100 ml)
Is heated in a water bath at 52 ° C. for 15 minutes, and THF (100 ml)
A solution of ethyl formate (20.81 g, 280.99 mmol) in water is added over 45 minutes. After 2 hours at 50-55 ° C., a second portion of NaH (1.35 g) and HCO 2 Et (10.4 g) were added and 30
Add a third portion of HCO 2 Et within minutes (unreacted nitrile is inert in the next step and can be recovered in the first purification step). Stir the thick paste overnight,
It is then cooled to room temperature. The volatiles were evaporated under reduced pressure and the remaining pale yellow crust was dissolved in a minimum amount of cold water (about 150 ml).
Dissolve at ° C. The solution was brought to pH 6.
Adjust to 0 and extract with CHCl 3 (3 × 100 ml). Extract H
Wash with 2 O, dry over Na 2 SO 4 and evaporate in vacuo to give a thick amber oil. This crude product is
Use for the next reaction without further purification.

実施例161 グリシンメチルエステル塩酸塩（9.35g、74.47ミリモ
ル）および無水酢酸ナトリウム（6.10g、74.47ミリモ
ル）を、MeOH/H2O（4:1、250ml）中における実施例160
の粗製ホルミル化合物（8.9g;49.65ミリモル）の溶液に
添加する。24時間後、MeOHを真空中で蒸発させ、水およ
び油状物の混合物をCHCl3で抽出する。CHCl3層を（Na2S
O4で）乾燥させ、蒸発させて、コハク色の油状物を得
る。これをシリカゲルカラムにかける。CHCl3で溶出す
ると、２つの主要なバンドが得られる：（１）３−シク
ロヘプチルプロピオニトリル（前の工程で出発原料とし
て使用したもの）および（２）所望のエナミン、これは
CHCl3/Et2O混合物から再結晶する；収量6.18g;m.p.57〜
58℃。EXAMPLE 161 Glycine methyl ester hydrochloride (9.35 g, 74.47 mmol) and anhydrous sodium acetate (6.10 g, 74.47 mmol), MeOH / H 2 O (4 : 1,250ml) carried in the Example 160
To a solution of the crude formyl compound (8.9 g; 49.65 mmol). After 24 h, evaporated in vacuo and MeOH, to extract the mixture of water and oil in CHCl 3. CHCl 3 layer (Na 2 S
Dry (O 4 ) and evaporate to give an amber oil. This is applied to a silica gel column. Elution with CHCl 3 gives two major bands: (1) 3-cycloheptylpropionitrile (used as starting material in the previous step) and (2) the desired enamine,
Recrystallize from a CHCl 3 / Et 2 O mixture; yield 6.18 g;
58 ° C.

実施例162 窒素雰囲気下で、クロロギ酸エチル（4.01g、37.03ミ
リモル）を、乾燥CH2Cl2（100ml）中における実施例161
のエナミン（6.18g、24.69ミリモル）およびDBN（9.19
g、74.04ミリモル）の溶液に、外部から氷浴で冷却しな
がら、滴下して加える。０℃で１時間撹拌した後、溶液
を室温で一晩放置する。TLCで進行を確認した後、さら
にClCO2Et（0.5ml）およびDBN（3.0ml）を添加して変換
を完結させ、溶液を24時間放置する。揮発分を真空中で
蒸発させ、粘稠な残渣を短いシリカゲルカラム上で精製
して（主目的は移動度の小さいDBNを除去すること）、
Ｎ−ブロック化ピロールを得る。これは、さらに精製す
ることなく次の工程に用いる。Under Example 162 nitrogen atmosphere, ethyl chloroformate (4.01 g, 37.03 mmol) in dry CH 2 Cl embodiment during 2 (100 ml) Example 161
Enamine (6.18 g, 24.69 mmol) and DBN (9.19
g, 74.04 mmol) is added dropwise with external cooling in an ice bath. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the solution is left overnight at room temperature. After confirming the progress by TLC, further conversion is completed by adding more ClCO 2 Et (0.5 ml) and DBN (3.0 ml), and the solution is left for 24 hours. The volatiles were evaporated in vacuo and the viscous residue was purified on a short silica gel column (primarily to remove low mobility DBN),
Obtain N-blocked pyrrole. This is used for the next step without further purification.

実施例163 MeOH（100ml）中における実施例162のＮ−ブロック化
ピロール（7.8g、24.19ミリモル）の溶液に、固体Na2CO
3（6.41g、60.48ミリモル）を添加し、反応混合物を室
温で48時間撹拌すると、生じた脱ブロック化ピロールが
分離する。混合物を蒸発乾固し、残渣をH2O（50ml）と
共に充分粉砕して、無機物を溶解させ、CHCl3（３×100
ml）で抽出する。抽出物を（Na2SO4で）乾燥させ、蒸発
させて、粘稠なゴム状物を得る。これを、シリカゲル/C
HCl3を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し
た；収量4g;m.p.88〜89℃。N- blocked pyrrole of Example 162 in the examples 163 MeOH (100ml) (7.8g, 24.19 mmol) was added, solid Na 2 CO
3 (6.41 g, 60.48 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 48 hours, and the resulting deblocked pyrrole separates. The mixture was evaporated to dryness and the residue triturated well with H 2 O (50 ml) to dissolve the inorganics and CHCl 3 (3 × 100
ml). The extract is dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a viscous gum. This is silica gel / C
Purified by column chromatography using HCl 3 ; yield 4 g; mp 88-89 ° C.

実施例164 ベンゾイルイソシアネート（1.5g、8.96ミリモル）
を、乾燥CH2Cl2（50ml）中における実施例163の脱ブロ
ック化ピロール（1.99g、7.95ミリモル）の溶液に滴下
して加える。室温で１時間後、溶液を蒸発させ、ゴム状
残渣をEt2O（100ml）に溶解すると、ほとんど直ちに結
晶性固体が分離する。Et2O濾液を加熱沸騰させ、当量の
温かいシクロヘキサンで抽出する。徐々に冷却すると、
さらに溶液からチオウレイド生成物が得られる；収量2.
89g（88％）;m.p.158〜159℃。Example 164 Benzoyl isocyanate (1.5 g, 8.96 mmol)
A deblocking pyrrole of Example 163 during dry CH 2 Cl 2 (50ml) ( 1.99g, 7.95 mmol) is added dropwise to a solution of. After 1 hour at room temperature, the solution is evaporated and the gummy residue is dissolved in Et 2 O (100 ml), whereupon a crystalline solid separates almost immediately. Heat the Et 2 O filtrate to a boil and extract with an equivalent amount of warm cyclohexane. When gradually cooled,
Furthermore, the thioureido product is obtained from the solution; yield 2.
89g (88%); mp 158-159 ° C.

実施例165 ヨウ化メチル（1.7g、11.96ミリモル）を、乾燥CH2Cl
2（80ml）中における実施例164のチオウレイド生成物
（1.7g、4.1ミリモル）およびDBN（0.56g、4.52ミリモ
ル）の溶液に０℃で添加する。溶液を０℃で15分間、周
囲温度で１時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させる。CH
Cl3中における残渣の溶液を、CHCl3を溶離剤とするシリ
カゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付し、メチル
チオ中間体化合物の均質な画分を得る。EXAMPLE 165 Methyl iodide (1.7 g, 11.96 mmol) in dry CH 2 Cl
To a solution of the thioureido product of Example 164 (1.7 g, 4.1 mmol) and DBN (0.56 g, 4.52 mmol) in 2 (80 ml) at 0 ° C. The solution is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at ambient temperature for 1 hour and then evaporated in vacuo. CH
The residue of the solution in the Cl 3, subjected to chromatography on a silica gel column with CHCl 3 eluant to give a homogeneous fractions methylthio intermediate compound.

実施例166 ０℃でNH3により飽和させた50mlのMeOH中における実
施例165のメチルチオ化合物（1.72g、4.02ミリモル）の
溶液を、ガラスで表面を覆ったステンレス鉄製のボンベ
中にて、90〜95℃で24時間加熱する。冷却したボンベの
内容物を真空中で蒸発させて、化合物（IV E）、ベンズ
アミド、および２−アミノ化合物（IV E）に対するもの
としての２−メチルチオ誘導体である副生成物の混合物
を得る。この混合物を約75mlのEt2Oと共に数分間激しく
撹拌し、不溶性の白色固体を濾去し、Et2Oで洗浄する。
濾液には、大部分のベンズアミドおよび２−メチルチオ
成分が含まれていた。Et2O不溶性の固体（0.850g）のMe
OH溶液を、約10gのシリカゲルと共に蒸発させる。粉末
にした残渣を、シリカゲルカラムの上部に均一に重ね、
次いでCHCl3/MeOH/HOAc（95:5:1）で溶出して、２−メ
チルチオ副生成物および所望の２−アミノ生成物（IV
E）を得る。（IV E）は、ソックスレー装置内で沸騰す
る酢酸イソプロピル中に抽出することによって再結晶す
る。白色の結晶を３回にわけて集め、真空中、110℃に
て、P2O5上で７時間乾燥させる；収率54％、mp＞300℃
分解； 元素分析、C14H20N4Oとして 計算値（％）:C,64.60、H,7.74;N,21.52 実測値（％）:C,64.78、H,8.01;N,21.61 実施例167 実施例166の化合物を実施例105のように酵素阻害活性
について試験する。1mMホスフェートでは、IC50は0.030
μＭであり、50mMホスフェートでは、IC50は0.840μＭ
である。Example 16 A solution of the methylthio compound of Example 165 (1.72 g, 4.02 mmol) in 50 ml of MeOH saturated with NH 3 at 0 ° C. was placed in a glass-covered stainless steel bomb for 90-90 minutes. Heat at 95 ° C for 24 hours. The contents of the cooled cylinder are evaporated in vacuo to give a mixture of compound (IVE), benzamide, and a by-product that is a 2-methylthio derivative as for the 2-amino compound (IVE). The mixture is vigorously stirred with about 75 ml of Et 2 O for a few minutes, the insoluble white solid is filtered off and washed with Et 2 O.
The filtrate contained most of the benzamide and 2-methylthio components. Me of Et 2 O insoluble solid (0.850 g)
The OH solution is evaporated with about 10 g of silica gel. The powdered residue is evenly placed on top of the silica gel column,
It was then eluted with CHCl 3 / MeOH / HOAc (95: 5: 1) to give the 2-methylthio by-product and the desired 2-amino product (IV
E) get. (IV E) is recrystallized by extraction into boiling isopropyl acetate in a Soxhlet apparatus. The white crystals are collected in three portions and dried in vacuo at 110 ° C. over P 2 O 5 for 7 hours; yield 54%, mp> 300 ° C.
Decomposition; elemental analysis, calculated as C 14 H 20 N 4 O Calculated value (%): C, 64.60, H, 7.74; N, 21.52 Observed value (%): C, 64.78, H, 8.01; N, 21.61 Example 167 The compound of Example 166 is tested for enzyme inhibitory activity as in Example 105. At 1 mM phosphate, the IC 50 is 0.030
μM and with 50 mM phosphate, the IC 50 is 0.840 μM
It is.

実施例168 実施例97の手順を用いて、３−（１−ノルボルナニ
ル）−プロピオニトリルを１−ブロモノルボルナンから
製造し、３−（２−ノルボルナニル）−プロピオニトリ
ル（２−エキソおよび２−エンドの混合物）を２−ブロ
モノルボルナンから製造する。実施例98〜104に従っ
て、これらのプロピオニトリルを、化合物（IV F）、IV
（Ｇ）および（IV H）に変換する。Example 168 Using the procedure of Example 97, 3- (1-norbornanyl) -propionitrile was prepared from 1-bromonorbornane and 3- (2-norbornanyl) -propionitrile (2-exo and 2- Mixture) is prepared from 2-bromonorbornane. According to Examples 98-104, these propionitrile were prepared using compounds (IV F), IV
Convert to (G) and (IV H).

実施例169 実施例97の手順において、３−（１−ビシクロ［3.2.
1］オクタニル）−プロピオニトリル、３−（２−ビシ
クロ［3.2.1］オクタニル）−プロピオニトリル、３−
（３−ビシクロ［3.2.1］オクタニル）−プロピオニト
リル、および３−（８−ビシクロ［3.2.1］オクタニ
ル）−プロピオニトリルを、それぞれ、１−ブロモ−ビ
シクロ［3.2.1］オクタン、２−ブロモ−ビシクロ［3.
2.1］オクタン、３−ブロモ−ビシクロ［3.2.1］オクタ
ン、および８−ブロモ−ビシクロ［3.2.1］オクタンか
ら製造する。実施例98〜104に従って、これらのプロピ
オニトリルを、化合物（IV L）および関連の２−ビシク
ロ［3.2.1］オクタニル、３−ビシクロ［3.2.1］オクタ
ニルおよび８−ビシクロ［3.2.1］オクタニル誘導体に
変換する。Example 169 In the procedure of Example 97, 3- (1-bicyclo [3.2.
1] octanyl) -propionitrile, 3- (2-bicyclo [3.2.1] octanyl) -propionitrile, 3-
(3-Bicyclo [3.2.1] octanyl) -propionitrile and 3- (8-bicyclo [3.2.1] octanyl) -propionitrile were converted to 1-bromo-bicyclo [3.2.1] octane, respectively. 2-bromo-bicyclo [3.
2.1] Made from octane, 3-bromo-bicyclo [3.2.1] octane, and 8-bromo-bicyclo [3.2.1] octane. According to Examples 98-104, these propionitrile were prepared by converting compound (IV L) and related 2-bicyclo [3.2.1] octanyl, 3-bicyclo [3.2.1] octanyl and 8-bicyclo [3.2.1] Convert to octanyl derivative.

実施例170 ディー・ファルカシウ（D.Farcasiu）、シンセシス
（Synthesis）、615頁（1972年）に開示の手順の変法を
用いて、ビシクロ［3.2.1］オクタ−６−ノンをトリメ
チルスルホキソニウムヨージドと反応させ、中間体エポ
キシドを得て、次いで、これを三フッ化ホウ素エーテル
化物で処理してアルデヒドに変換することによって、６
−ビシクロ［3.2.1］オクタンカルボキシアルデヒドを
調製する。オランダ国特許第6,610,204号の手順に従っ
て、ピリジン／トルエン溶液中で、触媒量の酢酸アンモ
ニウムと48〜72時間還流することによって、このアルデ
ヒドをシアノ酢酸と縮合させ、対応するアクリロニトリ
ルを得る。次いで、このアクリロニトリルを、プロフィ
ット（Profitt）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.）、40巻、127頁（1975
年）に教示されているように、メタノール中でパラジウ
ム−オン−炭素触媒を用いて水素化して、３−（６−ビ
シクロ［3.2.1］オクタニル）−プロピオニトリルを得
る。実施例98〜104に従って、このプロピオニトリルを
化合物（IV L）に関連する６−ビシクロ［3.2.1］オク
タニル誘導体に変換する。Example 170 Bicyclo [3.2.1] oct-6-none was converted to trimethylsulfoxonium using a modification of the procedure disclosed in D. Farcasiu, Synthesis , page 615 (1972). Reaction with iodide affords the intermediate epoxide, which is then treated with boron trifluoride etheride to convert it to an aldehyde.
-Prepare bicyclo [3.2.1] octanecarboxaldehyde. The aldehyde is condensed with cyanoacetic acid by refluxing with a catalytic amount of ammonium acetate in a pyridine / toluene solution for 48-72 hours in a pyridine / toluene solution according to the procedure of Dutch Patent 6,610,204 to give the corresponding acrylonitrile. The acrylonitrile was then used to prepare Profitt et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem . ), 40, 127 (1975) .
Hydrogenation in methanol using a palladium-on-carbon catalyst in methanol to give 3- (6-bicyclo [3.2.1] octanyl) -propionitrile. This propionitrile is converted to the 6-bicyclo [3.2.1] octanyl derivative related to compound (IV L) according to Examples 98-104.

実施例171 実施例97の手順を用いて、３−（１−ビシクロ［3.3.
1］ノナニル）−プロピオニトリルおよび３−（３−ビ
シクロ［3.3.1］ノナニル）−プロピオニトリルを、そ
れぞれ、１−ブロモ−ビシクロ［3.3.1］ノナンおよび
３−ブロモ−ビシクロ［3.3.1］ノナンから製造する。
実施例98〜104に従って、これらのプロピオニトリルを
化合物（IV M）および関連の３−ビシクロ［3.3.1］ノ
ナニル誘導体に変換する。Example 171 Using the procedure of Example 97, 3- (1-bicyclo [3.3.
1] Nonanyl) -propionitrile and 3- (3-bicyclo [3.3.1] nonanyl) -propionitrile were converted to 1-bromo-bicyclo [3.3.1] nonane and 3-bromo-bicyclo [3.3. 1] Produced from nonane.
These propionitrile are converted to the compound (IV M) and related 3-bicyclo [3.3.1] nonanyl derivatives according to Examples 98-104.

実施例172 実施例171の手順に従って、ビシクロ［3.3.1］ノナン
−９−オンを反応させて、対応するアルデヒドを形成
し、これから対応する３−置換プロピオニトリルを製造
し、次いで、これを化合物（IV M）に関連する９−ビシ
クロ［3.3.1］ノナニル誘導体に変換する。Example 172 Following the procedure of Example 171, bicyclo [3.3.1] nonan-9-one is reacted to form the corresponding aldehyde, from which the corresponding 3-substituted propionitrile is prepared. Convert to the 9-bicyclo [3.3.1] nonanyl derivative related to compound (IV M).

実施例173 実施例170の手順に従って、２−ビシクロ［3.3.1］ノ
ナンカルボキシアルデヒドを反応させて、対応する３−
置換プロピオニトリルを形成し、次いで、これを化合物
（IV M）に関連する２−ビシクロ［3.3.1］ノナニル誘
導体に変換する。Example 173 Following the procedure of Example 170, 2-bicyclo [3.3.1] nonanecarboxaldehyde is reacted to give the corresponding 3-
A substituted propionitrile is formed, which is then converted to the 2-bicyclo [3.3.1] nonanyl derivative related to compound (IV M).

実施例174 実施例97の手順を用いて、３−（１−ノルアダマンチ
ル）−プロピオニトリルを１−ブロモノルアダマンタン
から製造し、３−（２−ノルアダマンチル）−プロピオ
ニトリルを２−ブロモノルアダマンタンから製造する。
実施例98〜104に従って、これらのプロピオニトリルを
最終的な化合物（IV N）に変換する。Example 174 Using the procedure of Example 97, 3- (1-noradamantyl) -propionitrile is prepared from 1-bromonoradamantane, and 3- (2-noradamantyl) -propionitrile is 2-bromo Manufactured from noradamantane.
These propionitrile are converted to the final compound (IVN) according to Examples 98-104.

実施例175 実施例170の手順に従って、３−ノルアダマンタンカ
ルボキシアルデヒドを反応させて、対応する３−置換プ
ロピオニトリルを形成し、次いで、これを化合物（IV
N）に関連する３−ノルアダマンチル誘導体に変換す
る。Example 175 Following the procedure of Example 170, 3-noradamantane carboxaldehyde is reacted to form the corresponding 3-substituted propionitrile, which is then reacted with the compound (IV
Convert to 3-noradamantyl derivative related to N).

実施例176 実施例170の手順に従って、ノルアダマンタン−７−
オンを反応させて、対応するアルデヒドを形成し、これ
から対応する３−置換プロピオニトリルを製造し、次い
で、これを化合物（IV N）に関連する７−ノルアダマン
チル誘導体に変換する。Example 176 Following the procedure of Example 170, noradamantane-7-
The on reacts to form the corresponding aldehyde, which produces the corresponding 3-substituted propionitrile, which is then converted to the 7-noradamantyl derivative related to compound (IVN).

実施例177 実施例97の手順を用いて、３−（１−ビシクロ［2.2.
2］オクタニル）プロピオニトリルを１−ブロモ−ビシ
クロ［2.2.2］オクタンから製造し、３−（２−ビシク
ロ［2.2.2］オクタニル）プロピオニトリルを２−ブロ
モビシクロ［2.2.2］オクタンから製造する。実施例98
〜104に従って、これらのプロピオニトリルを化合物（I
V K）および関連の２−ビシクロ［2.2.2］オクタニル誘
導体に変換する。Example 177 Using the procedure of Example 97, 3- (1-bicyclo [2.2.
2] octanyl) propionitrile is prepared from 1-bromo-bicyclo [2.2.2] octane, and 3- (2-bicyclo [2.2.2] octanyl) propionitrile is 2-bromobicyclo [2.2.2] octane Manufacture from. Example 98
~ 104, these propionitrile were converted to compounds (I
VK) and related 2-bicyclo [2.2.2] octanyl derivatives.

実施例178 実施例97の手順を用いて、３−（１−ノルボルネニ
ル）プロピオニトリルを１−ブロモノルボルネンから製
造する。実施例98〜104に従って、このプロピオニトリ
ルを化合物（IV I）に変換する。Example 178 Using the procedure of Example 97, 3- (1-norbornenyl) propionitrile is prepared from 1-bromonorbornene. This propionitrile is converted to compound (IV I) according to Examples 98-104.

実施例179 実施例170の手順を用いて、５−ノルボレン−２−カ
ルボキシアルデヒド（２−エンドおよび２−エキソの混
合物）を反応させて、対応する３−置換プロピオニトリ
ルを形成し、次いで、これを化合物（IV J）に変換す
る。Example 179 Using the procedure of Example 170, react 5-norbolene-2-carboxaldehyde (a mixture of 2-endo and 2-exo) to form the corresponding 3-substituted propionitrile, This is converted to compound (IV J).

実施例180 本実施例では、上記中間体化合物を、シーメンツ、ジ
ィー・ピー（Schiemenz,G.P.）；エンゲルハード、エイ
チ（Engelhard,H.）［ヘミッシェ・ベリヒテ（Chem.Be
r.）、1962年、95巻、195頁］の手順の変法によって調
製する。Example 180 In the present example, the above intermediate compound was prepared by the following method: Siemens, GP (Schiemenz, GP); Engelhard, H. [Hemische Berichte ( Chem.
r. ), 1962, 95, 195].

シアノ酢酸（25.38g、298.38ミリモル）、2,3,5−ト
リクロロベンズアルデヒド（25.0g、119.35ミリモ
ル）、酢酸アンモニウム（500mg）、トルエン（120m
l）、およびピリジン（65ml）の混合物を、ディーン−
スターク補集器および還流冷却器を装備したフラスコ中
で16時間加熱還流する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣
をCHCl3で抽出し、H2Oで洗浄し、（Na2SO4で）乾燥さ
せ、蒸発させて、粗生成物を得る。これを、ヘキサン−
EtOAc混合物を溶離剤として用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製する。収量23.69g（73
％）;mp90〜91℃。Cyanoacetic acid (25.38 g, 298.38 mmol), 2,3,5-trichlorobenzaldehyde (25.0 g, 119.35 mmol), ammonium acetate (500 mg), toluene (120 m
l), and a mixture of pyridine (65 ml) was added to Dean-
Heat to reflux for 16 hours in a flask equipped with a Stark collector and reflux condenser. The solvent is evaporated in vacuo, the residue is extracted with CHCl 3 , washed with H 2 O, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give the crude product. This is treated with hexane-
Purify by silica gel column chromatography using the EtOAc mixture as eluent. Yield 23.69 g (73
%); Mp 90-91 ° C.

実施例181 本実施例では、上記中間体化合物を調製する。THF（1
00ml）中におけるNaH（1.56g、65.05ミリモル）および
ギ酸エチル（14.78g、199.51モル）の撹拌混合物に、窒
素雰囲気下、室温にて、実施例180の置換ペンタンジニ
トリル（10.17g、37.17ミリモル）を添加し、得られた
反応混合物を24時間撹拌する。揮発分を真空中、室温に
て蒸発させる。水（50ml）を残渣に０〜５℃で添加し、
この溶液を30％濃HCl（v/v）でpH5〜６に調節する。重
質の油状物を酢酸エチルで抽出し、H2O（１×100ml）で
洗浄し、（MgSO4で）乾燥させる。酢酸エチル層を蒸発
させて、赤茶色の油状物（11.0g）を得る。これは、さ
らに精製することなく次の工程に用いる。Example 181 In this example, the above intermediate compound is prepared. THF (1
To a stirred mixture of NaH (1.56 g, 65.05 mmol) and ethyl formate (14.78 g, 199.51 mol) in a nitrogen atmosphere at room temperature under a nitrogen atmosphere (10.17 g, 37.17 mmol). Is added and the resulting reaction mixture is stirred for 24 hours. Volatiles are evaporated in vacuo at room temperature. Water (50 ml) is added to the residue at 0-5 ° C,
The solution is adjusted to pH 5-6 with 30% concentrated HCl (v / v). The heavy oil is extracted with ethyl acetate, washed with H 2 O (1 × 100 ml) and dried (MgSO 4 ). Evaporate the ethyl acetate layer to give a reddish brown oil (11.0 g). This is used for the next step without further purification.

実施例182 本実施例では、上記中間体化合物を調製する。グリシ
ンメチルエステル塩酸塩（8.17g、65.06ミリモル）およ
び酢酸ナトリウム（5.33g、65.06ミリモル）を、MeOH
（80ml）およびH2O（20ml）の混合物中における実施例1
81の粗製ホルミル化合物（11.0g）の溶液に添加し、得
られた溶液を室温で22時間撹拌する。室温で溶媒を蒸発
させた後、残渣を酢酸エチルで抽出する。（H2Oで）洗
浄し、（MgSO4で）乾燥させた有機層を蒸発させて、油
状物を得る。CHCl3を溶離剤として用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって、純粋
な所望のエナミンをシス−トランス異性体の混合物とし
て得た。これをMeOHから再結晶する。収量10.41g（75
％）、mp142〜143℃。Example 182 In this example, the above intermediate compound is prepared. Glycine methyl ester hydrochloride (8.17 g, 65.06 mmol) and sodium acetate (5.33 g, 65.06 mmol) were added to MeOH
(80 ml) and H 2 Example in a mixture of O (20 ml) 1
Add to a solution of the crude formyl compound of 81 (11.0 g) and stir the resulting solution at room temperature for 22 hours. After evaporating the solvent at room temperature, the residue is extracted with ethyl acetate. Wash (H 2 O) and dry the dried organic layer (MgSO 4 ) to give an oil. By flash column chromatography using CHCl 3 as eluent (silica gel), the pure desired enamine cis - as a mixture of trans isomers. This is recrystallized from MeOH. Yield 10.41g (75
%), Mp 142-143 ° C.

実施例183 本実施例では、上記中間体化合物を調製する。乾燥CH
2Cl2（100ml）中における実施例182のエナミン（10.0
g、26.84ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気
下、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノ−５−ネン（10.5
3g、84.79ミリモル）で処理し、次いでクロロギ酸エチ
ル（6.90g、63.57ミリモル）で処理する。溶液を０℃で
１時間、次いで室温で48時間撹拌する。揮発分を真空中
で蒸発させて、粘稠な暗色のゴム状物を得る。これを、
CHCl3を溶離剤として用いたシリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製する。所望の
Ｎ−保護化ピロールを含むすべての画分を集め、蒸発さ
せて、発泡性の明るい淡黄色の物質を得る。これをMeOH
（100ml）中で撹拌し、結晶性の物質を得る。これをCHC
l3−MeOHから再結晶する。収量8.92g（74.7％）、mp160
〜161℃。Example 183 In this example, the above intermediate compound is prepared. Dry CH
The enamine of Example 182 (10.0) in 2 Cl 2 (100 ml)
g, 26.84 mmol) was cooled to 0 ° C. and treated under a nitrogen atmosphere with 1,5-diazabicyclo [4.3.0] no-5-ene (10.5 g).
3 g, 84.79 mmol), then treated with ethyl chloroformate (6.90 g, 63.57 mmol). The solution is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 48 hours. The volatiles are evaporated in vacuo to give a thick, dark gum. this,
Purify by flash column chromatography on silica gel using CHCl 3 as eluent. All the fractions containing the desired N-protected pyrrole are collected and evaporated to give a light pale yellow foamy substance. This is MeOH
(100 ml) to give a crystalline material. This is CHC
l 3 recrystallized from -MeOH. Yield 8.92 g (74.7%), mp160
~ 161 ° C.

実施例184 本実施例では、上記中間体化合物を調製する。MeOH
（300ml）中における実施例183のＮ−保護化ピロール
（8.6g、19.34ミリモル）の懸濁液を、Na2CO3（5.12g、
48.34ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で17時間
撹拌すると、最初の１時間で脱ブロック化ピロールが分
離する。固体の炭酸ナトリウムを濾過によって除去し、
MeOHで充分に洗浄する。濾液の容量を25mlにまで減少さ
せ、冷蔵庫内で１時間放置して、5.23gの結晶性生成物
を得る。母液をさらに濃縮すると、純粋な生成物がさら
に0.14gが得られた；全収量6.45g（89.5％）、mp178〜1
81℃。Example 184 In this example, the above intermediate compound is prepared. MeOH
(300 ml) N-protected pyrrole of Example 183 in the (8.6 g, 19.34 mmol) a suspension of, Na 2 CO 3 (5.12g,
48.34 mmol) and the reaction mixture is stirred for 17 hours at room temperature, in the first hour the deblocked pyrrole separates. Removing the solid sodium carbonate by filtration;
Wash thoroughly with MeOH. The volume of the filtrate is reduced to 25 ml and left in the refrigerator for 1 hour to give 5.23 g of crystalline product. Further concentration of the mother liquor gave an additional 0.14 g of pure product; total yield 6.45 g (89.5%), mp 178-1
81 ° C.

実施例185 本実施例では、上記中間体化合物を調製する。ジクロ
ロメタン（100ml）中における実施例184のピロール（5.
83g、15.64ミリモル）の懸濁液に、窒素下、室温にて、
ベンゾイルイソチオシアネート（2.88g、17.64ミリモ
ル）を添加する。反応混合物を30分間撹拌すると、所望
のチオウレイド化合物が分離する。それに、さらにベン
ゾイルイソチオシアネート（0.5ml）を添加し、再度、3
0分間撹拌する。溶媒を蒸発乾固し、明るい黄色の残渣
をメタノールと共に粉砕する。白色の結晶性物質を濾過
によって単離し、クロロホルム−エーテル混合物から再
結晶して、所望のチオウレイド化合物を分析的に純粋な
試料として得る。収量7.71g（92％）、mp210〜211℃。Example 185 In this example, the above intermediate compound is prepared. The pyrrole of Example 184 in dichloromethane (100 ml) (5.
83 g, 15.64 mmol) at room temperature under nitrogen.
Benzoyl isothiocyanate (2.88 g, 17.64 mmol) is added. After stirring the reaction mixture for 30 minutes, the desired thioureido compound separates. To it was added more benzoyl isothiocyanate (0.5 ml) and again
Stir for 0 minutes. The solvent is evaporated to dryness and the bright yellow residue is triturated with methanol. The white crystalline material is isolated by filtration and recrystallized from a chloroform-ether mixture to give the desired thioureido compound as an analytically pure sample. Yield 7.71 g (92%), mp 210-211 ° C.

実施例186 本実施例では、上記中間体化合物を調製する。乾燥CH
2Cl2（200ml）中における実施例185のチオウレイド化合
物（6.75g、12.6ミリモル）および1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノ−５−ネン（1.76g、14.20ミリモル）の溶
液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（5.20g、36.65ミリモ
ル）で処理する。反応混合物を０℃で10分間、次いで室
温で１時間撹拌する。溶媒を室温で蒸発させ、残渣をCH
Cl3で抽出し、H2O（２×50ml）で洗浄し、（Na3SO4で）
乾燥させ、蒸発させて、ガラス状発泡体（6.95g）を得
る。これは、さらに精製することなく次の工程に用い
る。Example 186 In this example, the above intermediate compound is prepared. Dry CH
A solution of the thioureido compound of Example 185 (6.75 g, 12.6 mmol) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] no-5-ene (1.76 g, 14.20 mmol) in 2 Cl 2 (200 ml) was brought to 0 ° C. Cool and treat with methyl iodide (5.20 g, 36.65 mmol). The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 1 hour. The solvent is evaporated at room temperature and the residue is CH
Extract with Cl 3 , wash with H 2 O (2 × 50 ml), (with Na 3 SO 4 )
Dry and evaporate to give a glassy foam (6.95 g). This is used for the next step without further purification.

実施例187 本実施例では、上記化合物ＡおよびＢを調製する。化
合物Ａは本発明の化合物であり、化合物Ｂは中間体であ
る。MeOH（200ml）中における実施例186のメチルチオ中
間体（6.90g、12.54ミリモル）の溶液を、０℃にて、ア
ンモニアで飽和させ、ガラスで表面を覆ったステンレス
鋼製のボンベ中、100℃にて20時間加熱する。反応混合
物を室温にし、溶媒を室温で蒸発させる。粗製の混合物
を、CHCl3を溶離剤として用いたシリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、
8B（1.1g、21％）、mp290〜291℃、が得られ、次いでCH
Cl3−MeOH（95:5）によって純粋な8A（2.76g、57.5
％）、mp284〜285℃、が得られた。Example 187 In this example, the compounds A and B are prepared. Compound A is a compound of the present invention, and compound B is an intermediate. A solution of the methylthio intermediate of Example 186 (6.90 g, 12.54 mmol) in MeOH (200 ml) at 100C in a stainless steel bomb saturated with ammonia at 0 ° C and covered with glass. And heat for 20 hours. The reaction mixture is brought to room temperature and the solvent is evaporated at room temperature. The crude mixture was purified by flash column chromatography on silica gel using CHCl 3 as eluent,
8B (1.1 g, 21%), mp 290-291 ° C., followed by CH 2
Cl 3 -MeOH (95: 5) by pure 8A (2.76 g, 57.5
%), Mp 284-285 ° C.

実施例188 実施例187の本発明の化合物を酵素阻害活性について
試験する。プリンヌクレオシドホスフォリラーゼ（PN
P）酵素アッセイを実施する。ここで、化合物（8A）のP
NP特性（IC50）が見い出されるが、これは子牛の脾臓を
酵素源として用いて［14C］−イノシンから［14C］−ヒ
ポキサチンの形成を測定することによって放射化学的に
求められる［バイオメディスン（Biomedicine）、1980
年、33巻、39頁］。1mMホスフェートでは、IC500.64μ
Ｍであり、50mMホスフェートでは、IC50は10μＭであ
る。Example 188 The compounds of the invention of Example 187 are tested for enzyme inhibitory activity. Purine nucleoside phosphorylase (PN
P) Perform enzyme assay. Where P of compound (8A)
Although NP properties (IC 50) is found, which with calf spleen as the enzyme source [14 C] - inosine [14 C] - determined radiochemically by measuring the formation of hypoxanthine [ Biomedicine , 1980
Year 33, p. 39]. With 1 mM phosphate, IC 50 0.64μ
M and for 50 mM phosphate, the IC 50 is 10 μM.

実施例189 実施例180〜187に記載の手順に従って、３−（３−ク
ロロフェニル）−ペンタンジニトリルを出発原料として
用いて、３−（３−クロロフェニル）−３−（２−アミ
ノ−４−オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン
−７−イル）プロパンニトリルを調製する。収量54.5
％、mp157〜158℃。Example 189 Following the procedure described in Examples 180-187, using 3- (3-chlorophenyl) -pentanedinitrile as a starting material, 3- (3-chlorophenyl) -3- (2-amino-4-oxo-3H, Prepare 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) propanenitrile. Yield 54.5
%, Mp 157-158 ° C.

実施例190 実施例180〜187に記載の手順に従って、以下の化合物
も調製する（１〜９）。Example 190 The following compounds are also prepared according to the procedure described in Examples 180-187 (1-9).

３−アリール−３−（２−アミノ−４−オキソ−3H,5H
−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン
ニトリル 式中、アリールは以下のものの各々である：（１）フ
ェニル、2,3−ジクロロフェニル、３−メチルフェニ
ル、および３−メトキシフェニル、（２）チエニル（２
−および３−）、（３）フラニル（２−および３−）、
（４）ピリジニル（２−、３−、および４−）、（５）
ピロリル（２−および３−）、（６）チアゾリル（２
−、４−、および５−）、（７）２−ピラジニル、
（８）ピリダジニル（３−および４−）、および（９）
ピラゾリル。 3-aryl-3- (2-amino-4-oxo-3H, 5H
-Pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) propanenitrile wherein aryl is each of the following: (1) phenyl, 2,3-dichlorophenyl, 3-methylphenyl, and 3-methoxyphenyl , (2) thienyl (2
-And 3-), (3) furanyl (2- and 3-),
(4) pyridinyl (2-, 3- and 4-), (5)
Pyrrolyl (2- and 3-), (6) thiazolyl (2
-, 4- and 5-), (7) 2-pyrazinyl,
(8) pyridazinyl (3- and 4-), and (9)
Pyrazolyl.

実施例191 実施例180〜187に記載の手順に従って、適当に置換さ
れたペンタンジニトリルから出発して、以下の化合物10
〜14および21を調製する。化合物15〜20および22を対応
する実施例190の不飽和アリール類似体から調製する。
この方法では、不飽和類似体のニトリル基を、まず、酸
または塩基触媒による加水分解によってアミド基に変換
し、次いで公知の接触還元によって不飽和アリール基を
飽和R2基に変換した後、公知の脱水法によってアミドを
ニトリルに再変換する。Example 191 Following the procedure described in Examples 180-187, starting from the appropriately substituted pentanedinitrile, the following compound 10
Prepare ~ 14 and 21. Compounds 15-20 and 22 are prepared from the corresponding unsaturated aryl analog of Example 190.
After in this way, the nitrile group of the unsaturated analogue, first, converted to an amide group by hydrolysis with an acid or base catalyst, followed by converting the unsaturated aryl group of saturated group R 2 by known catalytic reduction, known The amide is reconverted to the nitrile by the dehydration method described above.

３−（置換）−３−（２−アミノ−４−オキソ−3H,5H
−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロパン
ニトリル 式中、R2は以下のものの各々である:10）１−アダマ
ンチル、11）２−アダマンチル、12）シクロヘキシル、
13）シクロヘプチル、14）シクロペンチル、15）テトラ
ヒドロフラニル、16）テトラヒドロチエニル、17）テト
ラヒドロピラニル、18）ピラゾリジニル、19）チアゾリ
ジニル、20）ピペラジニル、21）モルホリニル、および
22）ヘキサヒドロピリダジニル。 3- (substituted) -3- (2-amino-4-oxo-3H, 5H
-Pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) propanenitrile wherein R 2 is each of the following: 10) 1-adamantyl, 11) 2-adamantyl, 12) cyclohexyl,
13) cycloheptyl, 14) cyclopentyl, 15) tetrahydrofuranyl, 16) tetrahydrothienyl, 17) tetrahydropyranyl, 18) pyrazolidinyl, 19) thiazolidinyl, 20) piperazinyl, 21) morpholinyl, and
22) Hexahydropyridazinyl.

実施例192 本実施例では、上記化合物３−（２−アミノ−４−オ
キソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル）−３−フェニルプロパンニトリルを調製する。温か
いエタノール（250ml）中における実施例187で得られた
化合物Ａ（2.0g、5.22ミリモル）およびジメチルホルム
アミド（DMF）（150ml）の溶液を、トリエチルアミン
（2.64g、5.0当量）の存在下、30％Pd/C触媒（1.0g）上
にて、大気圧で水素化する。５時間後、反応が完了し、
触媒をN2圧下で濾去する。濾液の蒸発によって得られた
固体をH2Oと共に粉砕し、超音波処理し、乾燥する。収
量1.28g（88％）、mp168〜170℃。Example 192 In this example, the above compound 3- (2-amino-4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -3-phenylpropanenitrile is prepared. A solution of compound A (2.0 g, 5.22 mmol) obtained in Example 187 and dimethylformamide (DMF) (150 ml) in warm ethanol (250 ml) in the presence of triethylamine (2.64 g, 5.0 equiv.) Hydrogenate at atmospheric pressure over Pd / C catalyst (1.0 g). After 5 hours the reaction is complete
The catalyst is filtered off under N 2 pressure. The solid obtained by evaporation of the filtrate is triturated with H 2 O, sonicated and dried. Yield 1.28 g (88%), mp 168-170 ° C.

実施例193 実施例192で調製した化合物を実施例188のように酵素
阻害活性について試験する。1mMホスフェートでは、IC
50は0.023μＭであり、50mMホスフェートでは、IC50は
4.7μＭである。Example 193 The compound prepared in Example 192 is tested for enzyme inhibitory activity as in Example 188. For 1 mM phosphate, IC
50 is 0.023 μM, and at 50 mM phosphate, the IC 50 is
4.7 μM.

実施例194 本実施例では、上記化合物３−（２−アミノ−４−オ
キソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル）−３−フェニルプロパン酸を調製する。6N HCl（3.
0ml）中における実施例192で得た化合物（0.200g、0.72
ミリモル）の溶液を18時間加熱還流する。溶媒を真空中
で蒸発させ、残渣をH2O（6ml）と共に粉砕し、濃アンモ
ニア水でpH10に調節する。不溶物を濾過によって集め、
濾液をpH6.8に再調節する。析出する白色物質を集め、
水で洗浄し、乾燥して、0.19g（89％）を得る。mp290℃
分解。Example 194 In this example, the compound 3- (2-amino-4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -3-phenylpropanoic acid is prepared. 6N HCl (3.
The compound obtained in Example 192 (0.200 g, 0.72
(Mmol) is heated at reflux for 18 hours. The solvent is evaporated in vacuo, the residue is triturated with H 2 O (6 ml) and adjusted to pH 10 with concentrated aqueous ammonia. The insolubles are collected by filtration,
The filtrate is readjusted to pH 6.8. Collect the precipitated white substance,
Wash with water and dry to give 0.19 g (89%). mp290 ℃
Disassembly.

実施例195 実施例194で調製した化合物を実施例188のように酵素
阻害活性について試験する。1mMホスフェートでは、IC
50は0.012μＭであり、50mMホスフェートでは、IC50は
0.19μＭである。Example 195 The compound prepared in Example 194 is tested for enzyme inhibitory activity as in Example 188. For 1 mM phosphate, IC
50 is 0.012 μM, and at 50 mM phosphate, the IC 50 is
0.19 μM.

実施例196 本実施例では、上記化合物３−（２−アミノ−４−オ
キソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル）−３−フェニルプロパンアミドを調製する。濃H2SO
4（0.5ml）中における実施例192で得た化合物（0.200
g、0.72ミリモル）の溶液を室温で20時間撹拌し、次い
で砕いた氷（5.0g）の上に注ぎ、濃NH4OHでpH6.8に調節
する。沈殿した固体を集め、H2Oで洗浄し、乾燥して、
0.180gを得る。mp199〜201℃分解。Example 196 In this example, the above compound 3- (2-amino-4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -3-phenylpropanamide is prepared. Concentrated H 2 SO
Compound (0.200) obtained in Example 192 in 4 (0.5 ml)
g, 0.72 mmol) is stirred at room temperature for 20 hours, then poured onto crushed ice (5.0 g) and adjusted to pH 6.8 with concentrated NH 4 OH. Collect the precipitated solid, wash with H 2 O, dry,
0.180 g is obtained. Decomposes at mp 199-201 ° C.

実施例197 実施例196で調製した化合物を実施例188のように酵素
阻害活性について試験する。1mMホスフェートでは、IC
50は0.20μＭであり、50mMホスフェートでは、IC50は6.
6μＭである。Example 197 The compound prepared in Example 196 is tested for enzyme inhibitory activity as in Example 188. For 1 mM phosphate, IC
50 is 0.20 μM and at 50 mM phosphate the IC 50 is 6.
6 μM.

実施例198 本実施例では、上記化合物３−（２−アミノ−４−オ
キソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル）−３−フェニルプロパン酸メチルエステルを調製す
る。塩化チオニル（0.2g、0.17ミリモル）を０℃で撹拌
メタノール（4.0ml）に添加する。実施例194で得た化合
物（0.2g、0.67ミリモル）を添加し、混合物を室温で18
時間撹拌する。溶媒を水アスピレータ（30℃）および真
空ポンプで除去し（真空乾燥し）、半固体の塊を得る。
これを、CHCl3−MeOHを溶離剤として用いたシリカゲル
カラム上で精製する。収量0.1g。Example 198 In this example, the above compound 3- (2-amino-4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -3-phenylpropanoic acid methyl ester is prepared. Thionyl chloride (0.2 g, 0.17 mmol) is added at 0 ° C. to stirring methanol (4.0 ml). The compound obtained in Example 194 (0.2 g, 0.67 mmol) is added and the mixture is cooled to room temperature for 18 minutes.
Stir for hours. The solvent is removed with a water aspirator (30 ° C.) and a vacuum pump (vacuum dried) to give a semi-solid mass.
This is purified on a silica gel column using CHCl 3 -MeOH as eluent. Yield 0.1 g.

実施例199 実施例198で調製した化合物を酵素阻害活性について
試験する。Example 199 The compound prepared in Example 198 is tested for enzyme inhibitory activity.

著しい活性（IC50）が見い出される。Significant activity (IC 50 ) is found.

実施例200 本実施例では、３−（２−アミノ−４−オキソ−3H,5
H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−シ
クロヘキシルプロパン酸を調製する。トリフルオロ酢酸
（TFA）（15ml）中における実施例194で得た化合物（83
mg、0.28mmol）の溶液を、PtO2（83mg）により、60 lb/
in2で24時間水素化する。触媒をセライト層により濾別
し、濾液を25℃で蒸発させる。残渣をH2O（8ml）中に懸
濁し、濃NH4OHでpH8.5に調節し、ワットマン濾紙により
濾過し、褐色の不純物を除去する。無色の濾液をpH6.8
に調節し、沈殿した化合物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾
燥させる。収量65mg（77％）。mp＞300℃。Example 200 In this example, 3- (2-amino-4-oxo-3H, 5
Prepare H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -3-cyclohexylpropanoic acid. Compound (83) obtained in Example 194 in trifluoroacetic acid (TFA) (15 ml)
mg, 0.28 mmol) with PtO 2 (83 mg).
Hydrogenate at in 2 for 24 hours. The catalyst is filtered off through a celite pad and the filtrate is evaporated at 25 ° C. The residue is suspended in H 2 O (8 ml), adjusted to pH 8.5 with concentrated NH 4 OH and filtered through Whatman paper to remove brown impurities. PH 6.8 of the colorless filtrate
Adjusted to the precipitated compound was filtered, washed with H 2 O, and dried. Yield 65 mg (77%). mp> 300 ° C.

実施例201 実施例200で調製した化合物を実施例188のように酵素
阻害活性について試験する。1mMホスフェートでは、IC
50は0.097μＭであり、50mMホスフェートでは、IC50は
1.0μＭである。Example 201 The compound prepared in Example 200 is tested for enzyme inhibitory activity as in Example 188. For 1 mM phosphate, IC
50 is 0.097 μM, and at 50 mM phosphate, the IC 50 is
1.0 μM.

実施例202 ＸがPO（OH）２である本発明の化合物を調製する。実
施例192の化合物のニトリル基を硫酸での処理によって
対応するアミドに変換する。ホフマン分解反応を用い
て、アミドを対応するアミンに変換する。次いで、これ
をピリリウム塩を用いて対応するピリジウム塩に変換す
る。この塩の対応するハライドへの変換は、臭化ナトリ
ウムを用いて達成する。次いで、これを亜リン酸トリエ
チルを用いてホスホン酸エステルに変換する。トリメチ
ルシリルブロマイドを用いて、このエステルを加水分解
すると、「ｎ」が１であり、「ｍ」が０である対応のホ
スホン酸が得られる。Example 202 A compound of the present invention is prepared wherein X is PO (OH) 2 . The nitrile group of the compound of Example 192 is converted to the corresponding amide by treatment with sulfuric acid. The amide is converted to the corresponding amine using a Hoffman degradation reaction. This is then converted to the corresponding pyridium salt using a pyrylium salt. Conversion of this salt to the corresponding halide is achieved using sodium bromide. This is then converted to a phosphonate using triethyl phosphite. Hydrolysis of this ester using trimethylsilyl bromide gives the corresponding phosphonic acid where "n" is 1 and "m" is 0.

実施例203 本実施例では、炭素数を「ｍ」が０から「ｍ」が１へ
増加させることによって、本発明の化合物を製造する。
実施例192の化合物のニトリル基を対応するアルデヒド
に還元する。次いで、これを対応するアルコールに変換
する。三臭化リンを用いて、このアルコールを対応する
臭化アルキルに変換する。次いで、シアン化カリウムを
用いて、これをｍが１である本発明のニトリル化合物に
変換する。Example 203 In this example, compounds of the present invention are prepared by increasing the carbon number from "m" from 0 to "m".
The nitrile group of the compound of Example 192 is reduced to the corresponding aldehyde. This is then converted to the corresponding alcohol. The alcohol is converted to the corresponding alkyl bromide using phosphorus tribromide. This is then converted to a nitrile compound of the invention wherein m is 1 using potassium cyanide.

実施例204 本実施例では、「ｐ」が１であり、「Ｙ」が酸素であ
る本発明の化合物を調製する。前記実施例で中間体とし
て調製したアルコールを、ホスホン酸ジエチルクロロメ
チルを用いて、対応するジエチルホスホノメチルエーテ
ルに変換する。このエステルのエチル基を、臭化トリメ
チルシリルを用いて除去し、ホスホン酸を得る。Example 204 In this example, compounds of the present invention are prepared wherein "p" is 1 and "Y" is oxygen. The alcohol prepared as an intermediate in the above example is converted to the corresponding diethylphosphonomethyl ether using diethylchloromethyl phosphonate. The ethyl group of the ester is removed using trimethylsilyl bromide to give the phosphonic acid.

実施例205 本実施例では、「Ｙ」がNHであり、「Ｘ」がSO2NH2で
ある本発明の化合物を製造する。実施例192の化合物の
ニトリル基を、酸性媒体（通常、0.01N〜1N HCl）中の
パラジウムによる標準的な接触還元を用いて、アミンに
還元する。次いで、塩化スルファモイルを用いて、スル
ファミドに変換する。In Example 205 This example, "Y" is NH, "X" is to produce a compound of the present invention which is a SO 2 NH 2. The nitrile group of the compound of Example 192 is reduced to the amine using standard catalytic reduction with palladium in an acidic medium (usually 0.01 N to 1 N HCl). It is then converted to sulfamide using sulfamoyl chloride.

実施例206 本実施例では、前記実施例で調製したメチルアミン中
間体をクロロ酢酸と反応させることによって、「Ｘ」が
COOHであり、「Ｙ」がNHである本発明の化合物を調製す
る。Example 206 In this example, the “X” is formed by reacting the methylamine intermediate prepared in the previous example with chloroacetic acid.
A compound of the invention is prepared wherein COOH and "Y" is NH.

実施例207 本実施例では、実施例206で調製したメチルアミン中
間体をホスホン酸ジエチルクロロメチルと反応させ、得
られた生成物を臭化トリメチルシリルと反応させること
によって、「Ｘ」がPO（OH）２であり、「Ｙ」がNHであ
る本発明の化合物を調製する。Example 207 In this example, "X" is converted to PO (OH) by reacting the methylamine intermediate prepared in Example 206 with diethylchloromethyl phosphonate and reacting the resulting product with trimethylsilyl bromide. 2.) Prepare compounds of the present invention wherein 2 and "Y" is NH.

実施例208 本実施例では、実施例203で調製したアルコール中間
体を塩化スルファモイルと反応させることによって、
「Ｘ」がSO2NH2であり、「Ｙ」が酸素である本発明の化
合物を調製する。Example 208 In this example, reacting the alcohol intermediate prepared in Example 203 with sulfamoyl chloride
"X" is SO 2 NH 2, to prepare compounds of the present invention "Y" is oxygen.

実施例209 本実施例では、R1がＨ、R2がフェニル、R3およびR4が
水素、ｍが０、ｎが１、ｐが０、ＸがCNである本発明の
化合物を調製する。ミュー・イル・リム（Mu−Ill Li
m）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）、44巻、22番、3826頁（1979年）に
開示されている手順の変法を用いる。実施例184の化合
物とジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの混合
物を室温で２日間反応させ、次いで真空中で蒸発乾固す
る。残渣を結晶化して、純粋なＮ−（ジメチルアミノ）
メチレン誘導体を得る。これを飽和メタノール性アンモ
ニアで環化して、所望の最終生成物を得る。Example 209 In this example, a compound of the present invention is prepared wherein R 1 is H, R 2 is phenyl, R 3 and R 4 are hydrogen, m is 0, n is 1, p is 0, and X is CN. . Mu-Ill Li
m) et al., using a modification of the procedure disclosed in Journal of Organic Chemistry ( J. Org. Chem. ), Vol . 44, No. 22, p. 3826 (1979). A mixture of the compound of Example 184 and dimethylformamide dimethyl acetal is allowed to react at room temperature for 2 days, then evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized to give pure N- (dimethylamino)
A methylene derivative is obtained. This is cyclized with saturated methanolic ammonia to give the desired end product.

実施例210 本実施例では、R1がOCH3、R2がフェニル、R3およびR4
が水素、ｍが０、ｎが１、ｐが０、ＸがCNである本発明
の化合物を調製する。実施例187の化合物Ｂを用いて、
Ｓ−メチル基を酸化して、メチルスルホンとする。次い
で、これを、メタノール中におけるナトリウムメトキシ
ドで処理することによって最終的なメトキシ化合物に変
換する。Example 210 In this example, R 1 is OCH 3 , R 2 is phenyl, R 3 and R 4
Is hydrogen, m is 0, n is 1, p is 0, and X is CN. Using compound B of Example 187,
The S-methyl group is oxidized to methyl sulfone. This is then converted to the final methoxy compound by treatment with sodium methoxide in methanol.

実施例211 本実施例では、Ｘがテトラゾールである本発明の化合
物を調製する。実施例192の化合物を、ジメチルスルホ
キシド（DMF）中における触媒としての塩化アンモニウ
ムの存在下、100℃にて、リチウムアジドで処理し、所
望のテトラゾールを得る。Example 211 In this example, a compound of the present invention is prepared wherein X is tetrazole. The compound of Example 192 is treated with lithium azide at 100 ° C. in the presence of ammonium chloride as a catalyst in dimethyl sulfoxide (DMF) to give the desired tetrazole.

実施例212 本実施例では、Ｘがトリアゾールである本発明の化合
物を調製する。実施例198の化合物をヒドラジン水和物
で処理して、対応するヒドラジドを得る。次いで、これ
をイミノエーテルで処理して、所望のトリアゾールを得
る。Example 212 In this example, a compound of the invention is prepared wherein X is a triazole. Treatment of the compound of Example 198 with hydrazine hydrate gives the corresponding hydrazide. This is then treated with imino ether to give the desired triazole.

実施例213 実施例189で調製した化合物を実施例188のように酵素
阻害活性について試験する。1mMホスフェートでは、IC
50は0.012μＭであり、50mMホスフェートでは、IC50は
2.0μＭである。Example 213 The compound prepared in Example 189 is tested for enzyme inhibitory activity as in Example 188. For 1 mM phosphate, IC
50 is 0.012 μM, and at 50 mM phosphate, the IC 50 is
2.0 μM.

実施例214 本実施例では、本発明のアミジン化合物、すなわち上
記の一般式のＸがCNHNH2である化合物を調製する。実施
例187の化合物Ａをメタノール中におけるナトリウムメ
トキシドと室温で２日間反応させ、メチル−イミデート
中間体を得る。次いで、この中間体をメタノール中にお
けるアンモニアと反応させ、アミジン生成物を得る。Example 214 In this example, an amidine compound of the present invention, that is, a compound of the above general formula where X is CNHNH 2 , is prepared. Compound A of Example 187 is reacted with sodium methoxide in methanol at room temperature for 2 days to give a methyl-imidate intermediate. This intermediate is then reacted with ammonia in methanol to give the amidine product.

フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 255/25 Ｃ０７Ｃ 255/25 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ // Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 (31)優先権主張番号 ４２９，０９９ (32)優先日 1989年10月31日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ４２９，１００ (32)優先日 1989年10月31日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ４４２，７９８ (32)優先日 1989年11月29日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 モンゴメリー，ジョン・エイ アメリカ合衆国アラバマ州35223、バー ミンガム、スプリングヒル・ロード3596 番 (72)発明者 イーリック，スティーブン・イー アメリカ合衆国アラバマ州35205、バー ミンガム、サーティーセカンド・ストリ ート・サウス1015番 (72)発明者 ガイダ，ウェーン・シィ アメリカ合衆国ニュージャージー州 07023、ファンウッド、ハンター・アベ ニュー102番 (72)発明者 ニワズ，シュリ アメリカ合衆国アラバマ州35209、バー ミンガム、ビーコン・パークウェイ・イ ースト943エイ番 (56)参考文献 特開 昭63−88185（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/505 ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ) ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification symbol FI C07C 255/25 C07C 255/25 C07F 9/6561 C07F 9/6561 Z // C07D 207/34 C07D 207/34 (31) Priority claim number 429 , 099 (32) Priority date October 31, 1989 (33) Priority country United States (US) (31) Priority number 429,100 (32) Priority date October 31, 1989 (33) Priority Claiming country United States (US) (31) Priority claim number 442,798 (32) Priority date November 29, 1989 (33) Priority claiming state United States (US) (72) Inventor Montgomery, John A United States Alabama No. 3596, Springhill Road, Birmingham, 35223 (72) Inventor Erick, Stephen E. 3515, Thirty Second Street South 1015, Birmingham, Alabama, U.S.A. (72) Inventor Gaida, Wayne See United States New Jar No. 07023, Hunter Avenue, 1023, Funwood, Nevada Niwas, Shri Beacon Parkway East No. 943A, Birmingham, 35209, Alabama, U.S.A. (56) References JP-A-63-88185 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 487/04 A61K 31/505 WPIL (Derwent) CA REGISTRY (STN)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】Ｒがシクロヘキセニル、シクロヘキシル、
またはCH2−R1であり、R1がハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アルキルまたはトリフルオロメチルよりなる
群から選択される１個または２個の置換基により置換さ
れていてもよい複素脂環式基、ピリジニルまたは脂環式
基である化合物２−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H−ピロ
ロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オン。(1) R is cyclohexenyl, cyclohexyl,
Or CH 2 —R 1 , wherein R 1 is a heteroalicyclic group optionally substituted by one or two substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and trifluoromethyl. 2-amino-7- (R) -3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one, which is a pyridinyl or alicyclic group. 【請求項２】Ｒが−CH2−R1、R1が所望により置換され
ていてもよい２−、３−、または４−ピペリジニル、２
−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テ
トラヒドロチエニル、２−または３−ピロリジニル、２
−、３−、または４−テトラヒドロピラニル、または２
−、３−、４−ピリジニルである請求項１記載の化合
物。2. R is --CH 2 --R 1 , wherein R 1 is optionally substituted 2-, 3- or 4-piperidinyl,
-Or 3-tetrahydrofuranyl, 2- or 3-tetrahydrothienyl, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2
-, 3-, or 4-tetrahydropyranyl, or 2
The compound according to claim 1, which is-, 3-, 4-pyridinyl. 【請求項３】Ｒが所望により置換されていてもよいシク
ロヘキシルまたは１−、２−、または３−シクロヘキセ
ニルである請求項１記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R is optionally substituted cyclohexyl or 1-, 2-, or 3-cyclohexenyl. 【請求項４】Ｒが−CH2−R1、R1が所望により置換され
ていてもよいシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、１−または２−アダマンチル、１−または２
−ノルアダマンチル、１−ノルボルナニル、２−エキソ
−ノルボルナニル、２−エンド−ノルボルナニル、１−
または２−ビシクロ［2.2.2］オクタニル、１−、２
−、３−、６−、または８−ビシクロ［3.2.1］オクタ
ニル、１−、２−、３−、または９−ビシクロ［3.3.
1］ノナニル、あるいは１−または２−ノルボルネニル
である請求項１記載の化合物。4. R is --CH 2 --R 1 , wherein R 1 is cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1- or 2-adamantyl, 1- or 2
-Noradamantyl, 1-norbornanyl, 2-exo-norbornanyl, 2-endo-norbornanyl, 1-
Or 2-bicyclo [2.2.2] octanyl, 1-2
-, 3-, 6-, or 8-bicyclo [3.2.1] octanyl, 1-, 2-, 3-, or 9-bicyclo [3.3.
1] The compound according to claim 1, which is nonanyl or 1- or 2-norbornenyl. 【請求項５】式 ［式中、R1はＨ、NH2、またはOCH3、R2は所望により１
個またはそれ以上の異項原子を含んでいてもよい炭素数
５〜７の所望により置換されていてもよい環状基、R3お
よびR4は独立してＨまたはC1-4アルキル、ｍは０〜４、
ｎは０〜６、ｐは０〜１、ＸはCN、CSNH2、PO（O
H）２、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CNHNH2、テトラゾー
ル、またはトリアゾール、COR5（式中、R5はC1-4アルキ
ル、CF3、NH2、またはOC1-4アルキルを意味する）、Ｙ
はＯまたはNHを意味する］ で示される化合物。(5) Wherein R 1 is H, NH 2 , or OCH 3 , and R 2 is 1
An optionally substituted cyclic group having 5 to 7 carbon atoms which may contain one or more hetero atoms, R 3 and R 4 are independently H or C 1-4 alkyl, m is 0-4,
n is Less than six, p is 0 to 1, X is CN, CSNH 2, PO (O
H) 2 , COOH, SO 2 NH 2 , NH 2 , OH, CNHNH 2 , tetrazole, or triazole, COR 5 , wherein R 5 is C 1-4 alkyl, CF 3 , NH 2 , or OC 1-4 Alkyl)), Y
Represents O or NH]. 【請求項６】R1がNH2、R3およびR4がＨ、ｍが０、ｎが
１である請求項５記載の化合物。6. The compound according to claim 5, wherein R 1 is NH 2 , R 3 and R 4 are H, m is 0 and n is 1. 【請求項７】R2がフェニルである請求項５記載の化合
物。7. The compound according to claim 5, wherein R 2 is phenyl. 【請求項８】ＸがCN、COOH、またはCONH2である請求項
５記載の化合物。8. X is CN, COOH, or a compound of claim 5 wherein the CONH 2. 【請求項９】R2が所望により置換されていてもよい５−
または６−員環の芳香族基または複素芳香族基、あるい
は５〜９員環の所望により置換されていてもよい脂環式
基または複素脂環式基である請求項５記載の化合物。9. R 2 may be optionally substituted 5-
Or a 6-membered aromatic or heteroaromatic group, or a 5- to 9-membered optionally substituted alicyclic or heteroalicyclic group. 【請求項１０】Ｒがシクロヘキセニル、シクロヘキシ
ル、またはCH2−R1であり、R1がハロゲン、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アルキルまたはトリフルオロメチルよ
りなる群から選択される１個または２個の置換基により
置換されていてもよい複素脂環式基、ピリジニルまたは
脂環式基である化合物２−アミノ−７−（Ｒ）−3H,5H
−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−４−オンを有効成分
として含有することを特徴とする体液性免疫に対する減
少効果を示すことなく哺乳類のＴ細胞機能を選択的に抑
制するための医薬組成物。10. R or R is cyclohexenyl, cyclohexyl, or CH 2 —R 1 , and R 1 is one or two substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and trifluoromethyl. 2-amino-7- (R) -3H, 5H which is a heteroalicyclic group, a pyridinyl or an alicyclic group which may be substituted by
COMPOSITION FOR SELECTIVELY SUPPRESSING T-CELL FUNCTION IN MAMMALIANS WITHOUT DISPLAYING EFFECT OF HUMAN HUMAN IMMUNE, INCLUDING PYROLORO [3,2-d] PYRIMIDIN-4-ONE AS AN ACTIVE INGREDIENT Stuff. 【請求項１１】ａ）酢酸アンモニウムの存在下で、所望
により置換されていてもよい環状アルデヒドをシアノ酢
酸と反応させて３−シクロ−置換ペンタンジニトリルを
得； ｂ）該３−シクロ−ペンタンジニトリルをギ酸アルキル
および塩基と反応させて３−シクロ−２−ホルミルペン
タンジニトリルを得； ｃ）該３−シクロ−２−ホルミルペンタンジニトリルを
グリシンメチルエステル塩酸塩および酢酸ナトリウムま
たはアンモニウムと反応させてメチルＮ−［（３−シク
ロ−2,4−ジシアノ）−２−ブテニル］グリシンを得； ｄ）該メチルＮ−［（３−シクロ−2,4−ジシアノ）−
２−ブテニル］グリシンをクロロギ酸アルキルおよびDB
NまたはDBUと反応させて２−アミノ−４−（２−シアノ
−１−シクロ−エチル）−１−エチル−1H−ピロール−
1,2−ジカルボン酸メチルを得；次いで、 ｅ）該３−アミノ−４−（２−シアノ−１−シクロ−エ
チル）−１−エチル−1H−ピロール−1,2−ジカルボン
酸メチルを塩基と反応させて３−アミノ−４−（２−シ
アノ−１−シクロ−エチル）−1H−ピロール−２−カル
ボン酸メチルを得る工程からなる化学化合物を製造する
方法。11. A reaction of an optionally substituted cyclic aldehyde with cyanoacetic acid in the presence of ammonium acetate to give 3-cyclo-substituted pentanedinitriles; b) the 3-cyclo-pentane Reacting the dinitrile with an alkyl formate and a base to give 3-cyclo-2-formylpentanedinitrile; c) reacting the 3-cyclo-2-formylpentanedinitrile with glycine methyl ester hydrochloride and sodium or ammonium acetate To give methyl N-[(3-cyclo-2,4-dicyano) -2-butenyl] glycine; d) the methyl N-[(3-cyclo-2,4-dicyano)-
2-Butenyl] glycine is converted to alkyl chloroformate and DB
Reaction with N or DBU to give 2-amino-4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -1-ethyl-1H-pyrrole-
Obtaining methyl 1,2-dicarboxylate; e) then reacting the methyl 3-amino-4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -1-ethyl-1H-pyrrole-1,2-dicarboxylate with a base To obtain methyl 3-amino-4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate. 【請求項１２】さらにｆ）３−アミノ−４−（２−シア
ノ−１−シクロ−エチル）−1H−ピロール−２−カルボ
ン酸メチルをベンゾイルイソチオシアネートと反応させ
てＮ−ベンゾイル−Ｎ′−［４−（２−シアノ−１−シ
クロ−エチル）−２−メトキシカルボニル−1H−ピロ−
３−リル］チオウレアを得； ｇ）該Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−［４−（２−シアノ−１
−シクロ−エチル）−２−メトキシカルボニル−1H−ピ
ロ−３−リル］チオウレアをハロゲン化アルキルと反応
させてＮ−ベンゾイル−Ｎ′−［４−（２−シアノ−１
−シクロ−エチル）−２−メトキシカルボニル−1H−ピ
ロール−３−イル］Ｓ−メチルチオウレアを得；次い
で、 ｈ）該Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−［４−（２−シアノ−１
−シクロ−エチル）−２−メトキシカルボニル−1H−ピ
ロール−３−イル］−Ｓ−メチルチオウレアをメタノー
ル性またはエタノール性アンモニアと反応させて３−シ
クロ−３−［２−アミノ−４−オキソ−3H−5H−ピロロ
［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパンニトリル
および３−シクロ−３−［２−メチルメルカプト−４−
オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル］プロパンニトリルの混合物を得る工程を含む請求項
11記載の方法。12. Further, f) methyl 3-amino-4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate is reacted with benzoyl isothiocyanate to give N-benzoyl-N'- [4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -2-methoxycarbonyl-1H-pyrro-
G) The N-benzoyl-N '-[4- (2-cyano-1) is obtained.
-Cyclo-ethyl) -2-methoxycarbonyl-1H-pyro-3-yl] thiourea with an alkyl halide to give N-benzoyl-N '-[4- (2-cyano-1
-Cyclo-ethyl) -2-methoxycarbonyl-1H-pyrrol-3-yl] S-methylthiourea; then h) the N-benzoyl-N '-[4- (2-cyano-1
-Cyclo-ethyl) -2-methoxycarbonyl-1H-pyrrol-3-yl] -S-methylthiourea with methanolic or ethanolic ammonia to give 3-cyclo-3- [2-amino-4-oxo- 3H-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl] propanenitrile and 3-cyclo-3- [2-methylmercapto-4-
A process comprising obtaining a mixture of oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl] propanenitrile.
11. The method according to 11. 【請求項１３】さらにｉ）３−シクロ−３−［２−メチ
ルメルカプト−４−オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］
ピリミジン−７−イル］プロパンニトリルを酸化剤と反
応させて３−シクロ−３−［２−メチルスルホニル−４
−オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−
イル］プロパンニトリルを得；次いで、 ｊ）該３−シクロ−３−［２−メチルスルホニル−４−
オキソ−3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル］プロパンニトリルをナトリウムアルコキシドと反応
させて３−シクロ−３−［２−メトキシ−４−オキソ−
3H,5H−ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロ
パンニトリルを得る工程を含む請求項12記載の方法。13. Further, i) 3-cyclo-3- [2-methylmercapto-4-oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d]
Pyrimidin-7-yl] propanenitrile is reacted with an oxidizing agent to give 3-cyclo-3- [2-methylsulfonyl-4
-Oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-7-
Yl] propanenitrile; then j) the 3-cyclo-3- [2-methylsulfonyl-4-
Oxo-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl] propanenitrile is reacted with sodium alkoxide to give 3-cyclo-3- [2-methoxy-4-oxo-
13. The method of claim 12, comprising obtaining 3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl] propanenitrile. 【請求項１４】さらにｆ）３−アミノ−４−（２−シア
ノ−１−シクロ−エチル）−1H−ピロール−２−カルボ
ン酸メチルをジメチルホルムアミドジメチルアセタール
と反応させて４−（２−シアノ−１−シクロ−エチル）
−３−［Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−1H
−ピロール−２−カルボン酸メチルを得；次いで、 ｇ）該４−（２−シアノ−１−シクロ−エチル）−３−
［Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）アミノ］−1H−ピロ
ール−２−カルボン酸メチルをメタノール性アンモニア
と反応させて３−シクロ−３−［４−オキソ−3H,5H−
ピロロ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパンニ
トリルを得る工程を含む請求項11記載の方法。14. Further, f) methyl 3-amino-4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate is reacted with dimethylformamide dimethyl acetal to produce 4- (2-cyano -1-cyclo-ethyl)
-3- [N- (dimethylaminomethylene) amino] -1H
-Methyl pyrrole-2-carboxylate; then g) the 4- (2-cyano-1-cyclo-ethyl) -3-
Methyl [N- (dimethylaminomethylene) amino] -1H-pyrrole-2-carboxylate is reacted with methanolic ammonia to give 3-cyclo-3- [4-oxo-3H, 5H-
12. The method according to claim 11, comprising the step of obtaining pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl] propanenitrile. 【請求項１５】環状置換基がフェニル、２−または３−
チエニル、２−または３−フラニル、２−、３−、また
は４−ピリジニル、２−または３−ピロリル、２−、４
−、または５−チアゾリル、２−または３−ピラジニ
ル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または
５−ピラゾリル、１−または２−アダマンチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはモ
ルホリニルである請求項11記載の方法。15. The cyclic substituent is phenyl, 2- or 3-
Thienyl, 2- or 3-furanyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4
-Or 5-thiazolyl, 2- or 3-pyrazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 1- or 2-adamantyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or morpholinyl The method of claim 11. 【請求項１６】式 ［式中、R2は請求項５と同意義である］ で示される化合物。16. The expression [Wherein, R 2 has the same meaning as in claim 5]. 【請求項１７】 ［式中、R2は請求項５と同意義である］ で示される化合物。17. [Wherein, R 2 has the same meaning as in claim 5].
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