JP2819831B2 - Pyridine compounds and their pharmaceutical uses - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 「技術分野」 本発明は、抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作用、潰瘍の再
燃再発防止作用、胃酸分泌抑制作用、ヘリコバクター・
ピロリに対する抗菌作用などを有する新規なピリジン化
合物およびその医薬上許容し得る塩、およびその医薬用
途に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Technical Field] The present invention relates to an anti-ulcer effect, a gastrointestinal cell protection effect, an ulcer relapse prevention effect, a gastric acid secretion inhibitory effect, a Helicobacter
The present invention relates to a novel pyridine compound having an antibacterial activity against H. pylori, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical use thereof.

「背景技術」 ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori:以
下、H.pyloriと称することもある）は、活動性慢性胃炎
患者の胃粘膜から分離されたグラム陰性細菌である（Wa
rren,J.R. ＆ Marshall,B.J.Lancet i:1273−1275,198
3）。H.pyloriは幅0.5μｍ、長さ３〜５μｍ、単極ある
いは両極に数本の鞭毛と鞭毛鞘を有するグラム陰性の螺
旋状細菌である。微好気条件下で発育し、好気的条件下
では発育できず、嫌気条件下では発育が悪い。37℃で発
育し、25℃以下および42℃以上では殆ど発育しない。ウ
レアーゼを著明に産生することが最も大きな特徴である
（Mobley,H.L.et al.,Clin.Microbiol.,26:831−836,19
88）。BACKGROUND ART Helicobacter pylori (hereinafter sometimes referred to as H. pylori) is a gram-negative bacterium isolated from the gastric mucosa of patients with active chronic gastritis (Wa
rren, JR & Marshall, BJLancet i: 1273-1275,198
3). H. pylori is a gram-negative spiral bacterium having a width of 0.5 μm and a length of 3 to 5 μm, having several flagella and a flagellar sheath at one or both poles. It grows under microaerobic conditions, cannot grow under aerobic conditions, and grows poorly under anaerobic conditions. It grows at 37 ° C and hardly grows below 25 ° C and above 42 ° C. Prominent production of urease is the most significant feature (Mobley, HL et al., Clin. Microbiol., 26: 831-836, 19).
88).

ヒトの胃粘膜上皮の粘液層に存在し、特有の鞭毛で粘
稠な粘液層の中を泳ぎ回り、胃酸度も中性となり最も住
み易い環境となっている上皮細胞の表層とその間隙に存
在し、ヘミン、尿素などを利用して生息している（Haze
ll,S.L.,Adrian,L.,J.Infect.Dis.,153:658−663,198
6）。It exists in the mucous layer of the human gastric mucosal epithelium, swims in the viscous mucus layer with a unique flagella, and has a neutral gastric acidity and is present in the surface layer of epithelial cells, which is the most livable environment, and its gap And inhabit using hemin, urea, etc. (Haze
ll, SL, Adrian, L., J. Infect. Dis., 153: 658-663,198
6).

H.pyloriによる病態の発生機構については、粘膜障害
説（Hazell,S.L.,Adrian,L.,J.Infect.Dis.,153:658−6
63,1986）、leaking roof concept（Goodwin C.S.,Lanc
et ii:1467−1469,1988）、gastrin link concept（Lev
i,S.et al.,Lancet i:1167−1168,1989）などが提唱さ
れている。The mechanism of pathogenesis by H. pylori is described in the theory of mucosal damage (Hazell, SL, Adrian, L., J. Infect. Dis., 153: 658-6).
63,1986), leaking roof concept (Goodwin CS, Lanc
et ii: 1467-1469,1988), gastrin link concept (Lev
i, S. et al., Lancet i: 1167-1168, 1989).

H.pyloriの粘膜障害性は強いウレアーゼ活性に求めら
れるものが多い（Hazell,S.L.,Adrian,L.,J.Infect.Di
s.,153:658−663,1986）。胃液中に存在する尿素は、H.
pyloriのウレアーゼによって分解され、多量のアンモニ
アと二酸化炭素を産生する。胃液中アンモニア濃度はH.
pylori陽性群で有意に高値であり、アンモニアを経口的
にラットに投与した実験でも組織学的な上皮細胞障害や
潰瘍係数の増加が報告されている（Murakami,M.et al.,
Clin.Gastroenterol.,12（suppl.1）:S104−109,199
0）。また、H.pylori陽性患者の胃粘膜ではPAS（period
ic acid schiff:過ヨウ素酸schiff）陽性粘液量の減少
が報告されており、H.pyloriのプロテアーゼが粘液を分
解することによって胃粘膜防御能を低下させている可能
性も示唆されている（Nakajima,M.et al,Drug Investig
ation,2（Suppl.1）:60,1990）。H.pylori陽性の白血球
浸潤が著明な胃粘膜では、ロイコトリエンB4活性が高値
であること（内田俊之ほか、Therapeutic Research,12:
85−90,1991）や、ホスフォリパーゼA2が胃内に逆流す
る胆汁酸に作用して粘膜障害を発生するとも言われてい
る。1988年Leunkらは、H.pylori培養上清中の細胞空胞
化毒素の存在を報告した。その毒素は、Coverらにより
純化、精製された（Cover,T.L. ＆ Blaser,M.J.,J.Bio
l.Chem.267:10570−10575,1992）。この毒素は潰瘍近縁
の細胞回転を障害することにより潰瘍治癒を遅延させる
との報告（Chang,K.et al.,Gastroenterology,104（Sup
pl.）:A52,1993）や細胞空胞化に対するアンモニアとの
相乗作用も報告されている（Sommi,P.et al.,Gastroent
erology,104（Suppl.）:A196,1993）。最近では、H.pyl
oriが有するアルコールデヒドロゲナーゼ活性により胃
内に発生するアセトアルデヒドの胃粘膜障害性（Salmel
a,K.S.et al.,Gastroenterology,105:325−330,1990）
や、アンモニア存在下において生成されるモノクロラミ
ン（斉田宏ほか日本消火器病学界雑誌90:1949,1993）や
インターロイキン８（Crowe,S.E.et al.,Gastroenterol
ogy,104:A687,1993）が注目されている。Mucosal damage of H. pylori is often required for strong urease activity (Hazell, SL, Adrian, L., J. Infect. Di
s., 153: 658-663, 1986). Urea present in gastric juice is H.
Decomposed by pylori urease, producing large amounts of ammonia and carbon dioxide. Ammonia concentration in gastric juice is H.
It is significantly higher in the pylori-positive group, and histological epithelial cell damage and an increase in ulcer index have been reported in experiments in which ammonia was orally administered to rats (Murakami, M. et al.,
Clin. Gastroenterol., 12 (suppl. 1): S104-109,199
0). In addition, PAS (period) was observed in gastric mucosa of H.pylori-positive patients.
It has been reported that the amount of ic acid schiff (periodic acid schiff) -positive mucus is reduced, suggesting that H. pylori protease may reduce gastric mucosal defense by degrading mucus (Nakajima , M.et al, Drug Investig
ation, 2 (Suppl. 1): 60, 1990). High levels of leukotriene B4 activity in gastric mucosa with marked H.pylori-positive leukocyte infiltration (Toshiyuki Uchida et al., Therapeutic Research, 12:
85-90, 1991), and phospholipase A2 is also said to act on bile acids refluxing into the stomach to cause mucosal damage. In 1988, Leunk et al. Reported the presence of a cytosolic toxin in H. pylori culture supernatant. The toxin was purified and purified by Cover et al. (Cover, TL & Blaser, MJ, J. Bio.
l. Chem. 267: 10570-10575, 1992). This toxin is reported to delay ulcer healing by impairing cell rotation near ulcers (Chang, K. et al., Gastroenterology, 104 (Sup
pl.): A52, 1993) and synergistic effects with ammonia on cell vacuolation (Sommi, P. et al., Gastroent).
erology, 104 (Suppl.): A196, 1993). Recently, H.pyl
Gastric mucosal damage of acetaldehyde generated in the stomach by alcohol dehydrogenase activity of ori (Salmel
a, KSet al., Gastroenterology, 105: 325-330, 1990)
And monochloramine produced in the presence of ammonia (Hiroshi Saida et al., Japanese Journal of Fire Extinguisher Disease 90: 1949, 1993) and Interleukin 8 (Crowe, SEet al., Gastroenterol)
ogy, 104: A687, 1993).

消化性潰瘍とH.pyloriの関係については、特に十二指
腸潰瘍においてH.pyloriの分離頻度が非常に高いことか
らその関与が強く示唆され、H.pyloriの感染が消化性潰
瘍の治癒遷延および再発と密接な関連があると考えられ
ている（たとえば、Raws EAJ,et al.,Gastroenterolog
y,94:33−40,1988）。Regarding the relationship between peptic ulcer and H. pylori, the frequency of isolation of H. pylori is particularly high in duodenal ulcer, strongly suggesting its involvement, and infection of H. pylori with prolonged healing and recurrence of peptic ulcer Are believed to be closely related (eg, Raws EAJ, et al., Gastroenterolog
y, 94: 33-40, 1988).

胃炎とH.pyloriの関係については、ヒトにおける経口
感染実験から、その因果関係が示唆されている（Morri
s,A. ＆ Nicholoson,G.Am.,J.Gastroenterology,82:192
−199,1987、Marshall,B.J.et al.,Med.J.Aust.,142:43
6−439,1985）。胃炎からのH.pyloriの分離頻度は高率
であり、胃炎の活動性の指標となる好中球の増加および
リンパ球の浸潤を伴う臨床症状の程度がH.pyloriの菌数
と相関することが示されている。日本ザルを用いた動物
実験からも経口感染後に、胃前庭部に発赤、びらんを伴
う胃炎の発生が内視鏡的に観察されている（Shuto,R.et
al.,Infect.Immun.,61:933−939,1993）。Regarding the relationship between gastritis and H. pylori, oral infection experiments in humans have suggested a causal relationship (Morri
s, A. & Nicholoson, G.Am., J.Gastroenterology, 82: 192
−199,1987, Marshall, BJet al., Med.J.Aust., 142: 43
6-439, 1985). The frequency of isolation of H. pylori from gastritis is high, and the degree of clinical symptoms with increased neutrophils and lymphocyte infiltration, which are indicators of gastritis activity, correlates with H. pylori bacterial counts It is shown. In animal experiments using Japanese monkeys, redness and erosion of gastritis have been observed endoscopically in the antrum after oral infection (Shuto, R. et.
al., Infect. Immun., 61: 933-939, 1993).

最近、H.pyloriの持続感染が萎縮性胃炎から腸上皮下
生の経過を辿り、胃ガンの発症へとつながるとの報告が
増加している。1991年、Parsonnetらは約25年間の保存
血清を用いて抗H.pyloriのIgG抗体価を測定し、胃ガン
症例と抗体保有者との間に強い相関性を認めた。また、
H.pylori抗体陽性率の高い地域では、胃ガンの罹患率お
よび死亡率が高いことが疫学的研究により示されている
（Parsonnet,J.et al.,N.Engl.J.Med.,325:1127−1131,
1991）。Recently, it has been increasingly reported that persistent infection with H. pylori follows the process of atrophic gastritis following the subepithelial epithelium and leads to the development of gastric cancer. In 1991, Parsonnet et al. Measured anti-H. Pylori IgG antibody titers using stored serum for about 25 years, and found a strong correlation between gastric cancer cases and antibody carriers. Also,
Epidemiological studies have shown high gastric cancer morbidity and mortality in areas with high H. pylori antibody prevalence (Parsonnet, J. et al., N. Engl. J. Med., 325). : 1127-1131,
1991).

近年、胃潰瘍や十二指腸潰瘍の治療は目ざましい発展
を遂げた。しかし、薬剤の減量や中止により再発し易い
ことや、薬剤抵抗性の難治性潰瘍症が問題となってい
る。H.pyloriの胃・十二指腸疾患における関与が指摘さ
れるにつれ、H.pyloriに抗菌力を持つ薬剤の投与による
除菌の試みが検討されるようになってきた（Chiba,N.et
al.,Am.J.Gastroenterology,87:1716−1727,1992）。In recent years, treatment of gastric and duodenal ulcers has made remarkable progress. However, there is a problem that recurrence is likely to occur due to reduction or discontinuation of the drug, and drug-resistant intractable ulcer disease. As the involvement of H. pylori in gastric and duodenal diseases has been pointed out, attempts to eradicate H. pylori by administering drugs having antibacterial activity have been considered (Chiba, N. et.
al., Am. J. Gastroenterology, 87: 1716-1727, 1992).

H.pyloriに対する抗菌活性は、抗菌薬の中でも、特に
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンが良好な活性
を示す。抗原虫薬であるメトロニダゾール、チニダゾー
ルにも抗菌活性が見られるが、早期に耐性を獲得するこ
とが知られている。抗潰瘍薬の中では、オメプラゾール
などのプロトンポンプ阻害薬には弱いながら抗菌活性が
見られるが、シメチジン、ラニチジンまたはファモチジ
ンのようなH2受容体拮抗薬には認められない。しかし、
このような抗菌活性を示す薬剤も単独投与ではその臨床
効果は弱い。そこで、抗菌薬を多剤併用することやビス
マス製剤に抗菌薬を１剤併用したdual therapyおよび２
剤併用したtriple therapyが試みられている。しかし、
これらの治療法では下痢や腹部膨満感などの副作用も少
なくない。As for the antibacterial activity against H. pylori, amoxicillin and clarithromycin show good activity among the antibacterial agents. The antiprotozoal drugs metronidazole and tinidazole also show antibacterial activity, but are known to acquire resistance early. Among antiulcer drugs, proton pump inhibitors such as omeprazole show weak but antibacterial activity, but not H2 receptor antagonists such as cimetidine, ranitidine or famotidine. But,
Even when a drug showing such antibacterial activity is administered alone, its clinical effect is weak. Therefore, multiple antimicrobial agents can be used in combination, or dual therapy using one antimicrobial agent in a bismuth preparation and
Attempts have been made to use triple therapy in combination with the drug. But,
These treatments have many side effects such as diarrhea and bloating.

H.pyloriを除菌することの有用性を述べた報告は多
く、除菌により難治性潰瘍が治癒し、潰瘍の再発を抑え
たという見解で一致している。Many reports have described the usefulness of eradication of H. pylori, and agree that the eradication healed intractable ulcers and prevented the recurrence of ulcers.

Raws等はビスマス、アモキシシリンとメトロニダゾー
ルの３剤併用により88％の除菌率を、１年後の潰瘍再発
率６％の結果を得ている（Raws EAJ.et al.,Gastroente
rology,94:33−40,1988）。さらに、Graham等はラニチ
ジン治療にビスマス、テトラサイクロン、メトロニダゾ
ールの３剤を併用し、89％の症例で除菌が得られ、１年
後の再発率は十二指腸潰瘍で12％、胃潰瘍で13％であ
り、同時に行ったラニチジンの単独療法による再発率、
95％、74％に比べて明らかに低かったと報告している
（Graham,D.Y.et al.,消火器内視鏡、Vol.4,429−440,1
992）。また最近では、プロトンポンプ阻害薬と抗菌剤
との併用療法が試みられ、併用療法において抗菌薬３剤
併用と同様の潰瘍再発予防効果の報告もなされている
（藤岡利生ほか、日本臨床,Vol.51,3255−3260,199
3）。Raws et al. Obtained an eradication rate of 88% with a combination of bismuth, amoxicillin and metronidazole, and an ulcer recurrence rate of 6% one year later (Raws EAJ. Et al., Gastroente).
rology, 94: 33-40, 1988). Furthermore, Graham et al. Used bismuth, tetracyclone, and metronidazole in combination with ranitidine treatment to eradicate 89% of cases, and the recurrence rate after one year was 12% for duodenal ulcer and 13% for gastric ulcer. Yes, recurrence rate with concurrent ranitidine monotherapy,
It was reported that it was clearly lower than 95% and 74% (Graham, DY et al., Fire extinguisher endoscope, Vol. 4, 429-440, 1).
992). Recently, a combination therapy of a proton pump inhibitor and an antibacterial agent has been attempted, and it has been reported that the combination therapy has the same effect of preventing ulcer recurrence as a combination of three antibacterial agents (Toshio Fujioka et al., Nihon Clinical, Vol. 51,3255-3260,199
3).

また、H2受容体拮抗薬でも治癒しない難治性の潰瘍患
者に抗菌薬を投与してH.pyloriを除菌すると治癒に至っ
たとの報告も見受けられ、再発の予防ばかりでなく治療
法としての可能性も考えられている。このようにH.pylo
riの除菌の有用性は明らかであるが、まだ完全除菌に至
るには問題も多く残されている。たとえば、H.pyloriの
除菌に有用なビスマスは中枢性毒性のため長期投与は不
可能であり、また日本では抗潰瘍薬として認められてい
ないこと、多剤併用療法により副作用の発現頻度が高い
こと、多剤併用療法による抗菌薬の使用量が多いことま
た使用期間が確立していないこと、H.pylori除菌後の再
感染が見られることなどが挙げられる。このような点を
考慮するとH.pyloriに選択的な強い抗菌力を有し、かつ
副作用の少ない抗潰瘍薬の開発が望まれている。また、
潰瘍の治癒という観点から、H.pylori抗菌作用を有する
と同時に胃酸分泌抑制作用をも有する薬剤がさらに望ま
しいことは言うまでもない。In addition, it has been reported that eradication of H. pylori by administration of antibacterial drugs to patients with intractable ulcers that do not heal even with H2 receptor antagonists led to healing, which can be used as a treatment as well as prevention of recurrence Sex is also considered. H.pylo like this
Although the usefulness of eradication of ri is clear, many problems still remain before complete eradication. For example, bismuth, which is useful for eradication of H. pylori, cannot be administered for a long time because of its central toxicity.It is not recognized as an anti-ulcer drug in Japan. The high dose of antibiotics used in combination therapy, the duration of use has not been established, and reinfection after eradication of H. pylori. In view of these points, development of an anti-ulcer drug having a strong antimicrobial activity selective for H. pylori and having few side effects is desired. Also,
Needless to say, from the viewpoint of healing of ulcer, a drug having an antibacterial activity against H. pylori and also having an inhibitory activity on gastric acid secretion is more desirable.

ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌活性を有する化
合物が特開平２−209809号、特開平３−38523号、特開
平３−48680号、特開平３−52887号、特開平３−52812
号、国際公開WO92/12976号などの公報により知られてい
る。また、同様の化合物が本願出願の優先日以後に公開
された国際公開WO93/24480号、特開平６−100449号の各
公報に開示されているが、これら化合物に比べてよりす
ぐれた活性を有する化合物が望まれている。Compounds having antibacterial activity against Helicobacter pylori are disclosed in JP-A-2-209809, JP-A-3-38523, JP-A-3-48680, JP-A-3-52887, and JP-A-3-52812.
And International Publication No. WO92 / 12976. Further, similar compounds are disclosed in International Publication WO93 / 24480 and JP-A-6-100449 published after the priority date of the present application, but have better activity than these compounds. Compounds are desired.

「発明の開示」 上記の課題を解決するために、本発明者らは種々研究
を重ねたきたところ、ヘリコバクター・ピロリに対して
選択的にすぐれた抗菌作用を有するのみならず、抗潰瘍
作用、胃腸細胞保護作用、潰瘍の再燃再発防止作用、胃
酸分泌抑制作用も併せ持つ化合物を見出し、本発明を完
成するに至った。"Disclosure of the Invention" In order to solve the above problems, the present inventors have conducted various studies and found that they have not only an excellent antibacterial action against Helicobacter pylori but also an anti-ulcer action, The present inventors have found a compound that also has a gastrointestinal cell protective effect, an effect of preventing recurrence of ulcer relapse, and an effect of suppressing gastric acid secretion, thereby completing the present invention.

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） （式中、R¹は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシルまた
はハロアルキルを示す。That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I): (Wherein R ¹ is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy,
Shows hydroxy, alkoxycarbonyl, carboxyl or haloalkyl.

R²、R³は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン
またはアルキルを示す。R ² and R ³ are the same or different and each represents hydrogen, halogen or alkyl.

R⁴は水素、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキ
ルまたはアシルオキシアルキルを示す。R ⁴ represents hydrogen, alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl or acyloxyalkyl.

R⁵は水素またはアルキルを示す。R ⁵ represents hydrogen or alkyl.

Ｘは酸素原子、硫黄原子、SOまたはSO₂を示す。X represents an oxygen atom, a sulfur atom, SO or SO ₂ .

Ｙ、Ｚは同一または異なってそれぞれCHまたはＮを示
す。Y and Z are the same or different and each represents CH or N.

Ｌはエチレンまたはビニレンを示す。 L represents ethylene or vinylene.

ｍは０、１または２を示す。 m represents 0, 1 or 2.

ｎは１から1000の整数を示す。 n represents an integer of 1 to 1000.

ただし、Ｌがビニレンであるときｎは１を示し、R⁴が
水素、Ｘが酸素原子、かつＬがエチレンであるとき、ｎ
は４から1000の整数を示す。） により表されるピリジン化合物（以下、化合物（Ｉ）と
もいう）およびその医薬上許容し得る塩に関する。Provided that when L is vinylene, n represents 1, and when R ⁴ is hydrogen, X is an oxygen atom, and L is ethylene, n is 1.
Represents an integer of 4 to 1000. ) And a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (I)).

また、本発明は、一般式（Ｉ）が、一般式（I a） （式中、R^1aは水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキ
ル、炭素数１〜５のアルコキシまたはヒドロキシを示
す。Further, the present invention provides a compound represented by the general formula (Ia): (Wherein R ^1a represents hydrogen, halogen, alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy or hydroxy having 1 to 5 carbons).

R^2a、R^3aは同一または異なってそれぞれ水素または炭
素数１〜５のアルキルを示す。R ^2a and R ^3a are the same or different and each represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms.

R^4aは水素を示す。R ^4a represents hydrogen.

R^5aは水素または炭素数１〜８のアルキルを示す。R ^5a represents hydrogen or alkyl having 1 to 8 carbons.

X^aは酸素原子または硫黄原子を示す。X ^a represents an oxygen atom or a sulfur atom.

Ｙ、Ｚは同一または異なってそれぞれCHまたはＮを示
す。Y and Z are the same or different and each represents CH or N.

Ｌはエチレンまたはビニレンを示す。 L represents ethylene or vinylene.

ｍ′は０または１を示す。 m 'represents 0 or 1.

ｎ′は１から100の整数を示す。 n 'represents an integer of 1 to 100.

ただし、Ｌがビニレンであるときｎ′は１を示し、X^a
が酸素原子、かつＬがエチレンであるとき、ｎ′は４か
ら100の整数を示す。） である上記ピリジン化合物およびその医薬上許容し得る
塩、さらに、一般式（Ｉ）が、一般式（I b） （式中、R^1bは水素、ハロゲン、炭素数１〜３のアルコ
キシまたはヒドロキシを示す。However, when L is vinylene, n ′ represents 1, and X ^a
Is an oxygen atom and L is ethylene, n 'represents an integer of 4 to 100. And the pharmaceutically acceptable salt thereof, and further, the compound represented by the general formula (I) (In the formula, R ^1b represents hydrogen, halogen, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms or hydroxy.

R^5bは炭素数１〜５のアルキルを示す。R ^5b represents alkyl having 1 to 5 carbons.

X^bは酸素原子または硫黄原子を示す。X ^b represents an oxygen atom or a sulfur atom.

Ｙ、Ｚは同一または異なってそれぞれCHまたはＮを示
す。Y and Z are the same or different and each represents CH or N.

Ｌはエチレンまたはビニレンを示す。 L represents ethylene or vinylene.

ｍ″は０または１を示す。 m ″ represents 0 or 1.

ｎ″は１から20の整数を示す。 n ″ represents an integer of 1 to 20.

ただし、Ｌがビニレンであるときｎ″は１を示し、X^b
が酸素原子、かつＬがエチレンであるとき、ｎ″は４か
ら20の整数を示す。） である上記ピリジン化合物およびその医薬上許容し得る
塩、特に一般式（I b）においてX^bが硫黄原子である上
記ピリジン化合物およびその医薬上許容し得る塩に関す
る。However, when L is vinylene, n ″ indicates 1, and X ^b
Is an oxygen atom and L is ethylene, n ″ represents an integer of 4 to 20.) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular, in the general formula (Ib), X ^b is sulfur The present invention relates to the above pyridine compound which is an atom and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

さらに、本発明は、上記ピリジン化合物またはその医
薬上許容し得る塩と医薬用添加剤を含有してなる医薬組
成物、特にヘリコバクター菌起因の各種疾患の予防治療
剤、消火器系疾患の予防治療剤に関する。Further, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical additive, particularly a preventive / therapeutic agent for various diseases caused by Helicobacter bacteria, and a preventive / treatment for fire extinguisher system disease. Agent.

本明細書中で使用している各記号について以下に説明
する。Each symbol used in this specification is described below.

R¹において、ハロゲンとしては塩素、フッ素、臭素、
ヨウ素を意味する。In R ¹ , halogen is chlorine, fluorine, bromine,
Means iodine.

アルキルとしては炭素数１〜20で直鎖状でも分枝鎖状
でもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、オクチル、デシル、ドデシル、オクタデシル、イコ
シルなどがあげられ、好ましくは炭素数１〜５のアルキ
ルである。Alkyl may be linear or branched with 1 to 20 carbon atoms, and may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Examples thereof include butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, octadecyl, and icosyl, and are preferably alkyl having 1 to 5 carbon atoms.

アルコキシとしては炭素数１〜20て直鎖状でも分枝鎖
状でもよく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デ
シルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ、イ
コシルオキシなどがあげられ、好ましくは炭素数１〜５
のアルコキシであり、特に好ましくは炭素数１〜３のア
ルコキシである。The alkoxy may have 1 to 20 carbon atoms and may be linear or branched, and may be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy,
Pentyloxy, hexyloxy, octyloxy, decyloxy, dodecyloxy, octadecyloxy, icosyloxy and the like, preferably having 1 to 5 carbon atoms
And particularly preferably an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.

アルコキシカルボニルとしては炭素数２〜20で直鎖状
でも分枝鎖状でもよく、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカル
ボニル、デシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカル
ボニル、オクタデシルオキシカルボニル、イコシルオキ
シカルボニルなどがあげられる。The alkoxycarbonyl may have 2 to 20 carbon atoms and may be linear or branched, and may be methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl. Hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, octadecyloxycarbonyl, icosyloxycarbonyl and the like.

ハロアルキルとしては炭素数１〜４で直鎖状でも分枝
鎖状でもよく、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフル
オロエチル、2,3,3−トリフルオロプロピル、1,1,2,2−
テトラフルオロエチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ピルなどがあげられる。Haloalkyl may have 1 to 4 carbon atoms and may be linear or branched, and may be trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,3,3-trifluoropropyl, 1,1,2, 2−
Examples include tetrafluoroethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl and the like.

R²、R³において、ハロゲンとしては前記と同様のもの
があげられる。アルキルとしては前記と同様のものがあ
げられ、好ましくは炭素数１〜５のアルキルであり、特
に好ましくはメチルである。In R ² and R ³ , examples of the halogen include those described above. Examples of the alkyl include the same as those described above, preferably alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably methyl.

R⁴において、アルコキシカルボニルとしては前記と同
様のものがあげられる。In R ⁴ , the alkoxycarbonyl is the same as described above.

ヒドロキシアルキルとしては炭素数１〜４で直鎖状で
も分枝鎖状でもよく、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブ
チルなどがあげられる。The hydroxyalkyl may have 1 to 4 carbon atoms and may be linear or branched, and may be hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, or 4-hydroxybutyl. And so on.

アシルオキシアルキルとしては、そのアシル部は炭素
数２〜７、アルキル部は炭素数１〜４であり、具体的に
はアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
２−アセチルオキシエチル、３−アセチルオキシプロピ
ル、４−アセチルオキシブチル、ベンゾイルオキシメチ
ル、２−ベンゾイルオキシエチルなどがあげられ、ま
た、ベンゼン環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ハロアルキル、水酸基、ニトロ、アミノから選ばれる１
〜３個の置換基を有するベンゾイルオキシメチル、２−
ベンゾイルオキシエチルなどもあげられる。置換基とし
てのハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル
も、前記と同様のものがあげられる。As the acyloxyalkyl, the acyl moiety has 2 to 7 carbon atoms, the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms, and specifically, acetyloxymethyl, propionyloxymethyl,
2-acetyloxyethyl, 3-acetyloxypropyl, 4-acetyloxybutyl, benzoyloxymethyl, 2-benzoyloxyethyl and the like, and halogen, alkyl, alkoxy,
1 selected from haloalkyl, hydroxyl, nitro and amino
Benzoyloxymethyl having up to 3 substituents, 2-
Benzoyloxyethyl and the like can also be mentioned. As the substituent, halogen, alkyl, alkoxy and haloalkyl are the same as described above.

R⁵において、アルキルとしては前記と同様のものがあ
げられ、好ましくは炭素数１〜８のアルキルであり、特
に好ましくは炭素数１〜５のアルキルである。In R ^5, the same as the may be mentioned as alkyl, preferably alkyl of 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably an alkyl having 1 to 5 carbon atoms.

R^1a、R^1bにおけるハロゲンとしては、前記と同様のも
のがあげられる。R^1a、R^2a、R^3a、R^5a、R^5bにおける各
炭素数のアルキルとしては、前記と同様のもののうち各
炭素数にあてはまるものがあげられる。R^1a、R^1bにおけ
る各炭素数のアルコキシとしては、前記と同様のものの
うち各炭素数にあてはまるものがあげられる。Examples of the halogen in R ^1a and R ^1b include the same as those described above. ^Examples of the alkyl having each carbon number in R ^1a , R ^2a , R ^3a , R ^5a , and R ^5b include the same alkyl groups as those described above that apply to each carbon number. ^Examples of the alkoxy having each carbon number in R ^1a and R ^1b include those similar to the above, which apply to each carbon number.

一般式（Ｉ）における各基について、好ましいものを
以下に示す。Preferred examples of each group in the general formula (I) are shown below.

R¹としては水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキ
ル、炭素数１〜５のアルコキシまたはヒドロキシが好ま
しく、特に水素、ハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ
またはヒドロキシが好ましい。R ¹ is preferably hydrogen, halogen, alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy or hydroxy having 1 to 5 carbons, and particularly preferably hydrogen, halogen, alkoxy or hydroxy having 1 to 3 carbons.

R²としては水素または炭素数１〜５のアルキルが好ま
しく、特にメチルが好ましい。R ² is preferably hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably methyl.

R³としては水素または炭素数１〜５のアルキルが好ま
しく、特に水素が好ましい。R ³ is preferably hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably hydrogen.

R⁴としては水素が好ましい。R ⁴ is preferably hydrogen.

R⁵としては水素または炭素数１〜８のアルキルが好ま
しく、特に炭素数１〜５のアルキルが好ましい。R ⁵ is preferably hydrogen or alkyl having 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably alkyl having 1 to 5 carbon atoms.

Ｘは酸素原子または硫黄原子が好ましく、特に硫黄原
子が好ましい。X is preferably an oxygen atom or a sulfur atom, particularly preferably a sulfur atom.

ｍは０または１が好ましい。 m is preferably 0 or 1.

ｎは１から100の整数が好ましく、特に１〜20の整数
が好ましい。n is preferably an integer of 1 to 100, particularly preferably an integer of 1 to 20.

置換基R¹の位置としては、ＹおよびＺがCHの時は５位
が好ましく、ＹまたはＺがＮの時は無置換（すなわち、
R¹が水素）が好ましい。The position of the substituent R ¹ is preferably 5-position when Y and Z are CH, and unsubstituted when Y or Z is N (ie,
R ¹ is hydrogen).

置換基R²、R³、Ｘ−（Ｌ−Ｏ）ｎ−R⁵の位置として
は、好ましくはR²は３位、R³は５位、そしてＸ−（Ｌ−
Ｏ）ｎ−R⁵は４位である。As the positions of the substituents R ² , R ³ and X- (LO) n-R ⁵ , R ² is preferably in the 3-position, R ³ is in the 5-position and X- (L-
O) n-R ⁵ is 4-position.

本発明化合物（Ｉ）における好ましい化合物として
は、２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−
1H−ベンズイミダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキ
シ）−２−ピリジル）メチルチオ）−1H−ベンズイミダ
ゾール（平均分子量350のポリエチレングリコールモノ
メチルエーテル由来）、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）
メチルチオ）−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリ
エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）
−1H−ベンズイミダゾール（平均分子量350のポリエチ
レングリコールモノメチルエーテル由来）、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリ
エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）
−1H−ベンズイミダゾール（平均分子量550のポリエチ
レングリコールモノメチルエーテル由来）、 ２（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル（メチルスルフィ
ニル）−1H−ベンズイミダゾール（平均分子量350のポ
リエチレングリコールモノメチルエーテル由来）、 ２（（３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキ
シ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−1H−ベン
ズイミダゾール（平均分子量350のポリエチレングリコ
ールモノメチルエーテル由来）、 トランス−２−（（３−メチル−４−（２−エトキシ
ビニルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−1H−ベン
ズイミダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリ
エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）
−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（平均分子量350の
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル由来） などがあげられ、またこれらの医薬上許容し得る塩も好
ましい。特に好ましい化合物としては、これらのうち一
般式（Ｉ）においてＸが硫黄原子である化合物である。Preferred compounds in the compound (I) of the present invention include 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)-
1H-benzimidazole, 2-((3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350), 2-(( 3-methyl-4- (2- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) ethylthio) -2-pyridyl)
Methylthio) -1H-benzimidazole, 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)
-1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350), 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)
-1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 550), 2 ((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl (methylsulfinyl) -1H-benz Imidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350), 2 ((3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl) -1H-benzimidazole (polyethylene glycol monomethyl having an average molecular weight of 350) Ether-derived), trans-2-((3-methyl-4- (2-ethoxyvinylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole, 2-((3-methyl-4- (2- ( 2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)
-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) and the like, and pharmaceutically acceptable salts thereof are also preferable. Particularly preferred compounds are compounds of the general formula (I) wherein X is a sulfur atom.

本発明化合物（Ｉ）には種々の異性体が存在し得る
が、本発明はこれら異性体の１種またはそれら異性体の
混合物を含む。Although various isomers may exist in the compound (I) of the present invention, the present invention includes one of these isomers or a mixture of these isomers.

本発明化合物（Ｉ）の医薬上許容し得る塩としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク
酸塩、メタンスルホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などがあげら
れる。Pharmaceutically acceptable salts of the compound (I) of the present invention include:
Hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, citrate, maleate, fumarate, malonate, malate, tartrate, Acid addition salts such as succinate and methanesulfonate; alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; calcium salts;
And alkaline earth metal salts such as magnesium salts.

また、本発明化合物（Ｉ）は、水和物（半水和物、１
水和物、セスキ水和物など）や溶媒和物としても存在
し、これらも本発明に包含される。Further, the compound (I) of the present invention may be a hydrate (hemihydrate,
Hydrate, sesquihydrate and the like) and solvates, which are also included in the present invention.

本発明化合物（Ｉ）は、次のようにして製造すること
ができる。The compound (I) of the present invention can be produced as follows.

方法１ 一般式（II） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物と、一般式（III） 〔式中、Ｗは反応活性な原子または基（ハロゲン（前記
と同様）、またはメタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの
スルホニルオキシ基など）を示し、他の各記号は前記と
同義である。〕 により表される化合物またはその酸付加塩を反応させる
ことにより、一般式（Ｉ−１） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物が得られる。Method 1 General formula (II) (Wherein each symbol is as defined above), and a compound represented by the general formula (III) [In the formula, W represents a reactive atom or group (halogen (as described above), or a sulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.) Is synonymous with By reacting a compound represented by the formula (I) or an acid addition salt thereof, (Wherein each symbol is as defined above).

さらに、ｍが１または２である一般式（Ｉ）の化合物
は、ｍが０である一般式（Ｉ−１）の化合物を酸化反応
に付すことにより製造される。Further, the compound of the general formula (I) in which m is 1 or 2 is produced by subjecting the compound of the general formula (I-1) in which m is 0 to an oxidation reaction.

一般式（II）の化合物と、一般式（III）の化合物ま
たはその酸付加塩との反応は、通常、反応に不活性な溶
媒（水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミ
ドなど、あるいはそれらの混合溶媒、好ましくは水性エ
タノール）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金属ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、約
０℃〜用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは20〜80
℃で、約10分間〜24時間、好ましくは30分間〜７時間で
進行する。また、一般式（III）の化合物の酸付加塩と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩などがあげられる。The reaction of the compound of the general formula (II) with the compound of the general formula (III) or an acid addition salt thereof is usually carried out in a solvent inert to the reaction (water, methanol, ethanol, dimethylformamide, etc., or a mixed solvent thereof). , Preferably aqueous ethanol) in the presence of a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, metallic sodium, triethylamine, pyridine, etc.) ° C. to a temperature up to the boiling point of the solvent used, preferably 20 to 80
C. at about 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 7 hours. Examples of the acid addition salt of the compound of the general formula (III) include hydrochloride and hydrobromide.

次に、酸化反応に用いられる酸化剤としては、メタク
ロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過マレ
イン酸、超酸化カリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜臭
素酸ナトリウム、過酸化水素などがあげられる。Next, as the oxidizing agent used in the oxidation reaction, metachloroperbenzoic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, permalic acid, potassium superoxide, sodium bromite, sodium hypobromite, hydrogen peroxide, etc. can give.

当該酸化反応は、通常、反応に不活性な溶媒（水、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミドなど、あるいはそれら
の混合溶媒）中、有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、安
息香酸、メタクロロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、フ
タル酸など）の存在下、−70℃〜用いた溶媒の沸点まで
の温度、好ましくは−50℃〜室温、より好ましくは−20
℃〜０℃で、約５分間〜24時間、好ましくは約５分間〜
20時間で行う。あるいは、水、またはエタノール、メタ
ノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒中、アル
カリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウムなどの水酸化アルカリ）存在下、−70℃〜用いた
溶媒の沸点までの温度、好ましくは−50℃〜室温、より
好ましくは−20℃〜10℃で、約５分間〜24時間、好まし
くは１時間〜10時間で行う。The oxidation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction (water, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, or the like, or a mixed solvent thereof) with an organic acid (formic acid, acetic acid, propionic acid,
Butyric acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, benzoic acid, metachlorobenzoic acid, p-nitrobenzoic acid, phthalic acid) in the presence of -70 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably −50 ° C. to room temperature, more preferably −20
C. to 0.degree. C., for about 5 minutes to 24 hours, preferably for about 5 minutes to
Perform in 20 hours. Alternatively, in the presence of an alkali (an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or calcium hydroxide) in water or an alcoholic solvent such as ethanol, methanol, or propanol, from -70 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction is carried out at a temperature, preferably -50C to room temperature, more preferably -20C to 10C, for about 5 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.

方法２ 一般式（Ｉ−２） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物と、アルコキシカルボニルハライ
ド、ハロアルキルアルコールまたはアシルオキシハロア
ルキルとを脱酸剤の存在下に反応させるか、または一般
式（Ｉ−２）により表される化合物とホルムアルデヒド
とを反応させるとにより、R⁴がアルコキシカルボニル、
ヒドロキシアルキル（ホルムアルデヒドとの反応の場合
はヒドロキシメチル）またはアシルオキシアルキルであ
る一般式（Ｉ）の化合物（ｍ＝０）が製造される。Method 2 General Formula (I-2) (Wherein each symbol is as defined above) and an alkoxycarbonyl halide, a haloalkyl alcohol or an acyloxyhaloalkyl are reacted in the presence of a deoxidizing agent, or a compound represented by the general formula (I-2) ) Is reacted with formaldehyde, whereby R ⁴ is an alkoxycarbonyl,
Compounds of general formula (I) which are hydroxyalkyl (hydroxymethyl in the case of reaction with formaldehyde) or acyloxyalkyl (m = 0) are prepared.

なお、アルコキシカルボニルハライドとしては、R⁴に
おけるアルコキシカルボニルに対応するハロゲン化物、
たとえばエトキシカルボニルクロライド、イソブトキシ
カルボニルクロライドなどがあげられる。As the alkoxycarbonyl halides, halides corresponding to alkoxycarbonyl in R ^4,
For example, ethoxycarbonyl chloride, isobutoxycarbonyl chloride and the like can be mentioned.

ハロアルキルアルコールとしては、R⁴におけるヒドロ
キシアルキルに対応するハロゲン化物、たとえば２−ク
ロロエタノール、２−ブロモエタノール、３−クロロプ
ロパノール、３−ブロモプロパノールなどがあげられ
る。Halo alkyl alcohols, halides corresponding to hydroxyalkyl in R ^4, such as 2-chloroethanol, 2-bromoethanol, 3-chloro-propanol, 3-bromo-propanol.

アシルオキシハロアルキルとしては、R⁴におけるアシ
ルオキシアルキルに対応するハロゲン化物、たとえばア
セチルオキシメチルブロマイド、２−アセチルオキシエ
チルブロマイド、４−アセチルオキシブチルアイオダイ
ドなどがあげられる。Examples of the acyloxyhaloalkyl include a halide corresponding to the acyloxyalkyl for R ⁴ , for example, acetyloxymethyl bromide, 2-acetyloxyethyl bromide, 4-acetyloxybutyl iodide and the like.

脱酸剤としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリ
ウム、金属ナトリウムなどがあげられる。Examples of the deoxidizing agent include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, potassium carbonate, metallic sodium and the like.

当該反応は、通常、反応不活性な溶媒（N,N−ジメチ
ルホルムアミド、エタノール、メタノール、クロロホル
ム、水など）中、−20〜140℃、好ましくは０〜80℃
で、約10分間〜24時間、好ましくは30分間〜６時間で行
う。The reaction is usually carried out in a reaction inert solvent (N, N-dimethylformamide, ethanol, methanol, chloroform, water, etc.) at -20 to 140 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
About 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.

このようにして製造された化合物（Ｉ）は、再結晶、
カラムクロマトグラフィーなどの慣用手段により単離精
製することができる。The compound (I) thus produced is recrystallized,
It can be isolated and purified by conventional means such as column chromatography.

本発明化合物（Ｉ）の光学異性体は、反応生成物を分
別結晶などに付すことによるか、またはあらかじめ光学
分割された原料化合物を用いて上記反応を行うことによ
り製造することができる。The optical isomer of the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the reaction product to fractional crystallization or the like, or by performing the above-mentioned reaction using a raw material compound that has been optically resolved in advance.

本発明化合物（Ｉ）は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレイン
酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク
酸、メタンスルホン酸などと常法により処理することに
より、前記した酸付加塩とすることができる。また、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、
水酸化マグネシウムなどと反応させることにより、対応
する金属塩が得られる。The compound (I) of the present invention includes hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, malic acid, tartaric acid, succinic acid, methane The above-mentioned acid addition salt can be obtained by treating with sulfonic acid or the like in a conventional manner. Also, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide,
By reacting with magnesium hydroxide or the like, a corresponding metal salt is obtained.

なお、一般式（II）の化合物は、たとえば次に示す反
応経路に従って製造することができる。The compound of the general formula (II) can be produced, for example, according to the following reaction route.

（上記反応において、各記号は前記と同義である。） すなわち、一般式（VIII）の化合物とキサントゲン酸
カリウムを、反応不活性な溶媒（水、メタノール、エタ
ノールなど）中、０℃〜用いた溶媒の沸点までの温度、
好ましくは30〜80℃で、約10分間〜24時間、好ましくは
１時間〜５時間で反応させることにより、一般式（II）
においてR⁴が水素である化合物（つまり一般式（II′）
の化合物）が得られる。 (In the above reaction, each symbol is as defined above.) That is, the compound of the general formula (VIII) and potassium xanthate were used in a reaction-inert solvent (water, methanol, ethanol, etc.) at 0 ° C. or higher. Temperature up to the boiling point of the solvent,
The reaction is carried out preferably at 30 to 80 ° C. for about 10 minutes to 24 hours, preferably for 1 hour to 5 hours to obtain a compound of the general formula (II)
Wherein R ⁴ is hydrogen (that is, a compound of the general formula (II ′)
Is obtained.

また、一般式（III）の化合物は、たとえば次に示す
反応経路に従って製造することができる。Further, the compound of the general formula (III) can be produced, for example, according to the following reaction route.

（上記反応において、Acはアセチルを示し、他の各記号
は前記と同義である。） すなわち、一般式（IV）の化合物を無水酢酸と加熱
し、得られた一般式（Ｖ）の化合物を水酸化ナトリウム
などを用いて加水分解したのち、チオニルクロリドなど
のハロゲン化剤で処理するか、あるいはメタンスルホニ
ルクロリドなどのスルホニル化剤で処理することによっ
て、一般式（III）の化合物が得られる。 (In the above reaction, Ac represents acetyl, and other symbols are as defined above.) That is, the compound of the general formula (IV) is heated with acetic anhydride to obtain the compound of the general formula (V). After hydrolysis with sodium hydroxide or the like, the compound of the formula (III) is obtained by treating with a halogenating agent such as thionyl chloride or treating with a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride.

さらに、一般式（IV）においてＬがエチレンである化
合物は、たとえば次に示す反応経路に従って製造するこ
とができる。Further, the compound in which L is ethylene in the general formula (IV) can be produced, for example, according to the following reaction route.

（上記反応において、Ｘ′は硫黄原子を示し、Ｗ′は塩
素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の各記号
は前記と同義である。） あるいは、 （上記反応において、Halは塩素、臭素またはヨウ素を
示し、Ｘ″は酸素原子を示し、他の各記号は前記と同義
である。） 上記のいずれの反応も、通常、反応に不活性な溶媒
（水、またはメタノール、エタノールなどのアルコール
類、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミドなど、あるいはそれらの混合
溶媒）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金属ナト
リウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、
約０℃〜用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは20〜
80℃で、約10分間〜24時間、好ましくは30分間〜７時間
で進行する。 (In the above reaction, X ′ represents a sulfur atom, W ′ represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and other symbols are as defined above. Or (In the above reaction, Hal represents chlorine, bromine or iodine, X ″ represents an oxygen atom, and other symbols have the same meanings as described above.) In any of the above reactions, a solvent generally inert to the reaction is used. (Water or alcohols such as methanol and ethanol, chloroform, dichloromethane, benzene, toluene, dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof) in a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide,
Sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, metallic sodium, triethylamine, pyridine, etc.)
A temperature from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably 20 to
It proceeds at 80 ° C. for about 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 7 hours.

なお、ＸがSOまたはSO₂である一般式（VI）の化合物
は、Ｘが硫黄原子である一般式（IV）の化合物を酸化反
応に付すことにより製造できる。The compound of the general formula (VI) in which X is SO or SO ₂ can be produced by subjecting a compound of the general formula (IV) in which X is a sulfur atom to an oxidation reaction.

酸化反応に用いられる酸化剤としては、メタクロロ過
安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイン
酸、超酸化カリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸
ナトリウム、過酸化水素などがあげられる。Examples of the oxidizing agent used in the oxidation reaction include metachloroperbenzoic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, permalic acid, potassium superoxide, sodium bromite, sodium hypobromite, hydrogen peroxide and the like.

当該酸化反応は、通常、反応に不活性な溶媒（水、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミドなど、あるいはそれら
の混合溶媒）中、有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、安
息香酸、メタクロロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、フ
タル酸など）の存在下、−70℃〜用いた溶媒の沸点まで
の温度、好ましくは−50℃〜室温、より好ましくは−20
℃〜０℃で、約５分間〜24時間、好ましくは約５分間〜
20時間で行う。あるいは、水、またはエタノール、メタ
ノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒中、アル
カリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウムなどの水酸化アルカリ）の存在下、−70℃〜用い
た溶媒の沸点までの温度、好ましくは−50℃〜室温、よ
り好ましくは−20℃〜10℃で、約５分間〜24時間、好ま
しくは１時間〜10時間で行う。The oxidation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction (water, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, or the like, or a mixed solvent thereof) with an organic acid (formic acid, acetic acid, propionic acid,
Butyric acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, benzoic acid, metachlorobenzoic acid, p-nitrobenzoic acid, phthalic acid) in the presence of -70 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably −50 ° C. to room temperature, more preferably −20
C. to 0.degree. C., for about 5 minutes to 24 hours, preferably for about 5 minutes to
Perform in 20 hours. Alternatively, in the presence of an alkali (an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or calcium hydroxide) in water or an alcoholic solvent such as ethanol, methanol, or propanol, from −70 ° C. to the boiling point of the solvent used. At -50 ° C to room temperature, more preferably -20 ° C to 10 ° C for about 5 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.

また、一般式（IV）においてＬがビニレンである化合
物は、たとえば次に示す反応経路に従って製造すること
ができる。Further, the compound in which L is vinylene in the general formula (IV) can be produced, for example, according to the following reaction route.

（上記反応において、各記号は前記と同義である。） あるいは、 （上記反応において、各記号は前記と同義である。） 上記のいずれの反応においても、第一工程の反応は、
通常、反応に不活性な溶媒（水、またはメタノール、エ
タノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドな
ど、あるいはそれらの混合溶媒）中、塩基（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、金属ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジンなど）の存在下、約０℃〜用いた溶媒の沸
点までの温度、好ましくは20〜80℃で、約10分間〜24時
間、好ましくは30分間〜７時間で進行する。このように
して得られた一般式（VII）、一般式（VII′）の化合物
を、非水溶性溶媒（ベンゼン、トルエンなど）中、ｐ−
トルエンスルホン酸（ｐ−TsOH）などの酸の存在下、０
℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは溶媒の沸点温度
で、約30分間〜48時間、好ましくは３時間〜12時間で反
応させることにより、一般式（IV−３）、一般式（IV−
４）の化合物が得られる。 (In the above reaction, each symbol is as defined above.) (In the above reaction, each symbol is as defined above.) In any of the above reactions, the reaction in the first step is as follows:
Usually, in a solvent inert to the reaction (water or an alcohol such as methanol or ethanol, chloroform, dichloromethane, benzene, toluene, dimethylformamide or the like, or a mixed solvent thereof), a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, In the presence of sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, metallic sodium, triethylamine, pyridine, etc.) at a temperature from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably About 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 7 hours. The compounds of the general formulas (VII) and (VII ') thus obtained were converted into p-water in a water-insoluble solvent (benzene, toluene, etc.).
In the presence of an acid such as toluenesulfonic acid (p-TsOH), 0
The reaction is carried out at a temperature of from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at the boiling point of the solvent, for about 30 minutes to 48 hours, preferably for 3 hours to 12 hours.
The compound of 4) is obtained.

本発明化合物（Ｉ）およびその医薬上許容し得る塩
は、ヘリコバクター・ピロリに代表されるヘリコバクタ
ー属の菌に対して選択的に抗菌活性を示し、ヘリコバク
ター菌に起因する各種疾患の予防および治療に有効であ
る。The compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof selectively exhibit antibacterial activity against bacteria of the genus Helicobacter represented by Helicobacter pylori, and are useful for preventing and treating various diseases caused by Helicobacter bacteria. It is valid.

すなわち、本発明化合物（Ｉ）およびその医薬上許容
し得る塩は、ヒトを含む哺乳動物に対して、ヘリコバク
ター属菌に起因する各種疾患の予防および治療、潰瘍の
再燃再発防止、嘔吐の抑制、ノン−アルサージスペプシ
ア（Non−ulcer dyspepsia）の予防および治療、潰瘍
（胃癌など）の予防および治療などに使用される。That is, the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful for preventing and treating various diseases caused by Helicobacter spp., Preventing recurrence of ulcer relapse, suppressing vomiting in mammals including humans, It is used for the prevention and treatment of Non-ulcer dyspepsia and the prevention and treatment of ulcers (such as gastric cancer).

また、本発明化合物（Ｉ）およびその医薬上許容し得
る塩は、抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作用、胃酸分泌抑制
作用、抗下痢作用などを有し、消化器系疾患（胃潰瘍、
十二指腸潰瘍、胃炎、下痢、大腸炎など）の予防治療剤
として有用である。さらに、低毒性で、かつ酸などに対
して安定であり、血中ガストリン値の上昇が小さいなど
の特性を有する。In addition, the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have an anti-ulcer effect, a gastrointestinal cell protective effect, a gastric acid secretion inhibitory effect, an anti-diarrheal effect, etc.
(Duodenal ulcer, gastritis, diarrhea, colitis, etc.). Furthermore, it has low toxicity, is stable against acids and the like, and has characteristics such as a small increase in blood gastrin level.

これら本発明化合物（Ｉ）およびその医薬上許容し得
る塩の薬理作用は、ゴーシュ（Ghosh）らの方法〔ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（B
r.J.Pharmacol.）第13巻、第54頁（1958年）〕などによ
り確かめられる。The pharmacological action of the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined by the method of Ghosh et al. [British Journal of Pharmacology (B
rJPharmacol.) Volume 13, Page 54 (1958)].

本発明化合物（Ｉ）およびその医薬上許容し得る塩を
医薬として用いる場合、治療上有効量の化合物（Ｉ）ま
たはその医薬上許容し得る塩を、医薬上許容される賦形
剤、単体、希釈剤、溶解補助剤などの添加剤と混合して
医薬組成物とし、カプセル剤、錠剤（糖衣錠、フィルム
コート錠も含む）、顆粒剤、注射剤、点滴用剤などの剤
型として投与することができる。投与量は経口投与の場
合、成人１日当たり約0.01〜30mg/kg、好ましくは0.1〜
3mg/kgであるが、患者の症状、年齢、耐薬性などによっ
て変わり得るものであることはいうまでもない。When the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used as a medicament, a therapeutically effective amount of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared by using a pharmaceutically acceptable excipient, a simple substance, Mix with excipients such as diluents and solubilizers to form a pharmaceutical composition and administer it as a dosage form such as capsules, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), granules, injections, and infusions. Can be. In the case of oral administration, the dose is about 0.01 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / day per adult.
Although it is 3 mg / kg, it goes without saying that it may vary depending on the patient's symptoms, age, drug resistance and the like.

以下、実験例および実施例により本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらにより限定されないことはい
うまでもない。Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Experimental Examples and Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto.

実験例1:ヘリコバクター・ピロリに対する試験管内抗菌
活性 ５％馬血清を用い、37℃微好気性条件下で72時間培養
した臨床分解株（18株）をブルセラ・プロスで希釈し、
菌数約10⁶個/mlの菌液を作製した。２倍希釈濃度系列の
被検化合物を含有した寒天平板上に、ミクロプランタを
使用して希釈菌液をスポット接種し、８％二酸化炭素
下、37℃で３〜４日間培養した後、最小発育阻止濃度
（MIC）を測定した。その値をもとにMIC₅₀値（発育を50
％阻止する最小濃度）およびMIC₉₀値（発育を90％阻止
する最小濃度）を算出した。結果を表１に示す。Experimental Example 1: In vitro antibacterial activity against Helicobacter pylori Using a 5% equine serum, a clinically degraded strain (18 strains) cultured for 72 hours at 37 ° C in microaerobic conditions was diluted with Brucella Pros,
A bacterial solution of about 10 ⁶ cells / ml was prepared. A diluted bacterial solution was spot-inoculated on an agar plate containing a test compound in a two-fold dilution series using a microplanter, and cultured at 37 ° C under 8% carbon dioxide for 3 to 4 days. The inhibitory concentration (MIC) was measured. MIC ₅₀ value based on that value (50
% MIC and the MIC ₉₀ value (the minimum concentration that inhibits growth by 90%) were calculated. Table 1 shows the results.

実験例2:胃潅流ラットの胃酸分泌に対する作用 ゴーシュ（Ghosh）らの方法〔ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharmacol.）
第13巻、第54頁（1958年）〕に準じた。ウィスター（Wi
star）ラットを20時間絶食後、ウレタン（1.5g/kg、皮
下）で麻酔し、胃内潅流流入用および流出用ポリエチレ
ン・チューブを装着した。37℃の生理食塩液を7ml/分の
速度で胃内潅流し、10分間隔で潅流液を採取した。塩酸
ヒスタミン1ml/kgを１時間間隔で静脈内投与して、胃酸
分泌を惹起させた。試験化合物を含む被検液は塩酸ヒス
タミン投与５分前に静脈内投与した。胃液酸度は自動点
滴装置を用いてpH7.0まで滴定し、試験化合物による胃
酸分泌の抑制率を測定した。結果を表２に示す。 Experimental Example 2: Effect on gastric acid secretion in gastric perfused rats Ghosh et al. [British Journal of Pharmacology (Br. J. Pharmacol.)
Volume 13, p. 54 (1958)]. Wister (Wi
star) After fasting for 20 hours, the rats were anesthetized with urethane (1.5 g / kg, subcutaneous) and fitted with polyethylene tubes for inflow and outflow of gastric perfusion. The stomach was perfused with a physiological saline solution at 37 ° C. at a rate of 7 ml / min, and the perfusate was collected at 10-minute intervals. Histamine hydrochloride 1 ml / kg was intravenously administered at hourly intervals to induce gastric acid secretion. The test solution containing the test compound was intravenously administered 5 minutes before the administration of histamine hydrochloride. The gastric acidity was titrated to pH 7.0 using an automatic infusion device, and the inhibition rate of gastric acid secretion by the test compound was measured. Table 2 shows the results.

実施例１ ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（平均分
子量350）55gを氷冷下、撹拌しながら、これに60％水素
化ナトリウム1.65gを加えたのち、室温で４−クロロ−
2,3−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド5.0gを加え、80
〜90℃で２時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール＝95:5で留出して、淡黄色油状の2,3−ジメチル−
４−（２−メトキシポリエトキシ）ピリジン−Ｎ−オキ
シド（平均分子量350ポリエチレングリコールモノメチ
ルエーテル由来）7.2gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.2（s,3H）,2.5（s,3
H）,3:38（s,3H）,3.48−3.8（ｍ）,3.9（t,2H）,4.15
（t.2H）,6.65（d,1H）,8.1（d,1H） 同様にして以下の化合物が得られた。 Example 1 55 g of polyethylene glycol monomethyl ether (average molecular weight: 350) was added to 1.65 g of 60% sodium hydride while stirring under ice-cooling.
5.0 g of 2,3-dimethylpyridine-N-oxide was added, and 80
Stirred at ~ 90 ° C for 2 hours. After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and after the solvent was distilled off, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and distilled with chloroform-methanol = 95: 5 to give 2,3-dimethyl- as a pale yellow oil.
7.2 g of 4- (2-methoxypolyethoxy) pyridine-N-oxide (with an average molecular weight of 350 derived from polyethylene glycol monomethyl ether) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.2 (s, 3H), 2.5 (s, 3
H), 3:38 (s, 3H), 3.48-3.8 (m), 3.9 (t, 2H), 4.15
(T.2H), 6.65 (d, 1H), 8.1 (d, 1H) The following compounds were obtained in the same manner.

実施例２ 2,3−ジメチル−４−（２−メトキシポリエトキシ）ピ
リジン−Ｎ−オキシド（平均分子量550のポリエチレン
グリコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.2（s,3H）,2.5（s,3
H）,3.38（s,3H）,3.4−3.75（ｍ）,3.9（t,2H）,4.15
（t,2H）,6.65（d,1H）,8.1（d,1H） 実施例３ 2,3−ジメチル−４−（２−メトキシポリエトキシ）ピ
リジン−Ｎ−オキシド（平均分子量750のポリエチレン
グリコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.2（s,3H）,2.5（s,3
H）,3.38（s,3H）,3.5−3.7（ｍ）,3.9（t,2H）,4.1
（t,2H）,6.65（d,1H）,8.1（d,1H） 実施例４ エタノール300mlの中に金属ナトリウム3.86gを入れ、
室温で撹拌しながら、2,3−ジメチル−４−メルカプト
ピリジン−Ｎ−オキシド23.7gを加え、50℃で15分間撹
拌した。一方、ポリエチレングリコールモノメチルエー
テル（平均分子量350）と塩化チオニルとを常法に従い
反応させて得られる２−メトキシポリエトキシエチルク
ロライド56.2gを上記の反応液に加え、２時間撹拌還流
した。反応終了後、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して、淡黄色油状の2,3−ジメチル−４
−（２−（２−メトキシポリエトキシ）エチルチオ）ピ
リジン−Ｎ−オキシド（平均分子量350のポリエチレン
グリコールモノメチルエーテル由来）74gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.35（s,3H）,2.52（s,
3H）,3.17（t,2H）,3.38（s,3H）,3.45−3.8（ｍ）,7.0
5（d,1H）,8.05（d,1H） 同様にして以下の化合物が得られた。Example 2 2,3-Dimethyl-4- (2-methoxypolyethoxy) pyridine-N-oxide (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 550) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.2 ( s, 3H), 2.5 (s, 3
H), 3.38 (s, 3H), 3.4-3.75 (m), 3.9 (t, 2H), 4.15
(T, 2H), 6.65 (d, 1H), 8.1 (d, 1H) Example 3 2,3-Dimethyl-4- (2-methoxypolyethoxy) pyridine-N-oxide (polyethylene glycol monomethyl having an average molecular weight of 750) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.2 (s, 3H), 2.5 (s, 3
H), 3.38 (s, 3H), 3.5-3.7 (m), 3.9 (t, 2H), 4.1
(T, 2H), 6.65 (d, 1H), 8.1 (d, 1H) Example 4 3.86 g of metallic sodium was placed in 300 ml of ethanol.
While stirring at room temperature, 23.7 g of 2,3-dimethyl-4-mercaptopyridine-N-oxide was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. Separately, 56.2 g of 2-methoxypolyethoxyethyl chloride obtained by reacting polyethylene glycol monomethyl ether (average molecular weight: 350) with thionyl chloride was added to the above reaction solution, and the mixture was stirred and refluxed for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give light yellow oily 2,3-dimethyl-4.
74 g of-(2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) pyridine-N-oxide (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.35 (s, 3H), 2.52 (s,
3H), 3.17 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.45−3.8 (m), 7.0
5 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) The following compounds were obtained in the same manner.

実施例５ 2,3−ジメチル−４−（２−（２−メトキシエトキシ）
エチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.35（s,3H）,2.55（s,
3H）,3.17（t,2H）,3.40（s,3H）,3.52−3.8（m,6H）,
7.05（d,1H）,8.05（d,1H） 実施例６ 2,3−ジメチル−４−（２−（２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシ）エチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.35（s,3H）,2.55（s,
3H）,3.17（t,2H）,3.38（s,3H）,3.45−3.8（m,10H）,
7.05（d,1H）,8.05（d,1H） 実施例７ 2,3−ジメチル−４−（２−（２−メトキシポリエトキ
シ）エチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド（平均分子量
550のポリエチレングリコールモノメチルエーテル由
来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.25（s,3H）,2.35（s,
3H）,3.20（t,2H）,3.35（s,3H）,3.45−3.6（ｍ）,7.2
（d,1H）,8.05（d,1H） 実施例８ 2,3−ジメチル−４−（２−（２−メトキシポリエトキ
シ）エチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド（平均分子量
750のポリエチレングリコールモノメチルエーテル由
来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.35（s,3H）,2.55（t,
2H）,3.15（t,2H）,3.35（s,3H）,3.50−3.75（ｍ）,7.
05（d,1H）,8.10（d,1H） 実施例９ 2,3−ジメチル−４−（２−（２−メトキシポリエト
キシ）エチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド（平均分子
量350のポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（由来）7.2gを無水酢酸30mlに溶解し、90℃で２時間撹
拌した。溶媒を留去したのち、残渣に水を加え、クロロ
ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去した。残渣として得た２−アセトキシエチル−
３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエトキシ）
エチルチオ）ピリジンをエタノール80mlに溶解し、水10
mlに溶解した水酸化ナトリウム0.9gを加え、１時間撹拌
還流した。反応終了後、エタノールを留去し、残渣を酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル＝98:2で留出し、淡黄色油状の３−メチル−４−（２
−（２−メトキシポリエトキシ）エチルチオ）ピリジン
−２−メタノール（平均分子量350のポリエチレングリ
コールモノメチルエーテル由来）4.6gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.15（s,3H）,3.20（t,
2H）,3.39（s,3H）,3.45−3.85（ｍ）,4.48（s,2H）,7.
05（d,1H）,8.25（d,1H） 同様にして以下の化合物が得られた。Example 5 2,3-dimethyl-4- (2- (2-methoxyethoxy)
Ethylthio) pyridine-N-oxide ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.35 (s, 3H), 2.55 (s,
3H), 3.17 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.52-3.8 (m, 6H),
7.05 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) Example 6 2,3-dimethyl-4- (2- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) ethylthio) pyridine-N-oxide ¹ H-NMR ( CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.35 (s, 3H), 2.55 (s,
3H), 3.17 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.45−3.8 (m, 10H),
7.05 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) Example 7 2,3-Dimethyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) pyridine-N-oxide (Average molecular weight
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.25 (s, 3H), 2.35 (s,
3H), 3.20 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.45−3.6 (m), 7.2
(D, 1H), 8.05 (d, 1H) Example 8 2,3-Dimethyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) pyridine-N-oxide (Average molecular weight
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.35 (s, 3H), 2.55 (t,
2H), 3.15 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.50-3.75 (m), 7.
Example 9 9,3-dimethyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) pyridine-N-oxide (polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) 05 (d, 1H), 8.10 (d, 1H) (Origin) 7.2 g was dissolved in 30 ml of acetic anhydride and stirred for 2 hours at 90 ° C. After the solvent was distilled off, water was added to the residue, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. 2-acetoxyethyl obtained as a residue
3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy)
Ethylthio) pyridine was dissolved in 80 ml of ethanol, and
0.9 g of sodium hydroxide dissolved in ml was added and the mixture was stirred and refluxed for 1 hour. After completion of the reaction, ethanol was distilled off, and the residue was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and distilled with chloroform-methanol = 98: 2 to give 3-methyl-4- (2
4.6 g of-(2-methoxypolyethoxy) ethylthio) pyridine-2-methanol (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.15 (s, 3H), 3.20 (t,
2H), 3.39 (s, 3H), 3.45-3.85 (m), 4.48 (s, 2H), 7.
05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) The following compounds were obtained in the same manner.

実施例10 ３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキシ）ピリジ
ン−２−メタノール（平均分子量550のポリエチレング
リコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.05（s,3H）,3.38（s,
3H）,3.4−3.8（ｍ）,3.9（t,2H）,4.15（t,2H）,4.63
（s,2H）,6.7（d,1H）,8.25（d,1H） 実施例11 ３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキシ）ピリジ
ン−２−メタノール（平均分子量750のポリエチレング
リコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.05（s,3H）,3.38（s,
3H）,3.4−3.75（ｍ）,3.9（t,2H）,4.15（t,2H）,4.62
（s,2H）,6.7（d,1H）,8.25（d,1H） 実施例12 ３−メチル−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ルチオ）ピリジン−２−メタノール¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.15（s,3H）,3.2（t,3
H）,3.4（s,3H）,3.52（t,2H）,3.65（t,2H）,3.75（t,
2H）,4.65（s,2H）,7.05（d,1H）,8.23（d,1H） 実施例13 ３−メチル−４−（２−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ）エチルチオ）ピリジン−２−メタノール¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.15（s,3H）,3.2（t,2
H）,3.39（s,3H）,3.45−3.85（m,10H）,4.65（s,2H）,
7.05（d,1H）,8.25（d,1H） 実施例14 ３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエトキシ）
エチルチオ）ピリジン−２−メタノール（平均分子量35
0のポリエチレングリコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.15（s,3H）,3.2（t,2
H）,3.39（s,3H）,3.5−3.8（ｍ）,4.68（s,2H）,7.1
（d,1H）,8.25（d,1H） 実施例15 ３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエトキシ）
エチルチオ）ピリジン−２−メタノール（平均分子量55
0のポリエチレングリコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（d6−DMSO）：δ（ppm）＝2.2（s,3H）,3.25
（t,2H）,3.3（s,3H）,3.4−3.8（ｍ）,4.53（d,1H）,
5.0（t,1H）,7.22（d,1H）,8.2（d,1H） 実施例16 ３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエトキシ）
エチルチオ）ピリジン−２−メタノール（平均分子量75
0のポリエチレングリコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（d6−DMSO）：δ（ppm）＝2.13（s,3H）,3.23
（t,2H）,3.38（s,3H）,3.5−3.8（ｍ）,3.70（s,2H）,
7.08（d,1H）,8.25（d,1H） 実施例17 ３−メチル−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ルチオ）ピリジン−２−メタノール10gをクロロホルム5
0mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル3.1mlを滴下し、
室温下で1.5時間撹拌した。反応終了後、塩化チオニル
を留去し、残渣を炭酸カリウムでアルカリ過飽和したの
ち、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、溶媒を留去して、
２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−（２−メト
キシポリエトキシ）エチルチオ）ピリジンの油状物10g
を得た。これを、２−メルカプトベンズイミダゾール2.
5gおよび水酸化ナトリウム0.8gを水10mlに溶解したもの
を含有するエタノール50ml中に加え、２時間加熱還流し
た。反応終了後、エタノールを留去し、残渣に水を加え
てクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣にエタ
ノール性塩酸を加え、塩酸塩としたのち、エタノールか
ら再結晶を行い、２−（（３−メチル−４−（２−（２
−メトキシエトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオ）−1H−ベンズイミダゾール・塩酸塩の白色結
晶を得た。Example 10 3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) pyridine-2-methanol (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 550) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.05 (s, 3H), 3.38 (s,
3H), 3.4-3.8 (m), 3.9 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.63
(S, 2H), 6.7 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) Example 11 3-Methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) pyridine-2-methanol (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 750) ) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.05 (s, 3H), 3.38 (s,
3H), 3.4-3.75 (m), 3.9 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.62
(S, 2H), 6.7 ( d, 1H), 8.25 (d, 1H) Example 12 3-Methyl-4- (2- (2-methoxyethoxy) ethylthio) pyridine-2-methanol ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.15 (s, 3H), 3.2 (t, 3
H), 3.4 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.75 (t,
2H), 4.65 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 8.23 (d, 1H) Example 13 3-Methyl-4- (2- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) ethylthio) pyridine- 2-Methanol ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.15 (s, 3H), 3.2 (t, 2
H), 3.39 (s, 3H), 3.45-3.85 (m, 10H), 4.65 (s, 2H),
7.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) Example 14 3-Methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy)
Ethylthio) pyridine-2-methanol (average molecular weight 35
0 Polyethylene glycol monomethyl ether derived) ¹ H-NMR of _{(CDCl 3): δ (ppm} ) = 2.15 (s, 3H), 3.2 (t, 2
H), 3.39 (s, 3H), 3.5-3.8 (m), 4.68 (s, 2H), 7.1
(D, 1H), 8.25 (d, 1H) Example 15 3-Methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy)
Ethylthio) pyridine-2-methanol (average molecular weight 55
0 Polyethylene glycol monomethyl ether derived) ¹ H-NMR of (d6-DMSO): δ ( ppm) = 2.2 (s, 3H), 3.25
(T, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.8 (m), 4.53 (d, 1H),
5.0 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.2 (d, 1H) Example 16 3-Methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy)
Ethylthio) pyridine-2-methanol (average molecular weight 75
¹ H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 3.23
(T, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.5-3.8 (m), 3.70 (s, 2H),
7.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) Example 17 10 g of 3-methyl-4- (2- (2-methoxyethoxy) ethylthio) pyridine-2-methanol was added to chloroform 5
0 ml, thionyl chloride 3.1 ml was added dropwise under ice cooling,
The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, thionyl chloride was distilled off, and the residue was alkali-supersaturated with potassium carbonate and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off.
10 g of 2-chloromethyl-3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) pyridine oil
I got This is treated with 2-mercaptobenzimidazole 2.
5 g and 0.8 g of sodium hydroxide dissolved in 10 ml of water were added to 50 ml of ethanol and heated under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, ethanol was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Ethanolic hydrochloric acid was added to the residue to form a hydrochloride, which was then recrystallized from ethanol to give 2-((3-methyl-4- (2- (2
White crystals of -methoxyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole hydrochloride were obtained.

融点186〜189℃ 実施例18 ３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキシ）ピリ
ジン−２−メタノール（平均分子量350のポリエチレン
グリコールモノメチルエーテル由来）2.3gをクロロホル
ム50mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオニル3mlを滴下
し、室温下で1.5時間撹拌した。反応終了後、塩化チオ
ニルを留去し、残渣を炭酸カリウムでアルカリ過飽和し
たのち、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、溶媒を留去し
て、２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−メトキ
シポリエトキシ）ピリジンを得た。これを、２−メルカ
プトベンズイミダゾール0.68gおよび水酸化ナトリウム
0.38gを水10mlに溶解したものを含有するエタノール30m
l中に加え、１時間加熱還流した。反応終了後、エタノ
ールを留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール＝97:3で
留出して、淡黄色油状の２−（（３−メチル−４−（２
−メトキシポリエトキシ）−２−ピリジル）メチルチ
オ）−1H−ベンズイミダゾール（平均分子量350のポリ
エチレングリコールモノメチルエーテル由来）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.3（s,3H）,3.4（s,3
H）,3.5−3.8（ｍ）,3.9（t,2H）,4.2（t,2H）,4.4（s,
2H）,6.75（d,1H）,7.15−7.25（m,2H）,7.5−7.6（m,2
H）,8.35（d,1H） 同様にして以下の化合物が得られた。Melting point: 186-189 ° C. Example 18 2.3 g of 3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) pyridine-2-methanol (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) was dissolved in 50 ml of chloroform, and cooled under ice-cooling. 3 ml of thionyl chloride was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, thionyl chloride was distilled off, and the residue was alkali-supersaturated with potassium carbonate and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 2-chloromethyl-3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) pyridine. 0.68 g of 2-mercaptobenzimidazole and sodium hydroxide
30m of ethanol containing 0.38g dissolved in 10ml of water
and heated to reflux for 1 hour. After completion of the reaction, ethanol was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and distilled with chloroform-methanol = 97: 3 to give 2-((3-methyl-4- (2
-Methoxypolyethoxy) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.3 (s, 3H), 3.4 (s, 3
H), 3.5-3.8 (m), 3.9 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.4 (s,
2H), 6.75 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 2
H), 8.35 (d, 1H) The following compounds were obtained in a similar manner.

実施例19 ２−（（３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキ
シ）−２−ピリジル）メチルチオ）−1H−ベンズイミダ
ゾール（平均分子量550のポリエチレングリコールモノ
メチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.25（s,3H）,3.37（s,
3H）,3.4−3.8（ｍ）,3.9（t,2H）,4.2（t,2H）,4.4
（s,2H）,6.75（d,1H）,7.1−7.3（m,2H）,7.4−7.6
（m,2H）,8.3（d,1H） 実施例20 ２−（（３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキ
シ）−２−ピリジル）メチルチオ）−1H−ベンズイミダ
ゾール（平均分子量750のポリエチレングリコールモノ
メチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.3（s,3H）,3.4（s,3
H）,3.45−3.75（ｍ）,3.9（t,2H）,4.2（t,2H）,4.4
（s,2H）,6.75（d,1H）,7.1−7.2（m,2H）,7.45−7.6
（m,2H）,8.35（d,1H） 実施例21 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−メトキシ
エトキシ）エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオ）−1H−ベンズイミダゾール・塩酸塩 融点181〜183℃ 実施例22 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−
1H−ベンズイミダゾール・塩酸塩（平均分子量350のポ
リエチレングリコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.38（s,3H）,3.39（s,
3H）,3.5−3.8（ｍ）,4.5（s,2H）,7.1−7.6（m,5H）,
8.3（d,1H） 実施例23 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−
1H−ベンズイミダゾール・塩酸塩（平均分子量550のポ
リエチレングリコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.38（s,3H）,3.39（s,
3H）,3.5−3.8（ｍ）,4.5（s,2H）,7.1−7.6（m,5H）,
8.3（d,1H） 実施例24 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−
1H−ベンズイミダゾール・塩酸塩（平均分子量750のポ
リエチレングリコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.38（s,3H）,3.20（t,
2H）,3.38（s,3H）,3.5−3.8（ｍ）,4.48（s,2H）,7.08
−7.20（m,3H）,7.48−7.58（m,2H）,8.28（d,1H） 実施例25 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリ
エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）
−1H−ベンズイミダゾール（平均分子量350のポリエチ
レングリコールモノメチルエーテル由来）1.2gをクロロ
ホルム20mlに溶解させ、氷冷下、80％メタクロロ過安息
香酸0.38gを加え、氷冷下で30分間撹拌した。反応終了
後、溶媒を留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール＝99:1で留出
し、淡褐色油状の２−（（３−メチル−４−（２−（２
−メトキシポリエトキシ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルスルフィニル）−1H−ベンズイミダゾール
（平均分子量350のポリエチレングリコールモノメチル
エーテル由来）0.52gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.25（s,3H）,3.1−3.2
5（t,2H）,3.37（s,3H）,3.4−3.85（ｍ）,4.8（d,2
H）,7.05（d,1H）,7.20−7.40（m,4H）,8.25（d,1H） 実施例26 ２−（（３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキ
シ）−２−ピリジル）メチルチオ）−1H−ベンズイミダ
ゾール（平均分子量350のポリエチレングリコールモノ
メチルエーテル由来）0.34gをクロロホルム10mlに溶解
させ、氷冷下、80％メタクロロ過安息香酸0.124gを加
え、氷冷下で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール＝97:3で留出し、淡褐色油状
の２−（（３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキ
シ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル−1H−ベンズ
イミダゾール（平均分子量350のポリエチレングリコー
ルモノメチルエーテル由来）0.308gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.2（s,3H）,3.35（s,3
H）,3.4−3.75（ｍ）,3.85（t,2H）,4.1（t,2H）,4.75
（d,2H）,6.7（d,1H）,7.20−7.35（m,4H）,8.25（d,1
H） 同様にして以下の化合物が得られた。Example 19 2-((3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 550) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): Δ (ppm) = 2.25 (s, 3H), 3.37 (s,
3H), 3.4-3.8 (m), 3.9 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.4
(S, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.4-7.6
(M, 2H), 8.3 (d, 1H) Example 20 2-((3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole (polyethylene having an average molecular weight of 750) glycol monomethyl ether _{^{derived) 1 H-NMR (CDCl 3}} ): δ (ppm) = 2.3 (s, 3H), 3.4 (s, 3
H), 3.45-3.75 (m), 3.9 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.4
(S, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.45-7.6
(M, 2H), 8.35 (d, 1H) Example 21 2-((3-methyl-4- (2- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H -Benzimidazole hydrochloride Melting point 181-183 ° C Example 22 2-((3-Methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)-
¹ H-benzimidazole hydrochloride (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.38 (s, 3H), 3.39 (s,
3H), 3.5-3.8 (m), 4.5 (s, 2H), 7.1-7.6 (m, 5H),
8.3 (d, 1H) Example 23 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)-
1H- benzimidazole (polyethylene glycol monomethyl ether of average molecular weight 550 derived) hydrochloride _{^{1 H-NMR (CDCl 3)}} : δ (ppm) = 2.38 (s, 3H), 3.39 (s,
3H), 3.5-3.8 (m), 4.5 (s, 2H), 7.1-7.6 (m, 5H),
8.3 (d, 1H) Example 24 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)-
¹ H-benzimidazole hydrochloride (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 750) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.38 (s, 3H), 3.20 (t,
2H), 3.38 (s, 3H), 3.5-3.8 (m), 4.48 (s, 2H), 7.08
-7.20 (m, 3H), 7.48-7.58 (m, 2H), 8.28 (d, 1H) Example 25 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2 -Pyridyl) methylthio)
1.2 g of -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) was dissolved in 20 ml of chloroform, 0.38 g of 80% metachloroperbenzoic acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to alumina column chromatography, and distilled off with chloroform-methanol = 99: 1 to obtain 2-((3-methyl-4- (2- (2
0.52 g of -methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylsulfinyl) -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.25 (s, 3H), 3.1-3.2
5 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.4-3.85 (m), 4.8 (d, 2
H), 7.05 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 8.25 (d, 1H) Example 26 2-((3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) -2-pyridyl) 0.34 g of (methylthio) -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350) was dissolved in 10 ml of chloroform, 0.124 g of 80% metachloroperbenzoic acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes. . After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to alumina column chromatography.
Dichloromethane-methanol = 97: 3 is distilled off, and light brown oily 2-((3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl-1H-benzimidazole (polyethylene having an average molecular weight of 350) . to obtain a glycol monomethyl ether ^{derived) 0.308g 1 H-NMR (CDCl} 3): δ (ppm) = 2.2 (s, 3H), 3.35 (s, 3
H), 3.4-3.75 (m), 3.85 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.75
(D, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.20-7.35 (m, 4H), 8.25 (d, 1
H) The following compounds were obtained in a similar manner.

実施例27 ２（（３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキシ）
−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−1H−ベンズイ
ミダゾール（平均分子量550のポリエチレングリコール
モノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.2（s,3H）,3.38（s,3
H）,3.4−3.75（ｍ）,3.85（t,2H）,4.15（t,2H）,4.75
（d,2H）,6.7（d,1H）,7.20−7.40（m,4H）,8.15（d,1
H） 実施例28 ２−（（３−メチル−４−（２−メトキシポリエトキ
シ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−1H−ベン
ズイミダゾール（平均分子量750のポリエチレングリコ
ールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.2（s,3H）,3.38（s,3
H）,3.4−3.75（ｍ）,3.85（t,2H）,4.15（t,2H）,4.75
（d,2H）,6.7（d,1H）,7.20−7.40（m,4H）,8.25（d,1
H） 実施例29 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリ
エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）
−1H−ベンズイミダゾール（平均分子量550のポリエチ
レングリコールモノメチルエーテル由来）1.2gをクロロ
ホルム30mlに溶解させ、氷冷下、80％メタクロロ過安息
香酸0.38gを加え、氷冷下で30分間撹拌した。反応終了
後、溶媒を留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール＝99:1で留出
し、淡褐色油状の２−（（３−メチル−４−（２−（２
−メトキシポリエトキシ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルスルフィニル）−1H−ベンズイミダゾール
（平均分子量550のポリエチレングリコールモノメチル
エーテル由来）0.523gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.25（s,3H）,3.15（t,
2H）,3.37（s,3H）,3.4−3.75（ｍ）,3.73（t,2H）,4.7
8（d,2H）,7.06（d,1H）,7.20−7.40（m,4H）,8.25（d,
1H） 実施例30 2,3−ジメチル−４−メルカプトピリジン−Ｎ−オキ
シド20gにN,N−ジメチルホルムアミド200mlを加え、ジ
エチルクロロアセタール25g、炭酸カリウム20gを加え、
70〜80℃で12時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール＝98:2で留出して、淡褐色油状の2,3−ジメチル
−４−（２−ジエトキシエチルチオ）ピリジン−Ｎ−オ
キシド28gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝1.20（t,6H）,2.35（s,
3H）,2.55（s,3H）,3.15（d,2H）,3.55（q,2H）,3.70
（q,2H）,4.70（t,1H）,7.10（d,1H）,8.10（d,1H） 実施例31 2,3−ジメチル−４−（２−ジエトキシエチルチオ）
ピリジン−Ｎ−オキシド10.8gをベンゼン200mlに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸7.6gを加え、２時間撹拌還
流した。反応終了後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル＝98:2で留出して、淡黄色油状のトランス−2,3−ジ
メチル−４−（２−エトキシビニルチオ）ピリジン−Ｎ
−オキシド2.1gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝1.30（t,3H）,2.30（s,
3H）,2.55（s,3H）,3.15（d,2H）,4.00（q,2H）,5.25
（d,1H）,6.85（d,1H）,7.00（d,1H）,8.10（d,1H） 実施例32 トランス−2,3−ジメチル−４−（２−エトキシビニ
ルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシドを用いて、実施例９と
同様の方法により、トランス−３−メチル−４−（２−
エトキシビニルチオ）ピリジン−２−メタノールを得
た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝1.35（t,3H）,2.15（s,
3H）,4.00（q,2H）,4.65（s,2H）,5.30（d,1H）,6.85
（d,1H）,7.10（d,1H）,8.25（d,1H） 実施例17または実施例18と同様にして以下の化合物が
得られる。Example 27 2 ((3-Methyl-4- (2-methoxypolyethoxy))
-2-pyridyl) methylsulfinyl) -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 550) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.2 (s, 3H), 3.38 (s, 3)
H), 3.4-3.75 (m), 3.85 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.75
(D, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 8.15 (d, 1
H) Example 28 2-((3-methyl-4- (2-methoxypolyethoxy) -2-pyridyl) methylsulfinyl) -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 750) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.2 (s, 3H), 3.38 (s, 3
H), 3.4-3.75 (m), 3.85 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.75
(D, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 8.25 (d, 1
H) Example 29 2-((3-Methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)
1.2 g of -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 550) was dissolved in 30 ml of chloroform, 0.38 g of 80% metachloroperbenzoic acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to alumina column chromatography, and distilled off with chloroform-methanol = 99: 1 to obtain 2-((3-methyl-4- (2- (2
0.523 g of -methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylsulfinyl) -1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 550) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.25 (s, 3H), 3.15 (t,
2H), 3.37 (s, 3H), 3.4-3.75 (m), 3.73 (t, 2H), 4.7
8 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 8.25 (d,
1H) Example 30 To 20 g of 2,3-dimethyl-4-mercaptopyridine-N-oxide was added 200 ml of N, N-dimethylformamide, 25 g of diethylchloroacetal and 20 g of potassium carbonate were added.
Stirred at 70-80 ° C for 12 hours. After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and distilled with chloroform-methanol = 98: 2 to give a light brown oily 2,3-dimethyl-. 28 g of 4- (2-diethoxyethylthio) pyridine-N-oxide were obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 1.20 (t, 6H), 2.35 (s,
3H), 2.55 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 3.55 (q, 2H), 3.70
(Q, 2H), 4.70 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.10 (d, 1H) Example 31 2,3-dimethyl-4- (2-diethoxyethylthio)
10.8 g of pyridine-N-oxide was dissolved in 200 ml of benzene, 7.6 g of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was stirred and refluxed for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography and distilled with chloroform-methanol = 98: 2 to obtain trans-2,3-dimethyl-4- (2-ethoxyvinylthio) as a pale yellow oil. Pyridine-N
2.1 g of oxide were obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 1.30 (t, 3H), 2.30 (s,
3H), 2.55 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 4.00 (q, 2H), 5.25
(D, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 8.10 (d, 1H) Example 32 trans-2,3-dimethyl-4- (2-ethoxyvinylthio) pyridine-N- Using transoxide, trans-3-methyl-4- (2-
(Ethoxyvinylthio) pyridine-2-methanol was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 1.35 (t, 3H), 2.15 (s,
3H), 4.00 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.85
(D, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) The following compounds were obtained in the same manner as in Example 17 or Example 18.

実施例33 トランス−２−（（３−メチル−４−（２−エトキシ
ビニルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−1H−ベン
ズイミダゾール 融点185〜188℃（分解） 実施例34 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（平均分子量350のポ
リエチレングリコールモノメチルエール由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.40（s,3H）,3.20（t,
2H）,3.40（s,3H）,3.50−3.70（ｍ）,3.75（t,2H）,4.
50（s,2H）,7.85（d,1H）,8.30（d,1H）,8.35（d,1H） 実施例35 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリ
エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）
−3H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン（平均分子量350の
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル由来）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.40（s,3H）,3.25（t,
2H）,3.40（s,3H）,3.50−3.70（ｍ）,3.75（t,2H）,4.
50（s,2H）,7.15（d,1H）,7.50（d,1H）,8.45（d,1H）,
8.48（d,1H）,8.90（s,1H） 実施例36 2,3−ジメチル−４−（２−エトキシエチルチオ）ピリ
ジン−Ｎ−オキシド¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝1.20（t,3H）,2.35（s,
3H）,2.56（s,3H）,3.15（t,2H）,3.52（q,2H）,3.68
（t,2H）,7.04（d,1H）,8.10（d,1H） 実施例37 ３−メチル−４−（２−エトキシエチルチオ）ピリジン
−２−メタノール¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝1.20（t,3H）,2.12（s,
3H）,3.20（t,2H）,3.56（q,2H）,3.72（t,2H）,4.66
（s,2H）,7.06（d,1H）,8.28（d,1H） 実施例38 ２−（（３−メチル−４−（２−エトキシエチルチオ）
−２−ピリジル）メチルチオ）−1H−ベンズイミダゾー
ル・塩酸塩 融点191〜194℃（分解） 実施例39 2,3−ジメチル−４−（２−（２−（２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルチオ）ピリジ
ン−Ｎ−オキシド¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.35（s,3H）,2.55（s,
3H）,3.17（t,2H）,3.40（s,3H）,3.50−3.80（m,14
H）,7.05（d,1H）,8.05（d,1H） 実施例40 ３−メチル−４−（２−（２−（２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ）エトキシ）エチルチオ）ピリジン−
２−メタノール¹ H−NMR（CDCl₃）：δ（ppm）＝2.15（s,3H）,3.20（t,
2H）,3.40（s,3H）,3.40−3.80（m,14H）,4.65（s,2
H）,7.05（d,1H）,8.25（d,1H） 実施例41 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−（２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ）−1H−ベンズイミダゾール
・塩酸塩¹ H−NMR（CD₃OD）：δ（ppm）＝2.37（s,3H）,3.22（s,
3H）,3.30−3.90（m,16H）,5.15（s,2H）,7.30−7.50
（m,2H）,7.55−7.75（m,3H）,8.45（d,1H） 上記実施例で得られた化合物を表３〜４に示す。表
中、Meはメチルを、Etはエチルを、Prはプロピルを、Bu
はブチルを示し、ca.はcirca（およそ）を意味する。Example 33 trans-2-((3-Methyl-4- (2-ethoxyvinylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole Melting point 185-188 ° C (decomposition) Example 34 2-((3 -Methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)-
3H-imidazo [4,5-b] pyridine (derived from polyethylene glycol monomethyl ale having an average molecular weight of 350) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.40 (s, 3H), 3.20 (t,
2H), 3.40 (s, 3H), 3.50-3.70 (m), 3.75 (t, 2H), 4.
50 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.35 (d, 1H) Example 35 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy)) Ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)
-3H- imidazo [4,5-c] pyridine (average polyethylene glycol monomethyl ether-derived molecular weight ^{350) 1 H-NMR (CDCl} 3): δ (ppm) = 2.40 (s, 3H), 3.25 (t,
2H), 3.40 (s, 3H), 3.50-3.70 (m), 3.75 (t, 2H), 4.
50 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.45 (d, 1H),
8.48 (d, 1H), 8.90 (s, 1H) Example 36 2,3-Dimethyl-4- (2-ethoxyethylthio) pyridine-N-oxide ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 1.20 (t, 3H), 2.35 (s,
3H), 2.56 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.52 (q, 2H), 3.68
(T, 2H), 7.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H) Example 37 3-Methyl-4- (2-ethoxyethylthio) pyridine-2-methanol ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (Ppm) = 1.20 (t, 3H), 2.12 (s,
3H), 3.20 (t, 2H), 3.56 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.66
(S, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H) Example 38 2-((3-methyl-4- (2-ethoxyethylthio)
-2-Pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole hydrochloride Melting point 191-194 ° C (decomposition) Example 39 2,3-dimethyl-4- (2- (2- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) ) Ethoxy) ethylthio) pyridine-N-oxide ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.35 (s, 3H), 2.55 (s,
3H), 3.17 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.50-3.80 (m, 14
H), 7.05 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) Example 40 3-Methyl-4- (2- (2- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethylthio) pyridine-
2-Methanol ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.15 (s, 3H), 3.20 (t,
2H), 3.40 (s, 3H), 3.40-3.80 (m, 14H), 4.65 (s, 2
H), 7.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) Example 41 2-((3-methyl-4- (2- (2- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethylthio) −
2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole hydrochloride ¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ (ppm) = 2.37 (s, 3H), 3.22 (s,
3H), 3.30-3.90 (m, 16H), 5.15 (s, 2H), 7.30-7.50
(M, 2H), 7.55-7.75 (m, 3H), 8.45 (d, 1H) The compounds obtained in the above Examples are shown in Tables 3 and 4. In the table, Me is methyl, Et is ethyl, Pr is propyl, Bu
Indicates butyl, and ca. means circa (approximately).

また、上記実施例と同様にして、表５〜８に示す化合
物が得られる。 Further, compounds shown in Tables 5 to 8 are obtained in the same manner as in the above Examples.

製剤処方例 錠剤：有効成分20mg含有錠剤は以下の組成により調製さ
れる。 Pharmaceutical Formulation Example Tablet: A tablet containing 20 mg of the active ingredient is prepared according to the following composition.

化合物（Ｉ） 20mg コーンスターチ 15mg 乳糖 57mg 微結晶セルロース 25mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 120mg カプセル剤：有効成分20mg含有カプセル剤は以下の組成
により調製される。Compound (I) 20 mg Corn starch 15 mg Lactose 57 mg Microcrystalline cellulose 25 mg Magnesium stearate 3 mg 120 mg Capsule: A capsule containing 20 mg of the active ingredient is prepared according to the following composition.

化合物（Ｉ） 20mg コーンスターチ 30mg 乳糖 63mg ヒドロキシプロピルセルロース 6mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 120mg 本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例に
より適切かつ十分に説明したが、それらは本発明の精神
および範囲を逸脱することなく、変更または修飾するこ
とができる。Compound (I) 20 mg Corn starch 30 mg Lactose 63 mg Hydroxypropylcellulose 6 mg Magnesium stearate 1 mg 120 mg The invention has been adequately and fully described in the foregoing specification and examples contained therein, but they depart from the spirit and scope of the invention. Can be changed or modified without doing so.

フロントページの続き (72)発明者 池田 敬史 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社創薬第二研究所内 (72)発明者 芳賀 慶一郎 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社創薬第二研究所内 (56)参考文献 特開 昭60−139689（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−181277（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−22273（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−6270（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−79177（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−505450（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／24480（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 401/12 A61K 31/44 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Continued on the front page (72) Inventor Takashi Ikeda 955 Komatsuri, Yoshitomi-cho, Tsuchigami-gun, Fukuoka Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd. Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd. (56) Reference JP-A-60-139689 (JP, A) JP-A-59-181277 (JP, A) JP-A-2-22273 (JP, A) JP JP-A-64-6270 (JP, A) JP-A-64-79177 (JP, A) JP-A-3-505450 (JP, A) WO 93/24480 (WO, A1) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁶ , DB name) C07D 401/12 A61K 31/44 CA, REGISTRY (STN)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R¹は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシルまた
はハロアルキルを示す。 R²、R³は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲンま
たはアルキルを示す。 R⁴は水素、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル
またはアシルオキシアルキルを示す。 R⁵は水素またはアルキルを示す。 Ｘは硫黄原子、SOまたはSO₂を示す。 Ｙ、Ｚは同一または異なってそれぞれCHまたはＮを示
す。 Ｌはエチレンまたはビニレンを示す。 ｍは０、１または２を示す。 ｎは１から1000の整数を示す。 ただし、Ｌがビニレンであるときｎは１を示し、Ｌがエ
チレンであって、且つR⁵がアルキルのときはｎは２から
1000の整数を示す。） により表されるピリジン化合物またはその医薬上許容し
得る塩。1. The compound of the general formula (I) (Wherein R ¹ is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy,
Shows hydroxy, alkoxycarbonyl, carboxyl or haloalkyl. R ² and R ³ are the same or different and each represents hydrogen, halogen or alkyl. R ⁴ represents hydrogen, alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl or acyloxyalkyl. R ⁵ represents hydrogen or alkyl. X represents a sulfur atom, SO or SO _2. Y and Z are the same or different and each represents CH or N. L represents ethylene or vinylene. m represents 0, 1 or 2. n represents an integer of 1 to 1000. However, when L is vinylene, n represents 1, and when L is ethylene and R ⁵ is alkyl, n is from 2 to
Indicates an integer of 1000. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】一般式（Ｉ）が、一般式（I a） （式中、R^1aは水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキ
ル、炭素数１〜５のアルコキシまたはヒドロキシを示
す。 R^2a、R^3aは同一または異なってそれぞれ水素または炭素
数１〜５のアルキルを示す。 R^4aは水素を示す。 R^5aは水素または炭素数１〜８のアルキルを示す。 X^aは硫黄原子を示す。 Ｙ、Ｚは同一または異なってそれぞれCHまたはＮを示
す。 Ｌはエチレンまたはビニレンを示す。 ｍ′は０または１を示す。 ｎ′は１から100の整数を示す。 ただし、Ｌがビニレンであるときｎ′は１を示し、Ｌが
エチレンであって、且つR^5aが炭素数１〜８のアルキル
のときはｎ′は２から100の整数を示す。） である請求の範囲１記載のピリジン化合物またはその医
薬上許容し得る塩。2. A compound represented by the general formula (Ia): (Wherein, R ^1a is hydrogen, halogen, a C1-5 alkyl, alkoxy or a hydroxy. R ^2a having 1 to 5 carbon atoms, R ^3a are the same or different and each is hydrogen or C1-5 respectively R ^4a represents hydrogen R ^5a represents hydrogen or alkyl having 1 to 8 carbon atoms X ^a represents a sulfur atom Y and Z are the same or different and each represents CH or N. L Represents ethylene or vinylene, m 'represents 0 or 1. n' represents an integer of 1 to 100. However, when L is vinylene, n 'represents 1, L is ethylene, and When R ^5a is alkyl having 1 to 8 carbon atoms, n ′ represents an integer of 2 to 100.) The pyridine compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】一般式（Ｉ）が、一般式（I b） （式中、R^1bは水素、ハロゲン、炭素数１〜３のアルコ
キシまたはヒドロキシを示す。 R^5bは炭素数１〜５のアルキルを示す。 X^bは硫黄原子を示す。 Ｙ、Ｚは同一または異なってそれぞれCHまたはＮを示
す。 Ｌはエチレンまたはビニレンを示す。 ｍ″は０または１を示す。 ｎ″は１から20の整数を示す。 ただし、Ｌがビニレンであるときｎ″は１を示し、Ｌが
エチレンであって、且つR^5bが炭素数１〜５のアルキル
のときはｎ″は２から20の整数を示す。） である請求の範囲１記載のピリジン化合物またはその医
薬上許容し得る塩。3. A compound represented by the general formula (Ib): (Wherein, R ^1b represents hydrogen, halogen, alkoxy or hydroxy having 1 to 3 carbons. R ^5b represents alkyl having 1 to 5 carbons. X ^b represents a sulfur atom. Each represents CH or N. L represents ethylene or vinylene. M "represents 0 or 1. n" represents an integer of 1 to 20. However, when L is vinylene, n "represents 1. And when L is ethylene and R ^5b is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, n ″ represents an integer of 2 to 20.) or a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt that can be. 【請求項４】２−（（３−メチル−４−（２−（２−メ
トキシエトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチル
チオ）−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチ
オ）−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−
1H−ベンズイミダゾール（平均分子量350のポリエチレ
ングリコールモノメチルエーテル由来）、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−
1H−ベンズイミダゾール（平均分子量550のポリエチレ
ングリコールモノメチルエーテル由来）、 ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルスルフィ
ニル）−1H−ベンズイミダゾール（平均分子量350のポ
リエチレングリコールモノメチルエーテル由来）、 トランス−２−（（３−メチル−４−（２−エトキシビ
ニルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−1H−ベンズ
イミダゾール、および ２−（（３−メチル−４−（２−（２−メトキシポリエ
トキシ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）−
3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン（平均分子量350のポ
リエチレングリコールモノメチルエーテル由来） から選ばれる請求の範囲１記載のピリジン化合物または
その医薬上許容し得る塩。4. (2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole, 2-((3-methyl-4- ( 2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole, 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2- Pyridyl) methylthio)-
1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350), 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)-
1H-benzimidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 550), 2-((3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylsulfinyl) -1H-benz Imidazole (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350), trans-2-((3-methyl-4- (2-ethoxyvinylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole, and 2-(( 3-methyl-4- (2- (2-methoxypolyethoxy) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio)-
The pyridine compound according to claim 1, which is selected from 3H-imidazo [4,5-b] pyridine (derived from polyethylene glycol monomethyl ether having an average molecular weight of 350), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項５】請求の範囲１記載のピリジン化合物または
その医薬上許容し得る塩と医薬用添加剤を含有してなる
ヘリコバクター菌起因の各種疾患の予防治療用の医薬組
成物。5. A pharmaceutical composition for preventing or treating various diseases caused by Helicobacter bacteria, comprising the pyridine compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical additive. 【請求項６】請求の範囲１記載のピリジン化合物または
その医薬上許容し得る塩と医薬用添加剤を含有してなる
消火器系疾患の予防治療用の医薬組成物。6. A pharmaceutical composition for preventing or treating fire extinguisher system diseases, comprising the pyridine compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical additive.