JP2779948B2 - Novel quinoline derivatives and their salts - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 「式中、R1は水素原子またはカルボキシル保護基を；
R2はハロゲン原子、アルコキシ基、保護されていてもよ
いヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保
護されていてもよい低級アルキルアミノ基またはジ−低
級アルキルアミノ基を；R3は水素原子、低級アルキル
基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていても
よい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されて
いてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよ
い低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基および保護されていてもよいヒ
ドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基を；
R4は置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはアリール基を；X1およびX2は
ハロゲン原子を示す。」 で表わされる新規なキノリン誘導体およびその塩に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] "Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group;
R 2 is a halogen atom, an alkoxy group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, protected optionally lower alkylamino group or a di - lower alkylamino group; R 3 is hydrogen Atom, lower alkyl group, optionally protected amino group, optionally protected lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, optionally protected carboxyl group, optionally protected amino lower One or more groups selected from an alkyl group, an optionally protected lower alkylamino lower alkyl group, a di-lower alkylamino lower alkyl group and an optionally protected hydroxy lower alkyl group;
R 4 represents an optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl or aryl group; X 1 and X 2 represent a halogen atom. And a salt thereof.
本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、
とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮
するとともに、経口的または非経口的投与により高い血
中濃度を示し、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有
する一般式［Ｉ］で表わされる新規なキノリン誘導体お
よびその塩を提供することにある。An object of the present invention is to provide Gram-positive and Gram-negative bacteria,
Particularly, the compound of the general formula [I], which has a strong antibacterial action against antibiotic-resistant bacteria, shows a high blood concentration by oral or parenteral administration, and has excellent properties such as high safety. An object of the present invention is to provide a novel quinoline derivative and a salt thereof.
［従来の技術］ 従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシ
ン、エノキサシン、オフロキサシンなどが広く臨床で用
いられているが、抗菌力においていまだ不十分な面が見
られる。[Prior Art] Conventionally, norfloxacin, enoxacin, ofloxacin and the like have been widely used clinically as quinolone-based synthetic antibacterial agents, but their antibacterial activity is still insufficient.
［発明が解決しようとする課題］ そのため、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわ
け抗生物質耐性菌に対しても有効で広範囲の抗菌スペク
トルを有すると同意に、溶解性に優れ、高い血中濃度を
示し、かつ中枢系への作用のないなど安全性の高い合成
抗菌剤の開発が望まれていた。[Problems to be Solved by the Invention] Therefore, we agree that it is effective against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, especially antibiotic-resistant bacteria, and has a broad antibacterial spectrum. It has been desired to develop a synthetic antibacterial agent which is safe and has no effect on the central system.
［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、一般式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその
塩が、上記の目的を達成することを見出し、本発明を完
成するに至った。[Means for Solving the Problems] Under such circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that the quinoline derivative of the general formula [I] and a salt thereof achieve the above object. Thus, the present invention has been completed.
なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハ
ロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子などを；アルキル基とは、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのC1〜10ア
ルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記した
アルキル基のうちC1〜5アルキル基を；低級アルケニル
基とは、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニルま
たは１−ブテニルなどのC2〜5アルケニル基を；アルコ
キシ基とは、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基
は、上記したC1〜10アルキル基を示す。）を；アリール
基とは、たとえば、フェニルまたはナフチルなどの基
を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミ
ノ、エチルアミノまたはプロピルアミノなどのC1〜5ア
ルキルアミノ基を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、た
とえば、ジメチルアミノなどのジ−C1〜5アルキルアミ
ノ基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノ
メチル、アミノエチルまたはアミノプロピルなどのアミ
ノ−C1〜5アルキル基を；低級アルキルアミノ低級アル
キル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルア
ミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピ
ルまたはプロピルアミノエチルなどのC1〜5アルキルア
ミノ−C1〜5アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ低
級アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、
ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまたはジ
メチルアミノプロピルなどのジ−C1〜5アルキルアミノ
−C1〜5アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基と
は、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルま
たはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−C1〜5アル
キル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、ク
ロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロ
ロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロ
エチルまたはクロロプロピルなどのハロゲノ−C1〜5ア
ルキル基を；アルコキシルカルボニル基とは、たとえ
ば、−CO-O−アルキル基（アルキル基は、上記したC1〜
10アルキル基を示す。）を；アシルアミノ基とは、たと
えば、ホルミルアキノ、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノまたはブチリルアミノなどのC1〜4アシルアミノ
基を；アシルオキシ基とは、たとえば、ホルミルオキ
シ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシまたはブチリ
ルオキシなどのC1〜4アシルオキシ基を；シクロアルキ
ル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのC3〜6シク
ロアルキル基をそれぞれ意味する。In this specification, unless otherwise specified, a halogen atom is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; an alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
n- butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, C 1 ~ 10 alkyl group, such as hexyl or octyl; is lower alkyl group, for example, a C 1 ~ 5 alkyl group among alkyl groups as described above ; the lower alkenyl group, for example, vinyl, allyl, C 2 ~ 5 alkenyl group such as 1-propenyl or 1-butenyl; and alkoxy groups, e.g., -O- alkyl group (the alkyl group, the above C the) shows 1-10 alkyl group;. the aryl group, for example, groups such as phenyl or naphthyl; the lower alkylamino group, for example, C 1 ~ 5 alkyl, such as methylamino, ethylamino or propylamino amino group; di - the lower alkylamino group, for example, a di -C 1 ~ 5 alkylamino group such as dimethylamino; amino lower alk The group, for example, aminomethyl, -C 1-5 alkyl group such as aminoethyl or aminopropyl; Lower alkylamino-lower alkyl group, for example, methylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminomethyl, the C 1 ~ 5 alkyl amino -C 1 ~ 5 alkyl group such as methyl amino propyl or propyl aminoethyl; di - and lower alkylamino-lower alkyl group, for example, dimethylaminomethyl,
Diethylaminomethyl, di -C 1 ~ 5 alkyl amino -C 1 ~ 5 alkyl group such as diethylaminoethyl or dimethylaminopropyl; a hydroxy-lower alkyl group is, for example, hydroxy -C such hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl 1-5 alkyl groups; and halogeno-lower alkyl group, for example, chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, a halogeno -C 1-5 alkyl group such as trichloroethyl or chloropropyl; alkoxyl The carbonyl group is, for example, a —CO—O-alkyl group (the alkyl group is a C 1 to
Indicates a 10- alkyl group. The acylamino group, for example, Horumiruakino, acetylamino, C 1 ~ 4 acylamino group and the like propionylamino or butyrylamino;) to the acyloxy group, for example, formyloxy, C, such as acetyloxy, propionyloxy or butyryloxy 1-4 acyloxy group; and a cycloalkyl group, for example, cyclopropyl, cyclobutyl,
Means respectively the C 3 ~ 6 cycloalkyl group such as cyclopentyl or cyclohexyl.
以下に、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
一般式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその塩におい
て、R4における置換基としては、ハロゲン原子；シアノ
基；カルボキシル基；ヒドロキシル基；アミノ基；アル
キル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アニ
ール基；シクロアルキル基；アシルアミノ基；アシルオ
キシ基；低級アルケニル基；ハロゲノ低級アルキル基；
低級アルキルアミノ基；およびジ−低級アルキルアミノ
基などが挙げられ、R4はこれら一種以上の置換基で置換
されていてもよい。In the quinoline derivative represented by the general formula [I] and a salt thereof, the substituent for R 4 is a halogen atom; a cyano group; a carboxyl group; a hydroxyl group; an amino group; an alkyl group; an alkoxy group; an alkoxycarbonyl group; Alkyl group; acylamino group; acyloxy group; lower alkenyl group; halogeno lower alkyl group;
A lower alkylamino group; a di-lower alkylamino group; and the like, and R 4 may be substituted with one or more substituents.
カルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、
化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理すること
により脱離するエステル形成基；生体内において容易に
脱離するエステル形成基；または水もしくはアルコール
で処理することにより容易に脱離する有機シリル、有機
リンもしくは有機スズ基などの特開昭59-80665号に記載
されたカルボキシル保護基などが挙げられる。Carboxyl protecting groups include, for example, catalytic reduction,
An ester-forming group which is eliminated by chemical reduction or other mild treatment; an ester-forming group which is easily eliminated in vivo; or an organic silyl which is easily eliminated by treatment with water or alcohol; Carboxyl-protecting groups described in JP-A-59-80665 such as organic phosphorus or organic tin groups;
アミノ基、低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキ
ル基および低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基
としては、通常当該分野で使用される保護基が挙げら
れ、たとえば、ホルミル、アセチル、ベンジルおよび特
開昭59-80665号に記載された通常のアミノ保護基などが
挙げられる。Examples of the protecting group for the amino group, lower alkylamino group, amino lower alkyl group and lower alkylamino lower alkyl group include protecting groups usually used in the art, such as formyl, acetyl, benzyl and And ordinary amino protecting groups described in JP-80665.
ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基の保
護基としては、通常当該分野で使用される保護基が挙げ
られ、たとえば、水またはアルコールで処理することに
より容易に脱離する有機シリル基並びにホルミル、アセ
チルおよびベンジルなどの特開昭59-80665号に記載され
た通常のヒドロキシル保護基などが挙げられる。Examples of the protecting group for the hydroxyl group and the hydroxy lower alkyl group include protecting groups usually used in the art, for example, an organic silyl group which is easily eliminated by treatment with water or an alcohol, and formyl, acetyl and benzyl. And ordinary hydroxyl protecting groups described in JP-A-59-80665.
一般式［Ｉ］のキノリン誘導体の塩としては、通常知
られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル
もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げ
ることができる。塩基性基における塩としては、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；
酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリ
フルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；またはメタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリエンスル
ホン酸、メシチレンスルホン酸もしくはナフタレンスル
ホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基におけ
る塩としては、たとえば、ナトリウムもしくはカリウム
などのアルカリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネ
シウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１
−エフェナミンもしくはN,N′−ジベンジルエチレンジ
アミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができ
る。Examples of the salt of the quinoline derivative of the general formula [I] include a commonly known salt in a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl or carboxyl group. As the salt in the basic group, for example, a salt with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid;
Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid; or with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-trienesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid. Salts and salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium or potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium or magnesium; ammonium salts; or trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine , N, N-dimethylaniline, N
-Methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1
-Ephenamine or a salt with a nitrogen-containing organic base such as N, N'-dibenzylethylenediamine.
また、一般式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその塩に
おいて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、
互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらす
べての異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および
すべての結晶形を包含する。In addition, in the quinoline derivative of the general formula [I] and a salt thereof, isomers (for example, optical isomer, geometric isomer,
Where tautomers are present), the invention embraces all such isomers as well as solvates, hydrates and all crystalline forms.
つぎに、一般式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその塩
の製造法について説明する。Next, a method for producing the quinoline derivative of the general formula [I] and a salt thereof will be described.
一般式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその塩は、自体
公知の方法を組み合わせることによって得ることができ
るが、たとえば、以下に示す製造ルートにしたがって製
造することができる。The quinoline derivative of the general formula [I] and a salt thereof can be obtained by a combination of methods known per se, and for example, can be produced according to the following production route.
「式中、R1、R3、R4、X1およびX2は前記したと同様の
意味を；R1aはR1と同様のカルボキシル保護基を；R2aは
R2と同様のハロゲン原子を；R2bはR2と同様のアルコキ
シまたは保護されていてもよいヒドロキシル基を；R2c
はR2と同様の保護されていてもよいアミノ、保護されて
いてもよい低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキル
アミノ基を示す。」一般式［II］、［III］、［IV］、
［Ｖ］、［VI］、［VII］、［Ia］、［Ib］および［I
c］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩
で説明したと同様の塩が挙げられる。 Similar carboxy-protecting groups R 1a and R 1;; "wherein, R 1, R 3, R 4, X 1 and X 2 are the same meaning as mentioned above R 2a is
The same halogen atoms and R 2; R 2b is a hydroxyl group which may be alkoxy or protected same as R 2; R 2c
A lower alkylamino group - is R 2 the same optionally protected amino, unprotected or protected lower alkylamino or di. General formulas [II], [III], [IV],
[V], [VI], [VII], [Ia], [Ib] and [I
Examples of the salt of the compound of the formula [c] include the same salts as described for the salt of the compound of the general formula [I].
ついで、本発明化合物の製造法を前述の製造ルートに
したがってさらに詳細に説明する。Next, the production method of the compound of the present invention will be described in more detail according to the aforementioned production route.
（１） 一般式［III］の化合物またはその塩は、一般
式［II］は化合物またはその塩を通常当該分野で使用さ
れるケトエステル化反応に付すことによって得ることが
できる。(1) The compound of the general formula [III] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [II] or a salt thereof to a ketoesterification reaction usually used in the art.
（ｉ） たとえば、一般式［II］の化合物またはその塩
のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で
酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリ
ウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反応さ
せ、含水溶媒中、ｐ−トリエンスルホン酸またはトリフ
ルオロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離
および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［III］
の化合物またはその塩に誘導することができる。(I) For example, a carboxyl group of a compound of the general formula [II] or a salt thereof is converted to an acid halide with a halogenating agent such as thionyl chloride, and then reacted with a metal salt such as sodium or ethoxymagnesium malonate diester; The carboxyl protecting group is partially subjected to elimination and decarboxylation using p-trienesulfonic acid or trifluoroacetic acid in a water-containing solvent to obtain a compound represented by the general formula [III]:
Or a salt thereof.
酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；
ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよ
びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びに
N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの
溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。The solvent used in the reaction between the acid halide and the metal salt of the malonic acid diester is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Kind;
Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane;
Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and these solvents may be used alone or in combination of two or more.
マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一般式［I
I］の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好ま
しくは、１〜３倍モルである。The amount of the metal salt of malonic acid diester is represented by the general formula [I
It is at least 1 mole, preferably 1 to 3 moles, per 1 mole of the acid halide of the compound of I].
この反応は、通常、−50〜100℃で、５分〜30時間実
施すればよい。This reaction may be carried out usually at -50 to 100 ° C for 5 minutes to 30 hours.
（iii） 別法としては、たとえば、アルゲバンテ・ヘ
ミ・インターナショナル・エディション・イン・イング
リッシュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.）第18巻、第72頁
（1979年）に記載の方法に準じて、一般式［II］の化合
物またはその塩のカルボキシル基を、たとえば、N,N′
−カルボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した
後、マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応さ
せ、一般式［III］の化合物またはその塩を得ることも
できる。(Iii) Alternatively, for example, according to the method described in Argevante Hemi International Edition in English (Angew. Chem. Int. Ed. Engl.), Vol. 18, p. 72 (1979). Thus, the carboxyl group of the compound of the general formula [II] or a salt thereof is changed to, for example, N, N '
After derivatization to an active acid amide with -carbonyldiimidazole, the compound can be reacted with a magnesium salt of malonic acid monoester to obtain a compound of the general formula [III] or a salt thereof.
活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム
塩との反応で使用れる溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（１）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。The solvent used in the reaction between the active acid amide and the magnesium salt of malonic acid monoester is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and specifically, the above-mentioned (1) (i) And the same solvents as mentioned above.
N,N′−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［II］
の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上、
好ましくは、１〜２倍モルである。The amount of the magnesium salt of N, N'-carbonyldiimidazole and malonic acid monoester is determined by the general formula [II]
With respect to the compound or a salt thereof,
Preferably, it is 1 to 2 moles.
この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜80
℃で、５分〜30時間実施すればよい。This reaction is usually carried out at 0 to 100 ° C, preferably 10 to 80 ° C.
C. for 5 minutes to 30 hours.
（２）（ｉ） 一般式［Ｖ］の化合物またはその塩は、
一般式［III］の化合物またはその塩に、無水酢酸中、
オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応させた
後、一般式［IV］の化合物またはその塩を反応させるこ
とによって得ることができる。(2) (i) The compound of the general formula [V] or a salt thereof is
A compound of the general formula [III] or a salt thereof is added to acetic anhydride,
It can be obtained by reacting methyl orthoformate or ethyl orthoformate followed by reacting the compound of the general formula [IV] or a salt thereof.
この反応で使用れる溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノ
ールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether And ethers such as dimethyl cellosolve; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; N, N-dimethylformamide and N, N
Amides such as dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
These solvents may be used alone or in combination of two or more.
オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルの使用量
は、一般式［III］の化合物またはその塩に対して、そ
れぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜10倍モルであ
る。The amount of methyl orthoformate or ethyl orthoformate to be used is 1 mol or more, preferably about 1 to 10 mol, per mol of the compound of the formula [III] or a salt thereof.
この反応は、通常、０〜150℃、好ましくは、50〜150
℃で、20分〜50時間実施すればよい。This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C, preferably 50 to 150 ° C.
C. for 20 minutes to 50 hours.
ついで、一般式［IV］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この一般式［IV］の化合物またはその塩を一
般式［III］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。Then, to react the compound of the general formula [IV] or a salt thereof, the compound of the general formula [IV] or a salt thereof is used in an equimolar amount or more with respect to the compound of the general formula [III] or a salt thereof, Usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 60 ° C
Then, it may be carried out for 20 minutes to 30 hours.
（iii） 別法として、一般式［III］の化合物またはそ
の塩に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルまたはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ルなどのアセタール類を反応させた後、一般式［IV］の
化合物またはその塩を反応させて、一般式［Ｖ］の化合
物またはその塩へ誘導することもできる。(Iii) Alternatively, after reacting the compound of the general formula [III] or a salt thereof with an acetal such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N, N-dimethylformamide diethyl acetal, the compound of the general formula [IV] Or a salt thereof, to give a compound of general formula [V] or a salt thereof.
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の（２）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and specific examples thereof include the same solvents as in the above (2) (i).
アセタール類の使用量は、一般式［III］の化合物ま
たはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約1.0
〜5.0倍モルである。The amount of the acetal used is at least equimolar to the compound of the general formula [III] or a salt thereof, preferably about 1.0 mol.
It is ~ 5.0 times mol.
この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、50〜85
℃で、20分〜50時間実施すればよい。This reaction is usually carried out at 0 to 100 ° C, preferably 50 to 85 ° C.
C. for 20 minutes to 50 hours.
ついで、一般式［IV］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この一般式［IV］の化合物またはその塩を一
般式［III］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。Then, to react the compound of the general formula [IV] or a salt thereof, the compound of the general formula [IV] or a salt thereof is used in an equimolar amount or more with respect to the compound of the general formula [III] or a salt thereof, Usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 60 ° C
Then, it may be carried out for 20 minutes to 30 hours.
得られた一般式［Ｖ］の化合物またはその塩は、単離
せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。The obtained compound of the general formula [V] or a salt thereof may be used for the next reaction without isolation.
（３） 一般式［Ia］の化合物またはその塩は、一般式
［Ｖ］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基
の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって
得ることができる。(3) The compound of the general formula [Ia] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [V] or a salt thereof to a ring closure reaction in the presence or absence of a fluoride salt or a base. .
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; dioxane, anisole ,
Examples include ethers such as diethylene glycol dimethyl ether and dimethyl cellosolve; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩として
は、たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウム
などが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが
挙げられ、それらの使用量は、一般式［Ｖ］の化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましく
は、1.0〜1.5倍モルである。As the fluoride salt used as necessary in this reaction, for example, sodium fluoride or potassium fluoride can be mentioned, and as the base used as desired, for example, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium tert. -Butoxide or sodium hydride and the like, and the amount of use thereof is 1 mol or more, preferably 1.0 to 1.5 times mol, of the compound of the general formula [V] or a salt thereof.
この反応は、通常、０〜180℃で、５分〜30時間実施
すればよい。This reaction may be usually performed at 0 to 180 ° C. for 5 minutes to 30 hours.
（４） 一般式［Ib］の化合物またはその塩は、塩基の
存在下または不存在下、一般式［Ia］の化合物またはそ
の塩に、一般式［VI］のアルコール類またはその塩を反
応させることによって得ることができる。(4) The compound of the general formula [Ib] or a salt thereof is reacted with the compound of the general formula [Ia] or the salt thereof in the presence or absence of a base. Can be obtained by:
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにN,N−ジ
メチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether. Ethers; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. One or a mixture of two or more solvents may be used.
また、この反応で所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムtert−
ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。Further, as the base used as desired in this reaction, for example, sodium, potassium, potassium tert-
Butoxide or sodium hydride.
一般式［VI］のアルコール類またはその塩および所望
に応じて用いられる塩基の使用量は、一般式［Ia］の化
合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上であ
る。The amounts of the alcohols of the general formula [VI] or salts thereof and the bases used as desired are each at least equimolar to the compound of the general formula [Ia] or salts thereof.
この反応は、通常、０〜150℃で、10分〜20時間実施
すればよい。This reaction may be usually performed at 0 to 150 ° C. for 10 minutes to 20 hours.
（５） 一般式［Ic］の化合物またはその塩は、塩基の
存在下または不存在下、一般式［Ia］の化合物またはそ
の塩に一般式［VII］のアミン類またはその塩を反応さ
せることによって得ることができる。(5) reacting a compound of the general formula [Ia] or a salt thereof with an amine of the general formula [VII] or a salt thereof in the presence or absence of a base; Can be obtained by
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の（４）と同様の溶媒が挙げられる。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include the same solvents as in the above (4).
また、この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−
７−エン（DBU）、ピリジン、カリウムtert−ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリ
ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。Bases used as necessary in this reaction include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo- [5.4.0] undec-
Organic or inorganic bases such as 7-ene (DBU), pyridine, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydride.
一般式［VII］のアミン類またはその塩の使用量は、
一般式［Ia］の化合物またはその塩に対して、好ましく
は、２〜10倍モルであるが、塩基を適宜使用することに
よって一般式［VII］のアミン類またはその塩の使用量
を減らすことができる。The amount of the amine of the general formula [VII] or a salt thereof is as follows:
It is preferably 2 to 10 times the molar amount of the compound of the formula [Ia] or a salt thereof, but the amount of the amines or a salt thereof of the formula [VII] can be reduced by appropriately using a base. Can be.
この反応は、通常、０〜150℃、好ましくは、15〜100
℃で、５分〜30時間実施すればよい。This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 15 to 100 ° C.
C. for 5 minutes to 30 hours.
上で述べた製造法における一般式［II］、［III］、
［IV］、［Ｖ］、［VI］および［VII］の化合物におい
て、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変
異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を
使用することができ、また、溶媒和物、水和物およびす
べての結晶形を使用することができる。The general formulas [II], [III],
When isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, and the like) are present in the compounds of [IV], [V], [VI], and [VII], all of these isomers are used. And solvates, hydrates and all crystalline forms can be used.
一般式［II］、［III］、［IV］、［Ｖ］、［VI］お
よび［VII］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシ
ル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじ
めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、
必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す
ることもできる。In the compounds of the general formulas [II], [III], [IV], [V], [VI] and [VII], compounds having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group may be protected by a conventional method. After the reaction,
If necessary, these protecting groups can be eliminated by a method known per se.
また、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を、たとえ
ば、酸化反応、還元反応、転位反応、置換反応、ハロゲ
ン化反応、脱水反応および加水分解反応などの自体公知
の方法に付すことによって、またはそれらを適宜組み合
わせることによって、他の一般式［Ｉ］の化合物または
その塩に変換することができる。Further, by subjecting the compound of the general formula [I] or a salt thereof to a method known per se such as an oxidation reaction, a reduction reaction, a rearrangement reaction, a substitution reaction, a halogenation reaction, a dehydration reaction and a hydrolysis reaction, or By appropriately combining them, the compound can be converted to another compound of the general formula [I] or a salt thereof.
なお、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［II］の化合物またはその塩は、新規化合物であり、
自体公知の方法を組み合わせることによって得ることが
できるが、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがっ
て製造することができる。The compound of the general formula [II] or a salt thereof, which is a raw material for producing the compound of the present invention, is a novel compound,
Although it can be obtained by combining methods known per se, for example, it can be manufactured according to the following manufacturing route.
「式中、R1、R1a、R2a、X1およびX2は前記したと同様
の意味を有し；R1bはR1と同様のカルボキシル保護基
を；R3aは水素原子またはR3と同様の保護されていても
よいアミノ、保護されていてもよい低級アルキルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、保護されていてもよいア
ミノ低級アルキル、保護されていてもよい低級アルキル
アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ルもしくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキ
ル基を；R3bはR3と同様の低級アルキル基を；R3cは水素
原子またはR3と同様の低級アルキル基を示す。」一般式
［IX］、［Ｘ］または［XVI］の化合物もしくはそれら
の塩において、２つのR1bは同一または異なっていても
よい。 Wherein R 1 , R 1a , R 2a , X 1 and X 2 have the same meanings as described above; R 1b has the same carboxyl protecting group as R 1 ; R 3a has a hydrogen atom or R 3 Optionally protected amino, optionally protected lower alkylamino, di-lower alkylamino, optionally protected amino lower alkyl, optionally protected lower alkylamino lower alkyl, A lower alkylamino lower alkyl or a hydroxy lower alkyl group which may be protected; R 3b represents a lower alkyl group similar to R 3 ; R 3c represents a hydrogen atom or a lower alkyl group similar to R 3. " In the compound of the formula [IX], [X] or [XVI] or a salt thereof, two R 1b may be the same or different.
一般式［VIII］、［IX］、［XI］、［XII］、［XII
I］、［XIV］、［XV］、［XVI］、［XVII］、［IIa］、
［IIb］および［IIc］の化合物の塩としては、一般式
［Ｉ］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられ
る。Formulas [VIII], [IX], [XI], [XII], [XII]
I], [XIV], [XV], [XVI], [XVII], [IIa],
Examples of the salt of the compound of [IIb] and [IIc] include the same salts as described for the salt of the compound of general formula [I].
また、一般式［IX］および［XI］の化合物の活性メチ
レンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムま
たはリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。Examples of the active methylene salt of the compounds of the general formulas [IX] and [XI] include salts with an alkali metal such as sodium, potassium or lithium.
ついで、一般式［II］の化合物またはその塩の製造法
を前述の製造ルートにしたがってさらに詳細に説明す
る。Next, a method for producing the compound of the general formula [II] or a salt thereof will be described in more detail according to the aforementioned production route.
一般式［VIII］の化合物またはその塩を米国特許第3,
590,036号に記載の方法に準じて、一般式［IX］の化合
物またはその塩と反応させることによって、一般式
［Ｘ］の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の方
法によって、脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、
カルボキシル保護基を導入することによって、一般式
［XI］の化合物またはその塩に誘導することができる。The compound of the general formula [VIII] or a salt thereof is described in US Pat.
According to the method described in No. 590,036, by reacting with a compound of the general formula [IX] or a salt thereof, a compound of the general formula [X] or a salt thereof is derived. Perform a decarboxylation reaction, then
By introducing a carboxyl protecting group, a compound of the general formula [XI] or a salt thereof can be derived.
これをケーミシュ・ベリヒテ（Chem.Ber.）第99巻、
第2407頁（1966年）に記載の方法に準じて、一般式［XI
I］の化合物またはその塩に誘導することができる。This is referred to as Chem. Ber. Vol. 99,
According to the method described on page 2407 (1966), the general formula [XI
I] or a salt thereof.
さらに、一般式［XII］の化合物またはその塩をジア
ゾアルカンと反応させることによって、一般式［XIII］
の化合物またはその塩に誘導することができる。Further, by reacting the compound of the general formula [XII] or a salt thereof with a diazoalkane, the compound of the general formula [XIII]
Or a salt thereof.
一般式［IIa］の化合物またはその塩は、一般式［XI
V］の化合物またはその塩は、脱保護反応、還元反応、
アミノ化反応、クルチウス（Curtius）反応もしくはア
ルキル化反応などの自体公知の反応に付すことによっ
て、またはこれらの反応を適宜組み合せることによって
得ることができる。The compound of the general formula [IIa] or a salt thereof is represented by the general formula [XI:
V] or a salt thereof is subjected to a deprotection reaction, a reduction reaction,
It can be obtained by subjecting the reaction to a known reaction such as an amination reaction, a Curtius reaction or an alkylation reaction, or by appropriately combining these reactions.
一般式［IIb］の化合物またはその塩は、一般式［XI
I］の化合物またはその塩を、通常の方法により、脱保
護および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［XV］
の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これをジアゾ
アルカンと1,3−双極子付加反応を行い、さらに加熱脱
窒素反応させることによって得ることができる。The compound of the general formula [IIb] or a salt thereof is represented by the general formula [XI:
Compound [I] or a salt thereof is subjected to deprotection and decarboxylation by a conventional method to give a compound of the general formula [XV]
Or a salt thereof, followed by a 1,3-dipole addition reaction with a diazoalkane, followed by a denitrification reaction under heating.
また、別法として一般式［IIb］の化合物またはその
塩は、通常の方法によって、一般式［XII］の化合物も
しくはその塩または一般式［XIII］の化合物もしくはそ
の塩を水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、ヨウ化ト
リメチルスルホキソニウムと反応させ、一般式［XIV］
の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の
脱保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。Alternatively, the compound of the general formula [IIb] or a salt thereof may be converted into a compound of the general formula [XII] or a salt thereof or a compound of the general formula [XIII] or a salt thereof by a conventional method. Reacting with trimethylsulfoxonium iodide in the presence of a compound of the general formula [XIV]
Or a salt thereof, which is then subjected to a conventional deprotection and decarboxylation reaction.
一般式［XV］の化合物またはその塩を臭素化または塩
素化反応に付した後、たとえば、１、８−ジアザビジシ
クロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）などの塩基
を作用させ、ついで、一般式［IX］の化合物またはその
塩を反応させ、一般式［XVI］の化合物またはその塩に
誘導し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭酸反応
に付し、さらに、カルボキシル保護基を導入することに
よって、一般式［XVII］の化合物またはその塩に誘導す
ることができる。さらに、一般式［XVII］の化合物また
はその塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化反応、ク
ルチウス反応もしくはアルキル化反応などの自体公知の
反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組
み合わせることによって、一般式［IIc］の化合物また
はその塩を得ることができる。After subjecting the compound of the general formula [XV] or a salt thereof to a bromination or chlorination reaction, a compound such as 1,8-diazabidicyclo- [5.4.0] undec-7-ene (DBU) is reacted, Then, the compound of the general formula [IX] or a salt thereof is reacted to derive the compound of the general formula [XVI] or a salt thereof, which is then subjected to a conventional deprotection and decarboxylation reaction, and further to a carboxyl protection. By introducing a group, a compound of the general formula [XVII] or a salt thereof can be derived. Further, the compound of the general formula [XVII] or a salt thereof is subjected to a reaction known per se such as a deprotection reaction, a reduction reaction, an amination reaction, a Curtius reaction or an alkylation reaction, or a combination of these reactions. Thus, the compound of the general formula [IIc] or a salt thereof can be obtained.
上で述べた製造法における一般式［VIII］、［IX］、
［Ｘ］、［XI］、［XII］、［XIII］、［XIV］、［X
V］、［XVI］および［XVII］の化合物において、異性体
（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど）が存在する場合、これらすべての異性体を使用する
ことができ、また、溶媒和物、水和物およびすべての結
晶形を使用することができる。The general formulas [VIII], [IX],
[X], [XI], [XII], [XIII], [XIV], [X
In the compounds of V], [XVI] and [XVII], when isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) are present, all of these isomers can be used, Also, solvates, hydrates and all crystalline forms can be used.
さらに、一般式［VIII］、［Ｘ］、［XI］、［XI
I］、［XIII］、［XIV］、［XV］、［XVI］および［XVI
I］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基また
はカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれら
の基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応
じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することも
できる。Furthermore, the general formulas [VIII], [X], [XI], [XI]
I], [XIII], [XIV], [XV], [XVI] and [XVI]
Compounds having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group in the compound of the formula I] may be protected with a conventional protecting group in advance, and after the reaction, if necessary, these protecting groups may be obtained by a method known per se. Can also be desorbed.
このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物および
その塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなど
の常法にしたがって単離精製することができる。The thus-obtained compound of the general formula [I] and a salt thereof can be isolated and purified according to a conventional method such as extraction, crystallization, and column chromatography.
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を
適宜混合してもよく、これらは常法により、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射
剤などの形態で経口または非経口で投与することができ
る。また投与方法、投与量および投与回数は患者の年
齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、
通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注
射、点滴、直腸部位への投与など）的投与により、１
日、0.1〜100mg/Kgを１回から数回に分割して投与すれ
ばよい。When the compound of the present invention is used as a medicament, excipients usually used in the preparation, formulation aids such as carriers and diluents may be appropriately mixed, and these are tablet, capsule, powder, and the like by a conventional method. It can be administered orally or parenterally in the form of syrups, fine granules, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powders, suppositories, ointments or injections. In addition, the administration method, dosage and number of administration can be appropriately selected according to the patient's age, body weight and symptoms,
Usually, for adults, oral or parenteral (eg, injection, infusion, administration to rectal site, etc.)
The daily dose of 0.1 to 100 mg / Kg may be administered in one to several divided doses.
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用に
ついて述べる。Next, the pharmacological action of the representative compound of the present invention will be described.
1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERA
PY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたが
い、ハート・インフュージョン・ブロース（Heart Inf
usion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養
し、菌量を106個/mlに調整した菌液１白金耳を、被検化
合物を含むハートインフュージョン・アガー（Heart I
nfusion agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃
で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発
育を阻止された最小濃度をもってMIC（μg/ml）とし
た。1. Antimicrobial activity test method Japanese Society of Chemotherapy standard method [CHEMOTHERA
PY) Vol. 29, No. 1, pp. 76-79 (1981)], and Heart Inf.
cultivation at 37 ° C. for 20 hours with a platinum loop of a bacterial solution adjusted to 10 6 cells / ml, and using a heart infusion agar (Heart I) containing the test compound.
nfusion agar) medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) at 37 ° C
After culturing for 20 hours, the presence or absence of bacterial growth was observed, and the MIC (μg / ml) was defined as the minimum concentration at which bacterial growth was inhibited.
その結果を表−１に示す。 Table 1 shows the results.
表−１中のR2、R5およびR4は、それぞれつぎの式 で表われる化合物の置換基を示す。R 2 , R 5 and R 4 in Table 1 are the following formulas, respectively. Represents a substituent of the compound represented by
［発明の効果］ 以上の結果から、本発明化合物は、優れた抗菌作用を
発揮することが容易に理解できる。 [Effects of the Invention] From the above results, it can be easily understood that the compound of the present invention exerts an excellent antibacterial action.
［実施例］ つぎに本発明化合物の製造法を具体的に参考例および
実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。[Examples] Next, the production method of the compound of the present invention will be specifically described with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
なお、溶離液における混合比は、すべて溶量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
キーゼルゲル60、アート.7734（Kieselgel 60、Art.77
34（メルク社製）を用いた。The mixing ratios in the eluent are all soluble ratios, and the carrier in column chromatography is
Kieselgel 60, Art. 7734
34 (Merck) was used.
また、以下に使用される略号はつぎに意味を有する。 Abbreviations used below have the following meanings.
Me;メチル Et;エチル Φ；フェニル Z;ベンジルオキシカルカルボニル また、文中および表中の［］は、再結晶溶媒を示す。Me; methyl Et; ethyl Φ; phenyl Z; benzyloxycarcarbonyl [] in the text and in the table indicates a recrystallization solvent.
参考例１ 60％水素化ナトリウム10.2gをN,N−ジメチルホルムア
ミド500mlに懸濁させ、氷冷下、マロン酸ジ−tert−ブ
チルエステル55.0gを１時間を要して滴下し、同温度で1
0分間撹拌した後、ペンタフルオロ安息香酸メチルエス
テル48.0gを加え、室温で２時間撹拌する。反応液を水
１および酢酸エチル400mlの混合溶媒を加え、6N塩酸
でpH3に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をトリフルオロ酢酸150mlに溶解させ、室温
で20時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮した後、得ら
れた残留物にジエチルエーテル200mlおよび水600mlを加
え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にトル
エン50mlを加え、1.5時間還流する。減圧下に反応液を
濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶を
取すれば、４−カルボキシメチル−2,3,5,6−テトラ
フルオロ安息香酸メチルエステル31.3g（収率55.5％）
を得る。Reference Example 1 10.2 g of 60% sodium hydride was suspended in 500 ml of N, N-dimethylformamide, and under ice-cooling, 55.0 g of malonic acid di-tert-butyl ester was added dropwise over 1 hour. 1
After stirring for 0 minutes, 48.0 g of pentafluorobenzoic acid methyl ester is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is mixed with a mixed solvent of water 1 and ethyl acetate 400 ml, adjusted to pH 3 with 6N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is dissolved in trifluoroacetic acid (150 ml) and stirred at room temperature for 20 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, 200 ml of diethyl ether and 600 ml of water are added to the obtained residue, and the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, 50 ml of toluene is added to the obtained residue, and the mixture is refluxed for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, n-hexane was added to the obtained residue, and the crystals were collected to give 31.3 g of 4-carboxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid methyl ester (yield Rate 55.5%)
Get.
IR（KBr）cm-1；νc=01735,1720（sh） 参考例２ ４−カルボキシルメチル−2,3,5,6−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル31.3gをジエチルエーテル50ml
に溶解させ、室温でジフェニルジアゾメタン−石油エー
テル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出結
晶を取すれば、４−ジフェニルメトキシカルボニルメ
チル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル48.6g（収率95.7％）を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1735,1720 (sh) Reference Example 2 31.3 g of methyl 4 - carboxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate in 50 ml of diethyl ether
And a solution of diphenyldiazomethane-petroleum ether is added dropwise at room temperature until the red color no longer disappears. When the precipitated crystals are collected, 48.6 g (yield 95.7%) of methyl 4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate is obtained.
IR（KBr）cm-1；νc=01730 参考例３ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル48.6gをN,N−
ジメチルホルムアミド486mlに溶解させ、パラホルムア
ルデヒド3.54gおよびナトリウムメチラート61mgを加え
た後、室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチル300m
lおよび水800mlを加え、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、４−（１−
ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸エチルエステ
ル35.0g（収率67.0％）を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1730 Reference Example 3 4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5,6
-48.6 g of tetrafluorobenzoic acid methyl ester was added to N, N-
After dissolving in 486 ml of dimethylformamide, adding 3.54 g of paraformaldehyde and 61 mg of sodium methylate, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate 300m in the reaction solution
l and 800 ml of water are added and the organic layer is separated off. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (eluent; toluene: ethyl acetate = 10: 1) to give 4- (1-
35.0 g (yield: 67.0%) of ethyl ester of diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid is obtained.
IR（ニート）cm-1；νc=01735 参考例４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メ
チルエステル35.0gを塩化メチレン175mlに溶解させ、氷
冷下、メタンスルホニルクロリド7.9gを加えた後、トリ
エチルアミン16.8gを10分間を要して滴下し、同温度で
１時間撹拌する。反応液に水200mlに加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、４−
（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−2,3,5,
6−テトラフルオロ安息香酸エチルエステル33.0g（収率
97.9％）を得る。IR (neat) cm -1 ; v c = 1735 Reference Example 4 35.0 g of methyl 4- (1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoate was added to methylene chloride. After dissolving in 175 ml and adding 7.9 g of methanesulfonyl chloride under ice-cooling, 16.8 g of triethylamine is added dropwise over 10 minutes and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was added to 200 ml of water, and the pH was adjusted to 1 with 2N hydrochloric acid.
After adjusting to, the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure, 4-
(1-diphenylmethoxycarbonylvinyl) -2,3,5,
33.0 g of ethyl 6-tetrafluorobenzoate (yield
97.9%).
IR（ニート）cm-1；νc=01730 参考例５ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−
2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル3.2g
をアニソール15mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸15mlを
加えた後、室温で１時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサン20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、水層
を分取する。分取した水層に酢酸エチル50mlを加え、6N
塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれ
ば、４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5,6−テトラ
フルオロ安息香酸メチルエステル1.9g（収率95.0％）を
得る。IR (neat) cm -1 ; v c = 1730 Reference Example 5 4- (1-diphenylmethoxycarbonylvinyl)-
2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid methyl ester 3.2 g
Is dissolved in 15 ml of anisole, 15 ml of trifluoroacetic acid is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 20 ml of n-hexane is added to the obtained residue, the pH is adjusted to 7.5 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer is separated. Add 50 ml of ethyl acetate to the separated aqueous layer, and add 6N
After adjusting the pH to 1 with hydrochloric acid, the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 1.9 g (yield 95.0%) of methyl 4- (1-carboxyvinyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoate.
IR（KBr）cm-1；νc=01730,1695 参考例６ ４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5,6−テトラフ
ルオロ安息香酸メチルエステル3.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、130〜140℃で1.5時間撹拌
する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にカラ
ムクロマトグラフィー（溶解液；トルエン:n−ヘキサン
＝1:1）で精製すれば、2,3,5,6−テトラフルオロ−４−
ビニル安息香酸メチルエステル2.0g（収率79.1％）を得
る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1730,1695 Reference Example 6 3.0 g of methyl 4- (1-carboxyvinyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoate was N, N-dimethylformamide Dissolve in 20 ml and stir at 130-140 ° C for 1.5 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by column chromatography (solution: toluene: n-hexane = 1: 1) to give 2,3,5,6-tetrafluoro-4-
2.0 g (79.1% yield) of vinyl benzoic acid methyl ester are obtained.
IR（ニート）cm-1；νc=01740 参考例７ 2,3,5,6−テトラフルオロ−４−ビニル安息香酸メチ
ルエルエステル2.0gをジエチルエーテル10mlに溶解さ
せ、氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア3.0gから
調製した、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加え
た後、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をキシレン15mlに溶解させ、１時間
還流する。減圧下に溶媒を留去すれば、４−シクロプロ
ピル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル2.1g（収率99.1％）を得る。IR (neat) cm −1 ; v c = 1740 Reference Example 7 2.0 g of 2,3,5,6-tetrafluoro-4-vinylbenzoic acid methyl ester was dissolved in 10 ml of diethyl ether, and N 2 was added thereto under ice-cooling. After adding a diazomethane-diethyl ether solution prepared from 3.0 g of -methyl-N-nitrosourea, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is dissolved in 15 ml of xylene and refluxed for 1 hour. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 2.1 g (yield 99.1%) of methyl 4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate.
IR（ニート）cm-1；νc=01735 参考例８ 60％水素化ナトリウム3.7gをN,N−ジメチルホルムア
ミド330mlに懸濁させ、氷冷下、ヨウ化トリメチルスル
ホキソニウム20.2gを加え、室温で１時間撹拌した後、
４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−2,
3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.0gを
加え、同温度で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチル30
0mlおよび水900mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶解液；トルエン）で精製すれば、
４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル22.5g（収率66.1％）を得る。IR (neat) cm -1 ; v c = 1735 Reference Example 8 3.7 g of 60% sodium hydride was suspended in 330 ml of N, N-dimethylformamide, and 20.2 g of trimethylsulfoxonium iodide was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour,
4- (1-diphenylmethoxycarbonylvinyl) -2,
33.0 g of 3,5,6-tetrafluorobenzoic acid methyl ester is added, and the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. Ethyl acetate 30
After adding 0 ml and 900 ml of water and adjusting the pH to 1 with 2N hydrochloric acid,
Separate the organic layer. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is purified by column chromatography (solution: toluene).
This gives 22.5 g (yield 66.1%) of 4- (1-diphenylmethoxycarbonylcyclopropyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid methyl ester.
IR（ニート）cm-1；νc=01735 参考例９ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル22.5gをアニソール60mlに溶解させ、トリフルオロ
酢酸80mlを加えた後、室温で２時間撹拌する。減圧下に
反応液を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加え
て結晶を取すれば、４−（１−カルボキシシクロプロ
ピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル12.7g（収率88.8％）を得る。IR (neat) cm -1 ; νc = 1735 Reference Example 9 22.5 g of methyl 4- (1-diphenylmethoxycarbonylcyclopropyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoate was dissolved in 60 ml of anisole. Then, 80 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, n-hexane is added to the obtained residue, and the crystals are collected to give methyl 4- (1-carboxycyclopropyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoate. 12.7 g (88.8% yield) of the ester are obtained.
IR（KBr）cm-1；νc=01745,1690 参考例10 ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル500mgをバーナ
ー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させる。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン）で精製すれば、４−シクロプロピル−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル210mg（収率49.
5％）を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1745,1690 Reference Example 10 4- (1-carboxycyclopropyl) -2,3,5,6-
500 mg of tetrafluorobenzoic acid methyl ester is reacted for about 20 seconds on a burner directly to complete decarboxylation. The resulting residue is purified by column chromatography (eluent; toluene) to give 4-cyclopropyl-2,3,5,6-
Tetrafluorobenzoic acid methyl ester 210 mg (yield 49.
5%).
この化合物の物性は、参考例７で得られたものと一致
した。Physical properties of this compound were consistent with those obtained in Reference Example 7.
参考例11 ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル9.0gをN,N−ジ
メチルホルムアミド90mlに溶解させ、氷冷下、クロル炭
酸エチル4.0gおよびトリエチルアミン3.7gを加えた後、
同温度で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナト
リウム2.6gを加え、同温度で１時間撹拌する。反応液に
酢酸エチル150mlおよび水300mlを加え、2N塩酸でpH1に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をジオキサン90mlおよびベンジルアルコール8.1gの混
合溶媒を溶解させ、１時間還流する。減圧下に反応液を
濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル10.6g（収率8
6.9％）を得る。Reference Example 11 4- (1-carboxycyclopropyl) -2,3,5,6-
9.0 g of tetrafluorobenzoic acid methyl ester was dissolved in 90 ml of N, N-dimethylformamide, and 4.0 g of ethyl chlorocarbonate and 3.7 g of triethylamine were added under ice-cooling.
Stir for 30 minutes at the same temperature. Then, 2.6 g of sodium azide is added under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. 150 ml of ethyl acetate and 300 ml of water are added to the reaction solution, the pH is adjusted to 1 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is dissolved in a mixed solvent of 90 ml of dioxane and 8.1 g of benzyl alcohol, and refluxed for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by column chromatography (eluent; toluene) to give 4- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -2,3,5,6.
-10.6 g of methyl tetrafluorobenzoate (yield 8
6.9%).
IR（KBr）cm-1；νc=01740,1700 参考例12 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエ
ステル1.8gをメタノール14mlおよびジオキサン14mlの混
合溶媒に溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液14mlを加
えた後、室温で１時間撹拌する。反応液に水50mlを加
え、2N塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチル50mlを加
え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ−
ヘキサンを加えて結晶を取すれば、４−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸1.7g（収率97.7％）を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1740,1700 Reference Example 12 1.8 g of 4- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid methyl ester in 14 ml of methanol And 14 ml of dioxane, and after adding 14 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After adding 50 ml of water to the reaction solution and adjusting the pH to 1 with 2N hydrochloric acid, 50 ml of ethyl acetate is added, and the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure.
By adding hexane and collecting the crystals, 4- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -2,3,5,6
1.7 g of tetrafluorobenzoic acid are obtained (97.7% yield).
IR（KBr）cm-1；νc=01735 同様にして、つぎの化合物を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1735 Similarly, the following compound is obtained.
○４−シクロプロピル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息
香酸 IR（KBr）cm-1；νc=01705 参考例13 （１）４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸1.50g
を塩化チオニル4.66gおよびN,N−ジメチルホルムアミド
0.1mlを加え、40〜50℃で１時間撹拌する。減圧下に反
応液を濃縮し、得られた残留物をトルエン20mlに溶解さ
せる。○ 4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid IR (KBr) cm -1 ; vc = 0 1705 Reference Example 13 (1) 4- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 1,50 g of 2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid
With 4.66 g of thionyl chloride and N, N-dimethylformamide
Add 0.1 ml and stir at 40-50 ° C for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is dissolved in 20 ml of toluene.
（２）60％水素化ナトリウム470mgを無水テトラヒドロ
フラン10mlに懸濁させ、氷冷下、tert−ブチル＝エチル
＝マロナート2.20gを15分間を要して滴下した後、同温
度で20分間撹拌する。ついで、反応液を−20℃に冷却
し、同温度で（ｉ）で得られたトルエン溶液を10分間を
要して滴下し、−20〜−10℃で30分間撹拌する。反応液
に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去した後、得られた
残留物にトリフルオロ酢酸10mlを加え、室温で12時間撹
拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢
酸エチル20mlおよび水20mlを加え、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝20:1）で精製すれば、４−（１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5,6−テ
トラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.56g（収
率87.6％）を得る。(2) 470 mg of 60% sodium hydride was suspended in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2.20 g of tert-butyl ethyl malonate was added dropwise over 15 minutes under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Then, the reaction solution is cooled to -20 ° C, the toluene solution obtained in (i) is added dropwise at the same temperature over 10 minutes, and the mixture is stirred at -20 to -10 ° C for 30 minutes. 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water are added to the reaction solution, the pH is adjusted to 1 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 10 ml of trifluoroacetic acid is added to the obtained residue, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water are added to the obtained residue, and the organic layer is separated.
The separated organic layer is washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (eluent; toluene: ethyl acetate = 20: 1) to give 4- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -2. 1.56 g (yield 87.6%) of ethyl 3,3,5,6-tetrafluorobenzoylacetic acid ester was obtained.
IR（KBr）cm-1；νc=01710 同様にして、つぎの化合物を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1710 Similarly, the following compound is obtained.
○４−シクロプロピル−2,3,5,6−テトラフルオロベン
ゾイル酢酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νc=01745,1705 参考例14 ４−シクロプロピル−2,3,5,6−テトラフルオロベン
ゾイル酢酸エチルエステル480mgをベンゼン5mlに溶解さ
せ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール845
mgを加えた後、30分間還流する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をエタノール2.5mlに溶解させ、シ
クロプロピルアミン100mgを加えた後、室温で12時間撹
拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン；酢酸エチ
ル＝20:1）で精製すれば、２−（４−シクロプロピル−
2,3,5,6−テトラフルオロベンゾイル）−３−シクロプ
ロピルアミノアクリル酸エチルエステル500mg（収率85.
4％）を得る。○ 4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoylacetic acid ethyl ester IR (neat) cm -1 ; vc = 0 1745,1705 Reference Example 14 4-cyclopropyl-2,3,5,6 -480 mg of tetrafluorobenzoyl acetic acid ethyl ester is dissolved in 5 ml of benzene, and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal 845 is dissolved.
After adding mg, reflux for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, the obtained residue is dissolved in 2.5 ml of ethanol, 100 mg of cyclopropylamine is added, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by column chromatography (eluent; toluene; ethyl acetate = 20: 1) to give 2- (4-cyclopropyl-
2,3,5,6-tetrafluorobenzoyl) -3-cyclopropylaminoacrylic acid ethyl ester 500 mg (yield 85.
4%).
IR（KBr）cm-1；νc=01685 同様にして、表−２の化合物を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 0 1685 Similarly, the compounds in Table 2 are obtained.
なお、表−２中のR4およびR5は、それぞれ、つぎの式
で表わされる化合物の置換基を示す。Incidentally, R 4 and R 5 in Table 2, respectively, a substituent of the compound represented by the following expression.
実施例１ ２−（４−シクロプロピル−2,3,5,6−テトラフルオ
ロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸
エチルエステル500mgをN,N−ジメチルホルムアミド5ml
に溶解させ、炭酸カリウム220mgを加えた後、70〜80℃
で30分間撹拌する。反応液を酢酸エチル50mlおよび水50
mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テルを加えて結晶を取すれば、1,7−ジシクロプロピ
ル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステル450mg（収率9
5.1％）を得る。 Example 1 500 mg of ethyl 2- (4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoyl) -3-cyclopropylaminoacrylate was added to 5 ml of N, N-dimethylformamide.
And add potassium carbonate 220mg, then 70-80 ° C
And stir for 30 minutes. The reaction solution was mixed with 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water.
After adding to 2 ml of a mixed solvent and adjusting the pH to 2 with 2N hydrochloric acid, the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the obtained residue, and the crystals were collected to give 1,7-dicyclopropyl-5,6,8-trifluoro-1,4-dihydro-4. -Oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 450 mg (yield 9
5.1%).
IR（KBr）cm-1；νc=01725,1685 同様にして、表−３の化合物を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1725,1685 Similarly, the compounds in Table 3 are obtained.
なお、表−３中のR4およびR5は、それぞれ、つぎの式
で表わされる化合物の置換基を示す。Note that R 4 and R 5 in Table 3 each represent a substituent of the compound represented by the following formula.
実施例２ １−７−ジシクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル450mgに1N水酸化ナトリウム水溶液4.5m
l、エタノール4.5mlおよびジオキサン4.5mlを加え、室
温で１時間撹拌する。反応液に水50mlおよびクロロホル
ム50mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分
取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを
加えて結晶を取すれば、1,7−ジシクロプロピル−5,
6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸400mg（収率96.6％）を得る。 Example 2 1-7-dicyclopropyl-5,6,8-trifluoro-
1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 450 mg to 1N sodium hydroxide aqueous solution 4.5 m
l, 4.5 ml of ethanol and 4.5 ml of dioxane are added and stirred at room temperature for 1 hour. 50 ml of water and 50 ml of chloroform are added to the reaction solution, the pH is adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the obtained residue, and the crystals were collected to give 1,7-dicyclopropyl-5,
6,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-
400 mg (96.6% yield) of quinolinecarboxylic acid are obtained.
融点;202〜204℃［エタノール−メタノール］ IR（KBr）cm-1；νc=01725 NMR（CDCl3）δ値； 0.90〜1.50（8H,m）,1.80〜2.40（1H,m）,3.60〜4.30
（1H,m）,8.78（1H,s）,14.15（1H,s） 同様にして、表−４の化合物を得る。Mp; 202 to 204 ° C. [ethanol - methanol] IR (KBr) cm -1; ν c = 0 1725 NMR (CDCl 3) δ value; 0.90~1.50 (8H, m), 1.80~2.40 (1H, m), 3.60-4.30
(1H, m), 8.78 (1H, s), 14.15 (1H, s) Similarly, the compound of Table-4 is obtained.
なお、表−４中のR4およびR5は、それぞれ、つぎの式
で表わされる化合物の置換基を示す。Incidentally, R 4 and R 5 in Table 4 show respectively a substituent of the compound represented by the following expression.
実施例３ ベンジルアルコール80mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ド1mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウム30mg
を加えた後、室温で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、
1,7−ジシクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50mgを
加え、室温で30分間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物にクロロホルム20mlおよび水20mlを
加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて
結晶を取すれば、５−ベンジルオキシ−1,7−ジシク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸35mg（収率55.0％）を得
る。 Example 3 80 mg of benzyl alcohol was dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide, and 30 mg of 60% sodium hydride was added under ice cooling.
And then stirred at room temperature for 30 minutes. Then, under ice cooling,
1,7-dicyclopropyl-5,6,8-trifluoro-1,4-
Add 50 mg of dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and stir at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 20 ml of chloroform and 20 ml of water are added to the obtained residue, the pH is adjusted to 1 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated.
The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the obtained residue, and the crystals were collected to give 5-benzyloxy-1,7-dicyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro. 35 mg of 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (55.0% yield) are obtained.
IR（KBr）cm-1；νc=01730 同様にして、表−５の化合物を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1730 Similarly, the compounds in Table 5 are obtained.
なお、表−５中のR4およびR5は、それぞれ、つぎの式
で表わされる化合物の置換基を示す。Incidentally, R 4 and R 5 in Table 5 show respectively a substituent of the compound represented by the following expression.
実施例４ 1,7−ジシクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50mg
をN,N−ジメチルホルムアミド1mlに懸濁させ、ベンジル
アミン70mgを加えた後、90〜100℃で２時間撹拌する。
反応液に酢酸エチル10mlおよび水10mlを加え、2N塩酸で
pH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、５−ベンジルアミノ−1,7−ジシクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸40mg（収率63.0％）を得る。 Example 4 1,7-dicyclopropyl-5,6,8-trifluoro-1,4
-Dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 50 mg
Is suspended in 1 ml of N, N-dimethylformamide, 70 mg of benzylamine is added, and the mixture is stirred at 90 to 100 ° C. for 2 hours.
10 ml of ethyl acetate and 10 ml of water are added to the reaction solution, and 2N hydrochloric acid is used.
After adjusting to pH 2, the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the obtained residue, and the crystals were collected to give 5-benzylamino-1,7-dicyclopropyl-6,8.
40 mg of difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (63.0% yield) are obtained.
IR（KBr）cm-1；νc=01735 同様にして、表−６の化合物を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1735 Similarly, the compounds in Table 6 are obtained.
なお、表−６中のR4およびR5は、それぞれ、つぎの式
で表わされる化合物の置換基を示す。Incidentally, R 4 and R 5 in Table 6 show respectively a substituent of the compound represented by the following expression.
実施例５ ７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−5,6,
8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル180mgをN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、ベンジルアミン240mgを加
えた後、70〜80℃で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル
＝10:1）で精製すれば、５−ベンジルアミノ−７−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル110mg（収率53.8％）を得る。 Example 5 7- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -1- (4-benzyloxyphenyl) -5,6,
180 mg of 8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester is dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide, 240 mg of benzylamine is added, and the mixture is heated at 70 to 80 ° C. for 2 hours. Stir. After adding 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water to the reaction solution and adjusting the pH to 2 with 2N hydrochloric acid, the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (eluent; toluene: ethyl acetate = 10: 1) to give 5-benzylamino-7- (1
-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-
110 mg (yield 53.8%) of ethyl 1- (4-benzyloxyphenyl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate is obtained.
IR（KBr）cm-1；νc=01715 実施例６ ５−ベンジルオキシ−1,7−ジシクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸25mgを酢酸10mlに懸濁させ、５％パラジウ
ム−炭素30mgを加えた後、常圧室温で、水素気流中、２
時間撹拌する。反応液を過した後、減圧下に液を濃
縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶
を取すれば、1,7−ジシクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−５−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸19mg（収率97.3％）を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1715 Example 6 5-benzyloxy-1,7-dicyclopropyl-6,8-
25 mg of difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was suspended in 10 ml of acetic acid, and 30 mg of 5% palladium-carbon was added.
Stir for hours. After passing through the reaction solution, the solution was concentrated under reduced pressure, and diethyl ether was added to the obtained residue to collect crystals, whereby 1,7-dicyclopropyl-6,8-difluoro-5-hydroxy- 1,4-dihydro-4-oxo-3
-Obtain 19 mg of quinolinecarboxylic acid (97.3% yield).
融点;205〜209℃［エタノール］ IR（KBr）cm-1；νc=01730 NMR（CDCl3）δ値； 0.80〜1.50（8H,m）,1.70〜2.40（1H,m）,3.70〜4.30
（1H,m）8.78（1H,s）,12.67（1H,s）,13,10（1H,s） 同様にして、表−７の化合物を得る。Mp; 205 to 209 ° C. [ethanol] IR (KBr) cm -1; ν c = 0 1730 NMR (CDCl 3) δ value; 0.80~1.50 (8H, m), 1.70~2.40 (1H, m), 3.70~ 4.30
(1H, m) 8.78 (1H, s), 12.67 (1H, s), 13,10 (1H, s) Similarly, the compounds of Table-7 are obtained.
なお、表−７中のR4は、つぎの式で表わされる化合物
の置換基を示す。Incidentally, R 4 in Table 7 shows the substituents of the compounds of the formula below.
実施例７ ５−アミノ−７−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−１−（４−メトキシメトキシフェニル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸36mgにジオ
キサン2mlおよび6N塩酸2mlを加え、60℃で30分間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液をpH7に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
取すれば、５−アミノ−７−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸28mg
（収率87.0％）を得る。 Example 7 5-amino-7-cyclopropyl-6,8-difluoro-1- (4-methoxymethoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (36 mg) was treated with dioxane (2 ml) and 6N hydrochloric acid. Add 2 ml and stir at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of water are added to the obtained residue, and the pH of an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution is adjusted to 7, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the obtained residue, and the crystals were collected to give 5-amino-7-cyclopropyl-6,8-.
Difluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -1,4-
28 mg of dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
(87.0% yield).
融点；＞280℃ IR（KBr）cm-1；νc=01715 NMR（CDCl3＋d6−DMSO）δ値； 0.70〜1.50（4H,m）,1.50〜2.20（1H,m）,2.40（2H,b
s）， 6.70〜7.40（4H,m）,8.43（1H,s）,9.25（1H,bs）,14.5
0（1H,bs） 実施例８ ５−ベンジルアミノ−７−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸90mgを酢酸6mlに溶解させ、５％パラ
ジウム−炭素100mgを加えた後、常圧室温で、水素気流
中、３時間撹拌する。反応液を過した後、減圧下に
液を濃縮し、得られた残留物にクロロホルム5mlおよび6
N塩酸5mlを加え、水層を分取する。分取した水層にクロ
ロホウム20mlおよびメタノール4mlを加え、1N水酸化ナ
トリウム水溶液でpH7に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にクロロホルムを加えて結晶を取すれ
ば、５−アミノ−７−（１−アミノシクロプロピル）−
１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸40mg（収率74.2
％）を得る。Melting point;> 280 ° C IR (KBr) cm -1 ; ν c = 1715 NMR (CDCl 3 + d 6 -DMSO) δ value; 0.70 to 1.50 (4H, m), 1.50 to 2.20 (1H, m), 2.40 ( 2H, b
s), 6.70 to 7.40 (4H, m), 8.43 (1H, s), 9.25 (1H, bs), 14.5
0 (1H, bs) Example 8 5-benzylamino-7- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -1-cyclopropyl-
90 mg of 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is dissolved in 6 ml of acetic acid, and 100 mg of 5% palladium-carbon is added. Stir for hours. After passing the reaction solution, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was mixed with 5 ml of chloroform and 6 ml of chloroform.
5 ml of N hydrochloric acid is added, and the aqueous layer is separated. After adding 20 ml of chlorophorium and 4 ml of methanol to the separated aqueous layer and adjusting the pH to 7 with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure,
Chloroform was added to the obtained residue and the crystals were collected to give 5-amino-7- (1-aminocyclopropyl)-.
40 mg of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (yield 74.2
%).
融点；＞280℃ IR（KBr）cm-1；νc=01710 NMR（d1−TFA）δ値； 1.10〜2.20（8H,m）,4.00〜4.60（1H,m）,9.22（1H,
s） 実施例９ ５−ベンジルオキシ−７−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸95mgを酢酸4mlに溶解させ、５％パラ
ジウム−炭素100mgを加えた後、常圧室温で、水素気流
中、1.5時間撹拌する。反応液を過した後、減圧下に
液を濃縮し、得られた残留物に2N塩酸1mlを加える。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にクロロホル
ムを加えて結晶を取すれば、７−（１−アミノシクロ
プロピル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
５−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の塩酸塩47mg（収率74.4％）を得る。Melting point;> 280 ° C IR (KBr) cm -1 ; v c = 1710 NMR (d 1 -TFA) δ value; 1.10 to 2.20 (8H, m), 4.00 to 4.60 (1H, m), 9.22 (1H,
s) Example 9 5-benzyloxy-7- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -1-cyclopropyl-
95 mg of 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was dissolved in 4 ml of acetic acid, and 100 mg of 5% palladium-carbon was added. Stir for hours. After passing the reaction solution, the solution is concentrated under reduced pressure, and 1 ml of 2N hydrochloric acid is added to the obtained residue.
The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and chloroform is added to the obtained residue to collect crystals, whereby 7- (1-aminocyclopropyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-
47 mg (74.4% yield) of the hydrochloride of 5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are obtained.
融点;250〜253℃（分解） ［6N塩酸−イソプロパノール］ IR（KBr）cm-1；νc=01715 NMR（d1−TFA）δ値； 1.10〜2.20（8H,m）,3.90〜4.50（1H,m）,9.09（1H,
s） 同様にして、表−８の化合物を得る。Melting point: 250-253 ° C (decomposition) [6N hydrochloric acid-isopropanol] IR (KBr) cm -1 ; v c = 1715 NMR (d 1 -TFA) δ value; 1.10 to 2.20 (8H, m), 3.90 to 4.50 (1H, m), 9.09 (1H,
s) Similarly, the compounds in Table-8 are obtained.
なお、表−８中のR2およびR4は、それぞれ、つぎの式
で表わされる化合物の置換基を示す。Incidentally, Table R 2 and R 4 in -8, respectively a substituent of the compound represented by the following expression.
実施例10 ５−ベンジルアミノ−７−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）−１−（４−ベンジルオ
キシフェニル）−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル100m
gを酢酸10mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素100mgを
加えた後、常圧室温で、水素気流中、３時間撹拌する。
反応液を過した後、減圧下に液を濃縮し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：エタノール＝15:1）で精製すれば、５−アミノ−
７−（１−アミノシクロプロピル）−6,8−ジフルオロ
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル25
mg（収率43.9％）を得る。 Example 10 5-benzylamino-7- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -1- (4-benzyloxyphenyl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4
-Oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 100m
g was dissolved in 10 ml of acetic acid, and 100 mg of 5% palladium-carbon was added. The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream at room temperature for 3 hours.
After passing the reaction solution, the solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by column chromatography (eluent; chloroform: ethanol = 15: 1) to give 5-amino-
7- (1-aminocyclopropyl) -6,8-difluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -1,4-dihydro-
4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 25
mg (43.9% yield).
IR（KBr）cm-1；νc=01725 実施例11 ５−アミノ−７−（１−アミノシクロプロピル）−6,
8−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル20mgを6N塩酸1mlに溶解させ、30分間還流す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶を取すれば、５−アミノ−７
−（１−アミノシクロプロピル）−6,8−ジフルオロ−
１−（４−ヒドロキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩15mg（収率
73.5％）を得る。IR (KBr) cm -1 ; v c = 1725 Example 11 5-amino-7- (1-aminocyclopropyl) -6,
8-difluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -1,4
Dissolve 20 mg of ethyl dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate in 1 ml of 6N hydrochloric acid and reflux for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and diethyl ether was added to the obtained residue to collect crystals.
-(1-aminocyclopropyl) -6,8-difluoro-
1- (4-hydroxyphenyl) -1,4-dihydro-4
-Oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride 15 mg (yield
73.5%).
融点;265〜270℃（分解） IR（KBr）cm-1；νc=01705 NMR（D2 Ｏ）δ値 1.10〜1.70（4H,m）,6.80〜7.60（4H,m）,8.54（1H,
s），Melting point: 265 to 270 ° C. (decomposition) IR (KBr) cm −1 ; v c = 1705 NMR (D 2 O) δ value 1.10 to 1.70 (4H, m), 6.80 to 7.60 (4H, m), 8.54 ( 1H,
s),
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福岡 義和 富山県富山市犬島すずかけ台141 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52 審査官 佐野 整博 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 215/56──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Yoshikazu Fukuoka 141 Inujima Suzukakedai, Toyama City, Toyama Prefecture (72) Inventor Isamu 7-52 Oizuminakamachi, Toyama City, Toyama Prefecture Examiner Yoshihiro Sano (58) Int.Cl. 6 , DB name) C07D 215/56
Claims (1)
はハロゲン原子、アルコキシ基、保護されていてもよい
ヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級
アルキルアミノ基を；R3は水素原子、低級アルキル基、
保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい
低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保
護されていてもよいカルボキシル基、保護されていても
よいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級
アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基および保護されていてもよいヒドロキ
シ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基を；R4は置
換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シ
クロアルキルまたはアリール基を；X1およびX2はハロゲ
ン原子を示す。」 で表わされるキノリン誘導体およびその塩。(1) General formula Wherein R 1 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R 2
Is a halogen atom, an alkoxy group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, an optionally protected lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group; R 3 is a hydrogen atom, Lower alkyl group,
An amino group which may be protected, a lower alkylamino group which may be protected, a di-lower alkylamino group, a carboxyl group which may be protected, an amino lower alkyl group which may be protected, One or more groups selected from a lower alkylamino lower alkyl group, a di-lower alkylamino lower alkyl group and an optionally protected hydroxy lower alkyl group; R 4 is a lower alkyl group which may be substituted; A lower alkenyl, cycloalkyl or aryl group; X 1 and X 2 represent a halogen atom. The quinoline derivative represented by these, and its salt.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP1085458A JP2779948B2 (en) | 1989-04-04 | 1989-04-04 | Novel quinoline derivatives and their salts |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP1085458A JP2779948B2 (en) | 1989-04-04 | 1989-04-04 | Novel quinoline derivatives and their salts |
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Families Citing this family (1)
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| WO1994008967A1 (en) * | 1992-10-09 | 1994-04-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fluoroquinoline derivative |
-
1989
- 1989-04-04 JP JP1085458A patent/JP2779948B2/en not_active Expired - Fee Related
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