JP2756135B2 - Method for producing muramyl tripeptide derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ） （式中、R₁は置換基を有することもあるベンジル基を、
R₂は低級アルキリデン基又は置換基を有することもある
ベンジリデン基を意味する）で示される化合物を三級ア
ミンの存在下N,N′−ジスクシンイミジルカルボナート
と反応させて式（II） （式中、R₁及びR₂は前記に同じ）で示される化合物を製
し、次いで、これを式（III） （式中、Alaはアラニン残基を、ｎは10〜20の整数を、R
₃は低級アルキル基又は置換基を有することもあるベン
ジル基を意味する）で示される化合物と反応させること
を特徴とする式（IV） （式中、R₁,R₂,R₃,Ala及びｎは前記に同じ）で示される
化合物の製造法 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、優れたアジュバンド効果、感染防御効果及
び白血球増多作用を有する式（Ｖ） （式中、Ala及びｎは前記に同じ）で示される化合物
（特公昭62−27079号公報参照）の製造中間体として重
要な式（IV）の化合物の工業的製造法として有用なもの
である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a compound of the formula (I) (Wherein, R ₁ represents a benzyl group which may have a substituent,
R ₂ represents a lower alkylidene group or a benzylidene group which may have a substituent)), and reacted with N, N′-disuccinimidyl carbonate in the presence of a tertiary amine to obtain a compound of the formula (II) (Wherein R ₁ and R ₂ are the same as described above), and then the compound represented by the formula (III) (Where Ala is an alanine residue, n is an integer of 10 to 20, R
₃ represents a lower alkyl group or a benzyl group which may have a substituent), and a compound represented by the formula (IV): (Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , Ala and n are the same as described above) <Industrial application field> The present invention provides an excellent adjuvant effect, a protective effect against infection and leukocytes. Formula (V) having multiplying action (Wherein Ala and n are the same as described above), which are useful as an industrial production method of a compound of the formula (IV) which is important as an intermediate for producing a compound represented by the formula (Japanese Patent Publication No. 62-27079). .

＜従来の技術＞ 式（IV）の化合物の製造法としては、式（Ｉ）の化合
物をジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて対応
する活性エステルを製し、次いで、これを式（III）の
化合物と反応させる方法が知られている（特開昭58−17
2399号公報）。しかしながら、本製造法は、（１）使用
するジシクロヘキシルカルボジイミドが皮膚刺激性を有
する、（２）副生するN,N′−ジシクロヘキシルウレア
の除去が困難であり、生成物中に混入るという問題点が
あった。<Prior Art> As a method for producing a compound of formula (IV), a compound of formula (I) is reacted with dicyclohexylcarbodiimide to produce a corresponding active ester, which is then reacted with a compound of formula (III). There is known a method (Japanese Patent Laid-Open No. 58-17 / 1983).
No. 2399). However, this production method has the following problems: (1) dicyclohexylcarbodiimide used has skin irritation; and (2) it is difficult to remove by-produced N, N'-dicyclohexylurea, which is mixed into the product. was there.

＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者等は上記問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、本発明を完成した。<Problems to be Solved by the Invention> The present inventors have made intensive studies to solve the above problems, and as a result, completed the present invention.

＜発明の構成＞ 本発明は、式（Ｉ）の化合物を三級アミンの存在下、
N,N′−ジスクシンイミジカルボナート（以下、DSCと称
す）と反応させて式（II）の化合物を製し、次いでこれ
を式（III）の化合物と反応させることからなる式（I
V）の化合物の製造法に関する。<Constitution of the Invention> The present invention provides a compound of the formula (I) in the presence of a tertiary amine,
Reacting with N, N'-disuccinimidicarbonate (hereinafter referred to as DSC) to produce a compound of formula (II), which is then reacted with a compound of formula (III).
The present invention relates to a process for producing the compound of V).

式（IV）において、置換基を有することもあるベンジ
ル基としては、４−ニトロベンジル基、４−低級アルコ
キシベンジル基等を、又、置換基を有することもあるベ
ンジリデン基としては、４−ニトロベンジリデン基、４
−低級アルコキシベンジリデン基等をあげることができ
る。In the formula (IV), the benzyl group which may have a substituent includes a 4-nitrobenzyl group and a 4-lower alkoxybenzyl group, and the benzylidene group which may have a substituent includes 4-nitrobenzyl. Benzylidene group, 4
-Lower alkoxybenzylidene groups and the like.

次に、本発明の製造法を説明する。 Next, the production method of the present invention will be described.

式（Ｉ）の化合物を三級アミンの存在下DSCと反応さ
せることにより式（II）の化合物を製造することができ
る。前記三級アミンとしては、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等を、
好ましくは４−ジメチルアミノピリジンをあげることが
できる。該アミンの使用量は、触媒量（通常、式（Ｉ）
の化合物に対し1/10〜1/100倍モル）程度でよい。又、D
SCは式（Ｉ）の化合物に対し、通常1.0〜1.5倍モル量使
用される。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド等をあげることができ、その使用量
は、式（イ）の化合物に対し、通常20〜50倍重量部であ
る。反応は通常室温程度で10分程度〜数時間行われる。
このようにして製される式（II）の化合物は、通常精製
することなく式（III）の化合物と反応させることがで
きるが、カラムクロマト、再結晶等の通常の精製手段を
適宜組み合わせて精製してもよい。The compound of formula (II) can be prepared by reacting the compound of formula (I) with DSC in the presence of a tertiary amine. As the tertiary amine, triethylamine, N-
Methyl morpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like,
Preferably, 4-dimethylaminopyridine can be mentioned. The amount of the amine used may be a catalytic amount (usually the formula (I)
About 1/10 to 1/100 times the molar amount of the compound of formula (1). D
SC is usually used in an amount of 1.0 to 1.5 times the molar amount of the compound of the formula (I). Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, and the amount of the solvent is usually 20 to 50 parts by weight with respect to the compound of the formula (A). The reaction is usually performed at about room temperature for about 10 minutes to several hours.
The compound of formula (II) thus produced can be reacted with the compound of formula (III) without purification, but can be purified by appropriately combining ordinary purification means such as column chromatography and recrystallization. May be.

次に、式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応
させることからなる式（IV）の化合物の製造法を説明す
る。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等の非プ
ロトン性溶媒をあげることができ、その使用量は、式
（II）の化合物に対し通常30〜60倍重量部である。又、
式（III）の化合物の使用量は式（II）の化合物に対
し、通常0.9〜1.0倍モルである。反応は、通常室温〜60
℃程度の温度で数時間〜数十時間行われる。反応終了
後、カラムクロマト、再結晶等の精製手段を適宜組み合
わせることにより式（IV）の化合物を単離することがで
きる。Next, a method for producing the compound of the formula (IV), which comprises reacting the compound of the formula (II) with the compound of the formula (III), will be described. As the reaction solvent, an aprotic solvent such as dimethylformamide can be used, and its use amount is usually 30 to 60 parts by weight based on the compound of the formula (II). or,
The amount of the compound of the formula (III) to be used is generally 0.9 to 1.0-fold the molar amount of the compound of the formula (II). The reaction is usually between room temperature and 60
It is performed for several hours to several tens of hours at a temperature of about ° C. After completion of the reaction, the compound of the formula (IV) can be isolated by appropriately combining purification means such as column chromatography and recrystallization.

このようにして製される式（IV）の化合物は特開昭58
−172399号公報に示された方法により式（Ｖ）の化合物
とすることができる。The compound of the formula (IV) thus produced is disclosed in
The compound of formula (V) can be obtained by the method described in JP-A-172399.

次に、上記式（III）の原料化合物の製造法を説明す
る。Next, a method for producing the starting compound of the above formula (III) will be described.

（式中、R₄は第三級ブトキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基等のアミノ基の保護基を意味し、Ala,
R₃及びｎは前記に同じ） 即ち、式（VI）の化合物をジシクロヘキシルカルボジ
イミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドの組み合わせ等からなる活性エ
ステル法を用いてジクロロメタン、1,4−ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の非プロ
トン性溶媒中０〜50℃で数時間〜数十時間反応させるこ
とにより式（VI）の化合物の活性エステルを得ることが
できる。これを、テトラヒドロフラン等の非プロトン性
溶媒中０〜50℃で式（VII）の化合物と反応させること
により式（VIII）の化合物を製造することができる。得
られた式（VIII）の化合物を、臭化水素酸と酢酸との組
み合わせ、塩酸と蟻酸又はジオキサンとの組み合わせ、
三フッ化ホウ素・エーテル錯体と酢酸又はトリフルオロ
酢酸との組み合わせからなる試薬を用いてジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒中−10℃〜室温の温度
で反応させることにより式（III）の化合物を製造する
ことができる。 (Wherein R ₄ represents a protecting group for an amino group such as a tertiary butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, and Ala,
R ₃ and n are the same as described above. That is, the compound of the formula (VI) is treated with an active ester method comprising a combination of dicyclohexylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide or the like to give dichloromethane, 1,4-dioxane,
The active ester of the compound of the formula (VI) can be obtained by reacting in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide at 0 to 50 ° C for several hours to several tens of hours. This is reacted with a compound of the formula (VII) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran at 0 to 50 ° C. to produce a compound of the formula (VIII). Combining the resulting compound of formula (VIII) with a combination of hydrobromic acid and acetic acid, a combination of hydrochloric acid and formic acid or dioxane,
The compound of the formula (III) is produced by reacting with a reagent consisting of a combination of boron trifluoride / ether complex and acetic acid or trifluoroacetic acid in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran at a temperature of −10 ° C. to room temperature. be able to.

又、上記反応における式（VII）の原料化合物は、以
下のようにして製造することができる。The starting compound of the formula (VII) in the above reaction can be produced as follows.

（式中、ｎ及びR₃は前記に同じ） 即ち、式（IX）の化合物をベンゼン、トルエン等の溶
媒中R₃OHと酸触媒の存在下反応させることにより式（VI
I）の化合物を製造することができる。反応は、室温〜1
50℃の温度で数時間〜数十時間程度行われる。前記酸触
媒としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、パラトルエンスルホ
ン酸、シヨウノウ−10−スルホン酸、メタンスルホン酸
の如き有機酸をあげることができ、その使用量は式（VI
I）の化合物に対し、通常1/100〜２倍当量である。 (Wherein n and R ₃ are the same as described above) That is, the compound of the formula (VI) is reacted with R ₃ OH in a solvent such as benzene or toluene in the presence of an acid catalyst.
The compound of I) can be produced. Reaction is between room temperature and 1
It is performed at a temperature of 50 ° C. for several hours to several tens hours. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as paratoluenesulfonic acid, camphor-10-sulfonic acid, and methanesulfonic acid.
It is usually 1/100 to 2 times equivalent to the compound of I).

＜発明の効果＞ 本発明の製造法により、優れた白血球増多作用を有す
る式（Ｖ）の化合物の重量製造中間体である式（IV）の
化合物を緩和な反応条件下、短い反応時間で、操作性よ
く且つ高収率に製造することができる。従って、本発明
の製造法は、式（IV）の化合物の工業的製造法として優
れたものである。<Effect of the Invention> According to the production method of the present invention, a compound of the formula (IV), which is an intermediate for the weight production of a compound of the formula (V) having an excellent leukocyte-enhancing action, can be prepared under mild reaction conditions under a short reaction time It can be manufactured with good operability and high yield. Therefore, the production method of the present invention is excellent as an industrial production method of the compound of the formula (IV).

以下、本発明を更に参考例及び実施例により説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be further described with reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.

参考例１ N⁶−ステアロイル−Ｌ−リジン ベンジルエステル ベンゼン600mlにN⁶−ステアロイル−Ｌ−リジン88.6
g、パラトルエンスルホン酸１水和物53.1g及びベンジル
アルコール111.6gを加え、約22時間ディーン−スタルク
の装置を用いて共沸脱水しながら加熱還流した。反応終
了後、溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエーテル
2.5を加えて、析出する結晶を濾取し、N⁶−ステアロ
イル−Ｌ−リジン ベンジルエステルのパラトルエンス
ルホン酸塩を得た。これを、クロロホルム１に懸濁
し、５％炭酸水素ナトリウム水600mlを加えて撹拌した
後、クロロホルム層を分液した。次に、クロロホルム層
を５％炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記化
合物の結晶72.5gを得た。Reference Example 1 N ⁶ -stearoyl-L-lysine benzyl ester 88.6 N ⁶ -stearoyl-L-lysine in benzene 600 ml
g, 53.1 g of paratoluenesulfonic acid monohydrate and 111.6 g of benzyl alcohol were added, and the mixture was refluxed for about 22 hours while azeotropically dehydrating using a Dean-Stark apparatus. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure.
After adding 2.5, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain p-toluenesulfonate of N ⁶ -stearoyl-L-lysine benzyl ester. This was suspended in chloroform 1, 600 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was stirred, and then the chloroform layer was separated. Next, the chloroform layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline,
Dry over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 72.5 g of crystals of the title compound.

融点:78.9〜80.0℃ NMR（90MHz,CD₃OD）δ； 0.88（3H,t） 5.16（2H,s） 7.37（5H,s） 参考例２ N²−（第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミニル）−N⁶−ステアロイル−Ｌ−リジン
ベンジルエステル 第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミン62.3gをテトラヒドロフラン400mlに溶解し、
氷冷撹拌下ジシクロヘキシルカルボジイミド42.5g及び
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール29.2gを一度に加
え、30分撹拌後、徐々に室温に戻し、５時間撹拌した。
次に、N⁶−ステアロイル−Ｌ−リジン ベンジルエステ
ル103.6gをテトラヒドロフラン1.6に溶解した溶液を
先の反応系に加えた。その後、一夜放置し、析出した結
晶を濾取した。得られた結晶をメタノール２でスラリ
ー洗浄後、乾燥して標記化合物の白色結晶145.9gを得
た。Melting point: 78.9-80.0 ° C NMR (90 MHz, CD ₃ OD) δ; 0.88 (3H, t) 5.16 (2H, s) 7.37 (5H, s) Reference Example 2 N ^2- (tert-butoxycarbonyl-L-alanyl) -D
- Isogurutaminiru) -N ⁶ - stearoyl -L- lysine benzyl ester tert-butoxycarbonyl -L- alanyl -D- isoglutamine 62.3g was dissolved in tetrahydrofuran 400 ml,
Under ice-cooling and stirring, 42.5 g of dicyclohexylcarbodiimide and 29.2 g of 1-hydroxybenzotriazole were added all at once, and after stirring for 30 minutes, the temperature was gradually returned to room temperature, followed by stirring for 5 hours.
Next, a solution of 103.6 g of N ⁶ -stearoyl-L-lysine benzyl ester dissolved in 1.6 of tetrahydrofuran was added to the above reaction system. Thereafter, the mixture was left overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with slurry in methanol 2 and dried to obtain 145.9 g of the title compound as white crystals.

融点:178〜180℃ NMR（500MHz,CDCl₃＋CD₃OD）δ； 0.89（3H,t,J＝6.8Hz） 1.34（3H,d,J＝7.1Hz） 1.45（9H,s） 5.16,5.20（2H,ABq,J＝11.9Hz） 7.32〜7.39（5H,m） 実施例１ N²−［（１−α−０−ベンジル−4,6−０−ベンジリデ
ン−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミニル］−N²−ステアロイル−Ｌ−リジン ベ
ンジルエステル １−α−０−ベンジル−4,6−０−ベンジリデン−Ｎ
−アセチルムラミン酸30.9gをジメチルホルムアミド550
mlに溶解し室温下、DSC17.6g及び４−ジメチルアミノピ
リジン0.8gを一度に加え、１時間激しく撹拌した（Ａ
液）。次に、N²−（第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N⁶−ステアロイル−
Ｌ−リジン ベンジルエステル50.0gをジクロロメタン1
00mlに懸濁し、氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸155mlを少
量ずつ加えた。同温にて30分撹拌後、室温に戻し、１時
間撹拌した。試薬及び溶媒を留去した後、ジメチルホル
ムアミド１を加えて溶解し、トリエチルアミンで中和
してN²−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N⁶
−ステアロイル−Ｌ−リジン ベンジルエステルを得
た。この溶液を先の反応液（Ａ液）と混合し、室温にて
一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、水1.2及びメ
タノール1.2でスラリー洗浄後乾燥して標記化合物の
白色結晶67.4g（93.6％）を得た。Melting point: 178-180 ° C. NMR (500 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ; 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz) 1.34 (3H, d, J = 7.1 Hz) 1.45 (9H, s) 5.16, 5.20 ( 2H, ABq, J = 11.9Hz) 7.32~7.39 (5H, m) example ^{1 N 2 - [(1-} α-0- benzyl -4,6-0- benzylidene -N- acetylmuramoyl) -L- alanyl -D- Isogurutaminiru] -N ² - stearoyl -L- lysine benzyl ester 1-alpha-0- benzyl -4,6-0- benzylidene -N
-30.9 g of acetylmuramic acid in dimethylformamide 550
Then, at room temperature, 17.6 g of DSC and 0.8 g of 4-dimethylaminopyridine were added at once, and the mixture was vigorously stirred for 1 hour (A
liquid). Then, N ² - (tert-butoxycarbonyl -L- alanyl -D- Isogurutaminiru) -N ⁶ - stearoyl -
50.0 g of L-lysine benzyl ester in dichloromethane 1
The mixture was suspended in 00 ml, and 155 ml of trifluoroacetic acid was added little by little under ice-cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. After distilling off the reagents and the solvent, dimethylformamide 1 was added and dissolved, and neutralized with triethylamine to give N ^2- (L-alanyl-D-isoglutaminyl) -N ⁶
-Stearoyl-L-lysine benzyl ester was obtained. This solution was mixed with the reaction solution (Solution A) and stirred at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 1.2 slurry of water and 1.2 slurry of methanol, and dried to obtain 67.4 g (93.6%) of white crystals of the title compound.

融点:250〜258℃（分解） NMR（500MHz,CDCl₃＋CD₃OD）δ； 0.88（3H,t,J＝6.8Hz） 1.94（3H,s,） 4.99（1H,d,J＝4.0Hz） 5.14,5.18（2H,ABq,J＝11.9Hz） 7.31〜7.48（15H,m） 実施例２ N²−［（１−α−０−ベンジル−4,6−０−ベンジリデ
ン−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミニル］−N⁶−パルミトイル−Ｌ−リジン ベ
ンジルエステル 実施例１と同様の方法により１−α−０−ベンジル4,
6−０−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミン酸3.0gとN
²−（第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミニル）−N⁶−パルミトイル−Ｌ−リジン
ベンジルエステル4.7gとから標記化合物6.3g（92％）を
得た。Melting point: 250-258 ° C (decomposition) NMR (500 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ; 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz) 1.94 (3H, s,) 4.99 (1H, d, J = 4.0 Hz) 5.14,5.18 (2H, ABq, J = 11.9Hz) 7.31~7.48 (15H, m) example ^{2 N 2 - [(1-} α-0- benzyl -4,6-0- benzylidene -N- acetylmuramoyl ) -L-Alanyl-D-isoglutaminyl] -N ⁶ -palmitoyl-L-lysine benzyl ester 1-α-0-benzyl 4,
3.0 g of 6-0-benzylidene-N-acetylmuramic acid and N
^2- (tert-butoxycarbonyl-L-alanyl-D-
Isogurutaminiru) -N ⁶ - palmitoyl -L- lysine
From benzyl ester 4.7 g, 6.3 g (92%) of the title compound was obtained.

融点:253.3〜257.3℃（分解） NMR（500MHz,CDCl₃＋CD₃OD）δ； 0.88（3H,t,J＝7.1Hz） 1.95（3H,s） 5.00（1H,d,J＝3.2Hz） 5.14,5.18（2H,ABq,J＝12.7Hz） 7.31〜7.49（15H,m） 実施例３ N²−［（１−α−０−ベンジル−4,6−０−ベンジリデ
ン−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミニル］−N⁶−アラキドイル−Ｌ−リジン ベ
ンジルエステル 実施例１と同様の方法により１−α−０−ベンジル−
4,6−０−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミン酸5.8g
とN²−（第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミニル）−N⁶−アラキドイル−Ｌ−リジン
ベンジルエステル10.0gとから標記化合物13.2g（93
％）を得た。Melting point: 253.3-257.3 ° C. (decomposition) NMR (500 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ; 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz) 1.95 (3H, s) 5.00 (1H, d, J = 3.2 Hz) 5.14 , 5.18 (2H, ABq, J = 12.7Hz) 7.31~7.49 (15H, m) example ^{3 N 2 - [(1-} α-0- benzyl -4,6-0- benzylidene -N- acetylmuramoyl) -L- alanyl -D- Isogurutaminiru] -N ⁶ - arachidoyl -L- lysine benzyl ester example 1 1-α-0- benzyl in a similar manner to that -
5.8 g of 4,6-0-benzylidene-N-acetylmuramic acid
And N ^2- (tert-butoxycarbonyl-L-alanyl-D
- Isogurutaminiru) -N ⁶ - title and a arachidoyl -L- lysine benzyl ester 10.0g compound 13.2 g (93
%).

融点:248.8〜258.3℃（分解） NMR（500MHz,CDCl₃＋CD₃OD）δ； 0.88（3H,t,J＝7.1Hz） 1.93（3H,s） 4.99（1H,d,J＝4.0Hz） 5.13,5.18（2H,ABq,J＝12.7Hz） 7.31〜7.48（15H,m）Melting point: 248.8-258.3 ° C. (decomposition) NMR (500 MHz, CDCl ₃ + CD ₃ OD) δ; 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz) 1.93 (3H, s) 4.99 (1H, d, J = 4.0 Hz) 5.13 , 5.18 (2H, ABq, J = 12.7Hz) 7.31 ～ 7.48 (15H, m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07K 9/00 C07K 1/02 C07K 1/08──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Field surveyed (Int.Cl. ⁶ , DB name) C07K 9/00 C07K 1/02 C07K 1/08

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R₁は置換基を有することもあるベンジル基を、
R₂は低級アルキリデン基又は置換基を有することもある
ベンジリデン基を意味する）で示される化合物を三級ア
ミンの存在下、N,N′−ジスクシンイミジルカルボナー
トと反応させて式（II） （式中、R₁及びR₂は前記に同じ）で示される化合物を製
し、次いで、これを式（III） （式中、Alaはアラニン残基を、ｎは10〜20の整数を、R
₃は低級アルキル基又は置換基を有することもあるベン
ジル基を意味する）で示される化合物と反応させること
を特徴とする式（IV） （式中、R₁,R₂,R₃,Ala及びｎは前記に同じ）で示される
化合物の製造法(1) Formula (I) (Wherein, R ₁ represents a benzyl group which may have a substituent,
R ₂ represents a lower alkylidene group or a benzylidene group which may have a substituent), in the presence of a tertiary amine, with N, N′-disuccinimidyl carbonate to give a compound of the formula (II ) (Wherein R ₁ and R ₂ are the same as described above), and then the compound represented by the formula (III) (Where Ala is an alanine residue, n is an integer of 10 to 20, R
₃ represents a lower alkyl group or a benzyl group which may have a substituent), and a compound represented by the formula (IV): (Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , Ala and n are the same as above)