JP2750578B2 - 新規な(アリール又はヘテロ芳香族メチル)‐2,2’‐ビ‐1h‐イミダゾール類 - Google Patents
新規な(アリール又はヘテロ芳香族メチル)‐2,2’‐ビ‐1h‐イミダゾール類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な(アリール又はヘテロ芳香族メチル)
−2,2′−ビ−1H−イミダゾール類、その製造方法、上
記化合物の薬剤組成物、及びそのような化合物による高
血圧の治療に関するものである。
−2,2′−ビ−1H−イミダゾール類、その製造方法、上
記化合物の薬剤組成物、及びそのような化合物による高
血圧の治療に関するものである。
より詳しくは本発明は、一般式 のメチル化2,2′−ビ−1H−イミダゾール類及びその製
薬上受け入れられる酸付加塩、及びそれらの化合物の製
造方法に関するものである〔式中Xは2−又は3−チエ
ニル、2−又は3−フリル、2−又は4−チアゾリル又
はフェニルであり、上記の基の各々は任意付加的に置換
され得るものであり、上記チエニル、フリル又はチアゾ
リル基の任意付加的な置換はクロロ、フルオロ、ブロモ
及び1〜6個の炭素原子の低級アルキルからなる群から
選ばれるものの1又は2部位に於いてなされるものであ
り、上記フェニル基上の任意付加的な置換は、クロロ、
ブロモ、フルオロ、1〜6個の炭素原子の低級アルキ
ル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、アミノ、スルフヒドリル、及びS(0)mR(式中
mは0、1又は2であり、Rは1〜6個の炭素原子の低
級アルキルである)からなる群から選ばれる1又は2組
の部位に於いてなされるものである〕。
薬上受け入れられる酸付加塩、及びそれらの化合物の製
造方法に関するものである〔式中Xは2−又は3−チエ
ニル、2−又は3−フリル、2−又は4−チアゾリル又
はフェニルであり、上記の基の各々は任意付加的に置換
され得るものであり、上記チエニル、フリル又はチアゾ
リル基の任意付加的な置換はクロロ、フルオロ、ブロモ
及び1〜6個の炭素原子の低級アルキルからなる群から
選ばれるものの1又は2部位に於いてなされるものであ
り、上記フェニル基上の任意付加的な置換は、クロロ、
ブロモ、フルオロ、1〜6個の炭素原子の低級アルキ
ル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、アミノ、スルフヒドリル、及びS(0)mR(式中
mは0、1又は2であり、Rは1〜6個の炭素原子の低
級アルキルである)からなる群から選ばれる1又は2組
の部位に於いてなされるものである〕。
本発明の化合物は、ドパミンβヒドロキシラーゼ阻害
剤であり、従って抗高血圧剤として有用である。本発明
は又イミダゾール化合物を製造する方法に関する。
剤であり、従って抗高血圧剤として有用である。本発明
は又イミダゾール化合物を製造する方法に関する。
「C1〜C6低級アルキル」という用語は、1〜6個の炭
素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキ
シル基を含む。「C1〜C6アルコキシ」という用語は、
R′が上記のC1〜C6低級アルキルである−OR′基を指
す。Xがモノ置換基であるときは、置換は芳香族又はヘ
テロ芳香環上の利用できる位置の任意の場所に位置し得
る。Xがジ置換基であるときは、置換基は同じものであ
るか又は異なるものであり、環上の任意の利用できる位
置に位置でき、そしてお互いに任意の配向であり得る。
好ましくは、Xは非置換であるか又はモノ置換基であ
る。好ましい置換にはクロロ、フルオロ及びメトキシが
含まれる。X−CH2−部分はイミダゾール環の1−又は
4−位置のいずれかに位置でき、両方の位置が本発明に
於いて包含される。
素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキ
シル基を含む。「C1〜C6アルコキシ」という用語は、
R′が上記のC1〜C6低級アルキルである−OR′基を指
す。Xがモノ置換基であるときは、置換は芳香族又はヘ
テロ芳香環上の利用できる位置の任意の場所に位置し得
る。Xがジ置換基であるときは、置換基は同じものであ
るか又は異なるものであり、環上の任意の利用できる位
置に位置でき、そしてお互いに任意の配向であり得る。
好ましくは、Xは非置換であるか又はモノ置換基であ
る。好ましい置換にはクロロ、フルオロ及びメトキシが
含まれる。X−CH2−部分はイミダゾール環の1−又は
4−位置のいずれかに位置でき、両方の位置が本発明に
於いて包含される。
本発明の化合物の代表例は、以下のものを含む 1−(3−チエニルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール 4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール 4−(3−チエニルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール 1−(2−チエニルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール 1−(2−フリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミダ
ゾール 4−(3−フリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミダ
ゾール 1−(2−チアゾリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イ
ミダゾール 4−(4−チアゾリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イ
ミダゾール 4−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール 1−(2−フルオロ−5−チエニルメチル)−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール 4−(2−フルオロ−4−チエニルメチル)−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール 4−(3−クロロ−5−チエニルメチル)−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール 4−(3−クロロ−5−フリルメチル)−2,2′−ビ
−1H−イミダゾール 1−(2−メトキシ−4−チエニルメチル)−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール 4−(2−メトキシ−5−フリルメチル)−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール 4−(4−クロロ−2−チアゾリルメチル)−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール 及びこれらの製薬上受け入れられる酸付加塩。
ダゾール 4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール 4−(3−チエニルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール 1−(2−チエニルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール 1−(2−フリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミダ
ゾール 4−(3−フリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミダ
ゾール 1−(2−チアゾリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イ
ミダゾール 4−(4−チアゾリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イ
ミダゾール 4−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール 1−(2−フルオロ−5−チエニルメチル)−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール 4−(2−フルオロ−4−チエニルメチル)−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール 4−(3−クロロ−5−チエニルメチル)−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール 4−(3−クロロ−5−フリルメチル)−2,2′−ビ
−1H−イミダゾール 1−(2−メトキシ−4−チエニルメチル)−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール 4−(2−メトキシ−5−フリルメチル)−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール 4−(4−クロロ−2−チアゾリルメチル)−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール 及びこれらの製薬上受け入れられる酸付加塩。
代表的な塩は、例えば次の酸と形成されるもののよう
な無毒の有機又は無機酸と形成される塩である。塩酸、
臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、硝酸、マレイン
酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、
クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パル
ミチン酸、イタコン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエ
ンスルホン酸。
な無毒の有機又は無機酸と形成される塩である。塩酸、
臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、硝酸、マレイン
酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、
クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パル
ミチン酸、イタコン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエ
ンスルホン酸。
本発明のビイミダゾール類は反応経路Iに描かれる反
応によって容易に製造できる。
応によって容易に製造できる。
式中Xは上に定義の通りである。
本質的に、反応経路Iは式Iのビイミダゾール類が適
当なα−ブロモ又はクロロ化合物(III)をエタノール
(EtOH)等の溶媒中で、そして水酸化ナトリウム(NaO
H)等の塩基の存在下で還流条件下で2,2′−ビ−1H−イ
ミダゾール(II)と反応させることによって製造できる
ことを説明している。ビイミダゾール出発物質(II)
は、Synthesis、4、336、(1986)に述べられたマシュ
ーズ,ディー.ピー.、フィッテン,ジェイ.ビー.、
及びマッカーシー,ジェイ.アール.の方法によって得
ることが出来る。
当なα−ブロモ又はクロロ化合物(III)をエタノール
(EtOH)等の溶媒中で、そして水酸化ナトリウム(NaO
H)等の塩基の存在下で還流条件下で2,2′−ビ−1H−イ
ミダゾール(II)と反応させることによって製造できる
ことを説明している。ビイミダゾール出発物質(II)
は、Synthesis、4、336、(1986)に述べられたマシュ
ーズ,ディー.ピー.、フィッテン,ジェイ.ビー.、
及びマッカーシー,ジェイ.アール.の方法によって得
ることが出来る。
アミノ置換フェニルとして所望生成物がXを含有して
いるときは、(III)はシリル保護基によって保護され
た又はフタルイミドとして保護されたアミノ基を含み、
生じるシリル化化合物又はビイミダゾールフタルイミド
は適当に脱保護され、所望の最終生成物(I)を得る。
シリル保護化合物に対する適当な脱保護試薬は、例えば
エタノール性塩酸、又はフッ化ナトリウムである。フタ
ルイミド化合物は、ヒドラジン及びアルコールによって
脱保護されるであろう。
いるときは、(III)はシリル保護基によって保護され
た又はフタルイミドとして保護されたアミノ基を含み、
生じるシリル化化合物又はビイミダゾールフタルイミド
は適当に脱保護され、所望の最終生成物(I)を得る。
シリル保護化合物に対する適当な脱保護試薬は、例えば
エタノール性塩酸、又はフッ化ナトリウムである。フタ
ルイミド化合物は、ヒドラジン及びアルコールによって
脱保護されるであろう。
実施例1〜5は反応経路Iを説明する。
上に記載の方法は又、既知のイミダゾール化合物の新
規な合成にも使用でき、ここで容易に入手できる2−置
換イミダゾール(IV)(式中Yはアルキル、アリール又
はトリアルキルシリルであり得、このアルキル基は10個
までの炭素原子を含有している直鎖又は分枝鎖のもので
あり、上記アリール基は1〜6個の炭素原子のアルキ
ル、ハロ、又は1〜6個の炭素原子のアルコキシ等で任
意付加的に置換されていてもよいフェニル又はナフチル
である)をエタノール(EtOH)等の溶媒中で水酸化ナト
リウム等の塩基の存在下で還流条件下で、Xが上に定義
の通りである適当なα−ブロモ又はクロロ化合物(II
I)と反応し、容易に1−及び4−及び4,5−ビス−(X
−メチル)−1H−イミダゾール(V)の混合物を生成
し、これらはフラッシュクロマトグラフィーによって分
離できる。この反応は反応経路IIで描かれる。
規な合成にも使用でき、ここで容易に入手できる2−置
換イミダゾール(IV)(式中Yはアルキル、アリール又
はトリアルキルシリルであり得、このアルキル基は10個
までの炭素原子を含有している直鎖又は分枝鎖のもので
あり、上記アリール基は1〜6個の炭素原子のアルキ
ル、ハロ、又は1〜6個の炭素原子のアルコキシ等で任
意付加的に置換されていてもよいフェニル又はナフチル
である)をエタノール(EtOH)等の溶媒中で水酸化ナト
リウム等の塩基の存在下で還流条件下で、Xが上に定義
の通りである適当なα−ブロモ又はクロロ化合物(II
I)と反応し、容易に1−及び4−及び4,5−ビス−(X
−メチル)−1H−イミダゾール(V)の混合物を生成
し、これらはフラッシュクロマトグラフィーによって分
離できる。この反応は反応経路IIで描かれる。
式中X及びYは上に定義の通りであり、nは1又は2で
ある。
ある。
実施例6は反応経路IIを説明する。
次の実施例は本発明を説明するものであって、如何な
ることがあっても制限するものと解釈されるべきではな
い。
ることがあっても制限するものと解釈されるべきではな
い。
実施例 1 4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2,2′−ビ
−1H−イミダゾール(1)及び1−[(4−メトキシフ
ェニル)メチル]−2,2′−ビ−1H−イミダゾール
(2) Synthesis、4、336(1986)中のマシューズ,ディ
ー.ピー.、フィッテン,ジェイ.ピー.、及びマッカ
ーシー,ジェイ.アール.の方法によて2,2′−ビ−1H
−ビイミダゾールを製造した。10g(0.75モル)のビイ
ミダゾール、17mlの5N水酸化ナトリウム、及び150mlの
エタノールの混合物を1時間還流した。混合物を室温に
冷却後、8.6g(0.055モル)の4−メトキシベンジルク
ロライドを加え、反応を24時間還流させた。混合物を室
温に冷却し、濾過して任意の未反応2,2′−ビイミダゾ
ール固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、14.7gの
粗製(1)及び(2)を生成した。フラッシュクロマト
グラフィーによる精製(35%酢酸/CH2Cl2、次に50%ア
セトン)によって3.0g(31%)の(1)及び2.0g(20
%)の(2)を生成した。
−1H−イミダゾール(1)及び1−[(4−メトキシフ
ェニル)メチル]−2,2′−ビ−1H−イミダゾール
(2) Synthesis、4、336(1986)中のマシューズ,ディ
ー.ピー.、フィッテン,ジェイ.ピー.、及びマッカ
ーシー,ジェイ.アール.の方法によて2,2′−ビ−1H
−ビイミダゾールを製造した。10g(0.75モル)のビイ
ミダゾール、17mlの5N水酸化ナトリウム、及び150mlの
エタノールの混合物を1時間還流した。混合物を室温に
冷却後、8.6g(0.055モル)の4−メトキシベンジルク
ロライドを加え、反応を24時間還流させた。混合物を室
温に冷却し、濾過して任意の未反応2,2′−ビイミダゾ
ール固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、14.7gの
粗製(1)及び(2)を生成した。フラッシュクロマト
グラフィーによる精製(35%酢酸/CH2Cl2、次に50%ア
セトン)によって3.0g(31%)の(1)及び2.0g(20
%)の(2)を生成した。
(1):融点204〜205℃(イソプロパノール);1H NM
R(DMSO−d6)3.71(s,3)、3.95(s,2)、6.77〜7.26
(m,7);MS El 70eVに於いて245(45)(M+)、147(10
0)、121(81)。C14H14N4Oに対する分析、計算値:C、6
6.13;H、5.55;N、22.03。実測値:C、66.03H、5.65;N,2
1.73。
R(DMSO−d6)3.71(s,3)、3.95(s,2)、6.77〜7.26
(m,7);MS El 70eVに於いて245(45)(M+)、147(10
0)、121(81)。C14H14N4Oに対する分析、計算値:C、6
6.13;H、5.55;N、22.03。実測値:C、66.03H、5.65;N,2
1.73。
(2):融点138〜140℃(トルエン/ヘキサン);1H
NMR(DMSO−d6)3.75(s,3)、5.85(s,2)、6.71〜7.4
3(m,8);MS(70eVに於けるEl)m/z 254(6)(M+)、
147(3)、121(100)。
NMR(DMSO−d6)3.75(s,3)、5.85(s,2)、6.71〜7.4
3(m,8);MS(70eVに於けるEl)m/z 254(6)(M+)、
147(3)、121(100)。
実施例 2 4−(フェニルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミダゾー
ル(3)及び1−(フェニルメチル)−2,2′−ビ−1H
−イミダゾール(4) 実施例1で使用した4−メトキシベンジルクロライド
を臭化ベンジルと置き換えて、16%の(3)、23%の
(4)及び17%の1,1′−ジアルキル化ビイミダゾール
を製造した。
ル(3)及び1−(フェニルメチル)−2,2′−ビ−1H
−イミダゾール(4) 実施例1で使用した4−メトキシベンジルクロライド
を臭化ベンジルと置き換えて、16%の(3)、23%の
(4)及び17%の1,1′−ジアルキル化ビイミダゾール
を製造した。
(3):融点208〜210℃(イソプロパノール);1H NM
R(DMSO−d6)3.94(s,2)、6.81〜7.34(m,8);MS(70
eVに於けるEl)m/z 224(30)(M+)147(100)、91(3
3)、77(44)。C13H12N4に対する分析 計算値:C、69.
62;H、5.39。実測値:C、69.67;H、5.54。
R(DMSO−d6)3.94(s,2)、6.81〜7.34(m,8);MS(70
eVに於けるEl)m/z 224(30)(M+)147(100)、91(3
3)、77(44)。C13H12N4に対する分析 計算値:C、69.
62;H、5.39。実測値:C、69.67;H、5.54。
(4):融点138〜140℃(トルエン/ヘキサン):1H
NMR(DMSO−d6)5.84(s,2)、6.99〜7.28(m,9);MS
(70eVに於けるEl)m/z 224(13)(M+)、147(40)、
91(100)、77(9)。C13H12N4に対する分析、計算値:
C、69.62;H、5.39。実測値:C、70.00;H、5.49。ジベン
ジル化物質は、融点132〜134℃;MS(70eVに於けるEl)m
/z 314(41)(M+)、237(23)、223(60)、91(10
0)を有していた。
NMR(DMSO−d6)5.84(s,2)、6.99〜7.28(m,9);MS
(70eVに於けるEl)m/z 224(13)(M+)、147(40)、
91(100)、77(9)。C13H12N4に対する分析、計算値:
C、69.62;H、5.39。実測値:C、70.00;H、5.49。ジベン
ジル化物質は、融点132〜134℃;MS(70eVに於けるEl)m
/z 314(41)(M+)、237(23)、223(60)、91(10
0)を有していた。
実施例 3 1−(2−フリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミダゾ
ール(5)及び4−(2−フリルメチル)−2,2′−ビ
−1H−イミダゾール(6) 実施例1の4−メトキシベンジルクロライドの代りに
2−ブロモメチルフランを用いて、実施例1の手順を繰
り返したならば得られた生成物は表題化合物(5)及び
(6)であった。
ール(5)及び4−(2−フリルメチル)−2,2′−ビ
−1H−イミダゾール(6) 実施例1の4−メトキシベンジルクロライドの代りに
2−ブロモメチルフランを用いて、実施例1の手順を繰
り返したならば得られた生成物は表題化合物(5)及び
(6)であった。
実施例 4 1−(2−チアゾリルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール(7)及び4−(2−チアゾリルメチル)−2,
2′−ビ−1H−イミダゾール(8) 実施例1の4−メトキシベンジルクロライドの代りに
2−ブロモメチルチアゾールを用いて実施例1の手順を
繰り返したとき、得られた生成物は表題化合物(7)及
び(8)であった。
ダゾール(7)及び4−(2−チアゾリルメチル)−2,
2′−ビ−1H−イミダゾール(8) 実施例1の4−メトキシベンジルクロライドの代りに
2−ブロモメチルチアゾールを用いて実施例1の手順を
繰り返したとき、得られた生成物は表題化合物(7)及
び(8)であった。
同様に、上の手順に於いて適当なハロ−又はメチル−
置換(ブロモメチル)チアゾールを使用したならば、対
応するハロ−又はメチル−置換チアゾール生成物が得ら
れる。
置換(ブロモメチル)チアゾールを使用したならば、対
応するハロ−又はメチル−置換チアゾール生成物が得ら
れる。
本発明の化合物の別の製造経路は実施例5に述べられ
る。
る。
実施例 5 1−(2−チエニルメチル)−2,2′−ビ−1H−イミダ
ゾール(9) 窒素下で、100mlのジメチルホルムアミド中の6.1g
(0.05モル)の4−ジメチルアミノピリジンの溶液を10
℃に冷却し、5.3g(0.05モル)のシアノゲンブロマイド
を加えた。反応を20℃に暖め、シアノゲンブロマイド−
ジメチルアミノピリジン錯体の沈殿物が形成した。10℃
に冷却して、3.3g(0.02モル)の1−(2−チエニルメ
チル)−1H−イミダゾールを加えた(これは1982年7月
29日、ドイツ特許出願3,228,266に述べられた方法で製
造できる)。反応物を室温で6時間撹拌し、次に600ml
の希釈炭酸ナトリウムで停止させた。生成物を水で洗浄
し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして減圧下で濃縮し
て3.7gの粗製1−(2−チエニルメチル)−1H−イミダ
ゾール−2−カルボニトリル aを生成し、これをフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した(5%酢酸エチル
/ジクロロメタン)。
ゾール(9) 窒素下で、100mlのジメチルホルムアミド中の6.1g
(0.05モル)の4−ジメチルアミノピリジンの溶液を10
℃に冷却し、5.3g(0.05モル)のシアノゲンブロマイド
を加えた。反応を20℃に暖め、シアノゲンブロマイド−
ジメチルアミノピリジン錯体の沈殿物が形成した。10℃
に冷却して、3.3g(0.02モル)の1−(2−チエニルメ
チル)−1H−イミダゾールを加えた(これは1982年7月
29日、ドイツ特許出願3,228,266に述べられた方法で製
造できる)。反応物を室温で6時間撹拌し、次に600ml
の希釈炭酸ナトリウムで停止させた。生成物を水で洗浄
し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして減圧下で濃縮し
て3.7gの粗製1−(2−チエニルメチル)−1H−イミダ
ゾール−2−カルボニトリル aを生成し、これをフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した(5%酢酸エチル
/ジクロロメタン)。
4.7g(0.025モル)a、0.5gの硫黄、20mlのメトキシ
エタノール及び1.7g(0.029モル)のエチレンジアミン
の混合物を室温で窒素下で15分間撹拌した。反応物を次
に加熱し、120℃で6時間保持し、その後室温に冷却し
た。撹拌しながら300mlの水を添加した後、5.33g(92
%)の灰白色の固体を集め、再結晶(イソプロパノー
ル)し、4′,5′−ジヒドロ−1−(2−チエニルメチ
ル)−2,2′−ビ−1H−イミダゾール bを生成した
(融点101〜103℃;分析 計算値:N、24.12;実測値:N、
24.20)。
エタノール及び1.7g(0.029モル)のエチレンジアミン
の混合物を室温で窒素下で15分間撹拌した。反応物を次
に加熱し、120℃で6時間保持し、その後室温に冷却し
た。撹拌しながら300mlの水を添加した後、5.33g(92
%)の灰白色の固体を集め、再結晶(イソプロパノー
ル)し、4′,5′−ジヒドロ−1−(2−チエニルメチ
ル)−2,2′−ビ−1H−イミダゾール bを生成した
(融点101〜103℃;分析 計算値:N、24.12;実測値:N、
24.20)。
3.0g(0.0129モル)のb、7.2g(0.083モル)の活性
化酸化マンガン、及び200mlの乾燥ジクロロメタンの混
合物を室温で13日間撹拌した。反応を熱濾過し、固形物
を再度熱いジクロロメタンで洗浄した。減圧下での濃縮
により、4.0gの粗製(9)を生成した。フラッシュクロ
マトグラフィー(酢酸エチル)による精製によって1.26
g(42%)の表題生成物(9)を生じた。融点153〜155
℃;分析 C11H10N4Sに対する計算値:C、57.37;H、4.3
8;N、24.33;実測値:C、57.25;H、4.45;N、24.30。
化酸化マンガン、及び200mlの乾燥ジクロロメタンの混
合物を室温で13日間撹拌した。反応を熱濾過し、固形物
を再度熱いジクロロメタンで洗浄した。減圧下での濃縮
により、4.0gの粗製(9)を生成した。フラッシュクロ
マトグラフィー(酢酸エチル)による精製によって1.26
g(42%)の表題生成物(9)を生じた。融点153〜155
℃;分析 C11H10N4Sに対する計算値:C、57.37;H、4.3
8;N、24.33;実測値:C、57.25;H、4.45;N、24.30。
実施例 6 2−フェニル−4−(3−チエニルメチル)−1H−イミ
ダゾール(10)、2−フェニル−4,5−ビス−(3−チ
エニルメチル)−1H−イミダゾール(11)及び2−フェ
ニル−1−(3−チエニルメチル)−1H−イミダゾール
(12) 7.2g(0.05モル)の2−フェニルイミダゾール、12ml
の5M NaOH、及び100mlのエタノールの混合物を1時間還
流した。室温に冷却後、7.1g(0.04モル)3−チエニル
メチルブロマイドを加え、反応物を再度還流に加熱し
た。24時間後、反応物を冷却し、濃縮して23gの茶色の
残留物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー
により分離し(10%アセトン/CH2Cl2)、3.1gの(1
0)、2.6gの(11)、0.3gの(12)及び3.0gの2−フェ
ニルイミダゾールを生成した。
ダゾール(10)、2−フェニル−4,5−ビス−(3−チ
エニルメチル)−1H−イミダゾール(11)及び2−フェ
ニル−1−(3−チエニルメチル)−1H−イミダゾール
(12) 7.2g(0.05モル)の2−フェニルイミダゾール、12ml
の5M NaOH、及び100mlのエタノールの混合物を1時間還
流した。室温に冷却後、7.1g(0.04モル)3−チエニル
メチルブロマイドを加え、反応物を再度還流に加熱し
た。24時間後、反応物を冷却し、濃縮して23gの茶色の
残留物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー
により分離し(10%アセトン/CH2Cl2)、3.1gの(1
0)、2.6gの(11)、0.3gの(12)及び3.0gの2−フェ
ニルイミダゾールを生成した。
(10):融点166〜168℃;lR(kBr)3100cm-1br;1H NM
R(DMSO−d6)3.90(s,2)、6.85〜7.96(m,9)、12.37
(br s,1);MS(70eVに於けるEl)m/z 240(100)
(M+)、157(9)、136(62)、97(8)。分析、C14H
12N2Sに対する計算値:C、69.97;H、5.03;N、11.66。実
測値:C、69.83;H、5.13;N、11.58。
R(DMSO−d6)3.90(s,2)、6.85〜7.96(m,9)、12.37
(br s,1);MS(70eVに於けるEl)m/z 240(100)
(M+)、157(9)、136(62)、97(8)。分析、C14H
12N2Sに対する計算値:C、69.97;H、5.03;N、11.66。実
測値:C、69.83;H、5.13;N、11.58。
(11):融点163〜165℃;lR(kBr)3100cm-1br;1H NM
R(DMSO−d6)3.88(s,4)、6.93〜7.98(m,11)、12.2
0(br s,1);MS(70eVに於けるEl)m/z 336(87)
(M.+)、239(50)、97(100)。分析 C19H16N2S2に
対する計算値:C、67.82;H、4.79;N、8.32。実測値:C、6
7.60;H、4.85;N、8.35。
R(DMSO−d6)3.88(s,4)、6.93〜7.98(m,11)、12.2
0(br s,1);MS(70eVに於けるEl)m/z 336(87)
(M.+)、239(50)、97(100)。分析 C19H16N2S2に
対する計算値:C、67.82;H、4.79;N、8.32。実測値:C、6
7.60;H、4.85;N、8.35。
(12):1H NMR(DMSO−d6)5.42(s,2)、6.95〜7.90
(m,10);MS(70eVに於けるEl)m/z 240(53)
(M.+)、157(1)、136(2)、97(100)。
(m,10);MS(70eVに於けるEl)m/z 240(53)
(M.+)、157(1)、136(2)、97(100)。
本発明の化合物は、酵素ドパミンβ−ヒドロキシラー
ゼ(DBH)を阻害し、従って高血圧の治療に有用であ
る。本発明の具体例は哺乳類の高血圧を治療する高血圧
剤であり、哺乳類に抗高血圧有効量の式Iの化合物を投
与するものである。DBHはノルエピネフリン(NE)の合
成経路に於ける主要な酵素であるので、阻害剤の存在は
製造されるNEの量を減少させるはずであり、従って抗高
血圧効果を有する。
ゼ(DBH)を阻害し、従って高血圧の治療に有用であ
る。本発明の具体例は哺乳類の高血圧を治療する高血圧
剤であり、哺乳類に抗高血圧有効量の式Iの化合物を投
与するものである。DBHはノルエピネフリン(NE)の合
成経路に於ける主要な酵素であるので、阻害剤の存在は
製造されるNEの量を減少させるはずであり、従って抗高
血圧効果を有する。
本発明の化合物のDBH阻害性は標準の良く知られた手
順によって容易に決定できる。例えば、DBHの阻害は、
分子状酵素、アスコルベート等の電子供与体、チラミン
等の基質、阻害剤、及び酵素に対する必要な共同因子の
存在下でpH4.5〜5.5、好ましくはpH5.0に於いて、20℃
〜40℃の温度、好ましくは37℃の温度に於いて、水溶液
中で酵素活性が確認される手順によって決定された。阻
害剤はある範囲の濃度にわたって検定された。各反応は
J.Biol.Chem.、256、2258(1981)のエス.メイ等の方
法に従ってポーラログラフ電極及び酸素モニターを使用
して、酵素活性の印として酸素消費を測定することによ
って各反応を追跡した。本発明の化合物のDBH阻害活性
を表Iに示す。
順によって容易に決定できる。例えば、DBHの阻害は、
分子状酵素、アスコルベート等の電子供与体、チラミン
等の基質、阻害剤、及び酵素に対する必要な共同因子の
存在下でpH4.5〜5.5、好ましくはpH5.0に於いて、20℃
〜40℃の温度、好ましくは37℃の温度に於いて、水溶液
中で酵素活性が確認される手順によって決定された。阻
害剤はある範囲の濃度にわたって検定された。各反応は
J.Biol.Chem.、256、2258(1981)のエス.メイ等の方
法に従ってポーラログラフ電極及び酸素モニターを使用
して、酵素活性の印として酸素消費を測定することによ
って各反応を追跡した。本発明の化合物のDBH阻害活性
を表Iに示す。
このように、DBH阻害を評価するこの方法及び他の標
準の実験技術に基づいて、又標準の毒性試験及び哺乳類
に於ける抗高血圧活性の測定に対する薬理検定及びこれ
らの結果を既知の抗高血圧剤と比較することによって、
本発明の化合物の有効抗高血圧投与量は容易に決定でき
る。一般に有効抗高血圧結果は、1日体重キログラム当
り約5〜約100mgの投与量で達成できる。もちろん、各
患者に対する特定の処置及びその後の投与レギメンは、
めんどうみている診断者によって決定される高血圧の性
質及び酷さに従って変化するであろう。
準の実験技術に基づいて、又標準の毒性試験及び哺乳類
に於ける抗高血圧活性の測定に対する薬理検定及びこれ
らの結果を既知の抗高血圧剤と比較することによって、
本発明の化合物の有効抗高血圧投与量は容易に決定でき
る。一般に有効抗高血圧結果は、1日体重キログラム当
り約5〜約100mgの投与量で達成できる。もちろん、各
患者に対する特定の処置及びその後の投与レギメンは、
めんどうみている診断者によって決定される高血圧の性
質及び酷さに従って変化するであろう。
治療上有用な化合物としてこれらの機能に於いて、化
合物を宿主動物に受け入れられ、そして適した製薬担体
と混合物として投与するのが有利である。そのような製
剤は、例えば錠剤、カプセル及び座薬、又は液体形、例
えばエルキシル、エマルジョン、スプレー及び注射可能
物のような形態である。製剤処方に於いて活性物質と反
応しない、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベンジルアルコー
ル、ガム、ポリアルキレングリコール、石油ジェリー等
の物質を使用できる。
合物を宿主動物に受け入れられ、そして適した製薬担体
と混合物として投与するのが有利である。そのような製
剤は、例えば錠剤、カプセル及び座薬、又は液体形、例
えばエルキシル、エマルジョン、スプレー及び注射可能
物のような形態である。製剤処方に於いて活性物質と反
応しない、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベンジルアルコー
ル、ガム、ポリアルキレングリコール、石油ジェリー等
の物質を使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07D 409/06 233 C07D 409/06 233 417/14 233 417/14 233 (72)発明者 ジエフリー ピー.ホイットン アメリカ合衆国 46077 インディアナ 州 ジオンスビル イー.180 サウス 9302
Claims (18)
- 【請求項1】次の一般式の化合物 〔式中Xは2−又は3−チエニル、2−又は3−フリ
ル、2−又は4−チアゾリル又はフェニルであり、上記
の基の各々は任意付加的に置換され得るものであり、上
記チエニル、フリル又はチアゾリル基の任意付加的な置
換はクロロ、フルオロ、ブロモ及び1〜6個の炭素原子
の低級アルキルからなる群から選ばれるものの1又は2
部位に於いてなされるものであり、上記フェニル基上の
任意付加的な置換は、クロロ、ブロモ、フルオロ、1〜
6個の炭素原子の低級アルキル、1〜6個の炭素原子の
アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、スルフヒド
リル、及びS(0)mR(式中mは0、1又は2であり、
Rは1〜6個の炭素原子の低級アルキルである)からな
る群から選ばれる1又は2個の部位に於いてなされるも
のである〕。 - 【請求項2】X−CH2−部分が、ビイミダゾールの1位
置に於いて位置している特許請求の範囲第1項に記載の
化合物。 - 【請求項3】X−CH2−部分が、ビイミダゾールの4位
置に位置している特許請求の範囲第1項に記載の化合
物。 - 【請求項4】Xが2−又は3−チエニル、2−又は3−
フリル、又は2−又は4−チアゾリルであり、特許請求
の範囲第1項に記載されるように各々任意付加的に置換
され得るものである特許請求の範囲第2項に記載の化合
物。 - 【請求項5】Xが2−又は3−チエニル、2−又は3−
フリル、又は2−又は4−チアゾリルであり、特許請求
の範囲第1項に記載されるように各々任意付加的に置換
され得るものである特許請求の範囲第3項に記載の化合
物。 - 【請求項6】Xがフェニルであるか、又は特許請求の範
囲第1項に記載されるように任意付加的に置換されたフ
ェニルである特許請求の範囲第2項に記載の化合物。 - 【請求項7】Xがフェニルであるか、又は特許請求の範
囲第1項に記載されるように任意付加的に置換されたフ
ェニルである特許請求の範囲第3項に記載の化合物。 - 【請求項8】Xがクロロ、フルオロ、F又はメトキシで
置換されている特許請求の範囲第4項に記載の化合物。 - 【請求項9】Xがクロロ、フルオロ又はメトキシで置換
されている特許請求の範囲第5項に記載の化合物。 - 【請求項10】Xがクロロ、フルオロ又はメトキシで置
換されている特許請求の範囲第6項に記載の化合物。 - 【請求項11】XがCl、F又はメトキシで置換されてい
る特許請求の範囲第3項に記載の化合物。 - 【請求項12】4−[(4−メトキシフェニル)メチ
ル]−2,2′−ビ−1H−イミダゾールである特許請求の
範囲第11項に記載の化合物。 - 【請求項13】1−(3−チエニルメチル)−2,2′−
ビ−1H−イミダゾールである特許請求の範囲第4項に記
載の化合物。 - 【請求項14】1−(2−チエニルメチル)−2,2′−
ビ−1H−イミダゾールである特許請求の範囲第4項に記
載の化合物。 - 【請求項15】4−(3−チエニルメチル)−2,2′−
ビ−IH−イミダゾールである特許請求の範囲第5項に記
載の化合物。 - 【請求項16】式 〔式中Xは2−又は3−チエニル、2−又は3−フリ
ル、2−又は4−チアゾリル又はフェニルであり、上記
の基の各々は任意付加的に置換され得るものであり、上
記チエニル、フリル又はチアゾリル基の任意付加的な置
換はクロロ、フルオロ、ブロモ及び1〜6個の炭素原子
の低級アルキルからなる群から選ばれるものの1又は2
個の部位に於いてなされるものであり、上記フェニル基
上の任意付加的な置換は、クロロ、ブロモ、フルオロ、
1〜6個の炭素原子の低級アルキル、1〜6個の炭素原
子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、スルフ
ヒドリル、及びS(0)mR(式中mは0、1又は2であ
り、Rは1〜6個の炭素原子の低級アルキルである)か
らなる群から選ばれる1又は2個の部位に於いてなされ
るものである〕の化合物を製造する方法に於いて式 X−CH2−Br 又は X−CH2−Cl (式中Xは上に定義の通り)の適当なαブロモ化又はα
クロロ化、メチル化、置換又は非置換、モノ芳香族環を
エタノール溶媒中で、そして水酸化ナトリウム塩基の存
在下で還流条件下で2,2′−ビ−1H−イミダゾールと反
応させることからなる製造方法。 - 【請求項17】式Iの化合物及び製薬上受け入れられる
その担体を含む高血圧の治療剤。 - 【請求項18】哺乳動物用の高血圧治療剤である特許請
求の範囲第17項に記載の高血圧治療剤。
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