JP2750578B2 - 新規な（アリール又はヘテロ芳香族メチル）‐２，２’‐ビ‐１ｈ‐イミダゾール類 - Google Patents

新規な（アリール又はヘテロ芳香族メチル）‐２，２’‐ビ‐１ｈ‐イミダゾール類

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な（アリール又はヘテロ芳香族メチル）
−2,2′−ビ−1H−イミダゾール類、その製造方法、上
記化合物の薬剤組成物、及びそのような化合物による高
血圧の治療に関するものである。
〔課題を解決する手段〕
より詳しくは本発明は、一般式 のメチル化2,2′−ビ−1H−イミダゾール類及びその製
薬上受け入れられる酸付加塩、及びそれらの化合物の製
造方法に関するものである〔式中Ｘは２−又は３−チエ
ニル、２−又は３−フリル、２−又は４−チアゾリル又
はフェニルであり、上記の基の各々は任意付加的に置換
され得るものであり、上記チエニル、フリル又はチアゾ
リル基の任意付加的な置換はクロロ、フルオロ、ブロモ
及び１〜６個の炭素原子の低級アルキルからなる群から
選ばれるものの１又は２部位に於いてなされるものであ
り、上記フェニル基上の任意付加的な置換は、クロロ、
ブロモ、フルオロ、１〜６個の炭素原子の低級アルキ
ル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、アミノ、スルフヒドリル、及びＳ（０）mR（式中
ｍは０、１又は２であり、Ｒは１〜６個の炭素原子の低
級アルキルである）からなる群から選ばれる１又は２組
の部位に於いてなされるものである〕。
本発明の化合物は、ドパミンβヒドロキシラーゼ阻害
剤であり、従って抗高血圧剤として有用である。本発明
は又イミダゾール化合物を製造する方法に関する。
「C1〜C6低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭
素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキ
シル基を含む。「C1〜C6アルコキシ」という用語は、
Ｒ′が上記のC1〜C6低級アルキルである−OR′基を指
す。Ｘがモノ置換基であるときは、置換は芳香族又はヘ
テロ芳香環上の利用できる位置の任意の場所に位置し得
る。Ｘがジ置換基であるときは、置換基は同じものであ
るか又は異なるものであり、環上の任意の利用できる位
置に位置でき、そしてお互いに任意の配向であり得る。
好ましくは、Ｘは非置換であるか又はモノ置換基であ
る。好ましい置換にはクロロ、フルオロ及びメトキシが
含まれる。Ｘ−CH2−部分はイミダゾール環の１−又は
４−位置のいずれかに位置でき、両方の位置が本発明に
於いて包含される。
本発明の化合物の代表例は、以下のものを含む １−（３−チエニルメチル）−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール ４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール ４−（３−チエニルメチル）−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール １−（２−チエニルメチル）−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール １−（２−フリルメチル）−2,2′−ビ−1H−イミダ
ゾール ４−（３−フリルメチル）−2,2′−ビ−1H−イミダ
ゾール １−（２−チアゾリルメチル）−2,2′−ビ−1H−イ
ミダゾール ４−（４−チアゾリルメチル）−2,2′−ビ−1H−イ
ミダゾール ４−［（3,5−ジクロロフェニル）メチル］−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール １−（２−フルオロ−５−チエニルメチル）−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール ４−（２−フルオロ−４−チエニルメチル）−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール ４−（３−クロロ−５−チエニルメチル）−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール ４−（３−クロロ−５−フリルメチル）−2,2′−ビ
−1H−イミダゾール １−（２−メトキシ−４−チエニルメチル）−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール ４−（２−メトキシ−５−フリルメチル）−2,2′−
ビ−1H−イミダゾール ４−（４−クロロ−２−チアゾリルメチル）−2,2′
−ビ−1H−イミダゾール 及びこれらの製薬上受け入れられる酸付加塩。
代表的な塩は、例えば次の酸と形成されるもののよう
な無毒の有機又は無機酸と形成される塩である。塩酸、
臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、硝酸、マレイン
酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、
クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パル
ミチン酸、イタコン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエ
ンスルホン酸。
本発明のビイミダゾール類は反応経路Ｉに描かれる反
応によって容易に製造できる。
式中Ｘは上に定義の通りである。
本質的に、反応経路Ｉは式Ｉのビイミダゾール類が適
当なα−ブロモ又はクロロ化合物（III）をエタノール
（EtOH）等の溶媒中で、そして水酸化ナトリウム（NaO
H）等の塩基の存在下で還流条件下で2,2′−ビ−1H−イ
ミダゾール（II）と反応させることによって製造できる
ことを説明している。ビイミダゾール出発物質（II）
は、Synthesis、４、336、（1986）に述べられたマシュ
ーズ，ディー．ピー．、フィッテン，ジェイ．ビー．、
及びマッカーシー，ジェイ．アール．の方法によって得
ることが出来る。
アミノ置換フェニルとして所望生成物がＸを含有して
いるときは、（III）はシリル保護基によって保護され
た又はフタルイミドとして保護されたアミノ基を含み、
生じるシリル化化合物又はビイミダゾールフタルイミド
は適当に脱保護され、所望の最終生成物（Ｉ）を得る。
シリル保護化合物に対する適当な脱保護試薬は、例えば
エタノール性塩酸、又はフッ化ナトリウムである。フタ
ルイミド化合物は、ヒドラジン及びアルコールによって
脱保護されるであろう。
実施例１〜５は反応経路Ｉを説明する。
上に記載の方法は又、既知のイミダゾール化合物の新
規な合成にも使用でき、ここで容易に入手できる２−置
換イミダゾール（IV）（式中Ｙはアルキル、アリール又
はトリアルキルシリルであり得、このアルキル基は10個
までの炭素原子を含有している直鎖又は分枝鎖のもので
あり、上記アリール基は１〜６個の炭素原子のアルキ
ル、ハロ、又は１〜６個の炭素原子のアルコキシ等で任
意付加的に置換されていてもよいフェニル又はナフチル
である）をエタノール（EtOH）等の溶媒中で水酸化ナト
リウム等の塩基の存在下で還流条件下で、Ｘが上に定義
の通りである適当なα−ブロモ又はクロロ化合物（II
I）と反応し、容易に１−及び４−及び4,5−ビス−（Ｘ
−メチル）−1H−イミダゾール（Ｖ）の混合物を生成
し、これらはフラッシュクロマトグラフィーによって分
離できる。この反応は反応経路IIで描かれる。
式中Ｘ及びＹは上に定義の通りであり、ｎは１又は２で
ある。
実施例６は反応経路IIを説明する。
次の実施例は本発明を説明するものであって、如何な
ることがあっても制限するものと解釈されるべきではな
い。
〔実施例〕
実施例 １ ４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−2,2′−ビ
−1H−イミダゾール（１）及び１−［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］−2,2′−ビ−1H−イミダゾール
（２） Synthesis、４、336（1986）中のマシューズ，ディ
ー．ピー．、フィッテン，ジェイ．ピー．、及びマッカ
ーシー，ジェイ．アール．の方法によて2,2′−ビ−1H
−ビイミダゾールを製造した。10g（0.75モル）のビイ
ミダゾール、17mlの5N水酸化ナトリウム、及び150mlの
エタノールの混合物を１時間還流した。混合物を室温に
冷却後、8.6g（0.055モル）の４−メトキシベンジルク
ロライドを加え、反応を24時間還流させた。混合物を室
温に冷却し、濾過して任意の未反応2,2′−ビイミダゾ
ール固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、14.7gの
粗製（１）及び（２）を生成した。フラッシュクロマト
グラフィーによる精製（35％酢酸/CH2Cl2、次に50％ア
セトン）によって3.0g（31％）の（１）及び2.0g（20
％）の（２）を生成した。
（１）：融点204〜205℃（イソプロパノール）;1H NM
R（DMSO−d6）3.71（s,3）、3.95（s,2）、6.77〜7.26
（m,7）;MS El 70eVに於いて245（45）（M+）、147（10
0）、121（81）。C14H14N4Oに対する分析、計算値:C、6
6.13;H、5.55;N、22.03。実測値:C、66.03H、5.65;N,2
1.73。
（２）：融点138〜140℃（トルエン／ヘキサン）;1H
NMR（DMSO−d6）3.75（s,3）、5.85（s,2）、6.71〜7.4
3（m,8）;MS（70eVに於けるEl）m/z 254（６）（M+）、
147（３）、121（100）。
実施例 ２ ４−（フェニルメチル）−2,2′−ビ−1H−イミダゾー
ル（３）及び１−（フェニルメチル）−2,2′−ビ−1H
−イミダゾール（４） 実施例１で使用した４−メトキシベンジルクロライド
を臭化ベンジルと置き換えて、16％の（３）、23％の
（４）及び17％の1,1′−ジアルキル化ビイミダゾール
を製造した。
（３）：融点208〜210℃（イソプロパノール）;1H NM
R（DMSO−d6）3.94（s,2）、6.81〜7.34（m,8）;MS（70
eVに於けるEl）m/z 224（30）（M+）147（100）、91（3
3）、77（44）。C13H12N4に対する分析 計算値:C、69.
62;H、5.39。実測値:C、69.67;H、5.54。
（４）：融点138〜140℃（トルエン／ヘキサン）:1H
NMR（DMSO−d6）5.84（s,2）、6.99〜7.28（m,9）;MS
（70eVに於けるEl）m/z 224（13）（M+）、147（40）、
91（100）、77（９）。C13H12N4に対する分析、計算値:
C、69.62;H、5.39。実測値:C、70.00;H、5.49。ジベン
ジル化物質は、融点132〜134℃;MS（70eVに於けるEl）m
/z 314（41）（M+）、237（23）、223（60）、91（10
0）を有していた。
実施例 ３ １−（２−フリルメチル）−2,2′−ビ−1H−イミダゾ
ール（５）及び４−（２−フリルメチル）−2,2′−ビ
−1H−イミダゾール（６） 実施例１の４−メトキシベンジルクロライドの代りに
２−ブロモメチルフランを用いて、実施例１の手順を繰
り返したならば得られた生成物は表題化合物（５）及び
（６）であった。
実施例 ４ １−（２−チアゾリルメチル）−2,2′−ビ−1H−イミ
ダゾール（７）及び４−（２−チアゾリルメチル）−2,
2′−ビ−1H−イミダゾール（８） 実施例１の４−メトキシベンジルクロライドの代りに
２−ブロモメチルチアゾールを用いて実施例１の手順を
繰り返したとき、得られた生成物は表題化合物（７）及
び（８）であった。
同様に、上の手順に於いて適当なハロ−又はメチル−
置換（ブロモメチル）チアゾールを使用したならば、対
応するハロ−又はメチル−置換チアゾール生成物が得ら
れる。
本発明の化合物の別の製造経路は実施例５に述べられ
る。
実施例 ５ １−（２−チエニルメチル）−2,2′−ビ−1H−イミダ
ゾール（９） 窒素下で、100mlのジメチルホルムアミド中の6.1g
（0.05モル）の４−ジメチルアミノピリジンの溶液を10
℃に冷却し、5.3g（0.05モル）のシアノゲンブロマイド
を加えた。反応を20℃に暖め、シアノゲンブロマイド−
ジメチルアミノピリジン錯体の沈殿物が形成した。10℃
に冷却して、3.3g（0.02モル）の１−（２−チエニルメ
チル）−1H−イミダゾールを加えた（これは1982年７月
29日、ドイツ特許出願3,228,266に述べられた方法で製
造できる）。反応物を室温で６時間撹拌し、次に600ml
の希釈炭酸ナトリウムで停止させた。生成物を水で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして減圧下で濃縮し
て3.7gの粗製１−（２−チエニルメチル）−1H−イミダ
ゾール−２−カルボニトリル ａを生成し、これをフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した（５％酢酸エチル
／ジクロロメタン）。
4.7g（0.025モル）ａ、0.5gの硫黄、20mlのメトキシ
エタノール及び1.7g（0.029モル）のエチレンジアミン
の混合物を室温で窒素下で15分間撹拌した。反応物を次
に加熱し、120℃で６時間保持し、その後室温に冷却し
た。撹拌しながら300mlの水を添加した後、5.33g（92
％）の灰白色の固体を集め、再結晶（イソプロパノー
ル）し、４′,5′−ジヒドロ−１−（２−チエニルメチ
ル）−2,2′−ビ−1H−イミダゾール ｂを生成した
（融点101〜103℃；分析 計算値:N、24.12;実測値:N、
24.20）。
3.0g（0.0129モル）のｂ、7.2g（0.083モル）の活性
化酸化マンガン、及び200mlの乾燥ジクロロメタンの混
合物を室温で13日間撹拌した。反応を熱濾過し、固形物
を再度熱いジクロロメタンで洗浄した。減圧下での濃縮
により、4.0gの粗製（９）を生成した。フラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）による精製によって1.26
g（42％）の表題生成物（９）を生じた。融点153〜155
℃；分析 C11H10N4Sに対する計算値:C、57.37;H、4.3
8;N、24.33;実測値:C、57.25;H、4.45;N、24.30。
実施例 ６ ２−フェニル−４−（３−チエニルメチル）−1H−イミ
ダゾール（10）、２−フェニル−4,5−ビス−（３−チ
エニルメチル）−1H−イミダゾール（11）及び２−フェ
ニル−１−（３−チエニルメチル）−1H−イミダゾール
（12） 7.2g（0.05モル）の２−フェニルイミダゾール、12ml
の5M NaOH、及び100mlのエタノールの混合物を１時間還
流した。室温に冷却後、7.1g（0.04モル）３−チエニル
メチルブロマイドを加え、反応物を再度還流に加熱し
た。24時間後、反応物を冷却し、濃縮して23gの茶色の
残留物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー
により分離し（10％アセトン/CH2Cl2）、3.1gの（1
0）、2.6gの（11）、0.3gの（12）及び3.0gの２−フェ
ニルイミダゾールを生成した。
（10）：融点166〜168℃;lR（kBr）3100cm-1br;1H NM
R（DMSO−d6）3.90（s,2）、6.85〜7.96（m,9）、12.37
（br s,1）;MS（70eVに於けるEl）m/z 240（100）
（M+）、157（９）、136（62）、97（８）。分析、C14H
12N2Sに対する計算値:C、69.97;H、5.03;N、11.66。実
測値:C、69.83;H、5.13;N、11.58。
（11）：融点163〜165℃;lR（kBr）3100cm-1br;1H NM
R（DMSO−d6）3.88（s,4）、6.93〜7.98（m,11）、12.2
0（br s,1）;MS（70eVに於けるEl）m/z 336（87）
（M.+）、239（50）、97（100）。分析 C19H16N2S2に
対する計算値:C、67.82;H、4.79;N、8.32。実測値:C、6
7.60;H、4.85;N、8.35。
（12）:1H NMR（DMSO−d6）5.42（s,2）、6.95〜7.90
（m,10）;MS（70eVに於けるEl）m/z 240（53）
（M.+）、157（１）、136（２）、97（100）。
本発明の化合物は、酵素ドパミンβ−ヒドロキシラー
ゼ（DBH）を阻害し、従って高血圧の治療に有用であ
る。本発明の具体例は哺乳類の高血圧を治療する高血圧
剤であり、哺乳類に抗高血圧有効量の式Ｉの化合物を投
与するものである。DBHはノルエピネフリン（NE）の合
成経路に於ける主要な酵素であるので、阻害剤の存在は
製造されるNEの量を減少させるはずであり、従って抗高
血圧効果を有する。
本発明の化合物のDBH阻害性は標準の良く知られた手
順によって容易に決定できる。例えば、DBHの阻害は、
分子状酵素、アスコルベート等の電子供与体、チラミン
等の基質、阻害剤、及び酵素に対する必要な共同因子の
存在下でpH4.5〜5.5、好ましくはpH5.0に於いて、20℃
〜40℃の温度、好ましくは37℃の温度に於いて、水溶液
中で酵素活性が確認される手順によって決定された。阻
害剤はある範囲の濃度にわたって検定された。各反応は
J.Biol.Chem.、256、2258（1981）のエス．メイ等の方
法に従ってポーラログラフ電極及び酸素モニターを使用
して、酵素活性の印として酸素消費を測定することによ
って各反応を追跡した。本発明の化合物のDBH阻害活性
を表Ｉに示す。
このように、DBH阻害を評価するこの方法及び他の標
準の実験技術に基づいて、又標準の毒性試験及び哺乳類
に於ける抗高血圧活性の測定に対する薬理検定及びこれ
らの結果を既知の抗高血圧剤と比較することによって、
本発明の化合物の有効抗高血圧投与量は容易に決定でき
る。一般に有効抗高血圧結果は、１日体重キログラム当
り約５〜約100mgの投与量で達成できる。もちろん、各
患者に対する特定の処置及びその後の投与レギメンは、
めんどうみている診断者によって決定される高血圧の性
質及び酷さに従って変化するであろう。
治療上有用な化合物としてこれらの機能に於いて、化
合物を宿主動物に受け入れられ、そして適した製薬担体
と混合物として投与するのが有利である。そのような製
剤は、例えば錠剤、カプセル及び座薬、又は液体形、例
えばエルキシル、エマルジョン、スプレー及び注射可能
物のような形態である。製剤処方に於いて活性物質と反
応しない、例えば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベンジルアルコー
ル、ガム、ポリアルキレングリコール、石油ジェリー等
の物質を使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２３３ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２３３ 417/14 ２３３ 417/14 ２３３ (72)発明者 ジエフリー ピー．ホイットン アメリカ合衆国 46077 インディアナ 州 ジオンスビル イー．180 サウス 9302

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式の化合物 〔式中Ｘは２−又は３−チエニル、２−又は３−フリ
    ル、２−又は４−チアゾリル又はフェニルであり、上記
    の基の各々は任意付加的に置換され得るものであり、上
    記チエニル、フリル又はチアゾリル基の任意付加的な置
    換はクロロ、フルオロ、ブロモ及び１〜６個の炭素原子
    の低級アルキルからなる群から選ばれるものの１又は２
    部位に於いてなされるものであり、上記フェニル基上の
    任意付加的な置換は、クロロ、ブロモ、フルオロ、１〜
    ６個の炭素原子の低級アルキル、１〜６個の炭素原子の
    アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、スルフヒド
    リル、及びＳ（０）mR（式中ｍは０、１又は２であり、
    Ｒは１〜６個の炭素原子の低級アルキルである）からな
    る群から選ばれる１又は２個の部位に於いてなされるも
    のである〕。
  2. 【請求項２】Ｘ−CH2−部分が、ビイミダゾールの１位
    置に於いて位置している特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】Ｘ−CH2−部分が、ビイミダゾールの４位
    置に位置している特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】Ｘが２−又は３−チエニル、２−又は３−
    フリル、又は２−又は４−チアゾリルであり、特許請求
    の範囲第１項に記載されるように各々任意付加的に置換
    され得るものである特許請求の範囲第２項に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｘが２−又は３−チエニル、２−又は３−
    フリル、又は２−又は４−チアゾリルであり、特許請求
    の範囲第１項に記載されるように各々任意付加的に置換
    され得るものである特許請求の範囲第３項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｘがフェニルであるか、又は特許請求の範
    囲第１項に記載されるように任意付加的に置換されたフ
    ェニルである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｘがフェニルであるか、又は特許請求の範
    囲第１項に記載されるように任意付加的に置換されたフ
    ェニルである特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｘがクロロ、フルオロ、Ｆ又はメトキシで
    置換されている特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｘがクロロ、フルオロ又はメトキシで置換
    されている特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｘがクロロ、フルオロ又はメトキシで置
    換されている特許請求の範囲第６項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】ＸがCl、Ｆ又はメトキシで置換されてい
    る特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】４−［（４−メトキシフェニル）メチ
    ル］−2,2′−ビ−1H−イミダゾールである特許請求の
    範囲第11項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】１−（３−チエニルメチル）−2,2′−
    ビ−1H−イミダゾールである特許請求の範囲第４項に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】１−（２−チエニルメチル）−2,2′−
    ビ−1H−イミダゾールである特許請求の範囲第４項に記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】４−（３−チエニルメチル）−2,2′−
    ビ−IH−イミダゾールである特許請求の範囲第５項に記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】式 〔式中Ｘは２−又は３−チエニル、２−又は３−フリ
    ル、２−又は４−チアゾリル又はフェニルであり、上記
    の基の各々は任意付加的に置換され得るものであり、上
    記チエニル、フリル又はチアゾリル基の任意付加的な置
    換はクロロ、フルオロ、ブロモ及び１〜６個の炭素原子
    の低級アルキルからなる群から選ばれるものの１又は２
    個の部位に於いてなされるものであり、上記フェニル基
    上の任意付加的な置換は、クロロ、ブロモ、フルオロ、
    １〜６個の炭素原子の低級アルキル、１〜６個の炭素原
    子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、スルフ
    ヒドリル、及びＳ（０）mR（式中ｍは０、１又は２であ
    り、Ｒは１〜６個の炭素原子の低級アルキルである）か
    らなる群から選ばれる１又は２個の部位に於いてなされ
    るものである〕の化合物を製造する方法に於いて式 Ｘ−CH2−Br 又は Ｘ−CH2−Cl （式中Ｘは上に定義の通り）の適当なαブロモ化又はα
    クロロ化、メチル化、置換又は非置換、モノ芳香族環を
    エタノール溶媒中で、そして水酸化ナトリウム塩基の存
    在下で還流条件下で2,2′−ビ−1H−イミダゾールと反
    応させることからなる製造方法。
  17. 【請求項１７】式Ｉの化合物及び製薬上受け入れられる
    その担体を含む高血圧の治療剤。
  18. 【請求項１８】哺乳動物用の高血圧治療剤である特許請
    求の範囲第17項に記載の高血圧治療剤。
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