JP2742331B2 - 17-substituted steroids useful for cancer treatment - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、17位置換ステロイド、並びに該ステロイド
のアンドロゲン依存性及びエストロゲン依存性疾患、特
に前立腺癌及び乳癌それぞれの治療での使用に係わる。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to 17-substituted steroids and the use of said steroids in the treatment of androgen- and estrogen-dependent diseases, especially prostate and breast cancer, respectively. .
2.関連技術の説明 17α−ヒドロキシラーゼ/C17〜20リアーゼ酵素複合体
(以後“ヒドロキシラーゼ/リアーゼ”)はアンドロゲ
ン及びエストロゲンの生合成にとって重要であることが
知られている。アンドロゲン依存性疾患、特に前立腺癌
の治療ではヒドロキシラーゼ/リアーゼの強力な阻害剤
が必要となる。幾つかの抗アンドロゲン性ステロイド、
例えば酢酸シプロテロン(17α−アセトキシ−6−クロ
ロ−1α,2α−メチレン−4,6−プレグナジエン−3,20
−ジオン)が良く知られている。他に多くのステロイド
がヒドロキシラーゼ/リアーゼ阻害剤として試験されて
いる。例えば、2,3位においてA環に融合したピラゾー
ルまたはトリアゾール環を有する抗アンドロゲン性ステ
ロイドを開示したPCT特性出願公開明細書第WO 92/00992
号(Schering AG)や、17β−シクロプロピルアミノ−
アンドロスト−5−エン−3β−オールまたは17β−シ
クロプロピルアミノ−アンドロスト−4−エン−3−オ
ンとその誘導体を提案するヨーロッパ特許出願公開明細
書第EP-A 288053号及び同第EP-A 413270号(Merrell Do
w)を参照されたい。2. Description of the Related Art 17α- hydroxylase / C 17 ~ 20 lyase enzyme complex (hereinafter "hydroxylase / lyase") is known to be important for the biosynthesis of androgens and estrogens. The treatment of androgen-dependent diseases, especially prostate cancer, requires potent inhibitors of hydroxylase / lyase. Some antiandrogenic steroids,
For example, cyproterone acetate (17α-acetoxy-6-chloro-1α, 2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,20)
-Dione) are well known. Many other steroids have been tested as hydroxylase / lyase inhibitors. For example, PCT specification published application WO 92/00992, which discloses antiandrogenic steroids having a pyrazole or triazole ring fused to the A ring at the 2,3 position.
No. (Schering AG) and 17β-cyclopropylamino-
EP-A 288053 and EP-A 28,053, which propose androst-5-en-3β-ol or 17β-cyclopropylamino-androst-4-en-3-one and derivatives thereof. A 413270 (Merrell Do
Please refer to w).
発明の概要 今や驚くべきことに、C20側鎖を欠き、その替わりに1
7−(3−ピリジル)環を16,17位二重結合と共に有する
ステロイドが、先に述べた目的のために有用である強力
なヒドロキシラーゼ/リアーゼ阻害剤であることが判明
した。SUMMARY now Surprisingly the invention lacks C 20 side chains, on the instead 1
Steroids having a 7- (3-pyridyl) ring with a double bond at the 16,17 position have been found to be potent hydroxylase / lyase inhibitors that are useful for the aforementioned purposes.
本発明によれば、遊離塩基または薬剤学的に許容可能
な酸付加塩の形態の一般式 〔式中XはステロイドのA環、B環及びC環の残基で
あり、Rは水素原子であるか、または炭素原子1〜4個
のアルキル基であり、R14は水素原子、ハロゲン原子、
または炭素原子1〜4個のアルキル基であり、置換基R
15はそれぞれ独立に水素原子、炭素原子1〜4個のアル
キルもしくはアルコキシル基、ヒドロキシル基、または
炭素原子2〜5個のアルキルカルボニルオキシ基である
か、または一緒にオキソもしくはメチレン基を構成し、
あるいはまたR14と一方の基R15とが一緒に二重結合を構
成し、他方の基R15は水素原子であるか、または炭素原
子1〜4個のアルキル基であり、R16は水素原子、ハロ
ゲン原子、または炭素原子1〜4個のアルキル基であ
る〕の化合物が提供される。According to the present invention, the general formula in the form of a free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt Wherein X is a residue of A ring, B ring and C ring of the steroid, R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom ,
Or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, wherein the substituent R
15 is each independently a hydrogen atom, an alkyl or alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, or an alkylcarbonyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, or together form an oxo or methylene group;
Alternatively, R 14 and one group R 15 together form a double bond, the other group R 15 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 16 is a hydrogen atom. Atom, halogen atom, or alkyl group having 1 to 4 carbon atoms].
本明細書中“ステロイド”という語は、ステロイドの
B環及びC環は有するがA環の全部または一部を失って
いる、即ち例えばA環が閉じていない(2位もしくは3
位のC原子またはその両方を欠く)か、またはシクロペ
ンタン環の形態を取るいかなる化合物も包含する。ま
た、4−アザステロイドなど、特にA環中に環構成炭素
原子に替えて環構成窒素原子を有するアザステロイドも
包含する。As used herein, the term "steroid" refers to a steroid that has the B and C rings but has lost all or part of the A ring, ie, for example, the A ring is not closed (position 2 or 3).
Or a compound that lacks the C atom or both) or takes the form of a cyclopentane ring. In addition, 4-azasteroids and the like, in particular, azasteroids having a ring-forming nitrogen atom in the ring A instead of a ring-forming carbon atom are also included.
式(1)の化合物は概して新規であり、新規な式
(1)化合物はそれ自体本発明に含まれる。しかし、式
(1)の化合物のうちの幾つかは、17β位に3−ピリジ
ルまたは3−ピリドニル基を有する幾つかのステロイド
の合成における中間体として開示されている。J.Wicha
and M.Masnyk,Bulletin of the Polish Academy of Sci
ences:Chemistry 33(1-2),pp.19-27 and 29-37(1985)
を参照されたい。これらの論文のうち、第一の論文は−
C=C−C=0または−C=C−C=Nの形態の17β位
側鎖が強心特性を助長すると述べて17β−(3−ピリジ
ル)−14β−アンドロスト−4−エン−3β,14−ジオ
ールの合成を開示しており、一方第二の論文は前記化合
物を17β−[3−ピリド−2(1H)オニル]−14β−ア
ンドロスト−4−エン−3β,14−ジオールの製造に用
いている。最終的に得られる化合物は飽和したD環を有
することで本発明の化合物と相違し、また論文に試験結
果は示されていない。式(1)の化合物のうちで上記合
成における中間体として公知である幾つかのものは、本
発明の範囲内では治療専用とする。The compounds of formula (1) are generally novel and the novel compounds of formula (1) are themselves included in the present invention. However, some of the compounds of formula (1) have been disclosed as intermediates in the synthesis of some steroids having a 3-pyridyl or 3-pyridonyl group at the 17β position. J.Wicha
and M. Masnyk, Bulletin of the Polish Academy of Sci
ences: Chemistry 33 (1-2) , pp.19-27 and 29-37 (1985)
Please refer to. Of these papers, the first is-
17β- (3-pyridyl) -14β-androst-4-ene-3β, with the mention that 17β side chains in the form of C = C—C = 0 or —C = C—C = N promote cardiotonic properties The second article discloses the synthesis of 14-diols, while the second article describes the preparation of 17β- [3-pyrido-2 (1H) onyl] -14β-androst-4-en-3β, 14-diol. Used for The compound finally obtained differs from the compound of the present invention in having a saturated D ring, and no test results are shown in the paper. Some of the compounds of formula (1), known as intermediates in the above syntheses, are therapeutic only within the scope of the present invention.
それらは、3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)
アンドロスタ−5,14,16−トリエン、3β,15α−及び3
β,15β−ジアセトキシ−17−(3−ピリジル)アンド
ロスタ−5,16−ジエンである。上記2論文のうちの第一
のものの事前学会発表論文であるJ.Wicha et al.,Heter
ocycles 20,pp.231-234(1983)も参照されたい。They are 3β-acetoxy-17- (3-pyridyl)
Androsta-5,14,16-triene, 3β, 15α- and 3
β, 15β-diacetoxy-17- (3-pyridyl) androsta-5,16-diene. J. Wicha et al., Heter
See also ocycles 20 , pp.231-234 (1983).
また、J.Wicha et al.,Bulletin of the Polish Acad
emy of Sciences:Chemistry 22(1-2),pp.75-83(1984)
には、3β−メトキシ−17β−(3−ピリジル)アンド
ロスタンとそのピリドン類似体を中間体3β−メトキシ
−17−(3−ピリジル)−5α−アンドロスト−16−エ
ンを経て製造することが開示されている。従って、後者
の化合物を本発明の範囲内では治療専用とする。上記論
文の、J.Wicha及びM.Masynkによる事前学会発表論文はH
eterocycles 16,pp.521-524(1981)に記載された。Also, J. Wicha et al., Bulletin of the Polish Acad
emy of Sciences: Chemistry 22 (1-2) , pp.75-83 (1984)
Include the preparation of 3β-methoxy-17β- (3-pyridyl) androstane and its pyridone analog via the intermediate 3β-methoxy-17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-ene. It has been disclosed. Therefore, the latter compounds are dedicated to therapy within the scope of the present invention. In the above paper, the paper presented at the prior conference by J. Wicha and M. Masynk was H
eterocycles 16 , pp.521-524 (1981).
本発明は、式(1)の化合物を薬剤学的に許容可能な
稀釈剤またはキャリヤと共に含有する医薬組成物も含
む。“医薬組成物”という語は注射剤が無菌でかつ発熱
物質を含有しないことを意味し、それによって式(1)
の化合物と、参考文献に開示されているが治療用途につ
いては何等言及されていない先に述べた式(1)化合物
の製造の最終段階に関連して用いられるような無菌でな
い有機溶媒とを含有する組成物を一切排除する。The invention also includes pharmaceutical compositions containing a compound of formula (1) together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The term "pharmaceutical composition" means that the injectable is sterile and pyrogen-free, whereby the formula (1)
And a non-sterile organic solvent as used in connection with the last step of the preparation of the compound of formula (1) as described above, which is disclosed in the reference but does not mention any therapeutic use. Eliminate any compositions that do.
好ましい具体例の説明 本発明の化合物の重要な構造的特徴には、 −17位の3−ピリジル環と、 −D環の16,17位の環二重結合と、 −18位のメチル基と が総て含まれる。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The key structural features of the compounds of the present invention include a 3-pyridyl ring at position -17, a ring double bond at position 16,17 of ring D, a methyl group at position -18, Are all included.
ピリジンの窒素原子が2位または4位でなく3位に位
置することが重要である。ピリジン環が17位の炭素原子
に直接結合することも重要である。この重要性は、ヒド
ロキシラーゼ及びリアーゼに対する阻害活性の試験によ
って明示される(表I)。酵素の50%阻害の達成に必要
な試験化合物濃度は試験した2−ピリジル、4−ピリジ
ル及び2−ピリジルメチル化合物に関して、3−ピリジ
ルに関してよりはるかに高くなる。測定方法は後出の実
施例に述べた方法とした。It is important that the nitrogen atom of the pyridine is located at the 3 position instead of the 2 or 4 position. It is also important that the pyridine ring be bonded directly to the carbon atom at position 17. This importance is demonstrated by testing for inhibitory activity on hydroxylases and lyases (Table I). The test compound concentration required to achieve 50% inhibition of the enzyme is much higher for the tested 2-pyridyl, 4-pyridyl and 2-pyridylmethyl compounds than for 3-pyridyl. The measuring method was the method described in the following example.
本願出願人が行なった、ヒドロキシラーゼ−リアーゼ
酵素複合体のリアーゼ成分の推定作用機構における該リ
アーゼ成分の推定遷移状態のジオメトリーのモデル化
は、3−ピリジン環にヒドロキシラーゼ−リアーゼ複合
体のヘム基への配位に必要な向きを取らせる上で16,17
位二重結合が重要であることを示唆する。 Modeling the geometry of the putative transition state of the lyase component in the putative mechanism of action of the lyase component of the hydroxylase-lyase enzyme complex performed by the applicant of the present invention is based on the heme group of the hydroxylase-lyase complex at the 3-pyridine ring. 16,17 in giving the orientation necessary for coordination to
Suggests that the double bond is important.
他の位置には、D環は他の任意の単純な置換基を有し
得る。幾つかの単純な置換基が好ましい一般式(1)と
の関連で規定されるが、式(1)の置換基が他の置換基
によって置換され得ることは考えられる。式(1)の化
合物において、R15は好ましくは水素であるか、または
炭素原子1〜3個のアルキルであり、R16は水素、炭素
原子1〜3個のアルキル、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素であり、ピリジン環の5位に位置するRは水素また
はメチルである。In other positions, the D ring may have any other simple substituents. Although some simple substituents are defined in connection with the preferred general formula (1), it is contemplated that the substituents of formula (1) may be substituted by other substituents. In the compounds of formula (1), R 15 is preferably hydrogen or alkyl of 1 to 3 carbon atoms, and R 16 is hydrogen, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine or Iodine and R at the 5-position of the pyridine ring is hydrogen or methyl.
この化合物分子の、式(1)中記号“X"で示した残部
はステロイド化学の分野で通常みられる任意の種類のも
のであり得、または抗アンドロゲン活性を有するステロ
イドにおいて知られている他の任意の特徴的部分(feat
ure)、例えば先に引用した明細書第WO 92/00992号に開
示された、2位及び3位においてA環に融合したピラゾ
ールまたはトリアゾール環や、同位置に融合したオキサ
ゾール環を有し得る。The remainder of the compound molecule, designated by the symbol "X" in Formula (1), may be of any type commonly found in the field of steroid chemistry, or other compounds known in steroids having antiandrogenic activity. Any characteristic part (feat
ure), for example, having a pyrazole or triazole ring fused to the A ring at the 2- and 3-positions, and an oxazole ring fused at the same position, as disclosed in the previously cited specification WO 92/00992.
一例として、Xは アンドロスタン−3α−もしくは3β−オール、 アンドロスト−5−エン−3α−もしくは3β−オー
ル、 アンドロスト−4−エン−3−オン、 アンドロスト−2−エン、 アンドロスト−4−エン、 アンドロスト−5−エン、 アンドロスタ−5,7−ジエン−3α−もしくは3β−
オール、 アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、 アンドロスタ−3,5−ジエン、 エストラ−1,3,5[10]−トリエン、 エストラ−1,3,5[10]−トリエン−3−オール、 5α−アンドロスタン−3−オン、 アンドロスト−4−エン−3,11−ジオン、 6−フルオロアンドロスト−4−エン−3−オン、ま
たはアンドロスタン−4−エン−3,6−ジオン の残基であり得、これらの残基はいずれも、構造的に
可能であれば、 −3−エステル、特に3−アルカノエート及び3−ベ
ンゾエートを構成すること、 −5,6位、6,7位、7,8位、9,11位及び11,12位のうちの
いずれかに1個以上の炭素−炭素環二重結合を有するこ
と、 −3−オキシムとなること、 −3−メチレンとなること、 −3−カルボキシレートとなること、 −3−ニトリルとなること、 −3−ニトロとなること、 −3−デスオキシ誘導体となること、 −A環、B環またはC環中に1個以上のヒドロキシ
ル、ハロ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C
1〜4アルコキシル、C1〜4アルカノイルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、オキソ、メチレンまたはアルケニル置
換基を有すること、及び−19−ノルとなること のうちの一つ以上が実現するように更に誘導体化され
得る。By way of example, X is androstan-3α- or 3β-ol, androst-5-ene-3α- or 3β-ol, androst-4-en-3-one, androst-2-ene, androst- 4-ene, androst-5-ene, androsta-5,7-diene-3α- or 3β-
All, Androsta-1,4-dien-3-one, Androsta-3,5-diene, Estra-1,3,5 [10] -triene, Estra-1,3,5 [10] -triene- 3-ol, 5α-androstan-3-one, androst-4-en-3,11-dione, 6-fluoroandrost-4-en-3-one, or androstan-4-en-3, 6-dione residues, any of these residues may, where structurally possible, constitute a -3-ester, especially a 3-alkanoate and 3-benzoate; Having one or more carbon-carbon ring double bonds at any of the 6,7,7,8,9,11 and 11,12 positions; -3 being an oxime; -3 To be methylene, to be -3-carboxylate, to be -3-nitrile, -3-nitro Becomes possible, 3-desoxy derivatives to become possible, -A ring, B ring or C ring one or more hydroxyl during, halo, C 1 to 4 alkyl, trifluoromethyl, C
It can be further derivatized to achieve one or more of 1-4 alkoxyl, C 1-4 alkanoyloxy, benzoyloxy, oxo, methylene or alkenyl substituents, and being -19-nor. .
好ましいC1〜4アルキル及びアルコキシル基はメチ
ル及びエトキシルである。Preferred C 1 to 4 alkyl and alkoxy groups are methyl and ethoxylated.
好ましいC1〜4アルカノイルオキシ基はアセトキシ
及びプロパノイルオキシである。Preferred C 1-4 alkanoyloxy groups are acetoxy and propanoyloxy.
好ましいハロ基はフルオロ、ブロモ及びクロロであ
り、好ましい置換位置は6位である。Preferred halo groups are fluoro, bromo and chloro, and the preferred substitution position is position 6.
置換基には、例えば2−フルオロ、4−フルオロ、6
−フルオロ、9−フルオロ、3−トリフルオロメチル、
6−メチル、7−メチル、6−オキソ、7−オキソ、11
−オキソ、6−メチレン、11−メチレン、4−ヒドロキ
シル、7−ヒドロキシル、11−ヒドロキシルまたは12−
ヒドロキシルが含まれ、これらの基はそれぞれいずれか
適当なエピマー形態を有し、かつ(通常のステロイド化
学において良く知られた)構造的適合性を条件に2種以
上が任意に組み合わせられる。Examples of the substituent include 2-fluoro, 4-fluoro, 6
-Fluoro, 9-fluoro, 3-trifluoromethyl,
6-methyl, 7-methyl, 6-oxo, 7-oxo, 11
-Oxo, 6-methylene, 11-methylene, 4-hydroxyl, 7-hydroxyl, 11-hydroxyl or 12-
The hydroxyls are included, and each of these groups has any suitable epimeric form and any combination of two or more is conditioned on structural compatibility (well known in normal steroid chemistry).
不安定であると考えられる化合物は考慮の外と看做
す。そのような化合物はステロイド化学者には明白であ
ろう。ステロイド分子が阻害されるべき酵素と立体化学
的に整列するのを立体効果または電子分布効果によって
妨害すると考えられるエソテリック(esoteric)置換基
を有する化合物は回避されるべきである。例えば、3位
に位置する2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオ
ロメチルフェノキシ置換基は好ましくない。このような
エーテル置換基を3β−ヒドロキシル基の替わりに有す
るアンドロスト−5−エン−3β−オールはリアーゼ及
びヒドロキシラーゼの阻害剤としてきわめて劣ることが
判明した。Compounds considered to be unstable are considered out of consideration. Such compounds will be apparent to steroid chemists. Compounds with esoteric substituents that would prevent steric or electron distribution effects from preventing the steroid molecule from stereochemically aligning with the enzyme to be inhibited should be avoided. For example, a 2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluoromethylphenoxy substituent located at position 3 is not preferred. Androst-5-ene-3β-ol, which has such an ether substituent in place of the 3β-hydroxyl group, has been found to be very poor as a lyase and hydroxylase inhibitor.
目下のところ好ましい式(1)化合物には、飽和し、
かつ11位及び12位では置換されておらず、従って一般式
(3) 〔式中QはステロイドのA環、B環及びC環の残基であ
り、Rは水素原子であるか、または炭素原子1〜4個の
アルキル基である〕を有する化合物が含まれる。Currently preferred compounds of formula (1) are saturated,
And is unsubstituted at positions 11 and 12; [Wherein Q is a residue of the A ring, B ring and C ring of the steroid, and R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms].
しかし、11位及び/または12位置換化合物も有効であ
る。特に好ましいのは、式(3)の化合物の11−オキソ
及び11β−ヒドロキシ誘導体である。However, 11- and / or 12-substituted compounds are also effective. Particularly preferred are 11-oxo and 11β-hydroxy derivatives of the compounds of formula (3).
本発明の化合物で特に好ましいものに、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3β−オール、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−3,5,16−トリエ
ン、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−
3−オン、 17−(3−ピリジル)エストラ−1,3,5[10],16−テ
トラエン−3−オール、 17−(3−ピリジル)−5α−アンドロスト−16−エ
ン−3α−オール、並びに これらの酸付加塩及び3−エステル が含まれる。Particularly preferred among the compounds of the present invention are 17- (3-pyridyl) androsta-5,16-diene-
3β-ol, 17- (3-pyridyl) androsta-3,5,16-triene, 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-
3-one, 17- (3-pyridyl) estradi-1,3,5 [10], 16-tetraen-3-ol, 17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-en-3α-ol And their acid addition salts and 3-esters.
外に注目するべき本発明の化合物は、 17−(3−ピリジル)−5α−アンドロスト−16−エ
ン−3−オン、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−
3,11−ジオン、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−3,5,16−トリエ
ン−3−オール、 6α−及び6β−フルオロ−17−(3−ピリジル)ア
ンドロスタ−4,16−ジエン−3−オン、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−
3,6−ジオン、 17−[3−(5−メチルピリジル)]アンドロスタ−
5,16−ジエン−3β−オール、 3α−トリフルオロメチル−17−(3−ピリジル)ア
ンドロスタ−16−エン−3β−オール、並びに これらの酸付加塩及び3−エステル などである。The compounds of the present invention which are notable are 17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-en-3-one, 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-
3,11-dione, 17- (3-pyridyl) androsta-3,5,16-trien-3-ol, 6α- and 6β-fluoro-17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene -3-one, 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-
3,6-dione, 17- [3- (5-methylpyridyl)] androsta
5,16-dien-3β-ol, 3α-trifluoromethyl-17- (3-pyridyl) androsta-16-en-3β-ol, and acid addition salts and 3-esters thereof.
式(1)化合物のうちの幾つかがそれ自体公知であ
り、それらは他の多くの式(1)化合物ほど容易に製造
できないことからすれば、好ましい式(1)化合物とは
3β−アルコキシル基、14,15位二重結合、または15−
エステル基を有しないものとなる。Some of the compounds of formula (1) are known per se, and because they are not as easily prepared as many other compounds of formula (1), the preferred compounds of formula (1) are 3β-alkoxyl groups , A 14,15 double bond, or 15-
It has no ester group.
式(1)の化合物は、それ自体新規でかつ発明的であ
る方法によって製造し得る。その方法は、一般式(4) 〔式中X、R14、R15及びR16は先に規定したとおりのも
のであり、分子中に存在する他の任意のオキソ基及びヒ
ドロキシル基は最初に適宜保護してある〕の17−オキソ
化合物から出発して、そのエノール形態に有る化合物
(4)の17−ヒドロキシル基を、式(5) 〔式中Z1及びZ2は互いに独立にヒドロキシルであるか、
またはそれぞれ1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ
ルもしくはアルキル、好ましくはエチルもしくはメトキ
シルであり、Rは先に規定したとおりのものである〕の
ピリジル環置換ホウ素化合物とのパラジウム錯体触媒交
叉カップリング反応において3−ピリジル基により置換
され得る離脱基(L)によって置換すること、及び前記
交叉カップリング反応を生起させることを含む。The compounds of the formula (1) can be prepared by processes which are novel and inventive in themselves. The method is represented by the general formula (4) Wherein X, R 14 , R 15 and R 16 are as defined above, and any other oxo and hydroxyl groups present in the molecule are first suitably protected. Starting from the oxo compound, the 17-hydroxyl group of compound (4) in its enol form is converted to a compound of formula (5) Wherein Z 1 and Z 2 are each independently a hydroxyl,
Or an alkoxyl or alkyl, preferably ethyl or methoxyl, each having 1 to 4 carbon atoms, wherein R is as defined above], with a pyridyl ring-substituted boron compound. In the above, is substituted by a leaving group (L) which can be substituted by a 3-pyridyl group, and causing the cross-coupling reaction.
17位置換ステロイドとホウ素化合物とのパラジウム錯
体触媒交叉カップリング反応は、次の反応説明図に示し
た諸ステップを含むと考えられる(Py=3−ピリジ
ル)。ピリジルアニオン種はホウ素化合物によって提供
される。The palladium complex-catalyzed cross-coupling reaction between the 17-substituted steroid and the boron compound is considered to include the steps shown in the following reaction diagram (Py = 3-pyridyl). The pyridyl anion species is provided by a boron compound.
17−エノール基の置換によって、例えば式(6) の16,17−エントリフルオロメタンスルホネート、ま
たは式(7) 〔式中HalはIまたはBrである〕の17−ヨードもしくは
ブロモ−16,[17]−エンが生成し得る。 By substitution of the 17-enol group, for example, 16,17-Entry fluoromethanesulfonate of the formula or (7) Wherein Hal is I or Br, 17-iodo or bromo-16, [17] -ene.
式(6)の化合物は、式(4)の17−オキソ化合物
を、エノールエステルを形成するトリフルオロメタンス
ルホン酸誘導体、例えば無水物などと反応させることに
よって製造し得る。S.Cacchi,E.Morera and G.Ortar,Te
trahedron Letters,25,p.4821(1984)を参照された
い。17−オキソ化合物は理論上エノール形態で存在する
と看做すことができ、反応はそのエノールのエステル化
の一つである。Compounds of formula (6) may be prepared by reacting a 17-oxo compound of formula (4) with a trifluoromethanesulfonic acid derivative that forms an enol ester, such as an anhydride. S. Cacchi, E. Morera and G. Ortar, Te
See trahedron Letters , 25, p.4821 (1984). The 17-oxo compound can theoretically be considered to exist in enol form, and the reaction is one of the esterifications of the enol.
式(7)の化合物は、式(4)の17−オキソ化合物を
まず標準的な方法でヒドラジン化して17−ヒドラゾンと
し、次にこの17−ヒドラゾンをアミンまたはグアニジン
塩基の存在下にホウ素またはヨウ素と反応させることに
よって製造し得る。D.Barton,G.Bashiardes and J.Four
rey,Tetrahedron Letters,24,p.1605(1983)を参照さ
れたい。The compound of formula (7) is obtained by first hydrazinating the 17-oxo compound of formula (4) to a 17-hydrazone by a standard method, and then converting the 17-hydrazone to boron or iodine in the presence of an amine or guanidine base. And by reacting D.Barton, G.Bashiardes and J.Four
See rey, Tetrahedron Letters , 24, p. 1605 (1983).
式(6)または(7)の17位誘導体を製造する上で分
子中の他の基を保護する必要が有ればそれを最初に行な
う。例えば、ヒドロキシル基はその酢酸塩として好まし
く保護し、またステロイドの3−オキソ基はそのペルフ
ルオロトリルエノールエーテルとして選択的に保護し得
る。M.Jarman and R.McCague,J.Chem.Soc.Perkin Tran
s.1,p.1129(1987)を参照されたい。In preparing the 17-position derivative of formula (6) or (7), if necessary, other groups in the molecule need to be protected. For example, a hydroxyl group may be preferably protected as its acetate, and a 3-oxo group of a steroid may be selectively protected as its perfluorotolyl enol ether. M. Jarman and R. McCague, J. Chem . Soc. Perkin Tran
s.1 , p.1129 (1987).
次に、17位誘導体を式(5)のホウ素化合物と、触媒
としてパラジウム(0)ホスフィン錯体、例えばテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)や、
用時還元させてパラジウム(0)ホスフィン種とするこ
とができるパラジウム(II)ホスフィン錯体、特にビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
を用いて反応させる。Next, a 17-position derivative is combined with a boron compound of the formula (5) and a palladium (0) phosphine complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) as a catalyst,
The reaction is carried out using a palladium (II) phosphine complex which can be reduced to a palladium (0) phosphine species at the time of use, particularly bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride.
本発明の化合物は、D環の化学構造に影響しなけれ
ば、標準的なステロイド−ステロイド相互変換化学によ
っても製造可能である。D環の構造に影響しそうな場合
は普通、所望の化合物をde novoで、即ち上述のように
式(4)の適当な出発化合物を選択し、必要であれば保
護して、エノールの17位置換反応及びホウ素化合物との
交叉カップリング反応を生起させることにより製造しな
ければならない。The compounds of the present invention can also be prepared by standard steroid-steroid interconversion chemistry as long as the chemical structure of the D ring is not affected. If the structure of the D-ring is likely to be affected, the desired compound is usually de novo , ie, selecting the appropriate starting compound of formula (4) as described above, protecting if necessary, to obtain the 17-position of the enol. It must be prepared by inducing a rearrangement reaction and a cross-coupling reaction with a boron compound.
例えば、炭素原子1〜6個のアルカン酸、またはフェ
ニル酢酸もしくはフェニルプロピオン酸などのシクロア
ルカン酸もしくはアラルカン酸、安息香酸などの芳香族
酸(aroic acid)、またはメタンスルホン酸のような他
の単純な有機酸を伴った3−オールステロイドの3−エ
ステルを前記3−オールに、または前記3−オールを3
−エステルに変換し得る。D環の構造に影響しない単純
な変換の例としては外に、 i)3−ヒドロキシステロイドを3−オキソステロイド
に、特にΔ5,6−3−ヒドロキシステロイドをΔ4,5−3
−オキソステロイドに変換する、シクロヘキサノン及び
アルミニウムイソプロポキシドを用いるオッペナウアー
酸化、 ii)オキソ基をメチレン基に変換するウィッティッヒオ
レフィン化[D.D.Evans et al.,J.Chem.Soc.,pp.4312-4
317(1963)]、 iii)N−メチルモルホリンN−オキシド及びテトラ−
n−プロピルアンモニウムペルルテネート触媒を用い
る、Δ5−3β−ヒドロキシステロイドのΔ4−3,6−
ジオンステロイドへの酸化[M.Moreno et al.,Tetrahed
ron Letters,32,pp.3201-3204(1991)]、 iv)ホルムアルデヒドジメチルアセタールを用いるΔ4
−3−オキソステロイドの6位メチレン化[K.Annen et
al.,Synthesis,pp.34-40(1982)]、 v)Δ4−3−オキソステロイドの4,4−ジメチル−Δ
5−3−オキソ、Δ1,4−3−オキソ、Δ1,4,6−3−オ
キソ、7α−メチル−Δ4−3−オキソ、Δ4,6−3−
オキソ、6−クロロ−Δ4,6−3−オキソ、Δ2,4−2,3
−イソキサゾール、6α−メチル−Δ4−3−オキソ及
びΔ4−3−デスオキシステロイドへの変換;Δ5−3
β−オールステロイドの5α−フルオロ−6−オキソ、
5α,6,6−トリフルオロ、6,6−ジフルオロ及び6α−
フルオロ−Δ4−3−オキソステロイドへの変換;並び
に11−オキソステロイドの11−ヒドロキシ及びΔ9,11ス
テロイドへの変換[D.Lednicer and L.A.Mitscher,The
Organic Chemistry of Drug Synthesis,1s.2 and 3,Wil
ey(1980 and 1984)]、または vi)N−フルオロピリジニウム試薬を用いるステロイド
の求電子フッ素化[T.Umenoto et al.,Organic Synthes
is 69,pp.129-143(1990)] が有る。For example, alkanoic acids of 1 to 6 carbon atoms, or cycloalkanoic acids such as phenylacetic acid or phenylpropionic acid or aralic acids, aromatic acids such as benzoic acid, or other simple acids such as methanesulfonic acid. A 3-ester of a 3-ol steroid with an organic acid to the 3-ol or the 3-ol to 3
-Can be converted to esters. Examples of simple transformations that do not affect the structure of the D-ring are: i) 3-hydroxysteroids to 3-oxosteroids, in particular Δ 5,6-3 -hydroxysteroids to Δ 4,5 -3
Oppenauer oxidation using cyclohexanone and aluminum isopropoxide to convert to oxosteroids, ii) Wittig olefination to convert oxo groups to methylene groups [DDEvans et al., J. Chem . Soc ., Pp. 4312. Four
317 (1963)], iii) N-methylmorpholine N-oxide and tetra-
using n- perruthenate catalyst, the delta 5 -3.beta .- hydroxy steroid delta 4-3,6-
Oxidation to dione steroids [M. Moreno et al., Tetrahed
ron Letters, 32, pp.3201-3204 (1991 )], iv) Δ 4 using formaldehyde dimethyl acetal
6-Methyleneation of 3-oxo steroids [K. Annen et al.
al., Synthesis, pp.34-40 (1982 )], v) Δ 4 -3- oxo steroid 4,4 -Δ
5 oxo, delta l, 4-3-oxo, delta 1, 4, 6-oxo, 7 alpha-methyl - [delta 4-3-oxo, delta 4, 6-3-
Oxo, 6-chloro - [delta 4, 6-3-oxo, delta 2, 4-2,3
- isoxazole, 6 [alpha] methyl - [delta 4-3-oxo and delta 4-3-conversion to desoxy steroids; delta 5 -3
5α-fluoro-6-oxo of β-all steroid,
5α, 6,6-trifluoro, 6,6-difluoro and 6α-
Fluoro - [delta 4-3-converted into oxo steroids; and 11-oxo conversion of steroids into the 11-hydroxy and delta 9, 11 steroids [D.Lednicer and LAMitscher, The
Organic Chemistry of Drug Synthesis, 1s.2 and 3, Wil
ey (1980 and 1984)], or vi) Electrophilic fluorination of steroids using N-fluoropyridinium reagents [T. Umenoto et al., Organic Synthes
is 69 , pp. 129-143 (1990)].
式(1)の化合物を塩、例えば塩酸塩として製造して
遊離塩基形態に変換し、その後酢酸塩、クエン酸塩及び
乳酸塩といった、薬剤学的に許容可能な他の通常の塩で
適当であると考えられるものに変換することも可能であ
る。The compound of formula (1) may be prepared as a salt, for example, the hydrochloride salt, converted to the free base form, and then suitably used in other conventional pharmaceutically acceptable salts, such as acetate, citrate and lactate. It is also possible to convert to what is considered to be.
本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物を治療上
許容可能なキャリヤまたは稀釈剤と共に含有する医薬組
成物も提供する。本発明の組成物は、例えば非経口投与
(例えば静脈内、筋肉内もしくは洞内投与)、経口投
与、局所投与または直腸内投与に適した形態であり得
る。本発明の組成物の特定形態は溶液剤、懸濁液剤、乳
濁液剤、クリーム剤、錠剤、カプセル剤、リポソームま
たはマイクロレザヴァー(micro-reservoirs)などであ
り得、特に経口摂取可能形態または滅菌注射可能形態で
あり得る。考えられる好ましい組成物形態は乾燥固体形
態で、この形態にはカプセル剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、
大型丸剤及び散剤が含まれる。固体キャリヤには、1種
以上の賦形剤、例えば乳糖、増量剤、崩壊剤、結合剤、
例えばセルロース、カルボキシメチルセルロースもしく
は澱粉、または錠剤が錠剤形成装置に付着するのを防止
する固着防止剤、例えばステアリン酸マグネシウムが含
まれ得る。錠剤、丸剤及び大型丸剤は急速に崩壊するよ
うにも、また活性成分を徐々に放出するようにも製造し
得る。The invention also provides for pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of the invention together with a therapeutically acceptable carrier or diluent. The compositions of the invention may be in a form suitable for, for example, parenteral administration (eg, intravenous, intramuscular or intrasinusal), oral, topical or rectal administration. Particular forms of the compositions of the present invention may be solutions, suspensions, emulsions, creams, tablets, capsules, liposomes or micro-reservoirs, especially orally ingestible forms or sterile It may be in an injectable form. Possible preferred composition forms are dry solid forms, which include capsules, granules, tablets, pills,
Includes large pills and powders. The solid carrier may contain one or more excipients, such as lactose, bulking agents, disintegrants, binders,
For example, cellulose, carboxymethyl cellulose or starch, or an anti-stick agent to prevent tablets from sticking to the tableting equipment, such as magnesium stearate, may be included. Tablets, pills and pills can be prepared to disintegrate rapidly and to release the active ingredient slowly.
当該国特許法が許せば、本発明はアンドロゲン及びエ
ストロゲン依存性疾患、特に哺乳類の身体の腫瘍、なか
でも前立腺腫瘍を治療する方法も含み、この方法は哺乳
類の患者に本発明の化合物を、例えば体重1kg当たり0.0
01〜0.04ミリモル、好ましくは0.001〜0.01ミリモルで
ある治療に有効な用量で治療の間毎日1回または2回投
与することを含む。このような投与は、(ヒトの場合)
患者1人に毎日20〜800mgを投与することに相当する。
あるいは他の場合には、本発明は上記治療に用いられる
本発明の化合物、及び該化合物の、上記治療用の医薬の
製造における使用を含む。好ましい用途は前立腺癌の治
療である。別の用途に乳癌の治療が有る。If the national patent law allows, the present invention also includes a method of treating androgen and estrogen dependent diseases, in particular tumors of the mammalian body, especially prostate tumors, which method comprises administering to a mammalian patient a compound of the invention, e.g. 0.0 per kg of body weight
Administering once or twice daily during treatment at a therapeutically effective dose that is between 01 and 0.04 mmol, preferably between 0.001 and 0.01 mmol. Such administration (in humans)
This corresponds to daily administration of 20 to 800 mg to one patient.
Alternatively, in another case, the present invention includes a compound of the present invention for use in the above treatment, and the use of the compound in the manufacture of a medicament for the above treatment. A preferred use is in the treatment of prostate cancer. Another use is in the treatment of breast cancer.
本発明を、以下の実施例によって詳述する。 The present invention is described in detail by the following examples.
実施例1 (a)3β−アセトキシアンドロスタ−5,16−ジエン−
17−イルトリフルオロメタンスルホネート 2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン(18.5g;9
0mmol)を含有する乾燥ジクロロメタン(500ml)中のデ
ヒドロエピアンドロステロン−3−アセテート(24.8g;
75mmol)の攪拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無
水物(12.6ml;75mmol)を添加した。12時間後、混合物
を濾過して水(50ml)で洗浄し、脱水し(MgSo4)、溶
媒を蒸発させた。クロマトグラフィーにおいて軽質石油
−ジクロロメタン(6:1)で溶離して、まずアンドロス
タ−3,5,16−トリエン−17−イルトリフルオロメタンス
ルホネート(3.02g;10%)を油として得た。1H‐NMR(C
DCl3)特にδ 0.99(3H,s,18-CH 3)、1.02(3H,s,19-CH
3)、5.39(1H,m,6−H)、5.59(1H,m,16-H)、5.62
(1H,m,3−H)、5.93(1H,dm,J 9.4Hz,4−H)。MS m/
z 402(M+)。軽質石油−ジクロロメタン(3:1)で更に
溶離し、ヘキサンから晶出させて標記化合物(20.1g;58
%)を得た。m.p.75〜76℃。1H‐NMR(CDCl3)特にδ
1.00(3H,s,18-CH 3)、1.06(3H,s,19-CH 3)、2.04(3
H,s,CH 3CO2)、4.59(1H,m,3α−H)、5.39(1H,dm,J
4.9Hz,6−H)、5.58(1H,m,16-H)。分析計算値:C 5
7.13;H 6.32;S 6.93%。実測値:C 57.29;H 6.31;S 6.96
%。Example 1 (a) 3β-acetoxyandrosta-5,16-diene-
17-yltrifluoromethanesulfonate 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine (18.5 g; 9
Dehydroepiandrosterone-3-acetate (24.8 g; 0 mmol) in dry dichloromethane (500 ml).
(75 mmol) was added to a stirred solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (12.6 ml; 75 mmol). After 12 h, the mixture was filtered washed with water (50ml), dried (MgSO 4), the solvent was evaporated. Chromatography eluting with light petroleum-dichloromethane (6: 1) first gave androsta-3,5,16-trien-17-yltrifluoromethanesulfonate (3.02 g; 10%) as an oil. 1 H-NMR (C
DCl 3) in particular δ 0.99 (3H, s, 18 -C H 3), 1.02 (3H, s, 19-C H
3 ), 5.39 (1H, m, 6- H ), 5.59 (1H, m, 16- H ), 5.62
(1H, m, 3- H ), 5.93 (1H, dm, J 9.4Hz, 4- H ). MS m /
z 402 (M + ). Further elution with light petroleum-dichloromethane (3: 1) and crystallization from hexane gave the title compound (20.1 g; 58
%). mp 75-76 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ
1.00 (3H, s, 18- C H 3), 1.06 (3H, s, 19-C H 3), 2.04 (3
H, s, C H 3 CO 2), 4.59 (1H, m, 3α- H), 5.39 (1H, dm, J
4.9 Hz, 6- H ), 5.58 (1H, m, 16- H ). Analytical calculation: C5
7.13; H 6.32; S 6.93%. Found: C 57.29; H 6.31; S 6.96
%.
(b)3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンド
ロスタ−5,16−ジエン ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ク
ロリド(0.105g;0.15mmol)を含有するTHF(75ml)中の
3β−アセトキシアンドロスタ−5,16−ジエン−17−イ
ルトリフルオロメタンスルホネート(6.94g;15mmol)の
攪拌溶液に、Al-drich Chemical Co.,Ltd.から入手した
ジエチル(3−ピリジル)ボラン(3.38g;23mmol)を添
加した。次に炭酸ナトリウムの水溶液(2M;30ml)を添
加し、混合物を80℃の油浴によって1時間攪拌下に加熱
し、その後冷めるに任せた。混合物をジエチルエーテル
と水とに分配し、エーテル相を脱水し(Na2CO3)、短い
シリカプラグに通して濾過し、濃縮した。クロマトグラ
フィーにおいて軽質石油−ジエチルエーテル(2:1)で
溶離し、ヘキサンから晶出させて標記化合物(4.95g;84
%)を得た。m.p.144〜145℃。1H‐NMR(CDCl3)特にδ
1.05(3H,s,19-CH 3)、1.08(3H,s,18-CH 3)、2.04(3
H,s,CH 3CO2)、4.60(1H,m,3α−H)、5.42(1H,dm,J
4.7Hz,6−H)、5.99(1H,m,16-H)、7.23(1H,m,Py 5
−H)、7.65(1H,m,Py 4−H)、8.46(1H,m,Py 6−
H)、8.62(1H,m,Py 2−H)。分析計算値:C 79.75;H
8.50;N 3.58%。実測値:C 79.78;H 8.52;N 3.54%。(B) 3β-acetoxy-17- (3-pyridyl) androsta-5,16-diene bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.105 g; 0.15 mmol) in 3 ml of THF (75 ml). To a stirred solution of -acetoxyandrosta-5,16-dien-17-yltrifluoromethanesulfonate (6.94 g; 15 mmol) was added diethyl (3-pyridyl) borane (3.38 g) obtained from Al-drich Chemical Co., Ltd. ; 23 mmol) was added. An aqueous solution of sodium carbonate (2M; 30 ml) was then added and the mixture was heated with stirring in an oil bath at 80 ° C. for 1 hour and then allowed to cool. The mixture was partitioned between diethyl ether and water, the ether phase was dried (Na 2 CO 3 ), filtered through a short plug of silica and concentrated. Chromatography eluting with light petroleum-diethyl ether (2: 1) and crystallization from hexane gave the title compound (4.95 g; 84
%). mp 144-145 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ
1.05 (3H, s, 19- C H 3), 1.08 (3H, s, 18-C H 3), 2.04 (3
H, s, C H 3 CO 2), 4.60 (1H, m, 3α- H), 5.42 (1H, dm, J
4.7Hz, 6- H ), 5.99 (1H, m, 16- H ), 7.23 (1H, m, Py5
−H ), 7.65 (1H, m, Py 4− H ), 8.46 (1H, m, Py 6−
H ), 8.62 (1H, m, Py2- H ). Anal calculated values: C 79.75; H
8.50; N 3.58%. Found: C, 79.78; H, 8.52; N, 3.54%.
実施例2 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3
β−オール メタノール(50ml)中の3β−アセトキシ−17−(3
−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン(4.90g;12.5
mmol)の溶液に水酸化ナトリウムの水溶液(10% w/v;1
0ml)を添加し、混合物を80℃の油浴によって5分間攪
拌下に加熱し、その後冷めるに任せた。混合物を水中に
注ぎ、塩酸(1M)で中和し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
で再度塩基性化し、高温のトルエン(3×10ml)で抽出
した。トルエン抽出物を一つに合わせ、脱水し(Na2C
O3)、濃縮した。クロマトグラフィーにおいてトルエン
−ジエチルエーテル(2:1)で溶離し、トルエンから晶
出させて標記化合物(3.45g;79%)を得た。m.p.228〜2
29℃。1H‐NMR(CDCl3)特にδ 1.05(3H,s,19-CH 3)、
1.07(3H,s,18-CH 3)、3.54(1H,m,3α−H)、5.40(1
H,dm,J 5.0Hz,6−H)、5.99(1H,m,16-H)、7.22(1
H,m,Py 5−H)、7.65(1H,m,Py 4−H)、8.46(1H,m,
Py 6−H)、8.62(1H,m,Py 2−H)。分析計算値:C 8
2.47;H 8.94;N 4.01%。実測値:C 82.40;H 8.91;N 3.97
%。Example 2 17- (3-pyridyl) androsta-5,16-diene-3
β-ol 3β-acetoxy-17- (3 in methanol (50 ml)
-Pyridyl) androsta-5,16-diene (4.90 g; 12.5
mmol) in an aqueous solution of sodium hydroxide (10% w / v; 1
0 ml) was added and the mixture was heated with stirring in an oil bath at 80 ° C. for 5 minutes and then allowed to cool. The mixture was poured into water, neutralized with hydrochloric acid (1M), rebasified with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with hot toluene (3 × 10 ml). Combine the toluene extracts and dehydrate (Na 2 C
O 3 ) and concentrated. Chromatography eluting with toluene-diethyl ether (2: 1) and crystallization from toluene gave the title compound (3.45 g; 79%). mp228-2
29 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.05 (3H, s, 19-C H 3 ),
1.07 (3H, s, 18- C H 3), 3.54 (1H, m, 3α- H), 5.40 (1
H, dm, J 5.0Hz, 6- H ), 5.99 (1H, m, 16- H ), 7.22 (1
H, m, Py5- H ), 7.65 (1H, m, Py4- H ), 8.46 (1H, m,
Py 6- H ), 8.62 (1H, m, Py 2- H ). Analytical calculation: C 8
2.47; H 8.94; N 4.01%. Found: C, 82.40; H, 8.91; N, 3.97.
%.
実施例3 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−3,5,16−トリエン 実施例1に述べた方法を踏襲し、その際ステップ
(b)においてジエチル(3−ピリジル)ボラン(0.88
g;6.0mmol)と、ステップ(a)で製造したアンドロス
タ−3,5,16−トリエン−17−イルトリフルオロメタンス
ルホネート(2.01g;5.0mmol)と、THF(25ml)と、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
(35mg;0.05mmol)と、炭酸ナトリウム水溶液(2M;10m
l)とを用いた。クロマトグラフィーにおいてジクロロ
メタンで溶離し、ヘキサンから晶出させて標記化合物
(1.39g;84%)を得た。m.p.110〜112℃。1H‐NMR(CDC
l3)特にδ 1.02(3H,s,19-CH 3)、1.07(3H,s,18-C
H 3)、5.44(1H,m,6−H)、5.61(1H,m,3−H)、5.95
(1H,dm,J 9.8Hz,4−H)、6.01(1H,m,16-H)、7.23
(1H,m,Py 5−H)、7.66(1H,m,Py 4−H)、8.46(1
H,m,Py 6−H)、8.63(1H,m,Py 2−H)。MS m/z 331
(M+)。Example 3 17- (3-Pyridyl) androsta-3,5,16-triene Following the procedure described in Example 1, in step (b) diethyl (3-pyridyl) borane (0.88
g; 6.0 mmol), androsta-3,5,16-trien-17-yltrifluoromethanesulfonate (2.01 g; 5.0 mmol) produced in step (a), THF (25 ml), and bis (triphenyl Phosphine) palladium (II) chloride (35 mg; 0.05 mmol) and sodium carbonate aqueous solution (2 M; 10 m
l) was used. Chromatography eluting with dichloromethane and crystallization from hexane gave the title compound (1.39 g; 84%). mp 110-112 ° C. 1 H-NMR (CDC
l 3 ) In particular, δ 1.02 (3H, s, 19-C H 3 ), 1.07 (3H, s, 18-C
H 3), 5.44 (1H, m, 6- H), 5.61 (1H, m, 3- H), 5.95
(1H, dm, J 9.8Hz, 4- H ), 6.01 (1H, m, 16- H ), 7.23
(1H, m, Py5- H ), 7.66 (1H, m, Py4- H ), 8.46 (1H
H, m, Py 6- H ), 8.63 (1H, m, Py 2- H ). MS m / z 331
(M + ).
実施例4 (a)3−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ]アンドロスタ−3,5,16−ト
リエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネート 実施例1のステップ(a)に述べた方法を踏襲し、た
だしその際M.Jarman and R.McCague,J.Chem.Soc.Perkin
Trans.1,p.1129(1987)に記載された方法で製造した
3−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ]アンドロスタ−3,5−ジエン−17
−オン(5.03g;10mmol)と、ジクロロメタン(80ml)
と、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン(2.87
g;14mmol)と、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
(1.85ml;11mmol)とを用いた。クロマトグラフィーに
おいて軽質石油−ジクロロメタン(10:1)で溶離し、エ
タノールから晶出させて標記化合物(1.93g;30%)を得
た。m.p.106〜107℃。1H‐NMR(CDCl3)特にδ 1.02(6
H,s,18-及び19-CH 3)、5.16(1H,s,4−H)、5.28(1H,
m,6−H)、5.59(1H,m,16-H)。MS m/z 634(M+)。Example 4 (a) 3- [2,3,5,6-tetrafluoro-4- (trifluoromethyl) phenoxy] androsta-3,5,16-trien-17-yltrifluoromethanesulfonate Follow the method described in step (a), except that M. Jarman and R. McCague, J. Chem . Soc. Perkin
Trans.1 , p.1129 (1987), 3- [2,3,5,6-tetrafluoro-4- (trifluoromethyl) phenoxy] androsta-3,5-diene-produced by the method described in p. 17
-One (5.03 g; 10 mmol) and dichloromethane (80 ml)
And 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine (2.87
g; 14 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (1.85 ml; 11 mmol). Chromatography eluting with light petroleum-dichloromethane (10: 1) and crystallization from ethanol gave the title compound (1.93 g; 30%). mp 106-107 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.02 (6
H, s, 18-and 19-C H 3), 5.16 (1H, s, 4- H), 5.28 (1H,
m, 6- H ), 5.59 (1H, m, 16- H ). MS m / z 634 (M + ).
(b)3−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ]−17−(3−ピリジル)ア
ンドロスタ−3,5,16−トリエン 実質的に実施例1のステップ(b)の方法を踏襲し、
ただしその際ジエチル(3−ピリジル)ボラン(0.44g;
3.0mmol)と、3−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−
(トリフルオロメチル)フェノキシ]アンドロスタ−3,
5,16−トリエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネ
ート(1.27g;2.0mmol)と、THF(10ml)と、ビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(70m
g;0.1mmol)と、炭酸ナトリウム水溶液(2M;5ml)とを
用いた。クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチ
ルエーテル(3:1)で溶離し、ヘキサンから晶出させて
標記化合物(0.82g;73%)を得た。m.p.166.0〜166.5
℃。1H‐NMR(CDCl3)特にδ 1.05(3H,s,19-CH 3)、1.
07(3H,s,18-CH 3)、5.18(1H,s,4−H)、5.32(1H,m,
6−H)、6.01(1H,m,16-H)、7.23(1H,m,Py 5-
H)、7.66(1H,m,Py 4-H)、8.47(1H,m,Py 6-H)、
8.63(1H,m,Py 2-H)。分析計算値:C 66.07;H 5.01;N
2.49;F 23.60%。実測値:C 65.97;H 5.02;N 2.47;F 23.
41%。(B) 3- [2,3,5,6-tetrafluoro-4- (trifluoromethyl) phenoxy] -17- (3-pyridyl) androsta-3,5,16-triene Substantially Example 1 Following the method of step (b) of
However, in that case, diethyl (3-pyridyl) borane (0.44 g;
3.0 mmol) and 3- [2,3,5,6-tetrafluoro-4-
(Trifluoromethyl) phenoxy] androsta-3,
5,16-trien-17-yltrifluoromethanesulfonate (1.27 g; 2.0 mmol), THF (10 ml), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (70 m
g; 0.1 mmol) and an aqueous solution of sodium carbonate (2 M; 5 ml). Chromatography eluting with light petroleum-diethyl ether (3: 1) and crystallization from hexane gave the title compound (0.82 g; 73%). mp166.0-166.5
° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.05 (3H, s, 19- CH 3 ), 1.
07 (3H, s, 18- C H 3), 5.18 (1H, s, 4- H), 5.32 (1H, m,
6- H ), 6.01 (1H, m, 16- H ), 7.23 (1H, m, Py 5-
H ), 7.66 (1H, m, Py4- H ), 8.47 (1H, m, Py6- H ),
8.63 (1H, m, Py2- H ). Analytical calculation: C 66.07; H 5.01; N
2.49; F 23.60%. Found: C 65.97; H 5.02; N 2.47; F 23.
41%.
(c)17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエ
ン−3−オン THF(5ml)中の3−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4
−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−17−(3−ピ
リジル)アンドロスタ−3,5,16−トリエン(0.423g;0.7
5mmol)の溶液にエタノール(5ml)、次いで塩酸水溶液
(1M;5ml)を添加し、混合物を65℃の油浴によって48時
間攪拌下に加熱し、その後冷めるに任せた。混合物を水
(20ml)中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(1M)で中
和し、ジエチルエーテル(3×30ml)で抽出した。エー
テル抽出物を一つに合わせ、脱水し(Na2CO3)、濃縮し
た。クロマトグラフィーにおいてジエチルエーテルで溶
離し、ジエチルエーテルから晶出させて標記化合物(18
5mg;71%)を得た。m.p.148〜150℃。IR ν max 1674cm
-1;1H‐NMR(CDCl3)特にδ 1.07(3H,s,18-CH 3)、1.
24(3H,s,19-CH 3)、5.76(1H,s,4−H)、5.99(1H,m,
16-H)、7.23(1H,m,Py 5−H)、7.64(1H,m,Py 4−
H)、8.47(1H,m,Py 6−H)、8.62(1H,m,Py 2−
H)。MS m/z 347(M+)。(C) 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-dien-3-one 3- [2,3,5,6-tetrafluoro-4 in THF (5 ml).
-(Trifluoromethyl) phenoxy] -17- (3-pyridyl) androsta-3,5,16-triene (0.423 g; 0.7
To a solution of (5 mmol) was added ethanol (5 ml), followed by aqueous hydrochloric acid (1 M; 5 ml) and the mixture was heated with stirring in a 65 ° C. oil bath for 48 hours and then allowed to cool. The mixture was poured into water (20 ml), neutralized with aqueous sodium hydroxide (1M) and extracted with diethyl ether (3 × 30 ml). The ether extracts were combined, dried (Na 2 CO 3 ) and concentrated. Chromatography eluting with diethyl ether and crystallization from diethyl ether gave the title compound (18
5 mg; 71%). mp 148-150 ° C. IR ν max 1674cm
-1 ; 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.07 (3H, s, 18- CH 3 ), 1.
24 (3H, s, 19- C H 3), 5.76 (1H, s, 4- H), 5.99 (1H, m,
16- H ), 7.23 (1H, m, Py5- H ), 7.64 (1H, m, Py4-
H ), 8.47 (1H, m, Py 6− H ), 8.62 (1H, m, Py 2−
H ). MS m / z 347 (M + ).
実施例5 (a)3−アセトキシエストラ−1,3,5[10],16−テト
ラエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネート 実施例1のステップ(a)に述べた方法を踏襲し、た
だしその際エストロン−3−アセテート(4.69g;15mmo
l)と、ジクロロメタン(120ml)と、2,6−ジ−t−ブ
チル−4−メチルピリジン(4.00g;19.5mmol)と、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物(2.8ml;16.5mmol)と
を用いた。クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジク
ロロメタン(3:1)で溶離して標記化合物(5.21g;78
%)を得た。1H‐NMR(CDCl3)特にδ 1.00(3H,s,18-C
H 3)、2.29(3H,s,CH 3CO2)、5.62(1H,m,16-H)、6.8
1(1H,m,ArH)、6.85(1H,m,ArH)、7.26(1H,m,Ar
H)。C21H23O5F3S1・1/2H2Oに関する分析計算値:C 55.6
2;H 5.34%。実測値:C 55.58;H 5.14%。Example 5 (a) 3-acetoxyestradi-1,3,5 [10], 16-tetraen-17-yltrifluoromethanesulfonate The procedure described in step (a) of Example 1 is followed, except that estrone is used. -3-acetate (4.69g; 15mmo
l), dichloromethane (120 ml), 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine (4.00 g; 19.5 mmol), and trifluoromethanesulfonic anhydride (2.8 ml; 16.5 mmol). . Chromatography eluting with light petroleum-dichloromethane (3: 1) gave the title compound (5.21 g; 78
%). 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.00 (3H, s, 18-C
H 3), 2.29 (3H, s, C H 3 CO 2), 5.62 (1H, m, 16- H), 6.8
1 (1H, m, Ar H ), 6.85 (1H, m, Ar H), 7.26 (1H, m, Ar
H ). C 21 H 23 O 5 F 3 S 1 · 1 / 2H 2 O about Calcd: C 55.6
2; H 5.34%. Found: C, 55.58; H, 5.14%.
(b)3−アセトキシ−17−(3−ピリジル)エストラ
−1,3,5[10],16−テトラエン 実施例1のステップ(b)に述べた方法を踏襲し、た
だしその際ジエチル(3−ピリジル)ボラン(1.65g;1
1.2mmol)と、3−アセトキシエストラ−1,3,5[10],1
6−テトラエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネ
ート(3.56g;8.0mmol)と、THF(40ml)と、ビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(56m
g;0.08mmol)と、炭酸ナトリウム水溶液(2M;15ml)と
を用いた。(B) 3-acetoxy-17- (3-pyridyl) estra-1,3,5 [10], 16-tetraene The procedure described in step (b) of Example 1 is followed, except that diethyl (3 -Pyridyl) borane (1.65g; 1
1.2 mmol) and 3-acetoxyestra-1,3,5 [10], 1
6-tetraen-17-yltrifluoromethanesulfonate (3.56 g; 8.0 mmol), THF (40 ml), and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (56 m
g; 0.08 mmol) and an aqueous sodium carbonate solution (2 M; 15 ml).
クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルエー
テル(2:1)で溶離して標記化合物(2.40g;80%)を得
た。1H‐NMR(CDCl3)特にδ 1.04(3H,s,18-CH)、2.
29(3H,s,CH 3CO2)、6.03(1H,m,16-H)、6.82(1H,m,
ArH)、6.85(1H,m,ArH)、7.24(1H,m,Py 5−H)、
7.29(1H,m,ArH)、7.69(1H,m,Py 4−H)、8.48(1
H,m,Py 6−H)、8.65(1H,m,Py 2−H)。MS m/z 373
(M+)。Chromatography eluting with light petroleum-diethyl ether (2: 1) gave the title compound (2.40 g; 80%). 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.04 (3H, s, 18- CH ), 2.
29 (3H, s, C H 3 CO 2), 6.03 (1H, m, 16- H), 6.82 (1H, m,
Ar H), 6.85 (1H, m, Ar H), 7.24 (1H, m, Py 5- H),
7.29 (1H, m, Ar H ), 7.69 (1H, m, Py 4- H), 8.48 (1
H, m, Py6- H ), 8.65 (1H, m, Py2- H ). MS m / z 373
(M + ).
実施例6 17−(3−ピリジル)エストラ−1,3,5[10],16−テト
ラエン−3−オール 実施例2に述べた方法を踏襲し、ただしその際3−ア
セトキシ−17−(3−ピリジル)エストラ−1,3,5[1
0],16−テトラエン(2.36g;6.3mmol)と、メタノール
(40ml)と、水酸化ナトリウム水溶液(10% w/v;5ml)
とを用い、また混合物は80℃で10分間加熱した。クロマ
トグラフィーにおいてトルエン−メタノール(8:1)で
溶離し、トルエンから晶出させて標記化合物(1.40g;67
%)を得た。m.p.256〜258℃。1H‐NMR(DMSO)特にδ
1.01(3H,s,18-CH 3)、6.15(1H,m,16-H)、6.47(1H,
m,ArH)、6.52(1H,m,ArH)、7.04(1H,m,ArH)、7.
35(1H,m,Py 5−H)、7.79(1H,m,Py 4−H)、8.45
(1H,m,Py 6−H)、8.62(1H,m,Py 2−H)。分析計算
値:C 83.34;H 7.60;N 4.23%。実測値:C 83.39;H 7.78;
N 4.06%。Example 6 17- (3-pyridyl) estradi-1,3,5 [10], 16-tetraen-3-ol The procedure described in Example 2 is followed except that 3-acetoxy-17- (3 -Pyridyl) estra-1,3,5 [1
0], 16-tetraene (2.36 g; 6.3 mmol), methanol (40 ml) and aqueous sodium hydroxide solution (10% w / v; 5 ml)
And the mixture was heated at 80 ° C. for 10 minutes. The chromatography was eluted with toluene-methanol (8: 1) and crystallized from toluene to give the title compound (1.40 g; 67
%). mp 256-258 ° C. 1 H-NMR (DMSO), especially δ
1.01 (3H, s, 18- C H 3), 6.15 (1H, m, 16- H), 6.47 (1H,
m, Ar H), 6.52 ( 1H, m, Ar H), 7.04 (1H, m, Ar H), 7.
35 (1H, m, Py5- H ), 7.79 (1H, m, Py4- H ), 8.45
(1H, m, Py6- H ), 8.62 (1H, m, Py2- H ). Anal calculated values: C 83.34; H 7.60; N 4.23%. Found: C, 83.39; H, 7.78;
N 4.06%.
実施例7 3α−アセトキシ−17−(3−ピリジル)−5α−アン
ドロスト−16−エン 実施例1に述べた方法を踏襲し、その際ステップ
(b)においてジエチル(3−ピリジル)ボラン(1.41
g;9.6mmol)と、ステップ(a)の方法によって3α−
アセトキシ−5α−アンドロスタン−17−オンから製造
した3α−アセトキシ−5α−アンドロスト−16−エン
−17−イルトリフルオロメタンスルホネート(3.44g;7.
4mmol)と、THF(40ml)と、ビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(II)クロリド(52mg;0.07mmol)、
炭酸ナトリウム水溶液(2M;15ml)とを用いた。クロマ
トグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルエーテル(2:
1)で溶離して標記化合物(2.39g;82%)を得た。1H‐N
MR(CDCl3)特にδ 0.85(3H,s,19-CH 3)、1.01(3H,s,
18-CH 3)、2.06(3H,s,CH 3CO2)、5.02(1H,m,3β−
H)、6.00(1H,m,16-H)、7.24(1H,m,Py 5−H)、
7.68(1H,m,Py 4−H)、8.47(1H,m,Py 6−H)、8.63
(1H,m,Py 2−H)。MS m/z 393(M+)。Example 7 3α-acetoxy-17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-ene Following the procedure described in Example 1, diethyl (3-pyridyl) borane (1.41) was used in step (b).
g; 9.6 mmol) and 3α- by the method of step (a).
3α-acetoxy-5α-androst-16-en-17-yltrifluoromethanesulfonate prepared from acetoxy-5α-androstan-17-one (3.44 g; 7.
4 mmol), THF (40 ml), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (52 mg; 0.07 mmol),
Aqueous sodium carbonate (2M; 15 ml) was used. Light petroleum-diethyl ether (2:
Elution with 1) gave the title compound (2.39 g; 82%). 1 H-N
MR (CDCl 3) in particular δ 0.85 (3H, s, 19 -C H 3), 1.01 (3H, s,
18-C H 3), 2.06 (3H, s, C H 3 CO 2), 5.02 (1H, m, 3β-
H ), 6.00 (1H, m, 16- H ), 7.24 (1H, m, Py5- H ),
7.68 (1H, m, Py4- H ), 8.47 (1H, m, Py6- H ), 8.63
(1H, m, Py2- H ). MS m / z 393 (M <+> ).
実施例8 17−(3−ピリジル)−5β−アンドロスト−16−エン
−3α−オール 実施例2に述べた方法を踏襲し、ただしその際3α−
アセトキシ−17−(3−ピリジル)−5α−アンドロス
ト−16−エン(2.33g;5.9mmol)と、メタノール(40m
l)と、水酸化ナトリウム水溶液(10% w/v;8ml)とを
用い、また混合物は80℃で20分間加熱した。クロマトグ
ラフィーにおいてトルエン−メタノール(40:1)で溶離
し、トルエンから晶出させて標記化合物(1.62g;78%)
を得た。m.p.198〜199℃。1H‐NMR(CDCl3)特にδ 0.8
4(3H,s,19-CH 3)、1.00(3H,s,18-CH 3)、4.06(1H,m,
3β−H)、5.97(1H,m,16-H)、7.21(1H,m,Py 5−
H)、7.64(1H,m,Py 4−H)、8.45(1H,m,Py 6−
H)、8.61(1H,m,Py 2−H)。分析計算値:C 82.00;H
9.46;N 3.99%。実測値:C 81.78;H 9.47;N 3.96%。Example 8 17- (3-pyridyl) -5β-androst-16-en-3α-ol The procedure described in Example 2 is followed, except that 3α-
Acetoxy-17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-ene (2.33 g; 5.9 mmol) and methanol (40 m
l) and aqueous sodium hydroxide solution (10% w / v; 8 ml) and the mixture was heated at 80 ° C. for 20 minutes. Chromatography eluting with toluene-methanol (40: 1), crystallization from toluene and title compound (1.62 g; 78%).
I got mp 198-199 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 0.8
4 (3H, s, 19- C H 3), 1.00 (3H, s, 18-C H 3), 4.06 (1H, m,
3β- H ), 5.97 (1H, m, 16- H ), 7.21 (1H, m, Py5-
H ), 7.64 (1H, m, Py 4- H ), 8.45 (1H, m, Py 6-
H ), 8.61 (1H, m, Py2- H ). Analytical calculation: C 82.00; H
9.46; N 3.99%. Found: C, 81.78; H, 9.47; N, 3.96%.
実施例9 17−(3−ピリジル)−5α−アンドロスト−16−エン
−3−オン 乾燥トルエン(60ml)及びシクロヘキサノン(10ml)
中の17−(3−ピリジル)−5α−アンドロスト−16−
エン−3α−オール(1.05g;3.0mmol)の溶液から蒸留
により溶媒の一部(20ml)を除去して水分を排除した。
90℃まで冷めてからアルミニウムイソプロポキシド(1.
02g;5.0mmol)を添加し、混合物を還流下に90分間加熱
し、その後冷めるに任せた。混合物をジエチルエーテル
(250ml)で稀釈し、クエン酸三ナトリウム水溶液(15
% w/v;2×30ml)で洗浄し、脱水し(Na2CO3)、濃縮し
た。クロマトグラフィーにおいてトルエン−メタノール
(40:1)で溶離し、トルエンから晶出させて標記化合物
(0.90g;86%)を得た。m.p.190〜192℃。IR ν max 17
13cm-1;1H‐NMR(CDCl3)特にδ 1.04(3H,s,19-C
H 3)、1.07(3H,s,18-CH 3)、5.98(1H,M,16-H)、7.2
2(1H,m,Py 5−H)、7.64(1H,m,Py 4−H)、8.46(1
H,m,Py 6−H)、8.61(1H,m,Py 2−H)。MS m/z 349
(M+)。分析計算値:C 82.47;H 8.94;N 4.01%。実測
値:C 82.00;H 8.94;N 3.84%。Example 9 17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-en-3-one Dry toluene (60 ml) and cyclohexanone (10 ml)
17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-
From the solution of ene-3α-ol (1.05 g; 3.0 mmol), a part of the solvent (20 ml) was removed by distillation to exclude water.
After cooling to 90 ° C, aluminum isopropoxide (1.
02g; 5.0mmol) was added and the mixture was heated at reflux for 90 minutes and then allowed to cool. The mixture was diluted with diethyl ether (250 ml) and trisodium citrate aqueous solution (15 ml).
% W / v; 2 × 30 ml), dried (Na 2 CO 3 ) and concentrated. Chromatography eluting with toluene-methanol (40: 1) and crystallization from toluene gave the title compound (0.90 g; 86%). mp 190-192 ° C. IR ν max 17
13 cm -1 ; 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.04 (3H, s, 19- C
H 3), 1.07 (3H, s, 18- CH 3), 5.98 (1H, M, 16- H), 7.2
2 (1H, m, Py5- H ), 7.64 (1H, m, Py4- H ), 8.46 (1
H, m, Py6- H ), 8.61 (1H, m, Py2- H ). MS m / z 349
(M +). Anal calculated values: C 82.47; H 8.94; N 4.01%. Found: C 82.00; H 8.94; N 3.84%.
実施例10 (a)3−(t−ブチルジメチルシロキシ)アンドロス
タ−3,5−ジエン−11,17−ジオン 乾燥ジクロロメタン(120ml)中のアドレノステロン
(6.0g;20mmol)の溶液にトリエチルアミン(8.4ml;60m
mol)、次いでt−ブチルジメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネート(5.0ml;22mmol)を添加し、混合物
を室温で3時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、
残留物をジエチルエーテル(100ml)に再溶解させて30
分間放置し、その後油を分離した。油からエーテル相を
デカンテーションによって除去し、かつ溶媒を蒸発させ
て標記化合物を得、これをそのままステップ(b)で用
いた。IR ν max 1705cm-1、1747cm-1;1H‐NMR(CDC
l3)特にδ 0.12(6H,s,Me 2Si)、0.85(3H,s,18-C
H 3)、0.92(9H,s,t BuSi)、1.17(3H,s,19-CH 3)、4.7
3(1H,dm,J 6.9Hz,6−H)、5.36(1H,m,4−H)。Example 10 (a) 3- (t-Butyldimethylsiloxy) androsta-3,5-diene-11,17-dione Triethylamine (6.0 g; 20 mmol) in a solution of adrenosterone (6.0 g; 20 mmol) in dry dichloromethane (120 ml) was added. 8.4ml; 60m
mol) followed by t-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate (5.0 ml; 22 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Evaporate dichloromethane,
The residue was redissolved in diethyl ether (100 ml) to give 30
The oil was separated after standing for minutes. The ether phase was removed from the oil by decantation and the solvent was evaporated to give the title compound, which was used as such in step (b). IR ν max 1705 cm -1 , 1747 cm -1 ; 1 H-NMR (CDC
l 3 ) In particular, δ 0.12 (6H, s, Me 2 Si), 0.85 (3H, s, 18- C
H 3), 0.92 (9H, s, t Bu Si), 1.17 (3H, s, 19- CH 3), 4.7
3 (1H, dm, J 6.9 Hz, 6- H ), 5.36 (1H, m, 4- H ).
(b)13−(t−ブチルジメチルシロキシ)−11−オキ
ソ−アンドロスタ−3,5,16−トリエン−17−イルトリフ
ルオロメタンスルホネート ステップ(a)で得られた生成物を乾燥THF(100ml)
に溶解させて−78℃に冷却した溶液に、新たに製造した
リチウムジイソプロピルアミド溶液[−18℃において乾
燥THF(25ml)中のジイソプロピルアミン(3.1ml;22mmo
l)の溶液にヘキサン中のn−ブチルリチウム(1.6M;1
3.8ml;22mmol)を添加して製造]を添加し、得られた黄
色溶液を−78℃で30分間攪拌した。次に、乾燥THF(20m
l)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミ
ド(7.15g;20mmol)の溶液を添加して更に1時間−78℃
に維持した後、その温度が周囲温度まで上昇するに任せ
た。反応混合物を水(200ml)中に注ぎ、ジエチルエー
テル(2×200ml)で抽出し、一つに合わせたエーテル
抽出物を水(20ml)で洗浄し、脱水し(Na2CO3)、かつ
濃縮して標記化合物を得、これをそのままステップ
(c)で用いた。IR ν max 1710cm-1;1H‐NMR(CDC
l3)特にδ 0.13(6H,S,Me 2Si)、0.92(9H,s,t BuS
i)、1.35(6H,2s,18-CH 3及び19-CH 3)、4.75(1H,m,6
−H)、5.38(1H,s,4−H)、5.68(1H,m,16-H)。(B) 13- (t-butyldimethylsiloxy) -11-oxo-androsta-3,5,16-trien-17-yltrifluoromethanesulfonate The product obtained in step (a) is dried in dry THF (100 ml).
And cooled to −78 ° C. in a freshly prepared lithium diisopropylamide solution [diisopropylamine (3.1 ml; 22 mmol) in dry THF (25 ml) at −18 ° C.
l) in a solution of n-butyllithium in hexane (1.6 M; 1
3.8 ml; 22 mmol) was added and the resulting yellow solution was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Next, dry THF (20m
Add a solution of N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (7.15 g; 20 mmol) in l) and add for an additional hour at -78 ° C
After that, the temperature was allowed to rise to ambient temperature. The reaction mixture was poured into water (200 ml), extracted with diethyl ether (2 × 200 ml), the combined ether extracts were washed with water (20 ml), dried (Na 2 CO 3 ) and concentrated This gave the title compound, which was used as is in step (c). IR ν max 1710cm -1 ; 1 H-NMR (CDC
l 3 ) In particular, δ 0.13 (6H, S, Me 2 Si), 0.92 (9H, s, t Bu S
i), 1.35 (6H, 2s , 18- CH 3 and 19- CH 3), 4.75 (1H , m, 6
-H ), 5.38 (1H, s, 4- H ), 5.68 (1H, m, 16-H).
(c)3−(t−ブチルジメチルシロキシ)−17−(3
−ピリジル)アンドロスタ−3,5,16−トリエン−11−オ
ン 実施例1のステップ(b)に述べた方法を実質的に踏
襲し、ただしその際本実施例のステップ(b)で得られ
た13−(t−ブチルジメチルシロキシ)−11−オキソ−
アンドロスタ−3,5,16−トリエン−17−イルトリフルオ
ロメタンスルホネートと、ジエチル(3−ピリジル)ボ
ラン(3.53g;24mmol)と、THF(100ml)と、ビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(280m
g;0.4mmol)と、炭酸ナトリウム水溶液(2M;50ml)とを
用いた。実施例1のステップ(b)に述べたとおりの操
作を行なって標記化合物を得、これをそのままステップ
(d)で用いた。IR ν max 1705cm-1;1H‐NMR(CDC
l3)特にδ 0.13(3H,s,Me 2Si)、0.93(9H,s,t BuS
i)、0.99(3H,s,18-CH 3)、1.18(3H,s,19-CH 3)、4.7
5(1H,m,6−H)、5.37(1H,m,4−H)、6.09(1H,m,16
-H)、7.26(1H,m,Py 5−H)、7.62(1H,m,Py 4−
H)、8.50(1H,m,Py 6−H)、8.60(1H,m,Py 2−
H)。MS m/z 475(M+)。(C) 3- (t-butyldimethylsiloxy) -17- (3
-Pyridyl) androsta-3,5,16-trien-11-one Substantially follows the method described in step (b) of Example 1, except that it is obtained in step (b) of this example. 13- (t-butyldimethylsiloxy) -11-oxo-
Androsta-3,5,16-trien-17-yltrifluoromethanesulfonate, diethyl (3-pyridyl) borane (3.53 g; 24 mmol), THF (100 ml), bis (triphenylphosphine) palladium (II) Chloride (280m
g; 0.4 mmol) and an aqueous solution of sodium carbonate (2 M; 50 ml). The title compound was obtained by performing the same operation as described in step (b) of Example 1 and used directly in step (d). IR ν max 1705cm -1 ; 1 H-NMR (CDC
l 3 ) Especially δ 0.13 (3H, s, Me 2 Si), 0.93 (9H, s, t Bu S
i), 0.99 (3H, s , 18- CH 3), 1.18 (3H, s, 19- CH 3), 4.7
5 (1H, m, 6- H ), 5.37 (1H, m, 4- H ), 6.09 (1H, m, 16
-H ), 7.26 (1H, m, Py5- H ), 7.62 (1H, m, Py4-
H ), 8.50 (1H, m, Py 6− H ), 8.60 (1H, m, Py 2−)
H ). MS m / z 475 (M +).
(d)17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエ
ン−3,11−ジオン ステップ(c)で得られた生成物を湿潤THF(60ml)
に溶解させた溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドのTHF溶液(1.0M;10ml;10mmol)を添加し、混合物を
室温で12時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルと水
とに分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化
し、エーテル相を単離し、脱水し(Na2CO3)、濃縮し
た。クロマトグラフィーにおいてジエチルエーテルで溶
離し、ジエチルエーテルから晶出させて標記化合物(4.
30g;アドレノステロンからの総収率60%)を得た。m.p.
181〜183℃。IR ν max 1669cm-1、1703cm-1;1H‐NMR
(CDCl3)特にδ 1.02(3H,s,18-CH 3)、1.45(3H,s,19
-CH 3)、(1H,(1H,s,Py 4−H)、6.08(1H,m,16-
H)、7.24(1H,m,Py 5−H)、7.59(1H,m,Py 4−
H)、8.50(1H,m,Py 6−H)、8.59(1H,m,Py 2−
H)。MS m/z 361(M+)。分析計算値:C 79.74;H 7.5
3;N 3.88%。実測値:C 79.58;H 7.57;N 3.89%。(D) 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-3,11-dione The product obtained in step (c) is treated with wet THF (60 ml).
Was added to a solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (1.0 M; 10 ml; 10 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The mixture was partitioned between diethyl ether and water, basified with saturated aqueous sodium bicarbonate, the ether phase was isolated, dried (Na 2 CO 3 ) and concentrated. Chromatography eluting with diethyl ether and crystallization from diethyl ether gave the title compound (4.
30 g; total yield from adrenosterone 60%). mp
181-183 ° C. IR ν max 1669 cm -1 , 1703 cm -1 ; 1 H-NMR
(CDCl 3 ), especially δ 1.02 (3H, s, 18- CH 3 ), 1.45 (3H, s, 19
- CH 3), (1H, (1H, s, Py 4- H), 6.08 (1H, m, 16-
H ), 7.24 (1H, m, Py5- H ), 7.59 (1H, m, Py4-
H ), 8.50 (1H, m, Py 6− H ), 8.59 (1H, m, Py 2−
H ). MS m / z 361 (M +). Analytical calculation: C 79.74; H 7.5
3; N 3.88%. Found: C, 79.58; H, 7.57; N, 3.89%.
実施例11 3−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−
3,5,16−トリエン 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−
3−オン(174mg;0.50mmol)をイソプロペニルアセテー
ト(2ml)に溶解させた。次に、p−トルエンスルホン
酸(130mg;0.68mmol)を添加し、混合物を80℃で12時間
加熱した。冷めた後、混合物をジエチルエーテル中に注
ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(Na
2CO3)、濃縮した。クロマトグラフィーにおいて軽質石
油−ジエチルエーテル(1:1)で溶離して標記化合物(8
6mg;44%)を得た。IR ν max 1755cm-1;1H‐NMR(CDC
l3)特にδ 1.05(6H,s,18-CH 3及び19-CH 3)、2.15(3
H,s,COCH 3)、5.44(1H,m,6−H)、5.72(1H,m,4−
H)、6.00(1H,m,16-H)、7.25(1H,m,Py 5−H)、
7.66(1H,m,Py 4−H)、8.47(1H,M,Py 6−H)、8.63
(1H,m,Py 2−H)。MS m/z 389(M+)。Example 11 3-acetoxy-17- (3-pyridyl) androsta
3,5,16-triene 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-
3-one (174 mg; 0.50 mmol) was dissolved in isopropenyl acetate (2 ml). Next, p-toluenesulfonic acid (130 mg; 0.68 mmol) was added and the mixture was heated at 80 ° C. for 12 hours. After cooling, the mixture was poured into diethyl ether, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried (Na
2 CO 3 ) and concentrated. Chromatography eluting with light petroleum-diethyl ether (1: 1) gave the title compound (8
6 mg; 44%). IR ν max 1755cm -1 ; 1 H-NMR (CDC
l 3 ) In particular, δ 1.05 (6H, s, 18- CH 3 and 19- CH 3 ), 2.15 (3
H, s, CO CH 3 ), 5.44 (1H, m, 6- H ), 5.72 (1H, m, 4-
H ), 6.00 (1H, m, 16- H ), 7.25 (1H, m, Py5- H ),
7.66 (1H, m, Py4- H ), 8.47 (1H, M, Py6- H ), 8.63
(1H, m, Py2- H ). MS m / z 389 (M +).
実施例12 6β−フルオロ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−
4,16−ジエン−3−オン 及び 実施例13 6α−フルオロ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−
4,16−ジエン−3−オン 乾燥ジクロロメタン(2ml)中の3−アセトキシ−17
−(3−ピリジル)アンドロスタ−3,5,16−トリエン
(80mg;0.21mmol)の溶液にN−フルオロピリジントリ
フルオロメタンスルホネート(180mg;0.73mmol)を添加
し、混合物を還流下に12時間加熱した。混合物をジエチ
ルエーテル(30ml)で稀釈し、水酸化ナトリウムの稀薄
水溶液(0.5M;2×5ml)で洗浄し、脱水し(Na2CO3)、
濃縮した。この段階での1H−及び19F‐NMRは、6位フッ
素化生成物がβ−エピマーとα−エピマーとの3:2混合
物として生じたことを示した。クロマトグラフィーにお
いて軽質石油−ジエチルエーテル(1:2)で溶離して、
まずi)標記6β−エピマー(13mg;17%)を白色結晶
として得た。m.p.167〜169℃。IR ν max 1684cm-1;1H
‐NMR(CDCl3)特にδ 1.11(3H,s,18-CH 3)、1.37(3
H,s,19-CH 3)、5.06(1H,dd,JH-H 2.4Hz,JH-F 49Hz,6α
−H)、5.92(1H,m,4−H)、6.01(1H,m,16-H)、7.
24(1H,m,Py 5−H)、7.65(1H,M,Py 4−H)、8.48
(1H,m,Py 6−H)、8.63(1H,m,Py 2−H)。19F‐NMR
δ−165.9(dt,JH-F 49Hz,6β−F)。MS m/z 365(M
+)。Example 12 6β-Fluoro-17- (3-pyridyl) androsta
4,16-dien-3-one and Example 13 6α-fluoro-17- (3-pyridyl) androsta
4,16-dien-3-one 3-acetoxy-17 in dry dichloromethane (2 ml)
To a solution of-(3-pyridyl) androsta-3,5,16-triene (80 mg; 0.21 mmol) was added N-fluoropyridinetrifluoromethanesulfonate (180 mg; 0.73 mmol) and the mixture was heated under reflux for 12 hours. did. The mixture was diluted with diethyl ether (30 ml), washed with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide (0.5 M; 2 × 5 ml), dried (Na 2 CO 3 ),
Concentrated. 1 H- and 19 F-NMR at this stage indicated that the 6-position fluorinated product had formed as a 3: 2 mixture of β- and α-epimer. Chromatography eluting with light petroleum-diethyl ether (1: 2)
First, i) the title 6β-epimer (13 mg; 17%) was obtained as white crystals. mp 167-169 ° C. IR ν max 1684cm -1 ; 1 H
-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.11 (3H, s, 18- CH 3 ), 1.37 (3
H, s, 19- CH 3 ), 5.06 (1H, dd, J HH 2.4Hz, J HF 49Hz, 6α
-H ), 5.92 (1H, m, 4- H ), 6.01 (1H, m, 16- H ), 7.
24 (1H, m, Py5- H ), 7.65 (1H, M, Py4- H ), 8.48
(1H, m, Py6- H ), 8.63 (1H, m, Py2- H ). 19 F-NMR
δ-165.9 (dt, J HF 49Hz, 6β- F ). MS m / z 365 (M
+).
更に溶離を行ない、ii)標記6α−エピマー(8mg;11
%)を白色結晶として得た。m.p.167〜169℃。IR ν ma
x 1681cm-1;1H‐NMR(CDCl3)特にδ 1.07(3H,s,18-C
H 3)、1.24(3H,s,19-CH 3)、5.18(1H,dm,JH-F 48Hz,6
β−H)、5.98(ZH,m,4−H及び16-H)、7.26(1H,m,
Py 5−H)、7.64(1H,m,Py 4−H)、8.40(1H,m,Py 6
−H)、8.63(1H,m,Py 2−H)。19F‐NMR(CDCl3)δ
−183.9(d,JH-F 48Hz,6α−F)。MS m/z 365(M
+)。Further elution was performed and ii) the title 6α-epimer (8 mg; 11
%) As white crystals. mp 167-169 ° C. IR ν ma
x 1681 cm -1 ; 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.07 (3H, s, 18- C
H 3 ), 1.24 (3H, s, 19- CH 3 ), 5.18 (1H, dm, J HF 48Hz, 6
β- H ), 5.98 (ZH, m, 4- H and 16- H ), 7.26 (1H, m,
Py5- H ), 7.64 (1H, m, Py4- H ), 8.40 (1H, m, Py6
-H ), 8.63 (1H, m, Py2- H ). 19 F-NMR (CDCl 3 ) δ
-183.9 (d, J HF 48 Hz, 6α- F ). MS m / z 365 (M
+).
実施例14 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−3
−オン(オッペナウアー酸化を介して) この実施例は、既に実施例4で製造した化合物のより
良い製造方法を説明するものである。本実施例では実施
例9に述べた方法を踏襲し、ただしその際17−(3−ピ
リジル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3β−オール
(1.05g;3.0mmol)を用いた。クロマトグラフィーにお
いてトルエン−メタノール(20:1)で溶離し、ジエチル
エーテルから晶出させて標記化合物(0.85g;82%)を得
た。m.p.148〜150℃。分光学的データは実施例4のステ
ップ(c)で得られたものと同じであった。Example 14 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-3
-On (via Oppenauer oxidation) This example illustrates a better way of preparing the compound already prepared in Example 4. In this example, the method described in Example 9 was followed except that 17- (3-pyridyl) androsta-5,16-dien-3β-ol (1.05 g; 3.0 mmol) was used. Chromatography eluting with toluene-methanol (20: 1) and crystallization from diethyl ether gave the title compound (0.85 g; 82%). mp 148-150 ° C. The spectroscopic data was the same as that obtained in step (c) of Example 4.
分析計算値:C 82.95;H 8.41;N 4.03%。Anal calculated values: C 82.95; H 8.41; N 4.03%.
実測値:C 83.00;H 8.50;N 3.99%。Found: C, 83.00; H, 8.50; N, 3.99%.
実施例15 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−3
−オンオキシム エタノール(2ml)中の17−(3−ピリジル)アンド
ロスタ−4,16−ジエン−3−オン(125mg;0.36mmol)の
懸濁液に塩酸ヒドロキシルアミン(50mg;0.72mmol)、
次いでピリジン(0.2ml)を添加し、混合物を還流下に
1時間加熱し、その後冷めるに任せた。Example 15 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-3
-Onoxime To a suspension of 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-dien-3-one (125 mg; 0.36 mmol) in ethanol (2 ml), hydroxylamine hydrochloride (50 mg; 0.72 mmol),
Pyridine (0.2 ml) was then added and the mixture was heated at reflux for 1 hour and then allowed to cool.
溶媒を蒸発させ、結晶質生成物を水中で粉摩し、シン
ター上に回収し、冷水で洗浄し、かつ真空乾燥して標記
オキシムをシン幾何異性体とアンチ幾何異性体との1:1
混合物として得た。1H‐NMR(CDCl3)特にδ 1.06(3H,
s,18-CH 3)、1.13(3H,s,19-CH 3)、5.75及び5.80(1H,
2m,異性4−H)、6.01(1H,m,16-H)、7.26(1H,m,Py
5−H)、7.68及び7.88(1H,2m,異性Py 4−H)、8.48
及び8.53(1H,2m,異性Py 6−H)、8.63(1H,m,Py 2−
H)。MS m/z 362(M+)。The solvent was evaporated and the crystalline product was triturated in water, collected on a sinter, washed with cold water, and dried in vacuo to afford the title oxime in a 1: 1 ratio between the syn geometric isomer and the anti geometric isomer.
Obtained as a mixture. 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ 1.06 (3H,
s, 18- CH 3), 1.13 (3H, s, 19- CH 3), 5.75 and 5.80 (IH,
2m, isomer 4- H ), 6.01 (1H, m, 16- H ), 7.26 (1H, m, Py)
5- H ), 7.68 and 7.88 (1H, 2m, Py4- H ), 8.48
And 8.53 (1H, 2m, isomeric Py6- H ), 8.63 (1H, m, Py2-
H ). MS m / z 362 (M +).
実施例16 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−3,
6−ジオン 乾燥ジクロロメタン(10ml)中の17−(3−ピリジ
ル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3β−オール(350m
g;1.0mmol)の溶液にN−メチルモルヒネN−オキシド
(351mg;3.0mmol)、次いで400mgの新たに乾燥及び粉末
化した4Åモレキュラーシーブを添加し、混合物を10分
間攪拌した。次にテトラプロピルアンモニウムペルルテ
ネート触媒(350mg;0.1mmol)を添加し、反応フラスコ
を超音波浴中に配置して混合物に2時間、温度を20〜30
℃に維持しつつ超音波を照射した。その後、混合物を濾
過し、ジエチルエーテルで稀釈し、水で洗浄し、脱水し
(Na2CO3)、濃縮した。クロマトグラフィーにおいてジ
エチルエーテル−酢酸エチル(5:1)で溶離して、標記
化合物(26mg;7%)を白色結晶として得た。m.p.210〜2
12℃。IR ν max 1680cm-1;1H‐NMR(CDCl3)特にδ
1.10(3H,s,18-CH 3)、1.44(3H,s,19-CH 3)、4.42(1
H,m,エノール性2−H)、5.84(1H,s,4−H)、6.01
(1H,m,16-H)、7.24(1H,m,Py 5−H)、7.65(1H,m,
Py 4−H)、8.45(1H,m,Py 4−H)、8.45(1H,m,Py 6
−H)、8.60(1H,m,Py 2−H)。FAB-MS MS m/z 362
(M+1)。Example 16 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-3,
6-dione 17- (3-pyridyl) androsta-5,16-dien-3β-ol (350 m) in dry dichloromethane (10 ml)
g; 1.0 mmol), N-methylmorphine N-oxide (351 mg; 3.0 mmol) was added, followed by 400 mg of freshly dried and powdered 4-molecular sieves, and the mixture was stirred for 10 minutes. Next, tetrapropylammonium perruthenate catalyst (350 mg; 0.1 mmol) is added and the reaction flask is placed in an ultrasonic bath and the mixture is allowed to stand for 2 hours at a temperature of 20-30.
Ultrasonic waves were applied while maintaining the temperature. Thereafter, the mixture was filtered, diluted with diethyl ether, washed with water, dried (Na 2 CO 3 ) and concentrated. Chromatography eluting with diethyl ether-ethyl acetate (5: 1) afforded the title compound (26 mg; 7%) as white crystals. mp210-2
12 ° C. IR ν max 1680 cm -1 ; 1 H-NMR (CDCl 3 ), especially δ
1.10 (3H, s, 18- CH 3), 1.44 (3H, s, 19- CH 3), 4.42 (1
H, m, enolic 2- H ), 5.84 (1H, s, 4- H ), 6.01
(1H, m, 16- H ), 7.24 (1H, m, Py5- H ), 7.65 (1H, m,
Py4- H ), 8.45 (1H, m, Py4- H ), 8.45 (1H, m, Py6
-H ), 8.60 (1H, m, Py2- H ). FAB-MS MS m / z 362
(M + 1).
実施例17 3α−(トリフルオロメチル)−17−(3−ピリジル)
アンドロスト−16−エン−3β−オール 17−(3−ピリジル)アンドロスト−16−エン−3−
オン(100mg;0.29mmol)をTHF(2ml)に溶解させて0℃
に冷却した溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン
(200μl;1.3mmol)、次いでテトラブチルアンモニウム
フルオリド三水和物(10mg;0.03mmol)を添加した。30
分後に稀塩酸(1M;1ml)を添加し、混合物を室温で12時
間攪拌した。次に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。三つの
抽出物を一つに合わせ、脱水し(Na2CO3)、濃縮した。
クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルエーテ
ル(1:1)で溶離し、トルエンから晶出させて標記化合
物(87mg;73%)を得た。m.p.192〜193℃。1H‐NMR(CD
Cl3)特にδ 0.92(3H,s,19-CH 3)、1.01(3H,s,18-C
H 3)、5.98(1H,m,16-H)、7.22(1H,s,Py 5−H)、
7.64(1H,m,Py 4−H)、8.45(1H,m,Py 6−H)、8.60
(1H,m,Py 2−H)。19F‐NMR(CDCl3)δ−79.1(s,3
α−CF 3)。MS m/z 419(M+)。Example 17 3α- (trifluoromethyl) -17- (3-pyridyl)
Androst-16-ene-3β-ol 17- (3-pyridyl) androst-16-en-3-
Dissolve ON (100 mg; 0.29 mmol) in THF (2 ml) and add 0 ° C
To the cooled solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (200 μl; 1.3 mmol) followed by tetrabutylammonium fluoride trihydrate (10 mg; 0.03 mmol). 30
After minutes, dilute hydrochloric acid (1M; 1 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Next, the mixture was basified with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with diethyl ether. The three extracts were combined, dried (Na 2 CO 3 ) and concentrated.
Chromatography eluting with light petroleum-diethyl ether (1: 1) and crystallization from toluene gave the title compound (87 mg; 73%). mp 192-193 ° C. 1 H-NMR (CD
Cl 3 ), especially δ 0.92 (3H, s, 19- CH 3 ), 1.01 (3H, s, 18- C
H 3), 5.98 (1H, m, 16- H), 7.22 (1H, s, Py 5-H),
7.64 (1H, m, Py4- H ), 8.45 (1H, m, Py6- H ), 8.60
(1H, m, Py2- H ). 19 F-NMR (CDCl 3 ) δ-79.1 (s, 3
α- CF 3 ). MS m / z 419 (M +).
分析計算値:C 71.57;H 7.69;N 3.34;F 13.59%。Anal calculated values: C 71.57; H 7.69; N 3.34; F 13.59%.
実測値:C 71.67;H 7.71;N 3.25;F 13.30%。Found: C, 71.67; H, 7.71; N, 3.25; F, 13.30%.
実施例18 (a)ジエチル[3−(5−メチルピリジル)]ボラン 例えばL.van der Does and H.J.van Hertog,Rec.Tra
v.Chem.Pays Bas 84,pp.957-960(1985)やR.A.Abramov
itch and M.Saha,Can.J.Chem.44,pp.1765-1771(1966)
といった文献に記載されている方法で製造し得る3−ブ
ロモ−5−メチルピリジンを、M.Terashima et al.,Che
m.Pharm.Bull.31,pp.4573-4577(1983)の方法に従って
n−ブチルリチウムと反応させる。生成物をトリエチル
ボランで処理し、次いでヨウ素で処理する。Example 18 (a) Diethyl [3- (5-methylpyridyl)] borane For example, L. van der Does and HJvan Hertog, Rec . Tra
v. Chem. Pays Bas 84 , pp. 957-960 (1985) and RAAbramov
itch and M. Saha, Can . J. Chem . 44, pp . 1765-1771 (1966)
3-bromo-5-methylpyridine which can be produced by a method described in the literature such as M. Terashima et al., Che
Reaction with n-butyllithium according to the method of m. Pharm . Bull. 31 , pp . 4573-4577 (1983). The product is treated with triethylborane and then with iodine.
(b)17−[3−(5−メチルピリジル)]アンドロス
タ−5,16−ジエン−3β−オール ジエチル[3−(5−メチルピリジル)]ボランを実
施例1のステップ(b)でのように3β−アセトキシア
ンドロスタ−5,16−ジエン−17−イルトリフルオロメタ
ンスルホネートと反応させ、得られる3β−アセテート
を実施例2でのように水酸化ナトリウムで加水分解して
標記化合物を得る。(B) 17- [3- (5-Methylpyridyl)] androsta-5,16-dien-3β-ol diethyl [3- (5-methylpyridyl)] borane was prepared in step (b) of Example 1. Reaction with 3β-acetoxyandrosta-5,16-dien-17-yltrifluoromethanesulfonate as above and hydrolyzing the resulting 3β-acetate with sodium hydroxide as in Example 2 gives the title compound.
試験結果 (a)精巣物質の調製 前立腺癌のために睾丸摘出処置を受ける、以前に治療
されたことのない患者からヒト精巣を得た。精巣は被膜
を剥離し、使用時まで液体窒素中に貯蔵した。ミクロソ
ーム製剤を、実質的にS.E.Barrie et al.,J.Steroid Bi
ochem.6,pp.1991-1195(1989)に記載されている方法で
調製した。物質を解凍し、細かく切断し、かつポッター
ホモジナイザーを用いて0.25Mスクロース(湿潤重量1g
当たり5ml)中でホモジナイズした。ホモジネートを12,
000×gで30分間遠心し、次に上清を100,000×gで1時
間遠心(spinning)してミクロソームをペレット化し
た。ペレットを0.25Mスクロース中に再懸濁させること
によって洗浄し、その後再ペレット化した。ミクロソー
ムペレットを50mMリン酸ナトリウム(pH7.4)/グリセ
ロール(3/1 v/v)中に再び懸濁させ、アリコートとし
て液体窒素中に貯蔵した。Test Results (a) Preparation of Testicular Material Human testes were obtained from previously untreated patients undergoing orchiectomy for prostate cancer. Testes were stripped of capsule and stored in liquid nitrogen until use. Microsomal preparations are substantially purified from SEBarrie et al., J. Steroid Bi
ochem . 6, pp . 1991-1195 (1989). Thaw the material, cut into small pieces, and use a Potter homogenizer to make 0.25M sucrose (1 g wet weight).
Per 5 ml). 12, homogenate
The microsomes were pelleted by centrifugation at 000 × g for 30 minutes, then spinning the supernatant at 100,000 × g for 1 hour. The pellet was washed by resuspension in 0.25M sucrose and then re-pelleted. The microsomal pellet was resuspended in 50 mM sodium phosphate (pH 7.4) / glycerol (3/1 v / v) and stored as aliquots in liquid nitrogen.
(b)17α−ヒドロキシラーゼの測定 基本のアッセイ混合物は、リン酸ナトリウム(50mM)
にEDTA(0.2mM)、ジチオトレイトール(DTT;0.1mM)、
NADPH(0.25mM)、グルコース6−ホスフェートデヒド
ロゲナーゼ(G6PDH;6.25μg/ml)、MgCl2(1mM)、グル
コース6−ホスフェート(G6P;10mM)、及び基質の3H−
プロゲステロン(3μM)を加えたpH7.4の混合物とし
た。試験する化合物を50% DMSOに溶解させ、エタノー
ル及びDMSOの最終濃度を各1%とした。アッセイ反応を
1時間生起させ、約100μMの標識していないプロゲス
テロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アンドロス
テンジオン、テストステロン及び16α−ヒドロキシプロ
ゲステロンを含有する2体積部のメタノール−アセトニ
トリル(2:1)の添加によって停止させた。上記最後の
ステロイドは、ヒトの酵素が17α位ヒドロキシル化同様
16α位ヒドロキシル化も可能であると考えられるので添
加した。(B) Measurement of 17α-hydroxylase The basic assay mixture was sodium phosphate (50 mM)
To EDTA (0.2 mM), dithiothreitol (DTT; 0.1 mM),
NADPH (0.25 mM), glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PDH; 6.25 μg / ml), MgCl 2 (1 mM), glucose 6-phosphate (G6P; 10 mM), and substrate 3 H-
The mixture was pH 7.4 to which progesterone (3 μM) was added. The compound to be tested was dissolved in 50% DMSO and the final concentrations of ethanol and DMSO were 1% each. The assay reaction was allowed to occur for 1 hour and by addition of 2 volumes of methanol-acetonitrile (2: 1) containing about 100 μM unlabeled progesterone, 17α-hydroxyprogesterone, androstenedione, testosterone and 16α-hydroxyprogesterone. Stopped. The last steroid mentioned above is similar to the 17α hydroxylated human enzyme
The hydroxylation at the 16α position was considered possible, and was added.
HPLCによるステロイドの分離を、40〜63μm Nucleosi
l C18を装填された“Uptight"ガードカラム、及び5μm
Nucleosil C18と溶離液としての60%メタノールとを装
填された10cmメインカラムを用いて行なった。HPLC流出
液を、25%のアセトニトリルを含有するシンチレーショ
ン流体Ecoscint A(National Diagnostics)と1:1で混
合し、得られた混合物をBerthold LB506C型放射化学モ
ニターに通すことにより、問題のピークにおける放射能
をオンラインで監視した。ヒドロキシラーゼ活性を、17
α−ヒドロキシプロゲステロン、アンドロステンジオン
及びテストステロンの生成として測定した。Separation of steroids by HPLC was performed using 40-63 μm Nucleosi
l “Uptight” guard column loaded with C18 and 5 μm
This was performed using a 10 cm main column loaded with Nucleosil C18 and 60% methanol as eluent. The HPLC effluent was mixed 1: 1 with the scintillation fluid Ecoscint A (National Diagnostics) containing 25% acetonitrile and the resulting mixture was passed through a Berthold LB506C radiochemical monitor to determine the radioactivity at the peak in question. Was monitored online. Hydroxylase activity to 17
It was measured as the production of α-hydroxyprogesterone, androstenedione and testosterone.
(c)C17〜20リアーゼの測定 混合物は、基質を3H‐17α−ヒドロキシ−プロゲステ
ロンとした以外は17α−ヒドロキシラーゼに関して先に
述べた混合物と同じにした。反応を1〜2時間生起さ
せ、約100μMの17α−ヒドロキシプロゲステロン、ア
ンドロステンジオン及びテストステロンを含有する2体
積部のメタノール/アセトニトリル(2/1)の添加によ
って停止させた。(C) measuring a mixture of C 17 ~ 20 lyase Substrate 3 H-17 [alpha hydroxy - except for using progesterone was the same as the mixture described above with respect to 17 [alpha] -hydroxylase. The reaction was allowed to occur for 1-2 hours and stopped by the addition of 2 parts by volume methanol / acetonitrile (2/1) containing about 100 μM 17α-hydroxyprogesterone, androstenedione and testosterone.
リアーゼに関して行なったHPLC分離では、PELL-ODS
(Pellicular octadecyl sillica;薄膜状オクタデシ
ルシリカ)を装填させたミニ−リ−カラム(mini-ri-co
lumn)の“Uptight Guard Column"、及び5μm APEX-CA
Tシリカを装填された10cmメインカラムの“Apex C18"カ
ラムを用いた。The HPLC separation performed on lyase was performed using PELL-ODS
(Pellicular o cta d ecyl s illica ; thin film octadecylsilica) Mini was loaded - Li - column (mini-ri-co
lumn) “Uptight Guard Column” and 5μm APEX-CA
An “Apex C18” column with a 10 cm main column loaded with T silica was used.
流出液は、1ml/min.で流動する38:12:50のメタノー
ル:アセトニトリル:水であった。流出液を、5%のメ
タノール及び5%のアセトニトリルを含有するEcoscint
Aと1:1で混合し、放射能をBerthold LB506C型放射化学
検出機によって直接測定した。リアーゼ活性を、アンド
ロステンジオン及びテストステロンの生成として測定し
た。The effluent was 38:12:50 methanol: acetonitrile: water flowing at 1 ml / min. The effluent was Ecoscint containing 5% methanol and 5% acetonitrile.
A was mixed 1: 1 with A and the radioactivity was measured directly by a Berthold LB506C radiochemical detector. Lyase activity was measured as the production of androstenedione and testosterone.
(d)IC50の計算 各化合物を少なくとも4種の濃度で存在させて、酵素
活性を測定した。データは、表Iの4−ピリジル及び2
−ピコリル化合物に関しては線形回帰によってDixonの
方程式(M.Dixon,E.C.Webb,Enzymes,2nd ed.,Academic
Press,New York,1964)に当て嵌めた。他の総ての化合
物に関するデータは非線形回帰によって、Chou,J.Theor
et.Biol.39,pp.253−276(1976)の中央値効果方程式に
当て嵌めた。相関係数は、0.91であった実施例1の化合
物に関するものを除けば0.95より大きかった。アッセイ
は、25nMリアーゼ及び10nMヒドロキシラーゼを用いたKe
toconazole並びに表Iの4−ピリジル及び2−ピコリル
化合物に関するもの以外は総て約4nMの酵素(速度論的
測定から算出)を用いて行なった。IC50値は、阻害剤が
確実に結合する場合は酵素濃度に依存する(4−ピリジ
ル及び2−ピコリルを除いた全試験化合物の場合)。結
果を次の表IIに示す。And (d) the calculation of each compound an IC 50 is present at a concentration of at least four, and enzyme activity was measured. Data are as shown in Table I for 4-pyridyl and 2
-For picolyl compounds, by linear regression, Dixon equation (M. Dixon, ECWebb, Enzymes, 2nd ed., Academic
Press, New York, 1964). Data for all other compounds were obtained by nonlinear regression using Chou, J. Theor.
39 , pp . 253-276 (1976). The correlation coefficient was greater than 0.95 except for the compound of Example 1 which was 0.91. The assay was performed using Ke with 25 nM lyase and 10 nM hydroxylase.
Except for toconazole and the 4-pyridyl and 2-picolyl compounds of Table I, all were performed using about 4 nM enzyme (calculated from kinetic measurements). The IC 50 value, if the inhibitor is securely coupled (in the case of all the test compounds except the 4-pyridyl and 2-picolyl) which depends on the enzyme concentration. The results are shown in Table II below.
(実施例10) 比較例としてのKetoconazoleに関するIC50値は、リア
ーゼに対しては0.026、ヒドロキシラーゼに対しては0.0
65である。 Example 10 The IC 50 values for Ketoconazole as a comparative example were 0.026 for lyase and 0.050 for hydroxylase.
65.
アロマターゼ活性のアッセイ ヒト胎盤のミクロソームを用いるA.B.Foster et al.,
J.Med.Chem.26,pp.50-54(1983)の方法によってアロマ
ターゼ活性を測定した。用いたミクロソームの、[1β
−3H]アンドロステンジオンに関するミカエリス定数Km
は0.039μMであった。Assay for aromatase activity ABFoster et al., Using human placenta microsomes.
Aromatase activity was measured by the method of J. Med . Chem . 26, pp. 50-54 (1983). [1β of the microsome used
− 3 H] Michaelis constant K m for androstenedione
Was 0.039 μM.
A環及びB環にプレグネノロン様の骨格を有する化合
物、即ち実施例1及び2の3β−アセトキシ−17−(3
−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエンとその3−ア
ルコールは20μMを上回るIC50を有した。A環及びB環
にプロゲステロン様の骨格を有する化合物、即ち実施例
4の17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン
−3−オンもアロマターゼ阻害活性を示し、そのIC50は
1μMであった。Compounds having a pregnenolone-like skeleton on the A ring and the B ring, ie, the 3β-acetoxy-17- (3
-Pyridyl) androsta-5,16-diene and its 3-alcohol had an IC 50 of greater than 20 μM. A compound having a progesterone-like skeleton on the A ring and the B ring, that is, 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-dien-3-one of Example 4 also exhibits aromatase inhibitory activity, and its IC 50 is 1 μM. Met.
マウスにおけるin vivo器官重量及び内分泌試験 12週齢の雄のHWTマウスを、5匹ずつを一つの処理グ
ループとして2週間毎日処理した。試験化合物は(プレ
グネノロン様骨格及びプロゲステロン様骨格を有する本
発明の化合物をそれぞれ代表する)実施例1及び4の化
合物とした。Ketoconazoleも3種の異なる投与量で試験
した。試験化合物を5%のベンジルアルコール、95%の
サフラワー油と調合し、腹腔内投与した。処理しない対
照動物グループに加えて溶媒対照グループも設け、この
グループには試験グループに投与したのと同体積(5ml/
kg)の液体を投与したが試験化合物は投与しなかった。
いずれの動物も最後の注射の24時間後に殺した。心臓穿
刺によって血液をヘパリン化管内に集め、血漿をテスト
ステロン及び黄体形成ホルモンのRIA(ラジオイムノア
ッセイ)に用いた。次の器官を取り出し、重量を計測し
た:副腎、前立腺、精嚢、精巣、腎臓。実験の間、いず
れのマウスグループでも甚だしい体重減少はみられなか
った。In Vivo Organ Weight and Endocrine Studies in Mice Male HWT mice, 12 weeks old, were treated daily for 2 weeks, with 5 mice in one treatment group. Test compounds were the compounds of Examples 1 and 4 (representing compounds of the invention having a pregnenolone-like skeleton and a progesterone-like skeleton, respectively). Ketoconazole was also tested at three different doses. Test compounds were formulated with 5% benzyl alcohol, 95% safflower oil and administered intraperitoneally. In addition to the untreated control animal group, there was also a vehicle control group, which had the same volume (5 ml /
kg) of liquid, but no test compound.
All animals were sacrificed 24 hours after the last injection. Blood was collected by heart puncture into heparinized tubes and plasma was used for testosterone and luteinizing hormone RIA (radioimmunoassay). The following organs were removed and weighed: adrenal gland, prostate, seminal vesicle, testis, kidney. No significant weight loss was observed in any of the groups of mice during the experiment.
マウスの死後検査から、実施例1の化合物で処理した
マウスでは腹腔内に油性/白色沈積物が生じ、実施例4
の化合物で処理したマウスでは腹部全体に白色沈積物が
生じることが判明した。これらのマウスのいずれにおい
ても、器官は総て正常のようであった。Ketoconazoleで
処理した動物では、少量/中位量/多量投与グループの
5匹中2匹/2匹/4匹において癒着を発見した。腸及び腹
膜が精嚢に固着したようであった。中位量/多量投与グ
ループでは肝臓が褐色であった。From postmortem examination of mice, it was found that mice treated with the compound of Example 1 had oily / white deposits in the abdominal cavity.
It was found that mice treated with the above compound produced white deposits on the entire abdomen. In all of these mice, all organs appeared normal. In animals treated with Ketoconazole, adhesions were found in 2/2/4 animals out of 5 in the low / medium / high dose group. The intestine and peritoneum appeared to adhere to the seminal vesicles. The liver was brown in the medium / high dose group.
死んだ動物から得た器官の重量を、次の表IIIに示
す。前立腺、精嚢、精巣及び腎臓の重量減少は総て、Ke
toconazoleの場合より本発明の試験化合物の場合の方が
はるかに大幅であった。Ketoconazoleは2種の多量投与
において副腎重量の増加を招いたが、本発明の化合物は
さほどの影響を及ぼしておらず、このことは本発明の化
合物がコルチコステロンの生合成を抑制しなかったこと
を示唆している。Organ weights from dead animals are shown in Table III below. Prostate, seminal vesicle, testis and kidney weight loss were all Ke
The test compound of the present invention was much more significant than toconazole. Ketoconazole caused an increase in adrenal gland weight at the two high doses, but the compounds of the present invention had no significant effect, indicating that the compounds of the present invention did not inhibit corticosterone biosynthesis. Suggest that.
上記の結果は、本発明の構成要素がアンドロゲン、特
にテストステロンの合成を抑制することを示している。
これらの結果は表IVに示した内分泌学的結果によって裏
付けられる。恐らくは動物に作用するストレスに起因し
て溶媒自体がテストステロンのレベルを著しく低下させ
たが、試験化合物の投与の結果として促進されるレベル
低下はKetoconazoleの場合より本発明の化合物の場合の
方がはるかに顕著であった。LHレベルの上昇は、テスト
ステロンの枯渇に関連するフィードバック機構によると
考えられる。 The above results show that the components of the present invention inhibit the synthesis of androgens, especially testosterone.
These results are supported by the endocrinological results shown in Table IV. The solvent itself significantly reduced testosterone levels, presumably due to stress on the animal, but the level reduction promoted as a result of administration of the test compound was much greater with the compounds of the invention than with Ketoconazole. Was remarkable. Elevated LH levels are thought to be due to feedback mechanisms associated with testosterone depletion.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤーマン,マイケル イギリス国、ロンドン・エス・ダブリ ユ・17・7・デイー・ワイ、ブロドリツ ク・ロード・46 (72)発明者 ポツター,ジエラード・アンドリユー イギリス国、サリー・エス・エム・2・ 6・デイー・ダブリユ、サツトン、ベル モント・ロード・8 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuing on the front page (72) Inventor Jiaman, Michael United Kingdom, London Es Dubrill 17.7 Day Wy, Brodrick Road 46 (72) Inventor Potter, Jeerrard Andrieu United Kingdom Country, Surrey S.M. 2.6 Day Dabrillou, Sutton, Belmont Road 8
Claims (16)
加塩の形態の一般式(1) 〔式中XはステロイドのA環、B環及びC環の残基であ
り、Rは水素原子であるか、または炭素原子1〜4個の
アルキル基であり、R14は水素原子、ハロゲン原子、ま
たは炭素原子1〜4個のアルキル基であり、置換基R15
はそれぞれ独立に水素原子、炭素原子1〜4個のアルキ
ルもしくはアルコキシル基、ヒドロキシル基、または炭
素原子2〜5個のアルキルカルボニルオキシ基である
か、または一緒にオキソもしくはメチレン基を構成し、
あるいはまたR14と一方の基R15とが一緒に二重結合を構
成し、他方の基R15は水素原子であるか、または炭素原
子1〜4個のアルキル基であり、R16は水素原子、ハロ
ゲン原子、または炭素原子1〜4個のアルキル基であ
る〕の化合物であって、3β−アセトキシ−17−(3−
ピリジル)アンドロスタ−5,14,16−トリエン、3β,15
α−及び3β,15β−ジアセトキシ−17−(3−ピリジ
ル)アンドロスタ−5,16−ジエン並びに3β−メトキシ
−17−(3−ピリジル)−5α−アンドロスト−16−エ
ンは治療専用である化合物。1. A compound of the general formula (1) in the form of a free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Wherein X is a residue of A ring, B ring and C ring of the steroid, R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom Or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a substituent R 15
Are each independently a hydrogen atom, an alkyl or alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, or an alkylcarbonyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, or together form an oxo or methylene group;
Alternatively, R 14 and one group R 15 together form a double bond, the other group R 15 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 16 is a hydrogen atom. Atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms], wherein 3β-acetoxy-17- (3-
Pyridyl) androsta-5,14,16-triene, 3β, 15
α- and 3β, 15β-diacetoxy-17- (3-pyridyl) androsta-5,16-diene and 3β-methoxy-17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-ene are therapeutic only. Compound.
ル、 アンドロスト−4−エン−3−オン、 アンドロスト−2−エン、 アンドロスト−4−エン、 アンドロスト−5−エン、 アンドロスタ−5,7−ジエン−3α−もしくは3β−オ
ール、 アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、 アンドロスタ−3,5−ジエン、 エストラ−1,3,5[10]−トリエン、または エストラ−1,3,5[10]−トリエン−3−オール の残基であり、これらの残基はいずれも、構造的に可能
であれば、 −3−エステルを構成すること、 −5,6位、6,7位、7,8位、9,11位及び11,12位のうちのい
ずれかに1個以上の炭素−炭素環二重結合を有するこ
と、 −3−オキシムとなること、 −3−メチレンとなること、 −3−カルボキシレートとなること、 −3−ニトリルとなること、 −3−ニトロとなること、 −3−デスオキシ誘導体となること、 −A環、B環またはC環中に1個以上のヒドロキシル、
ハロ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C
1〜4アルコキシル、C1〜4アルカノイルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、オキソ、メチレンまたはアルケニル置
換基を有すること、及び−19−ノルとなること のうちの一つ以上が実現するように更に誘導体化され得
ることを特徴とする請求項1に記載の化合物。2. X is androstan-3α- or 3β-ol, androst-5-ene-3α- or 3β-ol, androst-4-en-3-one, androst-2-ene, and Lost-4-ene, Androst-5-ene, Androsta-5,7-diene-3α- or 3β-ol, Androsta-1,4-dien-3-one, Androsta-3,5-diene , Estra-1,3,5 [10] -triene, or estra-1,3,5 [10] -trien-3-ol, all of which are structurally possible. If present, -3- forming an ester;-one or more carbon-carbons in any of the 5,6,6,7,7,8,9,11 and 11,12 positions Having a ring double bond, -3-oxime, -3-methylene, -3-cal -To be a boxylate,-to a 3-nitrile,-to a 3-nitro,-to a 3-desoxy derivative,-one or more hydroxyls in the A ring, B ring or C ring,
Halo, C 1-4 alkyl, trifluoromethyl, C
It can be further derivatized to achieve one or more of 1-4 alkoxyl, C 1-4 alkanoyloxy, benzoyloxy, oxo, methylene or alkenyl substituents, and being -19-nor. The compound according to claim 1, wherein:
いないことを特徴とする請求項1または2に記載の化合
物。3. The compound according to claim 1, wherein the compound is saturated and is not substituted at positions 11 and 12.
−ジエン−3β−オール、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−3,5,16−トリエ
ン、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−3
−オン、 17−(3−ピリジル)エストラ−1,3,5[10],16−テト
ラエン−3−オール、 17−(3−ピリジル)−5α−アンドロスト−16−エン
−3α−オール、並びに これらの酸付加塩及び3−エステル。4. 17- (3-pyridyl) androsta-5,16
-Dien-3β-ol, 17- (3-pyridyl) androsta-3,5,16-triene, 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-3
-One, 17- (3-pyridyl) estradi-1,3,5 [10], 16-tetraen-3-ol, 17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-en-3α-ol, And their acid addition salts and 3-esters.
項1、2または3に記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein R is a hydrogen atom.
ト−16−エン−3−オン、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−3,
11−ジオン、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−3,5,16−トリエン
−3−オール、 6α−及び6β−フルオロ−17−(3−ピリジル)アン
ドロスタ−4,16−ジエン−3−オン、 17−(3−ピリジル)アンドロスタ−4,16−ジエン−3,
6−ジオン、 3α−トリフルオロメチル−17−(3−ピリジル)アン
ドロスト−16−エン−3β−オール、並びに これらの酸付加塩及び3−エステル。6. 17- (3-pyridyl) -5α-androst-16-en-3-one, 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-3,
11-dione, 17- (3-pyridyl) androsta-3,5,16-trien-3-ol, 6α- and 6β-fluoro-17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-3 -One, 17- (3-pyridyl) androsta-4,16-diene-3,
6-dione, 3α-trifluoromethyl-17- (3-pyridyl) androst-16-en-3β-ol, and their acid addition salts and 3-esters.
は3の特徴部によってより限定された一般式(1)の化
合物、または請求項6に記載の化合物を薬剤学的に許容
可能なキャリヤまたは稀釈剤と共に含有する医薬組成
物。7. A compound of the general formula (1) according to claim 1 or more limited by the features of claim 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable compound according to claim 6 A pharmaceutical composition containing a carrier or diluent.
とを特徴とする請求項1、2、3または6に記載の化合
物。8. The compound according to claim 1, which is used for treating an androgen-dependent disease.
請求項8に記載の化合物。9. The compound according to claim 8, which is used for treating prostate cancer.
ことを特徴とする請求項1、2、3または6に記載の化
合物。10. The compound according to claim 1, 2, 3, or 6, which is used for treating an estrogen-dependent disease.
求項10に記載の化合物。11. The compound according to claim 10, which is used for treating breast cancer.
でRが水素原子であるものか、または請求項4に記載の
化合物を薬剤学的に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤と
共に含有する医薬組成物。12. A compound of the formula (1) according to claim 1, wherein R is a hydrogen atom, or a compound according to claim 4 together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Pharmaceutical composition.
ことを特徴とする請求項4または5に記載の化合物。(13) the compound according to the above (4) or (5), which is used for treating an androgen-dependent disease;
る請求項13に記載の化合物。14. The compound according to claim 13, which is used for treating prostate cancer.
ことを特徴とする請求項4または5に記載の化合物。15. The compound according to claim 4, which is used for treating an estrogen-dependent disease.
求項15に記載の化合物。16. The compound according to claim 15, which is used for treating breast cancer.
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