JP2740919B2 - 白金錯体およびこれらを有効成分として含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
白金錯体およびこれらを有効成分として含有する抗腫瘍剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な白金錯体およびこれらを有効成分とし
て含有する抗腫瘍剤に関する。
て含有する抗腫瘍剤に関する。
従来技術 従来より、白金錯体化合物に抗腫瘍活性のあることが
見出され、シスプラチン（CDDP、ブリストル−マイヤー
ズ（Bristol-Myers Co.））、カルボブラチン（ブリス
トール−マイヤーズ（Bristol-Myers Co.））など様々
な関連化合物の研究が行なわれてきた。本発明者らも、
早くから白金錯体の抗腫瘍作用に着目し、鋭意研究を重
ねてきた。その成果として、本出願人は既に、シス−ジ
アンミングリコラト白金［特公昭63-7194］および、グ
リコール酸白金錯体［特開昭59-112995］などを開示
し、その有用性を示した。また、それらの成果をM.Nico
lini編;Platinum and Other Metal Coordination Compo
unds in Cancer Chemotherapy,744-748,Boston,Martinu
s Nijhoff（1988）に発表した。
見出され、シスプラチン（CDDP、ブリストル−マイヤー
ズ（Bristol-Myers Co.））、カルボブラチン（ブリス
トール−マイヤーズ（Bristol-Myers Co.））など様々
な関連化合物の研究が行なわれてきた。本発明者らも、
早くから白金錯体の抗腫瘍作用に着目し、鋭意研究を重
ねてきた。その成果として、本出願人は既に、シス−ジ
アンミングリコラト白金［特公昭63-7194］および、グ
リコール酸白金錯体［特開昭59-112995］などを開示
し、その有用性を示した。また、それらの成果をM.Nico
lini編;Platinum and Other Metal Coordination Compo
unds in Cancer Chemotherapy,744-748,Boston,Martinu
s Nijhoff（1988）に発表した。
発明を解決する課題 しかしながら、最近は、CDDP耐性を獲得した症例が多
数報告されている。しかも、これらのCDDPに耐性を獲得
した腫瘍細胞は、その他の白金系化合物にも交叉耐性を
獲得していることが多く、これらが治療上の問題となり
つつある。また、カルボプラチンは腎毒性は軽減されて
いるものの、骨髄抑制、血液毒性が強く、このことが投
与量に制限を与え、さらには、多剤併用療法を困難にし
ており実用化の障害となっている。
数報告されている。しかも、これらのCDDPに耐性を獲得
した腫瘍細胞は、その他の白金系化合物にも交叉耐性を
獲得していることが多く、これらが治療上の問題となり
つつある。また、カルボプラチンは腎毒性は軽減されて
いるものの、骨髄抑制、血液毒性が強く、このことが投
与量に制限を与え、さらには、多剤併用療法を困難にし
ており実用化の障害となっている。
課題を解決する手段 本発明者らは、以上の点を鑑みて、CDDPに交叉耐性を
示さず、かつ、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有する白金
錯体化合物の開発を第一の目的とし、さらに、その薬物
の骨髄抑制および血液毒性の軽減化を第二の目的とし、
これら２つの利点を併せ持つような薬剤の創製を目指し
て鋭意研究を重ねてきた。その結果、 一般式： （式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって低級アルキ
ルを表わすか、Ｒ1とＲ2が一緒になって−（CH2）ｍ−
を形成してもよい、ただし、ｍは２〜５の整数を表わ
す） で示される本発明化合物が上記目的に沿うことを見出し
て本発明を完成するに至った。
示さず、かつ、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有する白金
錯体化合物の開発を第一の目的とし、さらに、その薬物
の骨髄抑制および血液毒性の軽減化を第二の目的とし、
これら２つの利点を併せ持つような薬剤の創製を目指し
て鋭意研究を重ねてきた。その結果、 一般式： （式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって低級アルキ
ルを表わすか、Ｒ1とＲ2が一緒になって−（CH2）ｍ−
を形成してもよい、ただし、ｍは２〜５の整数を表わ
す） で示される本発明化合物が上記目的に沿うことを見出し
て本発明を完成するに至った。
本明細書中において、低級アルキルとは、直鎖状のＣ
1‐Ｃ4アルキルを意味し、具体的には、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなどが例示される。また、Ｒ1と
Ｒ2は一緒になって−（CH2）ｍ−を形成してもよいが、
この時、Cl、Br、Ｆなどのハロゲンやメチル、エチルな
どの低級アルキルが、該アルキレン上に置換していても
よい。
1‐Ｃ4アルキルを意味し、具体的には、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなどが例示される。また、Ｒ1と
Ｒ2は一緒になって−（CH2）ｍ−を形成してもよいが、
この時、Cl、Br、Ｆなどのハロゲンやメチル、エチルな
どの低級アルキルが、該アルキレン上に置換していても
よい。
本発明化合物は、CDDP自然耐性の腫瘍細胞にも強い抗
腫瘍作用を示すので、CDDP治療によって寛解状態に達し
た後の再発例は勿論のこと、その他多くの悪性腫瘍例の
治療にも有効である。本発明化合物は骨髄抑制や、血液
毒性が低いので、単独あるいは多剤併用療法にも幅広く
用いることができる。
腫瘍作用を示すので、CDDP治療によって寛解状態に達し
た後の再発例は勿論のこと、その他多くの悪性腫瘍例の
治療にも有効である。本発明化合物は骨髄抑制や、血液
毒性が低いので、単独あるいは多剤併用療法にも幅広く
用いることができる。
本発明化合物は公知の方法［ジャーナル・オブ・ファ
ーマシゥーティカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.,65,31
5（1976））およびケミストリー・レターズ（Chem.Let
t.,429（1986）］に準じて下記の経路により合成するこ
とができる。
ーマシゥーティカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.,65,31
5（1976））およびケミストリー・レターズ（Chem.Let
t.,429（1986）］に準じて下記の経路により合成するこ
とができる。
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義を有する）上記に
おいて、公知化合物（III）の水溶液をダイヤイオンSA-
10Aなどの陰イオン交換樹脂（OH-型）を充填したカラム
に通すと２つのニトラト基が共に水酸基で置換されたジ
ヒドロキシ化合物（II）が得られる。化合物（II）は水
溶液中で次のごとく解離し、アルカリ性を示す。
おいて、公知化合物（III）の水溶液をダイヤイオンSA-
10Aなどの陰イオン交換樹脂（OH-型）を充填したカラム
に通すと２つのニトラト基が共に水酸基で置換されたジ
ヒドロキシ化合物（II）が得られる。化合物（II）は水
溶液中で次のごとく解離し、アルカリ性を示す。
化合物（II）の水溶液に等モル量の化合物（IV）即ち、
１−ヒドロキシ−１−シクロアルカンカルボン酸あるい
は、2,2−ジアルキル−２−ヒドロキシ酢酸を加えて反
応させると目的化合物（Ｉ）が得られる。化合物（II
I）から（II）へのイオン交換反応は定量的に進行する
ので、本反応に用いる化合物（IV）は化合物（III）に
対して１当量でよい。この時、Ｒ1とＲ2が一緒になって
形成したシクロアルカンに置換基を有する目的化合物
（Ｉ）を合成する際には、予め化合物（IV）に所望の置
換基を導入し、該化合物（IV）を次反応に付すことによ
り該目的化合物（Ｉ）が得られる。本反応は通常室温
下、10日以内で完了するが、要すれば50〜70℃に加熱し
てもよい。
１−ヒドロキシ−１−シクロアルカンカルボン酸あるい
は、2,2−ジアルキル−２−ヒドロキシ酢酸を加えて反
応させると目的化合物（Ｉ）が得られる。化合物（II
I）から（II）へのイオン交換反応は定量的に進行する
ので、本反応に用いる化合物（IV）は化合物（III）に
対して１当量でよい。この時、Ｒ1とＲ2が一緒になって
形成したシクロアルカンに置換基を有する目的化合物
（Ｉ）を合成する際には、予め化合物（IV）に所望の置
換基を導入し、該化合物（IV）を次反応に付すことによ
り該目的化合物（Ｉ）が得られる。本反応は通常室温
下、10日以内で完了するが、要すれば50〜70℃に加熱し
てもよい。
本発明化合物（Ｉ）は通常の固型腫瘍に対して抗腫瘍
活性を示すことはもとより、シスプラチン耐性のマウス
白血病L1210（L1210/CDDP）に対して有効であることを
特徴とする。さらに、本発明化合物（Ｉ）は抗腫瘍作用
を発揮しうる投与量において骨髄抑制作用、血液毒性を
殆ど示さない利点を有する。
活性を示すことはもとより、シスプラチン耐性のマウス
白血病L1210（L1210/CDDP）に対して有効であることを
特徴とする。さらに、本発明化合物（Ｉ）は抗腫瘍作用
を発揮しうる投与量において骨髄抑制作用、血液毒性を
殆ど示さない利点を有する。
本発明化合物はヒトまたは動物に対して非経口的に投
与される。例えば、本発明化合物を適当な注射用溶剤
（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖水
溶液など）に溶解し、静注（点滴静注も含む）によって
投与することができる。
与される。例えば、本発明化合物を適当な注射用溶剤
（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖水
溶液など）に溶解し、静注（点滴静注も含む）によって
投与することができる。
本発明化合物は、結晶、粉末、微結晶あるいは凍結乾
燥剤としてアンプルまたはバイアル中に保存し、用時溶
液に調製して投与することが好ましい。この場合、安定
剤を添加しておいてもよい。本発明化合物は、通常、成
人に対して50〜1500mg/m2を１回あるいは数回に分割し
て投与し、２〜４週間休薬するという１サイクルを非経
口的に繰り返すことが推奨される。
燥剤としてアンプルまたはバイアル中に保存し、用時溶
液に調製して投与することが好ましい。この場合、安定
剤を添加しておいてもよい。本発明化合物は、通常、成
人に対して50〜1500mg/m2を１回あるいは数回に分割し
て投与し、２〜４週間休薬するという１サイクルを非経
口的に繰り返すことが推奨される。
以下に実施例および実験例を示し、本発明をさらに詳
しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。
しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。
実施例１ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［１−ヒドロキシ
−１−シクロプロパンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） Ｉ−１ ジニトラト（1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）白金
（III）955mg（2.20mmol）の水溶液（水:30ml）を陰イ
オン交換樹脂（ダイヤイオンSA-10A,OH-型）20mlを充填
したカラムに通す。得られたアルカリ性流出液に、１−
ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸235.1mg
（2.23mmol）を2mlの水に溶かした溶液を加え、約60℃
で８時間反応させる。反応液を減圧濃縮し、生成した結
晶を濾取する。水から再結晶し、641.1mg（収率:69.6
％）の目的化合物（Ｉ−１）を得る。
−１−シクロプロパンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） Ｉ−１ ジニトラト（1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）白金
（III）955mg（2.20mmol）の水溶液（水:30ml）を陰イ
オン交換樹脂（ダイヤイオンSA-10A,OH-型）20mlを充填
したカラムに通す。得られたアルカリ性流出液に、１−
ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸235.1mg
（2.23mmol）を2mlの水に溶かした溶液を加え、約60℃
で８時間反応させる。反応液を減圧濃縮し、生成した結
晶を濾取する。水から再結晶し、641.1mg（収率:69.6
％）の目的化合物（Ｉ−１）を得る。
融点:195℃〜（分解） 元素分析（Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ3Pt・（Ｈ2Ｏ）0.5として） 計算値（％）:C,28.71;H,4.58;N,6.70;Pt,46.63 実測値（％）:C,28.70;H,4.60;N,6.88;Pt,46.65 IR:ν（Nujol）,3400（b,m）,3180（b,s）,3100（b,
s）,1630（ｓ）,1360（ｓ）,1260（ｓ）,1180（ｍ）,11
30（ｗ）,1065（ｍ）,1030（ｍ）,990（ｍ）,905
（ｗ）,830（ｍ）,740（ｍ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,外部標準TMS δ） 1.42（m,シクロプロパン,4H）,1.50〜2.26,2.26〜3.13
（b,m,シクロヘキサン,10H） 実施例２ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［１−ヒドロキシ
−１−シクロペンタンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） Ｉ−２ ジニトラト体（III）1.203g（2.78mmol）を実施例１
と同様に処理し、得られるジヒドロキシ体（II）の水溶
液に１−ヒドロキシ−１−シクロペンタンカルボン酸36
3.4mg（2.79mmol）を加え、60℃で４時間反応させる。
反応液を減圧下で濃縮乾固し、少量のメタノール（５〜
6ml）を加えて溶かす。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、Rf値が0.60（メタノール）に相当
する成分を集める。これを濃縮し、アセトンを加え、生
成する結晶を集める。アセトンで２回洗浄（デカンテー
ション）し、真空乾燥することにより、目的化合物（Ｉ
−２）876.7mg（収率:72.1％）を得る。
s）,1630（ｓ）,1360（ｓ）,1260（ｓ）,1180（ｍ）,11
30（ｗ）,1065（ｍ）,1030（ｍ）,990（ｍ）,905
（ｗ）,830（ｍ）,740（ｍ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,外部標準TMS δ） 1.42（m,シクロプロパン,4H）,1.50〜2.26,2.26〜3.13
（b,m,シクロヘキサン,10H） 実施例２ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［１−ヒドロキシ
−１−シクロペンタンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） Ｉ−２ ジニトラト体（III）1.203g（2.78mmol）を実施例１
と同様に処理し、得られるジヒドロキシ体（II）の水溶
液に１−ヒドロキシ−１−シクロペンタンカルボン酸36
3.4mg（2.79mmol）を加え、60℃で４時間反応させる。
反応液を減圧下で濃縮乾固し、少量のメタノール（５〜
6ml）を加えて溶かす。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、Rf値が0.60（メタノール）に相当
する成分を集める。これを濃縮し、アセトンを加え、生
成する結晶を集める。アセトンで２回洗浄（デカンテー
ション）し、真空乾燥することにより、目的化合物（Ｉ
−２）876.7mg（収率:72.1％）を得る。
融点:215℃〜（分解） 元素分析（Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ptとして） 計算値（％）:C,32.95;H,5.07;N,6.40;Pt,44.60 実測値（％）:C,32.97;H,5.20;N,6.44;Pt,43.72 IR:ν（Nujol）,3400（b,m）,3200（b,s）,3100（b,
s）,1640（vs）,1350（ｓ）,1320（ｗ）,1305（ｗ）,11
75（ｍ）,1120（ｗ）,1070（ｍ）,1035（ｍ）,1020
（ｍ）,955（ｗ）,925（ｗ）,840（ｍ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,外部標準、TMS,δ） 1.33〜3.02（b,mシクロペンタン＋シクロヘキサン） 実施例３ （1,2−ジアミノシクロヘキサン）［１−ヒドロキシ−
１−シクロペンタンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,O2］
白金（II） Ｉ−３ 1,2−ジアミノシクロヘキサン（東京化成，シス，ト
ランスの混合物）を原料として用い、常法により合成し
たジニトラト体（III）2.20g（5.08mmol）から、実施例
２と同様に処理し目的化合物（Ｉ−３）（シス−トラン
ス混合物）1.634g（収率:73.6％）を得る。
s）,1640（vs）,1350（ｓ）,1320（ｗ）,1305（ｗ）,11
75（ｍ）,1120（ｗ）,1070（ｍ）,1035（ｍ）,1020
（ｍ）,955（ｗ）,925（ｗ）,840（ｍ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,外部標準、TMS,δ） 1.33〜3.02（b,mシクロペンタン＋シクロヘキサン） 実施例３ （1,2−ジアミノシクロヘキサン）［１−ヒドロキシ−
１−シクロペンタンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,O2］
白金（II） Ｉ−３ 1,2−ジアミノシクロヘキサン（東京化成，シス，ト
ランスの混合物）を原料として用い、常法により合成し
たジニトラト体（III）2.20g（5.08mmol）から、実施例
２と同様に処理し目的化合物（Ｉ−３）（シス−トラン
ス混合物）1.634g（収率:73.6％）を得る。
融点:228℃〜（分解） 元素分析（Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ptとして） 計算値（％）:C,32.95;H,5.07;N,6.40;Pt,44.60 実測値（％）:C,32.89;H,5.07;N,6.49;Pt,44.57 IR:ν（Nujol）,3420（ｗ）,3210（ｍ）,3118（ｍ）,16
37（vs）,1343（ｓ）,1313（ｍ）,1305（sh）,1211
（ｗ）,1111（ｗ）,1097（ｗ）,1062（ｍ）,1032
（ｗ）,1013（ｗ）,984（ｗ）,947（ｗ）,919（ｗ）,88
5（ｗ）,837（ｗ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,外部標準、TMS,δ） 1.33〜3.73（b,mシクロペンタン＋シクロヘキサン） 実施例４ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［２−ヒドロキシ
−２−メチルブチラト（２−）−Ｏ1,O2］白金（II）
Ｉ−４ ジニトラト体（III）4.59mmolを水に溶かし、実施例
１と同様に処理し、得られるジヒドロキシ体（II）の水
溶液に２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸544.5mg（4.61m
mol）を加えて溶かし、60〜63℃で約７時間加温する。
反応液を減圧濃縮し、残留物をメタノールに溶解させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより、Rf＝0.57
（メタノール）に相当する留分を集める。溶液を約2ml
まで濃縮し、アセトンを加えて結晶を析出させ、濾取す
る。アセトンを用いてさらに２回結晶を洗浄した後、90
℃で６時間真空乾燥すると、目的化合物（Ｉ−４）1.54
g（収率:78.8％）を白色結晶粉末として得られる。
37（vs）,1343（ｓ）,1313（ｍ）,1305（sh）,1211
（ｗ）,1111（ｗ）,1097（ｗ）,1062（ｍ）,1032
（ｗ）,1013（ｗ）,984（ｗ）,947（ｗ）,919（ｗ）,88
5（ｗ）,837（ｗ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,外部標準、TMS,δ） 1.33〜3.73（b,mシクロペンタン＋シクロヘキサン） 実施例４ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［２−ヒドロキシ
−２−メチルブチラト（２−）−Ｏ1,O2］白金（II）
Ｉ−４ ジニトラト体（III）4.59mmolを水に溶かし、実施例
１と同様に処理し、得られるジヒドロキシ体（II）の水
溶液に２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸544.5mg（4.61m
mol）を加えて溶かし、60〜63℃で約７時間加温する。
反応液を減圧濃縮し、残留物をメタノールに溶解させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより、Rf＝0.57
（メタノール）に相当する留分を集める。溶液を約2ml
まで濃縮し、アセトンを加えて結晶を析出させ、濾取す
る。アセトンを用いてさらに２回結晶を洗浄した後、90
℃で６時間真空乾燥すると、目的化合物（Ｉ−４）1.54
g（収率:78.8％）を白色結晶粉末として得られる。
融点:240℃〜（分解） 元素分析（Ｃ11Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ptとして） 計算値（％）:C,31.06;H,5.21;N,6.59;Pt,45.86 実測値（％）:C,31.18;H,5.19;N,6.28;Pt,45.27 IR ν（Nujol）:3396（b,m）,3204（ｓ）,3110（ｓ）,1
639（vs）,1341（ｍ）,1313（ｗ）,1261（ｗ）,1178
（ｍ）,1131（ｗ）,1063（ｗ）,1032（ｗ）,926（ｗ）,
829（ｗ）,664（ｗ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,内部標準、DSS δ） 1.024,1.039*（t,3H,−CH2CH3）,1.231,1.230*（s,3H,
−CH3）,1.1〜1.7（m.8H,シクロヘキサンＣ3,C6‐Hax,C
4,C5‐Ｈ2，−CH2CH3）,2.04（bm,2H,シクロヘキサン,C
3,H6‐Heq）,2.30（bm.2H,シクロヘキサン,C1,C2‐Ｈ） （*：幾何異性体のシグナル） 実施例５ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［２−エチル−２
−ヒドロキシブチラト（２−）−Ｏ1,O2］白金（II）
Ｉ−５ ジニトラト体（III）4.59mmolを水に溶かし、実施例
１と同様に処理し、得られるジヒドロキシ体（II）の水
溶液に、２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸612.5mg（4.6
3mmol）を加えて溶かし、実施例４と同様にして、Rf＝
0.65（メタノール）に相当する留分を集める。溶液を濃
縮し、残留物を氷冷し、析出する淡黄色の固体状物質を
分離する（デカンテーション）。約90℃で４時間真空乾
燥すると、目的化合物（Ｉ−５）1.158g（収率:57.4
％）を得る。
639（vs）,1341（ｍ）,1313（ｗ）,1261（ｗ）,1178
（ｍ）,1131（ｗ）,1063（ｗ）,1032（ｗ）,926（ｗ）,
829（ｗ）,664（ｗ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,内部標準、DSS δ） 1.024,1.039*（t,3H,−CH2CH3）,1.231,1.230*（s,3H,
−CH3）,1.1〜1.7（m.8H,シクロヘキサンＣ3,C6‐Hax,C
4,C5‐Ｈ2，−CH2CH3）,2.04（bm,2H,シクロヘキサン,C
3,H6‐Heq）,2.30（bm.2H,シクロヘキサン,C1,C2‐Ｈ） （*：幾何異性体のシグナル） 実施例５ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［２−エチル−２
−ヒドロキシブチラト（２−）−Ｏ1,O2］白金（II）
Ｉ−５ ジニトラト体（III）4.59mmolを水に溶かし、実施例
１と同様に処理し、得られるジヒドロキシ体（II）の水
溶液に、２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸612.5mg（4.6
3mmol）を加えて溶かし、実施例４と同様にして、Rf＝
0.65（メタノール）に相当する留分を集める。溶液を濃
縮し、残留物を氷冷し、析出する淡黄色の固体状物質を
分離する（デカンテーション）。約90℃で４時間真空乾
燥すると、目的化合物（Ｉ−５）1.158g（収率:57.4
％）を得る。
融点:220℃〜（分解） 元素分析（Ｃ12Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ptとして） 計算値（％）:C,32.80;H,5.51;N,6.37;Pt,44.40 実測値（％）:C,33.44;H,5.71;N,6.31;Pt,44.03 IR ν（Nujol）:3196（ｍ）,3104（ｍ）,2424（vw）,16
02（vs）,1319（ｍ）,1277（ｍ）,1210（vw）,1177
（ｍ）,1157（ｍ）,1128（ｗ）,1063（ｍ）,1034
（ｗ）,974（ｓ）,920（ｗ）,861（vw）,840（ｍ）,794
（ｗ）,742（ｗ）,670（ｍ）,569（ｗ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,内部標準DSS,δ）:0.973,0.99（t,6H,
−CH2CH3×２）,1.05〜1.63（m,10H,シクロヘキサン,
C5,C4‐Ｈ2,C3,C6‐Hax,−CH2CH3×２）,2.045（bm,2H,
シクロヘキサン,C3,C6‐Heq）,2.297（bm,2H,シクロヘ
キサン,C1,C2‐Ｈ） 実施例６ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［２−ヒドロキシ
イソブチラト（２−）−Ｏ1,O2］白金（II） Ｉ−６ ジヒドロキシ体（II）を2.72mmol相当含む水溶液に、
２−ヒドロキシイソ酪酸283.2mg（2.72mol）を加えて溶
かし、実施例４と同様に処理して、目的化合物（Ｉ−
６）661.8mg（収率:59.0％）を淡黄色粉末結晶として得
る。
02（vs）,1319（ｍ）,1277（ｍ）,1210（vw）,1177
（ｍ）,1157（ｍ）,1128（ｗ）,1063（ｍ）,1034
（ｗ）,974（ｓ）,920（ｗ）,861（vw）,840（ｍ）,794
（ｗ）,742（ｗ）,670（ｍ）,569（ｗ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,内部標準DSS,δ）:0.973,0.99（t,6H,
−CH2CH3×２）,1.05〜1.63（m,10H,シクロヘキサン,
C5,C4‐Ｈ2,C3,C6‐Hax,−CH2CH3×２）,2.045（bm,2H,
シクロヘキサン,C3,C6‐Heq）,2.297（bm,2H,シクロヘ
キサン,C1,C2‐Ｈ） 実施例６ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［２−ヒドロキシ
イソブチラト（２−）−Ｏ1,O2］白金（II） Ｉ−６ ジヒドロキシ体（II）を2.72mmol相当含む水溶液に、
２−ヒドロキシイソ酪酸283.2mg（2.72mol）を加えて溶
かし、実施例４と同様に処理して、目的化合物（Ｉ−
６）661.8mg（収率:59.0％）を淡黄色粉末結晶として得
る。
融点:240℃〜（分解） 元素分析（Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ3Pt（Ｈ2Ｏ）0.6として） 計算値（％）:C,28.57;H,5.04;N,6.66;Pt,46.41 実測値（％）:C,28.79;H,4.99;N,6.80;Pt,46.52 IR ν（Nujol）:3410（b.m）,3272（ｍ）,3132（ｍ）,1
617（ｓ）,1544（ｗ）,1332（ｍ）,1262（ｗ）,1195
（ｍ）,1170（ｗ）,1156（ｗ）,1130（ｗ）,1065
（ｗ）,1035（ｗ）,968（ｍ）,920（ｗ）,894（ｗ）,86
0（ｗ）,832（ｍ）,772（ｗ）,677（ｍ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,内部標準DSS δ） 1.297,1.315（ｓ×2,6H,−CH3×２）,1.05〜1.70（m,6
H,シクロヘキサン,C3,C6‐Hax,C4,C6‐Ｈ2）,2.04（bm,
2H,シクロヘキサン,C3Ｈ6‐Heq）,2.30（bm,2H,シクロ
ヘキサンＣ1,C2‐Ｈ） 実施例７ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）（１−ヒドロキシ
−１−シクロヘキサンカルボキシラート（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） Ｉ−７ ジニトラート体（III）8.33mlを含む水溶液を実施例
１と同様に処理して得られるジヒドロキシ体（II）の水
溶液に、１−ヒドロキシ−１−シクロペンタンカルボン
酸1.2g（8.34mmol）を加え60〜65℃で、６時間反応させ
る。反応液を減圧下で溶液を乾固し、アルコールを加え
て溶かす。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に対し、Rf値＝0.59〜0.60（メタノール）に相当する溶
出分を集める。エタノールから再結晶して目的化合物
（Ｉ−７）2.1g（収率:50.6％）を得る。
617（ｓ）,1544（ｗ）,1332（ｍ）,1262（ｗ）,1195
（ｍ）,1170（ｗ）,1156（ｗ）,1130（ｗ）,1065
（ｗ）,1035（ｗ）,968（ｍ）,920（ｗ）,894（ｗ）,86
0（ｗ）,832（ｍ）,772（ｗ）,677（ｍ）cm-1 1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,内部標準DSS δ） 1.297,1.315（ｓ×2,6H,−CH3×２）,1.05〜1.70（m,6
H,シクロヘキサン,C3,C6‐Hax,C4,C6‐Ｈ2）,2.04（bm,
2H,シクロヘキサン,C3Ｈ6‐Heq）,2.30（bm,2H,シクロ
ヘキサンＣ1,C2‐Ｈ） 実施例７ （1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）（１−ヒドロキシ
−１−シクロヘキサンカルボキシラート（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） Ｉ−７ ジニトラート体（III）8.33mlを含む水溶液を実施例
１と同様に処理して得られるジヒドロキシ体（II）の水
溶液に、１−ヒドロキシ−１−シクロペンタンカルボン
酸1.2g（8.34mmol）を加え60〜65℃で、６時間反応させ
る。反応液を減圧下で溶液を乾固し、アルコールを加え
て溶かす。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に対し、Rf値＝0.59〜0.60（メタノール）に相当する溶
出分を集める。エタノールから再結晶して目的化合物
（Ｉ−７）2.1g（収率:50.6％）を得る。
融点:240℃〜（分解） 元素分析（Ｃ13Ｈ24Ｎ2Ｏ3Pt・（Et2Ｏ）として） 計算値（％）:C,36.21;H,6.08;N,5.63;Pt,39.21 実測値（％）:C,34.70;H,5.99;N,5.86;Pt,39.13 IR ν（Nujol）:3658（ｗ）,3356（ｍ）,3232（ｓ）,32
00（sh）,3124（ｓ）,1624（vs）,1602（sh）,1345
（ｍ）,1305（ｓ）,1290（ｓ）,1269（ｍ）,1260
（ｍ）,1222（ｍ）,1192（ｗ）,1165（ｍ）,1152
（ｍ）,1126（ｗ）,1090（ｗ）,1066（ｍ）,1046
（ｍ）,1031（ｍ）,980（ｍ）,932（vw）,912（vw）,88
2（vw）,839（ｗ）,819（ｗ）,740（ｗ）,716（ｗ）1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,外部標準DDS,δ）:1.02〜1.64（m,シク
ロヘキサンカルボキシラート,1OH）:1.02〜2.40（m,1R,
2R−シクロヘキサン,10H） 実験例１ マウス白血病細胞（L1210）およびシスブラチン耐性
マウス白血病細胞（L1210/CDDP）に対する抗腫瘍効果 （試験方法） BDF1マウス（各投与群６〜10匹使用）の腹腔内に、L1
210（またはL1210/CDDP）の腹水細胞１×105個（L1210/
CDDPの場合、５×105個）を移植し、その翌日、被験化
合物を腹腔内に投与する。注射の溶剤には、0.9％生理
食塩水を用いる。
00（sh）,3124（ｓ）,1624（vs）,1602（sh）,1345
（ｍ）,1305（ｓ）,1290（ｓ）,1269（ｍ）,1260
（ｍ）,1222（ｍ）,1192（ｗ）,1165（ｍ）,1152
（ｍ）,1126（ｗ）,1090（ｗ）,1066（ｍ）,1046
（ｍ）,1031（ｍ）,980（ｍ）,932（vw）,912（vw）,88
2（vw）,839（ｗ）,819（ｗ）,740（ｗ）,716（ｗ）1 Ｈ−NMR（Ｄ2O,外部標準DDS,δ）:1.02〜1.64（m,シク
ロヘキサンカルボキシラート,1OH）:1.02〜2.40（m,1R,
2R−シクロヘキサン,10H） 実験例１ マウス白血病細胞（L1210）およびシスブラチン耐性
マウス白血病細胞（L1210/CDDP）に対する抗腫瘍効果 （試験方法） BDF1マウス（各投与群６〜10匹使用）の腹腔内に、L1
210（またはL1210/CDDP）の腹水細胞１×105個（L1210/
CDDPの場合、５×105個）を移植し、その翌日、被験化
合物を腹腔内に投与する。注射の溶剤には、0.9％生理
食塩水を用いる。
（被験化合物） A:（1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［１−ヒドロキ
シ−１−シクロペンタンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） B:（1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［１−ヒドロキ
シ−１−シクロプロパンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） C:（1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［２−ヒドロキ
シ−２−メチルブチラト（２−）−Ｏ1,O2］白金（II） D:シスブラチン（対照薬） E:カルボブラチン（対照薬） （判定方法） 各投与群の平均生存日数（ａ）および無処置対照群の
平均生存日数（ｂ）から下式に従って延命率（ILS）を
求める。
シ−１−シクロペンタンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） B:（1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［１−ヒドロキ
シ−１−シクロプロパンカルボキシラト（２−）−Ｏ1,
O2］白金（II） C:（1R,2R−ジアミノシクロヘキサン）［２−ヒドロキ
シ−２−メチルブチラト（２−）−Ｏ1,O2］白金（II） D:シスブラチン（対照薬） E:カルボブラチン（対照薬） （判定方法） 各投与群の平均生存日数（ａ）および無処置対照群の
平均生存日数（ｂ）から下式に従って延命率（ILS）を
求める。
無処置対照群と比較して、30％の延命効果を発現した
時の投与量（ILS30）、最大延命効果を発現した時の投
与量（ILSmax）および化学療法係数（CI）により判定す
る。
時の投与量（ILS30）、最大延命効果を発現した時の投
与量（ILSmax）および化学療法係数（CI）により判定す
る。
CI値が大きい程有効である。
（結果） 表１〜４に示す。
実験例２ Colon tumor 38に対する抗腫瘍効果 （試験方法） BDF1マウス（各投与群６〜10匹使用）の背部皮下にCo
lon tumor 38の腫瘍切片を移植し、その翌日および移植
の翌日から数えて８日目に被験化合物を静脈内に投与す
る。注射の溶剤には0.9％食塩水を用いる。
lon tumor 38の腫瘍切片を移植し、その翌日および移植
の翌日から数えて８日目に被験化合物を静脈内に投与す
る。注射の溶剤には0.9％食塩水を用いる。
（被験化合物） Ａ、Ｃ、ＤおよびＥは実験例１に記載したものと同一
検体である。
検体である。
（判定法） 各投与群の平均腫瘍サイズが無処置対照群の平均腫瘍
サイズに比べ50％の増殖抑制効果を示したときの投与量
（ED50）および、急性毒性値（LD50）から下式に従って
化学療法係数（CI）を求める。
サイズに比べ50％の増殖抑制効果を示したときの投与量
（ED50）および、急性毒性値（LD50）から下式に従って
化学療法係数（CI）を求める。
CI値が大きい程有効である。
（結果） 実験例３ マウス骨髄有核細胞数、巨核球数ならびに末梢血中の
血小板数に与える影響 （試験方法） CDF1雄マウス（７週令）に被験化合物を単回静脈内投
与し、大腿骨中の総有核細胞（NBMC）および巨核球（ME
G）ならびに末梢血中の血小板（PLT）の数を指標にして
血液毒性を調べた。測定点は３指標が最低値となる時
期、即ち、NBMCに対しては投与４日後、MEGおよびPLTに
対しては７日後とした。
血小板数に与える影響 （試験方法） CDF1雄マウス（７週令）に被験化合物を単回静脈内投
与し、大腿骨中の総有核細胞（NBMC）および巨核球（ME
G）ならびに末梢血中の血小板（PLT）の数を指標にして
血液毒性を調べた。測定点は３指標が最低値となる時
期、即ち、NBMCに対しては投与４日後、MEGおよびPLTに
対しては７日後とした。
（被験化合物） Ａ、ＤおよびＥは実験例１に記載したものと同一検体
である。
である。
（結果） 表６に示す。
被験化合物投与による骨髄有核細胞数（NBMC）、巨核
球数（MEG）ならびに末梢血中の血小板数（PLT）の変化
を、血液毒性の値として無処置対照群における各指標に
対する、薬剤投与群の対応する各指標の値を％で表示し
ている。
球数（MEG）ならびに末梢血中の血小板数（PLT）の変化
を、血液毒性の値として無処置対照群における各指標に
対する、薬剤投与群の対応する各指標の値を％で表示し
ている。
数値が小さい程血液毒性が強いことを示す。
実験例４ マウスを用いた腎毒性評価 （試験方法） CDF1雄マウス（６週令）に被験化合物Ａを160または3
20mg/kg*の割合で、静脈内に単回投与し、血漿中のクレ
アチニンおよび尿素窒素の量を測定した。マウスは薬剤
投与４日後に腎の病理検査を行なった。（*:320mg/kgは
観察期間を長くすれば致死量になる投与量） （結果） 表７に示す。
20mg/kg*の割合で、静脈内に単回投与し、血漿中のクレ
アチニンおよび尿素窒素の量を測定した。マウスは薬剤
投与４日後に腎の病理検査を行なった。（*:320mg/kgは
観察期間を長くすれば致死量になる投与量） （結果） 表７に示す。
以上の結果より、本発明化合物はシスプラチン耐性マ
ウス白血病およびマウス白血病に対して有効であり、ま
た固型腫瘍に対しても有効性を示し、血液毒性ならびに
腎毒性は低いことが確認された。また本発明化合物は水
に対する溶解性もよく、注射剤等の製剤化に特に好適で
ある。
ウス白血病およびマウス白血病に対して有効であり、ま
た固型腫瘍に対しても有効性を示し、血液毒性ならびに
腎毒性は低いことが確認された。また本発明化合物は水
に対する溶解性もよく、注射剤等の製剤化に特に好適で
ある。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式： （式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって低級アルキ
ルを表わすか、Ｒ1とＲ2が一緒になって−（CH2）ｍ−
を形成してもよい、ただし、ｍは２〜５の整数を表わ
す） で示される化合物。 - 【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分として含
有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (10)
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|---|---|---|---|
| JP1080917A JP2740919B2 (ja) | 1989-03-30 | 1989-03-30 | 白金錯体およびこれらを有効成分として含有する抗腫瘍剤 |
| CA002012155A CA2012155C (en) | 1989-03-30 | 1990-03-14 | Platinum complexes and antitumor agents containing them as an active ingredient |
| US07/495,169 US4968826A (en) | 1989-03-30 | 1990-03-16 | Platinum complexes and antitumor agents containing them as an active ingredient |
| DK90106012.9T DK0390138T3 (da) | 1989-03-30 | 1990-03-29 | Platinkomplekser og antitumormidler med indhold deraf som aktiv bestanddel |
| DE69005676T DE69005676T2 (de) | 1989-03-30 | 1990-03-29 | Platinkomplexe und Antitumormittel, die diese als Wirkstoffe enthalten. |
| ES90106012T ES2062146T3 (es) | 1989-03-30 | 1990-03-29 | Procedimiento para preparar nuevos complejos de platino y agentes anti-tumor que los contienen como un ingrediente activo. |
| AT90106012T ATE99666T1 (de) | 1989-03-30 | 1990-03-29 | Platinkomplexe und antitumormittel, die diese als wirkstoffe enthalten. |
| EP90106012A EP0390138B1 (en) | 1989-03-30 | 1990-03-29 | Platinum complexes and antitumor agents containing them as an active ingredient |
| AU52414/90A AU623986B2 (en) | 1989-03-30 | 1990-03-30 | Platinum complexes and antitumor agents containing them as an active ingredient |
| KR1019900004351A KR950004896B1 (ko) | 1989-03-30 | 1990-03-30 | 백금착물 및 활성 성분으로 이를 함유하는 항암제 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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| IT1216687B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Boehringer Biochemia Srl | Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali. |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
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| JPS59112995A (ja) * | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Shionogi & Co Ltd | 新規グリコ−ル酸白金錯体 |
| JPS617283A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
| EP0169645A1 (en) * | 1984-06-27 | 1986-01-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
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-
1990
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