JP2727326B2 - Temperature sensitive microspheres - Google Patents
Temperature sensitive microspheresInfo
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- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/025—Applications of microcapsules not provided for in other subclasses
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、制癌剤などの薬剤の担体として幅広く利用
することができるマイクロカプセルやマイクロスフィア
などの微小球体に関し、特に近年注目を集めている固形
癌に対する温熱療法と塞栓療法に効果的に使用できる薬
物放出用微小球体に関するものである。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to microspheres such as microcapsules and microspheres that can be widely used as carriers for drugs such as anticancer drugs. The present invention relates to a drug-releasing microsphere that can be used effectively for hyperthermia and embolization therapy for cancer.
最近、癌の化学療法においても制癌薬を癌の周辺部位
にのみ分布させ、他の正常細胞への副作用を軽減するた
めのドラッグ・デリバリー・システム（DDS）に関する
研究が数多く行われている。なかでも、癌周辺部に長時
間にわたって継続的に薬物を供給する徐放性局所投与法
として、制癌薬を生体内分解吸収性ポリマーマトリック
スに入れた小球体で癌周辺の血管を閉塞させることによ
り局所投与を可能にする化学的塞栓療法が注目されてい
る。Recently, in cancer chemotherapy, many studies have been conducted on a drug delivery system (DDS) for distributing an anticancer drug only to a site around the cancer and reducing side effects on other normal cells. Above all, as a sustained-release local administration method that continuously supplies a drug to the periphery of the cancer for a long time, occlude blood vessels around the cancer with small spheres containing an anticancer drug in a biodegradable and absorbable polymer matrix. Attention has been focused on chemoembolization, which allows for more localized administration.
これらの療法には、従来から生体内分解性ポリマーで
あるポリ乳酸を用いてマイクロスフィアに調製したもの
（特開昭59−33214号）や、生体由来のタンパク質であ
るアルブミン小球体（『癌の臨床』第29巻・第３号1983
年３月）を用いたもの、その他、天然高分子であるデン
プンを用いた小球体などが知られている。しかしながら
ポリ乳酸を前記特開昭59−33214号公報に記されている
マイクロスフィアとして投与した場合、ポリ乳酸の分子
量に無関係に、投与後24時間以降の放出速度が著しく低
下しすることが特開昭61−63613号に明示されている。
特に、これらの技術は徐放性（スローリリース）を可能
にしたものであり、必要な時期に薬物を放出するといっ
た放出の制御を実現するものではない。These therapies include those conventionally prepared into microspheres using polylactic acid, which is a biodegradable polymer (JP-A-59-33214), and albumin microspheres, which are proteins derived from living bodies (" Clinical, Vol. 29, No. 3, 1983
In addition, small spheres using starch, which is a natural polymer, are known. However, when polylactic acid is administered as a microsphere described in JP-A-59-33214, the release rate after 24 hours after administration is significantly reduced regardless of the molecular weight of polylactic acid. It is specified in the Japanese Patent Publication No. 61-63613.
In particular, these technologies enable sustained release (slow release) and do not realize release control such as releasing a drug at a required time.
一方、末期固形癌に対する有効な治療法として温熱療
法がある。従来癌細胞は41〜43℃を境にその新生血管の
性質から増殖が抑制され死んでいくという効果に着目し
て全身温熱療法が行われていた。しかし、最近になりマ
イクロ波を用いた局所加熱装置が開発されたので、今後
さらに温熱療法による治療頻度が上がるものと予想され
る。しかしながら、現在、他の療法との併用療法が必ず
しも効果的に行われていないのが現状である。On the other hand, hyperthermia is an effective treatment for end-stage solid cancer. Conventionally, whole body hyperthermia has been performed by focusing on the effect that cancer cells are inhibited from growing and dying from the properties of new blood vessels at 41-43 ° C. However, with the recent development of a local heating device using microwaves, it is expected that the frequency of hyperthermia treatment will increase in the future. However, at present, combination therapy with other therapies is not always performed effectively.
従って、本発明はトラッグデリバリーシステムに効果
的に使用でき、かつ薬物の放出を制御できる微小球体を
提供することを目的とする。Accordingly, an object of the present invention is to provide a microsphere that can be used effectively in a tag delivery system and that can control the release of a drug.
本発明は、特定のゲル液晶相転移温度を有する化合物
を生分解性高分子マトリックス内に分散させたものをマ
イクロスフィアやマイクロカプセルなどの微小球体の基
剤として、該基剤とともに薬剤を用いると薬剤の放出を
温度により制御することができるとの知見に基づいてな
されたのである。The present invention provides a dispersion of a compound having a specific gel liquid crystal phase transition temperature in a biodegradable polymer matrix as a base for microspheres such as microspheres and microcapsules, and using a drug together with the base. This was based on the finding that the release of a drug can be controlled by temperature.
すなわち、本発明は、35℃〜45℃の範囲にゲル液晶相
転移温度を有する液晶形成化合物と生分解性高分子とを
含有することを特徴とする微小球体を提供する。That is, the present invention provides microspheres characterized by containing a liquid crystal forming compound having a gel liquid crystal phase transition temperature in the range of 35 ° C to 45 ° C and a biodegradable polymer.
本発明で用いる生分解性高分子としては、合成高分子
及び生体由来高分子のいづれも使用可能であり、具体的
にはポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ（β
−ヒドロキシ酪酸）、ポリグリコール酸、ポリカプロラ
クトン、カプロラクトン−乳酸共重合体、ポリシアノア
クリレート、エチレンカーボネート、デプシペプチド
や、アルブミン、ゼラチン、コラーゲンなどの一種また
は二種以上の混合物が例示される。これらのうち、ポリ
乳酸、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリグリコール酸
及び乳酸−グリコール酸共重合体の１種又は２種以上の
混合物が好ましい。尚、上記合成高分子としては、分子
量1,000〜1,000,000、好ましくは10,000〜100,000のも
のを用いるのが好ましい。上記生分解性高分子を用いる
と、塞栓療法において塞栓した小球体が容易に分解吸収
され、血管の閉塞を効率的に解除できる。As the biodegradable polymer used in the present invention, any of a synthetic polymer and a bio-derived polymer can be used. Specifically, polylactic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer, poly (β
-Hydroxybutyric acid), polyglycolic acid, polycaprolactone, caprolactone-lactic acid copolymer, polycyanoacrylate, ethylene carbonate, depsipeptide, one or a mixture of two or more such as albumin, gelatin, collagen and the like. Among these, one or a mixture of two or more of polylactic acid, poly (β-hydroxybutyric acid), polyglycolic acid, and lactic acid-glycolic acid copolymer is preferred. As the synthetic polymer, those having a molecular weight of 1,000 to 1,000,000, preferably 10,000 to 100,000 are preferably used. When the biodegradable polymer is used, the embolized small spheres in the embolization therapy are easily decomposed and absorbed, and the occlusion of the blood vessel can be efficiently released.
本発明では上記生分解性高分子をマトリックスとし、
35℃〜45℃の範囲にゲル液晶相転移温度を有する液晶形
成化合物を分散させるか、若しくは該高分子に液晶形成
化合物を溶解させて微小球体を形成する。ここで、該液
晶形成加工物としては、下記一般式〔Ｉ〕又は〔II〕で
表わされる液晶形成性化合物の少なくとも一種を使用す
るのが好ましいが、成分解性高分子に含有された後で40
〜43℃付近にゲル液晶相転移温度を有する化合物を用い
るのが特に好ましい。つまり、該微小球体に制癌剤など
の薬剤を含有させてマイクロスフィアなどとして温熱療
法に使用すると、癌細胞の壊死が始まる41℃付近に液晶
形成化合物はゲル液晶相転移温度を有しているので、含
有されている薬物の拡散放出性にその前後の温度で差を
生じさせることができるからである。一方、該マイクロ
スフィアなどを生体内に埋入した場合、生体温度以下で
薬物の放出がはじまっては都合が悪いためゲル液晶相転
移温度が35℃以下にあるものは好ましくないからであ
る。In the present invention, the biodegradable polymer as a matrix,
A liquid crystal forming compound having a gel liquid crystal phase transition temperature in the range of 35 ° C. to 45 ° C. is dispersed, or the liquid crystal forming compound is dissolved in the polymer to form microspheres. Here, as the liquid crystal forming processed product, it is preferable to use at least one of the liquid crystal forming compounds represented by the following general formula [I] or [II]. 40
It is particularly preferable to use a compound having a gel liquid crystal phase transition temperature around -43 ° C. In other words, when the microspheres contain a drug such as an anticancer drug and are used in hyperthermia as a microsphere or the like, the liquid crystal forming compound has a gel liquid crystal phase transition temperature around 41 ° C. at which necrosis of cancer cells starts, This is because a difference can be produced between the temperature before and after the diffusion release property of the contained drug. On the other hand, when the microspheres or the like are implanted in a living body, it is inconvenient to release the drug at a temperature lower than the biological temperature, and it is not preferable that the gel liquid crystal phase transition temperature is 35 ° C or lower.
（式中、R1,R2,及びR3は水素又は炭素数１〜６のアル
キル基、R4,R5及びR6は、水素、炭素数６〜30のアルキ
ル基、又は−COR9,−COR10,−COR11（R9〜R11はそれぞ
れ水素又は炭素数６〜30のアルキル基である。）であ
る。但し、R4〜R6の少なくとも１つは炭素数６以上であ
る。a,b,cは０〜20、ｎは０又は１である。R7は水素、
炭素数１〜30のアルキル基又は、−COR12で表わされる
基（R12は水素又は炭素数１〜30のアルキル基）、R8は
水素、炭素数１〜30のアルキル基又は、−COR13で表わ
せる基（R13は水素又は炭素数１〜30のアルキル基）で
あるが、式〔II〕の化合物の少なくとも１つの末端は炭
素数６以上のアルキルエーテル又はアルキルエステルで
ある。又、ｄは１〜20である。） 上記式中、R1〜R3は水素又は炭素数２〜３のアルキル
基が好ましく、R4〜R6及びR9〜R11におけるアルキル基
としては炭素数12〜18のものが好ましい。ａ、ｂ、ｃの
合計は０〜60、好ましくは１〜40、より好ましくは３〜
20である。又、R7、R8、R12、R13のアルキル基としては
炭素数12〜18のものが好ましく、ｄは、３〜12が好まし
い。 (In the formula, R 1 , R 2 , and R 3 are hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 4 , R 5, and R 6 are hydrogen, an alkyl group having 6 to 30 carbon atoms, or —COR 9 , —COR 10 , and —COR 11 (R 9 to R 11 are each hydrogen or an alkyl group having 6 to 30 carbon atoms), provided that at least one of R 4 to R 6 has 6 or more carbon atoms. A, b, c are 0 to 20, n is 0 or 1. R 7 is hydrogen,
Alkyl group having 1 to 30 carbon atoms or, (alkyl R 12 is hydrogen or 1 to 30 carbon atoms) groups represented by -COR 12, R 8 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, -COR A group represented by 13 (R 13 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms), and at least one terminal of the compound of the formula [II] is an alkyl ether or alkyl ester having 6 or more carbon atoms. D is 1-20. In the above formula, R 1 to R 3 are preferably hydrogen or an alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, and the alkyl groups in R 4 to R 6 and R 9 to R 11 are preferably those having 12 to 18 carbon atoms. The total of a, b, and c is 0 to 60, preferably 1 to 40, more preferably 3 to
20. The alkyl group of R 7 , R 8 , R 12 and R 13 preferably has 12 to 18 carbon atoms, and d has preferably 3 to 12 carbon atoms.
これらのうち、構造式〔Ｉ〕で表わされる化合物にお
いて、R4、R5、R6の１つ以上が炭素数６〜24のアルキル
基である液晶形成性化合物としては、ポリオキシエチレ
ングリセリールモノステアリルエーテル、ポリオキシエ
チレングリセリールジステアリルエーテル、ポリオキシ
エチレングリセリールトリステアリルエーテル、ポリオ
キシエチレングリセリールモノミリスチレエーテル、ポ
リオキシエチレングリセリールジミリスチルエーテル、
ポリオキシエチレングリセリールトリミリスチルエーテ
ル等が例示される。Among these, in the compound represented by the structural formula [I], as a liquid crystal-forming compound in which at least one of R 4 , R 5 and R 6 is an alkyl group having 6 to 24 carbon atoms, polyoxyethylene glyceryl Monostearyl ether, polyoxyethylene glyceryl distearyl ether, polyoxyethylene glyceryl tristearyl ether, polyoxyethylene glyceryl monomyristyl ether, polyoxyethylene glyceryl dimyristyl ether,
Examples thereof include polyoxyethylene glyceryl trimyristyl ether.
又、R4、R5、R6の１つ以上が−COR（Ｒは炭素数６〜2
4のアルキル基）で表わされる液晶形成性化合物として
は、ポリオキシエチレングリセリールモノステアレー
ト、ポリオキシエチレングリセリールジステアレート、
ポリオキシエチレングリセリールトリステアリート、ポ
リオキシエチレントリメチロールプロパンモノステアレ
ート、ポリオキシエチレントリメチロールプロパンジス
テアレート、ポリオキシエチレントリメチロールプロパ
ントリステアレート等が例示される。Further, at least one of R 4 , R 5 , and R 6 is -COR (R is a group having 6 to 2 carbon atoms.
Examples of the liquid crystal-forming compound represented by (alkyl group 4) include polyoxyethylene glyceryl monostearate, polyoxyethylene glyceryl distearate,
Examples thereof include polyoxyethylene glyceryl tristearate, polyoxyethylene trimethylolpropane monostearate, polyoxyethylene trimethylolpropane distearate, and polyoxyethylene trimethylolpropane tristearate.
構造式〔II〕で表わされる化合物のうち、R7、R8のど
ちらか１つが水素である化合物としてはポリオキシエチ
レン２−ヘキシルデシルエーテル、ポリオキシエチレン
２−ヘプチルウンデシルエーテル、ポリオキシエチレン
２−デシルペンタデシルエーテル等が例示される。Among the compounds represented by Structural Formula [II], compounds in which one of R 7 and R 8 is hydrogen include polyoxyethylene 2-hexyldecyl ether, polyoxyethylene 2-heptylundecyl ether, polyoxyethylene 2-decylpentadecyl ether and the like are exemplified.
又、R7、R8の両方とも水素でない化合物としては、ポ
リエチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチ
レンラウリルエーテルステアレート、ポリオキシエチレ
ンセチルエーテルステアレート、ポリオキシエチレンス
テアリルエーテルステアレート等が例示される。Examples of the compound in which both R 7 and R 8 are not hydrogen include polyethylene glycol distearate, polyoxyethylene lauryl ether stearate, polyoxyethylene cetyl ether stearate, and polyoxyethylene stearyl ether stearate. .
上記化合物中、構造式〔Ｉ〕で表される化合物として
は、ポリオキシエチレングリセリールジミリスチルエー
テル（36℃）、ポリオキシエチレングリセリールトリミ
リスチルエーテル（37℃）、ポリオキシエチレントリメ
チロールプロパンジステアレート（39℃）及びポリオキ
シエチレントリメチロールプロパントリステアレート
（38℃）の１種又は２種以上の混合物が特に好ましく、
また構造式〔II〕で表わされる化合物としては、ポリオ
キシエチレンセチルエーテルステアレート（42℃）及び
／又はポリオキシエチレンステアリルエーテルステアレ
ート（41℃）が特に好ましい。なお、上記括弧内の温度
は、該化合物のゲル液晶相転移温度を表す。Among the above compounds, compounds represented by the structural formula [I] include polyoxyethylene glyceryl dimyristyl ether (36 ° C.), polyoxyethylene glyceryl trimyristyl ether (37 ° C.), and polyoxyethylene trimethylolpropane One or more mixtures of stearates (39 ° C.) and polyoxyethylene trimethylolpropane tristearate (38 ° C.) are particularly preferred,
As the compound represented by the structural formula [II], polyoxyethylene cetyl ether stearate (42 ° C.) and / or polyoxyethylene stearyl ether stearate (41 ° C.) are particularly preferable. The temperature in the parentheses indicates the gel liquid crystal phase transition temperature of the compound.
本発明では、生分解性高分子（Ａ）と液晶形成性分子
（Ｂ）の使用比率は特に限定されないが、要求される温
度感応性の度合いと必要とされる薬物放出率から、
（Ａ）／（Ｂ）が95/5〜5/95（重量比、以下同じ）、好
ましくは80/20〜20/80、さらに好ましくは70/30〜40/60
である。In the present invention, the use ratio of the biodegradable polymer (A) and the liquid crystal-forming molecule (B) is not particularly limited, but from the required degree of temperature sensitivity and the required drug release rate,
(A) / (B) is 95/5 to 5/95 (weight ratio, the same applies hereinafter), preferably 80/20 to 20/80, more preferably 70/30 to 40/60.
It is.
本発明では、上記生分解性高分子と液晶形成性化合物
とを、例えば有機溶剤に溶解させた後乾燥させる等の手
段により微小球体を形成するが、この際薬剤を共存させ
ておきこれらを一体としてマイクロスフィアとすること
ができる。また、本発明の微小球体をマイクロカプセル
のセルとし、この内に賦形剤などを添加した薬剤をコア
として含ませることもできる。In the present invention, microspheres are formed by means of, for example, dissolving the biodegradable polymer and the liquid crystal forming compound in an organic solvent and then drying them. As a microsphere. Further, the microspheres of the present invention can be used as microcapsule cells, in which a drug containing an excipient or the like can be contained as a core.
このようにして使用される薬剤、例えば制癌薬として
は、温熱療法時に相剰効果の期待されるアクラルビシン
（三薬オーシャン）などが特に有効であると考えられる
が、これに限られるものではなく種々の薬物が使用され
る。たとえば、アルキル化剤であるシクロホスファミ
ド、チオテパカルボコン、メルファラン、代謝拮抗剤で
あるシタラビン（Ara−Ｃ）、メルカプトプリン、アザ
チオプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、メト
トレキサート、アルカロイドである硫酸ビンクリスチ
ン、硫酸ビンブラスチン、抗生物質の塩酸ダウノルビシ
ン、塩酸ドキソルビシン、ダクチノマイシン、塩酸ブレ
オマイシン、硫酸ペプロマイシン、マイトエイシンＣ、
ネオカルチノスタチン、免疫強化剤としてクレスチン、
インターフェロン、その他Ｌ−アスパラギナーゼなどが
あげられる。As the drug used in this manner, for example, an anticancer drug, aclarubicin (three-drug ocean), which is expected to have a surplus effect during hyperthermia, is considered to be particularly effective, but is not limited thereto. Various drugs are used. For example, cyclophosphamide, thiotepacarbocon, melphalan as an alkylating agent, cytarabine (Ara-C) as an antimetabolite, mercaptopurine, azathioprine, 5-fluorouracil, tegafur, methotrexate, vincristine sulfate as an alkaloid , Vinblastine sulfate, the antibiotic daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, dactinomycin, bleomycin hydrochloride, peplomycin sulfate, mitoacein C,
Neocarzinostatin, krestin as an immunopotentiator,
Interferon and other L-asparaginase.
本発明の微小球体を用いて製造される小球体の癌部へ
の投与方法としては、カテーテル挿入法が用いられる。
すなわちテフロンカテーテルなどを用い、体外から直
接、患部近傍の動脈に投与し、癌新生血管を閉塞する。
よって、用いられる小球体の粒径は、症状、目的にあっ
たものが望まれ、例えば平均粒径10〜300μｍのものが
あげられる。As a method for administering the microspheres produced using the microspheres of the present invention to a cancer site, a catheter insertion method is used.
That is, using a Teflon catheter or the like, it is directly administered from outside the body to an artery near the affected area to occlude a neoplastic blood vessel.
Therefore, the particle size of the small spheres used is desired to be suitable for the symptoms and purpose, for example, those having an average particle size of 10 to 300 μm.
本発明によれば、生体温度においては薬物の放出がお
さえられ、外部から加えられる熱刺激に応答して薬物を
放出するドラック・デリバリー・システム用に特に適し
た微小球体が提供される。According to the present invention, there is provided a microsphere which suppresses release of a drug at a biological temperature and is particularly suitable for a drug delivery system which releases a drug in response to an externally applied thermal stimulus.
従って、本発明の微小球体を用い、薬剤を含有したマ
イクロスフィアやマイクロカプセルを使用すると、単独
では治療効果の不十分な温熱療法および化学的塞栓療法
を融合できる。よって、該小球体で癌新生血管を閉塞し
た状態で温熱療法を施工できるので、熱が与えるダメー
ジと小球体から熱刺激によって放出される薬物の効果、
さらに塞栓の効果という相乗効果が発揮され、極めて有
効な癌治療法を確立することができる。Therefore, by using the microspheres of the present invention and using microspheres or microcapsules containing a drug, it is possible to fuse hyperthermia therapy and chemoembolization therapy, which alone have insufficient therapeutic effects. Therefore, since the hyperthermia can be applied in a state where the neoplastic blood vessel is occluded by the microsphere, damage caused by heat and the effect of the drug released by thermal stimulation from the microsphere,
Furthermore, a synergistic effect of the effect of embolism is exhibited, and an extremely effective cancer treatment can be established.
次に実施例により本発明の内容を具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。Next, the content of the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited to these.
実施例１ 固有粘度値〔η〕＝1.47（ベンゼン中30℃で測定分子
量64×104）を有するポリ−d,l−乳酸65mg、ポリオキシ
エチレントリメチロールプロパントリステアレート（日
本エマルジョン,TPS−303:ゲル液晶相転移温度（38
℃））65mgおよび制癌剤としてテガフール10mgを塩化メ
チレン2g中に溶解した。Example 1 65 mg of poly-d, l-lactic acid having an intrinsic viscosity value [η] = 1.47 (measured molecular weight in benzene at 30 ° C. of 64 × 10 4 ), polyoxyethylenetrimethylolpropane tristearate (Nippon Emulsion, TPS- 303: Gel liquid crystal phase transition temperature (38
° C)) 65 mg and 10 mg of tegafur as an anticancer agent were dissolved in 2 g of methylene chloride.
別に、ゼラチン（ここでは、分散剤として使用）の１
％水溶液を調製した。Separately, one of gelatin (used here as a dispersant)
% Aqueous solution was prepared.
100mlビーカーに該ゼラチン水溶液をとり、撹拌羽を
用い500rpmで撹拌下、該塩化メチレン溶液を加え、乳化
したのち、撹拌を続けることにより塩化メチレンを蒸発
させマイクロスフィア化を行った。次ぎにマイクロスフ
ィアを濾過し、蒸留水で十分洗浄したのち室温にて減圧
乾燥して粒子径150〜250μｍのマイクロスフィアを得
た。The gelatin aqueous solution was placed in a 100 ml beaker, and the methylene chloride solution was added thereto under stirring at 500 rpm using a stirring blade to emulsify the mixture. After stirring, methylene chloride was evaporated to form microspheres. Next, the microsphere was filtered, washed sufficiently with distilled water, and dried under reduced pressure at room temperature to obtain a microsphere having a particle diameter of 150 to 250 µm.
得られたマイクロスフィアをクロロホルムに溶解し、
434nmでの吸光度測定による定量分析の結果、マイクロ
スフィア中のテガフールの含有率は３％であった。ま
た、得られたマイクロスフィアを重クロロホルムに溶解
しＨ−NMR測定を行った結果、ポリ乳酸のメチンとTPS−
303のメチレン比よりTPS−303の含有率は47％であるこ
とがわかった。Dissolve the obtained microspheres in chloroform,
As a result of quantitative analysis by absorbance measurement at 434 nm, the content of tegafur in the microsphere was 3%. Further, the obtained microspheres were dissolved in deuterated chloroform and subjected to H-NMR measurement. As a result, methine and TPS-
The methylene ratio of 303 showed that the content of TPS-303 was 47%.
このようにして得られたテガフール３％含有TPS−303
含有マイクロスフィア30mgを20mlの生理食塩水に入れ37
℃および43℃に設定された恒温槽にて振とう撹拌し、37
℃および43℃におけるマイクロスフィアからのテガフー
ル放出を測定した。各測定時に5mlをサンプルリング
し、260nmにおける吸光度を直接測定して、37℃と43℃
における薬物放出性の違いを確認した。結果を表−１に
示す。TPS-303 containing 3% of tegafur thus obtained.
Put 30 mg of microspheres in 20 ml of saline 37
Shake and stir in a constant temperature bath set at
The release of tegafur from the microspheres at ℃ and 43 ℃ was measured. Sample 5 ml at each measurement, directly measure the absorbance at 260 nm, 37 ℃ and 43 ℃
The difference in the drug release properties was confirmed. The results are shown in Table 1.
実施例２ 実施例１で用いたものと同じポリ乳酸100mg、ポリオ
キシエチレングリセリールトリステアレート（日本エマ
ルジョンGWS−305:ゲル液晶相転移温度（42℃）100mg及
び５−フルオロウラシル（５−FU）50mgをジメチルホル
ムアミド5gに溶解した後、500rpmで撹拌下の冷水に滴下
し、沈殿物を濾過後、蒸留水で十分洗浄してマイクロス
フィアを得た。 Example 2 The same polylactic acid 100 mg, polyoxyethylene glyceryl tristearate (Japan Emulsion GWS-305: gel liquid crystal phase transition temperature (42 ° C.) 100 mg) and 5-fluorouracil (5-FU) used in Example 1 were used. After 50 mg of dimethylformamide was dissolved in 5 g of dimethylformamide, the solution was added dropwise to cold water under stirring at 500 rpm, and the precipitate was filtered and sufficiently washed with distilled water to obtain a microsphere.
５−FUの含有率を実施例１と同様の方法により測定し
たところ12％であった。GWS−305の含有率も実施例１と
同様にＨ−NMRで測定し、ポリ乳酸のメチンプロトン、G
WS−305のメチレンプロトン比より求めた結果、GWS−30
5の含有率は40％であった。When the content of 5-FU was measured by the same method as in Example 1, it was 12%. The content of GWS-305 was also measured by H-NMR in the same manner as in Example 1, and the methine proton, G
As determined from the methylene proton ratio of WS-305, GWS-30
The content of 5 was 40%.
得られた５−FU12％及びWS−305含有マイクロスフィ
アからの５−FU放出実験を実施例１と同様の方法により
行い、表−２に示す、37℃と43℃での５−FUの放出性の
違いを確認した。結果を表−２に示す。An experiment of releasing 5-FU from the obtained microspheres containing 12% of 5-FU and WS-305 was carried out in the same manner as in Example 1, and the release of 5-FU at 37 ° C and 43 ° C shown in Table-2. Gender differences were confirmed. Table 2 shows the results.
実施例３ 実施例１で用いたのと同じポリ乳酸300mgとTPS−303
を150mg秤量し、塩化メチレン20mlに溶解した。 Example 3 Same polylactic acid 300 mg and TPS-303 as used in Example 1
Was weighed and dissolved in 20 ml of methylene chloride.
試験管に５−FU300mgを入れ、ここに該塩化メチレン
溶液を加えた後氷冷し、続いて氷冷したｎ−ヘキサンを
内容物がスラリー状になるまで滴下した。300 mg of 5-FU was put into a test tube, the methylene chloride solution was added thereto, and the mixture was cooled with ice, and then ice-cooled n-hexane was added dropwise until the contents became a slurry.
これを撹拌固化させてマイクロスフィアを形成させ
た。内容物を濾過後、冷却ｎ−ヘキサンで２〜３回洗浄
して完全に固化させ、室温にて減圧乾燥してマイクロス
フィアを得た。This was stirred and solidified to form microspheres. After filtration, the contents were washed with cold n-hexane two or three times to completely solidify, and dried at room temperature under reduced pressure to obtain microspheres.
得られたマイクロスフィアの37℃と43℃における５−
FUの放出試験を実施例１と同様の方法により行い、37℃
と43℃における放出の違いを調べた。結果を表−３に示
す。The microspheres obtained at 37 ° C. and 43 ° C.
A FU release test was performed in the same manner as in Example 1,
And the difference in release at 43 ° C was investigated. The results are shown in Table-3.
Claims (1)
有する液晶形成化合物と生分解性高分子及び薬物を含有
することを特徴とする温度感応性微小球体。1. A temperature-sensitive microsphere comprising a liquid crystal forming compound having a gel liquid crystal phase transition temperature in the range of 35 ° C. to 45 ° C., a biodegradable polymer and a drug.
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| JPH0245417A JPH0245417A (en) | 1990-02-15 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1988
- 1988-08-03 JP JP19400788A patent/JP2727326B2/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
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