JP2719742B2 - Phenylthiazole derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェニルチアゾ
ール誘導体に関する。The present invention relates to a novel phenylthiazole derivative.

【０００２】[0002]

【従来の技術】本発明のフェニルチアゾール誘導体は、
文献未載の新規化合物である。2. Description of the Related Art The phenylthiazole derivative of the present invention comprises:
This is a new compound not listed in the literature.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、後記するよ
うに医薬品として有用な化合物を提供する。The present invention provides compounds useful as pharmaceuticals as described below.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表されるフェニルチアゾール誘導体が提供
される。According to the present invention, there is provided a phenylthiazole derivative represented by the following general formula (1).

【０００５】一般式The general formula

【０００６】[0006]

【化２】 Embedded image

【０００７】〔式中Ｒ¹ は低級アルキル基を、Ｒ² は水
素原子、低級アルキル基又はフェニル基を、Ｒ³ は水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一又は異
なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルキ
ルスルホニル基、ホルミル基、基−Ｃ（＝Ｚ）ＮＨＲ⁶
（式中Ｒ⁶ は水素原子又はベンゾイル基を、Ｚは酸素原
子又は硫黄原子を示す）又は基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ⁶ ′（式
中Ｒ ⁶ ′は置換基としてハロゲン原子又はシステインの
低級アルキルエステルを有する低級アルキル基を示す）
を示すか、あるいは両者で低級アルコキシメチレン基を
示す。Ａはイソオキサゾリル、オキサゾリル及びオキサ
ジアゾリル基から選ばれる複素環基を示し、該複素環基
は低級アルキル基で置換されていてもよい。〕上記一般
式（１）において示される各基としては具体的にはそれ
ぞれ以下の各基を例示できる。Wherein R ¹ is a lower alkyl group, R ² is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, R ³ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ⁴ and R ⁵ are the same or different and Hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkylsulfonyl group, formyl group , group -C (= Z) NHR ⁶
(Wherein R ⁶ is a hydrogen atom or a benzoyl group, and Z is an oxygen atom
Or a group —C (＝ O) R ⁶ ′
Medium R ⁶ 'is shows the lower alkyl group having a lower alkyl ester of a halogen atom or cysteine as a substituent)
Or both of them represent a lower alkoxymethylene group. A represents a heterocyclic group selected from isoxazolyl, oxazolyl and oxadiazolyl groups, and the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group. The following groups can be specifically exemplified as the groups represented by the general formula (1).

【０００８】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分岐鎖状アルキル基を例示できる。The lower alkyl group includes, for example, methyl,
Examples thereof include linear or branched alkyl groups such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.

【０００９】低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスル
ホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、
ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基等を例示で
きる。Examples of the lower alkylsulfonyl group include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl,
Examples include pentylsulfonyl and hexylsulfonyl groups.

【００１０】低級アルコキシメチレン基としては、例え
ばメトキシメチレン、エトキシメチレン、プロポキシメ
チレン、イソプロポキシメチレン、ブトキシメチレン、
ペンチルオキシメチレン、ヘキシルオキシメチレン基等
を例示できる。The lower alkoxymethylene group includes, for example, methoxymethylene, ethoxymethylene, propoxymethylene, isopropoxymethylene, butoxymethylene,
Examples include pentyloxymethylene and hexyloxymethylene groups.

【００１１】イソオキサゾリル基としては、３−イソオ
キサゾリル基を、オキサゾリル基としては、４−オキサ
ゾリル基を、またオキサジアゾリル基としては、５−オ
キサジアゾリル基を、それぞれ例示できる。Examples of the isoxazolyl group include a 3-isoxazolyl group, examples of the oxazolyl group include a 4-oxazolyl group, and examples of the oxadiazolyl group include a 5-oxadiazolyl group.

【００１２】低級アルキル基で置換されていてもよい複
素環基としては、３−（４−メチル）イソオキサゾリ
ル、３−（４−エチル）イソオキサゾリル、３−（４−
プロピル）イソオキサゾリル、３−（４−イソプロピ
ル）イソオキサゾリル、３−（４−ブチル）イソオキサ
ゾリル、３−（４−イソブチル）イソオキサゾリル、３
−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾリル、３−
（４−ペンチル）イソオキサゾリル、３−（４−ヘキシ
ル）イソオキサゾリル基等を例示できる。The heterocyclic group which may be substituted with a lower alkyl group includes 3- (4-methyl) isoxazolyl, 3- (4-ethyl) isoxazolyl, 3- (4-
Propyl) isoxazolyl, 3- (4-isopropyl) isoxazolyl, 3- (4-butyl) isoxazolyl, 3- (4-isobutyl) isoxazolyl,
-(4-tert-butyl) isoxazolyl, 3-
Examples thereof include a (4-pentyl) isoxazolyl group and a 3- (4-hexyl) isoxazolyl group.

【００１３】置換基としてハロゲン原子又はシステイン
の低級アルキルエステルを有する低級アルキル基として
は、ブロモメチル、クロルメチル、ヨードメチル、フル
オロメチル、２−ブロモエチル、３−ブロモプロピル、
４−ブロモブチル、５−ブロモペンチル、６−ブロモヘ
キシル基等に加えて、システインの低級アルキルエステ
ルが硫黄原子の部位で結合した低級アルキル基、具体的
には（２−アミノ−２−エトキシカルボニル）エチルチ
オメチル、（２−アミノ−２−メトキシカルボニル）エ
チルチオメチル、２−〔（２−アミノ−２−エトキシカ
ルボニル）エチルチオ〕エチル、３−〔（２−アミノ−
２−エトキシカルボニル）エチルチオ〕プロピル、４−
〔（２−アミノ−２−エトキシカルボニル）エチルチ
オ〕ブチル、５−〔（２−アミノ−２−エトキシカルボ
ニル）エチルチオ〕ペンチル、６−〔２−アミノ−２−
エトキシカルボニル）エチルチオ〕ヘキシル基等を例示
できる。The lower alkyl group having a halogen atom or a lower alkyl ester of cysteine as a substituent includes bromomethyl, chloromethyl, iodomethyl, fluoromethyl, 2-bromoethyl, 3-bromopropyl,
In addition to 4-bromobutyl, 5-bromopentyl, 6-bromohexyl and the like, a lower alkyl group in which a lower alkyl ester of cysteine is bonded at the site of a sulfur atom, specifically (2-amino-2-ethoxycarbonyl) Ethylthiomethyl, (2-amino-2-methoxycarbonyl) ethylthiomethyl, 2-[(2-amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthio] ethyl, 3-[(2-amino-
2-ethoxycarbonyl) ethylthio] propyl, 4-
[(2-amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthio] butyl, 5-[(2-amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthio] pentyl, 6- [2-amino-2-
An ethoxycarbonyl) ethylthio] hexyl group can be exemplified.

【００１４】上記一般式（１）で表される本発明のフェ
ニルチアゾール誘導体は、優れた抗炎症作用を有し、抗
炎症剤、抗リウマチ剤等の医薬品として非常に有用であ
る。The phenylthiazole derivative of the present invention represented by the above general formula (1) has an excellent anti-inflammatory effect and is very useful as a drug such as an anti-inflammatory agent and an anti-rheumatic agent.

【００１５】本発明化合物は各種方法にて製造できる。
その例を下記反応工程式に示す。The compound of the present invention can be produced by various methods.
An example is shown in the following reaction scheme.

【００１６】＜反応工程式−１＞<Reaction process formula-1>

【００１７】[0017]

【化３】 Embedded image

【００１８】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に同じ。
Ｒ⁷ は低級アルキル基を、Ｒ⁸ は水素原子又は低級アル
キル基を示す。〕上記反応工程式−１に示す化合物
（２）とニトリル誘導体（３）との反応は、不活性溶媒
中、塩基の存在下で実施される。該不活性溶媒としては
例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサ
ン等の鎖状乃至環状エーテル類等を例示できる。塩基と
しては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
水素化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ
る。化合物（３）の使用量は、通常化合物（２）に対し
て等モル〜２倍モル程度用いるのがよい。反応は、室温
〜溶媒の還流温度条件下に、約１〜２４時間を要して行
ない得る。Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above.
R ⁷ represents a lower alkyl group, and R ⁸ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. The reaction between the compound (2) shown in the above reaction scheme-1 and the nitrile derivative (3) is carried out in an inert solvent in the presence of a base. Examples of the inert solvent include linear or cyclic ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane. As the base, for example, sodium hydride, sodium amide,
Potassium hydride, sodium methoxide and the like. The amount of compound (3) to be used is generally about 1 to 2 moles per mole of compound (2). The reaction may be carried out at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent in about 1 to 24 hours.

【００１９】上記で得られる化合物（４）は、続いて不
活性溶媒中、脱酸剤の存在下に化合物（５）と反応させ
ることにより化合物（１ａ）に変換される。脱酸剤とし
ては反応に悪影響を及ぼさない公知の各種のものを使用
でき、好ましくは例えばトリエチルアミン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類等を使用で
きる。また、不活性溶媒としては例えばメタノール、エ
タノール等の低級アルコール類等を使用できる。化合物
（５）の使用量は、化合物（４）に対して通常等モル〜
２倍モル程度用いるのがよく、反応は室温〜溶媒の還流
温度条件下に、約３〜１０時間を要して行ない得る。The compound (4) obtained as described above is subsequently converted into the compound (1a) by reacting with the compound (5) in an inert solvent in the presence of a deoxidizing agent. As the deoxidizing agent, various known deoxidizing agents that do not adversely affect the reaction can be used, and preferably, for example, triethylamine, pyridine,
Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline and N-methylmorpholine can be used. As the inert solvent, for example, lower alcohols such as methanol and ethanol can be used. The amount of compound (5) to be used is generally equimolar to compound (4).
It is preferable to use about twice the molar amount, and the reaction can be carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent in about 3 to 10 hours.

【００２０】＜反応工程式−２＞<Reaction process formula-2>

【００２１】[0021]

【化４】 Embedded image

【００２２】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁷ は前記に
同じ。Ｘはハロゲン原子を、Ｚは低級アルキル基をそれ
ぞれ示す。〕上記反応工程式−２に示す化合物（２）の
加水分解反応は、適当な溶媒中、アルカリの存在下に実
施できる。ここで溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、アセトン、ＴＨＦ等を使用でき、アルカリとしては
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩類や水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化物水溶液等を使用
できる。上記反応は、室温〜還流温度範囲の条件下に、
約３０分〜５時間程度で完了する。Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁷ are as defined above. X represents a halogen atom, and Z represents a lower alkyl group. The hydrolysis reaction of the compound (2) shown in the above reaction step formula-2 can be carried out in a suitable solvent in the presence of an alkali. Here, methanol, ethanol, acetone, THF and the like can be used as the solvent, and inorganic salts such as potassium carbonate and sodium carbonate, and aqueous hydroxide solutions such as sodium hydroxide and potassium hydroxide can be used as the alkali. The reaction is carried out under the conditions of room temperature to reflux temperature,
It is completed in about 30 minutes to 5 hours.

【００２３】次に、得られた化合物（６）のハロゲン化
反応は、塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン、三
臭化リン、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤を用い、更
に必要に応じてピリジン、ジメチルアニリン等の塩基を
添加して、無溶媒又はジエチルエーテル、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン
等の不活性溶媒中で実施される。上記ハロゲン化剤のう
ち、塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニ
ルは、収率などの点で特に好ましい。反応は、０℃〜室
温の温度条件で１〜５時間程度を要して行なわれる。Next, the halogenation reaction of the obtained compound (6) is carried out using a halogenating agent such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, etc., if necessary. The reaction is carried out in the absence of a solvent or in an inert solvent such as diethyl ether, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene and the like by adding a base such as pyridine and dimethylaniline. Among the above halogenating agents, thionyl halides such as thionyl chloride and thionyl bromide are particularly preferable in terms of yield and the like. The reaction is performed under a temperature condition of 0 ° C. to room temperature for about 1 to 5 hours.

【００２４】かくして得られる化合物（７）は、トリア
ルキルシリルオキシエチレン（８）と共に加熱処理した
後、酸処理することにより化合物（９）に変換される。
上記化合物（８）との加熱処理は、特に溶媒を必要とせ
ず、通常大過剰量の化合物（８）を用いて３０〜１１０
℃程度の温度条件下に１〜５時間程度を要して行なわれ
る。また、これに引き続く酸処理は、前記加熱処理の反
応混合物中に１，４−ジオキサン、アセトン、ＴＨＦ等
の不活性溶媒と、塩酸、硫酸等の鉱酸を加え、３０〜１
００℃程度の温度で１５分〜１時間程度攪拌することに
より実施される。The compound (7) thus obtained is heat-treated together with the trialkylsilyloxyethylene (8), and then converted to the compound (9) by acid treatment.
The heat treatment with the compound (8) does not particularly require a solvent, and is usually performed using a large excess amount of the compound (8) to 30 to 110.
It takes about 1 to 5 hours under a temperature condition of about ° C. In the subsequent acid treatment, an inert solvent such as 1,4-dioxane, acetone, and THF and a mineral acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid are added to the reaction mixture obtained by the heat treatment, and
It is carried out by stirring at a temperature of about 00 ° C. for about 15 minutes to 1 hour.

【００２５】更に、上記反応により得られる化合物
（９）はシアナミド（１０）との環化反応を行なうこと
により、化合物（１ｂ）へと導かれる。該環化反応は、
アルカリの存在下、不活性溶媒中で実施される。ここで
アルカリとしては水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリ
ウム水溶液等を、不活性溶媒としてはＴＨＦ、１，４−
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等を使用するの
が好ましい。シアナミド（１０）の使用量は、通常化合
物（９）に対し２〜５倍モル量程度とし、反応は１５〜
５０℃程度の温度にて５〜２４時間程度で完結する。Further, the compound (9) obtained by the above reaction is led to the compound (1b) by performing a cyclization reaction with the cyanamide (10). The cyclization reaction comprises:
It is carried out in an inert solvent in the presence of an alkali. Here, an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or the like is used as the alkali, and THF, 1,4-
It is preferable to use dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like. The amount of cyanamide (10) to be used is generally about 2 to 5 times the molar amount of compound (9), and the reaction is 15 to 15 times.
It is completed at a temperature of about 50 ° C. in about 5 to 24 hours.

【００２６】＜反応工程式−３＞<Reaction process formula-3>

【００２７】[0027]

【化５】 Embedded image

【００２８】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸは前記に同
じ。〕上記反応工程式−３に示す化合物（７）とシアナ
ミド（１０）との反応は、アルカリの存在下、アセト
ン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中にて
行なわれる。アルカリとしては水酸化ナトリウム水溶
液、水酸化カリウム水溶液等を用いることができる。シ
アナミド（１０）は化合物（７）に対し１〜３倍モル量
程度を用い、反応は１５〜５０℃程度の温度にて５〜２
０時間程度を要して行なわれる。Wherein R ¹ , R ² , R ³ and X are as defined above. The reaction of the compound (7) shown in the above reaction scheme-3 with cyanamide (10) is carried out in the presence of an alkali in an inert solvent such as acetone, THF, and 1,4-dioxane. As the alkali, an aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or the like can be used. The cyanamide (10) is used in a molar amount of about 1 to 3 times the amount of the compound (7), and the reaction is carried out at a temperature of about 15 to 50 ° C. for 5 to 2 times.
It takes about 0 hours.

【００２９】次に、得られた化合物（１１）は、１〜３
倍モル量程度のヒドロキシルアミン（１２）と環化反応
を行なわせることにより、化合物（１ｃ）へと変換する
ことができる。該環化反応は、ピリジン、コリジン、ル
チジン等の不活性溶媒中、０〜５０℃程度の温度条件下
に５〜２０時間程度を要して実施される。Next, the obtained compound (11) was
The compound (1c) can be converted to a compound (1c) by performing a cyclization reaction with about twice the molar amount of hydroxylamine (12). The cyclization reaction is carried out in an inert solvent such as pyridine, collidine, lutidine and the like under a temperature condition of about 0 to 50 ° C. for about 5 to 20 hours.

【００３０】＜反応工程式−４＞<Reaction process formula-4>

【００３１】[0031]

【化６】 Embedded image

【００３２】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に同じ。
Ｒ^4a及びＲ^5aはそれぞれ低級アルキル基を示す。〕上記
反応工程式−４に示す化合物（６）と化合物（１３）と
の環化反応は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下に実施さ
れる。不活性溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ジクロロメタン、クロロホルム等を、縮合剤としては例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
ヒドロキシベンズトリアゾール−ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ−カル
ボニルジイミダゾール等を例示できる。上記縮合剤の使
用量は、一般に化合物（６）に対して１〜１．５倍モル
量程度とするのがよい。また、本反応では更に必要に応
じてトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩
基を化合物（６）に対して１〜１．５倍モル量程度添加
することもできる。反応は１５〜５０℃程度の温度で５
〜２０時間程度を要して行なわれ、かくして目的化合物
（１ｄ）を得ることができる。Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above.
R ^4a and R ^5a each represent a lower alkyl group. The cyclization reaction between the compound (6) and the compound (13) shown in the above reaction scheme-4 is carried out in an inert solvent in the presence of a condensing agent. Examples of the inert solvent include N, N-dimethylformamide (DMF), benzene, toluene, xylene,
For example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-
Examples include hydroxybenztriazole-DCC, N, N-carbonyldiimidazole and the like. In general, the amount of the condensing agent to be used is preferably about 1 to 1.5 times the molar amount of the compound (6). In this reaction, if necessary, a base such as triethylamine, pyridine, potassium carbonate or the like can be added in an amount of about 1 to 1.5 times the molar amount of the compound (6). The reaction is carried out at a temperature of about
It takes about 20 to about 20 hours to obtain the desired compound (1d).

【００３３】＜反応工程式−５＞<Reaction process formula-5>

【００３４】[0034]

【化７】 Embedded image

【００３５】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＡは前記に同
じ。Ｒ^4b及びＲ^5bはそれぞれ低級アルキルスルホニル基
を示す。〕上記反応工程式−５に示すスルホニル化反応
は、塩基性溶媒中で、又は塩基性触媒の存在下に不活性
溶媒中で、化合物（１ｅ）をスルホン酸塩化物と反応さ
せることにより実施できる。ここで塩基性溶媒として
は、例えばピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチル
アミン等を使用できる。不活性溶媒としては、例えばＴ
ＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジオキサ
ン、ベンゼン等を使用でき、この場合は上記塩基性溶媒
を塩基触媒として併用する。また、スルホン酸塩化物と
しては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスル
ホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ブタンスルホニ
ル、塩化ペンタンスルホニル、塩化ヘキサンスルホニル
等を例示でき、これらは化合物（１ｅ）に対して通常２
〜１０倍モル量程度で使用される。反応は約０〜５０℃
程度の温度条件下に１〜２４時間程度で完結する。Wherein R ¹ , R ² , R ³ and A are as defined above. R ^4b and R ^5b each represent a lower alkylsulfonyl group. The sulfonylation reaction represented by the above reaction scheme -5 can be carried out by reacting compound (1e) with a sulfonate in a basic solvent or in an inert solvent in the presence of a basic catalyst. . Here, as the basic solvent, for example, pyridine, collidine, lutidine, triethylamine and the like can be used. As the inert solvent, for example, T
HF, diethyl ether, dichloromethane, dioxane, benzene and the like can be used. In this case, the above basic solvent is used in combination as a base catalyst. Examples of the sulfonic acid chloride include methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, propanesulfonyl chloride, butanesulfonyl chloride, pentanesulfonyl chloride, hexanesulfonyl chloride and the like.
It is used in a molar amount of about 10 to 10 times. The reaction is about 0-50 ° C
It is completed in about 1 to 24 hours under such temperature conditions.

【００３６】＜反応工程式−６＞<Reaction process formula-6>

【００３７】[0037]

【化８】 Embedded image

【００３８】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＡは前記に同
じ。〕上記反応工程式−６に示すホルミル化反応は、化
合物（１ｅ）をギ酸、ギ酸−無水酢酸等のホルミル化剤
で処理することにより行なわれる。本反応においては、
上記ホルミル化剤が溶媒も兼ねるので特に溶媒を必要と
しないが、適当な不活性溶媒を用いることもできる。該
不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、クロロホルム等を例示できる。反応
は、一般に４０〜１００℃程度の温度範囲にて２〜１２
時間程度の条件で実施され、かくして目的化合物（１
ｇ）を収得できる。Wherein R ¹ , R ² , R ³ and A are as defined above. The formylation reaction shown in the above Reaction Scheme-6 is carried out by treating the compound (1e) with a formylating agent such as formic acid or formic acid-acetic anhydride. In this reaction,
Since the formylating agent also serves as a solvent, a solvent is not particularly required, but a suitable inert solvent can be used. Examples of the inert solvent include dichloromethane, 1,2-
Examples thereof include dichloroethane and chloroform. The reaction is generally carried out at a temperature in the range of about
It is carried out under the condition of about time, and thus the target compound (1
g) can be obtained.

【００３９】＜反応工程式−７＞<Reaction process formula-7>

【００４０】[0040]

【化９】 Embedded image

【００４１】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＡは前記に同
じ。Ｒ⁹ は低級アルキル基を示す。〕上記反応工程式−
７で示すように、化合物（１ｅ）をオルトギ酸エステル
（１４）と反応させることにより、化合物（１ｈ）を収
得することができる。本反応においてはオルトギ酸エス
テル（１４）が溶媒も兼ねるので、特に他の溶媒を必要
としない。反応は２５℃程度〜還流温度の温度条件下
に、５〜２０時間程度で完結する。Wherein R ¹ , R ² , R ³ and A are as defined above. R ⁹ represents a lower alkyl group. The above reaction scheme-
As shown by 7, the compound (1e) can be obtained by reacting the compound (1e) with the orthoformate (14). In this reaction, since the orthoformate (14) also serves as a solvent, no other solvent is required. The reaction is completed in about 5 to 20 hours under a temperature condition of about 25 ° C. to reflux temperature.

【００４２】＜反応工程式−８＞<Reaction process formula-8>

【００４３】[0043]

【化１０】 Embedded image

【００４４】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁹ 及びＡは前
記に同じ。〕上記反応工程式−８に示す還元反応は、化
合物（１ｈ）を不活性溶媒中で還元剤と処理することに
より実施される。不活性溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類や、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ等のエーテル類を例示できる。また、還元剤
としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム等を例示できる。なお、還元剤の使用量は、
ハイドライドとして化合物（１ｈ）に対し少なくとも１
倍モル量以上とするのがよい。反応は０〜５０℃程度で
０．５〜５時間程度を要して行なわれる。Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁹ and A are as defined above. The reduction reaction shown in the above reaction scheme-8 is carried out by treating the compound (1h) with a reducing agent in an inert solvent. Examples of the inert solvent include alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as diethyl ether and THF. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride and the like. The amount of the reducing agent used is
As a hydride, at least one compound (1h)
The molar amount is preferably at least twice the molar amount. The reaction is performed at about 0 to 50 ° C. for about 0.5 to 5 hours.

【００４５】＜反応工程式−９＞<Reaction process formula-9>

【００４６】[0046]

【化１１】 Embedded image

【００４７】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁹ 、Ｚ及びＡ
は前記に同じ。Ｒ^6aはベンゾイル基を示す。〕上記反応
工程式−９に示す化合物（１ｅ）と化合物（１５）との
反応は、アセトン、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、１５℃程
度〜還流温度の温度条件で１〜２４時間程度を要して行
なわれる。化合物（１５）の使用量は、一般に化合物
（１ｅ）に対して１〜１．５倍モル量程度とするのがよ
い。[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁹ , Z and A
Is the same as above. R ^6a represents a benzoyl group. The reaction between compound (1e) shown in the above reaction formula-9 and compound (15) requires about 1 to 24 hours in an inert solvent such as acetone or DMF at a temperature of about 15 ° C. to a reflux temperature. It is done. The amount of compound (15) to be used is generally preferably about 1 to 1.5 times the molar amount of compound (1e).

【００４８】＜反応工程式−１０＞<Reaction process formula-10>

【００４９】[0049]

【化１２】 Embedded image

【００５０】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｚ、Ａ及びＲ^6a
は前記に同じ。〕上記反応工程式−１０に示す化合物
（１ｊ）の加水分解反応は、アセトン、メタノール、エ
タノール、ＴＨＦ、ジオキサン等の不活性溶媒中、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリと処理
することにより実施される。反応温度は室温〜溶媒の沸
点の範囲を、反応時間は１〜５時間程度を採用でき、か
くして化合物（１ｋ）を得ることができる。Wherein R ¹ , R ² , R ³ , Z, A and R ^6a
Is the same as above. The hydrolysis reaction of the compound (1j) shown in the above reaction scheme-10 is carried out by treating the compound (1j) with an alkali such as an aqueous solution of potassium carbonate or sodium hydroxide in an inert solvent such as acetone, methanol, ethanol, THF and dioxane. Will be implemented. The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time ranges from about 1 to 5 hours. Thus, the compound (1k) can be obtained.

【００５１】＜反応工程式−１１＞<Reaction process formula-11>

【００５２】[0052]

【化１３】 Embedded image

【００５３】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＡは前記に同
じ。Ｒ ^5c は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ ^5d は低級
アルキル基をそれぞれ示す。〕上記反応工程式−１１に
示す化合物（１ｌ）のアルキル化反応は、ベンゼン、ア
セトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル等の不
活性溶媒中、脱酸剤の存在下、化合物（１ｌ）をアルキ
ル化剤と処理することにより実施される。脱酸剤として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を例示できる。ま
た、アルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化ペン
チル、ヨウ化ヘキシル等のハロゲン化アルキルを挙げる
ことができる。之等は一般に化合物（１ｌ）に対して等
モル〜少過剰モル量用いるのがよい。なお、脱酸剤とし
て水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の
アルカリ水溶液を用いる場合、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムハイドロジェンスルフェート等の相間移動触媒
を用いることが好ましい。反応は１５〜５０℃程度の温
度条件にて１０〜３０時間程度を要して行なわれ、かく
して化合物（１ｍ）を得ることができる。Wherein R ¹ , R ² , R ³ and A are as defined above. R ^5c represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ^5d represents a lower alkyl group. In the alkylation reaction of the compound (1l) shown in the above reaction scheme 11, the compound (1l) is reacted with an alkylating agent in an inert solvent such as benzene, acetone, methyl ethyl ketone, and diethyl ether in the presence of a deoxidizing agent. It is implemented by processing. Examples of the deoxidizing agent include potassium carbonate, sodium carbonate, an aqueous solution of sodium hydroxide, and an aqueous solution of potassium hydroxide. Examples of the alkylating agent include alkyl halides such as methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, butyl iodide, pentyl iodide, and hexyl iodide. These are generally used in an equimolar amount to a small excess amount relative to the compound (11). When an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydroxide solution or aqueous potassium hydroxide solution is used as the deoxidizing agent, it is preferable to use a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate. The reaction is carried out at a temperature of about 15 to 50 ° C. for about 10 to 30 hours, and thus the compound (1 m) can be obtained.

【００５４】＜反応工程式−１２＞<Reaction process formula-12>

【００５５】[0055]

【化１４】 Embedded image

【００５６】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、Ｚ及びＡは
前記に同じ。Ｒ ^6'd は置換基としてハロゲン原子を有す
る低級アルキル基を示す。〕上記反応工程式−１２に示
す化合物（１ｅ）と化合物（１６）との反応は、ＴＨ
Ｆ、ジクロロメタン、水、ＤＭＦ或いはこれらの混合溶
媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
トリウム等のアルカリの存在下で行われる。化合物（１
６）の使用割合は、通常化合物（１ｅ）に対して１〜３
倍モル、アルカリの使用割合は、通常化合物（１ｅ）に
対して１〜２倍モル量とするのが好ましい。反応は１０
〜３０℃で０．５〜５時間程度を要して行われる。Wherein R ¹ , R ² , R ³ , X, Z and A are as defined above. R ^6′d represents a lower alkyl group having a halogen atom as a substituent. The reaction between the compound (1e) and the compound (16) shown in the above reaction scheme -12 is carried out by TH
The reaction is carried out in F, dichloromethane, water, DMF or a mixed solvent thereof in the presence of an alkali such as sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate and sodium carbonate. Compound (1
The use ratio of 6) is usually 1 to 3 with respect to compound (1e).
The molar ratio of the alkali and the use ratio of the alkali is usually preferably 1 to 2 times the molar amount of the compound (1e). The reaction is 10
It is performed at about 30 ° C. for about 0.5 to 5 hours.

【００５７】＜反応工程式−１３＞<Reaction process formula-13>

【００５８】[0058]

【化１５】 Embedded image

【００５９】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ ^6'd 、Ｚ及び
Ａは前記に同じ。Ｒ ^6'e は置換基としてシステインの低
級アルキルエステルを有する低級アルキル基を、Ｙは低
級アルキル基をそれぞれ示す。〕上記反応工程式−１３
に示すように、化合物（１ｐ）はシステイン低級アルキ
ルエステル（１７）と反応させることにより、化合物
（１ｑ）に変換することができる。該変換反応は、ＤＭ
Ｆ、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、トリブチルアミン等の脱酸剤を
化合物（１ｅ）に対して１〜３倍モル量存在させて行わ
れる。反応は１０〜３０℃で１〜１０時間程度を要して
行われる。Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ^6'd , Z and A are the same as above. R ^6′e represents a lower alkyl group having a lower alkyl ester of cysteine as a substituent, and Y represents a lower alkyl group. The above reaction scheme -13
As shown in the above, the compound (1p) can be converted to the compound (1q) by reacting it with a cysteine lower alkyl ester (17). The conversion reaction is DM
In an inert solvent such as F or THF, triethylamine, N,
The reaction is carried out in the presence of a deoxidizing agent such as N-dimethylaniline or tributylamine in an amount of 1 to 3 times the amount of the compound (1e). The reaction is carried out at 10 to 30 ° C. for about 1 to 10 hours.

【００６０】前記反応工程式−１及び−２において原料
として用いる化合物（２）は、例えば下記反応工程式−
１４に示す方法により製造できる。The compound (2) used as a starting material in the above reaction schemes -1 and -2 is, for example, the following reaction scheme-
It can be manufactured by the method shown in FIG.

【００６１】＜反応工程式−１４＞<Reaction process formula-14>

【００６２】[0062]

【化１６】 Embedded image

【００６３】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁷ は前記に
同じ。〕上記反応工程式−１４に示す化合物（１８）と
酸塩化物（１９）とのフリーデルクラフツ反応は、ルイ
ス酸の存在下、不活性溶媒中、１５〜４０℃程度の温度
条件下で１〜１０時間程度を要して行なわれる。ルイス
酸としては、例えば無水塩化アルミニウム、無水臭化ア
ルミニウム、無水塩化鉄（ＩＩＩ）、四塩化チタン、四
塩化錫、塩化亜鉛、三弗化ホウ素ジエチルエーテル錯
体、無水三酸化ホウ素等が挙げられる。不活性溶媒とし
ては、例えばジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類や、ニトロベン
ゼン、二硫化炭素などが使用できる。該反応において
は、ルイス酸としてハロゲン化アルミニウムを用いるの
が好ましく、該ハロゲン化アルミニウムは化合物（１
８）に対して１．５〜５倍モル量程度使用するのがよ
い。また酸塩化物（１９）は通常化合物（１８）に対し
て１〜３倍モル量程度用いるのがよい。Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁷ are as defined above. The Friedel-Crafts reaction between the compound (18) and the acid chloride (19) shown in the above reaction scheme -14 is carried out in an inert solvent in the presence of a Lewis acid under a temperature condition of about 15 to 40 ° C. It takes about 10 hours. Examples of the Lewis acid include anhydrous aluminum chloride, anhydrous aluminum bromide, anhydrous iron (III) chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, zinc chloride, boron trifluoride diethyl ether complex, and anhydrous boron trioxide. As the inert solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitrobenzene, carbon disulfide and the like can be used. In the reaction, an aluminum halide is preferably used as a Lewis acid, and the aluminum halide is a compound (1)
It is preferable to use about 1.5 to 5 times the molar amount of 8). The acid chloride (19) is usually preferably used in an amount of about 1 to 3 times the molar amount of the compound (18).

【００６４】次に、得られた化合物（２０）と化合物
（２１）との環化反応により、化合物（２）を収得でき
る。該環化反応は、化合物（２０）に対し１〜１．５倍
モル量程度の化合物（２１）を用い、３０℃程度〜還流
温度で３〜１２時間程度を要して行なわれる。Next, the compound (2) can be obtained by a cyclization reaction between the obtained compound (20) and compound (21). The cyclization reaction is carried out using about 1 to 1.5-fold molar amount of compound (20) with respect to compound (20) and at about 30 ° C. to reflux temperature for about 3 to 12 hours.

【００６５】かくして得られる原料化合物（２）は、通
常パラ置換体とメタ置換体との混合物である。そこで、
これらを分離する場合は、化合物（２）を混合物のまま
一旦加水分解し、得られる化合物をパラ置換体とメタ置
換体である（６′）と（６″）とに分離した後、再びエ
ステル化する方法を採用すればよい。この方法によれ
ば、化合物（２）をそのまま分離するよりも、その操作
をより容易に行なうことができる。上記加水分解反応
は、反応工程式−２に示したものと同一の方法が採用で
きる。また、次のエステル化反応は、通常よく知られた
方法、例えば濃硫酸等の脱水剤の存在下、メタノール、
エタノール、プロパンノール、ブタノール等のアルコー
ルと処理する方法やジエチルエーテル中ジアゾメタン、
ジアゾエタン等と処理する方法などが採用できる。The starting compound (2) thus obtained is usually a mixture of a para-substituted product and a meta-substituted product. Therefore,
When separating them, the compound (2) is once hydrolyzed as a mixture, and the resulting compound is separated into para-substituted and meta-substituted (6 ′) and (6 ″), and then esterified again. According to this method, the operation can be performed more easily than the compound (2) is separated as it is. The following esterification reaction is usually carried out by a well-known method, for example, methanol, in the presence of a dehydrating agent such as concentrated sulfuric acid.
Ethanol, propanol, butanol and other treatment with alcohol or diazomethane in diethyl ether,
A method of treating with diazoethane or the like can be employed.

【００６６】上記各反応により得られる本発明化合物
（１）は、慣用される分離手段、例えば溶媒抽出、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等により容易に単離、精
製することができる。The compound (1) of the present invention obtained by each of the above reactions can be easily isolated and purified by a conventional separation means such as solvent extraction, recrystallization, column chromatography and the like.

【００６７】また、本発明化合物（１）は、これに適当
な酸性化合物を付加させることにより、医薬的に許容さ
れる酸付加塩とすることができ、本発明はかかる酸付加
塩をも包含する。上記酸付加塩を形成し得る酸性化合物
としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の
無機酸及びシュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。The compound (1) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by adding a suitable acidic compound thereto, and the present invention also includes such an acid addition salt. I do. Examples of the acidic compound capable of forming the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, and benzoic acid. Acids can be exemplified.

【００６８】さらに本発明化合物（１）は、当然に光学
異性体を含むものである。これらの異性体は、慣用の分
割法、例えば、光学分割剤を使用する方法などで分離す
ることができる。Further, the compound (1) of the present invention naturally contains an optical isomer. These isomers can be separated by a conventional resolution method, for example, a method using an optical resolution agent.

【００６９】[0069]

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考と
して挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として
挙げる。EXAMPLES Hereinafter, in order to explain the present invention in more detail, a production example of a starting compound for producing the compound of the present invention will be described as a reference, and then a production example of the compound of the present invention will be described as an example.

【００７０】[0070]

【参考例１】エチル−２−〔４−（４−チアゾリル）フ
ェニル〕プロピオネート及びエチル−２−〔３−（４−
チアゾリル）フェニル〕プロピオネートの製造 二硫化炭素３６０ｍｌ中に無水塩化アルミニウム２３
９．１ｇを懸濁させ、塩化クロルアセチル１２７．８ｇ
を室温で加えた。次いで２−フェニルプロピオン酸エチ
ル１１８．５ｇを４０℃で滴下し、４０℃で６時間撹拌
した。反応混合液を氷−塩酸中にゆっくりと注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて飽和重曹水、水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮した。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、目的化合物１
３７．３ｇを得た。Reference Example 1 Ethyl-2- [4- (4-thiazolyl) phenyl] propionate and ethyl-2- [3- (4-
Preparation of thiazolyl) phenyl] propionate Anhydrous aluminum chloride 23 in 360 ml of carbon disulfide
9.1 g are suspended, and chloroacetyl chloride 127.8 g is suspended.
Was added at room temperature. Then, 118.5 g of ethyl 2-phenylpropionate was added dropwise at 40 ° C, and the mixture was stirred at 40 ° C for 6 hours. Slowly pour the reaction mixture into ice-hydrochloric acid,
The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was collected, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The crude product was purified by distillation under reduced pressure to obtain the desired compound 1
37.3 g were obtained.

【００７１】次に、上記で得られた化合物９．１５ｇ、
ホルムアミド２．５３ｇ及び五硫化リン２．５３ｇを混
合し、更にピペリジン３滴を加え、７０℃で１時間攪拌
した。放冷後、３．３５％（Ｗ／Ｖ）炭酸ナトリウム水
溶液を５０ｍｌ加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒…クロロホルム：ｎ−ヘキサ
ン＝２：１）にて精製し、目的化合物８．５ｇを得た。Next, 9.15 g of the compound obtained above,
2.53 g of formamide and 2.53 g of phosphorus pentasulfide were mixed, 3 drops of piperidine were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling, 50 ml of a 3.35% (W / V) aqueous sodium carbonate solution was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform: n-hexane = 2: 1) to obtain 8.5 g of the desired compound. Obtained.

【００７２】続いて、上記で得られた化合物６．５ｇを
メタノール１００ｍｌに溶かし、１０％（Ｗ／Ｖ）水酸
化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、室温で５時間攪拌
した。反応混合液に希塩酸を滴下して酸性とした後、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣にジエチルエー
テルを加え、析出した結晶を濾取し、２−〔４−（４−
チアゾリル）フェニル〕プロピオン酸２．１ｇを得た。Subsequently, 6.5 g of the compound obtained above was dissolved in 100 ml of methanol, 30 ml of a 10% (W / V) aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was acidified by dropwise addition of dilute hydrochloric acid, extracted with chloroform, the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 2- [4- (4-
2.1 g of [thiazolyl) phenyl] propionic acid were obtained.

【００７３】¹ Ｈ−ＮＭＲ １２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、７．３７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３）、３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１）、
１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１） 〔ＤＭＳＯ−
ｄ₆ 〕 また母液より、２−〔３−（４−チアゾリル）フェニ
ル〕プロピオン酸０．９１ｇを得た。 ¹ H-NMR 12.35 (1H, brs), 9.18 (1H, d, J
= 2.0), 8.12 (1H, d, J = 2.0), 7.
93 (2H, d, J = 8.3), 7.37 (2H, d,
J = 8.3), 3.71 (1H, q, J = 7.1),
1.38 (3H, d, J = 7.1) [DMSO-
d ₆ ] 0.91 g of 2- [3- (4-thiazolyl) phenyl] propionic acid was obtained from the mother liquor.

【００７４】次いで、まず２−〔４−（４−チアゾリ
ル）フェニル〕プロピオン酸５ｇをエタノール６０ｍｌ
に溶解し、濃硫酸を４滴加え、５０℃で１７時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶液…クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝２：１）に
て精製し、目的のエチル−２−〔４−（４−チアゾリ
ル）フェニル〕プロピオネート４．７ｇを得た。得られ
た化合物の構造及び物性を第１表に化合物１Ａとして記
す。Next, first, 5 g of 2- [4- (4-thiazolyl) phenyl] propionic acid was added to 60 ml of ethanol.
, 4 drops of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 17 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product is purified by silica gel column chromatography (developing solution: chloroform: n-hexane = 2: 1), and 4.7 g of target ethyl-2- [4- (4-thiazolyl) phenyl] propionate is obtained. I got The structure and physical properties of the obtained compound are shown in Table 1 as compound 1A.

【００７５】２−〔３−（４−チアゾリル）フェニル〕
プロピオン酸を上記と同様の処理し、対応するエチルエ
ステルを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表
に化合物１Ｂとして併記する。2- [3- (4-thiazolyl) phenyl]
Propionic acid was treated as above to give the corresponding ethyl ester. The structure and physical properties of the obtained compound are also shown in Table 1 as compound 1B.

【００７６】[0076]

【参考例２〜３】参考例１と同様にして、第１表に示す
各化合物を得た。得られた化合物の構造及び物性を第１
表に併記する。Reference Examples 2 to 3 In the same manner as in Reference Example 1, the compounds shown in Table 1 were obtained. The structure and physical properties of the obtained compound
Also shown in the table.

【００７７】[0077]

【参考例４〜５】参考例１と同様にして、エチル−２−
〔４−（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕プ
ロピオネート（化合物４Ａ）及びエチル−２−〔４−
（４−（２−フェニル）チアゾリル）フェニル〕プロピ
オネート（化合物５Ａ）を製造した。これらは、粗生成
物のまま、本発明化合物の製造のための原料として用い
た。Reference Examples 4 and 5 In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 2-
[4- (4- (2-methyl) thiazolyl) phenyl] propionate (compound 4A) and ethyl-2- [4-
(4- (2-Phenyl) thiazolyl) phenyl] propionate (Compound 5A) was produced. These were used as raw materials for the production of the compound of the present invention as crude products.

【００７８】[0078]

【実施例１】５−アミノ−３−〔１−〔４−（４−チア
ゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾールの製造 ＴＨＦ２５ｍｌに６０％水酸化ナトリウム９５３ｍｇを
懸濁させ、室温下、化合物１Ａ４．７ｇとアセトニトリ
ル１．１５ｇのＴＨＦ溶液１５ｍｌを加えた。３時間還
流後冷却し１Ｎ塩酸にて酸性とした。反応混合物をクロ
ロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−酢酸エチル＝２０：１で溶出）にて精
製し、４−〔４−（４−チアゾリルフェニル）〕−３−
オキソ−ペンタンニトリルを得た。ベンゼン−ｎ−ヘキ
サンより再結晶し、結晶２．３ｇを得た。Example 1 Production of 5-amino-3- [1- [4- (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazole A suspension of 953 mg of 60% sodium hydroxide in 25 ml of THF was obtained, and 4.7 g of compound 1A was added at room temperature. And 15 ml of a THF solution containing 1.15 g of acetonitrile were added. After refluxing for 3 hours, the mixture was cooled and acidified with 1N hydrochloric acid. The reaction mixture was extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration, the crude product was purified by column chromatography (eluted with chloroform-ethyl acetate = 20: 1) to give 4- [4- (4-thiazolylphenyl)]-3-.
Oxo-pentanenitrile was obtained. The crystals were recrystallized from benzene-n-hexane to obtain 2.3 g of crystals.

【００７９】融点１２５−１２７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ ８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．９５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、３．９５
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７）、３．４１（２Ｈ，ｓ）、
１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７） 〔ＣＤＣｌ₃ 〕 次に、上記反応により得られた化合物２ｇをエタノール
５５ｍｌに溶解し、室温下塩酸ヒドロキシルアミン８０
０ｍｇを溶かしたピリジン溶液７．３ｍｌを加え、室温
で７時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えてク
ロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１０：１で溶
出）にて精製し、５−アミノ−３−〔１−〔４−（４−
チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾールを得
た。ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶し、結晶１．７
ｇを得た。Melting point 125-127 ° C. ¹ H-NMR 8.88 ( ¹ H, d, J = 2.0), 7.95 (2 H,
d, J = 8.3), 7.56 (1H, d, J = 2.
0), 7.28 (2H, d, J = 8.3), 3.95
(1H, q, J = 6.7), 3.41 (2H, s),
1.47 (3H, d, J = 6.7) [CDCl ₃ ] Next, 2 g of the compound obtained by the above reaction was dissolved in 55 ml of ethanol, and hydroxylamine hydrochloride 80 was dissolved at room temperature.
7.3 ml of a pyridine solution in which 0 mg was dissolved was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product was purified by column chromatography (eluted with chloroform-ethyl acetate = 10: 1) to give 5-amino-3- [1- [4- (4-
Thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazole was obtained. The crystals were recrystallized from benzene-n-hexane to give 1.7 crystals.
g was obtained.

【００８０】[0080]

【実施例２〜５】上記実施例１と同様にして下記第２表
に記載の各化合物を得た。なお、第２表中、性状の項に
は融点（℃）及び¹ Ｈ−ＮＭＲ（内部標準ＴＭＳ）分析
結果（δ値；ｐｐｍ）を掲げる。また、第２表には、上
記実施例１で得た化合物も併記する。Examples 2 to 5 The compounds shown in Table 2 were obtained in the same manner as in Example 1 above. In Table 2, the property column lists the melting point (° C.) and the ¹ H-NMR (internal standard TMS) analysis result (δ value; ppm). Table 2 also shows the compounds obtained in Example 1 above.

【００８１】[0081]

【実施例６】２−アミノ−４−〔１−〔４−（４−チア
ゾリル）フェニル〕エチル〕オキサゾールの製造 参考例１において得られた２−〔４−（４−チアゾリ
ル）フェニル〕プロピオン酸５．１ｇにチオニルクロラ
イド２３ｍｌを加え、室温下１８時間攪拌した。濃縮
後、トリス（トリメチルシリルオキシ）エチレン４５．
５ｇを加えて９５℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混
合物にジオヘキサン２８．５ｍｌと０．６Ｎ塩酸１１．
５ｍｌを加え、８５℃で３０分間攪拌した後、水を加え
クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１０：
１）にて精製し、３−〔４−（４−チアゾリル）フェニ
ル〕−２−オキソ−１−ブタノール３．５ｇを得た。Example 6 Production of 2-amino-4- [1- [4- (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] oxazole 2- [4- (4-thiazolyl) phenyl] propionic acid obtained in Reference Example 1 23 ml of thionyl chloride was added to 5.1 g, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After concentration, tris (trimethylsilyloxy) ethylene45.
5 g was added and the mixture was stirred at 95 ° C. for 4 hours. After cooling, 28.5 ml of dihexane and 0.6 N hydrochloric acid were added to the reaction mixture.
After adding 5 ml and stirring at 85 ° C. for 30 minutes, water was added and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The resulting crude product was subjected to column chromatography (chloroform-ethyl acetate = 10:
Purification in 1) gave 3.5 g of 3- [4- (4-thiazolyl) phenyl] -2-oxo-1-butanol.

【００８２】つぎに上記反応により得られた化合物３．
５ｇをＴＨＦ６３ｍｌに溶解しこれにシアナミド２．６
ｇを溶かした水溶液３ｍｌを加え、２Ｎ水酸化ナトリウ
ムで反応液をｐＨ１０とした後、室温下１７時間撹拌し
た。さらにシアナミド２．７ｇを溶かした水溶液３ｍｌ
を加えて２４時間撹拌した。反応混合物に水を加えクロ
ロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をクロロホルム−エ
ーテル混合液で洗浄し、目的化合物の結晶１．３ｇを得
た。Next, Compound 3. obtained by the above reaction.
5 g was dissolved in 63 ml of THF, and 2.6 parts of cyanamide were added thereto.
The reaction solution was adjusted to pH 10 with 2N sodium hydroxide, and stirred at room temperature for 17 hours. Further, 3 ml of an aqueous solution in which 2.7 g of cyanamide is dissolved
Was added and stirred for 24 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude crystals were washed with a mixed solution of chloroform and ether to obtain 1.3 g of crystals of the target compound.

【００８３】[0083]

【実施例７〜８】上記実施例６と同様にして下記第２表
に記載の各化合物を得る。第３表における性状の項の記
載方法は第１表のそれと同様とする。また第３表には、
上記実施例６で得た化合物も併記する。Examples 7 and 8 In the same manner as in Example 6, the compounds shown in Table 2 below are obtained. The description method of the property item in Table 3 is the same as that in Table 1. Table 3 shows that
The compound obtained in Example 6 is also described.

【００８４】[0084]

【実施例９】３−アミノ−５−〔１−〔４−（４−チア
ゾリル）フェニル〕エチル〕−１，２，４−オキサジア
ゾールの製造 ２−〔４−（４−チアゾリルフェニル）〕プロピオン酸
２．１ｇをベンゼン２３ｍｌに溶解し、これにチオニル
クロライド４．５ｍｌを加えて４時間還流した。Example 9 Preparation of 3-amino-5- [1- [4- (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] -1,2,4-oxadiazole 2- [4- (4-thiazolylphenyl) )] 2.1 g of propionic acid was dissolved in 23 ml of benzene, and 4.5 ml of thionyl chloride was added thereto, followed by refluxing for 4 hours.

【００８５】濃縮後、残渣をアセトン７ｍｌに溶かし０
〜５℃でシアナミド６３５ｍｇを溶解した２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液７ｍｌを加え、室温下１５時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨ３とした
後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。この残渣をエタノー
ル６．５ｍｌに溶解し、氷冷下塩酸ヒドロキシルアミン
９７０ｍｇを溶かしたピリジン溶液２．２ｍｌを加え、
室温下１５時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナト
リウム１７．７ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得ら
れた結晶をエーテルで洗浄し目的化合物０．６６ｇを得
た。After concentration, the residue was dissolved in 7 ml of acetone,
At ５5 ° C., 7 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution in which 635 mg of cyanamide was dissolved was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in 6.5 ml of ethanol, and 2.2 ml of a pyridine solution in which 970 mg of hydroxylamine hydrochloride was dissolved under ice cooling.
The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. 17.7 ml of 2N sodium hydroxide was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained crystals were washed with ether to obtain 0.66 g of the desired compound.

【００８６】[0086]

【実施例１０】上記実施例９と同様にして下記第４表に
記載の各化合物を得る。第４表における性状の項の記載
方法は第１表のそれと同様とする。また第４表には、上
記実施例９で得た化合物も併記する。Example 10 The compounds shown in Table 4 below were obtained in the same manner as in Example 9 above. The description method of the property item in Table 4 is the same as that in Table 1. Table 4 also shows the compounds obtained in Example 9 above.

【００８７】[0087]

【実施例１１】３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−〔１
−〔４−（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕
エチル〕−１，２，４−オキサジアゾールの製造 化合物４Ａ１３ｇをメタノール１３０ｍｌに溶解し、こ
れに１０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水溶液３５ｍｌ
を加え、室温にて３時間撹拌した。塩酸にて酸性とし、
クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮し得られた粗生成物にジエチ
ルエーテルを加えると結晶が析出した。結晶を濾過し２
−〔４−〔４−（２−メチル）チアゾリル〕フェニル〕
プロピオン酸５．５３ｇを得た。Example 11 3-N, N-dimethylamino-5- [1
-[4- (4- (2-methyl) thiazolyl) phenyl]
Preparation of ethyl] -1,2,4-oxadiazole 13 g of compound 4A was dissolved in 130 ml of methanol, and 35 ml of a 10% (W / V) aqueous sodium hydroxide solution was added thereto.
Was added and stirred at room temperature for 3 hours. Acidify with hydrochloric acid,
Extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, diethyl ether was added to the obtained crude product to precipitate crystals. Filter the crystals 2
-[4- [4- (2-methyl) thiazolyl] phenyl]
5.53 g of propionic acid were obtained.

【００８８】さらに、上記反応により得られた化合物
２．４１ｇと１，１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ
グアニジン塩酸塩１．６３ｇ、Ｎ−ヒドロキシベンズト
リアゾール１．５８ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド２．４１ｇ、トリエチルアミン１．２３ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８５ｍｌに溶解し、室
温下１５時間攪拌した。反応混合物中の不溶物を濾別
し、濾液をカラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ−
ヘキサン＝１：２）にて精製し、目的化合物０．８８ｇ
を得た。得られた化合物の構造及び物性を第４表に示
す。Further, 2.41 g of the compound obtained by the above reaction, 1.63 g of 1,1-dimethylamino-2-hydroxyguanidine hydrochloride, 1.58 g of N-hydroxybenztriazole, 2.41 g of dicyclohexylcarbodiimide, and triethylamine 1 .23 g to N, N-
It was dissolved in 85 ml of dimethylformamide (DMF) and stirred at room temperature for 15 hours. The insolubles in the reaction mixture were filtered off, and the filtrate was subjected to column chromatography (ether: n-
Hexane = 1: 2) to give 0.88 g of the desired compound
I got Table 4 shows the structure and physical properties of the obtained compound.

【００８９】[0089]

【実施例１２】５−ジメタンスルホニルアミノ−３−
〔１−〔４−（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニ
ル〕エチル〕イソオキサゾールの製造 実施例３の化合物０．４ｇを無水ＴＨＦ７ｍｌに溶かし
氷冷下トリエチルアミン０．６ｍｌ、次いでメタンスル
ホニルクロライド０．３２ｍｌを滴下した。室温で１０
時間攪拌した後、ＴＨＦを留去し残渣に氷水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム液、
次いで水で洗浄した。その後無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮し析出した結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルにより再結晶し、目的化合物０．４５ｇを得た。得ら
れた化合物の構造及び物性を第５表に示す。Example 12 5-Dimethanesulfonylamino-3-
Preparation of [1- [4- (4- (2-methyl) thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazole 0.4 g of the compound of Example 3 was dissolved in 7 ml of anhydrous THF, and 0.6 ml of triethylamine and then 0 ml of methanesulfonyl chloride were added under ice-cooling. .32 ml was added dropwise. 10 at room temperature
After stirring for an hour, THF was distilled off, ice water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was saturated sodium bicarbonate solution,
Then washed with water. Thereafter, the crystals were dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether to obtain 0.45 g of the desired compound. Table 5 shows the structure and physical properties of the obtained compound.

【００９０】[0090]

【実施例１３】５−ホルムアミノ−３−〔１−〔４−
（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕エチル〕
イソオキサゾールの製造 実施例３の化合物０．３８ｇをジクロロメタン７ｍｌに
溶かし、氷冷下、ギ酸０．３５ｍｌ次いで無水酢酸０．
２１ｍｌを滴下した。室温で２０時間攪拌した後、反応
液を濃縮しキシレンを加えて２回共沸濃縮した。残渣に
ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンを加え再結晶し、目的
化合物０．２９ｇを得た。得られた化合物の構造及び物
性を第５表に示す。Example 13 5-Formamino-3- [1- [4-
(4- (2-methyl) thiazolyl) phenyl] ethyl]
Production of isoxazole 0.38 g of the compound of Example 3 was dissolved in 7 ml of dichloromethane, and 0.35 ml of formic acid and then 0.1 ml of acetic anhydride were added under ice-cooling.
21 ml was added dropwise. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction solution was concentrated, xylene was added, and the mixture was azeotropically concentrated twice. Diethyl ether-n-hexane was added to the residue and recrystallized to obtain 0.29 g of the desired compound. Table 5 shows the structure and physical properties of the obtained compound.

【００９１】[0091]

【実施例１４】５−エトキシメチレンアミノ−３−〔１
−〔４−（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕
エチル〕イソオキサゾールの製造 実施例３の化合物１．５ｇをオルトギ酸エチル３１ｇに
溶かし室温で２０時間還流した。オルトギ酸エチルを留
去し、残渣にエーテルを加え析出した結晶を濾過し、目
的化合物０．９２ｇを得た。得られた化合物の構造及び
物性を第５表に示す。Example 14 5-ethoxymethyleneamino-3- [1
-[4- (4- (2-methyl) thiazolyl) phenyl]
Production of ethyl] isoxazole 1.5 g of the compound of Example 3 was dissolved in 31 g of ethyl orthoformate and refluxed at room temperature for 20 hours. Ethyl orthoformate was distilled off, ether was added to the residue, and the precipitated crystals were filtered to obtain 0.92 g of the desired compound. Table 5 shows the structure and physical properties of the obtained compound.

【００９２】[0092]

【実施例１５】５−メチルアミノ−３−〔１−〔４−
（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕エチル〕
イソオキサゾールの製造 実施例３の化合物１ｇをオルトギ酸エチル１０．４ｇに
溶かし５時間還流した。その後オルトギ酸エチルを留去
し残渣をエタノール３０ｍｌに懸濁させ、氷冷下水素化
ホウ素ナトリウム０．１８ｇを加えた。室温で２時間撹
拌した後、エタノールを留去し残渣に氷水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮後、析出した結晶を酢酸エチル
−ジエチルエーテルにより再結晶し、目的化合物０．６
８ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第５表に
示す。Example 15 5-Methylamino-3- [1- [4-
(4- (2-methyl) thiazolyl) phenyl] ethyl]
Production of isoxazole 1 g of the compound of Example 3 was dissolved in 10.4 g of ethyl orthoformate and refluxed for 5 hours. Thereafter, ethyl orthoformate was distilled off, the residue was suspended in 30 ml of ethanol, and 0.18 g of sodium borohydride was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, ethanol was distilled off, ice water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. After concentration, the precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether to give the desired compound 0.6.
8 g were obtained. Table 5 shows the structure and physical properties of the obtained compound.

【００９３】[0093]

【実施例１６】Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−〔３−〔１−
〔４−（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキ
サゾール−５−イル〕チオウレアの製造 実施例１の化合物０．６ｇおよびベンゾイルイソチオシ
アネート０．３６ｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、室温
にて２４時間攪拌した。さらにベンゾイルイソチオシア
ネート０．１６ｇを加え、室温で２４時間攪拌した。析
出した結晶を濾取し、カラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、目的化合
物０．４１ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を
第６表に示す。Example 16 N-benzoyl-N '-[3- [1-
Production of [4- (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazol-5-yl] thiourea 0.6 g of the compound of Example 1 and 0.36 g of benzoyl isothiocyanate were dissolved in 10 ml of acetone and stirred at room temperature for 24 hours. did. Further, 0.16 g of benzoyl isothiocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and purified by column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 30: 1) to obtain 0.41 g of the desired compound. Table 6 shows the structure and physical properties of the obtained compound.

【００９４】[0094]

【実施例１７】Ｎ−〔３−〔１−〔４−（４−チアゾリ
ル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾール−５−イル〕
チオウレアの製造 Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−〔３−〔１−〔４−（４−チア
ゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾール−５−イ
ル〕チオウレア０．３８ｇをアセトン１５ｍｌとメタノ
ール４ｍｌの混合溶媒に溶かし、これに炭酸カリウム７
８ｍｇを溶解した水溶液１．５ｍｌを加え、５時間還流
した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。析出し
た結晶をエーテルで洗浄し、目的化合物０．１５ｇを得
た。得られた化合物の構造及び物性を第６表に示す。Example 17 N- [3- [1- [4- (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazol-5-yl]
Production of thiourea 0.38 g of N-benzoyl-N '-[3- [1- [4- (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazol-5-yl] thiourea is dissolved in a mixed solvent of 15 ml of acetone and 4 ml of methanol. And potassium carbonate 7
1.5 ml of an aqueous solution in which 8 mg was dissolved was added, and the mixture was refluxed for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The precipitated crystals were washed with ether to obtain 0.15 g of the desired compound. Table 6 shows the structure and physical properties of the obtained compound.

【００９５】[0095]

【実施例１８】５−ジメチルアミノ−３−〔１−〔４−
（４−（２−メチル）チアゾリル）フェニル〕エチル〕
イソオキサゾールの製造 実施例１５の化合物０．２６ｇをベンゼン５ｍｌに懸濁
させ、これにヨウ化メチル０．２４ｇ、テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムハイドロゲンスルフェイト０．３２ｇ
および５０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室
温にて２４時間攪拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸を加
え、酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。析出する結晶を
濾取し、エーテル−ｎ−ヘキサン混合液で洗浄して目的
化合物０．１６ｇを得た。得られた化合物の構造及び物
性を第６表に示す。Example 18 5-dimethylamino-3- [1- [4-
(4- (2-methyl) thiazolyl) phenyl] ethyl]
Production of isoxazole 0.26 g of the compound of Example 15 was suspended in 5 ml of benzene, and 0.24 g of methyl iodide and 0.32 g of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate were added thereto.
And 2 ml of a 50% aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with an ether-n-hexane mixed solution to obtain 0.16 g of the desired compound. Table 6 shows the structure and physical properties of the obtained compound.

【００９６】[0096]

【実施例１９】５−メチルアミノ−３−〔１−〔４−
（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾー
ルの製造 実施例１の化合物を用い、実施例１５と同様にして表記
化合物を製造した。Example 19 5-Methylamino-3- [1- [4-
Production of (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazole The title compound was produced in the same manner as in Example 15 using the compound of Example 1.

【００９７】融点１０６−１０８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ ８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．８７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、４．７１
（１Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．１１
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、
１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３） 〔ＣＤＣｌ₃ 〕Melting point 106-108 ° C. ¹ H-NMR 8.86 (1H, d, J = 2.0), 7.87 (2H,
d, J = 8.3), 7.49 (1H, d, J = 2.
0), 7.37 (2H, d, J = 8.3), 4.71
(1H, s), 4.51 (1H, brs), 4.11
(1H, q, J = 7.3), 2.80 (3H, s),
1.64 (3H, d, J = 7.3) [CDCl ₃ ]

【００９８】[0098]

【実施例２０】５−ブロムアセチルアミノ−３−〔１−
〔４−（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキ
サゾールの製造 実施例１の化合物１．５ｇ及び炭酸水素ナトリウム５３
３ｍｇをＴＨＦ１．４ｍｌ、ジクロロメタン４．２ｍｌ
及び水３．５ｍｌ中に懸濁させ、そこへ臭化ブロモアセ
チル１．１６ｇのジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加
え、室温で２時間撹拌した。反応混合液に水を加え、ジ
クロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
…クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、
目的化合物の結晶〔融点１３４〜１３６℃（分解）〕
２．１ｇを得た。Example 20 5-Bromoacetylamino-3- [1-
Preparation of [4- (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazole 1.5 g of the compound of Example 1 and sodium hydrogencarbonate 53
3 mg in THF 1.4 ml, dichloromethane 4.2 ml
And 3.5 ml of water, and a solution of 1.16 g of bromoacetyl bromide in dichloromethane (1 ml) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with a saturated saline solution.
It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: ethyl acetate = 10: 1).
Crystal of target compound [melting point: 134-136 ° C (decomposition)]
2.1 g were obtained.

【００９９】¹ Ｈ−ＮＭＲ ９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、７．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、１．６９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３） 〔ＣＤＣｌ₃ 〕 ¹ H-NMR 9.11 (1H, brs), 8.87 (1H, d, J =
2.0), 7.87 (2H, d, J = 8.3), 7.5
0 (1H, d, J = 2.0), 7.35 (2H, d, J)
= 8.3), 6.21 (1H, s), 4.23 (1H,
q, J = 7.3), 3.96 (2H, s), 1.69
(3H, d, J = 7.3) [CDCl ₃ ]

【０１００】[0100]

【実施例２１】５−ジメチルアミノ−３−〔１−〔４−
（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキサゾー
ルの製造 実施例１９の化合物を用い、実施例１８と同様にして表
記化合物を製造した。Example 21 5-dimethylamino-3- [1- [4-
Production of (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazole Using the compound of Example 19, the title compound was produced in the same manner as in Example 18.

【０１０１】融点７９−８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ ８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．８７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、４．６３
（１Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３）、
２．９２（６Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３） 〔ＣＤＣｌ₃ 〕Melting point 79-81 ° C. ¹ H-NMR 8.87 (1H, d, J = 2.0), 7.87 (2H,
d, J = 8.3), 7.50 (1H, d, J = 2.
0), 7.38 (2H, d, J = 8.3), 4.63
(1H, s), 4.10 (1H, q, J = 7.3),
2.92 (6H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.
3) [CDCl ₃ ]

【０１０２】[0102]

【実施例２２】５−〔〔（２−アミノ−２−エトキシカ
ルボニル）エチルチオ〕アセチル〕アミノ−３−〔１−
〔４−（４−チアゾリル）フェニル〕エチル〕イソオキ
サゾール（１／２シュウ酸塩）の製造 実施例２０の化合物１．７３ｇ及びシステインエチルエ
ステル塩酸塩８３５ｍｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶かし、ト
リエチルアミン５３６ｍｇを加え、室温で６時間撹拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液…クロロホルム：メタノール
＝５０：１）で精製し、得られる油状物をアセトンに溶
かし、１／２当量のシュウ酸を溶かしたジエチルエーテ
ルを加えた。生じた結晶を濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄して目的化合物の結晶〔融点１０１℃以上（分
解）〕９００ｍｇを得た。Example 22 5-[[(2-Amino-2-ethoxycarbonyl) ethylthio] acetyl] amino-3- [1-
Production of [4- (4-thiazolyl) phenyl] ethyl] isoxazole (1/2 oxalate) 1.73 g of the compound of Example 20 and 835 mg of cysteine ethyl ester hydrochloride were dissolved in 20 ml of DMF, and 536 mg of triethylamine was added. For 6 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by concentration is purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 50: 1), the resulting oil is dissolved in acetone, and 当 equivalent of oxalic acid is dissolved in diethyl. Ether was added. The resulting crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to give 900 mg of the desired compound (melting point: 101 ° C. or higher (decomposed)).

【０１０３】¹ Ｈ−ＮＭＲ ８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．８６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、６．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０）、４．１６〜４．２５（３
Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．
３）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１４．１，３．３，２．０）、２．８１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．３）、１．６８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４）
〔ＣＤＣｌ₃ 〕[0103] ^{1 H-NMR 8.86 (1H,} d, J = 2.0), 7.86 (2H,
d, J = 8.0), 7.49 (1H, d, J = 2.
0), 7.36 (2H, d, J = 8.0), 6.18
(1H, d, J = 1.0), 4.16 to 4.25 (3
H, m), 3.74 (1H, dd, J = 7.3, 3.
3) 3.40 (2H, s), 3.05 (1H, dd)
d, J = 14.1, 3.3, 2.0), 2.81 (1
H, dd, J = 14.1, 7.3), 1.68 (3H,
d, J = 6.8), 1.26 (3H, t, J = 6.4)
[CDCl ₃ ]

【０１０４】[0104]

【表１】 [Table 1]

【０１０５】[0105]

【表２】 [Table 2]

【０１０６】[0106]

【表３】 [Table 3]

【０１０７】[0107]

【表４】 [Table 4]

【０１０８】[0108]

【表５】 [Table 5]

【０１０９】[0109]

【表６】 [Table 6]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＧ ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Agency reference number FI Technical display location A61K 31/425 ABG A61K 31/425 ABG

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ は低級アルキル基を、Ｒ² は水素原子、低級
アルキル基又はフェニル基を、Ｒ³ は水素原子又は低級
アルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一又は異なってそれぞ
れ水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル
基、ホルミル基、基−Ｃ（＝Ｚ）ＮＨＲ⁶ （式中Ｒ⁶ は
水素原子又はベンゾイル基を、Ｚは酸素原子又は硫黄原
子を示す）又は基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ⁶ ′（式中Ｒ ⁶ ′は置換
基としてハロゲン原子又はシステインの低級アルキルエ
ステルを有する低級アルキル基を示す）を示すか、ある
いは両者で低級アルコキシメチレン基を示す。Ａはイソ
オキサゾリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリル基か
ら選ばれる複素環基を示し、該複素環基は低級アルキル
基で置換されていてもよい。〕で表わされるフェニルチ
アゾール誘導体。1. A compound of the general formula [Wherein R ¹ is a lower alkyl group, R ² is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group, R ³ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are each a hydrogen atom, A lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a formyl group , a group —C (＝ Z) NHR ⁶ (wherein R ⁶ is a hydrogen atom or a benzoyl group, and Z is an oxygen atom or a sulfur atom;
Or shows a shows a child) or group ^{-C (= O) R 6 '} ( wherein R ^6' is shows the lower alkyl group having a lower alkyl ester of a halogen atom or cysteine as a substituent), or lower in both Shows an alkoxymethylene group. A represents a heterocyclic group selected from isoxazolyl, oxazolyl and oxadiazolyl groups, and the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group. ] The phenylthiazole derivative represented by these. 【請求項２】 一般式 【化１７】 〔式中Ｒ ¹ は低級アルキル基を、Ｒ ² は水素原子、低級
アルキル基又はフェニル基を、Ｒ ³ は水素原子又は低級
アルキル基を、Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ は同一又は異なって それぞ
れ水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル
基、ホルミル基、基−Ｃ（＝Ｚ）ＮＨＲ ⁶ （式中Ｒ ⁶ は
水素原子又はベンゾイル基を、Ｚは酸素原子又は硫黄原
子を示す）を示すか、あるいは両者で低級アルコキシメ
チレン基を示す。Ａはイソオキサゾリル、オキサゾリル
及びオキサジアゾリル基から選ばれる複素環基を示し、
該複素環基は低級アルキル基で置換されていてもよ
い。〕又は一般式 【化１８】 〔式中Ｒ ¹¹ はメチル基を、Ｒ ²² は水素原子を、Ｒ ³³ は水
素原子を、Ｒ ⁴⁴ は水素原子を、Ｒ ⁵⁵ はブロムアセチル基
又は〔（２−アミノ−２−エトキシカルボニル）エチル
チオ〕アセチル基を、Ａはイソオキサゾリル基をそれぞ
れ示す。〕で表わされるフェニルチアゾール誘導体。 2. A compound of the general formula Wherein R ¹ is a lower alkyl group, R ² is a hydrogen atom,
R ³ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group or a phenyl group;
An alkyl group, R ⁴ and R ⁵ are the same or different and it
Hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkylsulfonyl
Group, formyl group, group —C (＝ Z) NHR ⁶ ( wherein R ⁶ is
A hydrogen atom or a benzoyl group; Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
The lower alkoxyme
Shows a tylene group. A is isoxazolyl, oxazolyl
And a heterocyclic group selected from oxadiazolyl groups,
The heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group.
No. Or a general formula : Wherein R ¹¹ is a methyl group, R ²² is a hydrogen atom, R ³³ is water
An element atom, R ⁴⁴ is a hydrogen atom, R ⁵⁵ is a bromoacetyl group
Or [(2-amino-2-ethoxycarbonyl) ethyl
Thio] acetyl group and A is an isoxazolyl group
Shown. ] The phenylthiazole derivative represented by these.