JP2705733B2 - センノシドａ，ｂおよびａ１を主成分とする混合物、その取得法及び該混合物を含有する緩下剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、実質的にセンノシドＣ、Ｄ及びD1及びアロ
エエモジン成分を含まないセンノシドＡ、Ｂ及びA1の入
手法並びにこの方法により得られたセンノシド及びこれ
らのセンノシドを含有する薬剤学的薬品に関する。

センノシドは、カシア及びダイオウ属の乾燥した生薬
中に存在する緩下作用物質である。センナ生薬は、セン
ナ、例えばインドセンナ（カシア・アクチフォリア;Css
ia acutifolia）の乾燥した葉及びさやからなる。

緩下作用センノシドは、レイン及びアロエエモジンか
ら誘導されたジアントロングルコシドである。最も重要
なものは、センノシドＡ、Ｂ、A1、Ｃ、Ｄ及びD1であ
る。これは、式： に相当する。

センノシドＡ、Ｂ及びA1の場合、Ｒは、COOHを表わ
し、かつセンノシドＣ、Ｄ及びD1の場合、Ｒは、CH₂OH
を表わす。センノシドＡ、Ｂ及びA1もしくはＣ、Ｄ及び
D1は、立体異性体であり、かつＣ原子10及び10′の配置
が互いに異なっている。

粗製生薬は、センノシドの他に、不所望の副作用、例
えば不快感、吐き気、放屁及び疝痛を引き起こしうるア
グリコン（センニジン）、半グリコシド化センニジン、
ポリマー、センノシドの分解生成物、アロエエモジン及
びそれらの誘導体等を含有する。

センナ生薬からのセンノシドの入手法は、例えばドイ
ツ国特許出願（DE−Ｂ）第1617667号明細書、フランス
国特許出願（ER−Ｍ）第6611号明細書、英国特許出願
（GB−Ａ）832017号明細書及びドイツ国特許出願（DE−
Ａ）第3200131号明細書中に記載されている。これら公
知の方法により得られたセンノシドは、生薬に応じてセ
ノシドＣ、Ｄ及びD1 1.5〜５％を有するセンノシド混合
物を含有している。既に前記したように、これらは、そ
の分子中に、式： のアロエエモジンから誘導された成分を有する。実質的
にセンノシドＣ、Ｄ及びD1を含まないセンノシドを得る
ことができれば望ましい。

センノシド混合物からセンノシドＣ、Ｄ及びD1を実質
的に完全に除去することは、現在の技術水準では知られ
ていない。

従って、本発明は、不所望な随伴物質、殊にセンノシ
ドＣ、Ｄ及びD1を実質的に含まない、センノシドＡ、Ｂ
及びA1の入手法を提供することを課題とする。

この課題は、 Ａ）センノシド混合物をレイン−９−アントロン−８−
グルコシドへの還元に作用させ、 Ｂ）得られた化合物の液−液−分配を、部分的にのみ水
と混合可能な極性有機溶剤と水相との間で行ない、かつ Ｃ）分配後に水相中に含有されるレイン−９−アントロ
ン−８−グルコシドを、センノシドＡ、Ｂ及びA1に酸化
し、かつこれらを得ることを特徴とする本発明方法によ
り解決される。

工程Ａ 本発明方法の出発物質として、一般的に、前記方法に
よるセンナ生薬の抽出の際に生じるセンノシド混合物を
使用する。例えば、出発物質として、ドイツ国特許出願
（DE−Ａ）第3200131号明細書中に記載の方法によって
得られるセンノシド混合物を使用することができる。そ
の後先ず、水性メタノールを用いて、センナ生薬を抽出
する。メタノールを完全に除去した後に残った濃縮物
は、カリウム塩の形でセンノシドを含有する。これらの
濃縮物は、本発明のために、出発物質として使用するこ
とができる。

濃縮物を更に、水中に部分的に溶解するアルコール又
はケトン（例えばブタノール−２、２−ブタノン、アセ
トン）（ラフィネート）を用いる液−液−抽出により精
製してもよい。ラフィネートを、pH約1.5〜2.0まで酸性
化し、かつセンノシドを、注入下に結晶化させる。得ら
れた粗製センノシド混合物は、同様に、本発明方法の出
発物質として使用することができる。必要に応じて、粗
製センノシド混合物を更に再結晶させることもできる。

二者択一的に、水中で部分的に溶解するアルコール又
はケトン、殊にブタノール−２を加えた濃縮物を、出発
物質として使用することができる。

センナ生薬を抽出する際、生薬対抽出溶剤の比は、1:
4〜1:15、殊に1:4〜1:10である。

抽出は、特に緩衝液、例えばクエン酸トリナトリウ
ム、グリシン、重炭酸ナトリウム又はサッカロースの存
在下で実施する。

本発明により、これらの出発物質を完全な還元に作用
させて、式： の相当するレイン−９−アントロン−８−グルコシド
（Ｒ＝COOH）及び相当するアロエエモジンアントロン−
８−グルコシド（Ｒ＝CH₂OH）にする。

適当な還元電位を有する還元剤は、塩化スズ（II）、
二酸化硫黄、アルカリ金属ホウ化水素及び特にアルカリ
金属亜ジチオン酸塩、殊に亜ジチオン酸ナトリウムであ
る。

還元を実施するために、出発物質を水溶液又は懸濁液
の形で装入し、かつ還元剤を固体の形か又は水中に溶か
して加えることができる。殊にセンナ実の一次抽出物の
使用時に、水と部分的に混合可能な極性有機溶剤、殊に
２−ブタノール又はアセトンを添加することにより、ド
イツ国出願（DE−Ａ）第3200131号明細書により（＝水
性濃縮物）、２−相混合物中で作業することもできる。

周囲温度又は高めた温度で還元することができる。還
元は、目的に応じて、40〜60℃で、殊に50〜55℃で実施
する。弱酸性から弱アルカリ性の出発センノシド溶液も
しくは−懸濁液のpH値で、特にpH値５〜10.5で作業す
る。必要に応じて還元を数回、殊に２〜10回実施しても
よい。

形成された９−アントロン−８−グルコシドは、約pH
値２〜4.5まで、酸、例えば硫酸を添加することにより
沈殿する。その際、温度は、有利には40℃より高くない
ほうがよい。有利には、アントロングルコシドの沈殿及
び窒素下でのその単離（例えば濾過による）の際に、こ
の化合物の抑制できない酸化を避けるように作業する。

還元が完全に進行することは、重要である。従って、
有利には、還元剤を過剰量で使用する。亜ジチオン酸
塩、殊に亜ジチオン酸ナトリウムを、センノシドの出発
物質の含有率に対して一般的に１〜４倍重量で使用す
る。更に、還元剤を少なくとも２時間、特に少なくとも
３時間作用させる。一般的に、還元を10時間より永く行
なわない。特に、後還元を前記条件下で実施する。

得られた生成物を、工程Ｂで使用する前に、再沈殿さ
せるが、その際、これを、水溶液中で、pH値約６〜７ま
で塩基（NaOH、KOH）を添加することにより溶かし、水
溶液を２−ブタノール、２−ブタノン又はアセトンで抽
出し、かつ生成物をpH値約２〜４まで酸を添加すること
により再び沈殿させる。

工程Ｂ この工程で、アロエエモジン成分、殊にアロエエモジ
ンアントロン−８−グルコシドを除去する。このため
に、得られた生成物の液−液−分配を水と部分的にのみ
混合可能な極性有機溶剤及び水相中で行なう。適当な極
性有機溶剤は、C₄〜C₅−アルカノール及びジ−C₁〜C₃−
アルキルケトン、例えば１−ブタノール、２−ブタノー
ル、２−ブタノン及びアセトンである。特に、２−ブタ
ノール又はアセトンを使用する。

特に、全液−液−分配の間、水相に−210mV又はそれ
より負の還元電位を与えるように、還元剤を加える。有
利には、工程Ａと同じ還元剤を使用する。還元剤として
アルカリ金属アジチオン酸塩を使用する場合、一般的
に、pH値７〜10.5で２〜４重量％の溶液には、前記電位
条件を得るのに十分である。有利には、pH値を、緩衝液
の添加によりこの範囲内に保つ。

水相（重い相）対有機相（軽い相）の容量比は、一般
的に、1:5〜1:40である。

特に、液−液−抽出は、向流で行なう。その際、アン
トロン化合物の混合物は、還元後に得られた溶液の形で
か、アントロン化合物を単離した場合、３〜15重量％の
溶液の形で供給する。

分配後に、得ようとするレイン−９−アントロン−８
−グルコシドが水相中に存在する。これを、pH値約２〜
４まで酸を添加することにより沈殿させ、かつ常法で得
る。

工程Ｃ この方法で、レイン−９−アントロン−８−グルコシ
ドを相当するセンノシド化合物に酸化する。このための
適当な酸化剤は、過酸化水素、二酸化マンガン、過マン
ガン酸塩、マンガン（III）アセトニトルアセトネート
である。

しかしながら、酸化は、特に、酸素を用いて実施す
る。酸素源として、例えば大気を使用することができ
る。

レイン−９−アントロン−８−グルコシドは、水に不
溶性であるので、これを、酸化するために、溶解性の形
に変える。これは、例えばpH値約６〜７まで適当な塩基
を添加することにより、アルカリ金属塩又はカルシウム
塩に変えることによって行なわれる。必要に応じて、溶
液に、僅かな量（約30容量％まで）の、水と部分的にの
み混合可能な溶剤、殊に２−ブタノールを加えてもよ
い。

酸化は、できるだけ濃縮した溶液中で実施する。それ
というのも、この方法で、得ようとするセンノシドの形
成が有利であるからである。有利には、酸化を、溶剤11
当たりレイン−９−アントロン−８−グルコシド約250
〜300gを含有する溶液を用いて実施する。酸化剤として
酸素を使用する場合は、これを溶液に通すのが有利であ
る。

酸素での酸化は、触媒の使用により容易にすることが
できる。適当な触媒は、例えばパラジウム黒又は鉄（II
I）塩、殊に塩化鉄（III）である。触媒の量は、一般的
に、レイン−９−アントロン−８−グルコシドの量に対
して、0.2〜２重量％の範囲内、殊に0.5〜１重量％の範
囲内である。

二者択一的に、酸化を鉄（III）塩、例えばFe₂（S
O₄）_３又はFeCl₃を用いて、pH値８〜8.5で実施すること
ができる。その際、特に30〜50℃で、クエン酸トリナト
リウムの存在下で作業する。

酸化を、レイン−９−アントロン−８−グルコシドが
もはや検出されなくなるまで実施する（アントロン化合
物のUV−蛍光性の喪失）。

センノシドは、得られた溶液の酸性化により、常法で
得られる。有利には、溶液を、酸の添加前に、使用した
溶剤（例えば水/2−ブタノール）で、存在する容量の２
〜３倍まで希釈する。この方法で、副産物として形成さ
れたレイン−８−グルコシドは、センノシドの沈殿の際
に、溶液中に十分に残留することが達成される。

レイン−８−グルコシドの分離は、カルシウム塩を介
して行なうことができる。それというのもレイン−８−
グルコシドのカルシウム塩は不溶性であり、かつ沈殿し
ている一方、センノシドのカルシウム塩は溶液中に残留
しているからである。

センノシドを、pH値約２〜４まで酸を添加することに
より沈殿させ、かつ次いで常法で得る。

得られたセンノシドは、実質的にセンノシドＡ、Ｂ及
びA1である。これらは、実質的にセンノシドＣ、Ｄ及び
D1及び他のアロエエモジン不純物を含まない。本発明に
より得られる生成物におけるセンノシドＣ、Ｄ及びD1の
含量は、100ppmより少ない（例中に示した分析法により
測定）。

本発明は、本発明により得られたセンノシドＡ、Ｂ及
びA1の混合物並びに前記混合物を含有する薬剤学的薬品
にも関する。

使用範囲、投与すべき用量及び適当な用量形は、冒頭
で述べた刊行物から公知である。

次に示す例で本発明を詳述する。

例１ 出発物質として使用したセンノシド混合物の入手： センナ生薬それぞれ40kgを、容量250lを有する、一列
につないだ２つのパーコレーターに入れ、かつ穴の開い
た鋼板でふたをする。

抽出用の溶剤として、70％メタノールを使用し、これ
を、最初のパーコレーター中の生薬上に導く。最初のパ
ーコレーター中に形成された溶液を、第２のパーコレー
ター中に存在する生薬上に導く。その際、溶剤を、最初
のパーコレーターから自由に流させる。

センナ生薬40kgを抽出するために、合計160lの溶剤を
使用する。この容量の70％メタノールを双方のパーコレ
ーターに導き、かつ相当する量の浸出液（Perkolat）を
捕集した後に、パーコレーターの排出管を後浸出液受け
器に接続し、かつ付加的に70％メタノール60lをパーコ
レーターに誘導する。その後に、残った遊離溶剤を最初
のパーコレーターから第２のパーコレーターの上部に導
き、かつ全部で120lになるまで後浸出液を集める。次い
で、最初のパーコレーターを空にし、これに新たにセン
ナ生薬40kgを充填し、かつ後浸出液を生薬上にポンプ導
入し、その際、後浸出液120lは、パーコレーター中の生
薬を覆うのに十分である。引き続き、溶液の温度を＋30
℃にする。その後、１晩放置する。

このパーコレーターを、前もって抽出したものと一緒
にし、かつ抽出を前記のようにして実施する。

生薬それぞれ40gに対して、浸出液160lを集め、これ
から、充填塔を備えている真空回転蒸発器中でメタノー
ルを除去する。塔底生成物約30lが得られる。

この濃縮物を同じ容量の水で飽和されている２−ブタ
ノールで抽出する。相を分離し、かつ水相を更に加工す
る。

工程A: レイン−９−アントロン−８−グルコシドへのセンノシ
ドの還元 抽出した濃縮物1.0lを、48％苛性ソーダ溶液を用いて
pH値7.5にする。60℃まで加熱し、かつ30分撹拌下に、
固体の形の亜ジチオン酸ナトリウム90gを溶液中に加え
る。添加終了後に、更に１時間撹拌する。引き続き、撹
拌下に、濃硫酸をpH値が２になるまで添加する。２時間
のうちに周囲温度まで冷却し、沈殿した結晶沈殿物を濾
別し、かつ二酸化硫黄含有水で洗浄する。

必要に応じて、粗製レイン−９−アントロン−８−グ
ルコシドを再沈殿させる。まだ湿っているフィルターケ
ーキを、ピロ亜硫酸ナトリウム0.5重量％を含有する２
−ブタノール15容量部及び水85容量部の混合物中で溶か
し、pH値７まで48％水酸化ナトリウム溶液を添加するこ
とにより10％溶液（G/V）が得られる。溶液を、濃塩酸
でpH2.8又はそれ以下まで酸性化し、かつ２時間放置す
る。沈殿した沈殿物を濾別し、かつ二酸化硫黄又はピロ
亜硫酸ナトリウム含有水で洗浄し、かつ乾燥させる。

収率90％。

この方法で得られた生成物を用いて、新たな還元（後
還元）を次のようにして実施する： 粗製の乾燥したレイン−９−アントロン−８−グルコ
シド3.0g又は相当する量の湿った生成物を、水15ml中の
亜ジチオン酸ナトリウム1.4g及び5N NaOH2.3mlと一緒
に溶かす。引き続き、水を24mlまで補充し、かつ溶液を
55℃で20分加温する。その後、亜ジチオン酸ナトリウム
更に1.5gを溶液中に入れ、かつ55℃まで20分間加温す
る。引き続き、5N NaOH0.9ml及び亜ジチオン酸ナトリ
ウム1.5gを添加する。55℃まで20分加温後に、5N NaOH
0.9mlをもう一度加える。得られた溶液を、直接、次の
液−液−抽出に導入する。

工程B: アロエエモジン成分の分離 アロエエモジン成分の分離を、向流での９−アントロ
ン−８−グルコシドの液−液−分配により、60ミキサー
−分離器−装置（Mixer−Settler−Apparatur）を用い
て行なう。水性の重い相として、5N NaOH3.5ml及び水9
6ml中の亜ジチオン酸ナトリウム3.0gの溶液を使用す
る。有機性の軽い相として、（水飽和）２−ブタノール
又はアセトンを使用する。双方の相を、重い相対軽い相
の容量比が1:10になるように装置に送る。

分離すべき混合物を、新たに還元した溶液の形でか、
又は工程Ａから得られる９−アントロン−８−グルコシ
ドを含有する相当するpH値及び相当する濃度の溶液の形
で、しかも分離すべき混合物１容量部当たり有機相30容
量部を使用して、装置に供給する。

混合物を含有する溶液のpHは、グリシン緩衝液を用い
て９〜9.5に保つ。7.5％グリシン溶液８容量部及び1N
NaOH1容量部からの緩衝液を、レイン−９−アントロン
−８−グルコシド150g当たり緩衝液240mlの量で添加す
る。不所望なアロエエモジン化合物が有機相中で増加す
る一方、レイン−９−アントロン−８−グルコシドは水
相中に残留する。水相を硫酸でpH2.8まで酸性にし、形
成された沈殿物を濾別し、かつ水及びアセトンで洗浄
し、かつ大気中で、周囲温度で乾燥させる。この方法
で、アロエエモジン成分49ppm（アロエエモジンとして
測定）を含有するレイン−９−アントロン−８−グルコ
シドが得られる。

収率：レイン−９−アントロン−８−グルコシドに対し
て97％。

工程C: レイン−９−アントロン−８−グルコシドの酸化 得られたレイン−９−アントロン−８−グルコシド1
8.8gを水56ml及び２−ブタノール11ml中に溶かし、その
際、pH値6.5まで17N NaOHを加える。この溶液に、シリ
ンダー型の容器中で、ガラスフリットを用いて、撹拌下
に５時間空気を吹き込む。空気の流速は、40ml/minであ
る。酸化の経過をHPLCを用いて追跡する。

レイン−９−アントロン−８−グルコシドがもはや検
出されなくなった場合、溶液を約200mlまで水／ブタノ
ール56/11で希釈する。濃塩酸をpH値1.5〜2.0まで加
え、周囲温度で２時間撹拌し、沈殿した結晶を濾別し、
かつこれを水及びアセトンで洗浄し、かつ乾燥させる。
アロエエモジン成分41ppm（アロエエモジンとして、工
程Ｃ、例２に記載した分析法により測定）を含有する、
純粋なセンノシド混合物14.4g（76％）が得られる。

例２ 例１に記載した方法を繰り返すが、その際、工程Ｃで
の酸化を次のようにして実施する： 純粋なレイン−９−アントロン−８−グリコシド150g
及塩化鉄（III）−六水和物75gを水480ml及び２−ブタ
ノール120ml中に溶かす。48％水酸化ナトリウム溶液
を、pH6.5に達し、かつレイン−９−アントロン−８−
グルコシドが溶けるまで添加する。溶液を、焼結底板
（Sinterbodenplatte）を有する容器中に入れる。引き
続き、活発な空気流を溶液に通す。酸化は、約30分後に
終了する。引き続き、溶液を２−ブタノール120mlと水4
80mlからの混合物で希釈し、亜ジチオン酸ナトリウム7.
5gを加え、かつ溶液のpHを濃塩酸の添加により2.0に調
節する。溶液を18時間撹拌する。引き続き、沈殿した沈
殿物を濾別し、水600ml及びアセトン800mlで洗浄し、か
つ乾燥させる。生成物のアントラノイド化合物含有率
は、94〜95％である。

生成物を２−ブタノール200ml中に取り、かつ水800ml
で、ピロ亜硫酸ナトリウム5.5gの添加下に沈殿させる。
生じた沈殿物を濾別及び乾燥後に、次の組成のアントラ
ノイド−化合物からなる生成物95.4gが得られる（HPL
C、典型的試験の分析による）： レイン−８−グルコシド 1.5 ％ センノシドＢ 49.7 ％ センノシドA1 13.3 ％ センノシドＡ 33.6 ％ センニジンモノグルコシド 1.1 ％ レイン 0.02％ 99.22％ センノシドＣ及びＤ及びアロエエモジングルコシド
は、HPLCを用いて検出されなかった。アロエエモジン及
びその誘導体の全量は、次の方法により30ppmと測定さ
れた。

センノシドＣ、Ｄ及びアロエエモジン−８−グルコシ
ドは、ppm範囲内では、HPLC−クロマトグラフィーを用
いて、センノシドより確実には測定することができな
い。従って、試験すべき物質を、塩化鉄（III）を用い
て、塩酸での同時の加水分解下に、水溶液／四塩化炭素
からの２相混合物中で酸化することにより、レインもし
くはアロエエモジンに変えることが望ましい。次いで、
レインを塩に変え、従って、これを水相中に抽出するこ
とができ、かつアロエエモジンは、有機相中でHPLCを用
いて測定することができる。この方法で、センノシド
Ｃ、Ｄ、アロエエモジン−８−グルコシド及びアロエエ
モジンとして表わした他のアロエエモジン成分の全量を
示すことができる。

例３ 例１に記載のセンナ生薬の抽出及びセンノシドの還元
を繰り返す。後還元を次のようにして実施する： サッカロース14.0g、亜ジチオン酸ナトリウム4.5g（8
5％）及び酢酸カリウム13.3gを水133ml中に溶かし、か
つ48％水酸化ナトリウム溶液1.3ml及び炭酸カリウム17.
3gを加える。引き続き、アセトン293ml及び水50mlを加
える。混合物を分液漏斗中に流し込み、相を分離し、そ
の際、上相（アセトン相）375ml及び下相130mlが得られ
る。

下相98ml中に、48％水酸化ナトリウム溶液1.4mlを溶
かし、かつ粗製レイン−９−アントロン−８−グルコシ
ド10gを溶かす。45〜50℃まで加温し、かつこの温度で2
0〜30分間保つ。引き続き、48％水酸化ナトリウム溶液
1.0ml及び亜ジオチン酸ナトリウム3.4gを添加し、かつ
更に45〜50℃まで20〜30分加温する。引き続き、新た
に、48％水酸化ナトリウム溶液1.0ml及び亜ジオチン酸
ナトリウム3.4gを添加し、かつ45〜50℃まで20〜30分間
加温する。

アロエエモジン成分の分離を、還元した溶液の液−液
−分配により、前記上相（アセトン相）に対して向流で
行なう。流出した、レイン−９−アントロン−８−グル
コシド含有ラフィネート相を、400mlまで濃縮し、かつ
ブタノール−２又はアセトン20mlを加える。塩酸又は硫
酸をpH値4.0〜4.2まで添加する。形成された沈殿物を留
去し、水40ml及びアセトン30mlで洗浄し、かつ引き続き
乾燥させる。引き続く酸化を、例２中に記載したように
して行なう。

例４ センナ生薬の抽出後に得られた濃縮物に、ブタノール
−２約2lを加える。次いで、センナ実濃縮物／ブタノー
ル−２−混合物の還元を、７工程で、保護ガスとしての
窒素下で実施する。還元工程Ｉ後に、粗製レイン−９−
アントロン−８−グルコシドの沈殿が起きる。

還元工程I: センノシド約4kgを有するサンナ実濃縮物／ブタノー
ル−２−混合物100lを撹拌容器中に装入し、かつ窒素で
覆う。撹拌下に、20％（ｗ）苛性ソーダ溶液6l、次いで
水飽和ブタノール−２（例えば工程IIからの）を順に添
加し、かつ15分撹拌する。バッチを42〜50℃まで加熱
し、かつ亜ジチオン酸ナトリウム7kgを加える。更に45
分間撹拌する。pH値を20％（ｗ）苛性ソーダ溶液を用い
て7.5〜８に保持する。還元電位（Ag/AgCl−電極に対す
る）を、必要に応じて、亜ジチオン酸ナトリウムの添加
により−630mVより低く保つ。30〜35℃まで冷却後に、1
0％（ｗ）硫酸を用いて、1.5時間以内にpH＜４まで下げ
る。生じる懸濁液を、僅かな撹拌速度で、＜25℃で約10
時間撹拌する。生じる沈殿物を濾別する。沈殿物を15％
（ｗ）ブタノール−２ 60l中で懸濁させ、50〜50℃で3
0分撹拌し、かつ引き続き濾別する。残分を脱イオン水1
00lで洗浄する。レイン−９−アントロン−８−グルコ
シドの粗収率は、使用センノシドに対して、82％より多
い。

還元工程II: 工程Ｉからの粗製レイン−９−アントロングルコキシ
ド3.3kgを、脱イオン水42l及びブタノール−27.4lから
なる混合物中で懸濁する。20％（ｗ）苛性ソーダ溶液2l
及びクエン酸三ナトリウム9.9kgで、懸濁液を溶かし、
かつ次いで亜ジチオン酸ナトリウム3.3kg及び水飽和ブ
タノール−２（例えば工程IIIからの）350lを加える。
バッチを42〜45℃まで加熱する。pH値を20％（ｗ）苛性
ソーダ溶液を用いて8.5〜９に保つ。必要に応じて、還
元電位（Ag/AgCl−電極に対する）を亜ジチオン酸ナト
リウムの添加により−750mVより低く保つ。

30分放置後に、上相を除去し、かつ下相を、工程IIで
更に加工する。

還元工程III: 工程IIからの下相を用いて、次の化学薬品の添加下
に、工程IIに記載した還元−／抽出法を繰り返す： 亜ジチオン酸ナトリウム 1.65kg 20％（ｗ）苛性ソーダ溶液 0.8 l 水飽和ブタノール−２（例えば工程IVからの） 350 l 還元工程IV〜VII: それぞれ前記した工程からの下相を用いて、次の化学
薬品の添加下に、工程IIに記載した還元−／抽出法を繰
り返す： 亜ジチオン酸ナトリウム 0.825kg 20％（ｗ）苛性ソーダ溶液 0.4 l 水飽和ブタノール−２（例えばそれぞれ後続の工程−向
流原理からの） 350 ｌ 工程VIIで分離した下相を、30〜35℃まで冷却し、か
つレイン−９−アントロン−８−グルコシドを、例Ｉに
記載したようにして沈殿させる。生じた沈殿物を濾別
し、かつ脱イオン水100で洗浄する。引き続き、硫酸
鉄（III）溶液（脱イオンH₂O100中のFe₂（SO₄）₃28k
g）で覆う。

次いで、レイン−９−アントロン−８−グルコシドを
例１又は２と同様にしてセンノシドに変える。

例５ レイン−９−アントロン−８−グルコシドの酸化を次
の方法により行なうこともできる： フィルター湿潤性レイン−９−アントロン−８−グル
コシド6.0kgに、クエン酸トリナトリウム12.6kgを加え
る。この混合物を1N NaOH7.0l中に、激しく撹拌下に溶
かし、かつブタノール−２ 0.7lを加える。引き続き、
硫酸鉄（III）溶液（脱イオン水100l中のFe₂（SO₄）₃28
kg）8.8l及びpH値が約8.3である量の20％NaOHを加え
る。約40℃で３〜４時間反応させ、次いで、52％H₂SO₄
を用いてpH値1.8〜2.0まで酸性にし、かつ例１中に記載
したようにして後処理する。

例６ 二者択一的に、水50ml中のレイン−９−アントロン−
８−グルコシドを、水酸化カルシウム−サッカロース溶
液（H₂O100ml中のサッカロース30.0gの溶液中への水酸
化カルシウム7.0gの懸濁及び不溶の水酸化カルシウムの
除去により製造）の添加により溶解する。これに、ブタ
ノール−２ 20mlを加え、かつ90分間、活発な空気流を
溶液に通す。CaCl₂・2H₂O5.0gを加え、かつ水酸化カル
シウム−サッカロース−溶液を用いてpH値を8.5に調節
する。形成された沈殿物を濾別し、かつ濾液をH₂Oで340
mlまで希釈し、ブタノール−２ 60mlを加え、かつ濃塩
酸を用いてpH値2.0にする。更なる後処理を例１中に記
載したようにして行なう。

薬理試験 緩下作用 本発明のセンノシド混合物の緩下作用をマウスで測定
した。雄のNMRIi−マウスを使用し、これらを試験の
間、プレクシガラス檻中に保持し、かつかゆ状の硬さの
水道水との標準的餌混合物（1:1）を与えた。単独の飲
料水供給は、試験の間行なわなかった。

動物に、食道ゾンデを介して、0.5％NaHCO₃10ml/kg中
のセンノシド混合物100、200及び400mg/kgを与えた。試
験すべき化合物を投与後に、動物の糞及び尿を24時間に
わたって採集し、かつ測定した。体重kgに対する得られ
た結果を後述の表中にまとめる。

センノシドが、比較的早く生じる良好な緩下作用を示
すことは明らかである。しかしながら、最初の軟便が出
るまでの時間（２時間）は、大腸への予めの通過及び大
腸腸内菌によるセンノシドの溶解と一致している。

急性毒性： 雄及び雌のウィスタル・ラッテ（Wistar−Ratten）各
10匹に、センノシドを１回、2000〜25000mg/kgの用量
で、食道ゾンデを用いて供給した。

物質により条件づけられた肉眼で見える器官障害は、
ラッテにおいて認められなかった。測定されたLD₅₀−値
は、次の通りである： ＋840） 雌ラッテ:5200−720）mg/kg ＋380） 雌ラッテ:3530−340）mg/kg。

雄及び雌のマウス（ｎ＝８、NMRI門）において、最大
適用可能用量5000mg/kgは、致死に及ばない。下痢は、
ラッテより僅かな量ても、全てのマウスに生じた。DL₅₀
−値は、どちらの性別でも＞5000mg/kgである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グリミンガー，ヴォルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ―5060 ベルギッ シュ―グラートバッハ １ フリードリ ッヒ―ローゼンガルト―シュトラーセ 31 (72)発明者 ヒータラ，ペンティ フィンランド国 ＳＦ―00660 ヘルシ ンキ 66 アルクティ ５ (72)発明者 ツェースケ，ヘルガ ドイツ連邦共和国 Ｄ―5063 オーヴェ ラート ３ プラターネンヴェーク 20 (72)発明者 ヴィトホーン，クラウス ドイツ連邦共和国 Ｄ―5063 オーヴェ ラート ３ ヘーエンシュトラーセ 26 (56)参考文献 特開 昭52−54012（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−178598（ＪＰ，Ａ) Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，28 ［２］，（1978），ｐ225〜231

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】実質的にセンノシドＣ、Ｄ及びD1及びアロ
   エエモジン成分を含有しない、式： のセンノシドＡ、Ｂ及びA1を主成分とする混合物におい
   て、この混合物が Ａ）センノシド混合物を還元し、レイン−９−アントロ
   ン−８−グルコシド及びアロエエモジンアントロン−８
   −グルコシドにし、 Ｂ）得られた化合物の液−液−分配を、水と部分的にの
   み混合可能な極性有機溶剤と水相との間で実施し、かつ Ｃ）分配後に水相中に含有されるレイン−９−アントロ
   ン−８−グルコシドを、再び酸化することによって得ら
   れることを特徴とする、センノシドＡ、Ｂ及びA1を主成
   分とする混合物。
2. 【請求項２】実質的にセンノシドＣ、Ｄ及びD1及びアロ
   エエモジン成分を含有しない、式： のセンノシドＡ、Ｂ及びA1を主成分とする混合物の取得
   方法において、 Ａ）センノシド混合物を還元し、レイン−９−アントロ
   ン−８−グルコシド及びアロエエモジンアントロン−８
   −グルコシドにし、 Ｂ）得られた化合物の液−液−分配を、水と部分的にの
   み混合可能な極性有機溶剤と水相との間で実施し、かつ Ｃ）分配後に水相中に含有されるレイン−９−アントロ
   ン−８−グルコシドを、再び酸化することを特徴とす
   る、センノシドＡ、Ｂ及びA1を主成分とする混合物の取
   得方法。
3. 【請求項３】センノシド混合物は、特に緩衝液の存在下
   での、水性メタノールのセンナ生薬の抽出により得られ
   る、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】工程Ａで、還元剤として、アルカリ金属亜
   ジチオン酸塩を使用する、請求項２又は３記載の方法。
5. 【請求項５】pH値５〜10.5で作業する、請求項４記載の
   方法。
6. 【請求項６】工程Ｂで、極性有機溶剤として２−ブタノ
   ールを使用する、請求項２から５までのいずれか１項記
   載の方法。
7. 【請求項７】工程Ｂで、極性有機溶剤としてアセトンを
   使用する、請求項２から５までのいずれか１項記載の方
   法。
8. 【請求項８】工程Ｂで、還元電位は−210mV又はそれよ
   り負である、請求項２から７までのいずれか１項記載の
   方法。
9. 【請求項９】工程Ｂの液−液−分配を向流で実施する、
   請求項２から８までのいずれか１項記載の方法。
10. 【請求項１０】工程Ｃでの酸化を酸素又は鉄（III）塩
    を用いて実施する、請求項２から９までのいずれか１項
    記載の方法。
11. 【請求項１１】酸素での酸化を弱酸性pH値で実施する、
    請求項10記載の方法。
12. 【請求項１２】酸素での酸化を触媒、殊に鉄（III）塩
    の存在下で実施する、請求項10又は11記載の方法。
13. 【請求項１３】Ａ）センノシド混合物を還元し、レイン
    −９−アントロン−８−グルコシド及びアロエエモジン
    アントロン−８−グルコシドにし、 Ｂ）得られた化合物の液−液−分配を、水と部分的にの
    み混合可能な極性有機溶剤と水相との間で実施し、かつ Ｃ）分配後に水相中に含有されるレイン−９−アントロ
    ン−８−グルコシドを、再び酸化することによって得ら
    れる実質的にセンノシドＣ、Ｄ及びD1及びアロエエモジ
    ン成分を含有しない、式： のセンノシドＡ、Ｂ及びA1を主成分とする混合物を、場
    合により慣例の薬剤学的担持剤及び助剤と共に、含有す
    る緩下剤。