JP2690742B2 - 複素環アミン誘導体 - Google Patents
複素環アミン誘導体Info
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、ＡはＣ−Ａ′又はＮを,A′は水素原子，低
級アルキル基又はハロゲノ低級アルキル基を意味し,Rは
アルキル基，ハロゲノアルキル基，アルケニル基，ハロ
ゲノアルケニル基，シクロアルキル基又はシクロアルケ
ニル基を意味し，該シクロアルキル基及びシクロアルケ
ニル基は水酸基，アルキル基，ハロゲン原子及びハロゲ
ノアルキル基より選ばれる置換基を一つ以上有してもよ
く,Xはアルキレン基又はアルケニレン基を意味する。但
し,AがＮであってＲ−Ｘが２−シクロペンチルエチル，
イソブチル又はイソペンチルである場合を除き,AがＣ-C
H3であってＲ−Ｘがイソブチル又はイソペンチルである
場合を除く。）で示される化合物及びその塩に関する。
級アルキル基又はハロゲノ低級アルキル基を意味し,Rは
アルキル基，ハロゲノアルキル基，アルケニル基，ハロ
ゲノアルケニル基，シクロアルキル基又はシクロアルケ
ニル基を意味し，該シクロアルキル基及びシクロアルケ
ニル基は水酸基，アルキル基，ハロゲン原子及びハロゲ
ノアルキル基より選ばれる置換基を一つ以上有してもよ
く,Xはアルキレン基又はアルケニレン基を意味する。但
し,AがＮであってＲ−Ｘが２−シクロペンチルエチル，
イソブチル又はイソペンチルである場合を除き,AがＣ-C
H3であってＲ−Ｘがイソブチル又はイソペンチルである
場合を除く。）で示される化合物及びその塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は抗アルギー作用を有する式 （II） （式中,R,X及びＡは前記に同じ。）の化合物の合成中間
体として重要な化合物である。
体として重要な化合物である。
〈従来の技術〉 近年，免疫反応等の種々の刺激により生成し，アレル
ギー反応を引き起こすケミカルメディエーターの一つと
してロイコトリエンD4（以下，LTD4と称する。）が重要
視されてきており，本LTD4に対する拮抗作用は抗アレル
ギー作用の指標の一つとしてますます重要であると考え
られてきた。
ギー反応を引き起こすケミカルメディエーターの一つと
してロイコトリエンD4（以下，LTD4と称する。）が重要
視されてきており，本LTD4に対する拮抗作用は抗アレル
ギー作用の指標の一つとしてますます重要であると考え
られてきた。
又，本発明化合物に類似するものとして，特開昭60-2
26887号公報に開示されたものがあげられる。本化合物
についてはヒスタミン及びslow reacting substance of
anaphylaxis Aの遊離抑制作用及び同種受動感作ラット
皮膚アナフィラキシー（以下,PCA）の抑制作用が開示さ
れているが，前記LTD4拮抗作用の開示はない。
26887号公報に開示されたものがあげられる。本化合物
についてはヒスタミン及びslow reacting substance of
anaphylaxis Aの遊離抑制作用及び同種受動感作ラット
皮膚アナフィラキシー（以下,PCA）の抑制作用が開示さ
れているが，前記LTD4拮抗作用の開示はない。
〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等は式（II）の化合物が抗アレルギー薬とし
て有用なものであり，式（Ｉ）の化合物は式（II）の化
合物の合成中間体として重要なものであることを見い出
し本発明を完成した。
て有用なものであり，式（Ｉ）の化合物は式（II）の化
合物の合成中間体として重要なものであることを見い出
し本発明を完成した。
〈発明の構成〉 本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。
式（Ｉ）においてアルキル基としてはメチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，第三級ブチル等
をあげることができる。ハロゲン原子としてはフッ素，
塩素，臭素，ヨウ素をあげることができる。ハロゲノア
ルキル基とは前記ハロゲン原子が一つ以上アルキル基に
置換したものを意味し，その例としてはハロゲノメチ
ル，ハロゲノエチル，ハロゲノ第三級ブチル，ジハロゲ
ノメチル，ジハロゲノブチル，トリハロゲノメチル等を
あげることができる。アルケニル基としてはビニル，プ
ロペニル，ブテニル等をあげることができる。ハロゲノ
アルケニル基とは上記ハロゲノ原子が前記アルケニル基
に一つ以上置換したものを意味する。シクロアルキル基
としてはシクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチル，シクロオクチル，シクロノニル，
シクロデシル，シクロウンデシル，シクロドデシル等を
あげることができる。シクロアルケニル基としてはシク
ロヘプテニル，シクロヘキセニル，シクロオクテニル，
シクロデセニル，シクロドデセニル等をあげることがで
きる。アルキレン基とはアルキル基が置換してもよいメ
チレン又はポリメチレンを意味し，その例としてはメチ
レン，エチレン，プロピレン，ブチレン等をあげること
ができる。アルケニレンとしてはビニレン，プロペニレ
ン，ブテニレン,1−ペンテニレン,2−メチル−１−ブタ
ニレン,2−メチル−２−ブテニレン等をあげることがで
きる。
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，第三級ブチル等
をあげることができる。ハロゲン原子としてはフッ素，
塩素，臭素，ヨウ素をあげることができる。ハロゲノア
ルキル基とは前記ハロゲン原子が一つ以上アルキル基に
置換したものを意味し，その例としてはハロゲノメチ
ル，ハロゲノエチル，ハロゲノ第三級ブチル，ジハロゲ
ノメチル，ジハロゲノブチル，トリハロゲノメチル等を
あげることができる。アルケニル基としてはビニル，プ
ロペニル，ブテニル等をあげることができる。ハロゲノ
アルケニル基とは上記ハロゲノ原子が前記アルケニル基
に一つ以上置換したものを意味する。シクロアルキル基
としてはシクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチル，シクロオクチル，シクロノニル，
シクロデシル，シクロウンデシル，シクロドデシル等を
あげることができる。シクロアルケニル基としてはシク
ロヘプテニル，シクロヘキセニル，シクロオクテニル，
シクロデセニル，シクロドデセニル等をあげることがで
きる。アルキレン基とはアルキル基が置換してもよいメ
チレン又はポリメチレンを意味し，その例としてはメチ
レン，エチレン，プロピレン，ブチレン等をあげること
ができる。アルケニレンとしてはビニレン，プロペニレ
ン，ブテニレン,1−ペンテニレン,2−メチル−１−ブタ
ニレン,2−メチル−２−ブテニレン等をあげることがで
きる。
式（Ｉ）の化合物についてはその部分構造Ｒ及びＸに
由来する各種異性体が存在する場合があり，これらの各
種異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。
由来する各種異性体が存在する場合があり，これらの各
種異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。
本発明化合物は次のＡ〜Ｅの方法により製造すること
ができる。
ができる。
（式中,R及びＸは前記に同じ。） 式（III）の化合物をトリフルオロ酢酸中チオセミカ
ルバジドとトリフルオロ酢酸の沸点付近の反応温度で反
応後アンモニアと室温〜約80℃の反応温度で処理するこ
とにより式（Ia）の化合物を製造することができる。
ルバジドとトリフルオロ酢酸の沸点付近の反応温度で反
応後アンモニアと室温〜約80℃の反応温度で処理するこ
とにより式（Ia）の化合物を製造することができる。
（式中,R,X及びＡ′は前記に同じ。） 式（IV）の化合物をエタノール等のアルコール系溶媒
中チオ尿素と約80℃の温度で反応させることにより式
（Ib）の化合物を製造することができる。
中チオ尿素と約80℃の温度で反応させることにより式
（Ib）の化合物を製造することができる。
（式中,R及びＸは前記に同じ。） 式（Ｖ）の化合物を無溶媒下，硫酸，三臭化燐，オキ
シ塩化燐等の脱水剤と室温〜約150℃の温度で反応させ
ることにより式（Ia）の化合物を製造することができ
る。
シ塩化燐等の脱水剤と室温〜約150℃の温度で反応させ
ることにより式（Ia）の化合物を製造することができ
る。
（式中,R及びＸは前記に同じ。） 式（VI）の化合物を含水アルコール中アルカリ又は酸
で加水分解することにより式（Ia）の化合物を製造する
ことができる。
で加水分解することにより式（Ia）の化合物を製造する
ことができる。
Ｅ） Ｒ−Ｘ−CH2COA′→ （Ib） （VII） （式中,R,X及びＡ′は前記に同じ。） 式（VII）の化合物を無溶媒下でヨウ素の存在下チオ
尿素と約100〜120℃の温度で反応させることにより式
（Ib）の化合物を製造することができる。
尿素と約100〜120℃の温度で反応させることにより式
（Ib）の化合物を製造することができる。
上記の式（III）〜（VII）の原料化合物は公知の反応
を組合わせて製造することができる。
を組合わせて製造することができる。
次に式（Ｉ）の化合物から式（II）の化合物への製造
法を説明する。
法を説明する。
（式中,R,X及びＡは前記に同じ。） 上記反応工程について説明する。
式（Ｉ）の化合物とマロン酸エステル，好ましくはマ
ロン酸2,4,6−トリクロロフェニルエステルとを反応に
関与しない溶媒，例えばキシレン，ダウサムＡ等の存在
下又は非存在下反応させることにより式（VIII）の化合
物を製造することができる。反応は通常100〜250℃で30
分間〜10時間行なわれる。
ロン酸2,4,6−トリクロロフェニルエステルとを反応に
関与しない溶媒，例えばキシレン，ダウサムＡ等の存在
下又は非存在下反応させることにより式（VIII）の化合
物を製造することができる。反応は通常100〜250℃で30
分間〜10時間行なわれる。
式（VIII）の化合物を発煙硝酸と反応に関与しない溶
媒，例えば酢酸もしくはエーテル等の存在下又は非存在
下反応させることにより式（IX）の化合物を製造するこ
とができる。反応は通常−10〜80℃で30分間〜15時間行
なわれる。
媒，例えば酢酸もしくはエーテル等の存在下又は非存在
下反応させることにより式（IX）の化合物を製造するこ
とができる。反応は通常−10〜80℃で30分間〜15時間行
なわれる。
式（IX）の化合物を反応に関与しない溶媒中もしくは
無溶媒下で脱酸剤の存在下オキシ塩化燐と反応させるこ
とにより式（Ｘ）の化合物を製造することができる。脱
酸剤としてはジメチルアニリン，ジエチルアニリン，ト
リプロピルアミン等の有機塩基が好適に使用される。反
応は通常室温〜100℃で30分間〜５時間行なわれる。
無溶媒下で脱酸剤の存在下オキシ塩化燐と反応させるこ
とにより式（Ｘ）の化合物を製造することができる。脱
酸剤としてはジメチルアニリン，ジエチルアニリン，ト
リプロピルアミン等の有機塩基が好適に使用される。反
応は通常室温〜100℃で30分間〜５時間行なわれる。
式（Ｘ）の化合物を反応に関与しない溶媒，例えばア
ルコール類，ジオキサン等の存在下又は非存在下アンモ
ニアと反応させることにより式（XI）の化合物を製造す
ることができる。反応は通常氷冷下〜80℃で30分間〜５
時間行なわれる。
ルコール類，ジオキサン等の存在下又は非存在下アンモ
ニアと反応させることにより式（XI）の化合物を製造す
ることができる。反応は通常氷冷下〜80℃で30分間〜５
時間行なわれる。
式（XI）の化合物を通常の還元反応，例えば接触還元
法又は金属と酸による還元法等にふすことにより式（XI
I）の化合物を製造することができる。
法又は金属と酸による還元法等にふすことにより式（XI
I）の化合物を製造することができる。
式（XII）の化合物又はその塩を酸性溶媒に加えて酸
性溶液又は酸性懸濁液とし，亜硝酸塩と反応させること
により式（II）の化合物を製造することができる。反応
は通常氷冷下〜室温で30分間〜１日行なわれる。使用し
得る酸性溶媒としては塩酸，臭化水素酸等の無機酸並び
に酢酸，プロピオン酸等の有機酸及びこれらの混合物が
あげられる。又，亜硝酸塩としては，亜硝酸ナトリウ
ム，亜硝酸カリウム等をあげることができる。
性溶液又は酸性懸濁液とし，亜硝酸塩と反応させること
により式（II）の化合物を製造することができる。反応
は通常氷冷下〜室温で30分間〜１日行なわれる。使用し
得る酸性溶媒としては塩酸，臭化水素酸等の無機酸並び
に酢酸，プロピオン酸等の有機酸及びこれらの混合物が
あげられる。又，亜硝酸塩としては，亜硝酸ナトリウ
ム，亜硝酸カリウム等をあげることができる。
式（II）の化合物の優れたLTD4拮抗作用は，LTD4によ
る摘出モルモット回腸の収縮に対する抑制作用により確
認された。
る摘出モルモット回腸の収縮に対する抑制作用により確
認された。
〈発明の効果〉 本発明化合物は抗アルギー作用を有する式（II）の化
合物の合成中間体として重要な化合物である。
合物の合成中間体として重要な化合物である。
又，式（II）の化合物は気管支喘息，アレルギー性胃
腸障害，アレルギー性結膜炎，アレルギー性鼻炎，枯草
熱，蕁麻疹，炎症性疾患等の予防及び治療剤として有用
である。
腸障害，アレルギー性結膜炎，アレルギー性鼻炎，枯草
熱，蕁麻疹，炎症性疾患等の予防及び治療剤として有用
である。
以下，本発明を実施例，参考例及び試験例により説明
する。
する。
〈実施例〉 実施例１ ５−（２−シクロヘキシルエチル）−1,3,4−チアジア
ゾール−２−アミン ３−シクロヘキシルプロピオニトリル181g及びチオセ
ミカルバジド120gをトリフルオロ酢酸410mlに溶解し，
浴温70〜80℃で４時間攪拌した。反応液を氷水中に加え
た後濃アンモニア水500mlを加え室温で1.5時間攪拌し
た。析出物を濾取し，少量のエタノール及びエーテルで
洗い，融点253〜255℃の表題化合物197gを得た。
ゾール−２−アミン ３−シクロヘキシルプロピオニトリル181g及びチオセ
ミカルバジド120gをトリフルオロ酢酸410mlに溶解し，
浴温70〜80℃で４時間攪拌した。反応液を氷水中に加え
た後濃アンモニア水500mlを加え室温で1.5時間攪拌し
た。析出物を濾取し，少量のエタノール及びエーテルで
洗い，融点253〜255℃の表題化合物197gを得た。
実施例１と同様にして式（Ｉ）で表わされる実施例２
〜13の化合物を合成した。
〜13の化合物を合成した。
実施例15 ５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−チアゾールア
ミン １） ジオキサン100mlをジクロロメタン300mlに溶か
し，これに臭素46mlを室温で滴下した。４−シクロヘキ
シルブチルアルデヒド180gをジクロロメタン200mlに溶
かし−５℃に冷却し，−５〜−２℃を保ちつつ上記の臭
素溶液を滴下した。30分間攪拌後亜硫酸ナトリウム水溶
液を加え過剰の臭素を分解し，水酸化ナトリウム水溶液
で中和後ジクロロメタン層を水洗して乾燥した。溶媒を
留去し,2−ブロモ−４−シクロヘキシルブチルアルデヒ
ドを淡黄色油状物として得た。
ミン １） ジオキサン100mlをジクロロメタン300mlに溶か
し，これに臭素46mlを室温で滴下した。４−シクロヘキ
シルブチルアルデヒド180gをジクロロメタン200mlに溶
かし−５℃に冷却し，−５〜−２℃を保ちつつ上記の臭
素溶液を滴下した。30分間攪拌後亜硫酸ナトリウム水溶
液を加え過剰の臭素を分解し，水酸化ナトリウム水溶液
で中和後ジクロロメタン層を水洗して乾燥した。溶媒を
留去し,2−ブロモ−４−シクロヘキシルブチルアルデヒ
ドを淡黄色油状物として得た。
２） 上述の２−ブロモ−４−シクロヘキシルブチルア
ルデヒドとチオ尿素76gをエタノール700mlに溶かした。
4.5時間加熱還流後水酸化ナトリウム水溶液を加えアル
カリ性とし，エタノールを留去した。残留物を冷却し，
固化した部分を濾取して水洗，乾燥後石油エーテルで洗
い，融点98〜99℃の表題化合物120gを得た。
ルデヒドとチオ尿素76gをエタノール700mlに溶かした。
4.5時間加熱還流後水酸化ナトリウム水溶液を加えアル
カリ性とし，エタノールを留去した。残留物を冷却し，
固化した部分を濾取して水洗，乾燥後石油エーテルで洗
い，融点98〜99℃の表題化合物120gを得た。
実施例16 ５−（２−シクロペンチルエチル）−２−チアゾールア
ミン ４−シクロペンチルブチルアルデヒドを実施例14と同
様にして表題化合物を得た。融点77〜78℃ 実施例17 ５−（２−シクロヘキシルエチル）−４−メチル−２−
チアゾールアミン ５−シクロヘキシル−２−ペンタノン22.2g,チオ尿素
20.10g及びヨウ素33.48gを混合し，浴温100〜120℃で23
時間攪拌後，水150ml加え30分間加熱還流した。冷却後
水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗乾燥した。溶媒を留去し，残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して含水メ
タノールから再結晶し融点98〜100℃の表題化合物10.9g
を得た。
ミン ４−シクロペンチルブチルアルデヒドを実施例14と同
様にして表題化合物を得た。融点77〜78℃ 実施例17 ５−（２−シクロヘキシルエチル）−４−メチル−２−
チアゾールアミン ５−シクロヘキシル−２−ペンタノン22.2g,チオ尿素
20.10g及びヨウ素33.48gを混合し，浴温100〜120℃で23
時間攪拌後，水150ml加え30分間加熱還流した。冷却後
水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗乾燥した。溶媒を留去し，残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して含水メ
タノールから再結晶し融点98〜100℃の表題化合物10.9g
を得た。
実施例に記した式（Ｉ）の化合物の元素分析値，核磁
気共鳴スペクトル，赤外スペクトルを下表に示す。
気共鳴スペクトル，赤外スペクトルを下表に示す。
〈最終物の合成〉 参考例１ ６−（２−シクロヘキシルエチル）−［1,3,4］チアジ
アゾロ［3,2−ａ］［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｄ］ピ
リミジン−９（1H）−オン １） ５−（２−シクロヘキシルエチル）−［1,3,4］
チアジアゾール−２−アミン9.50g及びマロン酸2,4,6−
トリクロロフェニルエステル21.8gをキシレン70ml中，
浴温140〜150℃で２時間攪拌した。冷却後析出物を濾取
し，エタノール，エーテルで順次洗い，融点215〜219℃
の２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒドロキシ
−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−
５−オンの無色板状結晶10.3gを得た。
アゾロ［3,2−ａ］［1,2,3］トリアゾロ［4,5−ｄ］ピ
リミジン−９（1H）−オン １） ５−（２−シクロヘキシルエチル）−［1,3,4］
チアジアゾール−２−アミン9.50g及びマロン酸2,4,6−
トリクロロフェニルエステル21.8gをキシレン70ml中，
浴温140〜150℃で２時間攪拌した。冷却後析出物を濾取
し，エタノール，エーテルで順次洗い，融点215〜219℃
の２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒドロキシ
−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−
５−オンの無色板状結晶10.3gを得た。
元素分析 C13H17N3O2Sとして 計算値 C55.89,H6.13,N15.04 実測値 C56.04,H6.17,N15.22 ２） ２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒドロ
キシ−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］ピリミジ
ン−５−オン9.77gを酢酸125mlに懸濁させ，氷冷攪拌下
発煙硝酸3.5mlを滴下した。室温で2.5時間攪拌後析出物
を濾取し，水，イソプロパノール，エーテルて順次洗
い，融点170〜171℃の２−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チ
アジアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オンの淡黄色
結晶10.3gを得た。
キシ−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］ピリミジ
ン−５−オン9.77gを酢酸125mlに懸濁させ，氷冷攪拌下
発煙硝酸3.5mlを滴下した。室温で2.5時間攪拌後析出物
を濾取し，水，イソプロパノール，エーテルて順次洗
い，融点170〜171℃の２−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チ
アジアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オンの淡黄色
結晶10.3gを得た。
元素分析 C13H16N4O4Sとして 計算値 C48.14,H4.97,N17.27 実測値 C47.87,H4.69,N17.41 ３） ２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒドロ
キシ−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−
ａ］ピリミジン−５−オン10.2gをオキシ塩化燐30mlに
懸濁し，室温攪拌下，トリプロピルアミン4mlを滴下し,
80〜85℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後氷水に加え
析出物を濾取し，水洗して融点136〜137℃の７−クロロ
−２−（２−シクロヘキシルエチル）−６−ニトロ−5H
−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−
オンの結晶性粉末10.4gを得た。
キシ−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−
ａ］ピリミジン−５−オン10.2gをオキシ塩化燐30mlに
懸濁し，室温攪拌下，トリプロピルアミン4mlを滴下し,
80〜85℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後氷水に加え
析出物を濾取し，水洗して融点136〜137℃の７−クロロ
−２−（２−シクロヘキシルエチル）−６−ニトロ−5H
−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−
オンの結晶性粉末10.4gを得た。
元素分析 C13H15ClN4O3S・1/4H2Oとして 計算値 C44.96,H4.50,N16.13 実測値 C44.92,H4.38,N16.24 ４） ７−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエチル）
−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］
ピリミジン−５−オン9.59gをエタノール100mlに懸濁
し，室温攪拌下，濃アンモニア水7mlを加え5.5時間攪拌
した。析出物を濾取し，エタノール，エーテルで順次洗
い，融点249〜251℃の７−アミノ−２−（２−シクロヘ
キシルエチル）−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チアジア
ゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オンの淡黄色結晶7.0
5gを得た。
−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］
ピリミジン−５−オン9.59gをエタノール100mlに懸濁
し，室温攪拌下，濃アンモニア水7mlを加え5.5時間攪拌
した。析出物を濾取し，エタノール，エーテルで順次洗
い，融点249〜251℃の７−アミノ−２−（２−シクロヘ
キシルエチル）−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チアジア
ゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オンの淡黄色結晶7.0
5gを得た。
元素分析 C13H17N5O3Sとして 計算値 C48.28,H5.30,N21.66 実測値 C48.31,H5.32,N21.66 ５） ７−アミノ−２−（２−シクロヘキシルエチル）
−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］
ピリミジン−５−オン6.46g及び粉末錫11.9gをジオキサ
ン100mlに懸濁し，おだやかに加熱還流しながら，濃塩
酸14.4mlを滴下した。１時間加熱還流後不溶物を濾別し
た。濾液を減圧濃縮し，イソプロパノールを加え析出物
を濾取した。これを濃塩酸200ml及び水200mlに懸濁さ
せ，−５〜０℃に冷却し，攪拌下亜硝酸ナトリウム5.0g
の水溶液40mlを滴下した。氷冷下5.5時間攪拌後析出物
を濾取し,95％エタノールより再結晶して淡黄色結晶と
して６−（２−シクロヘキシルエチル）−［1,3,4］チ
アジアゾロ［3,2−ａ］［1,2,3］トリアゾロ［4,5−
ｄ］ピリミジン−９（1H）−オン2.0gを得た。
−６−ニトロ−5H−［1,3,4］チアジアゾロ［3,2−ａ］
ピリミジン−５−オン6.46g及び粉末錫11.9gをジオキサ
ン100mlに懸濁し，おだやかに加熱還流しながら，濃塩
酸14.4mlを滴下した。１時間加熱還流後不溶物を濾別し
た。濾液を減圧濃縮し，イソプロパノールを加え析出物
を濾取した。これを濃塩酸200ml及び水200mlに懸濁さ
せ，−５〜０℃に冷却し，攪拌下亜硝酸ナトリウム5.0g
の水溶液40mlを滴下した。氷冷下5.5時間攪拌後析出物
を濾取し,95％エタノールより再結晶して淡黄色結晶と
して６−（２−シクロヘキシルエチル）−［1,3,4］チ
アジアゾロ［3,2−ａ］［1,2,3］トリアゾロ［4,5−
ｄ］ピリミジン−９（1H）−オン2.0gを得た。
融点 265〜270℃（分解） 元素分析 C13H16N6OSとして 計算値 C51.30,H5.30,N27.61 実測値 C51.01,H5.41,N27.54 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3-TFA）δ値 0.80-1.90（13H,m）,3.10（2H,t） 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1 2926,2848,1713,1578,1536 参考例１と同様にして式（II）で示される化合物を得
た。参考例の番号は式（II）のA,R−Ｘ−と対応したA,R
−Ｘ−を示す実施例化合物の番号と一致させた。
た。参考例の番号は式（II）のA,R−Ｘ−と対応したA,R
−Ｘ−を示す実施例化合物の番号と一致させた。
〈原料化合物の合成〉 参考例18 ３−（４−メチルシクロヘキシル）プロピオニトリル １） ２−（４−メチルシクロヘキシル）エタノール69
gをエーテル300mlに溶解し，氷冷下三臭化燐23mlのエー
テル50ml溶液を滴下した。室温で10時間攪拌後氷水にあ
けエーテル層を取り，水層をエーテルで抽出した。エー
テル層を合わせ乾燥し，溶媒留去後沸点93℃/5mmHgの１
−ブロモ−２−（４−メチルシクロヘキシル）エタン59
gを得た。
gをエーテル300mlに溶解し，氷冷下三臭化燐23mlのエー
テル50ml溶液を滴下した。室温で10時間攪拌後氷水にあ
けエーテル層を取り，水層をエーテルで抽出した。エー
テル層を合わせ乾燥し，溶媒留去後沸点93℃/5mmHgの１
−ブロモ−２−（４−メチルシクロヘキシル）エタン59
gを得た。
２） ジメチルスルホキシド200mlにシアン化ナトリウ
ム17gを懸濁し,80〜85℃に加温した。これに１−ブロモ
−２−（４−メチルシクロヘキシル）エタン56gを加
え，同温度で２時間攪拌した。冷却後水を加えエーテル
で抽出した。抽出液を水洗乾燥後溶媒を留去し，表題化
合物45g無色油状物として得た。
ム17gを懸濁し,80〜85℃に加温した。これに１−ブロモ
−２−（４−メチルシクロヘキシル）エタン56gを加
え，同温度で２時間攪拌した。冷却後水を加えエーテル
で抽出した。抽出液を水洗乾燥後溶媒を留去し，表題化
合物45g無色油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル（以下NMRスペクトルと記す） （CDCl3）δ値:0.87及び0.90（合して3H,d）,0.95〜1.8
5（12H,m）,2.34（2H,t） 赤外吸収スペクトル（以下IRスペクトルと記す） （neat）cm-1:2248 参考例18と同様にして参考例19〜22の原料化合物を得
た。
5（12H,m）,2.34（2H,t） 赤外吸収スペクトル（以下IRスペクトルと記す） （neat）cm-1:2248 参考例18と同様にして参考例19〜22の原料化合物を得
た。
参考例19 ３−（３−メチルシクロヘキシル）プロピオニトリル 液体 NMRスペクトル（CDCl3）δ値:0.85及び0.91（合して3H,
d）,0.06〜1.95（12H,m）,2.35（2H,t） IRスペクトル（neat）cm-1:2248 参考例20 ３−（２−メチルシクロヘキシル）プロピオニトリル 液体 NMRスペクトル（CDCl3）δ値:0.84（3H,d）,0.85〜1.95
（12H,m）,2.36（2H,t） IRスペクトル（neat）cm-1:2248 参考例21 ３−シクロヘプチルプロピオニトリル 液体 NMRスペクトル（CDCl3）δ値： 1.00〜1.96（15H,m）,2.34（2H,t） 参考例22 ３−シクロオクチルプロピオニトリル 液体 NMRスペクトル（CDCl3）δ値： 1.2〜1.7（17H,m）,2.34（2H,t） 参考例23 ４−シクロペンチルブチルアルデヒド テトラヒドロフラン40mlに金属マグネシウム2.31gを
懸濁し，窒素気流下３−シクロヘキシル−１−ブロモプ
ロパン17.30gのテトラヒドロフラン20ml溶液を１時間で
滴下した。１時間加熱還流後冷却し，ジメチルホルムア
ミド13.2gを９℃以下で30分間滴下し，−５〜２℃で１
時間攪拌後塩酸−氷水にあけ，酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗，乾燥後溶媒を留去後，表題化合物12.37g
を無色油状物として得た。
d）,0.06〜1.95（12H,m）,2.35（2H,t） IRスペクトル（neat）cm-1:2248 参考例20 ３−（２−メチルシクロヘキシル）プロピオニトリル 液体 NMRスペクトル（CDCl3）δ値:0.84（3H,d）,0.85〜1.95
（12H,m）,2.36（2H,t） IRスペクトル（neat）cm-1:2248 参考例21 ３−シクロヘプチルプロピオニトリル 液体 NMRスペクトル（CDCl3）δ値： 1.00〜1.96（15H,m）,2.34（2H,t） 参考例22 ３−シクロオクチルプロピオニトリル 液体 NMRスペクトル（CDCl3）δ値： 1.2〜1.7（17H,m）,2.34（2H,t） 参考例23 ４−シクロペンチルブチルアルデヒド テトラヒドロフラン40mlに金属マグネシウム2.31gを
懸濁し，窒素気流下３−シクロヘキシル−１−ブロモプ
ロパン17.30gのテトラヒドロフラン20ml溶液を１時間で
滴下した。１時間加熱還流後冷却し，ジメチルホルムア
ミド13.2gを９℃以下で30分間滴下し，−５〜２℃で１
時間攪拌後塩酸−氷水にあけ，酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗，乾燥後溶媒を留去後，表題化合物12.37g
を無色油状物として得た。
参考例24 ５−シクロヘキシル−２−ペンタノン ２−アセチル−４−シクロヘキシル酪酸エチルエステ
ル48.4gを５％水酸化ナトリウム200mlに加え室温で20時
間攪拌した。石油エーテルで抽出後水層に50％硫酸を加
え酸性とし2.5時間加熱還流した。冷却後エーテルで抽
出し，抽出液を水洗，乾燥後溶媒を留去し，表題化合物
22.2gを油状物として得た。
ル48.4gを５％水酸化ナトリウム200mlに加え室温で20時
間攪拌した。石油エーテルで抽出後水層に50％硫酸を加
え酸性とし2.5時間加熱還流した。冷却後エーテルで抽
出し，抽出液を水洗，乾燥後溶媒を留去し，表題化合物
22.2gを油状物として得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ値:0.8〜1.9（15H,m） 2.12（3H,s）,2.39（2H,t） 試験例 LTD4拮抗作用試験 体重300〜600gの雄性モルモットを放血致死させた
後，回腸を摘出し長さ約2cmの標本を作製した。
後，回腸を摘出し長さ約2cmの標本を作製した。
この回腸標本を95％O2−５％CO2の混合ガスを通気し
たTyrode液5ml（30±１℃）を満たしたMagnus槽中に懸
垂した。回腸の収縮は0.6gの加重下で等張性トランスジ
ューサーによりレコダーに記録した。
たTyrode液5ml（30±１℃）を満たしたMagnus槽中に懸
垂した。回腸の収縮は0.6gの加重下で等張性トランスジ
ューサーによりレコダーに記録した。
安定した収縮反応が生じることを確認した後，LTD
4（3.0ng/ml）を加え収縮反応を惹起させた。薬物の前
処置時間は１分とし，その時生じた収縮の程度を被験薬
物無添加時の収縮と比較し，その抑制率から50％抑制用
量（IC50値）を算出した。
4（3.0ng/ml）を加え収縮反応を惹起させた。薬物の前
処置時間は１分とし，その時生じた収縮の程度を被験薬
物無添加時の収縮と比較し，その抑制率から50％抑制用
量（IC50値）を算出した。
式（II）の化合物のLTD4拮抗作用を下表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 裕生 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 審査官 岡部 義恵
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、Ａは≡Ｃ−Ａ′又は≡Ｎを意味し、 Ａ′は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アル
キル基を意味し、 Ｒは、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基を意味
するが、これらの基は水酸基、アルキル基、ハロゲン原
子、及びハロゲノアルキル基より選ばれる置換基を有し
ていてもよい。 Ｘは、炭素数２以上の直鎖状アルキレン基、又はアルケ
ニレン基を意味する。 ただし、Ａが窒素原子であり、Ｒ−Ｘが２−シクロペン
チルエチル基である場合、および、Ａが窒素原子であり
Ｒ−Ｘが２−シクロヘキシル−1,1−ジメチルエチル基
である場合を除く。） で表される化合物及びその塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63077916A JP2690742B2 (ja) | 1987-03-30 | 1988-03-30 | 複素環アミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7734487 | 1987-03-30 | ||
| JP62-77344 | 1987-03-30 | ||
| JP63077916A JP2690742B2 (ja) | 1987-03-30 | 1988-03-30 | 複素環アミン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS646264A JPS646264A (en) | 1989-01-10 |
| JP2690742B2 true JP2690742B2 (ja) | 1997-12-17 |
Family
ID=26418437
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63077916A Expired - Fee Related JP2690742B2 (ja) | 1987-03-30 | 1988-03-30 | 複素環アミン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2690742B2 (ja) |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US417508A (en) * | 1889-12-17 | Sectional boiler | ||
| JPS5228938A (en) * | 1975-08-25 | 1977-03-04 | Lilly Co Eli | Weed killer and weeding method |
| JPS5535086A (en) * | 1978-09-02 | 1980-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Thazine derivative and medical composition |
| JPS5687586A (en) * | 1979-11-23 | 1981-07-16 | Pfizer | Antiallergic and antitumoral 11oxoo1hh thiazolo*3*22a*pyrimidinee22carboxamide and intermediate therefor |
| JPS56103168A (en) * | 1980-01-03 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Thiazole derivative, its preparation, and antihistaminic agent containing the same |
| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| DE3113328A1 (de) * | 1981-04-02 | 1982-10-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| JPS58140084A (ja) * | 1982-02-04 | 1983-08-19 | エフ・ビ−・シ−・リミテツド | 除草性複素環化合物 |
| US4416683A (en) * | 1980-09-16 | 1983-11-22 | Eli Lilly And Company | Benzamides, compositions and agricultural method |
| JPS61143753A (ja) * | 1984-07-27 | 1986-07-01 | チバ−ガイギ アクチエンゲゼルシヤフト | 銀色素漂白法のための写真記録材料 |
-
1988
- 1988-03-30 JP JP63077916A patent/JP2690742B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US417508A (en) * | 1889-12-17 | Sectional boiler | ||
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| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
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| DE3113328A1 (de) * | 1981-04-02 | 1982-10-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| JPS58140084A (ja) * | 1982-02-04 | 1983-08-19 | エフ・ビ−・シ−・リミテツド | 除草性複素環化合物 |
| JPS61143753A (ja) * | 1984-07-27 | 1986-07-01 | チバ−ガイギ アクチエンゲゼルシヤフト | 銀色素漂白法のための写真記録材料 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS646264A (en) | 1989-01-10 |
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| JPH0576468B2 (ja) | ||
| JPH0576471B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |