JP2688944B2 - アポビンカミン酸エステルの製造方法 - Google Patents
アポビンカミン酸エステルの製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （但し、Ｒは上記と同じ意味を示す） のアポビンカミン酸エステルを製造するための改良方法
に関する。
に関する。
周知のように、アポビンカミン酸エステル、主として
アポビンカミン酸エチルエステルは有用な薬理作用を有
し、血圧降下剤、血管拡張剤、及び脳循環代謝改善剤と
して適用できる。
アポビンカミン酸エチルエステルは有用な薬理作用を有
し、血圧降下剤、血管拡張剤、及び脳循環代謝改善剤と
して適用できる。
従来より、前記一般式（Ｉ）のアポビンカミン酸エス
テルの製造方法としては （１）ビンカミン酸をアルコールでもって、酸存在下、
脱水エステル化する方法。（特公昭−51−32640） （２）アポビンカミン酸塩を、対応するアルコールのの
ハロゲン化物と反応させる方法。（特公昭−51−3264
0） （３）ビンカミン酸エステルを、水と共沸混合物を形成
する水不混和溶媒中で、脱水する方法。（特公昭−62−
32748） （４）アポビンカミン酸をエチルアルコールと極性溶媒
中、エステル化剤の存在下、エステル化する方法。（特
開昭−62−142176） （５）ビンカミンをトルエン中、ｐ−トシル酸で脱水
し、苛性ソーダでアポビンカミン酸塩を形成した後、エ
タノール中、塩化トシルの存在下エチルエステル化する
方法。（特開昭−63−93782） などがあげられる。
テルの製造方法としては （１）ビンカミン酸をアルコールでもって、酸存在下、
脱水エステル化する方法。（特公昭−51−32640） （２）アポビンカミン酸塩を、対応するアルコールのの
ハロゲン化物と反応させる方法。（特公昭−51−3264
0） （３）ビンカミン酸エステルを、水と共沸混合物を形成
する水不混和溶媒中で、脱水する方法。（特公昭−62−
32748） （４）アポビンカミン酸をエチルアルコールと極性溶媒
中、エステル化剤の存在下、エステル化する方法。（特
開昭−62−142176） （５）ビンカミンをトルエン中、ｐ−トシル酸で脱水
し、苛性ソーダでアポビンカミン酸塩を形成した後、エ
タノール中、塩化トシルの存在下エチルエステル化する
方法。（特開昭−63−93782） などがあげられる。
しかし、上記（１）の方法は苛酷な条件下（強酸存在
下及び長時間）に於いて脱水を行うため、原料及び生成
物自体が一部分解される。又、脱水が平衡反応であるた
め、反応系内で生成した水により、生成物が一部ビンカ
ミン酸エステルに変換し、その除去に困難が生じ、収率
の低下を招くこと、並びに大量のアルコールを必要と
し、工業的実施には不利である。
下及び長時間）に於いて脱水を行うため、原料及び生成
物自体が一部分解される。又、脱水が平衡反応であるた
め、反応系内で生成した水により、生成物が一部ビンカ
ミン酸エステルに変換し、その除去に困難が生じ、収率
の低下を招くこと、並びに大量のアルコールを必要と
し、工業的実施には不利である。
上記（２）の方法は、対応するアルコールのハロゲン
化物は、有害かつ高価であること、並びに反応が円滑に
進行しないため、満足のいく収率ではない。
化物は、有害かつ高価であること、並びに反応が円滑に
進行しないため、満足のいく収率ではない。
上記（３）の方法は、出発物質を全合成するか、又
は、ビンカミンを出発原料とした場合においても工数が
増し、工業的には不向きである。
は、ビンカミンを出発原料とした場合においても工数が
増し、工業的には不向きである。
上記（４）の方法は、エステル化剤としてアミノピリ
ジン誘導体、及びトリニトロベンゼン誘導体が高価かつ
有害であるため、工業的には不利である。
ジン誘導体、及びトリニトロベンゼン誘導体が高価かつ
有害であるため、工業的には不利である。
上記（５）の方法は高価なｐ−トシル酸、ｐ−塩化ト
シルを使用している。
シルを使用している。
従って、上記の方法ではいずれも収率が低い。又は、
コストが高いものであったり、工業的には不利であり、
満足のいくものではない。
コストが高いものであったり、工業的には不利であり、
満足のいくものではない。
本発明は、工業的規模において、反応工数の短縮並び
に精製が容易で、収率良く安価で安全な方法として、工
業的に有利な上記一般式（１）の化合物を製造する方法
を見出すことを目的としてなされた。
に精製が容易で、収率良く安価で安全な方法として、工
業的に有利な上記一般式（１）の化合物を製造する方法
を見出すことを目的としてなされた。
本発明者らは不活性有機溶媒中、出発物質すなわち、
ビンカミン酸と塩基存在下、加温、好ましくは混合物中
の沸点において、ハロゲン化剤と反応せしめた後、加
温、好ましくは混合物中の沸点において、アルコールと
反応させることにより、短時間で大量のアルコールを必
要とせず、容易に収率良くアポビンカミン酸エステルに
転換できることを見出し、本発明を完成した。
ビンカミン酸と塩基存在下、加温、好ましくは混合物中
の沸点において、ハロゲン化剤と反応せしめた後、加
温、好ましくは混合物中の沸点において、アルコールと
反応させることにより、短時間で大量のアルコールを必
要とせず、容易に収率良くアポビンカミン酸エステルに
転換できることを見出し、本発明を完成した。
本発明の出発原料上記（II）式で示されるビンカミン
酸は、公知の方法（ex.Chem.Zvesti.,17（１）,41,196
3）で得ることができる。
酸は、公知の方法（ex.Chem.Zvesti.,17（１）,41,196
3）で得ることができる。
本発明は以下の反応式によって示される。
上記（II）で示されるビンカミン酸の脱水、ハロゲン
化に於けるハロゲン化剤及び塩基は特に制限されない
が、好ましくは塩化チオニル、オキサリルクロライド
等、及び三級アミンが好ましい。
化に於けるハロゲン化剤及び塩基は特に制限されない
が、好ましくは塩化チオニル、オキサリルクロライド
等、及び三級アミンが好ましい。
ここで上記（II）の化合物、ハロゲン化剤及び塩基の
混合比は種々選択されるが、1:2:1.5程度とするのが最
も好適である。又、上記（IV）のアルコールは上記（I
I）の化合物に対して1:2〜1:4程度とするのが良い。
混合比は種々選択されるが、1:2:1.5程度とするのが最
も好適である。又、上記（IV）のアルコールは上記（I
I）の化合物に対して1:2〜1:4程度とするのが良い。
この方法によれば、出発物質である（II）のビンカミ
ン酸より簡便に、上記（Ｉ）式の化合物を高収率で製造
することができる。又、この方法では速やかに脱水が生
じ、系内に水が生成しないため、ビンカミン酸エステル
が形成されず副反応が起こらない。又、大量のエタノー
ルを必要としないこと、並びに操作が簡便で反応が短時
間のため工業化的には有利である。
ン酸より簡便に、上記（Ｉ）式の化合物を高収率で製造
することができる。又、この方法では速やかに脱水が生
じ、系内に水が生成しないため、ビンカミン酸エステル
が形成されず副反応が起こらない。又、大量のエタノー
ルを必要としないこと、並びに操作が簡便で反応が短時
間のため工業化的には有利である。
［実施例（１）］ アポビンカミン酸エチルの製造 ビンカミン酸25.0g（73.4ミリモル）を1,2−ジクロロ
エタン250m1中、トリエチルアミン11.2g（110.2ミリモ
ル）存在下、塩化チオニル（90％）19.4g（146.8ミリモ
ル）を還流下30分かけて滴下し、１時間加熱還流した
後、エタノール13.6g（293.6ミリモル）を加え、30分間
加熱還流した。
エタン250m1中、トリエチルアミン11.2g（110.2ミリモ
ル）存在下、塩化チオニル（90％）19.4g（146.8ミリモ
ル）を還流下30分かけて滴下し、１時間加熱還流した
後、エタノール13.6g（293.6ミリモル）を加え、30分間
加熱還流した。
反応の進行状況を液体クロマトグラフィーにて監視
し、冷却後、10％苛性ソーダ水溶液でpHを８〜９に調整
した後、水で洗浄した。
し、冷却後、10％苛性ソーダ水溶液でpHを８〜９に調整
した後、水で洗浄した。
溶液を留去して得られた残渣にメタノールを加え、活
性炭処理した後、晶出させ、アポビンカミン酸エチル2
3.2gを得た。（収率90％） 得られたアポビンカミン酸エチルは、融点150.5゜、
比旋光度▲［α］20 D▼129.7゜（Ｃ＝１、DMF）を示
し、又、液体クロマトグラフィーで単一ピークを示し
た。
性炭処理した後、晶出させ、アポビンカミン酸エチル2
3.2gを得た。（収率90％） 得られたアポビンカミン酸エチルは、融点150.5゜、
比旋光度▲［α］20 D▼129.7゜（Ｃ＝１、DMF）を示
し、又、液体クロマトグラフィーで単一ピークを示し
た。
［実施例２］ 実施例（１）に準じ、塩化チオニルの代わりにオキサ
リルクロライドを使用し、収率88％でアポビンカミン酸
エチルを得た。
リルクロライドを使用し、収率88％でアポビンカミン酸
エチルを得た。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（II）； で示されるビンカミン酸（II）を不活性有機溶媒中、塩
基存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、カル
ボン酸ハライド（III）を形成し、 （但し、ＸはC1、Brを示す） 一般式（IV）； Ｒ−OH ……（IV） （但し、Ｒは炭素数２〜５のアルキル基を示す） で示されるアルコールと、反応させることを特徴とする
下記一般式（Ｉ）； （但し、Ｒは上記と同じ意味を示す） で示されるアポビンカミン酸エステルの製造方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22675388A JP2688944B2 (ja) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | アポビンカミン酸エステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22675388A JP2688944B2 (ja) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | アポビンカミン酸エステルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0273083A JPH0273083A (ja) | 1990-03-13 |
| JP2688944B2 true JP2688944B2 (ja) | 1997-12-10 |
Family
ID=16850071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22675388A Expired - Lifetime JP2688944B2 (ja) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | アポビンカミン酸エステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2688944B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5654604A (en) * | 1993-02-02 | 1997-08-05 | Nikon Corporation | Vibration motor having improved adhesive layer between electromechanical conversion element and elastic body |
-
1988
- 1988-09-09 JP JP22675388A patent/JP2688944B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0273083A (ja) | 1990-03-13 |
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