JP2683493B2 - Compositions for use in osmotic delivery devices - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は有用なサルブタモール
（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）薬剤を、（ｉ）調節されたパ
ルス（ｐｕｌｓｅ）速度これに続く一定速度で、（ｉ
ｉ）有益なサルブタモール薬剤の増加量をパルス送出す
る間中断されるが実質的には一定速度で、（ｉｉｉ）実
質的に一定速度に次いで有益なサルブタモール薬剤の増
加量の端末パルス送出で、または（および）端末パルス
に続いて浸透圧装置からの実質的に零次送出（Ｚｅｒｏ
ｏｒｄｅｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）期間で送出する浸透
圧装置に使用するための組成物に関する。なお、本発明
において、パルスとは脈拍（拍動）の一打ち、即ち１つ
のピークを意味し、複数のピークの繰返しを意味するも
のではない。従って、例えばパルス送出とは、脈拍（拍
動）の一打ちの如き送出を意味する。 【０００２】 【従来の技術】有用な薬剤の送出用とし浸透圧送出装置
として製造された浸透圧送出装置は、重要性の増加しつ
つある製品となってきている。これらの浸透圧送出装置
は、医薬品、獣医、農業などの産業において広い用途を
有する。これらの産業において使用されている浸透圧装
置は、この装置によって一たん調節剤および有用な薬剤
の濃度が時間の関数として変化しない状態、換言すれ
ば、両薬剤の濃度の平衡状態が確立されれば、実質的に
一定の有益な薬剤の送出速度を示す。有益な薬剤の濃度
が、この装置内で実質的に一定に維持できれば定常状態
が確立されて、長時間に亘って装置からの薬剤の送出速
度が一定になるであろう。このことは物理−化学的速度
論によって提案されている用語である零次送出（Ｚｅｒ
ｏ ｏｒｄｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ）と普通呼ばれてい
る。 【０００３】前記の浸透圧装置は、有用な薬剤の連続的
におよび一定の制御された速度での調剤用として零次送
出装置産業において顕著に進歩している。薬剤送出のパ
ルス投与によって治療学的結果が得られることが予想外
に見出された。例えば、エストラジオールを低パルス投
薬量で投与するとゴナドトロピンの分泌を抑制するが、
高いパルス投薬量ではゴナドトロピン分泌の***サージ
（ｓｕｒｇｅ）を刺激することはＤｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．
２３，ｐａｇｅｓ ２０７−２２６，１９８２に報告さ
れている。このような方法で有利な医療的効果が得られ
る治療学薬剤は、膠原病、進行性糸状体腎炎のメチルプ
レドニソロンのパルス処理；神経芽腫で苦しむ患者に対
するシクロホスファミド−ビンクリステイン−アドリア
マイシンのパルス投与；ハンセン氏病におけるリファム
ピシンのパルス療法；オキシトシンのパルス投与による
分娩の人工的誘発；過血糖症の防止用のインシュリンの
パルス投与等が、Ｆｅｒｔｉｌ．ａｎｄ Ｓｔｅｒｉ
ｌ．，Ｖｏｌ．３９，ｐａｇｅｓ ６９５−６９９，１
９８３；Ｖｕｔｒ．Ｂｏｌｅｓ，Ｖｏｌ．２１，ｐａｇ
ｅｓ ６５−７４，１９８２；Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ，Ｖｏｌ．４５，ｐａｇｅｓ ８６−９４，１９８
２；Ｆｅｒｔ．ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌ．，Ｖｏｌ．３
６，ｐａｇｅｓ ５５３−５５９，１９８１；Ｉｎｔ．
Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙ
ｓ．，Ｖｏｌ．８，ｐａｇｅｓ ９１５−９１９，１９
８２；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａ
ｂ．，Ｖｏｌ．５３，ｐａｇｅｓ １８４−１９１，１
９８１；およびＤｉａｂｅｔｅｓ．，Ｖｏｌ．２６，ｐ
ａｇｅｓ ５７１−５８１，１９７７に報告されてい
る。 【０００４】今まで、従来技術では、有用なサルブタモ
ール薬剤をパルス速度、特に零次速度の送出と組合さっ
たパルス速度で投与する装置はなかった。従って、前記
に挙げた例のように調剤業界の熟練者には、（ａ）有用
なサルブタモール薬剤のパルス送出によって進行し、
（ｂ）サルブタモール薬剤のパルス送出で中断でき
（ｃ）サルブタモール薬剤の端末パルス送出または
（ｄ）端末パルス送出に続いて浸透圧装置からの実質的
に一定な送出ができる、実質的に零次速度で有用なサル
ブタモール薬剤の送出ができる送出装置の存在すること
の切実な必要性があることは容易に認識されるであろ
う。さらにかような装置は、サルブタモール薬剤を一定
速度とパルス速度によって送出すことができる新規かつ
有用な装置であり、かような装置は調剤業界に対して明
らかな価値があり、貴重な貢献をすることも当業者には
認識できるであろう。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】従って、前記の説明に
かんがみて、有用なサルブタモール薬剤の増加量を一定
の時間にパルス送出を伴う制御された速度で有用なサル
ブタモール薬剤を送出できる新規の有用な装置に使用す
るための組成物を提供することが本発明の直接の目的と
なる。 【０００６】本発明の他の目的は、浸透圧送出装置中に
有用なサルブタモール薬剤のパルス送出が行われる条
件、すなわち、調節剤の濃度が飽和以下になったとき
に、有用な薬剤の溶解度および送出速度が増加する条件
が確立されたときに、時間によって決めたパルス送出を
伴う制御された速度での有用なサルブタモール医薬品の
送出ができる浸透圧送出装置に使用するための組成物を
提供することである。 【０００７】本発明のなお別の目的は、サルブタモール
医薬品の最適効果を達成するためのサルブタモール薬品
のパルス送出が付随する、一定の期間一定の濃度でサル
ブタモール薬品を制御された速度で送出することによっ
て、最大の治療作用を達成するための浸透圧装置を使用
できるようにし、さらに有効なサルブタモール医薬品に
よる治療方法のための組成物を提供することである。 【０００８】本発明のさらに他の目的は、処置に必要な
最小の期間有効な治療学的範囲内のサルブタモール医薬
品濃度で投与し、これに続いて最終的な治療上の処置に
必要なパルス投与によってサルブタモール医薬品を送出
することができるサルブタモール医薬品の浸透圧送出装
置のための組成物を提供することである。 【０００９】本発明のさらに他の目的は、有用なサルブ
タモール薬剤をパルス速度で投与し、続いて長期間に亘
って有用なサルブタモールを実質的に零次速度で送出す
る浸透圧送出装置のための組成物を提供することであ
る。 【００１０】本発明のさらに他の目的は、浸透圧装置か
ら有用なサルブタモール薬剤を端末のパルス送出、次い
で実質的に零次速度送出期間を有する有用なサルブタモ
ール薬剤の調剤用の浸透圧送出装置のための組成物を提
供することである。 【００１１】本発明のさらに他の目的は、適切な治療効
果を維持するために昼間または夜間の特定の時間にさら
に薬を必要とする患者に増加量のサルブタモールを供給
するために零次速度送出時に装置から送出した量より多
い量で遅れたサルブタモール薬剤送出ができる零次速度
医薬品送出を特徴とする浸透圧送出装置のための組成物
を提供することである。 【００１２】本発明の他の目的は、有用なサルブタモー
ル薬剤の零次速度送出に続いて治療の終りに投与形態か
らの吸収の程度を増加させるために有用なサルブタモー
ル薬剤のパルス投与法に使用するための組成物を提供す
ることである。 【００１３】本発明の他の目的、特徴および利点は調剤
業界の熟練者が特許請求の範囲と関連づけて本発明の明
細書を読めば明らかになるであろう。 【００１４】 【課題を解決するための手段】本発明は、調節された送
出速度図形を有する浸透圧送出装置に使用するための組
成物が得られるという予想しなかった発見に基づいてい
る。本発明では、浸透圧装置から送出される零次速度よ
り多い量の有用なサルブタモール薬剤の時間依存のパル
ス送出に調節された一定の期間実質的に零次速度の送出
によって有用なサルブタモール薬剤を送出する浸透圧装
置に使用するための組成物が提供される。零次図形送出
はこの零次送出に先行するパルス送出によって、または
零次送出を中断させるパルス送出によって調節された零
次送出によって調節されるか、または調節されたパルス
を零次送出の端末で起こすこともでき、または端末パル
スに続いて零次送出に移ることによって調節できる。こ
の独特の送出速度は、浸透圧装置に有用なサルブタモー
ル薬剤と調節剤の無機塩とを含む組成物を仕込むことに
よって得られる。無機塩である調節剤は２種の薬剤のう
ち浸透圧装置内で最初に飽和濃度未満に減少するような
量で存在する。かようになったとき、有用なサルブタモ
ール薬剤の溶解度が増加し、これに伴って有用なサルブ
タモール薬剤の送出量が増加し、この装置に対してパル
ス送出を与える。 【００１５】有用なサルブタモール薬剤と無機塩である
調節剤とを含む組成物は浸透圧装置として製造された浸
透圧装置によって送出される。浸透圧装置は区画室（Ｃ
ｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）を取巻き、かつ限定する壁を含
んでいる。この区画室には投与単位量の有用なサルブタ
モールと有効量の無機塩との両者が含まれる。この区画
室には所望によって製造しやすくするためおよび送出制
御用として使用される調剤用成分が含まれる。壁中にあ
る通路は、浸透圧装置から有用なサルブタモール薬剤を
送出させるために、壁中にある通路によって、浸透圧装
置の外部と区画室とが連絡されている。 【００１６】浸透圧装置の壁は、有用なサルブタモール
である薬剤、無機塩の調節剤および使用する環境に対し
て悪影響を与えない半透性組成物から形成されている。
この壁は、水および生物学的流体のような外部の流体は
透過できるが、有用なサルブタモール薬剤、無機塩調節
剤および区画室内に存在する他の成分は透過させない半
透性組成物で形成されている。この浸透圧装置の製造用
として有用な選択的に透過性のポリマーは、セルロース
エステル、例えばセルロースアセテートおよびセルロー
スアシレート；セルロースジエステル、例えばセルロー
スジアセテートおよびセルロースジアシレート；セルロ
ースエステル、例えばセルローストリアセテート、セル
ローストリアシレート、セルロースアセテートプロピオ
ネートおよびセルロースアセテート；セルロースエーテ
ル；およびセルロースエステルエーテルから本質的に成
る群から選ばれる一員によって表わされる。浸透圧装置
の製造に有用な好適な半透性ポリマーは、米国特許明細
書第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９
号、同第４，００８，７１９号、同４，０３６，２２８
号および同第４，１１１，２１０号に開示されている。
これらの特許は、本特許出願の譲受人であるカリホルニ
ア州、パロアルトのアルザ（ＡＬＺＡ）社に譲渡されて
いる。 【００１７】本発明の１つの態様では、浸透圧送出装置
の壁は、微孔質薄膜を有する層状集成体中に半透性薄膜
を有するラミネートである。半透性の薄膜は前記のポリ
マーから形成される。微孔質の薄膜には、前記の浸透圧
送出装置に外部の流体が入るための複数の微小孔および
相互に連絡させる微小径路が含まれる。微孔質の薄膜
は、前記のポリマーの他に生物学的流体環境において浸
透圧装置を使用するときに薄膜から溶解または浸出する
細孔形成剤（ｆｏｒｍｅｒ）の囲いが含まれている。細
孔形成剤は無毒性であり、これらは微孔質薄膜を形成す
る物質とは反応しない。細孔形成剤が除去されると、流
体で満たされた通路が得られ、これら通路が半透性薄膜
と協同作用をして流体が浸透圧装置に入る媒介をする。
典型的な細孔形成剤は、無機塩、塩化カリウム、ソルビ
トール、マンニトールポリエチレングリコール、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピ
ルブチルセルロースである。半透性薄膜と微孔質薄膜か
ら成る積層壁を有する浸透圧調剤装置は、アルザ社に譲
渡された米国特許明細書第４，１６０，４５２号に開示
されている。他の態様の浸透圧装置は、染料含有コーテ
ィングで外側表面が被覆されている。このコーティング
は無毒性かつ水溶性で無毒性染料が含まれている。この
コーティングは半透性壁上、または積層膜上に被覆でき
る。例えばこのコーティングはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースと食品、医薬品、化粧品法で医薬品として
認められているレーキ染料と混合されたものから成って
いる。 【００１８】浸透圧装置用として本明細書で使用されて
いる通路という表現には、壁を通して浸透圧寸法を有す
る開口、オリフィス、内腔、孔などが含まれる。この表
現にはまた、使用される環境において浸透圧通路を浸食
形成するゼラチン栓のような膜中の浸食性要素も含まれ
る。浸透圧通路および浸透圧通路としての最大寸法、最
小寸法の詳細な説明は、米国特許第３，８４５，７７０
号および同第３，９１６，８９９号に開示されている。
これらの特許はアルザ社に譲渡されている。 【００１９】浸透圧装置の区画室には非平衡比率（即
ち、溶解度の比から外れた状態）で存在する有用なサル
ブタモールである薬剤と調節剤の無機塩とが含まれてい
る。本発明の以前には、この区画室には例えば有用なサ
ルブタモール薬剤と浸透圧剤とが区画室内の両成分間の
相互溶解度比（即ち、溶解度の比）で存在するように含
まれていた。本発明では、有用な薬剤サルブタモールと
調節剤無機塩とは非平衡比（即ち、溶解度の比から外れ
た状態）で存在する。場合により有用なサルブタモール
薬剤の不溶化剤と呼ばれる抑制剤としての作用をする無
機塩を、二種の薬剤のうち飽和濃度未満に減少する最初
の薬剤になるのに十分な量で初めに使用する。この熱力
学的結果と同時に有用サルブタモール薬剤の溶解度が増
加し、それによって有用なサルブタモール薬剤のパルス
の瞬間における送出量を増加させる。 【００２０】有用なサルブタモール薬剤の溶解度は、調
節剤である無機塩と同時溶解する時には低下する。さら
に詳しく説明すると、この現象は半透膜を通して区画室
内に入って来る流体の存在によって起こり、それにより
入って来た流体の存在下で無機塩調節剤が有用な薬剤サ
ルブタモールの溶解度を減少させる。従来の同時可溶化
では、有用なサルブタモール薬剤と浸透圧薬剤とは平衡
比（即ち、溶解度の比）で存在し、送出速度分布は、図
１ａおよび図１ｂに見られるような伝統的の図形を示
す。図１ａおよび図１ｂでは、線ａの有用なサルブタモ
ール薬剤および線ｂの調節剤の無機塩の送出図形は両者
共にある時間の間は線状であり、次いで区画室内の液体
中でａとｂとの両者の濃度が飽和濃度未満に減少するに
伴って降下する。本発明では、有用な薬剤であるサルブ
タモールと調節剤の無機塩との同時可溶化は非平衡比
（即ち、溶解度の比から外れた状態）が典型的であり、
送出速度分布は図２ａおよび図２ｂに示されている。図
２ａでは、調節剤ｂの濃度は区画室内における平衡比
（即ち、溶解度の比）より低く、従って有用な薬剤ａが
使い尽されるより早期に消費されてしまう。その結果、
有用な薬剤ａの溶解度は飽和濃度未満の調節剤溶液中に
おいて急速に増加し、有用な薬剤の送出速度は図２ｂに
見られるように実際に増加する。調節剤の濃度がさらに
減少すると、図３ａおよび図３ｂに示されるような一対
の送出速度分布になるであろう。図３ａは調節剤ｂの濃
度が減少したときの送出速度分布を示し、図３ｂは調節
剤濃度の減少の結果として起こる有用なサルブタモール
薬剤ａの遅延性の送出を示している。以上の説明から、
本発明では、いずれも浸透圧装置内の無機塩の調節剤の
濃度の調整によって達成できる有用なサルブタモールの
送出、遅延性送出および遅延性パルス送出の所望時間を
プログラミングするための浸透圧装置および方法が提供
されることが明らかになってくる。 【００２１】有用なサルブタモール薬剤のパルス送出の
タイミングは、調節剤無機塩の量と浸透圧系の性質との
函数である。パルス送出を開始するタイミングは次式： 【数１】 【００２２】（式中、 Ｔは、パルス送出を開始する時間であり； Ｍｏは、浸透圧装置中に最初に存在する無機塩調節剤の
重量であり； ｈは、半透性壁の厚さであり； Ｓｔは、浸透圧装置内無機塩調節剤と有用な薬剤サルブ
タモールの合計溶解度であり； ｐは、浸透圧装置内の全質量の密度であり； Ｓｏは、水性媒質中の無機塩調節剤の相互溶解度であ
り； ΔＩＩｔは、浸透圧装置内における調節剤無機塩と有用
な薬剤サルブタモールとの両者によって発生する全浸透
圧であり； Ｋは、半透性壁の透過度であり； Ａは、浸透圧装置の区画室中に存在する圧縮された塊の
全表面積である）によって表わされる。なお、参考のた
め、上記の式から実施例１におけるＴを計算する数値を
以下に記載する。 Ｍｏ＝７２．３ｍｇ ＮａＣｌ ｈ−６．２ｍｉｌ
Ｓｔ＝３４０ｍｇ／ｍｌ ｐ＝１．８ｇ／ｍｌ
Ｓｏ＝３２１ｍｇ／ｍｌ Δπｔ＝３９３ａｔｍ
Ｋ＝１０^−３ｃｍ ｍｉｌ／ｈｒ ａｔｍ Ａ＝０．
４１ｃｍ^２ 【００２３】本明細書において有用な薬剤と表現してい
る薬剤は、サルブタモールである。 【００２４】有用なサルブタモール薬剤が浸透圧装置に
存在する量は、一般に所望の治療学的効果を与えるため
の投薬単位量である。この浸透圧装置は、一般に０．０
５ｎｇ〜５ｇまたはそれ以上を収容でき、例えば２５ｎ
ｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍ
ｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１．５ｇな
どを含有する個々の装置が含まれる。 【００２５】本発明の目的用として有用な調節剤は無機
塩であり、水性および生物学的流体に溶解性である。好
ましい態様では、前記の化合物は固体であり、浸透圧装
置に入ってくる流体に溶解し、溶液を形成する。無機塩
の例は、塩化リチウム、硫酸リチウム、塩化マグネシウ
ム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、
燐酸水素カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、
亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウ
ム、などから本質的に成る群から選ばれる一員である。 【００２６】浸透圧装置からの非零次期間の間、浸透圧
装置内の無機塩調節剤の濃度は、式１によって与えられ
る。 【数２】 【００２７】（式中、Ｃｏは、非零次期間の間の浸透圧
装置内の無機塩調節剤の濃度であり； Ｖｔは、浸透圧装置の全内部容積であり； Ｚｏは、無機塩調節剤の零次送出速度であり； Ｓｏは、無機塩調節剤の溶解度であり； ｔは、送出開始時における時間であり、ｔｚは、無機塩
調節剤の零次送出時間である）式１の無機塩調節剤の送
出速度図形を図４ａに示す。 【００２８】これに対して、有用なサルブタモール薬剤
の溶解度は、無機塩調節剤の濃度Ｃｏが０に近づく、Ｃ
ｏ→０のように減少するに伴い浸透圧装置内の有用なサ
ルブタモール薬剤の濃度Ｃｄは有用なサルブタモール薬
剤の水中の溶解度Ｓｄに等しくなり、Ｃｄ＝Ｓｄと大き
な値になる。また、無機塩調節剤の濃度Ｃｏが無機塩調
節剤の飽和濃度Ｓｏに等しいときは、有用なサルブタモ
ール薬剤の濃度Ｃｄは、有用なサルブタモール薬剤と無
機塩調節剤との相互溶解度の濃度Ｓ°ｄに等しくなる、
すなわちＣｄ＝Ｓ°ｄと小さい値になる、これを図４ｂ
に示す。第Ｉ表には、種々の濃度の調節剤ＮａＣｌ中に
おける有用な薬剤サルブタモールの溶解度の実験データ
を示す。 【００２９】調節剤無機塩の濃度が時間が経って使い尽
されると有用な薬剤サルブタモールの濃度は、これら二
つの限界の間を単調に減少する。浸透圧装置からの有用
な薬剤サルブタモールの送出速度は式２によって表わさ
れる。 【数３】 【００３０】（式中、（ｄｍ／ｄｔ）ｄは、有用な薬剤
サルブタモールの送出速度であり； Ｋは、半透膜の水の透過率であり； Ａは、浸透圧装置の表面積であり； ｈは、半透膜の厚さであり； Ｃｄは、浸透圧装置内の有用な薬剤サルブタモールの濃
度であり； πｔは、有用な薬剤サルブタモールと調節剤無機塩との
配合によって発生された浸透圧である）。 【００３１】Ｃｏが式１によって連続的に減少するに伴
い、Ｃｄは小さい値Ｓ°ｄから大きい値Ｓｄに増加し、
その結果式２によって（ｄｍ／ｄｔ）ｄが増加し、図４
ｃ〔図中（ｄｍ／ｄｔ）ｏは調節剤無機塩の送出速度で
ある〕に見られるように送出形にパルスが起こる。この
浸透圧装置においては、薬剤サルブタモール送出のため
の全駆動力はπｔＣｄの積である。πｔＣｄは調節剤無
機塩のある濃度において最大になる。第１表に示した例
ではパルスのピークは約Ｃｏ／Ｓｏ≒．３８で起こって
いる。従って、調節剤無機塩：有用な薬剤（サルブタモ
ール）比、Ｒは、Ｓｏ／Ｓｄが調節剤無機塩の有用な薬
剤サルブタモール中の相互溶解度である０＜Ｒ＜（Ｓｏ
／Ｓｄ）の任意の値である。なお、参考のために後述の
各実施例におけるＲの値を列挙する： 実施例１：Ｒ＝５、実施例２：Ｒ＝３、実施例３：Ｒ＝
７、実施例４：Ｒ＝９、実施例５：Ｒ＝９。 【００３２】有用な薬剤サルブタモールと調節剤無機塩
とは区画室内において、結合剤、染料、潤滑剤、分散剤
および調剤配合成分と混合されて存在できる。調剤配合
成分には、ポリ（エチレングリコール）、ゼラチン、寒
天、カルボキシセルロース、ポリ（ビニルアルコール）
およびポリ（ビニルピロリドン）のような結合剤が含ま
れる。典型的な潤滑剤には、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アル
ミニウム、ハロゲン化植物油およびタルクが含まれる。
前記の区画室には、浸透圧装置からの制御された送出を
促進するために有用な薬剤サルブタモールと調節剤無機
塩とを溶解させ溶液にするための崩壊剤を含有させるこ
とができる。典型的な崩壊剤には、軽度に架橋させたポ
リ（ビニルピロリドン）、コーンスターチ、バレイショ
デンプン、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ベントナイト、
柑橘類のパルプが含まれる。着色剤には、食品、医薬品
および化粧品法で認可されているラクトース中のブルー
Ｎｏ．１のような無毒性染料が含まれる。場合により、
区画室内の染料と壁中の染料とは同じでも異ってもよ
い。結合剤、潤滑剤または崩壊剤の量は、通常区画室中
に存在する全重量のそれぞれ約０．０１％〜２０％であ
る。 【００３３】有用な薬剤サルブタモール、調節剤無機塩
および他の成分を含有する本発明の浸透圧装置は、標準
の製造方法によって製造できる。例えば１つの態様にお
いては、有用な薬剤サルブタモールを非平衡比で調節剤
無機塩および他の区画室コアー（ｃｏｒｅ）成分とを混
合してこれら成分を球に丸め、圧延、かくはん、加圧に
よって最終的の浸透圧装置の形状に応じて予定された形
状にする。この装置の壁を形成する物質は、この加圧し
た配合物に含浸、成形または噴霧によって適用すること
ができる。半透性の壁または積層壁を適用する一方法
は、空気懸濁法（ａｉｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅ）である。この方法は単層壁、または２
層からなる積層壁を形成することができる。空気懸濁法
は、米国特許明細書第２，７９９，２４１号、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｐａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐａｇｅ
ｓ ４５１−４５９，１９５９および同誌、Ｖｏｌ．４
９，ｐａｇｅｓ ８２−８４，１９６０に記載されてい
る。浸透圧通路は、機械的の穴あけ、レーザーによる穴
あけ、およびダイによる打抜または切削によって作製で
きる。レーザーを使用する通路の形成方法は、両者とも
アルザ社に譲渡された米国特許明細書第３，９１６，８
９９号および同第４，０８８，８６４号に開示されてい
る。経口投与用として設計された浸透圧送出装置は、直
径０．４７６〜１．４３ｃｍ（３／１６〜９／１６イン
チ）の円形物またはトリプル（ｔｒｉｐｌｅ）０−０お
よび１〜８の寸法の範囲の固体カプセルの形状にもでき
る。これらの形状によって浸透圧装置を人間を含む温血
動物に有用な薬剤サルブタモールを投与するのに適した
寸法、形状構造となる。他の標準の装置の製造方法は、
Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄ
ｉａ，Ｖｏｌ．４６，ｐａｇｅｓ ６２−７０，１９６
９年；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４ｔｈ Ｅｄ．，ｐａｇ
ｅｓ １６４９−１６９３；およびラックマン（Ｌａｃ
ｋｍａｎ）等によるＴｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙａｎｄ Ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｋ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐ
ｈａｒｍａｃｙ，ｐａｇｅｓ１９７−２２５，１９７０
に記載されている。 【００３４】次の実施例は、本発明の単なる説明であっ
て、本発明の範囲を如何なる方法によっても限定するも
のと解釈すべきではなく、これらの実施例並びにその相
当事項は、本発明の開示および特許請求事項を参照すれ
ば調剤業界の熟練者にはさらに明らかになるであろう。 【００３５】実施例１ パルス速度によって調節された一定速度で送出されるβ
−アドレナリン性刺戟剤および気管支拡張剤であるサル
ブタモール、すなわちα−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチ
ル〕−４−ヒドロキシ−ｍ−キシレン−α，α′−ジオ
ール−ヘミサルフェートの制御された送出用の浸透圧治
療装置は次のように製作される：最初にサルブタモール
ヘミサルフェート（以後サルブタモールという）と調節
剤の塩化ナトリウムとの溶解度を３７℃で蒸留水中で測
定し、その測定で次の溶解度が示された：水中における
サルブタモールの溶解度２７５ｍｇ／ｍｌ、塩化ナトリ
ウムの飽和溶液中のサルブタモールの溶解度１６ｍｇ／
ｍｌ、水中における塩化ナトリウムの溶解度３２１ｍｇ
／ｍｌ、サルブタモールの飽和溶液中の塩化ナトリウム
の溶解度３２０ｍｇ／ｍｌ、および飽和塩化ナトリウム
溶液中のサルブタモールの溶解度と飽和サルブタモール
溶液中の塩化ナトリウムの溶解度との合計溶解度は、１
６＋３２０＝３３６ｍｇ／ｍｌである。 【００３６】次に、サルブタモール：塩化ナトリウムを
１：５の比で含有す組成物を次のように調製した：最初
に１４．４５ｍｇのサルブタモール、７２．３０ｍｇの
塩化ナトリウム、１．８ｍｇの架橋したカルボキシメチ
ルセルロースおよび１．８ｍｇのポリ（ビニルピロリド
ン）を６０メッシュスクリーンを通し、ブレンダー中で
１時間混合した。次に、ブレンドした成分前記より大き
いブレンダーに移し、エタノール：水９０：１０から成
るグラニュール化流体８ｍｌをそれに添加し、全成分を
約２０分ブレンドした。均一にブレンドされた成分を２
０メッシュスクリーンを通し、強制空気炉中５０℃で１
２時間乾燥させた。乾燥後、顆粒を０．９ｍｇのステア
リン酸マグネシウムと混合し、１０分間ブレンドした。
この顆粒を慣用のマネスティ（ｍａｎｅｓｔｙ）タブレ
ットプレスに移し、標準の円形５／３２インチダイで
１．５〜２ｋｐの硬度まで圧縮した。この圧縮された薬
剤コアの面積は０．４１ｃｍ^２であり９１．３ｍｇの重
量であった。 【００３７】この圧縮されたコアをエアロマチック（登
録商標）（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ．登録商標）エアサスペ
ンションコーター（ａｉｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｃ
ｏａｔｅｒ）に移し、アセチル含量を有する酢酸セルロ
ースから成る壁をコアの周囲に被覆した。この半透性壁
は、３９．８％のアセチル含量を有する４２．５％（１
２．７５ｇ）の酢酸セルロース、メチレンクロライド−
メタノールから成る補助溶剤８０％−２０％（５８８ｍ
ｌ−２５６ｍｌ）中の１５％（４．５ｇ）のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを含む組成物から形成されて
いる。貯蔵体（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）の周囲に壁を形成
した後、これらを強制空気炉中に移し、５０℃で４８時
間乾燥させた。次に、直径０．２５ｍｍの浸透圧通路を
半透性壁を通しレーザーであけた。この半透性壁の重量
は５．９ｍｇであった。 【００３８】本実施例で調製した有用薬剤のサルブタモ
ール浸透圧送出装置を図５および図６に示す。図５に浸
透圧装置１０の内部と外部とを連絡する通路１２を有す
る本体１１から成る浸透圧装置を示す。図６には装置１
０の１３における切開断面を示し、内部区画室１５を取
巻きこれを限定している半透性壁１４が含まれている。
区画室１５には有用薬剤のサルブタモール１６、調節剤
の塩化ナトリウム１７および他の調剤成分が含まれる。
図７には、７〜９時間の有用薬剤サルブタモールのパル
ス送出によって調節された７時間の零次速度送出から本
質的になる送出速度図形を示す。図８には、１２時間に
亘って送出される有用薬剤サルブタモールの累加量を示
す。図７及び図８のＩ型バーは、測定時における送出の
最大と最小量を示す。 【００３９】実施例２ パルス速度送出によって中断された一定速度におけるサ
ルブタモールと気管支拡張剤である硫酸テルブタリン
（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎ ｓｕｌｂａｔｅ）、１−
（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチル
アミノ）エタノールの制御された同時送出用の経口的浸
透圧装置を次のよう製作した：最初に９．６４ｍｇのサ
ルブタモール、５ｍｇの硫酸テルブタリン、２４ｍｇの
塩化ナトリウム、０．７１ｍｇのポリ（ビニルピロリド
ン）および０．７１ｍｇの架橋されたカルボキシメチル
セルロースをブレンドし、６０メッシュスクリーンを通
した。前記組成物中のサルブタモール：塩化ナトリウム
の比は１：３である。次に、エタノール：水９０：１０
から成るグラニュール化液体を前記の篩ったブレンドに
添加し、全成分を約１５〜２０分ブレンドした。十分に
ブレンドされた成分を３０メッシュスクリーンを通し、
強制空気炉中５０℃で１２〜１５時間乾燥させた。乾燥
後、その顆粒を０．３５ｍｇのステアリン酸と混合し、
１０分間ブレンドした。次に、このブレンドを予備区画
形態の薬剤処方物に加圧した。圧縮した薬剤処方物をエ
アサスペンション装置中に置き微孔質薄膜形成用組成物
で被覆した。この微孔質薄膜形成用組成物は、アセチル
含量３９．８％の酢酸セルロース４９重量％、２８．５
重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび２
２．５重量％のポリエチレングリコール４０００から成
った。この薄膜は、メチレンクロライド−エタノール
（９５％）薄膜溶剤（８０：２０重量：重量）を用いて
形成された。この微孔質薄膜は厚さ０．１２ｍｍであ
る。 【００４０】次に、慣用のエアサスペンション装置中で
微孔質薄膜上に外側の半透膜を積層した。この半透膜形
成用組成物は、アセチル含量３９．８％の酢酸セルロー
ス９０重量およびアセチル含量３２％の酢酸セルロース
１０％から成った。この半透膜を、メチレンクロライド
とエタノール（８０：２０重量：重量）から成る溶剤混
合物を用いて積層構造体に適用した。浸透圧装置を乾燥
させ、レーザーを使用し直径０．２６ミリの通路を積層
壁を通してあけた。図９には、本体１１、通路１２、開
放断面１３、外側の半透性壁１４、内側の区画室１５、
サルブタモール１６、塩化ナトリウム１７、内側の微孔
質壁１８およびテルブタリン１９を示す。 【００４１】実施例３ 本実施例では、サルブタモール：塩化ナトリウム比１：
７であり、浸透圧装置の区画室には９．６ｍｇの硫酸サ
ルブタモール、５６ｍｇの塩化ナトリウム、１．４ｍｇ
のポリ（ビニルピロリドン）、１．４ｍｇの架橋された
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび０．６ｍ
ｇのステアリン酸マグネシウムから本質的に成る薬剤処
方物を含有する浸透圧装置を製作するため実施例１の方
法を繰返す。この装置はサルブタモールを１２時間送出
し、図１０に示すようなサルブタモールの端末パルス送
出を有する。この浸透圧装置は、実施例１の半透性壁組
成物からなる厚さ４．９ミル（０．１３ｍｍ）の半透性
壁を有する。 【００４２】実施例４ サルブタモール：調節剤塩化ナトリウム比１：９で実施
例１の方法によって浸透圧装置を製作する。この浸透圧
装置の区画室には、２８．９ｍｇの硫酸サルブタモー
ル、２１６ｍｇの無機塩、５．２ｍｇのポリ（ビニルピ
ロリドン）、５．２ｍｇの架橋したナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよび２．６ｍｇのステアリン酸マ
グネシウムから本質的に成る薬剤処方物が含まれる。こ
の浸透圧装置は、実施例１の組成物を含む２０．１ｍｇ
重量の半透性壁を有する。この装置は、サルブタモール
の零次速度送出１６時間に続いて増加量のサルブタモー
ル送出８時間を有する。この浸透圧装置の２４時間送出
図を図１１に示す。 【００４３】実施例５ 浸透圧装置製造のため実施例１の方法を繰り返し、有用
薬剤サルブタモール：調節剤塩化ナトリウム比が１：９
であり、送出図形の中間付近にパルス送出が起こる装置
を製作する。実施例５においては、浸透圧装置は、９．
３重量％のサルブタモール、半硫酸塩として１．９重量
％、８３．８重量％の塩化ナトリウム、２重量％の架橋
したナトリウムカルボキシメチルセルロース、２重量％
のポリビニルピロリドンおよび１重量％のステアリン酸
マグネシウムが含まれている。装置には、アセチル含量
３９．８％の酢酸セルロース４２．５重量％、アセチル
含量３２％の酢酸セルロース４２．５重量％および１５
重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る
半透性壁がある。通路の直径は０．２５ｍｍであり、半
透性壁の重量は４．８ｍｇであり、壁の厚さは０．０６
ｍｍである。この浸透圧装置の測定した送出図形を図１
２に示し、累加量送出を図１３に示す。 【００４４】本発明の現在のところ好ましい態様は： （Ａ）（ａ）外部の流体は通過させるが、壁が取囲みか
つ形成しているサルブタモール医薬品と調節剤無機塩と
の通過には実質に不透過性である無毒性の半透性組成物
から形成されている壁：（ｂ）投与単位量のサルブタモ
ール医薬品とサルブタモール医薬品のパルス送出の役目
をする調節剤である無機塩の有効量とが含まれている区
画室；および（ｃ）浸透圧装置の外部と該浸透圧装置の
内部とを連絡するための壁中の通路が含まれる経口的浸
透圧装置を患者の胃腸管用の形、寸法構造にし、（Ｂ）
半透性膜の透過度と半透性膜の浸透圧勾配によって決定
される速度で半透性膜を通して区画室内に入って来る外
部流体を受入れて水力学的におよび浸透圧によってその
浸透圧装置から送出されるサルブタモール医薬品を含む
溶液を形成し、（Ｃ）通路を経由して患者の胃腸管に一
定量より多い有効量のサルブタモール医薬品のパルス送
出を伴う実質的に一定速度で治療上の有効量のサルブタ
モール医薬品を送出して長時間に亘って一定速度とパル
ス速度とによるサルブタモール医薬品投与の所望の有利
な効果を得ることから成る医薬品の、パルス供給によっ
て調節された一定速度のサルブタモール医薬品の供給方
法である。 【００４５】この浸透圧装置はインプラント（ｉｍｐｌ
ａｎｔ）としても使用でき、またはサルブタモール医薬
品の静脈内投与、もしくはサルブタモール医薬品の皮下
投与用として通路に導管を接続することもできる。サル
ブタモールはまた、特に急性および慢性患者用として気
管支拡張器を必要とする患者の気管支拡張を起こす方法
で投与される。前記の有用なサルブタモール薬剤を１５
分〜２４時間の中間のパルスまたは端末のパルス供給を
伴う１５分〜２４時間に亘る制御された連続的速度で供
給される。 【００４６】本発明では、改善された薬剤サルブタモー
ル供給プログラムを作成するための浸透圧装置の形態に
製造された浸透圧治療装置が提供される。現在のところ
好ましい態様として本発明の新規の特徴を説明し、指摘
してきたが、当業者には例証および説明した本発明の各
種の改良、変化、および省略が本発明の精神から逸脱す
ることなく認められるであろう。 【００４７】 【表１】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [0001] FIELD OF THE INVENTION The present invention is useful for salbutamol.
(Salbutamol) drug, (i) regulated
Pulse speed At a constant speed following this, (i
i) Pulsing an increasing dose of beneficial salbutamol drug
For a period of time, but at a substantially constant speed (iii)
Qualitatively constant rate followed by beneficial salbutamol drug increase
With additive terminal pulse delivery, and / or terminal pulse
Followed by a substantially zero-order delivery (Zero
  Penetration to be sent out during the order delivery period
Compositions for use in pressure devices. The present invention
In, pulse means one stroke of pulse (beat), that is, one
It means the peak of, and also means the repetition of multiple peaks.
Not. Therefore, for example, pulse transmission means pulse
Motion). [0002] 2. Description of the Related Art Osmotic pressure delivery device for delivering useful drugs
Osmotic delivery devices manufactured as
It is becoming a solid product. These osmotic pressure delivery devices
Has a wide range of applications in the pharmaceutical, veterinary and agricultural industries.
Have. Osmotic pressure equipment used in these industries
The device can be used as a regulator and useful drug.
That the concentration of is unchanged as a function of time, in other words
For example, once an equilibrium of the concentrations of both drugs is established,
1 shows the delivery rate of a constant beneficial agent. Beneficial drug concentration
However, if it can be kept substantially constant in this device, steady state
Is established and the delivery speed of the drug from the device over a long period of time
The degree will be constant. This is the physico-chemical rate
The term zero-order transmission (Zer
o order release)
You. The osmotic device described above is a continuous system of useful drugs.
And zero-order delivery for dispensing at constant controlled speeds
Significant progress has been made in the output device industry. Drug delivery
Unexpectedly therapeutic results will be obtained with rusu administration
It was found in. For example, estradiol low pulse
When administered in a dose, it suppresses the secretion of gonadotropins,
Ovulation surge of gonadotropin secretion at high pulse dosage
Stimulating (surge)Drugs,Vol.
23, pages 207-226, 1982.
Have been. In this way, beneficial medical effects can be obtained.
Therapeutic agents used for the treatment of collagen disease, methyl filaments of progressive filamentous nephritis
Pulsing of redonisolone; for patients suffering from neuroblastoma
Cyclophosphamide-Vincristine-Adria
Pulse administration of mycin; Rifam in Hansen's disease
Pulse therapy with picin; by pulse administration of oxytocin
Artificial induction of delivery; insulin for the prevention of hyperglycemia
Pulse administration,Fertil. and Steri
l. , Vol. 39, pages 695-699, 1
983;Vutr. Boles,Vol. 21, pag
es 65-74, 1982;Br. J. Cancel
r,Vol. 45, pages 86-94, 198.
2;Fert. and Steril. ,Vol. 3
6, pages 553-559, 1981;Int.
J. Radiat. Oncol. Biol. Phy
s. ,Vol. 8, pages 915-919, 19
82;J. Clin. Endocrinol. Meta
b. ,Vol. 53, pages 184-191, 1
981; andDiabetes. ,Vol. 26, p
Ages 571-581, 1977
You. Until now, in the prior art, useful salbutamo
In combination with pulsed drug delivery, especially zero-order velocity delivery.
There was no device that delivered at a pulse rate. Therefore, the above
(A) useful for those skilled in the pharmaceutical industry such as the examples given in
Advanced by pulse delivery of a salbutamol drug,
(B) Can be interrupted by pulse delivery of salbutamol drug
(C) Terminal pulse delivery of salbutamol drug or
(D) Substantially from the osmotic device following terminal pulse delivery
Useful monkey at a substantially zero-order velocity that can deliver a constant
Presence of a delivery device capable of delivering butamol drug
It is easily recognized that there is an urgent need for
U. In addition, such a device can deliver salbutamol drugs
New and can be delivered by speed and pulse rate
It is a useful device, and such a device is transparent to the dispensing industry.
It is worthwhile for those skilled in the art to make valuable contributions
You will be able to recognize. [0005] Therefore, in the above description,
Conscious, constant increase in useful salbutamol drug
Useful monkey at a controlled rate with pulse delivery at
Used in new and useful devices that can deliver butamol drugs
It is a direct object of the present invention to provide a composition for
Become. Another object of the invention is to provide an osmotic delivery device.
Articles on pulsed delivery of useful salbutamol drugs
Condition, that is, when the concentration of the regulator falls below saturation
In addition, conditions that increase the solubility and delivery rate of useful drugs
When the
Of useful salbutamol drugs at controlled rates with
A composition for use in an osmotic delivery device capable of delivery
To provide. Yet another object of the present invention is salbutamol.
Salbutamol drug to achieve optimal effect of drug
Of monkeys at constant concentration for a certain period of time
By delivering butamol drug at a controlled rate
Use osmotic device to achieve maximum therapeutic effect
To be a more effective salbutamol drug
To provide a composition for a therapeutic method according to the present invention. Yet another object of the invention is the need for treatment.
Salbutamol drug within therapeutic range effective for a minimum period
At the product concentration, followed by the final therapeutic treatment
Deliver salbutamol drug with required pulse dose
Capable of osmotic delivery of salbutamol drugs
Providing a composition for placement. Still another object of the present invention is useful salv
The tamol drug was administered at a pulse rate, followed by a long-term
And deliver useful salbutamol at virtually zero order velocity
To provide a composition for an osmotic delivery device.
You. Still another object of the present invention is an osmotic device.
Pulsed the useful salbutamol drug from the terminal,
Salbutamoms with a substantially zero-order rate delivery period at
A composition for an osmotic delivery device for the dispensing of drug
Is to provide. Still another object of the present invention is to provide a suitable therapeutic effect.
Exposure to specific times of day or night to maintain fruit
Supplies increased dose of salbutamol to patients in need of medication
In order to achieve
Zero-order velocity that enables delayed drug delivery of salbutamol
Composition for osmotic delivery device characterized by drug delivery
It is to provide. Another object of the present invention is the useful salbutamol.
Dosage form at the end of treatment following zero-order rate delivery of drug?
Salbutamol useful for increasing the degree of absorption
To provide a composition for use in a pulsatile method of administering a drug.
Is Rukoto. Another object, feature and advantage of the present invention is the formulation
Those skilled in the art will understand the invention in connection with the claims.
It will become clear if you read the detailed book. [0014] SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is a controlled delivery system.
A set for use in an osmotic delivery device with an output velocity profile.
Based on the unexpected discovery that a product will be obtained
You. In the present invention, the zero-order velocity delivered from the osmotic device
Time-dependent pal of higher doses of useful salbutamol drugs
Delivery of substantially zero-order velocity for a fixed period adjusted to delivery
Osmotic delivery delivering salbutamol drug useful by
A composition for use in a device is provided. Send zero-order figure
By the pulse delivery preceding this zero-order delivery, or
Zero adjusted by pulse delivery to interrupt zero order delivery
Pulse modulated or modulated by subsequent delivery
Can occur at a zero-order sending terminal, or the terminal pulse
Can be adjusted by moving to the zeroth delivery following the scan. This
The unique delivery rate of salbutamol is useful for osmotic devices.
To charge a composition comprising a drug and an inorganic salt of a regulator.
Thus obtained. Modulators, which are inorganic salts, are two types of drug
As in the osmotic pressure device, the initial concentration is reduced below the saturation concentration.
Present in quantity. Useful salbutamo when it becomes like this
The solubility of the drug is increased and the useful salv
The delivery of tamol drug increases,
Send out. Useful salbutamol drugs and inorganic salts
The composition containing the modifier is prepared as an osmotic device.
Delivered by a pressure permeable device. The osmotic pressure device is a compartment (C
the wall surrounding the
It is. This compartment contains a unit dose of useful monkey pigs.
Both moles and effective amounts of inorganic salts are included. This parcel
The chamber has a delivery system to facilitate manufacture if desired.
Includes pharmaceutical ingredients used as customs. In the wall
The osmotic device provides a useful salbutamol drug
A passage in the wall allows for osmotic pressure to be delivered.
The outside of the unit and the compartment are in communication. The walls of the osmotic device are useful salbutamol
For drugs, regulators of inorganic salts and the environment in which they are used
It is formed from a semi-permeable composition that does not adversely affect.
This wall is protected from external fluids such as water and biological fluids.
Permeable but useful salbutamol drug, inorganic salt control
The agent and other components present in the compartment are impermeable.
It is formed of a permeable composition. For the manufacture of this osmotic pressure device
Selectively permeable polymers useful as
Esters such as cellulose acetate and cellulose
Suacylate; Cellulose diesters such as cellulose
Sudiacetate and cellulose diacylate; Cellulo
Esters, such as cellulose triacetate, cells
Roast triacylate, cellulose acetate propio
Nate and cellulose acetate; cellulose ether
Essentially; and cellulose ester ethers
Represented by a member selected from the group. Osmotic pressure device
Suitable semipermeable polymers useful in the manufacture of
Book No. 3,845,770, No. 3,916,899
No. 4,008,719, 4,036,228
And No. 4,111,210.
These patents are owned by Californi, the assignee of this patent application.
Transferred to ALZA of Palo Alto, A.
I have. In one aspect of the invention, an osmotic delivery device.
The walls of the membrane are semipermeable membranes in a layered assembly with microporous membranes.
It is a laminate having. The semipermeable thin film is a poly
Formed from a mar. For microporous thin film, the osmotic pressure
A plurality of micropores to allow external fluid to enter the delivery device and
Includes micropathways that communicate with each other. Microporous thin film
In addition to the polymers mentioned above,
Dissolve or leach from thin films when using a pressure permeable device
An enclosure of a pore former is included. Fine
Pore forming agents are non-toxic and they form microporous thin films.
Do not react with any substance. Once the pore former is removed, the flow
A body-filled passageway is obtained, which is a semipermeable thin film.
And mediates fluid entry into the osmotic device.
Typical pore formers are inorganic salts, potassium chloride, sorbi
Tall, mannitol polyethylene glycol, hydro
Xypropyl methylcellulose and hydroxypropyi
Rubutyl cellulose. Semipermeable and microporous thin films?
The osmotic pressure adjusting device with a laminated wall consisting of
Disclosed in passed US patent specification No. 4,160,452
Have been. Another embodiment of the osmotic device is a dye-containing coater.
The outer surface is covered with a wing. This coating
Is non-toxic, water-soluble and contains non-toxic dyes. this
The coating can be on semi-permeable walls or on laminated membranes
You. For example, this coating is hydroxypropylmethy
As a pharmaceutical in the food, pharmaceutical and cosmetics law
Made of a mixture with an approved lake dye
I have. As used herein for an osmotic device
The expression passageway has an osmotic dimension through the wall
Openings, orifices, lumens, holes, etc. This table
Actually also erodes osmotic passages in the environment in which it is used
It also includes erosive elements in the film, such as the forming gelatin plugs.
You. Osmotic passages and maximum dimensions and maximums for osmotic passages
For a detailed description of small dimensions, see US Pat. No. 3,845,770.
And No. 3,916,899.
These patents are assigned to Alza. The equilibrium ratio (immediately
A useful monkey that exists in a state that is out of the solubility ratio)
Contains a drug that is butamol and an inorganic salt of a regulator
You. Prior to the present invention, this compartment had, for example, a useful service.
Lubutamol drug and osmotic agent between the two components in the compartment
It is included as it exists in the mutual solubility ratio (ie, the ratio of solubilities).
Was rare. In the present invention, the useful drug salbutamol
Non-equilibrium ratio (i.e.
Exist). Sometimes useful salbutamol
Acts as an inhibitor called a drug insolubilizer
The first to reduce machine salt below the saturation concentration of the two drugs
First used in an amount sufficient to become the drug. This heat power
And the solubility of useful salbutamol
And thereby useful pulse of salbutamol drug
Increase the delivery amount at the moment. The solubility of useful salbutamol drugs is
It decreases when co-dissolved with an inorganic salt that is a binder. Further
This phenomenon is explained in detail in the compartment through the semipermeable membrane.
Caused by the presence of incoming fluid,
Inorganic salt modifiers are useful pharmaceutical agents in the presence of incoming fluids.
Reduces the solubility of lubutamol. Conventional simultaneous solubilization
Equilibrium between useful salbutamol drugs and osmotic drugs
Ratio (ie, the ratio of solubilities), and the delivery rate distribution is
1a and shows a traditional figure as seen in FIG. 1b
You. In Figures 1a and 1b, the useful salbutamo of line a
The delivery patterns of the inorganic salt of the drug and the regulator of line b are both
Linear for some time together, then liquid in compartment
In order to reduce the concentration of both a and b below the saturation concentration
Along with it. In the present invention, a useful drug, salbu
Simultaneous solubilization of tamol and inorganic salts of regulators is a non-equilibrium ratio
(I.e., out of the solubility ratio) is typical,
The delivery rate distribution is shown in Figures 2a and 2b. Figure
In 2a, the concentration of regulator b is the equilibrium ratio in the compartment.
(Ie, the ratio of solubilities) and therefore useful drug a
It is consumed sooner than it is used up. as a result,
Solubility of the useful agent a in sub-saturating modulator solutions
The rate of delivery of the useful drug rapidly increases in Figure 2b.
It actually increases as you can see. More regulator concentration
When reduced, a pair as shown in Figures 3a and 3b
Will be the delivery speed distribution of. Figure 3a shows the concentration of regulator b
Figure 3b shows the delivery rate distribution as the degree decreases
Useful salbutamol as a result of reduced drug concentration
The delayed delivery of drug a is shown. From the above explanation,
In the present invention, both of the inorganic salt modifiers in the osmotic device
Of useful salbutamol that can be achieved by adjusting the concentration
The desired time for delivery, delayed delivery and delayed pulse delivery
Osmotic device and method for programming provided
It becomes clear that it will be done. Pulse delivery of useful salbutamol drugs
The timing depends on the amount of regulator inorganic salt and the nature of the osmotic system.
It is a function. The timing for starting pulse transmission is as follows: (Equation 1) (Where T is the time to start pulse delivery; Mo is the inorganic salt modifier initially present in the osmotic device.
Is the weight; h is the thickness of the semipermeable wall; St is a useful drug for controlling inorganic salt in osmotic apparatus and salv
Is the total solubility of tamol; p is the density of the total mass in the osmotic device; So is the mutual solubility of the inorganic salt modifier in the aqueous medium.
R; ΔIIt is useful as a regulator inorganic salt in osmotic devices
Penetration Generated by Both of the Different Drugs Salbutamol
Pressure; K is the permeability of the semipermeable wall; A is for the compressed mass present in the compartment of the osmotic device
Total surface area). In addition, for reference
Therefore, the numerical value for calculating T in the first embodiment from the above formula is
It is described below. Mo = 72.3 mg NaCl h-6.2 mil
  St = 340 mg / ml p = 1.8 g / ml
So = 321 mg / ml Δπt = 393 atm
K = 10^-3cm mil / hr atm A = 0.
41 cm² In the present specification, it is expressed as a useful drug.
The drug is salbutamol. Useful salbutamol drug in osmotic device
The amount present is generally to provide the desired therapeutic effect.
Is a unit dose. This osmotic device is typically 0.0
5ng to 5g or more can be accommodated, for example 25n
g, 1 mg, 5 mg, 50 mg, 100 mg, 125 m
g, 250mg, 500mg, 750mg, 1.5g
An individual device containing throat is included. Modulators useful for the purposes of the present invention are inorganic
It is a salt and is soluble in aqueous and biological fluids. Good
In a preferred embodiment, the compound is a solid and is osmotic
It dissolves in the incoming fluid to form a solution. Inorganic salt
Examples of lithium chloride, lithium sulfate, magnesium chloride
, Magnesium sulfate, potassium chloride, potassium sulfate,
Potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, sodium sulfate,
Sodium sulfite, sodium nitrate, sodium nitrite
It is a member selected from the group consisting essentially of Osmotic pressure during non-zero order period from osmotic device
The concentration of the inorganic salt modifier in the device is given by equation 1:
You. (Equation 2) (Where Co is the osmotic pressure during the non-zero order period)
The concentration of the inorganic salt modifier in the device; Vt is the total internal volume of the osmotic device; Zo is the zero order delivery rate of the inorganic salt modifier; So is the solubility of the inorganic salt modifier; t is the time at the start of delivery, and tz is the inorganic salt.
Delivery of the inorganic salt regulator of Formula 1 which is the zero order delivery time of the regulator)
The exit speed diagram is shown in FIG. 4a. In contrast, useful salbutamol drugs
The solubility of C is such that the concentration Co of the inorganic salt modifier approaches 0, C
As the value decreases from 0 to 0, useful service in the osmotic pressure device
Lubutamol drug concentration Cd is a useful salbutamol drug
The solubility of the agent in water is equal to Sd, and Cd = Sd
Value. Also, the concentration Co of the inorganic salt modifier is
Useful salbutamoms when the saturated concentration So of the drug is equal to
The concentration Cd of the drug
It becomes equal to the mutual solubility concentration S ° d with the machine salt modifier,
That is, Cd = S ° d, which is a small value.
Shown in Table I shows that in various concentrations of the regulator NaCl
Experimental data on the solubility of salbutamol, a useful drug in
Is shown. [0029] The concentration of the inorganic salt of the regulator is exhausted over time.
The concentration of salbutamol, a useful drug,
It monotonically decreases between two limits. Useful from osmotic device
The delivery rate of the active drug salbutamol is
It is. (Equation 3) (Where (dm / dt) d is a useful drug)
Salbutamol delivery rate; K is the water permeability of the semipermeable membrane; A is the surface area of the osmotic device; h is the thickness of the semipermeable membrane; Cd is a useful drug salbutamol concentrate in osmotic devices.
Degree; πt is the useful drug salbutamol and modulator inorganic salt
Is the osmotic pressure generated by the formulation). As Co decreases continuously according to Equation 1,
Cd increases from a small value S ° d to a large value Sd,
As a result, (dm / dt) d is increased by the equation 2, and FIG.
c [(dm / dt) o in the figure is the delivery rate of the inorganic salt of the regulator
As is seen in [A. this
For osmotic pressure device, for delivery of drug salbutamol
Is the product of πtCd. πtCd is no regulator
It becomes maximum at a certain concentration of machine salt. Examples shown in Table 1
Then the pulse peak is about Co / So≈. Happening at 38
I have. Therefore, modulator inorganic salts: useful agents (salbutamom)
Ratio, R is So / Sd is a useful drug of inorganic salt
The mutual solubility in the drug salbutamol, 0 <R <(So
/ Sd) is an arbitrary value. For reference, see below.
The values of R in each example are listed: Example 1: R = 5, Example 2: R = 3, Example 3: R =
7, Example 4: R = 9, Example 5: R = 9. Useful Drugs Salbutamol and Modulator Inorganic Salt
Is a binder, dye, lubricant, dispersant in the compartment
And can be present mixed with the formulation ingredients. Dispensing compound
Ingredients include poly (ethylene glycol), gelatin, and cold.
Heaven, carboxycellulose, poly (vinyl alcohol)
And including binders such as poly (vinylpyrrolidone)
It is. Typical lubricants include stearic acid and stearin.
Magnesium acid, zinc stearate, al stearate
Includes minium, halogenated vegetable oils and talc.
Controlled delivery from the osmotic device is included in the compartment.
Drugs useful for promoting salbutamol and modulators inorganic
It may contain a disintegrant to dissolve the salt and form a solution.
Can be. Typical disintegrants include lightly cross-linked porosity.
Li (vinylpyrrolidone), cornstarch, potato
Starch, Veegum, Bentonite,
Contains citrus pulp. Colorants, foods, pharmaceuticals
And blue in lactose approved by cosmetics law
No. Nontoxic dyes such as 1 are included. In some cases
The dye in the compartment and the dye in the wall may be the same or different.
No. The amount of binder, lubricant or disintegrant is usually in the compartment
About 0.01% to 20% each of the total weight present in
You. Useful Drugs Salbutamol, Modulator Inorganic Salt
And osmotic devices of the present invention containing other ingredients are standard
It can be manufactured by the manufacturing method of. For example, in one aspect
The useful drug salbutamol in a non-equilibrium ratio
Mix with inorganic salts and other compartment core ingredients
Combine these ingredients into balls and roll, stir, pressurize
Therefore, the shape designed according to the shape of the final osmotic device
Shape. The material that forms the walls of this device is
Applied to the compound by impregnation, molding or spraying
Can be. A method of applying semipermeable walls or laminated walls
Is an air suspension method.
Occurrence). This method is a single wall, or 2
Laminated walls of layers can be formed. Air suspension method
Are U.S. Pat. No. 2,799,241;J. A
m. Palm. Assoc. ,Vol. 48, page
s 451-459, 1959 andSame magazine, Vol. 4
9, pages 82-84, 1960.
You. Osmotic passages are mechanical holes, laser holes
Can be made by punching and die cutting or cutting
Wear. The method of forming the passage using a laser is
US Pat. No. 3,916,8 assigned to Alza
99 and 4,088,864.
You. Osmotic delivery devices designed for oral administration are
Diameter 0.476 to 1.43 cm (3/16 to 9/16 in)
H) round or triple 0-0
And in the form of solid capsules in the size range 1-8
You. Due to these shapes, osmotic pressure devices including human
Suitable for administering salbutamol, a drug useful in animals
The size and shape of the structure. Other standard equipment manufacturing methods are:
Modern Plastic Encycloped
ia, Vol. 46, pages 62-70, 196.
9 years;Remington's Pharmaceut
ical Science, 14th Ed. , Pag
es 1649-1693; and Lachman (Lac
kman) etc.The Therapyand P
ractice of K.M. Industrial P
harmacy, Pages 197-225, 1970.
It is described in. The following examples are merely illustrative of the present invention.
Therefore, the scope of the present invention can be limited by any method.
Should not be construed as meaning that these examples and their phases
See the disclosure of the invention and the claims for this matter.
It will be even more apparent to those skilled in the dispensing industry. [0035]Example 1 Β delivered at a constant rate adjusted by the pulse rate
-Monkey as an adrenergic stimulant and bronchodilator
Butamol, or α-[(t-butylamino) methyi
]]-4-Hydroxy-m-xylene-α, α'-dio
-Osmotic treatment for controlled delivery of hemisulfate
The medical device is manufactured as follows: first salbutamol
Control with hemisulfate (hereinafter salbutamol)
The solubility of the agent in sodium chloride was measured at 37 ℃ in distilled water.
And its measurements showed the following solubilities: in water
Solubility of salbutamol 275mg / ml, Natri chloride
Solubility of salbutamol in saturated solution of um 16 mg /
ml, solubility of sodium chloride in water 321 mg
/ Ml, sodium chloride in a saturated solution of salbutamol
Solubility of 320 mg / ml, and saturated sodium chloride
Solubility of Salbutamol in Solution and Saturated Salbutamol
Solubility of sodium chloride in solution and total solubility is 1
6 + 320 = 336 mg / ml. Next, salbutamol: sodium chloride
A composition containing a ratio of 1: 5 was prepared as follows: First
14.45 mg salbutamol, 72.30 mg
Sodium chloride, 1.8 mg cross-linked carboxymethyi
Cellulose and 1.8 mg of poly (vinylpyrrolide)
Through a 60 mesh screen in a blender
Mix for 1 hour. Next, blended ingredients larger than
Transfer to a blender and mix with ethanol: water 90:10.
Add 8 ml of granulated fluid to
Blended for about 20 minutes. 2 evenly blended ingredients
Pass through a 0 mesh screen, 1 at 50 ° C in a forced air oven
Dry for 2 hours. After drying, the granules are steered to 0.9 mg.
Mix with magnesium phosphate and blend for 10 minutes.
The granules are made into a conventional manesty table
Transfer to a press press with a standard circular 5/32 inch die
Compressed to a hardness of 1.5-2 kp. This compressed drug
Area of agent core is 0.41 cm²And the weight of 91.3 mg
Quantity. The compressed core is aeromatic
Registered trademark) (Aeromatic.
Air conditioner coater (air suspension c
cellulose acetate with acetyl content
A wall of base was coated around the core. This semi-permeable wall
Has 42.5% (1 with an acetyl content of 39.8%.
2.75 g) cellulose acetate, methylene chloride-
Auxiliary solvent consisting of methanol 80% -20% (588 m
l-256 ml) 15% (4.5 g) hydroxy
Formed from a composition containing propylmethyl cellulose
I have. Forming a wall around the reservoir
After that, move them into a forced air oven at 50 ° C for 48 hours.
While drying. Next, an osmotic pressure passage with a diameter of 0.25 mm
Laser drilled through the semi-permeable wall. The weight of this semi-permeable wall
Was 5.9 mg. Salbutamo, a useful drug prepared in this example
The osmotic pressure delivery device is shown in FIGS. Soak in Figure 5
It has a passage 12 that connects the inside and outside of the pressure-permeable device 10.
1 shows an osmotic device consisting of a body 11. FIG. 6 shows the device 1
0 shows the incised cross section at 13, showing that the internal compartment 15 is
A semi-permeable wall 14 is included which defines the winding.
Salbutamol 16, a useful drug, and a regulator in the compartment 15
Sodium chloride 17 and other pharmaceutical ingredients.
Figure 7 shows the useful drug salbutamol pal for 7-9 hours.
From 7-hour zero-order velocity delivery adjusted by
Figure 3 shows a qualitative delivery rate graphic. In Figure 8 it is 12 hours
Shows the cumulative dose of salbutamol, a useful drug delivered throughout
You. The I-shaped bar in FIGS. 7 and 8 is for the delivery during measurement.
Indicates the maximum and minimum amount. [0039]Example 2 Sustained at constant speed interrupted by pulse rate delivery
Lubutamol and terbutaline sulfate, a bronchodilator
(Terbutalin salt), 1-
(3,5-dihydroxyphenyl) -2- (t-butyl
Oral immersion for controlled co-delivery of (amino) ethanol
A pressure permeable device was constructed as follows: First, 9.64 mg of service
Lubutamol, 5 mg terbutaline sulfate, 24 mg
Sodium chloride, 0.71 mg of poly (vinylpyrrolid
) And 0.71 mg of cross-linked carboxymethyl
Blend the cellulose and pass through a 60 mesh screen.
did. Salbutamol in the composition: sodium chloride
The ratio is 1: 3. Next, ethanol: water 90:10
A granulated liquid consisting of
Add and blend all ingredients for about 15-20 minutes. Enough
Pass the blended ingredients through a 30 mesh screen,
It was dried in a forced air oven at 50 ° C. for 12-15 hours. Dry
After that, mix the granules with 0.35 mg of stearic acid,
Blended for 10 minutes. Then add this blend to the preliminary compartment
Pressurized drug formulation in the form. Compressed drug formulation
Composition for forming microporous thin film placed in suspension system
Covered. The composition for forming a microporous thin film is acetyl
Cellulose acetate having a content of 39.8% 49% by weight, 28.5
Wt% hydroxypropyl methylcellulose and 2
Consisting of 2.5 wt% polyethylene glycol 4000
Was. This thin film is methylene chloride-ethanol
(95%) using thin film solvent (80:20 wt: wt)
Been formed. This microporous thin film has a thickness of 0.12 mm.
You. Next, in a conventional air suspension device
The outer semipermeable membrane was laminated on the microporous thin film. This semipermeable membrane type
The composition used is cellulose acetate having an acetyl content of 39.8%.
Cellulose acetate with 90% weight and 32% acetyl content
Made up of 10%. This semipermeable membrane is treated with methylene chloride
And a solvent mixture consisting of ethanol (80:20 wt: wt)
The compound was applied to the laminated structure. Dry Osmotic Device
And use a laser to stack a passage with a diameter of 0.26 mm
I opened it through the wall. FIG. 9 shows the main body 11, the passage 12, and the opening.
A cross section 13, an outer semipermeable wall 14, an inner compartment 15,
Salbutamol 16, sodium chloride 17, inner micropores
The quality wall 18 and terbutaline 19 are shown. [0041]Example 3 In this example, a salbutamol: sodium chloride ratio of 1:
7 and the compartment of the osmotic device contains 9.6 mg of sulfuric acid
Lubutamol, 56 mg sodium chloride, 1.4 mg
Poly (vinylpyrrolidone), 1.4 mg cross-linked
Sodium carboxymethyl cellulose and 0.6m
g of magnesium stearate
Example 1 for making an osmotic device containing a parabola
Repeat the law. This device delivers salbutamol for 12 hours
Then, the terminal pulse transmission of salbutamol as shown in FIG.
Have an out. This osmotic device is the semipermeable wall assembly of Example 1.
Semi-permeable material composed of 4.9 mils (0.13 mm) thick
Have walls. [0042]Example 4 Salbutamol: Modulator Sodium chloride ratio 1: 9
An osmotic device is made by the method of Example 1. This osmotic pressure
The compartment of the device contains 28.9 mg of salbutamol sulfate.
216 mg of inorganic salt, 5.2 mg of poly (vinylpyrrole)
Loridone), 5.2 mg of cross-linked sodium carboxy
Cimethylcellulose and 2.6 mg of stearic acid
Included are pharmaceutical formulations consisting essentially of Gnesium. This
20.1 mg containing the composition of Example 1
It has a heavy semi-permeable wall. This device is salbutamol
Increased salbutamol after 16 hours of zero-order velocity delivery
It has 8 hours for sending out. 24 hours delivery of this osmotic pressure device
The figure is shown in FIG. [0043]Example 5 Useful by repeating the method of Example 1 for manufacturing an osmotic device
Drug salbutamol: modulator Sodium chloride ratio 1: 9
And a device in which pulse transmission occurs near the middle of the transmission pattern.
To produce. In Example 5, the osmotic pressure device was 9.
Salbutamol 3% by weight, 1.9% as hemisulfate
%, 83.8% by weight sodium chloride, 2% by weight crosslinking
Sodium carboxymethyl cellulose, 2% by weight
Polyvinylpyrrolidone and 1% by weight stearic acid
Contains magnesium. The device has an acetyl content
39.8% cellulose acetate 42.5% by weight, acetyl
Cellulose acetate with a content of 32% 42.5% by weight and 15
Composed of wt% hydroxypropyl methylcellulose
There is a semi-permeable wall. The diameter of the passage is 0.25 mm, half
The permeable wall weighs 4.8 mg and has a wall thickness of 0.06
mm. Fig. 1 shows the measured delivery pattern of this osmotic pressure device.
2 and the cumulative amount transmission is shown in FIG. Presently preferred embodiments of the invention are: (A) (a) Allows external fluid to pass through, but is the wall surrounding it?
Forming salbutamol drug and regulator inorganic salt
Non-toxic semipermeable composition that is substantially impermeable to passage of water
A wall formed from: (b) Salbutamom in a unit dose
Role of pulse delivery of drug and salbutamol drugs
That contains an effective amount of an inorganic salt that is a regulator
And (c) outside of the osmotic pressure device and of the osmotic pressure device.
Oral immersion that includes a passageway in the wall to communicate with the interior
The translucent device is shaped and dimensioned for the patient's gastrointestinal tract, (B)
Determined by permeability of semipermeable membranes and osmotic pressure gradient of semipermeable membranes
Outside coming into the compartment through the semipermeable membrane at a rate that is
Part to receive the fluid hydraulically and by osmotic pressure
Contains salbutamol drug delivered from osmotic device
It forms a solution and is passed through the (C) passageway into the patient's gastrointestinal tract.
Pulsed delivery of salbutamol drug in effective doses greater than quantitative
A therapeutically effective amount of monkey pig at a substantially constant rate with release
Send mall drug and keep constant speed and pulse for a long time.
Desirable Advantages of Salbutamol Drug Administration by Slow Speed
Pulsed delivery of pharmaceuticals, which will
To regulate and regulate constant-rate salbutamol drug delivery
Is the law. This osmotic device is an implant (impl)
ant) or salbutamol drug
Product administered intravenously or salbutamol drug subcutaneously
A conduit can also be connected to the passage for administration. monkey
Butamol may also be used especially for acute and chronic patients.
How to cause bronchodilation in a patient requiring a bronchodilator
Is administered. 15 useful salbutamol drugs
Intermediate pulse from minute to 24 hours or terminal pulse supply
Provide at a controlled continuous rate over a period of 15 minutes to 24 hours with
Be paid. In the present invention, the improved drug salbutamol
In the form of an osmotic pressure device for creating a supply program
A manufactured osmotic treatment device is provided. at present
Described and pointed out the novel features of the invention as preferred embodiments
However, one of ordinary skill in the art will appreciate each of the inventions illustrated and described.
Modifications, variations, and omissions of species depart from the spirit of the invention.
Will be recognized without any notice. [0047] [Table 1]

【図面の簡単な説明】 【図１】有用薬剤サルブタモールと調節剤無機塩とが区
画室内に平衡比で存在する普通の同時可溶化の場合の送
出速度図形であり、有用薬剤サルブタモールが線ａであ
り、調節剤無機塩が線ｂである。 【図２】有用薬剤サルブタモールと調節剤無機塩とが非
平衡比で存在する同時可溶化の場合の送出速度図形であ
り、線ｂが調節剤無機塩であり、線ａが有用薬剤サルブ
タモールである。 【図３】ａは、調節剤無機塩ｂの濃度が減少したときの
調節剤無機塩の送出速度の図形である。 ｂは、調節剤濃度減少に伴う有用薬剤サルブタモールの
遅延送出速度図である。 【図４】ａは式１の調節剤無機塩の送出図形である。 ｂはＣｄ＝Ｓ°ｄの小さい値になったときの有用薬剤サ
ルブタモールの濃度Ｃｄと調節剤無機塩の濃度Ｃｏとの
関係図である。 ｃは、Ｃｏの連続的減少に伴い、ＣｄがＳ°ｄ（小さい
値）→Ｓｄ（大きい値）に増加し、式２によって （ｄｍ／ｄｔ）ｄ の値が大きくなったときのパルスを示す図形であり、図
中 （ｄｍ／ｄｔ）ｏ は調節剤無機塩の送出速度である。 【図５】実施例１によって製造された浸透圧装置１０で
ある。 【図６】浸透圧装置１０の１３における開放断面図であ
る。 【図７】前記の装置による７〜９時間のパルス送出によ
って調節された７時間の零次送出図形である。 【図８】１２時間に亘る累加送出を示す図である。 【図９】実施例２の浸透圧装置１０の断面図である。 【図１０】末端にパルス送出のある送出図である。 【図１１】２４時間の送出図形である。 【図１２】実施例５による浸透圧装置の測定した送出図
形である。 【図１３】実施例５による浸透圧装置の測定した累加送
出図形である。BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a delivery rate diagram for normal co-solubilization in which the beneficial agent salbutamol and the modulator inorganic salt are present in equilibrium in the compartment, with the beneficial agent salbutamol on line a. Yes, the modifier inorganic salt is line b. FIG. 2 is a delivery rate diagram in the case of simultaneous solubilization in which a useful drug salbutamol and a regulator inorganic salt are present in a non-equilibrium ratio, line b is a regulator inorganic salt, and line a is a useful drug salbutamol. . FIG. 3a is a graphic representation of the delivery rate of modifier inorganic salt as the concentration of modifier inorganic salt b is decreased. b is a delayed delivery rate diagram of the useful drug salbutamol with decreasing modulator concentration. FIG. 4a is a delivery pattern of the modifier inorganic salt of Formula 1. b is a relationship diagram between the concentration Cd of the useful drug salbutamol and the concentration Co of the regulator inorganic salt when the value of Cd = S ° d is small. c shows the pulse when Cd increases from S ° d (small value) to Sd (large value) with the continuous decrease of Co, and the value of (dm / dt) d increases according to the equation 2. In the figure, (dm / dt) o is the delivery rate of the modifier inorganic salt. 5 is an osmotic pressure device 10 manufactured according to Example 1. FIG. FIG. 6 is an open sectional view of the osmotic pressure device 10 at 13. FIG. 7 is a zero-hour delivery pattern of 7 hours adjusted by pulse delivery of 7-9 hours by the above device. FIG. 8 illustrates cumulative delivery over 12 hours. FIG. 9 is a cross-sectional view of an osmotic pressure device 10 of Example 2. FIG. 10 is a delivery diagram with pulse delivery at the end. FIG. 11 is a 24-hour delivery graphic. FIG. 12 is a measured delivery pattern of an osmotic device according to Example 5. 13 is a measured cumulative delivery diagram of an osmotic device according to Example 5. FIG.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フエリツクス セーウエス アメリカ合衆国カリフオルニア州ロス アルトス，フオールン リーフ レーン 1643   ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (72) Inventor Feritux Seweth               Los Angeles, California, United States               Altos, Foorn Reef Lane                 1643

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】 １．サルブタモールと無機塩を含有する組成物であっ
て、前記組成物が浸透圧送出装置からのパルスの送出速
度を伴う実質的に零次の送出速度でサルブタモールを分
与するのに有用であり、この浸透圧送出装置が （ａ） 外部の流体の通過には透過性であるが、サルブ
タモールの通過には実質的に不透過性である半透性の組
成物で形成された壁を有し、この壁が （ｂ） 区画室 （ｃ） 区画室内の投薬量のサルブタモール、そして （ｄ） 使用する流体環境にサルブタモールを送出する
ための浸透圧送出装置の外部と内部を連絡する壁を通る
通路、 を包囲し形成しており、そしてこの浸透圧送出装置が、 （ｅ） サルブタモールと非平衡比率で存在する無機塩
を区画室内に含んでおり、該装置に入ってくる流体中
で、無機塩が飽和濃度を維持する時間は、サルブタモー
ルが飽和濃度を維持する時間より短く、それによって、
飽和濃度未満となった無機塩の量に対するサルブタモー
ルの量が増加させられ、該装置からサルブタモールがパ
ルス送出されることを特徴とする、前記の組成物。(57) [Claims] A composition comprising salbutamol and an inorganic salt, the composition being useful for dispensing salbutamol at a substantially zero order delivery rate with a delivery rate of pulses from an osmotic delivery device, The osmotic delivery device (a) has a wall formed of a semipermeable composition that is permeable to the passage of an external fluid but substantially impermeable to the passage of salbutamol; A wall (b) a compartment (c) a dosage of salbutamol in the compartment, and (d) a passageway through the wall communicating the exterior and interior of the osmotic delivery device for delivering salbutamol to the fluid environment used. The osmotic delivery device surrounds and is formed, and (e) contains an inorganic salt present in a non-equilibrium ratio with salbutamol in the compartment such that the inorganic salt is saturated in the fluid entering the device. The time to maintain the concentration , Shorter than the time that salbutamol maintains a saturated concentration, thereby
A composition as described above, characterized in that the amount of salbutamol is increased relative to the amount of the inorganic salt which is below the saturation concentration, and the device is pulsed with salbutamol.