JP2677576B2 - 非水溶性の有効成分のためのリン脂質輪送ビヒクル - Google Patents

非水溶性の有効成分のためのリン脂質輪送ビヒクル

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、リン脂質カプセルに収容された医薬に係わ
る。本発明は一方において、リン脂質カプセルに収容さ
れたヘキサメチルメラミンに係わる。本発明はまた他方
において、上記のような医薬組成物の、例えば腫瘍細胞
のような生体に医薬を輸送することへの使用に係わる。
発明の背景 抗腫瘍活性を有するものとして著しい数の物質が公知
であるが、多くの場合、そのような物質を腫瘍細胞に安
全かつ有効に輸送するための組成物及び方法の開発が必
要となる問題点が存在する。多くの抗癌剤の通常の毒性
は、それらの抗癌剤を遊離形態で生体に投与することを
妨げる。多くの抗癌剤は水性環境において、注射その他
の有効な投与法が可能になるほど十分に溶解可能あるい
は安定でない。更に、腫瘍細胞を標的とするのに、ある
いは細菌のような有害成分の除去を目的とする過を可
能にするのに輸送薬剤の大きさの制御がしばしば有用で
ある。また、非毒性であるうえに生物学的に適合性であ
る組成物を創出することも重要である。
上記のような問題点の克服に、幾つかの例では、リン
脂質カプセルを有する輸送ビヒクルが用いられている。
例えば、幾つかの非水溶性薬物を、比較的非毒性でかつ
生物学的に適合性である水溶性の輸送ビヒクルを得るべ
く、リポソームのリン脂質二重層内の親油性領域内に組
み込み得ることが公知である。しかし、総ての非水溶性
物質を上記のような組成物にできるわけではない。
水に溶解しにくいため用途が限られている抗癌剤の一
例にヘキサメチルメラミン（HXM）がある。HXMを経口投
与すると吸収が一定せず、血漿中の薬物濃度が様々とな
る。アメスら、キャンサー・トリートメント・レポー
ツ、66巻,7号,1579−1581（７月,1982）［Ames et al.,
Cancer Treatment Reports, Vol.66, No.7, pp.1579−
1581（July 1982）］を参照されたい。HXMのゲンチシン
酸塩及び塩酸塩は、ヒトへの静脈内投与において甚だし
い局所刺激を惹起した。HXMを静脈内投与において許容
可能な調製物に処方する最近の試みは、脂質エマルジョ
ンに薬物を含有させることに焦点を合わせており、2mg/
ml以上のHXM濃度が達成されている。腹腔内処方も、キ
ャンサー・トリートメント・レポーツ、69巻,6号,657−
662（６月,1985）［Cancer Treatment Reports, Volume
69, No.6, pp.657−662（June 1985）］においてビッ
クス（Wickes）等により検討されている、油エマルジョ
ンビヒクルイントラリピド（カッター・ラボラトリー
ズ，バークレイ，カリホルニア）［Intralipid（Cutter
Laboratories, Berkeley, California）］を用いて生
成されるような脂質エマルジョンに焦点を合わせてい
る。このような処方は、HXMの濃度を腫瘍細胞に影響を
及ぼすのに適したレベルまで好ましくは高めるが、リン
脂質カプセルを有する適当な大きさの小胞を用いて腫瘍
細胞を特異的に標的とする問題を処理してはいない。上
記処方はまた、薬効成分やその他の成分が熱安定性でな
い場合そのような成分を有する調製物に無菌過を実施
し得ないために生じる滅菌の問題も解決していない。
従って本発明は、非水溶性の医薬を処方して生体に輸
送するための新規な組成物の提供を目的とする。本発明
はその一態様において、ヘキサメチルメラミンを含む抗
癌剤の処方及び輸送のための組成物を提供する。
本発明はまた、医薬を生体に、特に腫瘍細胞に輸送す
るための上記のような組成物を製造、滅菌及び使用する
方法の提供も目的とする。
発明の概要 本発明は、薬効成分をヒトあるいは動物に投与するの
に適した小胞（vesicles）を含有する組成物を提供す
る。本発明による組成物は、外側のリン脂質被膜と内部
相（enclosed phase）とから成る小胞を含有し、前記内
部相は、実質的に非水溶性である薬効成分と脂質トリグ
リセリド成分とを含む。小胞は、薬剤に許容可能なキャ
リア中に分散している。分散している小胞はほぼ球形で
あるリン脂質の外側単分子層を有し、その際リン脂質分
子の疎水性尾部は内側の薬効成分−脂質トリグリセリド
相の方を向いていると考えられる。
好ましい有効成分は抗癌剤ヘキサメチルメラミンであ
る。ヘキサメチルメラミンと共に用いるうえで好ましい
トリグリセリドは、トリミリストイルグリセロール（ト
リミリスチン）及びトリラウロイルグリセロール（トリ
ラウリン）である。リン脂質外側被膜は、アルキル鎖中
に12〜20個の炭素原子を有する１種以上のリン脂質物質
を含む。有効成分がヘキサメチルメラミンである場合、
上記リン脂質物質はジステアロイルホスファチジルコリ
ン及びジステアロイルホスファチジルグリセロールが好
ましい。コレステロールを組成物に付加することも可能
である。組成物の調製は、適当な塩類あるいは単糖類を
ベースとするキャリア溶液中で標準的な手続きを用いて
実施し得る。最終組成物の凝集を最小化するべく、水性
キャリアにグリセロールを付加することも可能である。
好ましい具体例の説明 先に述べたように、本発明は、非水溶性の有効成分、
特にヘキサメチルメラミンのような不溶性抗癌剤をリン
脂質小胞内に封じ込めて好ましく輸送することを実現す
る。本発明の組成物は、リポソームのような他の輸送ビ
ヒクルでは不十分であるような場合に用いられ得る。
ヘキサメチルメラミン（HXM）、即ち2,4,6−トリス
（ジメチルアミノ）−ｓ−トリアジンは、構造的にアル
キル化剤トリエチレンメラミンに非常に類似する抗癌化
合物である。ヘキサメチルメラミンの構造は次のとおり
である。
上述のように、HXMは、水に溶解しにくい性質によっ
て抗癌治療での有用性を損なわれてきた。本発明に係わ
る実験の結果、本発明による輸送ビヒクルが、リン脂質
小胞内のHXMのリポソーム組成物の場合より良好な溶解
を実現し得ることが判明した。
本発明の組成物は、横断面が第１図に示したようなも
のである構造を有すると考えられる。輸送ビヒクルはほ
ぼ球形であり得る。輸送ビヒクルの内側相は、脂質トリ
アシルグリセロール（トリグリセリド）中に溶解した有
効成分を含む。それ故に内側相は実質的に親油性であ
り、カプセルのリン脂質単分子層との安定な関係を成立
させる。カプセル層の外面が親水性であることによっ
て、水溶性及びin vivo溶解性が得られ、また（生物学
的適合性、有効成分の毒性の隔離、並びに腫瘍細胞の標
的化を含めた）リポソーム構造に関連する他の利点も達
成され得る。
良好な輸送ビヒクルを得るには、適当な脂質トリグリ
セリドを用いなければならない。所与の有効成分は幾種
かのトリグリセリドに溶解し得るか、あるいは例えば混
合物のpHあるいはイオン強度を変更することによって
か、あるいは第二の脂質可溶性薬剤との錯体化によって
可溶化され得る。それにもかかわらず、所与の有効成分
を溶解させ得る脂質トリグリセリドの総てが安定なリン
脂質エマルジョンに適合し得るとは限らない。例えばト
リパルミチン及びトリステアリンのような完全に飽和し
た長鎖トリグリセリドは加熱されればHXMを溶解させる
が、冷却すると、試験したリン脂質と共に良好にエマル
ジョン化し得ない硬い蝋質組成物を形成しがちである。
逆に、トリグリセリドトリオレインの不飽和アルキル長
鎖はリン脂質とのエマルジョン化を実現するが、このト
リグリセリドはHXMを溶解させない。トリアセチン及び
トリブチリンのようなより短い鎖を有するトリグリセリ
ドは、HXMを溶解させにくく、かつ試験組成物において
安定なエマルジョンを生成しない。
有効成分がHXMである場合、脂質トリグリセリドとし
てトリミリスチンあるいはトリラウリンを用いることが
好ましい。これらのトリグリセリドは有効成分を溶解さ
せ、かつ安定なエマルジョンを生成し得る。混合アルキ
ル鎖を有するものを含めたその他の適当なトリグリセリ
ドも有用であり得、それらのトリグリセリドは、本発明
の開示に付与された比較的形式的な実験によって確認で
きる。適当なトリグリセリドの選択は当然ながら、有効
成分の種類及び所望濃度と、用いるリン脂質あるいはリ
ン脂質混合物の種類と、組成物の処方によって得られる
混合物のその他の成分の性質とに従属する。従って、本
明細書に開示した、即ち好ましい特別のトリグリセリド
は本発明の範囲を限定せず、むしろ有効であると判明し
たトリグリセリドを例示するものである。
本発明の説明において用いるべき有効成分は普通、水
性媒体に不溶性であるか、あるいは有用な濃度の達成に
高度の可溶化を必要とする１種以上の化合物である。例
えばHXMに関して、塩類溶液中の遊離薬物の水への溶解
度が、低いもので0.070mg/ml［ビックスら、キャンサー
・トリートメント・レポーツ、69巻,6号、657−662（６
月、1985）］［Wickes et al., Cancer Treatment Repo
rts, Volume 69, No.6, pp.657−662（June 1985）］、
高いもので0.20mg/ml［アメスら、キャンサー・トリー
トメント・レポーツ、66巻、７号、1579−1581（７月、
1985）］［Ames et al., Cancer Treatment Reports, V
olume 66, No.7, pp.1579−1581（July 1982）］と報告
されている。望ましい濃度は、HXM含量に関して測定し
て1.0mg/mlを上回ろう。
本発明において有用な有効成分は、一般に水性媒体に
溶解させにくい薬剤であるが、必ずしもそうである必要
は無い。有効成分をトリグリセリド相に適合させ得、か
つ該有効成分をリン脂質単分子層内に封じ込めることが
望ましい場合、本発明は有用な輸送ビヒクルをもたらし
得る。先に述べたように、有効成分をトリグリセリド可
溶性とするのに、混合物のpHあるいはイオン強度の調
節、あるいは有効成分の錯体化などの改変を用いること
もできる。安定なリン脂質小胞の形成を可能にするため
にも、上記と同様の処理を実施し得る。
小胞の外側リン脂質被膜は、ホスファチジルコリン及
びホスファチジルエタノールアミンのような中性リン脂
質と、ホスファチジルグリセロール及びホスファチジル
セリンのようなイオン性リン脂質とを含む１列のリン脂
質によって構成され得る。好ましいリン脂質は、そのア
ルキル側鎖中に12〜20個の炭素原子を有する。外層の成
分としてコレステロールを付加することも可能であり、
このことは多くの場合において好ましい。
有効成分がHXMであり、かつ内側相のトリグリセリド
にトリラウリンが用いられる場合、特に好ましいリン脂
質はジステアロイルホスファチジルコリンである。アニ
オン性のジステアロイルホスファチジルグリセロール
も、優れた組成物をもたらすべく付加され得る。コレス
テロールは外側被膜の好ましい成分である。このような
HXM組成物の諸成分のモル比は、好ましくは次のような
ものである。
HXM: 1 ジステアロイルホスファチジルコリン： ２〜１ コレステロール： 1 ジステアロイルホスファチジルグリセロール： ０〜１ トリラウリン： 4 エマルジョン化した輸送ビヒクルの生成は、例えば塩
化ナトリウムの0.9％水溶液のような塩類溶液中でか、
あるいはデキストロースの５％水溶液あるいはラクトー
スの９％水溶液のような単糖類あるいは二糖類溶液中で
実施し得る。更に、小胞の凝集を招く任意の不利な傾向
を減少あるいは排除するべく混合物にグリセロールを約
100mMの濃度で添加することがしばしば好ましい。小胞
の形成は、標準的な超音波処理技術を用いて実施し得
る。本明細書に述べるHXM組成物の場合、上記のように
して小胞を形成する。
溶解しない物質は、遠心分離によって混合物から除去
し得る。その後、例えば注射に用い得ることを確認する
５マイクロメートルフィルタニードルによる過、並び
に例えば細菌性汚染物質を除去する0.45及び／または0.
22マイクロメートルフィルタによる過を含み得る精製
を実施し得る。最終的な輸送ビヒクル小胞は、好ましく
は100nmを下回り、特に40〜75nmの範囲内である直径を
有する。
本発明の輸送ビヒクルの一形態の調製方法及び諸特徴
を、本明細書の本文並びに特許請求の範囲各項に記載し
た本発明の範囲を限定しない以下の実施例によって詳述
する。実施例２では、本発明組成物の一つを、HXMと共
に用いることに関して試験したリポソーム型輸送ビヒク
ルと比較した。
実施例１ リン脂質カプセルを有するヘキサメチルメラミン−トリ
ラウリン輸送ビヒクルの調製 ナショナル・キャンサー・インステイテュート（Nati
onal Cancer Institute）、化合物NSC−13875ロット番
号H739646からヘキサメチルメラミンを得た。HXMに関
し、幾種かの純粋なトリグリセリドへの可溶性を試験
し、HXMがトリブチリン、トリヘキサノイン、トリカプ
リリン、トリラウリン及びトリパルミチン［シグマ・ケ
ミカル社、セントルイス、ミズーリー（Sigma Chemical
Co., St. Louis,MO）］に高度に溶解性である（50mg/m
lを上回る）ことを判定した。測定量のトリグリセリド
を加熱して液状とし、測定量のHXM、リン脂質［アバン
チ・バイオケミカルス、バーミンガム、アラバマ（Avan
ti Biochemicals, Birmingham, AL.）］、コレステロー
ル［シグマ（Sigma）］、及び最後に水溶液相を攪拌下
に付加することによって、HXMのエマルジョンを生成し
た。得られた溶液を不活性雰囲気下にプローブ型超音波
処理装置［ソニックス・アンド・マテリアルス，モデル
VCS−500、ダンブリー，コネチカット（Sonics and Mat
erials, Model VCS−500, Danbury, CT）］を用いて超
音波処理した。資料を750gで10分間遠心分離し、沈澱物
の量を見積もった。沈澱物の総量が出発物質の約20％よ
り多かった場合は、別の組成物を求めた。好ましくは、
沈澱物フラクションは10％を下回る。
注射に用い得ることを確認するべく５マイクロメート
ルフィルタニードルで輸送ビヒクルのエマルジョンを
過した後、試料を、0.45及び／または0.22マイクロメー
トルマイクロフィルタで過した。次いで試料を、全体
のHXM濃度について、並びに何等かのHXM分解の痕跡につ
いて、シリカゲル60プレート［メルク（Merck）］での
薄層クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィ
ー、及び／またはパーキン−エルマー・ラムダ3B（Perk
in−Elmer Lamda 3B）分光計を用いてのUV/可視スペク
トル分析によって分析した。
得られた結果を、次の表Ｉにまとめる。
表Ｉは、水溶液中のHXMの有用な濃度が本発明の組成
物を用いることで達成され得ることを示している。好ま
しい組成物では、内側相にトリパルミチンが用いられ、
かつ100mMのグリセロールが水性相に溶解している。試
験した４種のトリラウリン組成物を最終HXM濃度につい
てUV/可視スペクトル分析で分析したところ、出発薬物
との顕著な差異は認められなかった。薄層クロマトグラ
フィーの結果も、上記４種の組成物においてHXM濃度が
変化しないことに合致した。24時間後にUV/可視スペク
トル分析を繰り返すと227nmで吸収が低下したことによ
って、水性HXMが約3.0mg/mlから2.2mg/mlに減少したこ
とが示唆される。その後のスペクトルは、HXM濃度が変
化しないことに合致した。
特に少量バッチに有用な本発明組成物を処方する別の
方法は、各所望成分をクロロホルムのような有機溶剤に
溶解させること、適量の各クロロホルム溶液同士を混合
すること、クロロホルムを真空下に蒸発させて、脂質−
薬物−トリグリセリドフィルムを得ること、並びに得ら
れたフィルムを上述のような適当な水性相に付加するこ
とを含む。
実施例２ ヘキサメチルメラミンのリポソーム輸送ビヒクルへの組
み込み 比較として、トリグリセリドを一切用いずにHMXをリ
ポソームのリン脂質二重層間領域内に組み込むことを試
みた。適当比率のHXM、リン脂質及びコレステロールを
クロロホルムのような有機溶剤に溶解させた（ジステア
ロイルホスファチジルグリセロールは、1:1のメタノー
ル：クロロホルムに溶解させた後クロロホルム溶液と混
合した）。溶剤を減圧下に除去して、脂質一薬物フィル
ムを得た。得られたフィルムを適当な水性溶剤中で上述
のように混合及び超音波処理して、小さな単ラメラリポ
ソーム小胞を得た。先に述べたのと同様に、グリセロー
ル100mMの付加によって凝集が場合によっては防止でき
た。遠心分離後、リポソームを過し、水溶液中のHXM
濃度について分析した。
この試験の結果から、アニオン性のジステアロイルホ
スファチジルグリセロールの付加は、薬物の脂質相内へ
の隔離を助長することによって膜に組み込まれるHXMの
量を増大させることが判明した。しかし、その場合に得
られる最終HXM濃度は、少なくとも1.0mg/mlである所望
レベルに達しなかった。このような結果に基づき、本明
細書に開示した方の水溶化ビヒクルの望ましさが明らか
となる。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明による輸送ビヒクルの理論的構造を示す
概略的横断面図である。

Claims (32)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬剤に許容可能なキャリア中の小胞を含む
    有効成分の輸送に適した組成物であって、前記小胞が
    （ａ）トリグリセリドと混合された有効成分を含む内部
    相と、（ｂ）リン脂質物質を含むカプセル層とを含み、
    該有効成分が１−［２−（2,4−ジクロロフェニル）−
    ３−メチル−１−ペンテニル］−1H−イミダゾールでな
    い組成物。
  2. 【請求項２】カプセル層がコレステロールを含むことを
    特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
  3. 【請求項３】有効成分が実質的に非水溶性であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】小胞の直径が約30〜約200ナノメートルで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第３
    項のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】リン脂質物質が炭素原子12〜20個の長さの
    アルキル側鎖を有するリン脂質のグループから選択され
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項
    のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】リン脂質物質がアニオン性リン脂質成分を
    含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第５
    項のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】リン脂質物質が炭素原子12〜20個の長さの
    アルキル側鎖を有するジアルコイルホスファチジルグリ
    セロール及びジアルコイルホスファチジルコリン化合物
    の混合物を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項
    ないし第６項のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】カプセル層がジステアロイルホスファチジ
    ルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール
    及びコレステロールを含むことを特徴とする特許請求の
    範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の組成
    物。
  9. 【請求項９】キャリアが食塩水、単糖類の水溶液あるい
    は二糖類の水溶液であることを特徴とする特許請求の範
    囲第１項ないし第８項のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】キャリアがグリセロールを含むことを特
    徴とする特許請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか
    １項に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】トリグリセリドが炭素原子10〜14個の長
    さのアルキル側鎖を有するトリグリセリドのグループか
    ら選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項な
    いし第10項のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】トリグリセリドがトリラウリンあるいは
    トリミリスチンを含むことを特徴とする特許請求の範囲
    第１項ないし第11項のいずれか１項に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】有効成分がヘキサメチルメラミンである
    特許請求の範囲第１項ないし第12項のいずれ１項に記載
    の組成物。
  14. 【請求項１４】有効成分の輸送に適した組成物を製造す
    る方法であって、 （ａ）有効成分をトリグリセリド物質、リン脂質物質並
    びに医薬的に許容可能なキャリアと配合すること、 （ｂ）トリグリセリドと混合された有効成分を含む内部
    相と、リン脂質を含むカプセル層とを含み、該有効成分
    が１−［２−（2,4−ジクロロフェニル）−３−メチル
    −１−ペンテニル］−1H−イミタゾールでない小胞を形
    成すること、及び （ｃ）得られた組成物から望ましくない物質を除去する
    こと を含む製造方法。
  15. 【請求項１５】有効成分がヘキサメチルメラミンである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第14項に記載の製造方
    法。
  16. 【請求項１６】カプセル層がコレステロールを含むこと
    を特徴とする特許請求の範囲第14項ないし第15項のいず
    れか１項に記載の製造方法。
  17. 【請求項１７】有効成分が実質的に非水溶性であること
    を特徴とする特許請求の範囲第14項ないし第16項のいず
    れか１項に記載の製造方法。
  18. 【請求項１８】小胞の直径が約30〜約200ナノメートル
    であることを特徴とする特許請求の範囲第14項ないし第
    17項のいずれか１項に記載の製造方法。
  19. 【請求項１９】リン脂質物質が炭素原子12〜20個の長さ
    のアルキル側鎖を有するリン脂質のグループから選択さ
    れることを特徴とする特許請求の範囲第14項ないし第18
    項のいずれか１項に記載の製造方法。
  20. 【請求項２０】リン脂質物質がアニオン性リン脂質成分
    を含むことを特徴とする特許請求の範囲第14項ないし第
    19項のいずれか１項に記載の製造方法。
  21. 【請求項２１】リン脂質物質が炭素原子12〜20個の長さ
    のアルキル側鎖を有するジアルコイルホスファチジルグ
    リセロール及びジアルコイルホスファチジルコリン化合
    物の混合物を含むことを特徴とする特許請求の範囲第14
    項ないし第20項のいずれか１項に記載の製造方法。
  22. 【請求項２２】カプセル層がジステアロイルホスファチ
    ジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロー
    ル及びコレステロールを含むことを特徴とする特許請求
    の範囲第14項ないし第21項のいずれか１項に記載の製造
    方法。
  23. 【請求項２３】キャリアが食塩水、単糖類の水溶液ある
    いは二糖類の水溶液であることを特徴とする特許請求の
    範囲第14項ないし第22項のいずれか１項に記載の製造方
    法。
  24. 【請求項２４】キャリアがグリセロールを含むことを特
    徴とする特許請求の範囲第14項ないし第23項のいずれか
    １項に記載の製造方法。
  25. 【請求項２５】トリグリセリド物質が炭素原子10〜14個
    の長さのアルキル側鎖を有するトリグリセリドのグルー
    プから選択されることを特徴とする特許請求の範囲第14
    項ないし第24項のいずれか１項に記載の製造方法。
  26. 【請求項２６】トリグリセリドがトリラウリンあるいは
    トリミリスチンを含むことを特徴とする特許請求の範囲
    第14項ないし第25項のいずれか１項に記載の製造方法。
  27. 【請求項２７】小胞を超音波処理で形成することを特徴
    とする特許請求の範囲第14項ないし第26項のいずれか１
    項に記載の製造方法。
  28. 【請求項２８】遠心分離、約5.0マイクロメートル以下
    のフィルタでの濾過、約0.45マイクロメートル以下のフ
    ィルタでの濾過、並びに約0.22マイクロメートル以下の
    フィルタでの濾過のうちの一つ以上を実施することによ
    って望ましくない物質を除去することを特徴とする特許
    請求の範囲第14項ないし第27項のいずれか１項に記載の
    製造方法。
  29. 【請求項２９】１モル分率のヘキサメチルメラミンを、
    約４モル分率のトリラウリンあるいはトリミリスチン、
    約２〜１モル分率のジステアロイルホスファチジルコリ
    ン、約１モル分率のコレステロール、並びに約０〜１モ
    ル分率のジステアロイルホスファチジルグリセロールと
    配合することを特徴とする特許請求の範囲第14項ないし
    第28項のいずれか１項に記載の製造方法。
  30. 【請求項３０】キャリアが約100mMのグリセロールを含
    むことを特徴とする特許請求の範囲第14項ないし第29項
    のいずれか１項に記載の製造方法。
  31. 【請求項３１】組成物が新生物腫瘍治療用組成物である
    特許請求の範囲第１項または第13項のいずれか１項に記
    載の組成物。
  32. 【請求項３２】組成物が静脈注射液である特許請求の範
    囲第１項ないし第13項及び第31項のいずれか１項に記載
    の組成物。
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