JP2676305B2 - Cytarabine ocfosfate hard capsule - Google Patents
Cytarabine ocfosfate hard capsuleInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は経口投与の出来る抗白血
病薬として有用なシタラビンオクホスファート（４−ア
ミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−
ピリミジノン−５′−（ナトリウムオクタデシルホスフ
ァート））の硬カプセル剤に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to cytarabine ocphosphosphate (4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2 (1H)-, which is useful as an anti-leukemia drug which can be administered orally.
Pyrimidinone-5 '-(sodium octadecyl phosphate)) hard capsules.
【０００２】[0002]
【従来の技術】シタラビンオクホスファート（以下ＣＯ
Ｐという）は特開昭６２−２７３９９３、特開昭６２−
２２１６９６などにより知られている。また、アラビノ
フラノシルシトシン−５′−リン酸（Ａｒａ−ＣＭＰ）
のステアリルエステルのカプセル剤は特開昭５５−２６
０１により知られている。この製剤においては、馬鈴薯
デンプン及び乳糖を添加して用いカプセル剤としてい
る。2. Description of the Related Art Cytarabine ocfosfate (hereinafter referred to as CO
(Referred to as P) is disclosed in JP-A-62-173993 and JP-A-62-1923.
221696 and the like. Also, arabinofuranosylcytosine-5'-phosphate (Ara-CMP)
Stearyl ester capsules are disclosed in JP-A-55-26
Known by 01. In this preparation, potato starch and lactose are added to form a capsule.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】従来のデンプンおよび
乳糖を加えて、ＣＯＰをカプセル剤などの経口製剤とし
ようとするためには、ＣＯＰに対してかなりの量を添加
しないと分散性などが悪いために、治療に必要な量を服
用する場合、製剤が大型化し服用し難くなる。また崩壊
性を満足させるためには大量の添加量が必要となり、そ
の影響でＣＯＰの安定性が悪くなり分解物が生じ含量低
下が認められるなどの問題点が見い出された。又、ＣＯ
ＰはｐＨ４以下の酸性溶液中では極めて溶けにくくなる
性質がある。従ってＣＯＰを圧縮して錠剤としたり、単
にカプセルに充填しただけでは酸性溶液での崩壊が著し
く遅くなるという不都合が生じる。胃内の生理的ｐＨを
考慮すると酸性でも崩壊の良好な製剤が望まれる。本発
明はＣＯＰの安定性にすぐれ、更に酸性溶液中でも崩壊
性を損なうことのない硬カプセル剤を提供することを目
的とする。Adding INVENTION Problems to be Solved] Conventional starch and lactose, in order to be an oral preparation such as capsules the COP is poor in dispersibility and without the addition of significant amounts with respect to COP Therefore, when the amount required for treatment is taken, the formulation becomes large and it is difficult to take. Further, in order to satisfy the disintegration property, a large amount of addition is required, and as a result, the stability of COP is deteriorated and decomposed products are generated, and the content is reduced. Also, CO
P has a property of becoming extremely difficult to dissolve in an acidic solution having a pH of 4 or less. Therefore, compression of COP into tablets or simply filling the capsules causes a disadvantage that the disintegration in an acidic solution is significantly delayed. Considering the physiological pH in the stomach, a formulation that is well disintegrated even when acidic is desired. An object of the present invention is to provide a hard capsule which has excellent COP stability and does not impair disintegration in an acidic solution.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために、ＣＯＰに種々の添加剤を加え良好な崩
壊性とＣＯＰの安定性が得られるかを検討した。その結
果、崩壊剤として作用する高分子化合物、殊に低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム、部分アルファー化デンプン及び架橋結
合したポリビニルピロリドンから選ばれる高分子化合物
を一定量添加するとき、崩壊性に優れ、しかもＣＯＰの
安定性の良い硬カプセルが得られることを見い出した。
更にアルカリを添加することで安定性が向上することを
見出し、本発明に到達した。[Means for Solving the Problems] In order to achieve the above object, the present inventors investigated whether various disintegration agents were added to COP to obtain good disintegration property and COP stability. As a result, when a certain amount of a polymer compound acting as a disintegrator, particularly a low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch and a cross-linked polyvinylpyrrolidone is added in a certain amount, the disintegration occurs. It has been found that a hard capsule having excellent properties and excellent COP stability can be obtained.
The inventors have found that the stability is improved by further adding an alkali, and have reached the present invention.
【０００５】すなわち、本発明は（１）シタラビンオク
ホスファート、（２）崩壊剤として作用する高分子化合
物、及び（３）アルカリを含有することを特徴とするシ
タラビンオクホスファート硬カプセル剤に関する。That is, the present invention relates to a cytarabine ocfosfate hard capsule containing (1) cytarabine ocfosphate, (2) a polymer compound acting as a disintegrant, and (3) an alkali.
【０００６】本発明をさらに詳しく説明すると、本発明
での崩壊剤として作用する高分子化合物としては薬学的
に許容されるものであればよく、例えば化学的に修飾さ
れたデンプン類、セルロース誘導体及びポリビニルピロ
リドン誘導体などがあげられ、具体的には低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチ
ナトリウム、部分アルファー化デンプン、架橋結合した
ポリビニルピロリドン、架橋結合したカルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等
が挙げられる。これらの高分子化合物の中で、好ましく
は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン
及び架橋結合したポリビニルピロリドンが挙げられる。
更に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルフ
ァー化デンプンが挙げられる。Explaining the present invention in more detail, the polymer compound acting as a disintegrant in the present invention may be any pharmaceutically acceptable compound, such as chemically modified starches, cellulose derivatives and Examples thereof include polyvinylpyrrolidone derivatives, and specifically, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch and the like. Among these polymer compounds, preferred are low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch and cross-linked polyvinyl pyrrolidone.
More preferred are low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, and partially pregelatinized starch.
【０００７】本発明において使用する高分子化合物とし
て挙げた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、
セルロースの低置換度ヒドロキシプロピル化したもので
あり、例えば、第十一改正日本薬局方記載のものでよく
ヒドロキシル基のプロピル化率が７〜１６％であるもの
があげられる。又、カルボキシメチルスターチナトリウ
ムとは水溶性でんぷん系高分子であり、例えば日本薬局
方外医薬品成分規格（１９８６）に記載されたものでよ
く、カルボキシメチル基の置換度が０．３〜０．５程度
のものが好ましい。The low-substituted hydroxypropyl cellulose mentioned as the polymer compound used in the present invention is
It is a low-substituted hydroxypropylated form of cellulose, and examples thereof include those described in the 11th revised Japanese Pharmacopoeia, which have a propylation ratio of a hydroxyl group of 7 to 16%. Further, sodium carboxymethyl starch is a water-soluble starch-based polymer, and may be, for example, those described in Japanese Pharmacopoeia Standards for Pharmaceutical Ingredients (1986), and the substitution degree of carboxymethyl group is 0.3 to 0.5. Something is preferable.
【０００８】又、部分アルファー化デンプンとはデンプ
ンをアルファー化したものであり、日本薬局方外医薬品
成分規格（１９８６）に収載されたものである。更に、
架橋結合したポリビニルピロリドンとはビニルピロリド
ンの架橋重合した非水溶性高分子であり、例えばコリド
ンＣＬ（ＢＡＳＦ社）の名称で市販されている。The partially pregelatinized starch is obtained by pregelatinizing starch and is listed in the Japanese Pharmacopoeia Standards for Pharmaceutical Ingredients (1986). Furthermore,
The cross-linked polyvinylpyrrolidone is a water-insoluble polymer obtained by cross-linking polymerization of vinylpyrrolidone, and is commercially available, for example, under the name of Kollidon CL (BASF).
【０００９】又、架橋結合したカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムとはカルボキシセルロースナトリウムを
一部自己架橋させたものであり、例えばクロスカルメロ
ースナトリウムがある。The cross-linked sodium carboxymethyl cellulose is a partially self-crosslinked form of sodium carboxycellulose, such as croscarmellose sodium.
【００１０】更に、ヒドロキシプロピルスターチとはデ
ンプンのヒドロキシプロピルエーテル体であり、具体的
には日本薬局方外医薬品成分規格（１９８６）に記載さ
れているもの等があげられる。Furthermore, the hydroxypropyl scan Tachi is hydroxypropyl ether of starch, in particular such as those described in the Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients (1986) and the like.
【００１１】これら崩壊剤として作用する高分子化合物
の添加量は、通常ＣＯＰ１重量部に対して０．５〜４重
量部程度であり、好ましくは１〜３．５重量部、更に好
ましくは１．３〜３．０重量部である。これらは単独で
用いても、あるいは２種以上併用しても何ら差し障りな
い。The amount of the polymer compound acting as a disintegrator is usually about 0.5 to 4 parts by weight, preferably 1 to 3.5 parts by weight, more preferably 1. 3 to 3.0 parts by weight. These may be used alone or in combination of two or more kinds without any problem.
【００１２】一方、本発明におけるアルカリとしては特
に限定されるものではなく、医薬用の添加剤として使用
可能のものであればよい。かかる具体例としては、たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、
これらのアルカリは単独で用いても、あるいは２種以上
併用しても何ら差し障りない。通常、好ましくは炭酸ナ
トリウム又は炭酸カリウムが用いられている。アルカリ
の添加量はＣＯＰ１重量部に対し、０．００２〜０．３
重量部、好ましくは０．００５〜０．２重量部より好ま
しくは０．００７〜０．０７重量部程度でよい。On the other hand, the alkali used in the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive. Specific examples thereof include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
These alkalis may be used alone or in combination of two or more kinds without any problem. Usually, sodium carbonate or potassium carbonate is preferably used. The amount of alkali added is 0.002-0.3 with respect to 1 part by weight of COP.
The weight may be about 0.005 to 0.27 parts by weight, preferably about 0.007 to 0.07 parts by weight.
【００１３】本発明の硬カプセルに充填する各処方成分
の割合は、ＣＯＰ５〜５０ｗ／ｗ％、好ましくは１０〜
４７ｗ／ｗ％より好ましくは２０〜４０ｗ／ｗ％、崩壊
剤として作用する高分子化合物１０〜８０ｗ／ｗ％、好
ましくは１５〜７５ｗ／ｗ％、更に好ましくは３０〜７
０Ｗ／Ｗ％、アルカリ０．１〜８．０ｗ／ｗ％、好まし
くは０．２〜４．０ｗ／ｗ％程度である。残部はその他
の添加剤であり、０〜８４ｗ／ｗ％、好ましくは１〜７
４％程度である。The proportion of each prescription ingredient filled in the hard capsule of the present invention is 5 to 50 w / w% COP, preferably 10 to 10.
47 w / w% is more preferable, 20-40 w / w%, the polymer compound acting as a disintegrator is 10-80 w / w%, preferably 15-75 w / w%, more preferably 30-7.
It is 0 W / W% and 0.1 to 8.0 w / w% of alkali, preferably 0.2 to 4.0 w / w%. The balance is other additives, 0 to 84 w / w%, preferably 1 to 7
It is about 4%.
【００１４】本発明の硬カプセル剤を得るために、適当
なその他の添加剤、例えば賦形剤、結合剤及び滑沢剤を
添加することができる。賦形剤としては、コーンスター
チ、バレイショデンプン、小麦粉等のデンプン類及び乳
糖、マンニトール、ぶどう糖などの糖類があげられ、Ｃ
ＯＰ１重量部に対し０．５〜７重量部、好ましくは１〜
５重量部程度添加してもよい。To obtain the hard capsules according to the invention, other suitable additives can be added, such as excipients, binders and lubricants. Excipients include starches such as corn starch, potato starch, wheat flour and sugars such as lactose, mannitol and glucose, and C
0.5 to 7 parts by weight, preferably 1 to 1 part by weight of OP
You may add about 5 weight part.
【００１５】又、結合剤としてはヒドロキシプロピルセ
ルロース、メチルセルロース等の水溶性セルロースエー
テル誘導体、あるいはポリビニルピロリドン、アルギン
酸ナトリウム、澱粉のり、アミノアルキルメタアクリレ
ートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、アラビアゴム等
があげられ、ＣＯＰ１重量部に対し０．００５〜０．２
重量部、好ましくは０．０１〜０．１重量部程度添加し
てもよい。Examples of the binder include water-soluble cellulose ether derivatives such as hydroxypropyl cellulose and methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, starch paste, aminoalkylmethacrylate copolymer (Eudragit), and gum arabic. 0.005-0.2 per part
Parts by weight, preferably 0.01 to 0.1 parts by weight, may be added.
【００１６】更に、滑沢剤としては、ステアリン酸及び
ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸塩、タル
ク、ロイシン、カルナウバロウ、カカオ脂、ポリエチレ
ングリコール、セタノール、パラフィン等が用いられ、
ＣＯＰ１重量部に対し０．００５〜０．１０重量部、好
ましくは０．００９〜０．０５重量部程度添加される。Further, stearates such as stearic acid and magnesium stearate, talc, leucine, carnauba wax, cacao butter, polyethylene glycol, cetanol, paraffin, etc. are used as lubricants.
0.005 to 0.10 parts by weight, preferably 0.009 to 0.05 parts by weight, is added to 1 part by weight of COP.
【００１７】本発明の硬カプセル剤を製造するために用
いるＣＯＰは、特開昭６２−２２１６９６で開示してい
る吸湿性のない安定な結晶である。カプセルへ各処方成
分を充填するには、通常、湿式造粒法あるいは乾式造粒
法を用い造粒した後、カプセルに充填し本発明品を得
る。The COP used for producing the hard capsule of the present invention is a stable crystal having no hygroscopic property disclosed in JP-A-62-221696. In order to fill each formulation component into a capsule, usually, a wet granulation method or a dry granulation method is used for granulation, and then the capsule is filled to obtain a product of the present invention.
【００１８】湿式造粒とは、ＣＯＰと添加物を均一に混
合した後、適当な溶媒で練合して造粒し乾燥後、必要に
応じて造粒物の破砕等を行い、適当な粒径通常８メッシ
ュ以下、好ましくは２０メッシュ以下になるよう調製す
る方法である。溶媒としては、例えばエタノール、メタ
ノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロルエタン、シク
ロヘキサン等が使用されるが、溶媒の残留を考慮すると
エタノールが好ましく、更に取扱い上の安全性を考える
と、含水エタノールが好適である。Wet granulation means that COP and additives are uniformly mixed, then kneaded with a suitable solvent, granulated and dried, and then the granulated product is crushed, if necessary, to obtain suitable granules. The diameter is usually 8 mesh or less, preferably 20 mesh or less. As the solvent, for example, ethanol, methanol, acetone, ethyl acetate, dichloroethane, cyclohexane and the like are used, but ethanol is preferable in consideration of the residual solvent, and hydrous ethanol is preferable in consideration of safety in handling. .
【００１９】乾式造粒とは、ＣＯＰと添加物を均一に混
合した後、圧縮成形してフレーク状あるいはペレット状
となし、その圧縮成形物を破砕し適当な粒径通常８メッ
シュ以下、好ましくは２０メッシュ以下になるよう調製
する方法である。The dry granulation means that the COP and the additives are uniformly mixed and then compression-molded to form flakes or pellets, and the compression-molded product is crushed to have an appropriate particle size of usually 8 mesh or less, preferably. It is a method of preparing so as to have 20 mesh or less.
【００２０】以下に実施例を示し本発明を具体的に説明
する。 実施例１ ＣＯＰ２５部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（信越化学：Ｌ−ＨＰＣ）３５部、マンニトール５５
部、バレイショデンプン６８部、ヒドロキシプロピルセ
ルロース２部、炭酸ナトリウム４部を混合し、６０％含
水エタノールで練合し造粒後、５０℃で乾燥する。乾燥
後、２０メッシュ以下に破砕し、ステアリン酸マグネシ
ウム１部を混合した後、１９０ｍｇを３号硬カプセルに
充填し本発明品を得た。The present invention will be specifically described below with reference to examples. Example 1 COP 25 parts, low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical: L-HPC) 35 parts, mannitol 55
Parts, potato starch 68 parts, hydroxypropyl cellulose 2 parts, and sodium carbonate 4 parts are mixed, kneaded with 60% water-containing ethanol, granulated, and dried at 50 ° C. After drying, it was crushed to 20 mesh or less, mixed with 1 part of magnesium stearate, and then filled with 190 mg in a No. 3 hard capsule to obtain the product of the present invention.
【００２１】実施例２ ＣＯＰ５０部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（信越化学：Ｌ−ＨＰＣ）８０部、マンニトール５５
部、メチルセルロース２部、炭酸ナトリウム２部を混合
し、７０％含水エタノールで練合し造粒後、６０℃で乾
燥する。乾燥後、１６メッシュ以下に破砕し、ステアリ
ン酸マグネシウム１部を混合した後、１９０ｍｇを３号
硬カプセルに充填し本発明品を得た。Example 2 COP 50 parts, low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical: L-HPC) 80 parts, mannitol 55
Parts, 2 parts of methyl cellulose and 2 parts of sodium carbonate are mixed, kneaded with 70% water-containing ethanol, granulated and dried at 60 ° C. After drying, it was crushed to 16 mesh or less, 1 part of magnesium stearate was mixed, and 190 mg of No. 3 hard capsule was filled to obtain the product of the present invention.
【００２２】実施例３ ＣＯＰ５０部、部分アルファー化デンプン（旭化成：Ｐ
ＣＳ）１５０部、ポリビニルピロリドン４部、炭酸カリ
ウム２部を混合し、乾式造粒機（ターボ工業：ローラコ
ンパクター）を用いてフレーク状に圧密成形した後２０
メッシュ以下に破砕し、乾式造粒物とした。更にステア
リン酸１部を加え混合した後、２０７ｍｇを３号硬カプ
セルに充填し本発明品を得た。Example 3 50 parts COP, partially pregelatinized starch (Asahi Kasei: P
CS) 150 parts, polyvinylpyrrolidone 4 parts and potassium carbonate 2 parts were mixed and compacted into flakes using a dry granulator (turbo industry: roller compactor), and then 20
It was crushed into a mesh or smaller to obtain a dry granulated product. Further, 1 part of stearic acid was added and mixed, and then 207 mg was filled in a No. 3 hard capsule to obtain the product of the present invention.
【００２３】実施例４ ＣＯＰ１００部、架橋結合したポリビニルピロリドン
（ＢＡＳＦ社：コリドンＣＬ）２２０部、炭酸カリウム
３部を混合後、乾式造粒機（ターボ工業：ローラコンパ
クター）を用いフレーク状に圧密成形した後２０メッシ
ュ以下に破砕し、乾式造粒物とした。更にタルク２部を
加え混合した後、３２５ｍｇを１号硬カプセルに充填し
本発明品を得た。Example 4 100 parts of COP, 220 parts of crosslinked polyvinylpyrrolidone (BASF: Kollidon CL) and 3 parts of potassium carbonate were mixed and then compacted into flakes using a dry granulator (Turbo Industry: roller compactor). After that, it was crushed to 20 mesh or less to obtain a dry granulated product. After further adding 2 parts of talc and mixing, 325 mg was filled in a No. 1 hard capsule to obtain the product of the present invention.
【００２４】実施例５ ＣＯＰ１００部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（信越化学：Ｌ−ＨＰＣ）１６５部、炭酸ナトリウム
１部、ヒドロキシプロピルセルロース３部を混合し、７
０％含水エタノールで練合し造粒後、６０℃で乾燥す
る。乾燥後、２０メッシュ以下に破砕し、ステアリン酸
マグネシウム１部を混合した後、２７０ｍｇを２号硬カ
プセルに充填し本発明品を得た。Example 5 100 parts of COP, 165 parts of low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical: L-HPC), 1 part of sodium carbonate, 3 parts of hydroxypropyl cellulose were mixed to obtain 7 parts.
After kneading with 0% water-containing ethanol to granulate, it is dried at 60 ° C. After drying, it was crushed into particles of 20 mesh or less, mixed with 1 part of magnesium stearate, and then filled in No. 2 hard capsule with 270 mg to obtain the product of the present invention.
【００２５】実施例６ ＣＯＰ２５部、カルボキシメチルスターチナトリウム３
５部、マンニトール５５部、バレイショデンプン６８
部、ヒドロキシプロピルセルロース２部、炭酸ナトリウ
ム４部を混合し、６０％含水エタノールで練合し造粒
後、５０℃で乾燥する。乾燥後、２０メッシュ以下に破
砕し、ステアリン酸マグネシウム１部を混合した後、１
９０ｍｇを３号硬カプセルに充填し本発明品を得た。Example 6 25 parts of COP, sodium carboxymethyl starch 3
5 parts, mannitol 55 parts, potato starch 68
Parts, 2 parts of hydroxypropyl cellulose and 4 parts of sodium carbonate are mixed, kneaded with 60% hydrous ethanol, granulated and dried at 50 ° C. After drying, crush to 20 mesh or less, mix 1 part of magnesium stearate, and then 1
No. 3 hard capsule was filled with 90 mg to obtain the product of the present invention.
【００２６】[0026]
【作用】次に、本発明の硬カプセル剤の崩壊性と安定性
につき試験を行った。 試験１．崩壊試験 本発明硬カプセル各６個の崩壊時間を第十一改正日本薬
局方記載の崩壊試験法に準じ、崩壊試験装置及び試験液
として第１液（塩化ナトリウム２．０ｇに希塩酸２４．
０ｍｌ及び水を加えて溶かし１０００ｍｌとする。ｐＨ
は約１．２である）を用い液温３７℃にて測定した。結
果を表１に示す。Next, the hard capsules of the present invention were tested for disintegration and stability. Test 1. Disintegration test According to the disintegration test method described in the 11th revision Japanese Pharmacopoeia, the disintegration test device and the first liquid (2.0 g of sodium chloride to diluted hydrochloric acid 24.
Add 0 ml and water and dissolve to make 1000 ml. pH
Is about 1.2), and the liquid temperature was measured at 37 ° C. Table 1 shows the results.
【００２７】[0027]
【表１】 [Table 1]
【００２８】本発明品はいずれも１０分以内と優れた崩
壊性を示した。このことは胃内の生理的ｐＨ、すなわち
酸性でも崩壊の良好な製剤が得られることを示す。All the products of the present invention showed excellent disintegration within 10 minutes. This indicates that a formulation with good disintegration can be obtained even at the physiological pH in the stomach, that is, in acidic conditions.
【００２９】試験２．安定性試験 本発明硬カプセル剤の安定性につき、苛酷条件下及び長
期保存下で試験を行った。 １．苛酷条件 本発明硬カプセル剤及び対照のカプセル剤を、６５℃相
対湿度７３％の苛酷条件下で３０日保存し、シタラビン
オクホスファートの含量を測定した。含量は液体クロマ
トグラフ法によりシタラビンオクホスファートと分解物
の面積百分率よりもとめた。結果を表２に示す。Test 2. Stability Test The stability of the hard capsule preparation of the present invention was tested under severe conditions and under long-term storage. 1. Severe Conditions The hard capsules of the present invention and the control capsules were stored under severe conditions of 65 ° C. and 73% relative humidity for 30 days, and the content of cytarabine ocfosfate was measured. The content was determined from the area percentage of cytarabine ocfosfate and degradation products by liquid chromatography. Table 2 shows the results.
【００３０】[0030]
【表２】 [Table 2]
【００３１】＊対照カプセル剤の処方；ＣＯＰ１０部、
結晶セルロース５０部、ステアリン酸マグネシウム３
部、乳糖１００部、馬鈴薯デンプン１００部を混和して
１錠２６３ｍｇあてのカプセルを製造する。* Control capsule formulation: 10 parts COP,
Crystalline cellulose 50 parts, magnesium stearate 3
Part, lactose 100 parts, and potato starch 100 parts are mixed to produce a capsule for 1 tablet 263 mg.
【００３２】本願の硬カプセル剤の過酷条件下でのＣＯ
Ｐの含有量は１００％であり含量が低下することはなか
った。一方、対照の硬カプセル剤のＣＯＰの含有量は８
７．５％と著しく含量が低下した。CO of the hard capsule of the present application under severe conditions
The content of P was 100% and the content did not decrease. On the other hand, the COP content of the control hard capsule is 8
The content was remarkably reduced to 7.5%.
【００３３】２．長期保存 本発明硬カプセル剤を、室温４２ケ月間保存後、含量を
測定したが、本願発明のいずれの実施例の硬カプセル剤
も含量が低下することはなかった。2. Long-term storage The hard capsules of the present invention were stored for 42 months at room temperature, and the content was measured. However, the contents of the hard capsules of any of the examples of the present invention were not decreased.
【００３４】[0034]
【発明の効果】以上から明らかなように、本願硬カプセ
ル剤は崩壊剤として作用する高分子化合物及びアルカリ
を添加することにより、崩壊性及び安定性の優れた製剤
を得た。又、製剤あたりのＣＯＰは高用量のものが可能
となり、臨床適用上有用なものが得られた。EFFECTS OF THE INVENTION As is clear from the above, the hard capsule of the present invention was obtained by adding a polymer compound acting as a disintegrant and an alkali to obtain a preparation excellent in disintegration and stability. Further, a high dose of COP per preparation was possible, and a useful one for clinical application was obtained.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｚ 47/36 47/36 Ｂ Ｚ 47/38 47/38 Ｂ Ｚ // Ｃ０７Ｈ 19/10 Ｃ０７Ｈ 19/10 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display area A61K 47/32 A61K 47/32 Z 47/36 47/36 B Z 47/38 47/38 B Z // C07H 19/10 C07H 19/10
Claims (5)
（２）崩壊剤として作用する高分子化合物及び（３）ア
ルカリを含有することを特徴とするシタラビンオクホス
ファート硬カプセル剤。(1) Cytarabine ocfosfate,
A cytarabine ocfosfate hard capsule containing (2) a polymer compound acting as a disintegrator and (3) an alkali.
換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
スターチナトリウム、部分アルファー化デンプン及び架
橋結合したポリビニルピロリドンの中から選択されたも
のである請求項１記載の硬カプセル剤。2. The polymer compound acting as a disintegrant is selected from low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, and cross-linked polyvinylpyrrolidone. Hard capsule.
が、シタラビンオクホスファート１重量部に対し０．５
〜４重量部含有することを特徴とする請求項１記載の硬
カプセル剤。3. The amount of the polymer compound acting as a disintegrant is 0.5 with respect to 1 part by weight of cytarabine ocfosfate.
The hard capsule according to claim 1, wherein the hard capsule is contained in an amount of 4 to 4 parts by weight.
重量部に対し０．００２〜０．３重量部含有することを
特徴とする請求項１記載の硬カプセル剤。4. Alkali cytarabine ocfosfate 1
The hard capsule according to claim 1, wherein the hard capsule is contained in an amount of 0.002 to 0.3 parts by weight based on parts by weight.
処方重量に対し１０〜８０Ｗ／Ｗ％含有することを特徴
とする請求項１記載の硬カプセル剤。5. The hard capsule according to claim 1, wherein the amount of the polymer compound acting as a disintegrant is 10 to 80 W / W% with respect to the prescribed weight.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5096482A JP2676305B2 (en) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Cytarabine ocfosfate hard capsule |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10905392 | 1992-04-03 | ||
| JP4-109053 | 1992-04-03 | ||
| JP5096482A JP2676305B2 (en) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Cytarabine ocfosfate hard capsule |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0640923A JPH0640923A (en) | 1994-02-15 |
| JP2676305B2 true JP2676305B2 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=26437671
Family Applications (1)
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2676305B2 (en) |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2006109635A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-19 | Kabushiki Kaisha Sangi | Intestinal absorptive anti-tumor agent |
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1993
- 1993-04-01 JP JP5096482A patent/JP2676305B2/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0640923A (en) | 1994-02-15 |
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