JP2659837B2 - 経皮性マルチポリマー薬剤デリバリーシステム - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 実質的に一定速度での皮膚を通しての薬剤デリバリー
（delivery）手段として、医薬品、すなわち薬剤を含有
する感圧接着剤を使用することはよく知られている。

公知のデリバリーシステムは感圧接着剤配合物への医
薬品の配合を包含する。該感圧接着剤は皮膚に効果的に
接着し、皮膚を通して医薬品を感圧接着剤から移動さ
せ、患者の血流内に移動させねばならない。

硝酸塩の血管拡張薬のような経皮性の感圧接着剤配合
物は、接着剤中に高濃度（10〜40重量％）の医薬品を包
含する。この種の高濃度の医薬品は、特に薬剤が接着剤
に対して、可塑性、すなわち、溶媒として機能する場
合、接着剤の所望の接着性を著しく減少させる。その結
果、接着剤の凝集強度が著しく減少する。したがって、
望ましくないことに、医薬品の添加により引きはがし粘
着力、粘着性および剪断抵抗が損なわれる。例えば、ポ
リマーの反応性官能基に架橋剤を配合すると、配合物の
剪断抵抗は増大するが、粘着性および引きはがし粘着力
が犠牲になる。

感圧接着剤に、現在市販されている硝酸塩の血管拡張
剤を使用した結果、患者が最初に使用した24時間の間
に、早くも部分的または全体的な剥離がしばしば生じる
ことが報告されている。患者が発汗し、運動し、または
かかる状態で予期される通常の身体的活動を始めるにつ
れて、剥離が生じる。望ましくない剥離の結果、医薬品
のデリバリー速度が減少し、もはや皮膚と接触していな
い装置の面積に比例して全体の投与量が減少する。より
強い接着剤、すなわち、耐汗性に加えて、より大きい引
きはがし粘着力、剪断抵抗および粘着性を有する接着剤
は、かかる望ましくない剥離に効果的に耐える。

本質的に粘着性である出発ポリマーとして、従来の接
着剤を用いた。

発明の概要 本発明は薬剤の経皮性デリバリーに用いるのに適した
皮膚用組成物に関し、該組成物は配合物への医薬品の高
配合を可能とするとともに許容される剪段力、粘着性お
よび引きはがし接着力を維持する。

本発明の皮膚用組成物は薬剤；酢酸ビニルおよびエチ
レンモノマーから構成されるマルチポリマー；ゴム；並
びに粘着付与剤からなる。マルチポリマーとゴムの比率
は、好ましくは、約1:1〜約10:1であり、さらに望まし
くは約1:1〜5:1であり、好ましくは約3:1である。該マ
ルチポリマーはコポリマーであるか、またはアクリルお
よび／またはメタクリル酸モノマーを含有するターポリ
マーである。該組成物は、架橋剤、可塑剤および酸化防
止剤を含有する感圧接着剤に用いられる他の公知成分を
さらに含有または使用できる。

該組成物は、薬剤および実質的に非粘着性のポリマ
ー、すなわち、マルチポリマーを、エラストマー、すな
わち、ゴムおよび粘着付与剤と混合することにより調製
される。該組成物は、薬剤が可塑剤または溶媒として機
能する場合でさえも、その接着剤を維持する。粘着付与
剤は粘着力および接着力を増大させる。

組成物の構造は分析されていないが、２つのポリマー
が結果として不均質配合となり、エラストマーがマルチ
ポリマー中に浸透するポリマー網状構造として機能する
と考えられる。

発明の詳説 本発明は経皮性薬剤のデリバリーに適したマルチポリ
マーを皮膚用組成物に関する。本発明の皮膚用組成物は
水分および生物学的流体による浸食にも抵抗性があり、
しかも強い引きはがし接着力、剪断抵抗および粘着質を
有する。

本発明の皮膚用組成物は薬剤；酢酸ビニルおよびエチ
レンモノマーからなるマルチポリマー；並びにゴム粘着
付与剤からなる。マルチポリマーとゴムの重量比は、約
1:1〜約10:1であり、さらに望ましくは1:1〜5:1であ
り、好ましくは約3:1である。

本発明のマルチポリマーは非常に僅かな引きはがし力
または粘着性を示すが、比較的多量の医薬品または医薬
品を溶媒中に配合する結果、積極的な身体的活動および
種々の環境条件に直面しても、長時間、皮膚と効果的に
接着できる強い感圧接着剤が得られる。

通常、このシステムは全感圧接着剤配合物への医薬品
の高配合を可能にするとともに所望の物性を維持する。
当業者に明らかなごとく、所望により、ポリマーに任意
の反応性官能基として架橋剤を用いてもよい。このシス
テム用の架橋剤はカルボキシル基の架橋に用いられるも
のとして公知である。

本発明の経皮性薬剤デリバリーシステムは、片面上に
ライナーを有する一定の幾何学形状を有する。該ライナ
ーを取り除くと、薬剤担体として、また患者へのシステ
ム適用手段として機能する感圧接着剤を露出する。該感
圧接着剤は、適当に着色され、張られた薬剤浸透性材料
により支持されている。適当なライナーおよび支持体と
しては、感圧接着剤とともに用いられる当業者に公知の
ものである。

本発明の組成物は、適所で数日間、低い剥離発生率を
維持するに充分な接着性を有し、驚くべきことに、市販
のアクリル酸ベースの経皮性薬剤デリバリーシステムと
比べると薬剤デリバリー速度が増大している。

硝酸塩の血管拡張剤とともに用いられている他の種々
のポリマー、すなわち、エチレン酢酸ビニルポリマー、
以外のポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリ酢酸ビニルホモ
ポリマー、アクリル酸ベースのコポリマー、ポリウレタ
ンおよびブタジエンスチレンゴムで成立したことがなか
った。20重量％（乾量）のニトログリセリンを添加する
と、得られる組成物の非粘着性フィルムから「粘着性
（gooey）」液体に変化する。酢酸ベースのホモポリマ
ーおよびアクリル酸配合物でポテンシャル（potentia
l）な接着フィルムを形成する場合、得られる配合物は
充分な接着性がないか、または耐湿性に劣っていた。

ゴム成分が不足する酢酸ビニル／ビニルエチレン・ポ
リマーは薬剤（または薬剤およびそのための溶媒）併用
時の構造的一体性を維持することができなかった。ヒト
の皮膚に露出すると、水分に抵抗できず、充分な接着性
を持たなかった。

本発明は、薬剤を含有する、所望により酢酸ビニルお
よびエチレンモノマーからなる架橋マルチポリマーの接
着性が、かかるポリマーに使用される公知の粘着付与剤
に加えてゴムを添加することにより改良できるという知
見に基づくものである。

本発明の皮膚用組成物は、例えば、適当な極性液体、
好ましくは水のような極性液体中で、マルチポリマー、
薬剤、ゴムおよび粘着付与剤を混合し、得られた混合物
を注型し、例えば液体を蒸発させて液体を除去してフィ
ルムを形成することにより調製できる。

酢酸ビニルおよびエチレンモノマーからなるマルチポ
リマーはコポリマーまたはターポリマーであってもよ
い。したがって、酢酸ビニルおよびエチレンからなるコ
ポリマーが使用できる。また、アクリル酸／ビニル・ア
セテート／エチレンも使用できる。かかるターポリマー
は実際には本発明の好ましい具体例である。したがっ
て、ターポリマーの第３モノマーは、アクリル酸または
メタクリル酸のようなアクリル酸、あるいはそのコポリ
マーである。

酢酸ビニル／ビニルエチレン・コポリマーおよびター
ポリマーは公知の商業的に入手できる材料である。典型
的に、かかるポリマーは全量に対して約４〜８重量％の
酢酸ビニルおよび15〜90％のエチレンを有し、メルトイ
ンデックスは約0.1〜1000g/10分である。メルトインデ
ックスは、標準圧力下、標準温度で標準の円筒状オリフ
ィスを通して押出すことができるグラム数であり、した
がって分子量に反比例する。規格内で使用されるため、
メルトインデックスはASTM D 1238−65DPにより決定さ
れる。好ましくは、酢酸ビニル／ビニルエチレン・コポ
リマーまたはターポリマーは約４重量％〜50重量％の酢
酸ビニルを含有し、メルトインデックスは約0.5〜250g/
10分であり、密度は約0.920〜0.980である。さらに好ま
しくは、該ポリマーは約４〜40重量％の酢酸ビニルを含
有し、メルトインデックスは約0.5〜25g/10分である。
カルボキシル化酢酸ビニル／ビニルエチレン・ターポリ
マー中のアクリル酸モノマーの量は、望ましくは約０〜
５％である。

前述のごとく、マルチポリマーは少なくとも約０〜５
重量％のアクリル酸、約15〜90重量％のエチレンモノマ
ーおよび約４〜80重量％の酢酸ビニルモノマーから構成
できることが理解されよう。

該酢酸ビニル／ビニルエチレン・マルチポリマーは薬
剤に浸透できるため、ポリマーを通しての拡散により薬
剤の通過を可能にする。通常、ポリマーを通しての薬剤
の通過速度は、薬剤の溶解度に依存する。このことは、
ゴムおよび他の薬剤に加え、特定の酢酸ビニル／ビニル
エチレン・マルチポリマーの選択が、用いられる薬剤お
よびそれが添加される形態、すなわち、薬剤単独である
かまたは薬剤と溶媒の併用であるかに依存することを意
味する。組成物を変えることにより、当業者に明らかな
ごとく、投与量デリバリー速度が制御できる。

マルチポリマー中の酢酸ビニルの百分率を変えること
に加えて、アクリル酸の量を変える変えることによりポ
リマーの特性を変えることができる。アクリル酸モノマ
ーの量が多くなればなる程、カルボキシル基の数が多く
なり、ポリマーがより親水性になる。

特定の酢酸ビニル／ビニルエチレン・マルチポリマー
の選択は装置内に投入される薬剤および薬剤の所望のデ
リバリー速度によって大部分支配される。当業者はポリ
マーからの薬剤のデリバリー速度および特定の適用のた
めのポリマーと薬剤の適当な組合せを容易に決定でき
る。ポリマーからの薬剤のデリバリー速度を決定するた
めに種々の技術を用いることができる。該デリバリー速
度は、死体（cadaver）皮膚を通して、あるチャンバー
から他のチャンバーへ移送される薬剤の速度を測定し、
得られたデータである薬剤のデリバリーまたはフラック
ス速度を計算することにより容易に決定される。

ここで用いる「ゴム」なる用語は天然または合成の弾
性ポリマーを意味する。本発明において有効なゴムとし
ては、天然ラテックス（ポリイソプレン）およびカルボ
キシル化スチレン／ブタジエンポリマーが挙げられる。
他の適当なゴムとして、スチレン−イソプレン−スチレ
ンブロックコポリマー、ポリブチレンおよびポリイソブ
チレン、合成ポリイソプレン、並びにブチルゴムおよび
シリコーンゴムのようなスチレンコポリマーが挙げられ
る。

ゴムエラストマーは、組成物に対して伸張性および弾
性歪からの急速な回復のようなゴムの特性を付与する。
特に好ましいエラストマーとしては、天然ラテックスに
近い分子量分布または天然ゴムラテックスの分子量分布
を有する合成ゴムが挙げられる。

マルチポリマーとゴムの重量比は、好ましくは約1:0
〜約10:1であり、好ましくは約1:1〜5:1であり、さらに
好ましくは3:1であり、選択されて用いられるゴム量に
より、好ましくは200〜300g/cm²、さらに好ましくは300
〜500g/cm²（ASTM D 2979）の粘着性および約１〜３ポ
ンド／インチ（ASTM D 903−49）の接着力が得られる。

一般に、組成物は示差走査型熱量計を用いて測定され
た約−70℃〜−０℃の間でのガラス転移温度（Tg）を有
し、室温で感圧接着性である。

本発明を実施する場合、動物または植物中で集中的ま
たは組織的である薬理学的反応を生じ得るいずれかの薬
剤を用いてもよい。本発明の新規の経皮性薬剤デリバリ
ーシステムにより投与できる活性薬剤は限定されるもの
ではなく、例えば： 1.ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソ
ソルビドモノニトレート、ジルチアゼム、ニフェジピ
ン、キニジンサンフェート、プロカインアミド、クロニ
ジン、プロプラノロール等の心臓血管薬； 2.アンドロゲン、エストロゲンおよび妊娠促進薬のよう
なホルモン； 3.リドカイン、フェンタニル、フェンタニル類似体等の
麻酔薬； 4.サルチル酸、アヘン製剤、オピオイドおよびそのため
の拮抗薬のような中枢神経系に作用する鎮痛薬および薬
剤； 5.ビタミンおよびアミノ酸のような栄養剤； 6.ピロキシカン、イソドメタシン、プレドニゾロンおよ
びステロイドのような抗炎症薬； 7.クロロフェニラミンマレエートおよびフェニルプロパ
ノールアミンのような抗ヒスタミン薬および感昌治療
薬； 8.サルブタモールおよびテルブタリンのような呼吸薬； 9.抱水クロラール、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレ
ートのような鎮静薬および催眠薬； 10;構成物質および抗ウィルス性薬のような抗感染薬； 11.皮膚薬； 12.抗ガン薬； 13.抗糖尿病薬；および 14.食欲抑制薬 が挙げられる。本発明の範囲内で前記のものと同じまた
は異なった薬理学的活性を有する他の薬剤を用いてもよ
い。

組成物に配合される薬剤の量は、特定の薬剤、所望の
治療効果および装置が治療を施す時間間隔によって変化
する。ほとんどの薬剤では、皮膚を通しての薬剤の通過
は速度制限工程である。薬剤の量およびデリバリー速度
は、延長時間に対する零のオーダーの時間依存性により
特徴ずけられるデリバリーを提供するように典型的に選
択される。システム内の薬剤の最小量は、装置が治療を
施す時間間隔で、薬剤が皮膚を通して通過する速度に基
づいて選択される。有利には、システム内の薬剤量は約
１〜約50重量％の範囲で変化し、好ましくは２〜40％で
ある。

マルチポリマー中の薬剤は、最適デリバリー特性を生
じる形態に依存する異なった形態であり得る。したがっ
て、薬剤はその遊離塩基または酸形態、すなわち、塩、
エステル、分子錯体からなる成分またはその医薬上許容
される誘導体の形態であり得る。

本発明で用いられる粘着付与剤は当業者に公知のもの
であり、１）脂肪族炭化水素;2）混合脂肪族および芳香
族炭化水素;3）芳香族炭化水素;4）置換芳香族炭化水
素;5）水添エステル;6）ポリテルペンおよび７）水添ウ
ッドロジンが挙げられる。該粘着付与剤は極性基を有す
るものと極性基を有しないものに分けることができる。
酸性基を有する粘着付与剤として、天然ロジン、水添ロ
ジンおよびグリセリンまたはペンタエリトリトールエス
テルのような誘導体が挙げられる。極性基を持たない粘
着付与剤として、ポリテルペン、および石油分解留分、
主に炭素数５〜９の分解留分を重合することにより得ら
れるいわゆる石油ペースの粘着付与剤が挙げられる。極
性基を有する粘着付与剤はニトログリセリンと親和力を
有し、極性の粘着付与剤と非極性の粘着付与剤の混合物
はニトログリセリンのデリバリー速度および化学的な関
連化合物に影響を与える。

本発明の有効な架橋剤は、当業者に公知であるカルボ
ン酸基を架橋するグループであり、１）メラミンホルム
アルデヒド樹脂;2）ユリアホルムアルデヒド樹脂;3）フ
ェノール樹脂;4）酸化亜鉛および酸化マグネシウム並び
に５）重クロム酸アンモニウムが挙げられる。

任意の架橋剤を含有させることにより、三次元的な分
子の格子網状構造を形成し、可溶化または組成物の粘着
性を妨害することなく構造一体性を増大させる機能を果
たす。

架橋剤は、有利には85％のトリエチルメラミン誘導体
である。任意の架橋剤は、全体として、粘着ポリマー、
ゴム、粘着付与剤、薬剤および架橋剤を含有する組成物
の全重量に対して約0.001〜約２重量％の量を該組成物
中に含有する。メラミン誘導体は、好ましくはメラミン
ホルムアルデヒドポリマーである。

ポリマー、ゴム、薬剤、粘着付与剤および任意の架橋
剤の種類および量を調節することにより、経皮性薬剤デ
リバリーシステムとして有効利用できる組成物を生成で
きる。薬剤、ポリマー、ゴム、粘着付与剤および任意の
架橋剤に相互作用により、安定性、粘着力、摩耗性およ
び単位面積当たりの薬剤デリバリーを改良できる。望ま
しい組成物は皮膚に対して非刺激性である。また、該組
成物は、湿気、発汗、運動、シャワーおよび／または入
浴のような不利な条件にさらされた時でさえも皮膚にし
っかりと接着するように充分に接着剤を有するべきであ
るが、皮膚に刺激を与えたり、皮膚からはがす時に患者
を実質的に不快にはしない。また、用いるすべての成分
は薬剤と相溶できなければならない。

また、該組成物は体表面上に、または皮膚を通して薬
剤デリバリーを促進するものとして知られた物質を含有
する。この種の物質としては、薬剤の溶解性および拡散
性を改良する作用を有するものおよび経皮吸収性を改良
するものを含む多種多様な作用機序を有するものが挙げ
られる。例えば、角質層（皮膚）能力を改良して水分を
保ち、皮膚を軟化し、皮膚の浸透性を改良し、浸透助剤
または毛胞開放剤（opener）として機能し、あるいは境
界層を有する皮膚の状態を改良する。これらの物質の幾
つかは１つ以上の作用順序を有し、また、薬剤の効能を
増大する。これらの放出促進剤の例として、薬剤の溶解
性を増大させるジエチレングリコール、プロピレングリ
コールまたはポリエチレングリコールのようなグリコー
ル、薬剤の拡散性を増大するオリーブ油、スクアレンま
たはラノリンのような油、ケラチンの能力に影響を与え
て水分を保持するアラントインのような尿素または尿素
誘導体、ケエラチン浸透性に影響を与えるジメチルデシ
ルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチ
ルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビト
ール、ジメチルアセトニド、ジエチルスルホキシド、デ
シルメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドの
ような極性溶媒、ケラチンを軟化するサルチル酸、浸透
助剤であるアミノ酸、毛胞子開放剤であるベンジルニコ
チネート、皮膚および投与される薬剤の表面状態を改良
するとともに良好な経皮吸収性を有するラウリル硫酸塩
のような高分子脂肪族表面活性剤が挙げられる。その他
の物質として、リノール酸およびアスコルビン酸、パン
テノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、プロピルオレ
エート、およびプロピルまたはイソプロピルミリステー
トが挙げられる。

有効な組成物の特例として、本発明者らは、2.5〜３
％のアクリル酸、20％の酢酸ビニルおよび76〜77％のエ
チレンからなり、約０℃のガラス転移温度を有するカル
ボキシル化酢酸ビニルエチレンコポリマーが特に有効で
あり、天然ゴムおよび粘着付与剤を併用したものが特に
有効であることが判明した。

血管拡張薬のニトログリセリンのような幾つかの薬剤
は、ある程度ポリマーに可溶であるため、可塑剤として
機能する。容易にポリマーに溶けない薬剤分子に対し
て、薬剤およびポリマー用の補助溶剤を添加できる。レ
シチン、レチノール誘導体、トコフェロール、ジプロピ
レングリコール、トリアセチン、プロピレングリコー
ル、飽和および不飽和脂肪酸、鉱油、アルコール、ブチ
ルベンジルフタレート等の補助溶媒は選択される薬剤の
溶解性に応じて本発明で有効な補助溶媒である。本発明
の接着性ポリマー／薬剤組成物は架橋剤と併用してもよ
い。

本発明の組成物は、経皮性組成物とともに用いられる
公知の種々の増粘剤、充填剤および他の添加剤を併用し
てもよい。

接着層は、該接着層からの活性成分の逃散を防ぐのに
有効な材料により支持されているが、支持層は活性成分
を吸収すべきではない。この支持層は、望ましくは酸素
に対して透過性があり、適当な水蒸気透過速度を有する
ため、経皮性薬剤デリバリーシステムは皮膚をさらに自
然な状態に維持するように「気体通過（breathe）」す
る。しかし、該支持層は金属箔（例えばアルミニウ
ム）、ポリオレフィン（例えばポリエチレンまたはポリ
プロピレン）、ポリエステル（例えばポリエチレンテレ
フタレート）およびポリアミド（例えば参考のために引
用した米国特許第4,291,015号に記載されたナイロン）
のような閉塞材料（occlusive material）であってもよ
い。

好ましくかつ最適な組成物は以下のとおりである。

実施例 以下の実施例において「エアフレックス（Airfle
x）」は、水性エマルジョン中の任意のカルボキシル化
酢酸ビニル／ビニルエチレン・ポリマー群に対する米国
ペンシルバニア州、アレンタウン（Allentown）にある
エア・プロダクツ・アンド・ケミカルズ（Air Products
and Chemicals）社の商標名である。「エアフレックス
416」はカルボキシル酢酸ビニル／ビニルエチレン・タ
ーポリマーであり、以下の特性を有する。

固形分 最小52％ 粘度（cps） 1500 〜2500 pH 3.5〜５ 密度 8.8ポンド／ガロン 同じタイプの「エアフレックス426」は以下の特性を
有する。

粘度（20rpm）（cps） 1,000 〜1,500 pH 4.5〜 5.0 Tg（℃） −５ 〜 ０ 固有粘度 0.3〜 0.4 トルエン中 膨張係数 17.5〜 22.5 「エアフレックス400」、「エアフレックス405」および
「エアフレックス465DEV」は、水性エマルジョンとして
供給された酢酸ビニル／ビニルエチレン・コポリマーに
対する米国ペンシルバニア州、アレンタウン（Allentow
n）にあるエア・プロダクツ・アンド・ケミカルズ（Air
Products and Chemicals）社の商標名である。

エアフレックス400は以下の特性を有する。

粘度 1900〜2800cps（20rpm、77゜F） Tg ０℃ pH 4.0〜5.0 密度 8.9ポンド／ガロン エアフレックス405は以下の特性を有する。

粘度 300〜200cps（20rpm、25℃） Tg 71℃ pH 5.0〜6.0 密度 9.0ポンド／ガロン エアフレックス465DEVは以下の特性を有する。

粘度 800〜1300cps（20rpm、77゜F） Tg −５℃ pH 4.5〜５ 密度 9.0ポンド／ガロン ハルテックス（Hartex）103は、防腐剤として0.036％の
ジメチルジチオカルバミド酸ナトリウムおよび0.036％
の酸化亜鉛を含有する低アンモニアの天然ラテックス
（ゴム）に対するファイヤストーン・シンセティック・
ラバー・アンド・ラテックス（Firestone Synthetic Ru
bber and Latex）社の商用名である。このラテックスの
特性は以下のとおりである。

全固形分 62.1 ±0.3 61.5分 乾燥ゴム含有量（％） 60.0分 TS−DRC（％） 最大1.75 全アルカリ度 0.24±0.02 （％NH、乾量） KOH数 0.55±0.05 機械的安定度 1400 ±300 揮発性脂肪酸（％） 最大0.05 pH 9.8 ±0.20 スラッジ含有量（重量％） 最大0.03 PSA578Aは、殺菌剤および安定剤を含有するカルボキ
シル化スチレン／ブタジエンに対する米国ミシガン州の
ミッドランド（Midland）にあるダウケミカル（Dow Che
mical）社の商標名である。配合物は沸点100℃、20℃で
の水銀蒸気圧17.5mm、Tg−44℃、80゜Fでの蒸気密度0.6
24であり、乳白色の液体を有するエマルジョン形態で供
給され、比重が0.980〜1.040である。

ニトログリセリンはインペリアル・ケミカル・インダ
ストリーズ（Imperral Chemical Industries）社から入
手できるエタノール溶液中のグリセリルトリニトレート
として供給できる。

「エクソン（Exxon）108A」エマルジョンは、ガラス
転移温度40℃、pH7.0℃および平均粒径0.33ミクロン、
並びにアニオン粒子電荷を有する脂肪族石油樹脂の粘着
付与剤に対する米国カリフォルニア州のベトン・ラウジ
（Beton Rouge）にあるエクソン・ケミカル（Exxon Che
mical）社の商標名である。

「エクソン109A」エマルジョンは、ガラス転移温度
（Tg）37℃、pH7.0を有し、平均粒径0.5ミクロンおよび
アニオン粒子電荷を有する、水性エマルジョン中の混合
された芳香族／脂肪族石油樹脂粘着付与剤に対する米国
カリフォルニア州のベトン・ラウジにあるエクソン・ケ
ミカル社の商標名である。

「ノーベン（Noven）109A」は、140部の無水樹脂エク
ソン109A、70部のトルエンおよび７部のトリトン（Trit
on）Ｘ−100の組合せに対する米国フロリダ州、マイア
ミ（Miami）にあるノーベン・ファーマシューティカル
ズ（Noven Pharmaceuticals）社の商標名である。トリ
トンＸ−100は、平均10モルの酸化エチレンを有し、粘
土240cps（25℃、ブルックフィールド（Brookfiel
d））、比重1.065（25℃）および密度8.9ポンド／ガロ
ンを有する水溶性で無水のノニオン性表面活性剤、オク
チルフェノキシポリエトキシエタノールに対するローム
・アンド・ハース（Rohm and Haas）社の商標名であ
る。

「エクソン346」は、Tg25℃、pH7.0、平均粒径0.35ミ
クロンおよびアニオン粒子電荷を有する混合された芳香
族／脂肪族石油樹脂粘着付与剤に対するエクソン・ケミ
カル社の商標名である。

「フレックスボンド（Flexbond）150」は、粘着付与
剤として機能し得る感圧エマルジョンであるポリ酢酸ビ
ニルポリマーに対する米国ペンシルバニア州のアレンタ
ウンにあるエア・プロダクツ・アンド・ケミカルズ社の
商標名である。

「エアロテックス（Aerotex）3730」樹脂は、密度10.
5ポンド／ガロンを有するカルボキシル基を有する、種
々の官能基のためのメラミンホルムアルデヒド架橋剤に
対する米国ニューヨーク州のウェイン（Wayne）にある
アメリカン・シアナミッド・ウェイン（American Cyana
mid Wayne）社の商標名である。

「サンチサイザー（Santicizer）160」は、ブチルベ
ンジルフタレートに対する米国ミズーリ州のセントルイ
ス（ST.Louis）にあるモンサント（Monsanto）社の商標
名である。

実施例において用いられるすべての重合体成分は、固
形分（％）が以下のごとくである水性エマルジョンとし
て供給される。成分 固形分（％） エアフレックス400 55 ％ エアフレックス405 55 エアフレックス416 52 エアフレックス426 60 エアフレックス465 66 ハルテックス103 61.5 PSA578A 49 エクソン108A 57 エクソン109A 57 エクソン346 57 ノーベン109A 35 フレックスボンド150 55 エアロテックス3730 83 接着剤の一般的な調製方法は以下のとおりである。

1.適量のゴム、粘着付与剤およびマルチポリマーをpH約
５で合し、容器中で互いに充分に混合する。

2.ついで、工程１の混合物を、ポリマーおよび水の均質
混合物が得られるまで適量の純水中で混合する。

3.薬剤、または薬剤および補助溶媒が添加される容器に
均質混合物を移す。

4.ついで、薬剤を該均質混合物に添加し、混合物および
薬剤が滑らかで均質なミックス（mix）を形成するまで
撹拌を行う。

5.薬剤を含有する均質ミックスを接着剤混合容器に移
す。

6.ついで、薬剤を含有するミックスを架橋剤およびさら
に任意の成分と合し、重合体鎖の架橋が開始するように
充分撹拌する。

7.薬剤を含有する架橋可能な酢酸ビニルベースの接着剤
をコーティング操作に移す。

8.薬剤を含有する接着剤組成物は、今や剥離ライナー上
にコーティングされる接着層を形成するための形態にあ
る。接着剤組成物は剥離ライナー上にコーティングする
と、混合手順中に含有された水および／または溶剤を追
い出すためにユニットをオーブン中を通過させ、この操
作が完了すると、溶媒を除去し、接着成分層を支持材に
接合し、該ユニットを貯蔵のためのロールに巻き取る。

工程の順序、成分量、pH、撹拌または混合の量および
時間は、成分が凝固したり、互いに凝集するのを防止す
るのに重要である。これらの因子は、滑らかで均質なミ
ックスを提供する目的に専心しながら、当業者によって
調節できる。工程順序の変更が幾つかある多くの他の方
法も実施することができ、それにより、所望の結果が得
られることは明らかである。種々の形状に加えて、製造
される１回分のユニットは種々の寸法であってよい。１
〜200cm²の表面積が予定され、現在予定されている好ま
しい寸法は、５、10、15、20、30、40および60cm²であ
る。本発明は、所望の投与量を放出するのに充分であ
り、望ましくない特性を生じる量より多くない量の薬剤
の配合を可能しする。

実施例 以下の実施例において、％は重量（乾量）％である。

実施例１ カルボキシル化酢酸ビニルエチレンポリマー（エアフ
レックス416）を水性アンモニアでpH5.0に調整する。こ
の混合物をゴムにゆっくりと添加し、撹拌する。つい
で、粘着付与剤をゆっくりと添加し、撹拌する。最後
に、任意の架橋剤を添加し、混合物を撹拌する。得られ
る混合物を、前記工程８に記載の剥離ライナー上にコー
ティングする。

得られる組成物は、以下に記載した量の成分を含有す
る。成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 31.4 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（PSA578A） 8.8 粘着付与剤（ノーベン109A） 12.6 薬剤（ニトログリセリン） 42.2 水 5.0 100 以下の実施例では、実施例１の方法を適量の出発材料
とともに用い、以下の成分を有する組成物を得る。

実施例２成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 28.3 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（ハルテックス103） 10.0 粘着付与剤（エクソン346） 18.5 薬剤（ニトログリセリン） 38.0 架橋剤（エアロテックス3730） 0.2 水 5.0 100 実施例３成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 28.8 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（PSA578A） 8.2 粘着付与剤（エクソン346） 19.0 薬剤（ニトログリセリン） 38.9 架橋剤（エアロテックス3730） 0.1 水 5.0 100 実施例４成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 29.6 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（PSA578A） 8.3 粘着付与剤（フレックスボンド150） 18.7 薬剤（ニトログリセリン） 38.0 架橋剤（エアロテックス3730） 0.4 水 5.0 100 実施例５成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 28.9 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（ハルテックス103） 10.2 粘着付与剤（フレックスボンド150） 18.3 薬剤（ニトログリセリン） 37.1 架橋剤（エアロテックス3730） 0.5 水 5.0 100 実施例６成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 28.3 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（ハルテックス103） 10.0 粘着付与剤（エクソン109A） 18.6 薬剤（ニトログリセリン） 38.0 架橋剤（エアロテックス3730） 0.1 水 5.0 100 実施例７成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 28.6 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（ハルテックス103） 5.1 ゴム（PSA578A） 4.0 粘着付与剤（エクソン109A） 18.8 薬剤（ニトログリセリン） 38.4 架橋剤エアロテックス3730） 0.1 水 5.0 100 実施例８成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 28.8 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（PSA578A） 8.2 粘着付与剤（エクソン108A） 19.0 薬剤（ニトログリセリン） 38.9 架橋剤（エアロテックス3730） 0.1 水 5.0 100 実施例９成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 29.0 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（ハルテックス103） 10.3 粘着付与剤（フレックスボンド150） 18.4 薬剤（ニトログリセリン） 37.3 水 5.0 100 実施例10成分 重量％ 酢酸ビニルエチレン 39.5 コポリマー（エアフレックス465） ゴム（ハルテックス103） 11.0 粘着付与剤（エクソン109A） 20.5 薬剤（ニトログリセリン） 24.0 水 5.0 100 実施例11成分 重量％ 酢酸ビニルエチレン 53.5 コポリマー（エアフレックス400） ゴム（PSA578A） 14.3 薬剤（ニトログリセリン） 27.2 水 5.0 100 実施例12成分 重量％ 酢酸ビニルエチレン 35.0 コポリマー（エアフレックス405） ゴム（ハルテックス103） 11.7 粘着付与剤（エクソン109A） 21.8 薬剤（ニトログリセリン） 26.5 水 5.0 100 実施例13成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 34.0 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（ハルテックス103） 12.1 粘着付与剤（エクソン109A） 22.4 薬剤（ニトログリセリン） 26.5 水 5.0 100 実施例14 ニトログリセリン用の好ましい組成物は、コポリマー
のエアフレックス416、ゴムのハルテックス103、粘着付
与剤のノーベン109Aおよび架橋剤のエアロテックス3730
を、ちょうど１つ前の実施例に記載された表に示す最適
量含有する組成物である。

実施例15成分 重量％ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン 28.2 コポリマー（エアフレックス416） ゴム（ハルテックス103） 10.0 粘着付与剤（エクソン109A） 18.6 可塑剤（サンチサイザー） 36.1 薬剤（エストラジオール） 1.9 架橋剤（エアロテックス3730） 0.2 水 5.0 100 実施例16 可塑剤の量を30.4％に減少させ、溶媒としてプロピレ
ングリコールをエストラジオールに5.7部添加すること
以外は実施例15と同じ配合物を調製する。

本発明の投与単位は多くの方法により製造できる。必
要であれば、任意成分の凝固および凝集を防止するため
に適当に撹拌し、pH調整を行いながら、連続工程で接着
層を形成することが重要である。該接着層を形成した
後、経皮性投与システムを製造するため、当業者に公知
の方法で該層を包む組成物を支持層と接触させて配置で
きる。経皮性投与システムは以下のごとく製造できる。

一般に、本発明の組成物には、接着テープを製造する
公知の方法が使用できる。これら公知の方法として、カ
レンダーコーティング法、ホットメルトコーティング
法、溶液コーティング法、エマルジョンコーティング法
および放射線硬化コーティング法が挙げられる。ニトロ
グリセリンのような爆発性の薬剤を取り扱う場合は、爆
発または崩壊の危険性を最小限にするために溶液または
エマルジョンコーティング法が好ましい。

カレンダーコーティング法では、開放型ロール、ニー
ダー、密閉式ミキサー等を用い、マルチポリマー、ゴ
ム、粘着付与剤および他の成分が均質に混練される。高
粘度材料は、高剪断速度（１×10³〜５×10^-1sec^-1）
下、通常、90〜120℃の高温で混練しなければならな
い。ホットメルトコーティング法では、高熱可塑性を有
する物質を接着剤に添加し、該接着剤を高速度でコーテ
ィングする。エマルジョンコーティング法では、成分の
エマルジョンを適当なコーティング頭部に添加し、過剰
の溶媒を除去する。溶液コーティング法は、混合物がエ
マルジョン中ではなく溶液中にあることを除き、実質的
にエマルジョンコーティング法と同じである。

接着剤用の支持部材として、ポリエチレン、酢酸ビニ
ル樹脂、エチレン／ビニルアルコール、酢酸エチレン／
ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン等の
プラスチックフィルム、金属フィルム、例えば、アルミ
ニウムフィルム等、不織布、並びに布または紙および塩
基性フィルムから構成される布−ラミネートフィルムが
挙げられる。支持材は、良好な取扱適性および「風合
い」を持たせるため、好ましくは２〜1,000ミクロンの
厚さを有する。支持部材上のフィルム状接着剤の全厚さ
は、好ましくは、12〜250ミクロンの範囲である。14ミ
クロン未満の全厚さを有する複合材製品は取扱適性が悪
い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケステル，ジョン・エム アメリカ合衆国オハイオ州44224、カホ ガ・フォールズ、レイクランド・パーク ウェイ2829番 (56)参考文献 特開 昭57−209217（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬剤、酢酸ビニルおよびエチレンモノマー
   を含有するマルチポリマー、ゴム並びに粘着付与剤から
   なり、該マルチポリマーとゴムの重量比が約1:1〜約10:
   1である粘着性皮膚用組成物。
2. 【請求項２】前記マルチポリマーがカルボキシル化酢酸
   ビニル／ビニルエチレン／アクリル酸・ターポリマーで
   あり、前記ゴムがポリイソプレンである請求項１記載の
   皮膚用組成物。
3. 【請求項３】前記薬剤が室温で固体または液体であり、
   経皮的に吸収されることができ、組成物中に溶解または
   分散される請求項１記載の皮膚用組成物。
4. 【請求項４】前記薬剤の重量が皮膚用組成物の全重量に
   対して約１〜50重量％である請求項３記載の皮膚用組成
   物。
5. 【請求項５】薬剤、カルボキシル化酢酸ビニル／ビニル
   エチレンからなる架橋マルチポリマー、ゴムおよび粘着
   付与剤からなり、該マルチポリマーとゴムの比率が約1:
   1〜約10:1であることを特徴とする皮膚用組成物。
6. 【請求項６】前記架橋剤が、高分子物質の遊離カルボキ
   シル基を架橋する熱硬化性樹脂、二官能性物質、金属酸
   化物および金属塩からなる群から選択される請求項５記
   載の皮膚用組成物。
7. 【請求項７】前記架橋剤が、メラミンホルムアルデヒド
   樹脂、ユリアホルムアルデヒド樹脂、フェノール樹脂、
   エポキシ樹脂、グリオキサール、酸化亜鉛、酸化マグネ
   シウムおよび重クロム酸アンモニウムからなる群から選
   択される請求項５記載の皮膚用組成物。
8. 【請求項８】前記マルチポリマーが、エチレン、酢酸ビ
   ニルおよびアクリル酸からなるターポリマーである請求
   項５記載の皮膚用組成物。
9. 【請求項９】前記ターポリマー中のエチレン、酢酸ビニ
   ルおよびアクリル酸のモノマー単位が、各々、ほぼ15〜
   90、４〜80および０〜５である請求項８記載の皮膚用組
   成物。
10. 【請求項１０】エチレン、酢酸ビニルおよびアクリル酸
    の量が、各々、ほぼ77％、20％および３％である請求項
    ８記載の皮膚用組成物。
11. 【請求項１１】カルボキシル化酢酸ビニルエチレンポリ
    マーと天然ゴムの比が約3:1である請求項５記載の皮膚
    用組成物。
12. 【請求項１２】重量比で、約20％〜約39％のカルボキシ
    ル化酢酸ビニルエチレンコポリマー、約５％〜約20％の
    天然ゴム、約10％〜約30％の粘着付与剤、約１％〜約50
    ％の薬剤および０％〜約２％の架橋剤からなることを特
    徴とする皮膚用組成物。
13. 【請求項１３】約30％のカルボキシル化酢酸ビニルエチ
    レンコポリマー、約11％の天然ゴム、約12％の粘着付与
    剤および41％の薬剤からなる請求項12記載の皮膚用組成
    物。
14. 【請求項１４】前記薬剤がニトログリセリンまたはエス
    トラジオールである請求項13記載の皮膚用組成物。