JP2650786B2 - 認識力強化剤としてのジ置換多環式化合物 - Google Patents
認識力強化剤としてのジ置換多環式化合物Info
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明はジ置換多環式化合物、その医薬組成物並びに
哺乳動物において認識性疾患、神経学的機能不全および
／または変性神経系疾患に限定されるものではないが、
例えば気分障害を治療するための使用方法に関する。さ
らに、該化合物は神経伝達物質をベースとする疾患の生
化学的機序の研究における試薬として使用されうる。
哺乳動物において認識性疾患、神経学的機能不全および
／または変性神経系疾患に限定されるものではないが、
例えば気分障害を治療するための使用方法に関する。さ
らに、該化合物は神経伝達物質をベースとする疾患の生
化学的機序の研究における試薬として使用されうる。
従来技術を包含する背景 神経系疾患および神経学的欠損症のための有効治療の
必要が増大している。該疾患の多くは主として神経系の
変性的変化による高齢化に相関する。ある種の疾患の初
期段階では一定の系がむしろ特定的に影響を受けるけれ
ども（例えばアルツハイマー病および重症性筋無力症に
おけるコリン作用系、パーキンソン病におけるドーパミ
ン作用系等）、例えば老人性痴呆、多梗塞性痴呆、ハン
チントン病、知恵遅れ等のような疾患の後期段階では多
発性神経伝達物質系欠損（アスチルコリン、ドーパミ
ン、ノルエピネルフィン、セロトニン）が一般に見出さ
れる。これは認識性、神経学的および有力な精神異常成
分を包含する一般に観察される多くの総合的症状を説明
している（Gottfries,Psychopharmacol.,1985,86,245参
照）。脳中のアセチルコリンの合成および放出における
欠損は認識障害に関係していると一般に考えられている
（Francis,et al.,New England J.Med.,1985,7,313）
が、一方神経学的欠損（例えばパーキンソン症候群の症
状）および気分／精神上の変化はそれぞれドーパミン作
用系およびセロトニン作用系の障害に関係している可能
性がある。その他の神経学的欠損（例えば重症性筋無力
症）は末梢神経系におけるコリン作用性欠損に関係して
いる。
必要が増大している。該疾患の多くは主として神経系の
変性的変化による高齢化に相関する。ある種の疾患の初
期段階では一定の系がむしろ特定的に影響を受けるけれ
ども（例えばアルツハイマー病および重症性筋無力症に
おけるコリン作用系、パーキンソン病におけるドーパミ
ン作用系等）、例えば老人性痴呆、多梗塞性痴呆、ハン
チントン病、知恵遅れ等のような疾患の後期段階では多
発性神経伝達物質系欠損（アスチルコリン、ドーパミ
ン、ノルエピネルフィン、セロトニン）が一般に見出さ
れる。これは認識性、神経学的および有力な精神異常成
分を包含する一般に観察される多くの総合的症状を説明
している（Gottfries,Psychopharmacol.,1985,86,245参
照）。脳中のアセチルコリンの合成および放出における
欠損は認識障害に関係していると一般に考えられている
（Francis,et al.,New England J.Med.,1985,7,313）
が、一方神経学的欠損（例えばパーキンソン症候群の症
状）および気分／精神上の変化はそれぞれドーパミン作
用系およびセロトニン作用系の障害に関係している可能
性がある。その他の神経学的欠損（例えば重症性筋無力
症）は末梢神経系におけるコリン作用性欠損に関係して
いる。
従来、用いられた治療法には血管作用薬例えばビンカ
ミンおよびペントキシフィリン；代謝強力剤例えばエル
ゴロイドメシレート、ピラセタムおよびナフチドロフリ
ル；神経伝達物質プレカーサ例えば１−DOPA、コリンお
よび５−ヒドロキシトリプトアミン；伝達物質代謝酵素
阻害剤例えばフィソスチグミン；並びにニューロペプチ
ド例えば副腎皮質刺激ホルモンおよびバソプレシン関連
ペプチドを用いた方法がある。パーキンソン病のための
１−DOPAによる治療および重症性筋無力症のためのコリ
ンエステラーゼ阻害剤による治療を除いて、前記の治療
法は刺激で惹起される神経伝達物質の放出を高めること
によって患部系の残留機能を強化することは一般的には
できなかった。理論的にはこのような強化により情報の
化学伝達中におけるシグナル対ノイズの比が改善され、
それにより認識力、神経学的機能および気分調整に関連
の過程中における欠損が減少されるであろう。
ミンおよびペントキシフィリン；代謝強力剤例えばエル
ゴロイドメシレート、ピラセタムおよびナフチドロフリ
ル；神経伝達物質プレカーサ例えば１−DOPA、コリンお
よび５−ヒドロキシトリプトアミン；伝達物質代謝酵素
阻害剤例えばフィソスチグミン；並びにニューロペプチ
ド例えば副腎皮質刺激ホルモンおよびバソプレシン関連
ペプチドを用いた方法がある。パーキンソン病のための
１−DOPAによる治療および重症性筋無力症のためのコリ
ンエステラーゼ阻害剤による治療を除いて、前記の治療
法は刺激で惹起される神経伝達物質の放出を高めること
によって患部系の残留機能を強化することは一般的には
できなかった。理論的にはこのような強化により情報の
化学伝達中におけるシグナル対ノイズの比が改善され、
それにより認識力、神経学的機能および気分調整に関連
の過程中における欠損が減少されるであろう。
Saleta,B.,et al.,Br.J.Clin.Pharmac.（1989）,28,1
−16には、DuP996が間接的作用を示すかまたは活性代謝
産物を有しうること並びに３種の代謝産物、モノ−Ｎ−
オキシド、ビス−オキシドおよびＣ−脱アルキル化アル
コールが同定されたことが示唆されている。しかしなが
ら、Chem.Abstracts 111（13）:108875pには下記構造が
上述のDuP996の代謝産物のうちの１種であると示唆され
ている。他方、前記文献のいずれも化学データを提供し
ておらず、本発明者等は該構造がDuP996の代謝産物であ
るということはあり得ないと考えている。
−16には、DuP996が間接的作用を示すかまたは活性代謝
産物を有しうること並びに３種の代謝産物、モノ−Ｎ−
オキシド、ビス−オキシドおよびＣ−脱アルキル化アル
コールが同定されたことが示唆されている。しかしなが
ら、Chem.Abstracts 111（13）:108875pには下記構造が
上述のDuP996の代謝産物のうちの１種であると示唆され
ている。他方、前記文献のいずれも化学データを提供し
ておらず、本発明者等は該構造がDuP996の代謝産物であ
るということはあり得ないと考えている。
1989年４月12日付公開のヨーロッパ特許出願第311,01
0号には式 （式中、ＸおよびＹは一緒になって飽和または不飽和の
酸素環式または複素環式の第１環を形成し、該環中に示
されている炭素はその第１環に縮合されたさらに別の芳
香族環またはヘテロ芳香族環の少なくとも１つに対して
αであり;Het1またはHet2のうちの一方は２、３、もし
くは４−ピリジルまたは２、４もしくは５−ピリミジニ
ルでありそして他方は（ａ）２、３または４−ピリジ
ル、（ｂ）２、４または５−ピリミジニル、（ｃ）２−
ピラジニル、（ｄ）３または４−ピリダジニル、（ｅ）
３または４−ピラゾリル、（ｆ）２または３−テトラヒ
ドロフラニルおよび（ｇ）３−チエニルから選択され
る）で表されるα，α−ジ置換芳香族もしくはヘテロ芳
香族またはその塩が認識力強化剤として有用であること
が開示されている。
0号には式 （式中、ＸおよびＹは一緒になって飽和または不飽和の
酸素環式または複素環式の第１環を形成し、該環中に示
されている炭素はその第１環に縮合されたさらに別の芳
香族環またはヘテロ芳香族環の少なくとも１つに対して
αであり;Het1またはHet2のうちの一方は２、３、もし
くは４−ピリジルまたは２、４もしくは５−ピリミジニ
ルでありそして他方は（ａ）２、３または４−ピリジ
ル、（ｂ）２、４または５−ピリミジニル、（ｃ）２−
ピラジニル、（ｄ）３または４−ピリダジニル、（ｅ）
３または４−ピラゾリル、（ｆ）２または３−テトラヒ
ドロフラニルおよび（ｇ）３−チエニルから選択され
る）で表されるα，α−ジ置換芳香族もしくはヘテロ芳
香族またはその塩が認識力強化剤として有用であること
が開示されている。
1988年７月26日付公告のMyers氏等の米国特許第4,76
0,083号には式 （式中、ｐは０または１であり;ZはＯまたはＳであり;R
はC1−C10アルキル、C1−C3シクロアルキル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは であり;V、Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれハロ、C1−C3アル
キル、OR1、NO2、CF3、CNまたはNR2R2であり;R1およびR
2はそれぞれＨまたはC1−C3アルキルであり；−およ
び はそれぞれ環の一部分として少なくとも１個の窒素原子
を有し、場合により、基C1−C3アルキル、ハロ、OR1ま
たはNR1R2から選択される１個の置換基で置換された６
員の複素環式芳香族環である）で表されるインドリン類
またはそのＮ−オキシドまたはその医薬的に適当な酸付
加塩が認識欠損症の治療に有用であることが開示されて
いる。これらの文献には活性のために２個のヘテロアリ
ール基が必要であることが主張されている。
0,083号には式 （式中、ｐは０または１であり;ZはＯまたはＳであり;R
はC1−C10アルキル、C1−C3シクロアルキル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは であり;V、Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれハロ、C1−C3アル
キル、OR1、NO2、CF3、CNまたはNR2R2であり;R1およびR
2はそれぞれＨまたはC1−C3アルキルであり；−およ
び はそれぞれ環の一部分として少なくとも１個の窒素原子
を有し、場合により、基C1−C3アルキル、ハロ、OR1ま
たはNR1R2から選択される１個の置換基で置換された６
員の複素環式芳香族環である）で表されるインドリン類
またはそのＮ−オキシドまたはその医薬的に適当な酸付
加塩が認識欠損症の治療に有用であることが開示されて
いる。これらの文献には活性のために２個のヘテロアリ
ール基が必要であることが主張されている。
発明の要旨 今や、本発明者等によれば“混合懸垂基”のgem置換
を有するある種の多環式化合物は神経組織中の神経伝達
物質特にアセチルコリンの刺激で惹起される放出を高め
そしてそれ故に能動回避課題（active avoidance tas
k）の学習および記憶に包含される過程を改善するとい
うことが見だされた。
を有するある種の多環式化合物は神経組織中の神経伝達
物質特にアセチルコリンの刺激で惹起される放出を高め
そしてそれ故に能動回避課題（active avoidance tas
k）の学習および記憶に包含される過程を改善するとい
うことが見だされた。
さらに詳しく云えば、本発明により式 （式中Ｑは であり； R1は４−、３−または２−ピリジル、ピリミジル、ピ
ラジニルまたはフルオロ−４−ピリジルであり； R2およびR3はそれぞれＨ、Ｆ、Cl、Br、−NO2、−O
H、−R4、−OR4、−CO2R4、−0COR4、−CONH2、−CONHR
4、−CONR4R4′、−Ｓ（Ｏ）ｍ−R4、−NH2、−CF3、−
NHR4、−NR4R4′であり； R4およびR4′はそれぞれＨ、C1−C4アルキル、−CH2P
he−ＷまたはPhe−Ｗであり； Pheはフェニル基であり； R5は−（CH2）ｎ−Ｙまたは−OCOR4であり； ＹはＨ、OH、NH2、NHR4、NR4R4、NHCOR4、NHCO2R4、N
HS（Ｏ）2R4、Ｆ、Cl、Br、OR4、Ｓ（Ｏ）mR4、−CO
2H、−CO2R4、−CN、−CONR4R4′、−CONHR4、−CON
H2、−COR4、−CH＝CHCO2R4、−OCOR4、Phe、Phe−Ｗ、
−Ｃ≡CCO2R4、−CH＝CHR4または−Ｃ≡Ｃ−R4であり； ＷはＦ、Cl、Br、−NO2、−NH2または−CNであり； ｍは０、１または２であり； ｎは１〜７である）で表される化合物およびその水和
物および生理学的に適当な塩が提供される。
ラジニルまたはフルオロ−４−ピリジルであり； R2およびR3はそれぞれＨ、Ｆ、Cl、Br、−NO2、−O
H、−R4、−OR4、−CO2R4、−0COR4、−CONH2、−CONHR
4、−CONR4R4′、−Ｓ（Ｏ）ｍ−R4、−NH2、−CF3、−
NHR4、−NR4R4′であり； R4およびR4′はそれぞれＨ、C1−C4アルキル、−CH2P
he−ＷまたはPhe−Ｗであり； Pheはフェニル基であり； R5は−（CH2）ｎ−Ｙまたは−OCOR4であり； ＹはＨ、OH、NH2、NHR4、NR4R4、NHCOR4、NHCO2R4、N
HS（Ｏ）2R4、Ｆ、Cl、Br、OR4、Ｓ（Ｏ）mR4、−CO
2H、−CO2R4、−CN、−CONR4R4′、−CONHR4、−CON
H2、−COR4、−CH＝CHCO2R4、−OCOR4、Phe、Phe−Ｗ、
−Ｃ≡CCO2R4、−CH＝CHR4または−Ｃ≡Ｃ−R4であり； ＷはＦ、Cl、Br、−NO2、−NH2または−CNであり； ｍは０、１または２であり； ｎは１〜７である）で表される化合物およびその水和
物および生理学的に適当な塩が提供される。
本発明はまた適当な製薬上の担体および認識または神
経学的機能不全を治療するのに有効な量の１種またはそ
れ以上の前記化合物を含有する医薬組成物にも関する。
さらにまた、本発明は哺乳動物に治療上有効な量の１種
またはそれ以上の前記化合物を投与することからなる哺
乳動物の認識または神経学的機能不全の治療方法に関す
る。
経学的機能不全を治療するのに有効な量の１種またはそ
れ以上の前記化合物を含有する医薬組成物にも関する。
さらにまた、本発明は哺乳動物に治療上有効な量の１種
またはそれ以上の前記化合物を投与することからなる哺
乳動物の認識または神経学的機能不全の治療方法に関す
る。
発明の詳細な説明 好ましい態様 本発明の好ましい化合物は式Ｉにおいて共にまたは独
立して、 R1が４−ピリジル、４−ピリミジルまたは２−フルオ
ロ−４−ピリジルであり； R5が−（CH2）ｎ−Ｙであり； Ｙが−CO2R4、−CN、−CONHR4、−NHCOR4、−NHCO
2R4、−CH＝CHCO2R4または−OCOR4であり； R2およびR3がそれぞれＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、R4、−OR
4、−CO2R4、−COR4、−CONH2、−CONHR4、−CONR4R4′
または−Ｓ（Ｏ）mR4であり； そしてR4およびR4′がそれぞれC1−C4アルキルである
化合物である。
立して、 R1が４−ピリジル、４−ピリミジルまたは２−フルオ
ロ−４−ピリジルであり； R5が−（CH2）ｎ−Ｙであり； Ｙが−CO2R4、−CN、−CONHR4、−NHCOR4、−NHCO
2R4、−CH＝CHCO2R4または−OCOR4であり； R2およびR3がそれぞれＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、R4、−OR
4、−CO2R4、−COR4、−CONH2、−CONHR4、−CONR4R4′
または−Ｓ（Ｏ）mR4であり； そしてR4およびR4′がそれぞれC1−C4アルキルである
化合物である。
より好ましい本発明化合物はさらにまた共にまたは独
立して、ｎが１〜４であり；そしてR2およびR3がそれぞ
れＨ、Ｆ、Cl、Br、CH3または−CO2R4である前記の好適
化合物である。
立して、ｎが１〜４であり；そしてR2およびR3がそれぞ
れＨ、Ｆ、Cl、Br、CH3または−CO2R4である前記の好適
化合物である。
特に好ましい式Ｉの化合物は下記のとおりである。
（ａ）９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペン
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリジン−９−酢酸エチル
エステル （ｂ）９−（４−ピリジニルメチル−9H−シクロペンタ
〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリジン−９−ブタン酸エチ
ルエステル塩酸塩半水化物 （ｃ）９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペン
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリジン−９−ペンタンニ
トリル （ｄ）４−〔９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フル
オレン−９−イル〕−２−ブテン酸エチルエステルジ塩
酸塩 （ｅ）５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペン
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリジン−５−エタノール
アセテート（エステル） （ｆ）９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン
−９−酢酸エチルエステル塩酸塩 （ｇ）９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン
−９−ブタンアミド半水化物 （ｈ）９−〔（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチ
ル〕−9H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリ
ジン−９−ブタン酸エチルエステルｐ−トルエンスルホ
ネート半水化物。
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリジン−９−酢酸エチル
エステル （ｂ）９−（４−ピリジニルメチル−9H−シクロペンタ
〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリジン−９−ブタン酸エチ
ルエステル塩酸塩半水化物 （ｃ）９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペン
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリジン−９−ペンタンニ
トリル （ｄ）４−〔９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フル
オレン−９−イル〕−２−ブテン酸エチルエステルジ塩
酸塩 （ｅ）５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペン
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリジン−５−エタノール
アセテート（エステル） （ｆ）９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン
−９−酢酸エチルエステル塩酸塩 （ｇ）９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン
−９−ブタンアミド半水化物 （ｈ）９−〔（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチ
ル〕−9H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ′〕−ジピリ
ジン−９−ブタン酸エチルエステルｐ−トルエンスルホ
ネート半水化物。
上記化合物群が本発明の好ましい態様であると認識さ
れるべきであるが、本明細書におけるそれらの記載は決
して本発明の全範囲を限定するものではない。
れるべきであるが、本明細書におけるそれらの記載は決
して本発明の全範囲を限定するものではない。
合 成 本発明化合物の大部分はスキーム１に示される反応工
程によって合成されうる。フェナンスレン、アザフェナ
ンスレンまたはジアザフェナンスレンをアルカリ性過マ
ンガン酸カリウムで処理して対応するフルオレノン、ア
ザフルオレノンまたはジアザフルオレノンを製造する。
得られたケトンをピコリン（R1−CH3）と反応させてカ
ルビノール（R1−CH2−Ｑ−OH）を得、それを脱水して
オレフィン（R1−CH＝Ｑ）を得、それをR1−CH2−Ｑ−
Ｈに還元する。一般に、化合物R1−CH2−Ｑ−Ｈを適当
な非プロトン性溶媒および温度において塩基で処理して
アニオン（R1−CH2−Q:）を得る。次に得られたアニオ
ンを適当なアルキルハライド（R5−Hal）でアルキル化
して所望の化合物（R1−CH2−Ｑ−R5）を得る。
程によって合成されうる。フェナンスレン、アザフェナ
ンスレンまたはジアザフェナンスレンをアルカリ性過マ
ンガン酸カリウムで処理して対応するフルオレノン、ア
ザフルオレノンまたはジアザフルオレノンを製造する。
得られたケトンをピコリン（R1−CH3）と反応させてカ
ルビノール（R1−CH2−Ｑ−OH）を得、それを脱水して
オレフィン（R1−CH＝Ｑ）を得、それをR1−CH2−Ｑ−
Ｈに還元する。一般に、化合物R1−CH2−Ｑ−Ｈを適当
な非プロトン性溶媒および温度において塩基で処理して
アニオン（R1−CH2−Q:）を得る。次に得られたアニオ
ンを適当なアルキルハライド（R5−Hal）でアルキル化
して所望の化合物（R1−CH2−Ｑ−R5）を得る。
アニオンを形成するのに適当な塩基としては以下に限
定されるものではないが、ソーダミド、リチウムジイソ
プロピルアミド（LDA）、水素化ナトリウム、カリウ
ム、tert−ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、カリ
ウムアルコキシド、水素化カリウム、リチウム2,2,6,6
−テトラメチルピペリジド、ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、tert−ブチルリチウムおよびリチウム
−、ナトリウム−またはカリウム−ヘキサメチルジシラ
ジドを挙げることができる。この反応は非プロトン性溶
媒、一般にはエーテル例えば以下に限定されるものでは
ないが、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、グ
ライム、ジグライムまたはジエチルエーテル中で実施さ
れうる。さらに、この反応はジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド中で実施されうる。しかし、R1
−CH2−Ｑ−Ｈが非極性溶媒中に可溶性である場合には
反応は炭化水素溶媒例えばヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼンまたはトル
エン中で実施されうる。塩基の強度に左右されて、反応
は約−78℃から溶媒還流温度までの温度で実施されう
る。
定されるものではないが、ソーダミド、リチウムジイソ
プロピルアミド（LDA）、水素化ナトリウム、カリウ
ム、tert−ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、カリ
ウムアルコキシド、水素化カリウム、リチウム2,2,6,6
−テトラメチルピペリジド、ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、tert−ブチルリチウムおよびリチウム
−、ナトリウム−またはカリウム−ヘキサメチルジシラ
ジドを挙げることができる。この反応は非プロトン性溶
媒、一般にはエーテル例えば以下に限定されるものでは
ないが、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、グ
ライム、ジグライムまたはジエチルエーテル中で実施さ
れうる。さらに、この反応はジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド中で実施されうる。しかし、R1
−CH2−Ｑ−Ｈが非極性溶媒中に可溶性である場合には
反応は炭化水素溶媒例えばヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼンまたはトル
エン中で実施されうる。塩基の強度に左右されて、反応
は約−78℃から溶媒還流温度までの温度で実施されう
る。
典型的には、９−ピコリル−ジアザフルオレン、−フ
ルオレン、またはアザフルオレンを乾燥THF中に溶解ま
たは懸濁し、約０℃に冷却し、約1.1当量の水素化ナト
リウムで処理し、不活性気体環境下で約10〜60分間攪拌
し次いでアルキル化剤の溶液で滴下処理する。反応混合
物を冷中で周囲温度において約１時間、出発物質がクロ
マトグラフィ法で全く検出され得なくなるまで攪拌す
る。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を水とメチレン
クロリドとの間に分配する。有機相を水およびブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧で
濃縮する。純度により、本発明化合物を油状物、ガム状
物または無定形固形物として集めることができるか、ま
たは適当な溶媒系から再結晶されうるか、またはクロマ
トグラフィー、昇華または蒸留の各操作によりさらに精
製されうる。該化合物はまた遊離塩基として、または製
薬的に許容しうる酸から形成される酸付加塩としても存
在することができる。さらに、式Ｉの化合物はラセミ
体、ジアステレオマー混合物またはそれらの光学的に純
粋な異性体として存在しうる。
ルオレン、またはアザフルオレンを乾燥THF中に溶解ま
たは懸濁し、約０℃に冷却し、約1.1当量の水素化ナト
リウムで処理し、不活性気体環境下で約10〜60分間攪拌
し次いでアルキル化剤の溶液で滴下処理する。反応混合
物を冷中で周囲温度において約１時間、出発物質がクロ
マトグラフィ法で全く検出され得なくなるまで攪拌す
る。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を水とメチレン
クロリドとの間に分配する。有機相を水およびブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧で
濃縮する。純度により、本発明化合物を油状物、ガム状
物または無定形固形物として集めることができるか、ま
たは適当な溶媒系から再結晶されうるか、またはクロマ
トグラフィー、昇華または蒸留の各操作によりさらに精
製されうる。該化合物はまた遊離塩基として、または製
薬的に許容しうる酸から形成される酸付加塩としても存
在することができる。さらに、式Ｉの化合物はラセミ
体、ジアステレオマー混合物またはそれらの光学的に純
粋な異性体として存在しうる。
その他の代表的な本発明化合物は１つのR5Y基を別の
基に交換することにより合成されうる。例えばエステル
（Ｙ＝CO2R4）は対応する酸（Ｙ＝CO2H）またはアルコ
ール（Ｙ＝OH）に変換され、それはさらにエーテル（Ｙ
＝OR4）または逆エステル（Ｙ＝Ｏ−COR4）に変換され
うる。このような場合において、エステルをケン化する
と酸（Ｙ＝CO2H）が得られ、それを還元してアルコール
が得られる。別法として、エステルを直接還元してアル
コールを得ることができる。逆エステル化合物〔Ｙ＝−
CO（＝Ｏ）R4〕への別法はエステルを用いて開始し、そ
れをアルコールに還元し次いで引続き酸ハライドまたは
酸無水物でアシル化しうるか、またはジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはいく
つかのその他のカップリング剤を用いてアルコールを酸
に結合することにより開始されうる。
基に交換することにより合成されうる。例えばエステル
（Ｙ＝CO2R4）は対応する酸（Ｙ＝CO2H）またはアルコ
ール（Ｙ＝OH）に変換され、それはさらにエーテル（Ｙ
＝OR4）または逆エステル（Ｙ＝Ｏ−COR4）に変換され
うる。このような場合において、エステルをケン化する
と酸（Ｙ＝CO2H）が得られ、それを還元してアルコール
が得られる。別法として、エステルを直接還元してアル
コールを得ることができる。逆エステル化合物〔Ｙ＝−
CO（＝Ｏ）R4〕への別法はエステルを用いて開始し、そ
れをアルコールに還元し次いで引続き酸ハライドまたは
酸無水物でアシル化しうるか、またはジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはいく
つかのその他のカップリング剤を用いてアルコールを酸
に結合することにより開始されうる。
ニトリルはNoller,Org.Syn.Coll.Vol.11,p.586に記載
の操作を用いて対応するアミドに水和されうる。該アミ
ドは対応するエステルからケン化、カルボキシルの活性
化およびアンモニアとの反応によって製造されうる。ア
ンモニアの代りに第１または第２アミンを置き換えるこ
とによって本発明の他のアミドを製造することができ
る。対応するアミンはアミドの還元により得ることがで
きる。
の操作を用いて対応するアミドに水和されうる。該アミ
ドは対応するエステルからケン化、カルボキシルの活性
化およびアンモニアとの反応によって製造されうる。ア
ンモニアの代りに第１または第２アミンを置き換えるこ
とによって本発明の他のアミドを製造することができ
る。対応するアミンはアミドの還元により得ることがで
きる。
以下の実施例および製造により本発明化合物およびそ
の合成をさらに説明する。全ての温度は摂氏である。
の合成をさらに説明する。全ての温度は摂氏である。
製造 １ ５−（４−ピリジニルメチレン）−5H−シクロペンタ
〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン 4,5−ジアザフルオレノン（10.0g、54mmol）、酢酸
（22.9ml、400mmol）、無水酢酸（20.7ml、219mmol）お
よび４−ピコリン（20.4g、219mmol）を還流条件下で13
時間加熱し次いで室温に冷却させた。混合物を水17mlで
希釈し、50％NaOHで中和してpH7.0にした。さらに別の
水（50ml）を加え、その混合物をCH2Cl2（６×50ml）で
抽出した。有機相を1N NaOHおよびブラインで洗浄し、M
gSO4で乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮した。残留物
をCHCl3−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を68％
（9.4g）収率で得た。mp218℃（分解）。
〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン 4,5−ジアザフルオレノン（10.0g、54mmol）、酢酸
（22.9ml、400mmol）、無水酢酸（20.7ml、219mmol）お
よび４−ピコリン（20.4g、219mmol）を還流条件下で13
時間加熱し次いで室温に冷却させた。混合物を水17mlで
希釈し、50％NaOHで中和してpH7.0にした。さらに別の
水（50ml）を加え、その混合物をCH2Cl2（６×50ml）で
抽出した。有機相を1N NaOHおよびブラインで洗浄し、M
gSO4で乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮した。残留物
をCHCl3−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を68％
（9.4g）収率で得た。mp218℃（分解）。
製造 ２ ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン MeOH35ml中に溶解した５−（４−ピリジニルメチレ
ン）−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジ
ン（2.54g、10mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、NaBH
4（1.5当量）で処理し次いで出発オレフィンの不在が薄
層クロマトグラフィー（TLC）（CHCl3−MeOH、9:1）に
より証明されるまで冷中において攪拌した。混合物を水
200mlで希釈し、CH2Cl2（３×50ml）で抽出した。有機
層を５％NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮した。残留物をCHCl
3−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を69％収率で
得た。mp183℃（分解）。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン MeOH35ml中に溶解した５−（４−ピリジニルメチレ
ン）−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジ
ン（2.54g、10mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、NaBH
4（1.5当量）で処理し次いで出発オレフィンの不在が薄
層クロマトグラフィー（TLC）（CHCl3−MeOH、9:1）に
より証明されるまで冷中において攪拌した。混合物を水
200mlで希釈し、CH2Cl2（３×50ml）で抽出した。有機
層を５％NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮した。残留物をCHCl
3−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を69％収率で
得た。mp183℃（分解）。
実施例 １ ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−酢酸エチルエステル 乾燥DMF1mlを含有する乾燥THF20ml中におけるNaH（2
1.7mg、0.9mmol）のスラリーを氷浴中で冷却し次いで前
記製造２で製造した化合物で処理した。混合物を氷浴中
で30分間攪拌し、２−ブロモ酢酸エチル（105μ、0.9
mmol）で処理した。混合物を氷浴中で30分間次いで室温
で16時間攪拌した。反応混合物を冷水50ml中に注ぎ、CH
2Cl2（３×20ml）で抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮し
た。残留物をCHCl3−MeOH（9:1）を用いたシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにかけ次いで適当なフラク
ションを合一し、蒸発乾固させた（251mg）。残留物を
ヘキサン−CHCl3から再結晶して所望の生成物を46％（1
30mg）収率で得た。mp163〜165℃;IR（KBr）:C＝０＠17
37cm-1;NMR（CDCl3TMS）：δ0.94（t.3H,CH3）,3.02
（s,2H,CH2）,3.42（s,2H,CH2）,3.89（q,2H,OCH2），
〔6.63（dd,2H,J＝4.5,1.5Hz）,7.31（dd,2H,J＝7.7）,
7.82（dd,2H,J＝7.7,1.5Hz）,8.25（d,2H,J＝5.9,1.5H
z）,8.69（dd,2H,J＝4.7,1.5Hz）芳香族〕，質量スペク
トルm/e346（Ｍ＋１）；元素分析値：計算値:C21H19N3O
2,MW345.15;C,73.01;H,5.55;N,12.17。実測値:C,72.87;
H,5.40;N,12.08。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−酢酸エチルエステル 乾燥DMF1mlを含有する乾燥THF20ml中におけるNaH（2
1.7mg、0.9mmol）のスラリーを氷浴中で冷却し次いで前
記製造２で製造した化合物で処理した。混合物を氷浴中
で30分間攪拌し、２−ブロモ酢酸エチル（105μ、0.9
mmol）で処理した。混合物を氷浴中で30分間次いで室温
で16時間攪拌した。反応混合物を冷水50ml中に注ぎ、CH
2Cl2（３×20ml）で抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮し
た。残留物をCHCl3−MeOH（9:1）を用いたシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにかけ次いで適当なフラク
ションを合一し、蒸発乾固させた（251mg）。残留物を
ヘキサン−CHCl3から再結晶して所望の生成物を46％（1
30mg）収率で得た。mp163〜165℃;IR（KBr）:C＝０＠17
37cm-1;NMR（CDCl3TMS）：δ0.94（t.3H,CH3）,3.02
（s,2H,CH2）,3.42（s,2H,CH2）,3.89（q,2H,OCH2），
〔6.63（dd,2H,J＝4.5,1.5Hz）,7.31（dd,2H,J＝7.7）,
7.82（dd,2H,J＝7.7,1.5Hz）,8.25（d,2H,J＝5.9,1.5H
z）,8.69（dd,2H,J＝4.7,1.5Hz）芳香族〕，質量スペク
トルm/e346（Ｍ＋１）；元素分析値：計算値:C21H19N3O
2,MW345.15;C,73.01;H,5.55;N,12.17。実測値:C,72.87;
H,5.40;N,12.08。
実施例 ２ ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−プロパン酸メチルエ
ステル 実施例１において３−ブロモプロピオン酸メチルを代
用することにより、所望の生成物が100％収率で得られ
た。mp173〜174℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−プロパン酸メチルエ
ステル 実施例１において３−ブロモプロピオン酸メチルを代
用することにより、所望の生成物が100％収率で得られ
た。mp173〜174℃。
実施例 ３ ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−ブタン酸エチルエス
テル塩酸塩半水化物 実施例１において４−ブロモ酪酸エチルを代用するこ
とにより、所望の生成物が47％収率で得られた。mp218
〜228℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−ブタン酸エチルエス
テル塩酸塩半水化物 実施例１において４−ブロモ酪酸エチルを代用するこ
とにより、所望の生成物が47％収率で得られた。mp218
〜228℃。
実施例 ４ ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−アセトニトリル半水
化物 実施例１において２−ブロモアセトニトリルを代用す
ることにより、所望の生成物が62％収率で得られた。mp
60〜65℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−アセトニトリル半水
化物 実施例１において２−ブロモアセトニトリルを代用す
ることにより、所望の生成物が62％収率で得られた。mp
60〜65℃。
実施例 ５ ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−プロパンニトリル 実施例１において３−ブロモプロパンニトリルを代用
することにより、所望の生成物が30％収率で得られた。
mp205〜206℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−プロパンニトリル 実施例１において３−ブロモプロパンニトリルを代用
することにより、所望の生成物が30％収率で得られた。
mp205〜206℃。
実施例 ６ ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−ブタンニトリル半水
化物 実施例１において４−ブロモブタンニトリルを代用す
ることにより、所望の生成物が93％収率で得られた。mp
96〜110℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−ブタンニトリル半水
化物 実施例１において４−ブロモブタンニトリルを代用す
ることにより、所望の生成物が93％収率で得られた。mp
96〜110℃。
実施例 ７ ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−ペンタンニトリル 実施例１において５−ブロモペンタンニトリルを代用
することにより、所望の生成物が65％収率で得られた。
mp190〜191℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−ペンタンニトリル 実施例１において５−ブロモペンタンニトリルを代用
することにより、所望の生成物が65％収率で得られた。
mp190〜191℃。
実施例 ８ ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−ヘキサンニトリル 実施例１において６−ブロモヘキサンニトリルを代用
することにより、所望の生成物が44％収率で得られた。
mp151〜152℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−ヘキサンニトリル 実施例１において６−ブロモヘキサンニトリルを代用
することにより、所望の生成物が44％収率で得られた。
mp151〜152℃。
実施例 ９ （＋）−２−メチル−５−（４−ピリジニルメチル）−
5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５
−ブタン酸エチルエステルジ塩酸塩 実施例１において４−ヨード酪酸エチルおよび“３−
メチル−4,5−ジアザフルオレン”を代用することによ
り、対応するラセミ体が得られた。このラセミ体をキラ
ルHPLCにかけてエナンチオマーを分離した。（＋）−異
性体が71％収率で得られた。mp115〜120℃，▲〔α〕25
D▼＋12.75゜（c,0.20,H2O）。
5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５
−ブタン酸エチルエステルジ塩酸塩 実施例１において４−ヨード酪酸エチルおよび“３−
メチル−4,5−ジアザフルオレン”を代用することによ
り、対応するラセミ体が得られた。このラセミ体をキラ
ルHPLCにかけてエナンチオマーを分離した。（＋）−異
性体が71％収率で得られた。mp115〜120℃，▲〔α〕25
D▼＋12.75゜（c,0.20,H2O）。
実施例 10 （−）−２−メチル−５−（４−ピリジニルメチル）−
5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５
−ブタン酸エチルエステルジ塩酸塩 実施例１においてヨード酪酸エチルおよび３−メチル
−4,5−ジアザフルオレンを代用することにより、対応
するラセミ体が得られた。このラセミ体をキラルHPLCに
かけてエナンチオマーを分離した。（−）−異性体が80
％収率で得られた。mp115〜120℃，▲〔α〕25 D▼＋12.
26゜（c,0.20,H2O）。
5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５
−ブタン酸エチルエステルジ塩酸塩 実施例１においてヨード酪酸エチルおよび３−メチル
−4,5−ジアザフルオレンを代用することにより、対応
するラセミ体が得られた。このラセミ体をキラルHPLCに
かけてエナンチオマーを分離した。（−）−異性体が80
％収率で得られた。mp115〜120℃，▲〔α〕25 D▼＋12.
26゜（c,0.20,H2O）。
実施例 11 ４−〔９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン
−９−イル〕−２−ブテン酸エチルエステルジ塩酸塩水
化物 実施例１において４−ブロモクロトン酸エチルを代用
することにより、所望の生成物が57％収率で得られた。
mp220℃（分解）。
−９−イル〕−２−ブテン酸エチルエステルジ塩酸塩水
化物 実施例１において４−ブロモクロトン酸エチルを代用
することにより、所望の生成物が57％収率で得られた。
mp220℃（分解）。
実施例 12 ５−〔５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペン
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−イル〕−２−ペン
タノン 実施例１において５−クロロ−２−ペンタノンエチレ
ンケタールを代用することにより対応する新規ケタール
を生成し、それを塩酸水溶液で処理してケトンを得、そ
れを遊離塩基として63％収率で単離した。mp146〜148
℃。
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−イル〕−２−ペン
タノン 実施例１において５−クロロ−２−ペンタノンエチレ
ンケタールを代用することにより対応する新規ケタール
を生成し、それを塩酸水溶液で処理してケトンを得、そ
れを遊離塩基として63％収率で単離した。mp146〜148
℃。
実施例 13 ５−（２−プロピニル）−５−（４−ピリジニルメチ
ル）−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕ジピリジン
水化物 実施例１においてトリメチルシリルプロパルギルブロ
ミドを代用し、次いで1N nBu4NF（テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド）で脱保護しそして中和することによ
り、所望の生成物が80％収率で得られた。mp183〜186
℃。
ル）−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕ジピリジン
水化物 実施例１においてトリメチルシリルプロパルギルブロ
ミドを代用し、次いで1N nBu4NF（テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド）で脱保護しそして中和することによ
り、所望の生成物が80％収率で得られた。mp183〜186
℃。
実施例 14 ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−ブタノールアセテー
ト（エステル）ジ塩酸塩水化物 実施例１において４−ブロモブチルアセテートを代用
することにより、所望の生成物が59％収率で得られた。
mp＞200℃（分解）。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−ブタノールアセテー
ト（エステル）ジ塩酸塩水化物 実施例１において４−ブロモブチルアセテートを代用
することにより、所望の生成物が59％収率で得られた。
mp＞200℃（分解）。
実施例 15 ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−プロパノールアセテ
ート（エステル）塩酸塩 実施例１において３−クロロプロピルアセテートを代
用することにより、所望の生成物が22％収率で得られ
た。mp218〜220℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−プロパノールアセテ
ート（エステル）塩酸塩 実施例１において３−クロロプロピルアセテートを代
用することにより、所望の生成物が22％収率で得られ
た。mp218〜220℃。
実施例 16 ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−エタノール半水化物 実施例１において水素化アルミニウムリチウムで還元
することにより、所望の生成物が51％収率で得られた。
mp174〜177℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−エタノール半水化物 実施例１において水素化アルミニウムリチウムで還元
することにより、所望の生成物が51％収率で得られた。
mp174〜177℃。
実施例 17 ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−エタノールアセテー
ト（エステル）塩酸塩 実施例16においてアルコールを４−（N,N−ジメチル
アミノ）−ピリジンの存在下、無水酢酸でアシル化する
ことにより、所望のアセテートが37％収率で得られた。
mp220〜224℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−エタノールアセテー
ト（エステル）塩酸塩 実施例16においてアルコールを４−（N,N−ジメチル
アミノ）−ピリジンの存在下、無水酢酸でアシル化する
ことにより、所望のアセテートが37％収率で得られた。
mp220〜224℃。
製造 ３ ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−オール THF中でNaHを用いてアニオンを形成することによる、
９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン（製造２）のアルキル化の
多くでは、副生成物が単離されそしてカルビノールとし
て同定された。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−オール THF中でNaHを用いてアニオンを形成することによる、
９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン（製造２）のアルキル化の
多くでは、副生成物が単離されそしてカルビノールとし
て同定された。
実施例 18 ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−オールアセテート
（エステル）水化物 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ
〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−オールをピリジ
ン中において無水酢酸でアシル化することにより、生成
物が82％収率で得られた。mp181〜183℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−オールアセテート
（エステル）水化物 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ
〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−オールをピリジ
ン中において無水酢酸でアシル化することにより、生成
物が82％収率で得られた。mp181〜183℃。
実施例 19 ３−〔５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペン
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−イル〕−９−
シクロヘキサノン ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ
〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジンをミカエル付加条件下
においてシクロヘキセン−１−オンと反応させることに
より、所望の生成物が84％収率で得られた。mp198〜199
℃。
タ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−イル〕−９−
シクロヘキサノン ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ
〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジンをミカエル付加条件下
においてシクロヘキセン−１−オンと反応させることに
より、所望の生成物が84％収率で得られた。mp198〜199
℃。
実施例 20 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−プロパンアミド ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ
〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジンをミカエル付加条件下
でアクリルアミドと反応させることにより、所望の生成
物が72％収率で得られた。mp250℃（分解）。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−プロパンアミド ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−シクロペンタ
〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジンをミカエル付加条件下
でアクリルアミドと反応させることにより、所望の生成
物が72％収率で得られた。mp250℃（分解）。
製造 ４ ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−
オール 製造３において９−（４−ピリジニルメチル）−9H−
フルオレンを代用することにより、対応するカルビノー
ルが得られた。
オール 製造３において９−（４−ピリジニルメチル）−9H−
フルオレンを代用することにより、対応するカルビノー
ルが得られた。
実施例 21 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−
オールアセテート水化物 実施例18において９−（４−ピリジニルメチル）−9H
−フルオレン−９−オールを代用することにより、所望
の生成物が63％収率で得られた。mp163〜165℃。
オールアセテート水化物 実施例18において９−（４−ピリジニルメチル）−9H
−フルオレン−９−オールを代用することにより、所望
の生成物が63％収率で得られた。mp163〜165℃。
実施例 22 エタノールアセテート（エステル）塩酸塩水化物 実施例１のように９−（４−ピリジニルメチル）−9H
−フルオレンを２−ブロモエチルアセテートと反応させ
ることにより、所望の生成物が88％収率で得られた。mp
170〜162℃。
−フルオレンを２−ブロモエチルアセテートと反応させ
ることにより、所望の生成物が88％収率で得られた。mp
170〜162℃。
実施例 23 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−
エタノール半水化物 実施例22のケン化により、所望の生成物が100％収率
で得られた。mp150〜152℃。
エタノール半水化物 実施例22のケン化により、所望の生成物が100％収率
で得られた。mp150〜152℃。
実施例 24 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−
酢酸エチルエステル塩酸塩 実施例１において２−ブロモ酢酸エチルを代用するこ
とにより、所望の生成物が87％収率で得られた。mp187
〜189℃。
酢酸エチルエステル塩酸塩 実施例１において２−ブロモ酢酸エチルを代用するこ
とにより、所望の生成物が87％収率で得られた。mp187
〜189℃。
実施例 25 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−
ブタン酸エチルエステル塩酸塩 実施例１において４−ブロモ酢酸エチルおよび９−
（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレンを代用する
ことにより、所望の生成物が35％収率で得られた。mp17
8〜180℃。
ブタン酸エチルエステル塩酸塩 実施例１において４−ブロモ酢酸エチルおよび９−
（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレンを代用する
ことにより、所望の生成物が35％収率で得られた。mp17
8〜180℃。
実施例 26 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−
アセトニトリル水化物 実施例１においてブロモアセトニトリルおよび９−
（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレンを代用する
ことにより、所望の生成物が87％収率で得られた。mp18
2〜184℃。
アセトニトリル水化物 実施例１においてブロモアセトニトリルおよび９−
（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレンを代用する
ことにより、所望の生成物が87％収率で得られた。mp18
2〜184℃。
実施例 27 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−
ブタンニトリル塩酸塩水化物 実施例１において４−ブロモブチロニトリルおよび９
−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレンを代用す
ることにより、所望の生成物が69％収率で得られた。mp
235〜237℃。
ブタンニトリル塩酸塩水化物 実施例１において４−ブロモブチロニトリルおよび９
−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレンを代用す
ることにより、所望の生成物が69％収率で得られた。mp
235〜237℃。
実施例 28 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−
アセトアミド半水化物 実施例１において９−（４−ピリジニルメチル）−9H
−フルオレンおよびα−ブロモアセトアミドを代用する
ことにより、所望の生成物が45％収率で単離された。mp
156〜158℃。
アセトアミド半水化物 実施例１において９−（４−ピリジニルメチル）−9H
−フルオレンおよびα−ブロモアセトアミドを代用する
ことにより、所望の生成物が45％収率で単離された。mp
156〜158℃。
実施例 29 ９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−
ブタンアミド半水化物 実施例１において４−ブロモブチルアセトアミドおよ
び９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレンを代
用することにより、生成物が100％収率で得られた。mp5
0〜52℃。
ブタンアミド半水化物 実施例１において４−ブロモブチルアセトアミドおよ
び９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレンを代
用することにより、生成物が100％収率で得られた。mp5
0〜52℃。
実施例 30 ４−〔９−（２−プロペニル）−9H−フルオレン−９−
イルメチル〕−ピリジン水化物 実施例１においてアリルブロミドおよび９−（４−ピ
リジニルメチル）−9H−フルオレンを代用することによ
り、所望の生成物が40％収率で単離された。mp56〜59
℃。
イルメチル〕−ピリジン水化物 実施例１においてアリルブロミドおよび９−（４−ピ
リジニルメチル）−9H−フルオレンを代用することによ
り、所望の生成物が40％収率で単離された。mp56〜59
℃。
実施例 31 ４−〔５−（２−プロピニル）−5H−フルオレン−５−
イルメチル〕−ピリジン 実施例１において９−（４−ピリジニルメチル）−9H
−フルオレンおよびプロパルギルブロミドを代用するこ
とにより、所望の生成物が61％収率で得られた。mp128
〜130℃（分解）。
イルメチル〕−ピリジン 実施例１において９−（４−ピリジニルメチル）−9H
−フルオレンおよびプロパルギルブロミドを代用するこ
とにより、所望の生成物が61％収率で得られた。mp128
〜130℃（分解）。
実施例 32 Ｎ−（４〔５−（４−ピリジニルメチル）−5H−フルオ
レン−５−イル〔−ブチル）−メタンスルホンアミド水
化物 実施例29においてLAHで還元し次に塩基としてのトリ
エチルアミンを用いてメタンスルホニル無水物で処理す
ることにより、所望の生成物が20％収率で泡状物として
得られた。NMR（CDCl3,TMS）：δ0.65（m,2H）,1.36
（m,2H）,2.20（q,2H）,2.78（s,3H）,2.85（q,2H）,3.
20（s,2H）,6.41（dd,2H）,7.27〜7.39（m,6H）,7.52
（m,2H）,8.07（dd,2H）；質量スペクトルm/e407（Ｍ＋
１）。
レン−５−イル〔−ブチル）−メタンスルホンアミド水
化物 実施例29においてLAHで還元し次に塩基としてのトリ
エチルアミンを用いてメタンスルホニル無水物で処理す
ることにより、所望の生成物が20％収率で泡状物として
得られた。NMR（CDCl3,TMS）：δ0.65（m,2H）,1.36
（m,2H）,2.20（q,2H）,2.78（s,3H）,2.85（q,2H）,3.
20（s,2H）,6.41（dd,2H）,7.27〜7.39（m,6H）,7.52
（m,2H）,8.07（dd,2H）；質量スペクトルm/e407（Ｍ＋
１）。
実施例 33 （３−〔９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレ
ン−９−イル〕プロピル）−カルバミン酸メチルエステ
ル塩酸塩水化物 実施例29でホフマン分解を行うことにより、対応する
生成物が59％収率で得られた。mp222〜225℃。
ン−９−イル〕プロピル）−カルバミン酸メチルエステ
ル塩酸塩水化物 実施例29でホフマン分解を行うことにより、対応する
生成物が59％収率で得られた。mp222〜225℃。
実施例 34 ５−（２−エトキシエチル）−５−（４−ピリジニルメ
チル）−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリ
ジン 実施例16においてアルコールを、DMF中で塩基としてN
aHを用いてヨウ化エチルでアルキル化することにより所
望のエーテルが98％収率で得られた。mp128〜129℃。
チル）−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリ
ジン 実施例16においてアルコールを、DMF中で塩基としてN
aHを用いてヨウ化エチルでアルキル化することにより所
望のエーテルが98％収率で得られた。mp128〜129℃。
製造 ５ ５−〔（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル〕−5H
−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−B;〕−ジピリジン−５−
オール 製造３において５−〔（２−フルオロ−４−ピリジニ
ル）メチル〕−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−B;〕−
ジピリジンを代用することにより、所望のカルビノール
が単離された。
−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−B;〕−ジピリジン−５−
オール 製造３において５−〔（２−フルオロ−４−ピリジニ
ル）メチル〕−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−B;〕−
ジピリジンを代用することにより、所望のカルビノール
が単離された。
実施例 35 ５−〔（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル〕−5H
−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−B;〕−ジピリジン−５−
オールアセテートエステル 実施例18において５−〔（２−フルオロ−４−ピリジ
ニル）メチル〕−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−
Ｂ′〕−ジピリジン−５−オールを代用することによ
り、所望の生成物が97％収率で得られた。mp219〜221
℃。
−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−B;〕−ジピリジン−５−
オールアセテートエステル 実施例18において５−〔（２−フルオロ−４−ピリジ
ニル）メチル〕−5H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−
Ｂ′〕−ジピリジン−５−オールを代用することによ
り、所望の生成物が97％収率で得られた。mp219〜221
℃。
実施例 36 ５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−ブタノール半水化物 実施例３においてエステルをLAHで還元することによ
り、所望のアルコールが51％収率が得られた。mp53〜57
℃。
1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−５−ブタノール半水化物 実施例３においてエステルをLAHで還元することによ
り、所望のアルコールが51％収率が得られた。mp53〜57
℃。
実施例 37 ９−〔（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル〕−9H
−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−
ブタノン酸エチルエステルｐ−トルエンスルホネート半
水化物 実施例３において９−（２−フルオロ−４−ピリジニ
ルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジ
ピリジンを代用することにより、所望の生成物が71％収
率で得られた。mp53〜59℃。
−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジピリジン−９−
ブタノン酸エチルエステルｐ−トルエンスルホネート半
水化物 実施例３において９−（２−フルオロ−４−ピリジニ
ルメチル）−9H−シクロペンタ〔2,1−B:3,4−Ｂ〕−ジ
ピリジンを代用することにより、所望の生成物が71％収
率で得られた。mp53〜59℃。
実施例 38 実施例１においてα−ブロモ−ｍ−トルニトリルおよ
び９−（４−ピリジニルメチル）−９−フルオレンを代
用することにより、所望の生成物が26％収率で得られ
た。mp216〜219℃。
び９−（４−ピリジニルメチル）−９−フルオレンを代
用することにより、所望の生成物が26％収率で得られ
た。mp216〜219℃。
実施例 39 対応するアセトニトリルをNaOH＋H2O2で加水分解する
ことにより得られた対応するアセトアミドにホフマン分
解（Br2＋NaOMe＋MeOH）を行うことにより、対応するウ
レタンが得られた。HClで酸性化すると、所望の生成物
が水化物塩酸塩として29％収率で得られた。mp193〜195
℃。
ことにより得られた対応するアセトアミドにホフマン分
解（Br2＋NaOMe＋MeOH）を行うことにより、対応するウ
レタンが得られた。HClで酸性化すると、所望の生成物
が水化物塩酸塩として29％収率で得られた。mp193〜195
℃。
前記実施例で説明した方法を用いることにより、表Ｉ
に記載の化合物を製造することができる。
に記載の化合物を製造することができる。
生化学的試験手法 神経伝達物質放出検定 本発明化合物の神経伝達物質活性は、Mulder et al.,
Brain Res.,1974,70,372に記載の手法の変形であるNick
olson,et al.,（1990）Drug Development Research,19,
285〜300に報告されているようにして測定した。
Brain Res.,1974,70,372に記載の手法の変形であるNick
olson,et al.,（1990）Drug Development Research,19,
285〜300に報告されているようにして測定した。
175〜200gの雄ウィスターラット（Charles River社
製）を用いた。ラットを実験の前少なくとも７日間、12
/12時間明／暗サイクルの下で動物小屋に収容した。脱
イオン水および標準ラット食（Purina社製）は任意に摂
取できた。
製）を用いた。ラットを実験の前少なくとも７日間、12
/12時間明／暗サイクルの下で動物小屋に収容した。脱
イオン水および標準ラット食（Purina社製）は任意に摂
取できた。
ラットを断頭し、直ちに脳を解剖した。頭頂部皮質か
らの切片（0.3mm厚さ）を凹所のあるルーサイト（Lucit
e）ガイドを用いて手で調製し次いで0.25×0.25mm平方
に切断した。
らの切片（0.3mm厚さ）を凹所のあるルーサイト（Lucit
e）ガイドを用いて手で調製し次いで0.25×0.25mm平方
に切断した。
切片（約100mgの生重量）を、NaCl（116mM）、KCl（3
mM）、CaCl2（1.3mM）、MgCl2（1.2mM）、KH2PO4（1.2m
M）、Na2SO4（1.2mM）、NaHCO3（25.0mM）およびグルコ
ース（11.0mM）を含有するKrebs−Ringer培地（KR）10m
l中でインキュベートし、それに10uCi3H−コリン（比活
性、約35Ci/mM;NEN社製）および10mMの非標識コリンを
１μmolの最終濃度になるように加えた。脳調製物を95
％O2 5％CO2の定常流の下で37℃において30分間インキ
ュベートした。これらの条件下で調製物により吸収され
た放射性コリンの一部分は、シナプス小胞中に貯蔵され
たコリン作用性神経終末により放射性アセチルコリン
（ACh）に変換されそして高カリウムイオン（Ｋ＋）含
有培地による消極で放出された。
mM）、CaCl2（1.3mM）、MgCl2（1.2mM）、KH2PO4（1.2m
M）、Na2SO4（1.2mM）、NaHCO3（25.0mM）およびグルコ
ース（11.0mM）を含有するKrebs−Ringer培地（KR）10m
l中でインキュベートし、それに10uCi3H−コリン（比活
性、約35Ci/mM;NEN社製）および10mMの非標識コリンを
１μmolの最終濃度になるように加えた。脳調製物を95
％O2 5％CO2の定常流の下で37℃において30分間インキ
ュベートした。これらの条件下で調製物により吸収され
た放射性コリンの一部分は、シナプス小胞中に貯蔵され
たコリン作用性神経終末により放射性アセチルコリン
（ACh）に変換されそして高カリウムイオン（Ｋ＋）含
有培地による消極で放出された。
そのACh蓄積物の標識後に各切片を非放射性KR培地で
３回洗浄し、そそぎかけ装置に移して、ACh放出に及ぼ
す薬物の効果を測定した。このそそぎかけ装置し切片
（約10mg組織／カラム）の支持のためにGF/Fガラス繊維
フィルターを具備した5mm直径のサーモスタットで調温
されるガラスカラム10個から成った。そそぎかけは10mM
へミコリン−３（HC−３）含有のKR−培地中で実施した
（0.3ml/分）。HC−３はリン脂質および放出されたACh
からのそそぎかけ中に形成されるコリンの再吸収を防止
し、放出されたAChは非標識AChに変換されそしてあらか
じめ形成された標識AChに優先して放出される。培地は2
5−チャンネルの蠕動ポンプ（Ismatec,Brinkman社製）
により送達されサーモスタットで調温されるステンレス
鋼コイル中で37℃に加温され次いでそそぎかけカラムに
入った。各カラムはＫ＋/KR−培地の低から高への急速
な変化を可能ならしめる４−方向スライダーバルブ（Be
ckmann Instruments社製）および薬物不含から薬物含有
の低および高Ｋ＋/KR−培地に変えるために用いる10−
チャンネル３−方向バルブ２個を具備した。
３回洗浄し、そそぎかけ装置に移して、ACh放出に及ぼ
す薬物の効果を測定した。このそそぎかけ装置し切片
（約10mg組織／カラム）の支持のためにGF/Fガラス繊維
フィルターを具備した5mm直径のサーモスタットで調温
されるガラスカラム10個から成った。そそぎかけは10mM
へミコリン−３（HC−３）含有のKR−培地中で実施した
（0.3ml/分）。HC−３はリン脂質および放出されたACh
からのそそぎかけ中に形成されるコリンの再吸収を防止
し、放出されたAChは非標識AChに変換されそしてあらか
じめ形成された標識AChに優先して放出される。培地は2
5−チャンネルの蠕動ポンプ（Ismatec,Brinkman社製）
により送達されサーモスタットで調温されるステンレス
鋼コイル中で37℃に加温され次いでそそぎかけカラムに
入った。各カラムはＫ＋/KR−培地の低から高への急速
な変化を可能ならしめる４−方向スライダーバルブ（Be
ckmann Instruments社製）および薬物不含から薬物含有
の低および高Ｋ＋/KR−培地に変えるために用いる10−
チャンネル３−方向バルブ２個を具備した。
非特異結合の放射能の洗浄後15分経過してから４分フ
ラクションの各々の収集を開始した。３個の４分収集の
後に、そのKCl濃度が25mM（高Ｋ＋培地）（S1）に増加
したKR−培地に初期培地を仕込んだ。高Ｋ＋/KR−培地
による消極生起による放出の刺激は４分続いた。次に薬
物不含の低および高Ｋ＋/KR−培地を薬物含有およびビ
ヒクル含有の低および高Ｋ＋/KR−培地により置換し、
そそぎかけを低Ｋ＋/KR−培地を用いて３個の４分収集
のために、高Ｋ＋/KR−培地（S2）を用いて１個の４分
収集のためにそして低Ｋ＋/KR−培地を用いて２個の４
分収集のために継続した。
ラクションの各々の収集を開始した。３個の４分収集の
後に、そのKCl濃度が25mM（高Ｋ＋培地）（S1）に増加
したKR−培地に初期培地を仕込んだ。高Ｋ＋/KR−培地
による消極生起による放出の刺激は４分続いた。次に薬
物不含の低および高Ｋ＋/KR−培地を薬物含有およびビ
ヒクル含有の低および高Ｋ＋/KR−培地により置換し、
そそぎかけを低Ｋ＋/KR−培地を用いて３個の４分収集
のために、高Ｋ＋/KR−培地（S2）を用いて１個の４分
収集のためにそして低Ｋ＋/KR−培地を用いて２個の４
分収集のために継続した。
薬物をそれ（0.9％塩水中）の適当な濃度の100倍希釈
液で低または高Ｋ＋/KR−倍地のいずれかとともに培地
に加えた。
液で低または高Ｋ＋/KR−倍地のいずれかとともに培地
に加えた。
そそぎかけフラクションの全てを液体シンチレーショ
ン計数バイアル中で収集した。そそぎかけの後に各切片
をそそぎかけカラムから除去し、0.1N HCl 1.0mlで抽出
した。Liquiscint（NEN社製）計数液（12ml）をそそぎ
かけのフラクションおよび抽出物に加え、各試料をPack
ard Tricarb液体シンチレーション計数管中で計数し
た。クエンチングについて補正は全く行わなかった。
ン計数バイアル中で収集した。そそぎかけの後に各切片
をそそぎかけカラムから除去し、0.1N HCl 1.0mlで抽出
した。Liquiscint（NEN社製）計数液（12ml）をそそぎ
かけのフラクションおよび抽出物に加え、各試料をPack
ard Tricarb液体シンチレーション計数管中で計数し
た。クエンチングについて補正は全く行わなかった。
S2/S1の比（S2中で薬物が全く存在しなかった対照と
比較して）は刺激生起によるアセチルコリン放出を高め
るか抑制しうる薬物の能力の１つの基準である。この検
定を用いて、10μＭの薬物による惹起されたアセチルコ
リン（ACh）の高められた放出％は表IIに示されている
とおりである。
比較して）は刺激生起によるアセチルコリン放出を高め
るか抑制しうる薬物の能力の１つの基準である。この検
定を用いて、10μＭの薬物による惹起されたアセチルコ
リン（ACh）の高められた放出％は表IIに示されている
とおりである。
有用性 前記試験結果からは本発明化合物がアルツハイマー
病、パーキンソン病、老人性痴呆、多梗塞性痴呆、ハン
チントン病、知恵遅れ、重症性無力症等のような神経系
疾患の患者における認識および／または神経学的機能欠
損症および／または気分および精神障害の治療に有用で
あることが示唆される。
病、パーキンソン病、老人性痴呆、多梗塞性痴呆、ハン
チントン病、知恵遅れ、重症性無力症等のような神経系
疾患の患者における認識および／または神経学的機能欠
損症および／または気分および精神障害の治療に有用で
あることが示唆される。
Cook,L.,et al.,Drug Development Research 19:301
〜314（1990）,Nickolson,V.J.,et al.,Drug Developme
nt Research 19:285〜300（1990）およびDeNoble V.J.,
et al.,Pharmacology Biochemistry ＆ Behavior,Vol.3
6,pp.957〜961（1990）からは、全てが前記インビトロ
検定によれば薬物Dup996、3,3−ビス（４−ピリジニル
メチル）−１−フェニルインドリン−２−オンが認識機
能障害の治療に有用であることが示されている。
〜314（1990）,Nickolson,V.J.,et al.,Drug Developme
nt Research 19:285〜300（1990）およびDeNoble V.J.,
et al.,Pharmacology Biochemistry ＆ Behavior,Vol.3
6,pp.957〜961（1990）からは、全てが前記インビトロ
検定によれば薬物Dup996、3,3−ビス（４−ピリジニル
メチル）−１−フェニルインドリン−２−オンが認識機
能障害の治療に有用であることが示されている。
本発明化合物は、活性剤を哺乳動物の身体における剤
の作用部位と接触させるいずれかの手段によって前記欠
損症を治療するのに投与されうる。該化合物は個々の治
療剤としてまたは治療剤の組合せのいずれかとしての薬
剤とともに使用するのに利用可能ないずれかの慣用手段
によって投与されうる。それらは単独で投与されうる
が、しかし一般的には選択される投与経路および標準的
な製薬実施を基にして選択された製薬担体とともに投与
される。
の作用部位と接触させるいずれかの手段によって前記欠
損症を治療するのに投与されうる。該化合物は個々の治
療剤としてまたは治療剤の組合せのいずれかとしての薬
剤とともに使用するのに利用可能ないずれかの慣用手段
によって投与されうる。それらは単独で投与されうる
が、しかし一般的には選択される投与経路および標準的
な製薬実施を基にして選択された製薬担体とともに投与
される。
投与量は用途によりおよび知られているファクター例
えば個々の剤の薬力学的特性およびその手法および投与
経路、患者の年令、体重および健康状態、症状の性質お
よび程度、同時治療の種類、治療頻度および所望効果に
より変化する。前記の病気または状態の治療用として本
発明化合物は１日当たり体重1kgにつき活性成分0.001〜
100mgの用量で経口投与されうる。通常、１日に１〜４
回分けるかまたは持続徐放性製剤で、0.01〜10mg/kg/日
の投与量が所望の薬理効果を得るのに有効である。
えば個々の剤の薬力学的特性およびその手法および投与
経路、患者の年令、体重および健康状態、症状の性質お
よび程度、同時治療の種類、治療頻度および所望効果に
より変化する。前記の病気または状態の治療用として本
発明化合物は１日当たり体重1kgにつき活性成分0.001〜
100mgの用量で経口投与されうる。通常、１日に１〜４
回分けるかまたは持続徐放性製剤で、0.01〜10mg/kg/日
の投与量が所望の薬理効果を得るのに有効である。
投与に適した剤形（組成物）は１単位当たり約1mg〜
約100mgの活性成分を含有する。これらの医薬組成物に
おいて活性成分は通常、組成物の全重量をベースとして
約0.5〜95重量％の量で存在する。
約100mgの活性成分を含有する。これらの医薬組成物に
おいて活性成分は通常、組成物の全重量をベースとして
約0.5〜95重量％の量で存在する。
活性成分は固形剤形例えばカプセル剤、錠剤および粉
剤；または液体剤形例えばエリキシル、シロップおよび
／または懸濁液で経口投与されうる。また、本発明化合
物は滅菌性液体投与製剤で非経口的に投与されうる。
剤；または液体剤形例えばエリキシル、シロップおよび
／または懸濁液で経口投与されうる。また、本発明化合
物は滅菌性液体投与製剤で非経口的に投与されうる。
活性成分および適当な担体例えば限定されるものでは
ないが、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体を含有する
ゼラチンカプセル剤を使用することができる。錠剤およ
びカプセル剤の両者は持続徐放性製剤として製造され
て、一定期間にわたり医薬の連続放出をなすことが可能
である。圧縮錠剤はいずれもの不快臭を遮断するために
糖コーティングまたはフィルムコーティングされうる
か、または活性成分を大気から保護するのにまたは胃腸
管中での錠剤の選択的崩壊を可能ならしめるために使用
されうる。
ないが、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体を含有する
ゼラチンカプセル剤を使用することができる。錠剤およ
びカプセル剤の両者は持続徐放性製剤として製造され
て、一定期間にわたり医薬の連続放出をなすことが可能
である。圧縮錠剤はいずれもの不快臭を遮断するために
糖コーティングまたはフィルムコーティングされうる
か、または活性成分を大気から保護するのにまたは胃腸
管中での錠剤の選択的崩壊を可能ならしめるために使用
されうる。
経口投与用の液体剤形は患者の許容性を高めるために
着色剤および香味剤を含有することができる。
着色剤および香味剤を含有することができる。
一般に、水、製薬的に許容しうる油状物、塩水、水性
デキストロース（グルコース）および関連の糖溶液並び
にグリコール類例えばプロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコールは非経口溶液用に適した担体であ
る。非経口投与用溶液は活性成分の水溶性塩、適当な安
定化剤および必要により、緩衝物質を含有するのが好ま
しい。単独または組合せでのいずれかで用いる抗酸化剤
例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはア
スコルビン酸は適当な安定化剤である。また、クエン酸
およびその塩並びにEDTAも使用される。さらに、非経口
溶液は保存剤例えばベンズアルコニウムクロリド、メチ
ル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノール
を含有することができる。
デキストロース（グルコース）および関連の糖溶液並び
にグリコール類例えばプロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコールは非経口溶液用に適した担体であ
る。非経口投与用溶液は活性成分の水溶性塩、適当な安
定化剤および必要により、緩衝物質を含有するのが好ま
しい。単独または組合せでのいずれかで用いる抗酸化剤
例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはア
スコルビン酸は適当な安定化剤である。また、クエン酸
およびその塩並びにEDTAも使用される。さらに、非経口
溶液は保存剤例えばベンズアルコニウムクロリド、メチ
ル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノール
を含有することができる。
適当な製薬担体は本技術分野の標準参考書である“Re
mington's Pharmaceutical Sciences",A.Osolに記載さ
れている。
mington's Pharmaceutical Sciences",A.Osolに記載さ
れている。
本発明化合物の投与用に有用な製薬上の剤形は以下に
説明されうるとおりである。
説明されうるとおりである。
カプセル剤 多数の単位カプセル剤は標準２片ハードゼラチンカプ
セルのそれぞれに粉末状活性成分100mg、ラクトース150
mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6m
gを充填することにより調製される。
セルのそれぞれに粉末状活性成分100mg、ラクトース150
mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6m
gを充填することにより調製される。
ソフトゼラチンカプセル剤 消化性油例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中に
入れた活性成分の混合物を調製し、正置換ポンプによっ
てゼラチン中に注入することにより活性成分100mgを含
有するソフトゼラチンカプセル剤を得ることができる。
入れた活性成分の混合物を調製し、正置換ポンプによっ
てゼラチン中に注入することにより活性成分100mgを含
有するソフトゼラチンカプセル剤を得ることができる。
錠 剤 多数の錠剤は慣用手法により、その投与量単位が活性
成分100mg、コロイド性二酸化珪素0.2mg、ステアリン酸
マグネシウム5mg、微結晶性セルロース275mg、デンプン
11mgおよびラクトース98.8mgからなるようにして調製さ
れる。嗜好性を増加させまたは吸収を遅延させるために
適当なコーティングが適用されうる。
成分100mg、コロイド性二酸化珪素0.2mg、ステアリン酸
マグネシウム5mg、微結晶性セルロース275mg、デンプン
11mgおよびラクトース98.8mgからなるようにして調製さ
れる。嗜好性を増加させまたは吸収を遅延させるために
適当なコーティングが適用されうる。
本発明化合物はまた神経学的機能を、機能不全および
疾患の生化学的研究における試薬または標準物質として
使用してもよい。
疾患の生化学的研究における試薬または標準物質として
使用してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/38 213/38 213/55 213/55 213/56 213/56 213/57 213/57 239/26 239/26 241/12 241/12 401/06 ２１３ 401/06 ２１３ 471/04 １１１ 471/04 １１１ (72)発明者 テレハ，クリストフアー・アラン アメリカ合衆国デラウエア州 19720. ニユーキヤツスル．ペンブロウクレイン ４ (56)参考文献 特表 平６−503095（ＪＰ，Ａ) 米国特許3128279（ＵＳ，Ａ) 国際公開91／13359（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／10433（ＷＯ，Ａ１)
Claims (2)
- 【請求項１】式 （式中Ｑは からなる群より選択され； R1は４−、３−または２−ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニルおよびフルオロ−４−ピリジルからなる群より選
択され； R2およびR3はそれぞれＨ、Ｆ、Cl、Br、−NO2、−OH、
−R4、−OR4、−CO2R4、−COR4、−CONH2、−CONHR4、
−CONR4R4′、−Ｓ（Ｏ）ｍ−R4、−NH2、−CF3、−NHR
4および−NR4R4′からなる群より選択され； R4およびR4′はそれぞれＨ、C1−C4アルキル、−CH2Phe
−Ｗおよび−Phe−Ｗからなる群より選択され； Pheはフェニル基であり； R5は−（CH2）ｎ−Ｙおよび−OCOR4からなる群より選択
され； ＹはＨ、−OH、−NH2、−NHR4、−NR4R4′、−NHCOR4、
−NHCO2R4、−NHS（Ｏ）2R4、Ｆ、Cl、Br、−OR4、−Ｓ
（Ｏ）mR4、−CO2H、−CO2R4、−CN、−CONR4R4′、−C
ONHR4、−CONH2、−COR4、−CH＝CHCO2R4、−OCOR4、−
Phe、−Phe−Ｗ、−Ｃ≡CCO2R4、−CH＝CHR4および−Ｃ
≡Ｃ−R4からなる群より選択され； ＷはＦ、Cl、Br、−NO2、−NH2および−CNからなる群よ
り選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは１〜７である）で表される化合物およびその水和物
および生理学的に適当な塩。 - 【請求項２】適当な製薬担体および治療上の有効な量の
請求項１記載の化合物を含有する哺乳動物における認識
または神経学的機能不全症の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82157092A | 1992-01-16 | 1992-01-16 | |
| US821,570 | 1992-01-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07503006A JPH07503006A (ja) | 1995-03-30 |
| JP2650786B2 true JP2650786B2 (ja) | 1997-09-03 |
Family
ID=25233724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5512480A Expired - Lifetime JP2650786B2 (ja) | 1992-01-16 | 1992-12-30 | 認識力強化剤としてのジ置換多環式化合物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532249A (ja) |
| EP (1) | EP0623132B1 (ja) |
| JP (1) | JP2650786B2 (ja) |
| AU (1) | AU3425593A (ja) |
| CA (1) | CA2128234A1 (ja) |
| DE (1) | DE69231337T2 (ja) |
| ES (1) | ES2149807T3 (ja) |
| IL (1) | IL104418A0 (ja) |
| MX (1) | MX9300203A (ja) |
| RU (1) | RU2051151C1 (ja) |
| TW (1) | TW213910B (ja) |
| WO (1) | WO1993014092A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA93277B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5424430A (en) * | 1992-01-16 | 1995-06-13 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Disubstituted polycyclic systems and preparative methods therefor |
| JPH08509713A (ja) * | 1993-04-08 | 1996-10-15 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | 認識疾患の治療に有用な神経伝達物質放出増強剤としての新規な多環式系およびその誘導体 |
| US5594001A (en) * | 1993-04-08 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders |
| US5750528A (en) * | 1995-02-01 | 1998-05-12 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Blockade of neuronal m-channels as a therapeutic approach to the treatment of neurological disease |
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