JP2649002B2 - 離液性ポリマーを使用する徐放性薬物分配デバイス - Google Patents

離液性ポリマーを使用する徐放性薬物分配デバイス

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】ノミ及びマダニ駆除用首輪を使用するこ
とはよく知られており、市販されている大部分のものは
ポリマー製の首輪から活性成分が蒸気の形で徐々に放出
される気化型の薬物分配製剤（デバイス）である。欧州
特許出願公開第９０４４６号では、ポリマー製の支持部
材と、可塑剤及び、ポリマーと非相溶性の、揮発性また
は非揮発性のピレスロイド接触型殺虫剤用担体とを合わ
せている。担体は塩素化炭化水素、またはエポキシ化し
た大豆油または植物油のような油の形である。グリセロ
ールのような物質は余りまたは全く好適ではないと判断
された。本発明の好適化合物であるアベルメクチン及び
ミルベマイシンは非常に非揮発性の化合物であり、従っ
て気化型のデバイスには使用できない。さらに、本発明
のデバイスはＥＰ−Ａ−９０４４６のものとは全く異な
る作用機作を有している。ポリマーマトリックス内に親
水性担体を使用する本発明デバイスは従来のデバイスと
は顕著に異なる。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品投与の
際に、長時間にわたり活性を有する薬物分配デバイスに
関する。薬物分配デバイスは、必要に応じて可塑剤を含
む水に非相溶性なポリマーマトリックスと、吸水能のあ
るベヒクルに溶解した際に活性となるアバルメクチン及
びミルベマイシンとからなる。ベヒクルが周りから水を
吸収するにつれ、ベヒクルは次第にポリマーマトリック
スと非相溶性になり、ベヒクル内に溶解した薬物と共に
マトリックスから徐々に放出される。従って、本発明の
目的は、特殊な形の薬物分配デバイス、例えばペット用
のノミ及びマダニ駆除用首輪について述べることであ
る。本発明の別な目的は、このようなシステムの他の用
途、例えば医療用の埋め込み、座薬、反すう用丸剤、及
び非医療用用途例えば水処理用デバイスまたは室内の脱
臭剤への使用について述べることである。本発明のさら
に別の目的は、活性化合物のマトリックスまたは基体を
形成するポリマーについて述べることである。本発明の
別な目的は活性薬物を含有するベヒクルについて述べる
ことである。さらに別な目的は以下の説明から明らかに
なろう。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明はポリマー材料か
ら製造される薬物分配デバイスの製造に関する。薬物分
配デバイスは長時間にわたり活性薬物を放出させるよう
に設計されている。デバイスの１つの実施態様では、デ
バイスが分配する薬物によりデバイス装着者を寄生動物
から保護する。好ましい薬物は体内及び体外の寄生動物
に対して活性な抗寄生虫剤であるアベルメクチン及びミ
ベルマイシン族の薬物である。本発明の薬物分配デバイ
スを使用して実施するように、アベルメクチン及びミベ
ルマイシン化合物を局所投与すると、体外の寄生動物を
殺すだけでなく、化合物が局所投与時に全身的な作用を
も示し、従って、本発明薬物分配デバイスは内在性及び
外在性寄生動物を処理することができる。
【０００４】本発明の徐放性薬物分配デバイスは、水相
溶性ベヒクルに溶解させ、次に水非相溶性ポリマーマト
リックス内に緊密に閉じ込めるべき活性薬物または他の
活性物質を考慮する。従って、薬物分配デバイスは３つ
の基本成分からなるように思われる：（１）ポリマーマ
トリックス、（２）ベヒクル、及び（３）薬物または他
の活性物質。この成分に必須の特性は次の通りである。
【０００５】（１）ポリマーマトリックスが吸水能が本
質的に低い線状の熱可塑性ポリマーである。ポリマーマ
トリックスはまた、室温では可塑化溶媒の吸収に対して
少なくとも部分的に耐性であるのに十分な結晶性または
ガラス性を持つが、高温では、室温冷却時に均質で安定
なオルガノゲルを形成するのに十分な量このような溶媒
を吸収するものでなければならない。
【０００６】（２）ベヒクルは、高温ではポリマーマト
リックスに可溶で、室温では均質で安定なオルガノゲル
を形成するのに十分な相溶性を有するような溶解パラメ
ータを持つポリマーマトリックス用可塑化溶媒である。
さらに、ベヒクルは、水がやや溶解でき、薬物成分がデ
バイスの使用期間中ずっと治療上有用な分配速度及び用
量を適用できるだけの溶解度を持つものでなければなら
ない。
【０００７】（３）第３成分は有益な物質である活性薬
物である。ベヒクルに可溶な薬物はデバイスの使用意図
に応じた性質を持つ任意の活性物質であってよい。本発
明の１つの主要な面では、デバイスを家畜用ノミ及びマ
ダニ駆除用首輪として使用する。このような場合、活性
物質は局所的に活性な体外寄生動物に対する薬剤であ
る。下記にさらに詳細に示すように、本発明のデバイス
は大気中の水蒸気または通常の液体の水として水が存在
する任意の環境で使用できる。従って、薬物または活性
物質は首輪または経皮的なパッチの形で局所投与できる
任意の物質；または座薬、経直腸または経膣投与する任
意の薬物または物質；または皮下に埋め込んで投与する
任意の薬物または物質；または錠剤、カプセルまたは反
すう用丸剤により経口投与する任意の薬物または物質で
あってよい。
【０００８】本発明デバイスの作用は、無水及び水和し
た状態における、薬物を含有するベヒクルに対するポリ
マーマトリックスの相対的な非相溶性の変化を考慮して
予測する。無水のベヒクルと薬物との組合わせは、ポリ
マーマトリックスに対して相溶性を持たねばならず、そ
の相溶性は、室温で安定である均質混合物を、高温にお
いて形成するのに十分でなければならない。しかしなが
ら、水和状態でのベヒクルと薬物との組合わせは、ポリ
マーマトリックスと非相溶性でなければならない。その
ことにより、ベヒクルと薬物は、離液の過程を経て液体
浸出物の形でポリマーマトリックスから放出される。水
はベヒクルに連続的に吸収されるが、水の吸収は個々の
ベヒクル、ベヒクルの放出速度、及びベヒクルに含まれ
る薬物の選択により調整できる。従って、有益な物質は
長い使用時間にわたって放出されるよう設計することが
できる。放出の具体的な時間はデバイスを取り付ける用
途に応じて異なり、２−３日から１年またはそれ以上の
期間であり得る。
【０００９】室温で、（好ましくは小粒子形態の）固体
ポリマーを（薬物を溶解したまたはしていない）可塑化
溶媒と混合すると、粘性な懸濁液が形成され、これを任
意の形状に成形することができる。ここで、このような
懸濁液を、ポリマー粒子を溶融または軟化させるのに十
分な高温に加熱すると、これらの粒子は周囲の可塑化溶
媒（または溶液）を急速に吸収し、膨潤して、可塑化変
形可能なゲル粒子を形成し、この粒子が集まって本質的
に均一なオルガノゲルが得られる。冷却すると、このゲ
ルの剛性は増すが、ゲルは安定で、実質的に均一で、柔
軟性のある塊としての一体性を保持している。
【００１０】プラスチゾル形成に適したポリマーまたは
樹脂は、結晶性を示す、または高温時のみに軟化するガ
ラス状部分を有する溶融または軟化温度の比較的高い熱
可塑性物質である。典型的な例には、ポリ（塩化ビニ
ル）及びその酢酸ビニルまたは二塩化ビニリデンとのコ
ポリマー；天然のラテックスゴム；（高密度及び低密度
の両者の）ポリエチレン；アイソタクチックポリプロピ
レン；商品名KratonとしてShell Chemical Co.から市販
のポリ（スチレン、ブタジエン）ブロックコポリマー；
Elvax 及びElvon としてduPontから市販されているエチ
レン／酢酸ビニル及びエチレン／ビニルアルコールコポ
リマー；及びduPontで製造されているブロックコポリマ
ーグリコールエーテル／テレフタル酸エステル熱可塑性
エラストマーがある。
【００１１】プラスチゾル形成に適した可塑化溶媒は当
業界でよく知られている。この可塑化溶媒は一般に、高
温（一般に１４０℃以上）でポリマーを膨潤または溶解
できるのに十分なだけ選択したポリマーの極性に近い極
性を持つが、室温ではポリマーを顕著に膨潤することの
ない高沸点の液体である。ポリ（塩化ビニル）プラスチ
ゾル用のこのような可塑剤には、脂肪族及び芳香族の二
塩基酸のエステル、例えばセバシン酸ジブチル及びフタ
ル酸ジオクチルが含まれ、ポリオレフィン及びポリマー
例えばKratonには、パラフィン及びナフテン系炭化水素
が多用される。
【００１２】本発明の目的に好適な可塑化溶媒は、慣用
のプラスチゾルに通常必要ではない（通常は望ましくな
い）別な特性を持っていなければならない。先ず、溶媒
は所望の薬物化合物をかなりの量溶解できなければなら
ない（かつ室温で溶液に維持できなければならない）。
これは溶媒の溶解パラメータがその薬物のそれとさほど
異なっていないことを意味する。溶媒に対する薬物の溶
解度の許容範囲は、薬物の強度及び所望の分配速度及び
用量に応じて非常に多様である。好ましい溶解度の範囲
は、可塑化溶媒１００部に対して５部以上１５０部以下
である。
【００１３】第二に、可塑化溶媒は室温において少なく
とも部分的に水混和性を示すのに十分な極性（即ち十分
高い水溶性）を有していなければならない。溶媒への水
の溶解度は、溶媒中に水が飽和したときに、溶媒が確実
にポリマー用可塑化溶媒ではなくなるほど十分に高くな
ければならない。ポリマーの溶媒相溶性が失われる水の
濃度は使用するポリマーによって異なるが、（室温で
の）溶媒への水の溶解度が少なくとも１重量％、好まし
くは１０重量％より高くなければならない。溶解度の上
限はない。
【００１４】しかし、同時に、水飽和溶媒中への薬物の
溶解度は、（室温で）溶液から薬物が顕著には沈澱しな
いことを確実にするのに十分高いものでなければならな
い。従って、溶媒は使用するポリマーによってだけでは
なく、取り込む薬物の水及び有機溶媒への溶解度によっ
ても異なるものを選択する。ＰＶＣをベースとするプラ
スチゾル用に選択される可塑化溶媒は、アルコキシル化
したポリエチエレン−またはポリプロピレングリコール
エーテル（Dow ChemicalのDowanols）；ポリ（プロピレ
ン）グリコール；ブロック−コポリマーポリエチレング
リコール／ポリプロピレングリコール（BASF-Wyandotte
のPluronics ）；及びエトキシル化したアルキルフェノ
ール（Rohm and Haas のTritons ）である。ソルビタン
のエトキシル化脂肪酸エステル（ICI America のTweens
及びSpans ）も使用できる。それ以外の場合には好適な
可塑化溶媒に対する薬物及び水の溶解度が十分高くない
場合、各々それ自身が適当な薬物または水の溶解度を提
供しうる２つ以上のこのような溶媒の混合物を使用する
ことができる。
【００１５】好ましいベヒクルまたは可塑化溶媒は次の
式： Ｒ6 −Ｏ［（ＣＨ2 ）n −Ｏm ］Ｒ7 ［式中、Ｒ6 及びＲ7 は独立して、水素、直鎖または分
岐鎖または環状の炭素原子数１−１２個のアルキル、フ
ェニル、または直鎖または分岐鎖の炭素原子数１−６個
のアルカノイルであり；ｎは１−５であり；ｍは１−１
０である］を有している。
【００１６】より好ましいベヒクルは、上記式中、Ｒ6
及びＲ7 が水素、炭素原子数１−６個のアルキル、また
はフェニルであり；ｎが２または３であり；ｍが２、
３、または４であるときに得られる。
【００１７】最も好ましいベヒクルは、Ｒ6 がブチルで
あり、ｎが２であり、ｍが２であり、Ｒ7 が水素であ
る；またはＲ6 がメチルであり、ｎが３であり、ｍが２
であり、Ｒ7 が水素であるときに得られる。最初の化合
物は２−（２−ブトキシエトキシ）エタノール即ちジエ
チレングリコールｎ−ブチルエーテルであり、DowanalD
BR と称される。第二の化合物は（２−メトキシメチ
ル）エトキシプロパノール即ちジプロピレングリコール
メチルエーテルであり、 Dowanal DPMR と称されてい
る。Dowanal DBR 及びDo wanal DPMR は米国、ミシガン
州、ミッドランドのDow Chemical Co.から市販されてい
る。
【００１８】高温で溶解させオルガノゲルに変えた、上
記３つの成分から処方したプラスチゾルは、三次元ポリ
マーマトリックスからなり、その間隙は可塑化溶媒中の
薬物溶液で充填されている。（可塑化したＰＶＣ製品に
使用されているような）慣用のオルガノゲルでは、ゲル
中の可塑化溶媒の容積分率は一般に０．３−０．５の範
囲である。本発明の目的では、ゲル中の溶媒溶液の容積
分率はこれより非常に高くてもよく、好ましくは０．９
まで高くてもよい。可塑化溶媒の容積分率が高くなる
と、ゲルの機械強度及び保存安定性が低下する。しか
し、これらの限界は、高分子ポリマーの使用により、ま
たは強化カバーもしくはメッシュ強化材でデバイスを機
械的に強化することにより、最小限にとどめることがで
きる。ほとんどの慣用のプラスチゾルＰＶＣ樹脂の分子
量は８０００から３００，０００ダルトンの範囲であ
る。本発明では、分子量３，０００，０００まで、好ま
しくは５０，０００から１，０００，０００までの高分
子ＰＶＣを使用できる。
【００１９】本発明のオルガノゲルをいかなる水分にも
接触させないようにする限り、構造体は安定であり、
（これらの条件下でいずれも揮発性でない場合）可塑化
溶媒も薬物もデバイスの通常の寿命の間、塊からでてく
ることはない。しかし、このようなオルガノゲルが水ま
たは湿った空気に曝されると、一連の反応が起こって、
構造体から薬物が調整されて徐放される。この順序は次
のようである： １．水の分子がゲル内に移動して、可塑化溶媒中に水を
含む溶液を形成する。この過程の間、ゲルは重量を増
し、やや膨潤するが、水分含量が溶媒のポリマーに対す
る相溶性を維持するに十分低く保たれれば、ゲル内には
その他の変化は起こらない。
【００２０】２．可塑化溶媒の水分含量が上昇すると、
水分濃度は溶媒がポリマーに対して非相溶性になる点に
到達する。この時点で、ポリマーは溶液から沈澱しよう
とするが、ポリマーが三次元マトリックスに不動化され
ているため、このマトリックスは壊れ、ゲルマトリック
ス内で（ポリマーを含まない）非常に小さい液滴を形成
し始める。ポリマーマトリックスが破壊されることによ
り生じた応力はこれらの液滴の成長と融合を促す。破壊
されるポリマーのポリマーネットワーク中の弾性応力に
より孔内の液体が圧縮され、ゲル表面でゲルからこの液
体が放出される。通常「離液」または「発汗」と呼ばれ
るこの現象が不安定なゲルシステムの特徴であり、科学
文献によく報告されている。
【００２１】３．水が連続的に吸収されると、離液ゲル
は引続き収縮し、固くなり、薬物を含む、水を吸収した
溶媒混合物を放出する。収縮が進むと、ネットワーク内
の弾性応力が緩み、またその時点で微細な多孔性である
マトリックスの孔径も減少する。この結果、マトリック
スからの液体の放出速度が低下し、応力が顕著でなくな
り、最後に離液が終わる。しかし、本発明の１つの実施
態様では、デバイスの作用が６カ月以上の期間にわたり
一定に活性物質を放出し続けることが観察されており、
１年までの期間が可能である。
【００２２】ペット用のノミ及びマダニ駆除用首輪の形
成を容易にし、デバイスの感触、硬度、柔軟性及びデバ
イスの作用期間をさらに調整するためには、可塑化溶媒
またはベヒクルの他に、固体の高分子ポリマー物質に相
溶性の可塑剤を使用すると好都合でありうる。ベヒクル
自体が可塑剤として機能しうることは特記すべきであ
る。可塑剤は可塑化溶媒に少なくとも部分的に相溶性で
あり、またポリマーマトリックスに少なくとも部分的に
相溶性である。可塑剤を使用することによって、また使
用する可塑剤の量によって、可塑化溶媒や薬物混合物の
放出速度及びデバイスの物理特性を調整することができ
る。このような主要な可塑剤の例には、フタル酸炭化水
素エステル（例えば、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジ
フェニル、フタル酸ジシクロヘキシル、フタル酸ジメチ
ル及びフタル酸ジヘキシル）；セバシン酸炭化水素エス
テル（例えば、セバシン酸ジペンチル、セバシン酸ｎ−
ブチルベンジル、及びセバシン酸ジベンジル）；及びア
ジピン酸炭化水素エステル（例えば、アジピン酸ジオク
チル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジ−イソブチ
ル及びアジピン酸ジノニル）がある。他の相溶性の可塑
剤には、例えば、水素添加したポリフェノール、アルキ
ル化した芳香族炭化水素；及びポリエステル可塑剤例え
ばポリオールのポリエステル例えばヘキサンジオール、
及びポリ（カルボン酸）例えば分子量約２０００のセバ
シン酸またはアジピン酸ポリマーがある。
【００２３】他の物質（例えば、染料、色素、誘引物
質、他の殺生物剤、潤滑剤、充填剤、抗酸化剤及び紫外
線安定剤）もこの物質に含むことができる。例えば、安
定化する量の、好ましくは０．１重量％から１０重量％
のステアリン酸カルシウムをこの物質に含むと、薬物の
安定性を長くできることが判っている。使用できる他の
安定剤は、例えば、ビスフェノール及びビフェノール安
定剤（例えば、ビス−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）メタン；ビス−（２−ヒドロキシ
−３−第三ブチル−５−メチルフェニル）メタン及び
３，３′，５，５′−テトラ−第三ブチル−４，４’−
ジヒドロキシビフェニル）；ナフトール（例えばβ−ナ
フトール）及びベンジルアルコール（例えば、３，５−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジルアルコール；
３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシベンジルア
ルコール及び３−メチル−５−第三ブチル−４−ヒドロ
キシベンジルアルコールである。
【００２４】一般に、薬物分配デバイスはポリマー１０
−９８％及び可塑剤０−７０％からなるが、これらの比
はポリマー及び可塑剤の個々の性質により広範囲にわた
ることがある。処方内に、ベヒクルは０．１−７５％、
薬物は０．１−６０％存在する。安定剤を使用するとき
には０．１−１０％存在する（％は全て重量％であ
る）。
【００２５】好ましくは、薬物処方に、ポリマー３０−
７０％、可塑剤０−６０％、ベヒクル５−５０％、及び
薬物１−５０％が含まれる。
【００２６】最も好ましくは、薬物処方に、ポリマー３
５−６０％、可塑剤０−３０％、ベヒクル１０−４５
％、及び薬物５−４０％が含まれる。
【００２７】本発明デバイスがノミ及びマダニ駆除用首
輪として使用される場合、少なくとも６カ月、好ましく
は１２カ月以上にわたり薬物が一定に放出されるように
設計される。首輪の放出速度は、特定の薬物、担体及び
ポリマーマトリックスの性質並びにデバイスの予定期間
に応じてかなり変化しよう。これらの変更は当業者が容
易に決定できる。もちろん、ベヒクル、ポリマー及び可
塑剤を変えることにより、薬物の放出速度を変えること
ができる。
【００２８】本発明の薬物分配デバイスの成分を混合
し、ポリマー製造業者に公知の手法を使用してデバイス
を形成する。成分を合わせ、混合物を１００−２００
℃、好ましくは１２５−１６０℃、より好ましくは１３
５−１６０℃に、または均一な溶融物が形成されるまで
加熱し、ここで溶融混合物を鋳造、押出、射出成形等の
通常の手法で所望の物品に成形することによりデバイス
を形成する。あるいは、ポリマーと可塑剤を混合し、加
熱して溶融し、これに薬物とベヒクルを別々に、または
薬物を予めベヒクルに溶解して、加えることもできる。
本発明のデバイスの成分は選択した個々の可塑化溶媒、
可塑剤またはポリマーによって幾分揮発性なことがある
ので、加圧した金型で所望の物品を形成するのが好都合
なことが多い。圧力は、物品を形成すること自体には不
必要であるが、揮発性成分の損失を防ぐためだけに必要
である。従って、物品それ自体を加圧する必要はない
が、物品を形成する金型のみを加圧する。金型には、好
ましくは１，０００−１０，０００ｐｓｉ（７００，０
００−７，０００，０００ｋｇ／ｍ2 ）、より好ましく
は４，０００−１０，０００ｐｓｉ（２，８００，００
０−７，０００，０００ｋｇ／ｍ2 ）の圧力をかける。
【００２９】本発明の好適な形態は犬や猫のような家畜
用ペット用のノミ及びマダニ駆除用首輪である。このよ
うな形態では、ポリマーマトリックスを、長さが幅の１
０−５０倍である細長いストリップの形に成形する。本
発明の１つの実施態様では、首輪を単一の断面積及び形
状を持ち、この首輪を使用すると考えられる最大の動物
に合う長さで作成し、小さい動物用にはその動物の首の
周りに回して余る分を切り取って首輪の長さを短くす
る。
【００３０】首輪は長期間使用するためのものであるた
め、この首輪は、首輪の周りを掻くような動物の通常の
動作や、木の繁ったあるいは雑草の茂った場所に動物が
いることにより首輪が外れることを防ぐように、動物の
首にしっかりと固定しなければならない。動物に首輪を
固定するために、首輪には永続的に取り付けたバック
ル、留めがね、スナップまたは他の固定手段をつけて製
造することができる。
【００３１】本発明デバイスは、周囲から水を吸収し、
次にデバイスから薬物含有担体を離液放出することによ
り作用する。動物の首にしっかり固定すると、動物の皮
膚や毛の非常に近くの環境はデバイスの作用に必要な大
気水蒸気を容易に提供できる環境にある。しかし、離液
放出が起こると、首輪の全ての表面から離液放出が起こ
り、ある種の状況下では、放出された薬物含有液が動物
に付いたノミやマダニを殺すのに有効な動物の毛や皮膚
に沈着しないこともあり、首を掻くことを含みうる動物
の行動により周囲の表面、例えば植え込み、芝、家具、
カーペット、飼い主等のどこへでも液体を飛散すること
がある。このことにより、首輪の効力が低下するばかり
ではなく、薬物の使用を意図していなかった場所にも薬
物含有液が飛散することになる。
【００３２】これは、首輪を部分的に、首輪の細長い表
面の１−３カ所に装着することのできるカバーに入れる
ことにより最小限にすることができる。カバーは外側に
あり、開放表面が、デバイスを確実に作用させる湿度環
境である動物の毛と接触するようにして、動物の通常の
動きにより放出された液体が動物の毛や皮膚に確実に広
がるようにカバーを首輪に装着する。
【００３３】放出に通常使用される１つ以上の表面がカ
バーでブロックされているためにカバーがデバイスの放
出速度を明らかに低下させるが、このことは首輪の幅を
広くして動物の毛に面している表面を大きくすることに
より、またはポリマーマトリックスを薄くして薬物及び
担体の流れに対する内部抵抗を最小限にし、最高量の薬
剤を動物の首に放出させることにより、解決できる。あ
るいは、ポリマーマトリックス及び／または親水性担体
の組成を調整して流速を高めることができる。
【００３４】カバーを締め付けて、首輪にしっかりと留
め、首輪−カバーシステムに強度を付与し、カバーを動
物が引っかいたり、枝や他のものにひっかけたり、また
は木の皮などのざらざらとしたものですりむいた場合
に、このシステムに全く損傷が生じないようにすること
ができる。
【００３５】カバーを、首輪に強度を付与するが首輪の
放出速度への影響は最少の、繊維で裏張りした形に構成
することができる。メッシュは首輪表面につけても、首
輪の中に埋め込んでもよい。また、カバーを首輪の少な
くとも外側表面に完全にくっつけるように構成し、適宜
首輪の縁も同様に裏打ち物質で覆い、これにより動物の
毛と直接接触していない首輪の表面を密封し、システム
に強度を付与し、首輪に絶縁性を与えることができる。
このことにより、より狭い範囲の首輪の作用温度が考え
られ、その結果、首輪からの薬物の放出速度がより均一
で予測可能になる。
【００３６】これらの首輪の種々の面を添付図面に示し
ている。第１図では、Ａ、Ｂ及びＣは固定手段を装着し
ていない首輪を上、側及び縁から見た図である。
【００３７】第２図は、ポリマーマトリックス（１）に
強度を付与するためのメッシュの裏打ち（２）が付いて
いる首輪を上から見た実施態様を示している。
【００３８】第３Ａ図は、首輪の外側表面にのみカバー
（３）が付いているポリマーマトリックス（１）を有す
る首輪の拡大実施態様である。第３Ｂ図は、ポリマーマ
トリックス（１）の外側と縁にカバー（３）が付いた別
の首輪を示している。
【００３９】上記のように、本発明の薬物分配デバイス
は種々の形態で使用して、体の様々な場所に有益な薬物
または他の活性物質を分配することができる。従って、
使用するデバイスに入れる特定の有益薬物の選択には限
定はない。
【００４０】本明細書で使用する「有益薬物」とは、本
発明デバイスで分配して有益及び有用な結果が得られ任
意の有益物質または化合物を示している。「有益物質」
には、殺生物剤、殺寄生虫剤、殺真菌剤、殺幼虫剤、殺
肝てつ剤、医薬品または薬物、栄養素、ビタミン、食品
補填物、無機質、駆虫剤、抗インフェステーション剤、
成長促進剤、イオノフォア、及び使用環境に有用である
他の物質を含んでいる。本明細書及び添付の特許請求の
範囲では、「有益物質」は、温血哺乳動物；ヒト及び霊
長類；家庭、スポーツ、農場及び動物園用の動物を含む
動物で、局所作用または全身作用を生じる生理学的また
は薬理学的に活性な物質を含んでいる。本明細書で使用
する「生理学的」とは、薬物を投与して正常なレベル及
び機能が生じることを示している。「薬理学的」とは、
宿主に投与した薬物の量に対する反応の変化を示す。ウ
ィリアムス及びウィルキンス（Williams and Wilkin
s），バルチモア エム・ディ（Baltimore, Md ）が出
版したステッドマン医学辞典（Stedman′s Medical Di
ctionary, 1966 ）。本発明デバイスで分配できる有益
で活性な薬物には、無機及び有機薬物、例えば中枢神経
系に作用する薬物、抗うつ剤、睡眠剤、鎮静剤、精神賦
活剤、向神経薬、抗けいれん剤、筋弛緩剤、パーキンソ
ン病治療剤、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、筋収縮剤、抗
微生物剤、抗マラリア剤、ホルモン剤、避妊剤、利尿
剤、交感神経刺激剤、抗寄生虫薬、抗癌剤、高脂血症治
療剤、眼薬、電解質、心血管治療薬等が含まれる。
【００４１】分配デバイスで分配できる薬物の例には、
プロクロルペラジンエジシレート、硫酸第一鉄、アミノ
カプロン酸、塩化カリウム、メカミルアミン塩酸塩、プ
ロカインアミド塩酸塩、アンフェタミン硫酸塩、ベンズ
フェタミン塩酸塩、イソプロテレノール硫酸塩、メタア
ンフェタミン塩酸塩、フェンメトラジン塩酸塩、塩化ベ
タンコール、塩化メタコリン、ピロカルピン塩酸塩、硫
酸アトロピン、臭化メタスコポラミン、ヨウ化イソプロ
パミド、塩化トリデヘキセチル、フェンホルミン塩酸
塩、メチルフェニデート塩酸塩、オキシプレノロール塩
酸塩、メトロプロロール酒石酸塩、シメチジン塩酸塩、
ジフェニドール、メクリジン塩酸塩、プロクロルペラジ
ンマレイン酸塩、フェノキシベンズアミン、チエチルペ
ラジンマレイン酸塩、アニシンドン、ジフェナジオン、
エリスリチルテトラナイトレート、ジゾキシン、イソフ
ロフェート、レセルピン、アセタゾールアミド、メタゾ
ールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパマ
イド、トルアザミド、クロルマジノン酢酸塩、フェナグ
リコドール、アロプリノール、アルミナムアスピリン、
メトトレキセート、アセチルスルフィゾキサゾール、エ
リスロマイシン、プロジェスチン、エステロゲンステロ
イド、黄体ホルモンステロイド、コルチコステロイド、
ヒドロコルチゾン、１７β−エストラジオール、エテニ
ルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メ
チルエステル、プレドニソロン、ヒドロコルチコステロ
ン酢酸塩、トリアムシノロン、メチルテステロン、１７
β−ヒドロキシプロジェステロン酢酸塩、１９−ノル−
プロジェステロン、ノルジェステレル、ノルエチンド
ン、ノルエチデロン、プロジェテロン、ノルジェステロ
ン、ノルエチルノデレル等が含まれる。
【００４２】分配デバイスで分配できる他の有益薬物の
例には、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、
フェノプロフェン、スリンダック、ジクロフェナック、
インドプロフェン、ニトログリセリン、プロパノロー
ル、バルプロエート、チモロール、アテノロール、アル
プレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミ
ン、レボドーパ、クロロプロマジン、レセルピン、メチ
ル−ドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、α−メチ
ルドーパ塩酸塩のプルバルオキシルオキシエチルエステ
ル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、乳酸第一
鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミ
ド、遮断剤、等が含まれる。有益薬物は、ファーマシュ
ーティカル サイエンス（Pharmaceutical Sciences
）、レーミントン（Remington ）、１４版、マック
パブリッシング会社（Mack Publishing Co. ）、イース
トン、ペンシルバニア（Easton, Pa）；ザ ドラッグ、
ザ ナース、ザペーティエント、インクルーディング
カレント ドラッグ ハンドブック（The Drug, The Nu
rse, The Patient, Including Current Drug Handbood
）、 1974-1976、ファルコーナー（Falconer）ら、サ
ンダー会社、フィラデルフィア、ペンシルバニア（Sund
er Co., Philadelphia, Pa）及びメディカル ケミスト
リー（Medical Chemistry ）３版、第１巻及び第２巻、
バーガー、ウィリー−インターサイエンス・ニューヨー
ク（Burger、Wiley-Interscience, New York）から当業
界で公知である。
【００４３】本発明の分配システムを使用して反すう動
物を含む温血動物に分配できる有益な医薬品の例には、
駆虫剤、例えばメベンダゾール、レバミゾール、アルベ
ンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、
パルベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベン
ダゾール、チアベンダゾール、チクロルフォン、プラジ
カンテル、モランテル及びパランテル等；抗寄生虫剤、
例えば Merck & Co.に譲渡された米国特許第４，３１
０，５１９号、第４，１９９，５６９号及び第４，３８
９，３９７号明細書及びサイエンス（Science ）vol.22
1, 823-828, 1983に開示のアベルメクチン及びイベルメ
クチン（上記文献中で、イベルメクチンは回虫及び肺の
寄生虫のような動物によく起こるインフェステーション
の抑止を助けるものとして有用であることが開示されて
おり、イベルメクチンは幼虫、シラミ、皮せんダニ等の
昆虫のインフェステーションの管理にも有用である）；
抗生物質、例えばクロルテトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、テトラサイクリン、ストレプトマイシ
ン、ゲンタマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、バ
シトラシン、エリスロマイシン、アンピシリン、ペニシ
リン、セファロスポリン等；サルファ剤、例えばスルフ
ァメタジン、スルファチアゾール等；成長刺激剤、例え
ばMoneseinR ナトリウム及び ElfazepamR ；ノミ駆除
剤、例えばデキサメサゾン及びフルメタゾン；反すう発
酵操作剤及びイオノフォア、例えばラサロシッド；バー
ジニアマイシン、サリノマイシン及びロンネル；無機質
及び無機塩；抗膨張剤、例えばオルガノポリシロキサ
ン；ホルモン成長補填剤、例えばスティルベストロー
ル；ビタミン；腸炎治療薬、例えばフラゾリドン；成長
効率因子、例えばβ−拮抗剤、クレンブテロール；栄養
補填剤、例えばリジン一塩酸塩、メチオニン、炭酸マグ
ネシウム、第一鉄及び第二鉄化合物、酸化銅、硫酸コバ
ルト、亜セレン酸ナトリウム、沃化カリウム、酸化亜鉛
及び硫酸マンガン等；及び化学マーカー、例えば酸化ク
ロム、イッテルビウム及びエルビウムの塩が含まれる。
【００４４】物質または薬物は種々の形態、例えば、未
変化分子、分子複合体、薬理学上許容される塩例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチ
ン酸塩、燐酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩等であっ
てよい。酸性薬物の場合、金属、アミンまたは有機陽イ
オン例えば第四アンモニウムの塩が使用できる。薬物の
誘導体、例えばエステル、エーテル、アミド等が使用で
きる。水不溶性薬物は、酵素により変換され、体内のｐ
Ｈまたは他の代謝過程で加水分解されて元来の生物学的
に活性な形となる形であってよい。
【００４５】本明細書中で使用されている「動物」と
は、一般に、ヒト、ラクダ；ウシ；イヌ、ネコ；ヤギ；
ヒツジ、ブタ；シカ；水牛；キリン；ウマ及びゾウのよ
うな全ての動物を意味している。
【００４６】本発明の薬物分配デバイスに使用すべき好
ましい有益物質または薬物は、アベルメクチン及びミル
ベマイシンの族の化合物を含む下記の一般式から選択し
た活性な抗寄生虫化合物である。
【００４７】
【化７】 ［式中、Ｒ1 はＨ、ＯＨ、Ｃ1 −Ｃ8 −アルコキシ、ポ
リＣ1 −Ｃ8 アルコキシ、
【００４８】
【化８】 でありえ、破線は一重または二重結合を示し；Ｒ2 は
Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ8 −アルカノイル、Ｃ1 −Ｃ
8 アルコキシ、オキシムまたは置換基がＣ1 −Ｃ8 −ア
ルキルである置換オキシムであり、破線が一重結合を示
すときのみ存在し；Ｒ3 はＣ1 −Ｃ8 −アルキル、Ｃ2
−Ｃ8 −アルケニル、Ｃ3 −Ｃ8 −シクロアルキルまた
は複素環であり；Ｒ4 はＯＨ、−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ8 −アル
カノイル、Ｃ1 −Ｃ8 アルコキシ、オキシムまたは置換
基がＣ1 −Ｃ8 −アルキルである置換オキシムであり；
Ｒ5 はＯＨ、−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ8 −アルカノイル、＝Ｏ、
アミノ、置換基がＣ1 −Ｃ8 −アルキル、ジ−Ｃ1 −Ｃ
8 −アルキルまたはＣ1 −Ｃ8 −アルカノイルである置
換アミノ、Ｏ−燐酸基またはＯ−ヘミコハク酸基であ
る］。
【００４９】本発明の薬物分配デバイスに使用する好ま
しい化合物は、上記式、中Ｒ1 が水素、ポリＣ1 −Ｃ8
アルコキシまたは式
【００５０】
【化９】 であり、破線が一重結合を示し；Ｒ2 が水素であり；Ｒ
3 がＣ1 −Ｃ8 −アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 −アルケニルま
たはＣ3 −Ｃ8 −シクロアルキルであり；Ｒ4 がＯＨ、
Ｃ1 −Ｃ8 −アルコキシまたはオキシムであり；及びＲ
5 がＯＨ、アミノまたは置換基がＣ1 −Ｃ8 −アルキ
ル、ジ−Ｃ1 −Ｃ8 −アルキルまたはＣ1 −Ｃ8 −アル
カノイルである置換アミノであるときに得られる。
【００５１】別な好ましい化合物は、Ｒ1 が水素、ポリ
Ｃ1 −Ｃ3 −アルコキシまたは
【００５２】
【化１０】 であり；Ｒ2 が水素であり、破線が一重結合を示し；Ｒ
3 がＣ3 −Ｃ4 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 アルケニルまたは
Ｃ5 −Ｃ6 シクロアルキルであり；Ｒ4 がヒドロキシ、
Ｃ1 −Ｃ3 −アルコキシまたはオキシムであり；Ｒ5 が
ヒドロキシ、アミノまたは置換基がＣ1 −Ｃ3 −アルキ
ル、ジＣ1 −Ｃ3 −アルキル、Ｃ2 −Ｃ3 −アルカノイ
ルもしくはＣ1 −Ｃ3 −アルキル−Ｃ2 −Ｃ3 −アルカ
ノイルである置換アミノであるときに得られる。
【００５３】さらに別な好ましい化合物は、Ｒ1 が水
素、Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキ
シ、Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキシ
−Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキシまたは
【００５４】
【化１１】 であり；Ｒ2 が水素であり、破線が一重結合を示し；Ｒ
3 がイソプロピル、第二ブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルであり；Ｒ4 がヒドロキシ、メトキシま
たはオキシムであり；Ｒ5 が水素、アミノ、Ｎ−メチル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ−アセチルア
ミノまたはＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノであるとき
に得られる。
【００５５】最も好ましい化合物は、 （１）Ｒ1 が
【００５６】
【化１２】 であり；Ｒ2 が水素であり、破線が一重結合を示し；Ｒ
3 がイソプロピルまたは第二ブチルであり；Ｒ4 がヒド
ロキシである； （２）Ｒ1 がメトキシ−エトキシ−メトキシであり；Ｒ
2 が水素であり、破線が一重結合を示し；Ｒ3 がイソプ
ロピルまたは第二ブチルであり；Ｒ4 がヒドロキシであ
る； （３）Ｒ1 がメトキシ−メトキシであり；Ｒ2 が水素で
あり、破線が一重結合を示し；Ｒ3 がイソプロピルまた
は第二ブチルであり；Ｒ4 がヒドロキシであるときに得
られる。
【００５７】
【実施例】以下の実施例は本発明をさらに十分理解する
ために提供するものであり、本発明を限定するためのも
のではない。
【００５８】実施例１ ＰＶＣポリマーマトリックス中に化合物１、２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（イベルメク
チン）を含有するポリマーマトリックスノミ駆除用首輪
を次の重量比の下記の物質から製造する。
【００５９】 Dowanol DB及びイベルメクチンを合わせ、溶液となるま
で撹拌する。次に残りの成分を加え、よく混合する。液
体の混合物を真空中、２５℃で１時間脱気する。次に、
液体を１４０℃の金属の加圧金型に注ぎ入れ、２０また
は３０分間、金型の温度を１４０℃に維持し、金型にか
ける圧力を６、０００ｐｓｉ（４，２００，０００ｋｇ
／ｍ2 ）に維持する。次に、金型を開け、固体のポリマ
ーマトリックスノミ駆除用首輪を取り出す。
【００６０】in vitroテスト用で、上記実施例に従って
一般的に製造したノミ駆除用首輪のサンプルを、動物の
首輪に使用する代用物として開発し、首輪からの薬物の
放出速度を測定した。上記のようにイベルメクチンを使
用して首輪を製造した後、湿度が５０％に一定に保たれ
た室に保存して、動物の皮膚に近い環境をシュミレート
する。１日に１回、首輪を取り出し、柔らかい布で１度
拭いて、重さを測る。
【００６１】このような手順の後、シミュレートテスト
の首輪は、全面積１２２ｃｍ2 の首輪で薬物とベヒクル
を併せて１日平均１３−１４ｍｇ軽くなり、放出速度は
ゼロ次に非常に近いように思われ、各日ほぼ同じ量首輪
が軽くなった。
【００６２】上記のように製造し、代用物テスト手順を
使用してテストした首輪の重量の累積損失を第４図のグ
ラフに示す。第４図では、Ｙ軸には首輪の重量損失の累
積をプロットし、Ｘ軸にはテストの期間を日数でプロッ
トしている。ポリマーマトリックスノミ駆除用首輪の大
きさは２５．４×１３２×４ｍｍで、テスト開始時の重
量は約１５ｇであった。黒い三角形は２０分間加熱した
サンプルの累積重量損失を示し、黒い四角は３０分間加
熱したサンプルの累積重量損失を示す。カッコ内の数は
テスト開始時のサンプル重量である。
【００６３】実施例２ 活性成分として上記化合物（２）、（１３−メトキシ−
エトキシ−メトキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂ）を含有するポリマーマトリックス
ノミ駆除用首輪を下記の割合の下記の材料から製造す
る。
【００６４】 化合物（２）をDowanol DBに溶解し、残りの成分を合わ
せ、よく混合する。液体の混合物を真空下、室温で２０
分間脱気し、１４０℃の金型に注ぐ。２０分間、金型を
６，０００ｐｓｉ（４，２００，０００ｋｇ／ｍ2 ）に
加圧し、金型の温度を１４０℃に維持する。金型を開
け、固体の首輪を取り出し、実施例１に記載の代用品テ
スト手順でテストする。この手順で製造した２つの首輪
についてのテストの結果を第５図のグラフに示す。２５
０日以上の期間にわたり実質的に直線的に放出されるこ
とが判る。白い四角及び白い三角は、上記のように（金
型温度１４０℃、加熱時間２０分間）製造した２つのサ
ンプルについて、テスト開始時のサンプル重量と累積の
重量損失を示している。
【００６５】実施例３ 活性成分として化合物（２）を含有するポリマーマトリ
ックスノミ駆除用首輪を下記の割合の下記の成分から製
造する。
【００６６】 成分 割合 ポリ塩化ビニル粉末（GEON 121） ５２ ステアリン酸カルシウム １．５ ブチル化したヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．５ （抗酸化剤） Dowanol DB ３２ 化合物２ １４ 化合物２をDowanol DBに溶解し、残りの成分を合わせ、
よく混合する。実施例１及び２と同様に、液体の混合物
を真空下、室温で脱気し、１４０℃の金型に注ぎ、２０
分間、金型を６，０００ｐｓｉ（４，２００，０００ｋ
ｇ／ｍ2 ）に加圧する。首輪のサンプルをいくつか作
り、その一部を空気及び水を通さないアルミで裏打ちし
た袋に密封する。サンプルは実施例１と同様にテストす
るが、第０日には最初の首輪をテストし、残りのサンプ
ルは密封したままにした。密封した包装の１つを第１８
日に開けてテストし、第二の首輪を第６０日に開けて、
テストした。このテストの結果を第６図のグラフに示
す。白い四角は最初のサンプルの累積重量損失を示し；
白い三角は第１８日に開封したサンプルの累積重量損失
を示し；黒い三角は第６０日に開封したサンプルの累積
重量損失を示す。テストの結果、開封するまでは密封サ
ンプルに重量の変動が全く見られなかったことから、湿
度５０％のテスト条件に曝されるまでサンプルの重量損
失は全く起こらないことが判った。さらに、サンプルは
全て、ほぼ同じ傾斜で実質的に直線的な累積重量損失を
示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】固定手段を装着していない首輪を上、側及び縁
から見た図である。
【図２】ポリマーマトリックス（１）に強度を付与する
ためのメッシュの裏打ち（２）が付いている首輪を上か
ら見た図である。
【図３Ａ】首輪の外側表面にのみカバー（３）が付いて
いるポリマーマトリックス（１）を有する首輪の拡大図
である。
【図３Ｂ】ポリマーマトリックス（１）の外側と縁にカ
バー（３）が付いた別の首輪の図である。
【図４】首輪の重量の累積損失を表すグラフである。
【図５】首輪の重量の累積損失を表すグラフである。
【図６】首輪の重量の累積損失を表すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30 Ｚ (72)発明者 アラン・エス・マイケルズ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02187、チエストナツト・ヒル、アラン デイル・ロード・210、アパートメン ト・３・エイ

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリマーマトリックス、ベヒクル及び薬
    物で構成した薬物分配製剤であって、 ａ）ポリマーマトリックスはポリ（塩化ビニル）であ
    り； ｂ）ベヒクルはジエチレングリコールｎ−ブチルエーテ
    ルであり； ｃ）薬物はベヒクルに可溶である薬物分配製剤。
  2. 【請求項２】 ポリ（塩化ビニル）の分子量が８，００
    ０−３，０００，０００である請求項１の製剤。
  3. 【請求項３】 ポリ（塩化ビニル）の分子量が５０，０
    ００−１，０００，０００である請求項２の製剤。
  4. 【請求項４】 可塑剤も含んでいる請求項１の薬物分配
    製剤。
  5. 【請求項５】 可塑剤がフタル酸炭化水素エステル、セ
    バシン酸炭化水素エステル、アジピン酸炭化水素エステ
    ル、水素添加したポリフェノール、アルキル化した芳香
    族炭化水素、ポリエステルまたはポリ（カルボン酸）で
    ある請求項４の薬物分配製剤。
  6. 【請求項６】 可塑剤がフタル酸ジオクチル、フタル酸
    ジフェニル、フタル酸ジシクロヘキシル、フタル酸ジメ
    チル、フタル酸ジヘキシル、セバシン酸ジペンチル、セ
    バシン酸ｎ−ブチルベンジル、セバシン酸ジベンジル、
    アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピ
    ン酸ジ−イソブチルまたはアジピン酸ジノニルである請
    求項５の薬物分配製剤。
  7. 【請求項７】 家畜のノミ及びマダニ駆除用首輪である
    請求項１の薬物分配製剤。
  8. 【請求項８】 家畜の首の周りに密着するように細長く
    した請求項７のノミ及びマダニ駆除用首輪。
  9. 【請求項９】 首輪の長さがその幅の１０−５０倍であ
    る程度に細長い請求項８のノミ及びマダニ駆除用首輪。
  10. 【請求項１０】 動物の首の周りにしっかりと止める固
    定部材を含んでいる請求項７のノミ及びマダニ駆除用首
    輪。
  11. 【請求項１１】 ポリマーマトリックス用カバーを含ん
    でいる請求項７のノミ及びマダニ駆除用首輪。
  12. 【請求項１２】 カバーが首輪に強度を付与するメッシ
    ュの形である請求項１１のノミ及びマダニ駆除用首輪。
  13. 【請求項１３】 メッシュがポリマーマトリックス表面
    に接合している請求項１２のノミ及びマダニ駆除用首
    輪。
  14. 【請求項１４】 メッシュがポリマーマトリックスに埋
    め込まれている請求項１２のノミ及びマダニ駆除用首
    輪。
  15. 【請求項１５】 カバーがポリマーマトリックスの外側
    表面に接合している請求項１１のノミ及びマダニ駆除用
    首輪。
  16. 【請求項１６】 カバーがポリマーマトリックスの外側
    表面及び縁に接合している請求項１１のノミ及びマダニ
    駆除用首輪。
  17. 【請求項１７】 薬物がアバルメクチンまたはミルベマ
    イシンである請求項１の薬物分配製剤。
  18. 【請求項１８】 薬物が式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1 はＨ、ＯＨ、Ｃ1 −Ｃ8 アルコキシ、ポリＣ1 −Ｃ
    8 アルコキシ、 【化２】 でありえ、破線は一重結合または二重結合を示し； Ｒ2 はＨ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ8 −アルカノイル、Ｃ
    1 −Ｃ8 アルコキシ、オキシムまたは置換基がＣ1 −Ｃ
    8 −アルキルである置換オキシムであって、破線が一重
    結合を示すときのみ存在し； Ｒ3 はＣ1 −Ｃ8 −アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 −アルケニ
    ル、Ｃ3 −Ｃ8 −シクロアルキルまたは複素環であり； Ｒ4 はＯＨ、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ8 −アルカノイル、Ｃ1 −Ｃ
    8 アルコキシ、オキシムまたは置換基がＣ1 −Ｃ8 −ア
    ルキルである置換オキシムであり； Ｒ5 はＯＨ、−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ8 −アルカノイル、＝Ｏ、
    アミノ、置換基がＣ1 −Ｃ8 −アルキル、ジ−Ｃ1 −Ｃ
    8 −アルキルまたはＣ1 −Ｃ8 −アルカノイルである置
    換アミノ、Ｏ−燐酸基またはＯ−ヘミコハク酸基であ
    る］である請求項１７の薬物分配製剤。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1 が水素、ポリＣ1 −Ｃ8 アルコキ
    シまたは式 【化３】 であり、破線が一重結合を示し； Ｒ2 が水素であり； Ｒ3 がＣ1 −Ｃ8 −アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 −アルケニル
    またはＣ3 −Ｃ8 −シクロアルキルであり； Ｒ4 がＯＨ、Ｃ1 −Ｃ8 −アルコキシまたはオキシムで
    あり； Ｒ5 がＯＨ、アミンまたは置換基がＣ1 −Ｃ8 −アルキ
    ル、ジ−Ｃ1 −Ｃ8 −アルキルまたはＣ1 −Ｃ8 −アル
    カノイルである置換アミノである請求項１８の薬物分配
    製剤。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1 が水素、ポリＣ1 −Ｃ3 −アルコ
    キシまたは 【化４】 であり； Ｒ2 が水素であり、破線が一重結合を示し； Ｒ3 がＣ3 −Ｃ4 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 アルケニルまた
    はＣ5 −Ｃ6 シクロアルキルであり； Ｒ4 がヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ3 −アルコキシまたはオキ
    シムであり； Ｒ5 がヒドロキシ、アミノまたは置換基がＣ1 −Ｃ3 −
    アルキル、ジＣ1 −Ｃ3−アルキル、Ｃ2 −Ｃ3 −アル
    カノイルもしくはＣ1 −Ｃ3 −アルキル−Ｃ2 −Ｃ3 −
    アルカノイルである置換アミノである請求項１９の薬物
    分配製剤。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1 が水素、Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキシ
    −Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキシ−
    Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ2 −アルコキシまた
    は 【化５】 であり； Ｒ2 が水素であり、破線が一重結合を示し； Ｒ3 がイソプロピル、第二ブチル、シクロペンチルまた
    はシクロヘキシルであり； Ｒ4 が水素、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルアミノまたはＮ−アセチルアミノもしくはＮ−アセ
    チル−Ｎ−メチルアミノである請求項２０の薬物分配製
    剤。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1 が 【化６】 であり； Ｒ2 が水素であり、破線が一重結合を示し； Ｒ3 がイソプロピルまたは第二ブチルであり； Ｒ4 がヒドロキシである請求項２１の薬物分配製剤。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1 がメトキシ−エトキシ−メトキシ
    であり； Ｒ2 が水素であり、破線が一重結合を示し； Ｒ3 がイソプロピルまたは第二ブチルであり； Ｒ4 がヒドロキシである請求項２１の薬物分配製剤。
  24. 【請求項２４】 Ｒ1 がメトキシ−メトキシであり； Ｒ2 が水素であり、破線が一重結合を示し； Ｒ3 がイソプロピルまたは第二ブチルであり； Ｒ4 がヒドロキシである請求項２１の薬物分配製剤。
  25. 【請求項２５】 ポリマー高分子１０−９８％、可塑剤
    ０−７０％、ベヒクル５−７５％および薬物０．１−６
    ０％からなる請求項４の薬物分配製剤。
  26. 【請求項２６】 ０．１−１０％の安定剤も含む請求項
    ２５の薬物分配製剤。
  27. 【請求項２７】 安定剤がステアリン酸カルシウムであ
    る請求項２３の薬物分配製剤。
  28. 【請求項２８】 ポリマーマクロ分子３０−７０％、可
    塑剤０−３０％、ベヒクル１０−４５％及び薬物５−４
    ０％からなる請求項２５の徐放性薬物分配製剤。
  29. 【請求項２９】 ポリマー高分子３５−６０％、可塑剤
    ０−３０％、ベヒクル１０−４５％及び薬物５−４０％
    からなる請求項２８の徐放性薬物分配製剤。
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