JP2644756B2 - Method for producing anticoagulable cellulose - Google Patents
Method for producing anticoagulable celluloseInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗血液凝固性セルロースの製造方法に関す
るものである。詳しく述べると本発明は、簡単な処理に
より長時間安定した抗血液凝固性を付与し得る抗血液凝
固性セルロースの製造方法に関するものである。The present invention relates to a method for producing anticoagulant cellulose. More specifically, the present invention relates to a method for producing anticoagulable cellulose capable of imparting stable anticoagulability over a long period of time by a simple treatment.
（従来の技術） 再生セルロースおびセルロース誘導体は、比較的抗血
液凝固性の良好な素材であり、血液透析用膜などの医用
高分子材料として、従来より用いられているが、その抗
血液凝固性はまだまだ不十分なものであり、長期の使用
には耐えないものであった。(Prior art) Regenerated cellulose and cellulose derivatives are materials having relatively good anticoagulant properties, and have been conventionally used as medical polymer materials such as hemodialysis membranes. Was still inadequate and could not withstand long-term use.
一方、このような抗血液凝固性を改善するために抗凝
血剤として知られるヘパリンないし類似化合物を高分子
材料に適用する試みが種々なされている。例えば塩化ベ
ンザルコニウム−ヘパリン錯体で高分子物質表面を処理
する方法、高分子物質中に導入した第４級アンモニウム
塩とヘパリンとをイオン結合させる方法（特開昭49−85
83号、特開昭49−44590号）などが知られているが、前
者の方法により得られたものにおいては、血液と接触し
ている間にヘパリンは容易に血液中に溶出してしまい、
また後者の方法により得られたものにおいてもイオンの
解離によるヘパリンの脱落が起こり、いずれも期待され
た効果は実質的に生じないものであり、さらに後者の方
法においては、高分子物質中に第４級アンモニウム塩を
導入して高分子物質をカチオン活性化するために複雑な
工程を必要とし実質的な方法であるとは言えなかった。On the other hand, various attempts have been made to apply heparin or a similar compound known as an anticoagulant to a polymer material in order to improve such anticoagulant properties. For example, a method of treating the surface of a polymer substance with a benzalkonium chloride-heparin complex, a method of ion-bonding a quaternary ammonium salt introduced into the polymer substance and heparin (Japanese Patent Laid-Open No. 49-85)
No. 83, Japanese Patent Application Laid-Open No. 49-44590), but in those obtained by the former method, heparin is easily eluted into blood while in contact with blood,
Also, in the case of the latter method, heparin drops off due to dissociation of ions, and in each case, the expected effects do not substantially occur. The introduction of a quaternary ammonium salt to activate the polymer substance by cation requires a complicated process, and cannot be said to be a substantial method.
さらに、セルロースを過ヨウ素酸またはその塩で処理
してセルロース分子を酸化開裂すると共にジアルデヒド
を生じしめ、次いで、このアルデヒド基とヘパリンの水
酸基とを酸性条件下で反応させることによりヘパリンを
セルロースに共有結合により結合させる方法（特公昭55
−46740〜46742号）などが知られており、このようにし
て得られた抗血液凝固性材料は、ある程度その抗血液凝
固性を向上させることができるものの、セルロース表面
に共有結合にて固定化されるヘパリンの量は少なく、ま
た、水、有機溶媒による洗浄によって付着されたヘパリ
ンが流出し易く、十分な抗血液凝固性を付与できるまで
は至らないものであった。Further, the cellulose is treated with periodic acid or a salt thereof to oxidatively cleave the cellulose molecules and generate a dialdehyde, and then heparin is converted into cellulose by reacting the aldehyde group with the hydroxyl group of heparin under acidic conditions. Covalent bond method (Japanese Patent Publication No. 55
-46740-46742), and the thus obtained anticoagulant material can improve the anticoagulant property to some extent, but is immobilized on the cellulose surface by covalent bond. The amount of heparin to be removed was small, and the attached heparin was easily washed out by washing with water and an organic solvent, so that it was not possible to impart sufficient anticoagulant properties.
（発明が解決しようとする問題点） 従って、本発明は、新規な抗血液凝固性セルロースの
製造方法を提供することを目的とする。本発明はまた簡
単な処理により長期間安定した抗血液凝固性を付与し得
る抗血液凝固性セルロースの製造方法を提供することを
目的とする。本発明はさらに、セルロースの表面部位に
ヘパリンを吸着させることにより抗血液凝固性を付与す
る抗血液凝固性セルロースの製造方法を提供することを
目的とする。(Problems to be Solved by the Invention) Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel method for producing anticoagulable cellulose. Another object of the present invention is to provide a method for producing anticoagulable cellulose capable of imparting stable anticoagulability over a long period of time by a simple treatment. Another object of the present invention is to provide a method for producing anticoagulable cellulose which imparts anticoagulability by adsorbing heparin to the surface of cellulose.
（問題点を解決するための手段） 上記諸目的は、再生セルロースまたはセルロース誘導
体よりなる基材をアルカリ溶液と接触させてアルカリ活
性化し、次いで、水等の洗浄を行わずに、水−有機溶媒
混合溶媒に溶解したヘパリンと接触させることによりヘ
パリンを含浸化させることを特徴とする抗血液凝固性セ
ルロースの製造方法により達成される。(Means for Solving the Problems) The above objects are achieved by bringing a substrate made of regenerated cellulose or a cellulose derivative into contact with an alkali solution to activate the alkali, and then washing with a water-organic solvent without washing with water or the like. This is achieved by a method for producing an anticoagulable cellulose, comprising impregnating heparin by contacting it with heparin dissolved in a mixed solvent.
本発明はまたアルカリ活性化が水酸化ナトリウム水溶
液または水酸化カリウム水溶液を用いるものである抗血
液凝固性セルロースの製造方法を示すものである。本発
明はさらに、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリ
ウム水溶液の濃度が１×10-6〜50重量％である抗血液凝
固性セルロースの製造方法を示すものである。本発明は
さらにアルカリ活性化が再生セルロースまたはセルロー
ス誘導体よりなる基材を１×106〜50重量％濃度の水酸
化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液に０〜
200℃で５秒〜120分間浸漬することにより行われるもの
である抗血液凝固性セルロースの製造方法を示すもので
ある。本発明はまた水−有機溶媒混合溶媒が水−テトラ
ヒドロフラン混合溶媒である抗血液凝固性セルロースの
製造方法を示すものである。本発明はまた水−有機溶媒
が水−ジオキサン混合溶媒である抗血液凝固性セルロー
スの製造方法を示すものである。本発明はさらに水−有
機溶媒系溶媒中のヘパリン濃度が0.01〜20重量％である
抗血液凝固性セルロースの製造方法を示すものである。
本発明はさらにまた水−有機溶媒系溶媒に溶解したヘパ
リンとの接触が０〜125℃で１〜２×104分間行なわれる
ものである抗血液凝固性セルロースの製造方法を示すも
のである。The present invention also shows a method for producing anticoagulable cellulose in which the alkali activation uses an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide. The present invention further provides a method for producing anticoagulable cellulose in which the concentration of an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide is 1 × 10 −6 to 50% by weight. The present invention further relates to a method in which a substrate made of regenerated cellulose or a cellulose derivative is activated with an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide having a concentration of 1 × 10 6 to 50% by weight.
It shows a method for producing anticoagulable cellulose, which is performed by immersion at 200 ° C. for 5 seconds to 120 minutes. The present invention also shows a method for producing anticoagulable cellulose in which the water-organic solvent mixed solvent is a water-tetrahydrofuran mixed solvent. The present invention also shows a method for producing anticoagulable cellulose in which the water-organic solvent is a mixed solvent of water-dioxane. The present invention further shows a method for producing an anti-coagulable cellulose having a heparin concentration in a water-organic solvent system of 0.01 to 20% by weight.
The present invention further provides a method for producing an anticoagulable cellulose, wherein the contact with heparin dissolved in a water-organic solvent solvent is carried out at 0 to 125 ° C. for 1 to 2 × 10 4 minutes.
（作用） セルロースは、β−グルコースの脱水縮合物であって
主鎖中の１グルコース単位当り３個の水酸基を有してお
り、これらは分子鎖間および分子内で水素結合、さらに
アセタール酸素間で水素結合を形成しているものと思わ
れる（セルロース誘導体の場合も未置換の水酸基は同様
に作用するものと思われる。）。本発明の抗血液凝固性
セルロースの製造方法においては、まずこのような構造
を有する再生セルロースまたはセルロース誘導体をアル
カリ活性化させる。すなわち、再生セルロースまたはセ
ルロース誘導体よりなる基材をアルカリ水溶液中に浸漬
することにより、基材の表面部位において再生セルロー
スまたはセルロース誘導体はアルカリセルロースとなっ
て膨潤し、さらに水素結合が切断されてセルロース分子
の運動性は著しく向上しヘパリンを取込みやすい状態と
なる。(Action) Cellulose is a dehydrated condensate of β-glucose and has three hydroxyl groups per glucose unit in the main chain, and these are hydrogen bonds between molecular chains and intramolecular, and further, between acetal oxygen. It is considered that a hydrogen bond is formed at the same time (an unsubstituted hydroxyl group also acts similarly in the case of a cellulose derivative). In the method for producing anticoagulable cellulose of the present invention, first, regenerated cellulose or a cellulose derivative having such a structure is alkali-activated. That is, by immersing a substrate made of regenerated cellulose or a cellulose derivative in an aqueous alkaline solution, the regenerated cellulose or the cellulose derivative swells as alkali cellulose at the surface portion of the substrate, and further, hydrogen bonds are cut off to cause cellulose molecules. Motility is remarkably improved and heparin is easily taken up.
このような状態において再生セルロースまたはセルロ
ース誘導体は、次に水等の洗浄を行わずに、水−有機溶
媒系溶媒に溶解されたヘパリンと接触される。ヘパリン
は一般に有機溶媒中には溶解し難いが、水を適当量有機
溶媒と混ぜることによりヘパリンを溶解することができ
る。しかしながら、このようなヘパリンを溶解し難い有
機溶媒と水との混合溶媒は、その極性の低下等の面から
水のみを溶媒とする場合と比べてヘパリンに対する溶解
性は当然に低く、このような水−有機溶媒中においてヘ
パリンは化学ポテンシャル的に不安定な状態にある。こ
のため再生セルロースまたはセルロース誘導体を水−有
機溶媒系溶媒に溶解されたヘパリンと接触させた際、ヘ
パリンは安定な状態へ移行しやすくなり、セルロース相
への吸着、吸収が促進されると思われる。さらにヘパリ
ンの溶媒として水−有機溶媒混合溶媒を用いることによ
りセルロースに予め含浸させたアルカリの液相（溶媒）
への溶出が抑制されるものと考えられる。すなわち、溶
媒として水のみを用いた場合、セルロース中のアルカリ
は直ちに液相へ移行してしまうが、有機溶媒を液相へ加
えた場合においては、アルカリは固相、すなわち、セル
ロース中にある方が液相に存在するものより安定した状
態に位置することになり、アリカリの放出が抑制され
る。この結果、基材表面部位におけるヘパリンを取り込
みやすい状態はヘパリン溶液との接触時においても安定
して維持され、より良好な収着効率が期待でき、また操
作上の問題も生じないものとなる。In such a state, the regenerated cellulose or the cellulose derivative is then contacted with heparin dissolved in a water-organic solvent-based solvent without washing with water or the like. Heparin is generally difficult to dissolve in an organic solvent, but heparin can be dissolved by mixing an appropriate amount of water with the organic solvent. However, a mixed solvent of such an organic solvent and water that hardly dissolves heparin has a lower solubility in heparin as compared with the case where only water is used as a solvent, in view of a decrease in its polarity and the like. Heparin is in an unstable state in terms of chemical potential in a water-organic solvent. For this reason, when the regenerated cellulose or cellulose derivative is brought into contact with heparin dissolved in a water-organic solvent-based solvent, heparin is likely to shift to a stable state, and adsorption and absorption to the cellulose phase are considered to be promoted. . Further, by using a mixed solvent of water and an organic solvent as a solvent for heparin, an alkali liquid phase (solvent) previously impregnated in cellulose.
It is considered that the dissolution into the water is suppressed. That is, when only water is used as the solvent, the alkali in the cellulose immediately shifts to the liquid phase, but when the organic solvent is added to the liquid phase, the alkali is in a solid phase, that is, in the cellulose. Are located in a more stable state than those present in the liquid phase, and the release of alkali is suppressed. As a result, the state in which heparin is easily taken in at the surface of the base material is stably maintained even during the contact with the heparin solution, so that a better sorption efficiency can be expected, and no operational problems occur.
このようにしてヘパリンをセルロース相中に一定量収
着させた後、セルロースを洗浄するとセルロース中のア
ルカリは直ちに拡散除去され、ヘパリンがセルロース相
に残存したままの状態でセルロース自身の分子運動性は
著しく抑制され、ヘパリンはセルロース相に取り込まれ
た形態となりヘパリンの拡散性は阻害される。従って、
本発明の製造方法によって得られた抗血液凝固性セルロ
ースにおいては、血液中という非常に放出しやすい状況
下にあってもヘパリンの徐放性が得られることとなる。After sorbing a certain amount of heparin in the cellulose phase in this way, when the cellulose is washed, the alkali in the cellulose is immediately diffused and removed, and the molecular mobility of the cellulose itself remains in a state where the heparin remains in the cellulose phase. It is remarkably suppressed, and heparin becomes a form incorporated into the cellulose phase, and the diffusibility of heparin is inhibited. Therefore,
In the anticoagulant cellulose obtained by the production method of the present invention, sustained release of heparin can be obtained even in a very easily released condition such as in blood.
以下本発明を実施態様に基づきより詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on embodiments.
本発明の抗血液凝固性セルロースの製造方法におい
て、基材として各種の再生セルロースまたはセルロース
誘導体が用いられる。再生セルロースとしては、例えば
銅アンモニア再生セルロース、ビスコース再生セルロー
ス、フォルチザンなどがあるが、好ましくは銅アンモニ
ア再生セルロース等の金属アンモニアセルロースであ
る。またセルロース誘導体としては、例えばアセチルセ
ルロース、ニトロセルロース、セルロースアセテートプ
ロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セル
ロースジチオカーボネート等のセルロースエステル、な
らびにメチルセルロース、エチルセルロース、ベンジル
セルロース、トリチルセルロース、シアノエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、アミ
ノエチルセルロース等のセルロースエーテルなどがある
が好ましくはアミノエチルセルロースである。なおセル
ロース誘導体には、可塑剤、安定剤等の各種配合剤が添
加され得る。また用いられる再生セルロースおよびセル
ロース誘導体の重合度としては種々のものが使用できる
が、一例を挙げると例えば平均重合度100〜600程度のも
のが好ましい。In the method for producing anticoagulable cellulose of the present invention, various regenerated celluloses or cellulose derivatives are used as the base material. Examples of the regenerated cellulose include cuprammonium regenerated cellulose, viscose regenerated cellulose, and fortisane, and preferably, metal ammonia cellulose such as cuprammonium regenerated cellulose. As the cellulose derivative, for example, acetyl cellulose, nitrocellulose, cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose esters such as cellulose dithiocarbonate, and methyl cellulose, ethyl cellulose, benzyl cellulose, trityl cellulose, cyanoethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxy Cellulose ethers such as ethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose and aminoethylcellulose are preferred, but aminoethylcellulose is preferred. Various compounding agents such as a plasticizer and a stabilizer can be added to the cellulose derivative. Various degrees of polymerization of the regenerated cellulose and the cellulose derivative can be used. For example, an average degree of polymerization of about 100 to 600 is preferable.
このような再生セルロースまたはセルロース誘導体よ
り構成される基材の形状としては、シート状、繊維状、
中空糸状等の任意の形状である。Examples of the shape of the substrate composed of such regenerated cellulose or cellulose derivative include a sheet, a fiber,
Any shape such as a hollow fiber shape.
本発明の抗凝固性セルロースの製造方法においては、
まず上記のごとき再生セルロースまたはセルロース誘導
体よりなる基材をアルカリ溶液と接触させてアルカリ活
性化する。再生セルロースまたはセルロース誘導体より
なる基材をアルカリ溶液と均一に接触させるには、該基
材をアルカリ溶液中に浸漬することにより行ない得る。In the method for producing an anticoagulable cellulose of the present invention,
First, a substrate made of regenerated cellulose or a cellulose derivative as described above is brought into contact with an alkali solution to activate the alkali. The uniform contact of a substrate made of regenerated cellulose or a cellulose derivative with an alkaline solution can be achieved by immersing the substrate in an alkaline solution.
本発明の製造方法において用いられるアルカリ溶液と
しては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物の水溶液が挙げられるが、好ましくは、水酸化
ナトリウム水溶液および水酸化カリウム水溶液である。
またこのようなアルカリ溶液の濃度としては、該アルカ
リ溶液の種類、用いられる基材を構成する再生セルロー
スまたはセルロース誘導体の種類、および後に用いられ
るヘパリン溶液を構成する水−有機溶媒混合溶媒の種類
等により左右されるため一概には言えないが、例えば水
酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液の場
合には、１×10-6〜50重量％程度、好ましくは１×10-2
〜10重量％、より好ましくは0.1〜10重量％程度の濃度
である。さらにヘパリン溶液を構成する水−有機溶媒混
合溶媒が水−テトラヒドロフラン混合溶媒もしくは水−
ジオキサン混合溶媒である場合には、0.1〜１重量％で
あることが望ましい。The alkaline solution used in the production method of the present invention includes, for example, an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, and is preferably an aqueous solution of sodium hydroxide and an aqueous solution of potassium hydroxide.
The concentration of such an alkaline solution may be, for example, the type of the alkaline solution, the type of regenerated cellulose or cellulose derivative constituting the base material used, and the type of the water-organic solvent mixed solvent constituting the heparin solution used later. However, for example, in the case of an aqueous solution of sodium hydroxide or an aqueous solution of potassium hydroxide, it is about 1 × 10 −6 to 50% by weight, preferably 1 × 10 −2.
The concentration is about 10 to 10% by weight, more preferably about 0.1 to 10% by weight. Further, the water-organic solvent mixed solvent constituting the heparin solution is water-tetrahydrofuran mixed solvent or water-
In the case of a dioxane mixed solvent, the content is desirably 0.1 to 1% by weight.
また基材をこのようなアルカリ溶液中に浸漬させて、
アルカリ活性化する場合、その浸漬条件は、基材を構成
する再生セルロースまたはセルロース誘導体の種類、基
材の形状、および該アルカリ溶液の種類、濃度等によっ
ても異なってくるが、通常、０〜200℃、好ましくは４
〜80℃、さらに好ましくは15〜30℃にて、５秒〜120分
間、好ましくは30秒〜60分間、さらに好ましくは５〜30
分間浸漬することによって行なわれ得る。Also, immersing the substrate in such an alkaline solution,
In the case of alkali activation, the immersion conditions vary depending on the type of regenerated cellulose or cellulose derivative constituting the substrate, the shape of the substrate, and the type and concentration of the alkaline solution, but usually from 0 to 200. ° C, preferably 4
To 80 ° C, more preferably 15 to 30 ° C, for 5 seconds to 120 minutes, preferably 30 seconds to 60 minutes, more preferably 5 to 30 minutes.
This can be done by soaking for minutes.
このようにアルカリ溶液と接触させることによって表
面部位をアルカリ活性化された再生セルロースまたはセ
ルロース誘導体よりなる基材は次に水等の洗浄を行わず
に、水−有機溶媒混合溶媒に溶解されたヘパリンと接触
させられる。The substrate made of regenerated cellulose or a cellulose derivative whose surface site is alkali-activated by contacting with an alkali solution in this way is then washed with water or the like without washing with heparin dissolved in a water-organic solvent mixed solvent. Contacted.
ヘパリンを溶解する水−有機溶媒混合溶媒において用
いられる有機溶媒としては、水と混和性を有し、水とあ
る比率で混合した場合に該混合溶媒がヘパリンに対して
溶解性を示すようになるものであればいずれでもよく、
アルコール類、エーテル類、ケトン類、セロソルブ類、
ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド等の各
種有機溶媒が用いられ得るが、好ましくは環状エーテル
類、特に好ましくはテトラヒドロフランおよびジオキサ
ンである。また水とこのような有機溶媒との混合比は、
ヘパリンの濃度との関係、またイオン強度が高くなるに
つれヘパリンの溶解性が低下するために水の混合割合を
大きくする必要性が生じる等の面から一概に規定できな
いが、例えば有機溶媒としてテトラヒドロフランを用い
る場合、その混合比テトラヒドロフラン／水は重量比で
0.1〜10、好ましくは７〜９程度であり、また有機溶媒
としてジオキサンを用いる場合、その混合比ジオキサン
／水は重量比で0.1〜４、好ましく１〜３である。As an organic solvent used in a water-organic solvent mixed solvent that dissolves heparin, it has miscibility with water, and when mixed with water at a certain ratio, the mixed solvent becomes soluble in heparin. Anything can be used,
Alcohols, ethers, ketones, cellosolves,
Various organic solvents such as dimethylsulfoxide and dimethylformamide can be used, but cyclic ethers are preferable, and tetrahydrofuran and dioxane are particularly preferable. The mixing ratio of water and such an organic solvent is
The relationship between the concentration of heparin and the solubility of heparin decreases as the ionic strength increases.Therefore, there is a need to increase the mixing ratio of water. When used, the mixing ratio of tetrahydrofuran / water is by weight.
When dioxane is used as the organic solvent, the mixing ratio of dioxane / water is 0.1 to 4, preferably 1 to 3, in terms of weight ratio.
また、このような水−有機溶媒混合溶媒にヘパリンを
溶解してなるヘパリン溶液中におけるヘパリンの濃度と
しては、0.01〜20重量％、より好ましくは0.2〜1.0重量
％である。The concentration of heparin in a heparin solution obtained by dissolving heparin in such a mixed solvent of water and an organic solvent is 0.01 to 20% by weight, more preferably 0.2 to 1.0% by weight.
本発明の製造方法において、アルカリ活性化した基材
の水−有機溶媒混合溶媒に溶解したヘパリンとの接触条
件としては、基材の形状、水−有機溶媒混合溶媒の種
類、ならびにヘパリン濃度等にも左右されるが、例えば
０〜125℃、好ましくは０〜80℃、さらに好ましくは15
〜30℃で１〜２×104分間、好ましくは10〜２×102、さ
らに好ましくは60〜1440時間接触させることによって行
なわれる。In the production method of the present invention, the conditions for contacting the alkali-activated substrate with water-organic solvent mixed solvent with heparin include the shape of the substrate, the type of water-organic solvent mixed solvent, and the heparin concentration. Although it also depends on, for example, 0 to 125 ° C, preferably 0 to 80 ° C, more preferably 15 to
The contacting is performed at 〜30 ° C. for 1-2 × 10 4 minutes, preferably 10-2 × 10 2 , more preferably 60-1440 hours.
本発明の抗血液凝固性セルロースの製造方法において
は、上記のごとくヘパリン溶液と接触させて、基材にヘ
パリンを吸着・吸収させた後、最後に基材を洗浄してセ
ルロース相よりアルカリを除去し、ヘパリンをセルロー
ス相に保持させる。この際用いられる洗浄液としては、
アルカリに対する溶解性が良好な不活性な溶液が用いら
れるが、通常水が好ましく用いられる。In the method for producing anticoagulable cellulose of the present invention, the substrate is brought into contact with a heparin solution as described above to adsorb and absorb heparin on the substrate, and finally, the substrate is washed to remove alkali from the cellulose phase. Then, the heparin is retained in the cellulose phase. The cleaning solution used at this time includes:
An inert solution having good solubility in alkali is used, but water is usually preferably used.
以上のような抗血液凝固性セルロースの製造方法によ
り製造される抗血液凝固性セルロースは、上記したよう
に血液に接触した際に、セルロース相に取込んだヘパリ
ンを長時間にわたり徐放するものであることから長時間
にわたる抗血液凝固性を有することとなり、血液透析用
膜等の各種の医用高分子材料として好適に用いられるも
のである。Anti-coagulable cellulose produced by the method for producing an anti-coagulable cellulose as described above, when contacted with blood as described above, is to release heparin incorporated into the cellulose phase over a long period of time. For this reason, it has anticoagulant properties for a long time, and is suitably used as various medical polymer materials such as hemodialysis membranes.
（実施例） 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
る。(Examples) Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
実施例１ 再生セルロースシート（エンカ［ENKA］社製，キュプ
ロファン［Cuprophan］）1cm×2cm片を、0.5重量％水酸
化ナトリウム水溶液中に25℃で30分間浸漬し、次いで再
生セルロースシート上に付着した水酸化ナトリウム水溶
液を拭きとった後、ヘパリンナトリウム（188IU/mg）0.
2gを蒸留水10mlおよびテトラヒドロフラン90mlよりなる
混合溶媒に溶解してなる２重量％ヘパリン溶液中に25℃
で５分、10分、30分、１時間、６時間または24時間浸漬
した。所定時間浸漬の後、再生セルロースシートを取り
出し、蒸留水にて十分に洗浄してヘパリン化再生セルロ
ースシートを得た。Example 1 A piece of 1 cm × 2 cm regenerated cellulose sheet (Cuprophan, manufactured by ENKA) was immersed in a 0.5% by weight aqueous sodium hydroxide solution at 25 ° C. for 30 minutes, and then adhered on the regenerated cellulose sheet. After wiping off the aqueous sodium hydroxide solution, heparin sodium (188 IU / mg) was added.
2 g was dissolved in a mixed solvent consisting of 10 ml of distilled water and 90 ml of tetrahydrofuran at 25 ° C. in a 2% by weight heparin solution.
For 5 minutes, 10 minutes, 30 minutes, 1 hour, 6 hours or 24 hours. After immersion for a predetermined time, the regenerated cellulose sheet was taken out and sufficiently washed with distilled water to obtain a heparinized regenerated cellulose sheet.
比較例１ 再生セルロースシート（エンカ社製，キュプロファ
ン）1cm×2cm片を、0.5重量％水酸化ナトリウム水溶液
中に25℃で30分間浸漬し、次いで再生セルロースシート
上に付着した水酸化ナトリウム水溶液を拭きとった後、
ヘパリンナトリウムと1,4−ブタンジオールジグリシジ
ルエーテルをアルカリ条件下で反応させることによって
得られるヘパリン誘導体の２重量％水溶液6ml、蒸留水1
0ml、およびジオキサン54mlからなる混合溶液中に25℃
で５分、10分、30分、１時間、６時間または24時間浸漬
し、再生セルロースシート表面に該ヘパリン誘導体をグ
ラフトさせた。所定時間浸漬の後、再生セルロースシー
トを取り出し、蒸留水にて十分に洗浄してヘパリン化再
生セルロースシートを得た。Comparative Example 1 A 1 cm × 2 cm piece of a regenerated cellulose sheet (Cuprophan, manufactured by Enka) was immersed in a 0.5% by weight aqueous sodium hydroxide solution at 25 ° C. for 30 minutes, and then an aqueous solution of sodium hydroxide adhering to the regenerated cellulose sheet was removed. After wiping,
6 ml of a 2% by weight aqueous solution of a heparin derivative obtained by reacting sodium heparin with 1,4-butanediol diglycidyl ether under alkaline conditions, distilled water 1
25 ml in a mixed solution consisting of 0 ml and 54 ml of dioxane
For 5 minutes, 10 minutes, 30 minutes, 1 hour, 6 hours, or 24 hours to graft the heparin derivative on the surface of the regenerated cellulose sheet. After immersion for a predetermined time, the regenerated cellulose sheet was taken out and sufficiently washed with distilled water to obtain a heparinized regenerated cellulose sheet.
比較例２ 水酸化ナトリウムを用いてpH13に調整した0.5重量％
グリシジルトリメチルアンモニウムクロライド水溶液を
調製し、この溶液中に再生セルロースシート（エンカ社
製，キュプロファン）を、セルロース中のグルコース残
基と溶液中のグリシジルトリメチルアンモニウムクロラ
イドとが等モルとなるような割合で浸漬し、80℃にて振
振盪下で５時間反応させた。反応終了後再生セルロース
シートを取り出し蒸留水にて十分に洗浄し、さらに該再
生セルロースシートを、ヘパリンナトリウム（180IU/m
g）を生理食塩水100mlに溶解してなる0.2重量％ヘパリ
ン溶液（360IU/ml）中に25℃にて15時間浸漬した。所定
時間浸漬の後、再生セルロースシートを取り出し、蒸留
水にて十分に洗浄してヘパリン化再生セルロースシート
を得た。Comparative Example 2 0.5% by weight adjusted to pH 13 using sodium hydroxide
A glycidyltrimethylammonium chloride aqueous solution was prepared, and a regenerated cellulose sheet (cuprophan, manufactured by Enka) was added to the solution at a ratio such that glucose residues in cellulose and glycidyltrimethylammonium chloride in the solution were equimolar. It was immersed and reacted at 80 ° C. with shaking for 5 hours. After the completion of the reaction, the regenerated cellulose sheet was taken out and sufficiently washed with distilled water, and the regenerated cellulose sheet was further washed with sodium heparin (180 IU / m2).
g) was immersed in a 0.2% by weight heparin solution (360 IU / ml) dissolved in 100 ml of physiological saline at 25 ° C. for 15 hours. After immersion for a predetermined time, the regenerated cellulose sheet was taken out and sufficiently washed with distilled water to obtain a heparinized regenerated cellulose sheet.
評価試験１ ヘパリン含有量 実施例１および比較例１で得られたヘパリン化再生セ
ルロースシートのヘパリン含有量を、ヘパリン溶液への
各浸透時間あたり３枚のシートを用いて、以下に述べる
トルイジンブルー０による染色法により測定した。結果
を第１表および第１図に示す。Evaluation Test 1 Heparin Content The heparin content of the heparinized regenerated cellulose sheet obtained in Example 1 and Comparative Example 1 was measured using three sheets per each time of permeation into the heparin solution using the toluidine blue 0 described below. Was measured by a staining method according to The results are shown in Table 1 and FIG.
第１表および第１図に示す結果から明らかなように、
本発明の製造方法に係る実施例１によって得られたヘパ
リン化再生セルロースシートおよび比較例１によって得
られたヘパリン化再生セルロースシートは共に浸漬時間
の経過に伴ないより多くのヘパリンが保持されていく
が、実施例１のものは比較例１のものと比較して同一時
間において極めて大量のヘパリンが保持されている。さ
らに実施例１によって得られたヘパリン化再生セルロー
スシートに含浸されたヘパリン量は、水ないしは各種有
機溶媒の洗浄によって低下することもなかった。As is clear from the results shown in Table 1 and FIG.
Both the heparinized regenerated cellulose sheet obtained in Example 1 and the heparinized regenerated cellulose sheet obtained in Comparative Example 1 according to the production method of the present invention retain more heparin as the immersion time elapses. However, in Example 1, an extremely large amount of heparin was retained in the same time as in Comparative Example 1. Further, the amount of heparin impregnated in the heparinized regenerated cellulose sheet obtained in Example 1 did not decrease by washing with water or various organic solvents.
なおトルイジンブルー０による染色法は以下のように
行なわれた。The staining method using toluidine blue 0 was performed as follows.
トルイジンブルー０染色法 １）セルロース片を試験管に取り、0.04％トルイジンブ
ルー液を入れ５分間放置する。Toluidine blue 0 staining method 1) Take a piece of cellulose into a test tube, add 0.04% toluidine blue solution, and allow to stand for 5 minutes.
２）蒸留水10mlで２回デカンテーションする。2) Decant twice with 10 ml of distilled water.
３）0.1N塩酸5mlを加え、10分間放置し、デカンテーシ
ョン後、再度同様に0.1N塩酸5mlの処理を行なう。3) Add 5 ml of 0.1N hydrochloric acid, leave it for 10 minutes, decant it, and treat it again with 5 ml of 0.1N hydrochloric acid.
４）蒸留水10mlを加え、10分間放置し、デカンテーショ
ン後、再度同様に蒸留水10mlの処理を行なう。4) Add 10 ml of distilled water, leave for 10 minutes, and after decantation, treat again with 10 ml of distilled water in the same manner.
５）セルロース片表面上の水滴を取り除き、上記セルロ
ース片６枚分１本の試験管に取る。5) Remove the water droplets on the surface of the cellulose piece, and transfer it to one test tube for the six pieces of cellulose.
６）さらに、緩衝液（エタノールと0.1N水酸化ナトリウ
ム水溶液の混液 容量比４対１）を入れ、20〜30分後に
530nmで吸光度を測定する。6) Add a buffer solution (mixed volume ratio of ethanol and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution 4: 1), and after 20 to 30 minutes
Measure absorbance at 530 nm.
評価試験２ ヘパリン放出量 実施例１において得られた（ヘパリン溶液中への浸漬
時間が24時間のもの）ヘパリン化再生セルロースシート
を1cm×1cmの小片に切断し、20枚の小片を用意した。一
方比較例２において得られたヘパリン化再生セルロース
シートも同様に切断して20枚の小片を用意した。このよ
うにして作製されたヘパリン化再生セルロースシート小
片をそれぞれ37℃に加温された犬血漿1.5ml中に入れ、
同温度を保持したまま攪拌を行ない、30分、１時間、３
時間、６時間または12時間の経過後に再生セルロースシ
ート小片を犬血漿中より取り除いた。次いでこの犬血漿
にアンチトロンビンIIIを添加した後、一定過剰量のフ
ァクターXaを反応させ、残存するファクターXa活性を発
色性合成基質（商品名:S−2222,カビ［CABI］社製）で
定量することにより犬血漿中に放出された活性ヘパリン
量を測定した。この結果を第２表および第２図に示す。
なお第２表および第２図に示す各時間における値は、そ
れぞれ４つの資料の平均値である。 Evaluation Test 2 Heparin Release Amount The heparinized regenerated cellulose sheet obtained in Example 1 (having a immersion time in a heparin solution of 24 hours) was cut into small pieces of 1 cm × 1 cm, and 20 pieces were prepared. On the other hand, the heparinized regenerated cellulose sheet obtained in Comparative Example 2 was cut in the same manner to prepare 20 small pieces. Each of the heparinized regenerated cellulose sheet pieces thus prepared was placed in 1.5 ml of dog plasma heated to 37 ° C,
Stir while maintaining the same temperature, 30 minutes, 1 hour, 3 hours
After a lapse of 6 hours or 12 hours, small pieces of regenerated cellulose sheet were removed from dog plasma. Next, after adding antithrombin III to the dog plasma, a certain excess amount of Factor Xa was reacted, and the remaining Factor Xa activity was determined using a chromogenic synthetic substrate (trade name: S-2222, manufactured by Mold [CABI]). Then, the amount of active heparin released into the dog plasma was measured. The results are shown in Table 2 and FIG.
The values at each time shown in Table 2 and FIG. 2 are the average values of four materials.
第２表および第２図に示す結果から明らかなように、
比較例２によって得られたイオン結合によってヘパリン
を固定化したヘパリン加再生セルロースシートは、血漿
中で短時間の内に保持するヘパリンの大部分を放出して
しまうのに対して、本発明の製造方法に係る実施例１に
よって得られたヘパリン化再生セルロースシートは長時
間にわたりヘパリンを徐放するものであり、このヘパリ
ンの徐放効果により長時間にわたる抗血液凝固性を示す
ものであった。As is clear from the results shown in Table 2 and FIG.
The regenerated cellulose sheet containing heparin immobilized by ionic bonding obtained in Comparative Example 2 releases most of the heparin retained in plasma in a short time in plasma, whereas the production of the present invention The heparinized regenerated cellulose sheet obtained in Example 1 according to the method releases heparin over a long period of time, and exhibits anticoagulability over a long period of time due to the sustained release effect of heparin.
実施例２ 再生セルロースシート（エンカ社製，キュプロファ
ン）1cm×2cm片３枚を、水酸化ナトリウムにてpH10に調
整された水溶液中に30分間浸漬し、次いで再生セルロー
スシート上に付着した水酸化ナトリウム水溶液を拭きと
った後、ヘパリンナトリウム（188IU/mg）0.5gを1,4−
ジオキサン／水（容量比3:2）混合溶媒100mlに溶解して
なるヘパリン溶液中に該再生セルロースシートを25℃に
て24時間浸漬した。所定時間経過の後、再生セルロース
シートを取り出し、蒸留水にて十分に洗浄してヘパリン
化再生セルロースシートを得た。 Example 2 Three pieces of a regenerated cellulose sheet (Cuprophan, manufactured by Enka Co., Ltd.) of 1 cm × 2 cm were immersed in an aqueous solution adjusted to pH 10 with sodium hydroxide for 30 minutes, and then hydroxylated on the regenerated cellulose sheet. After wiping off the aqueous sodium solution, 0.5 g of sodium heparin (188 IU / mg) was added to 1,4-
The regenerated cellulose sheet was immersed in a heparin solution dissolved in 100 ml of a mixed solvent of dioxane / water (volume ratio 3: 2) at 25 ° C. for 24 hours. After a predetermined time, the regenerated cellulose sheet was taken out and sufficiently washed with distilled water to obtain a heparinized regenerated cellulose sheet.
比較例３ 再生セルロースシート（エンカ社製，キュプロファ
ン）1cm×2cm片３枚を、水酸化ナトリウムにてpH10に調
製された水溶液中に30分間浸漬し、次いで再生セルロー
スシートに付着した水酸化ナトリウム水溶液を拭きとっ
た後、ヘパリンナトリウム（188IU/mg）0.5gを水100ml
に溶解してなるヘパリン溶液中に該再生セルロースシー
トを25℃にて24時間浸漬した。所定時間経過の後、再生
セルロースシートを取り出し、蒸留水にて十分に洗浄し
てヘパリン化再生セルロースシートを得た。Comparative Example 3 Three pieces of 1 cm × 2 cm regenerated cellulose sheet (Cuprophan, manufactured by Enka Co.) were immersed in an aqueous solution adjusted to pH 10 with sodium hydroxide for 30 minutes, and then sodium hydroxide adhered to the regenerated cellulose sheet After wiping the aqueous solution, add 0.5 g of sodium heparin (188 IU / mg) to 100 ml of water.
The regenerated cellulose sheet was immersed in a heparin solution dissolved at 25 ° C. for 24 hours. After a predetermined time, the regenerated cellulose sheet was taken out and sufficiently washed with distilled water to obtain a heparinized regenerated cellulose sheet.
評価試験３ ヘパリン含有量 実施例２および比較例３で得られたヘパリン化再生セ
ルロースシートのヘパリン含有量を評価試験１と同様の
トルイジンブルー０染色法により測定した。結果を第３
表に示す。Evaluation Test 3 Heparin Content The heparin content of the heparinized regenerated cellulose sheet obtained in Example 2 and Comparative Example 3 was measured by the same toluidine blue 0 staining method as in Evaluation Test 1. Third result
It is shown in the table.
第３表に示す結果から明らかなように、ヘパリン溶液
の溶媒として水のみを用いた比較例３の場合と比較し
て、ヘパリン溶液の溶媒として1,4−ジオキサン／水混
合溶媒を用いた本発明に係る実施例２の場合の方が、得
られるヘパリン化再生セルロースシートのヘパリン含有
量は極めて多いものである。As is evident from the results shown in Table 3, compared to Comparative Example 3 in which only water was used as the solvent for the heparin solution, the book using the 1,4-dioxane / water mixed solvent as the solvent for the heparin solution was used. In the case of Example 2 according to the invention, the heparin content of the obtained heparinized regenerated cellulose sheet is much higher.
第３表 試料No. 吸光度（530nm） 実施例２ １ 0.395 ２ 0.374 ３ 0.379 比較例３ １ 0.020 ２ 0.024 ３ 0.021 参考例 アルカリ溶出量 セルロース（エンカ社製，キュプロファン）を蒸留水
にて十分に洗浄し、乾燥させた後、計量して0.3gとし
た。次にこのセルロースを0.5重量％水酸化ナトリウム
水溶液に25℃にて30分間浸漬した。所定時間経過後セル
ロースを取出し、さらに1,4−ジオキサン溶液100ml中に
24時間浸漬した。所定時間経過後この溶液50mlをサンプ
リングし、エバポレータにて乾燥後、蒸留水3.33mlで溶
解し（15倍濃縮）、濃縮溶液のpHをpHメーターにて測定
した。一方同様に乾燥重量0.3gのセルロースを0.5重量
％水酸化ナトリウム水溶液に25℃にて30分間浸漬した
後、セルロースを蒸留水100ml中に１分間浸漬し、所定
時間経過後この溶液50mlをサンプリングし原液のままpH
を測定した。これらの結果を第４表に示す。この結果か
ら明らかなようにジオキサン／水混合溶液中においては
水のみにおけるよりもセルロース中からのアルカリの溶
出量が抑制されることが明らかとなった。 Table 3 Sample No. Absorbance (530 nm) Example 2 1 0.395 2 0.374 3 0.379 Comparative Example 3 1 0.020 2 0.024 3 0.021 Reference Example Alkaline Elution Amount Cellulose (Cuprophan, manufactured by Enca) was sufficiently washed with distilled water. After drying, it was weighed to 0.3 g. Next, this cellulose was immersed in a 0.5% by weight aqueous sodium hydroxide solution at 25 ° C. for 30 minutes. After a predetermined time has elapsed, take out the cellulose, and further in 100 ml of a 1,4-dioxane solution.
Soaked for 24 hours. After a predetermined time, 50 ml of this solution was sampled, dried with an evaporator, dissolved in 3.33 ml of distilled water (15-fold concentration), and the pH of the concentrated solution was measured with a pH meter. On the other hand, similarly, after immersing cellulose having a dry weight of 0.3 g in a 0.5% by weight aqueous sodium hydroxide solution at 25 ° C. for 30 minutes, cellulose was immersed in 100 ml of distilled water for 1 minute, and after a lapse of a predetermined time, 50 ml of this solution was sampled. PH as undiluted
Was measured. Table 4 shows the results. As is evident from the results, the amount of alkali elution from cellulose in the dioxane / water mixed solution was suppressed more than in water alone.
第４表 溶 液 pH 1,4−ジオキサン溶液 5.86 蒸 留 水 11.45 （発明の効果） 以上述べたように本発明の抗血液凝固性セルロースの
製造方法は、再生セルロースまたはセルロース誘導体よ
りなる基材をアルカリ溶液と接触させてアルカリ活性化
し、次いで、水等の洗浄を行わずに、水−有機溶媒混合
溶媒に溶解したヘパリンと接触させることによりヘパリ
ンを含浸化させることを特徴とするものであるから、そ
の製造工程において複雑な化学反応処理や洗浄等を必要
とせず極めて簡便な操作にてセルロースに多量のヘパリ
ンを含浸することができ、かつこのようにして得られた
ヘパリン化再生セルロースは長期間にわたるヘパリン徐
放効果による抗血液凝固性を示すことから、実用性の高
い優れた抗血液凝固性セルロースの製造方法であるとい
えるものである。さらに本発明の抗血液凝固性セルロー
スの製造方法において、アルカリ活性化が水酸化ナトリ
ウム水溶液または水酸化カリウム水溶液、望ましく１×
10-6〜50重量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液または水
酸化カリウム水溶液を用いて０〜200℃で５秒〜120分浸
漬することにより行なわれるものであり、また、水−有
機溶媒混合溶媒が水−テトラヒドロフラン混合溶媒また
は水−ジオキサン混合溶媒であり、水−有機溶媒混合溶
媒中のヘパリン濃度が0.01〜20重量％であり、さらに水
−有機溶媒混合溶媒に溶解したヘパリンとの接触が０〜
125℃１〜２×104分間行なわれるものであると、得られ
る抗血液凝固性再生セルロースの性能はより一層優れた
ものとなる。 Table 4 Solution pH 1,4-dioxane solution 5.86 Distilled water 11.45 (Effect of the Invention) As described above, the method for producing the anticoagulable cellulose of the present invention uses a substrate made of regenerated cellulose or a cellulose derivative. It is characterized by contacting it with an alkaline solution to activate the alkali, and then impregnating the heparin by contacting it with heparin dissolved in a water-organic solvent mixed solvent without washing with water or the like. The cellulose can be impregnated with a large amount of heparin by an extremely simple operation without requiring a complicated chemical reaction treatment or washing in the production process, and the heparinized regenerated cellulose thus obtained is used for a long time. It shows anti-coagulant properties due to a sustained release effect of heparin over a long period of time, so it can be said that it is a highly practical method for producing anti-coagulable cellulose It is. Further, in the method for producing an anticoagulable cellulose of the present invention, the alkali activation is preferably performed using an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution, preferably 1 ×.
It is carried out by immersion at 0 to 200 ° C. for 5 seconds to 120 minutes using an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide having a concentration of 10 −6 to 50% by weight. A mixed solvent of water-tetrahydrofuran or a mixed solvent of water-dioxane, a heparin concentration in the mixed solvent of water-organic solvent of 0.01 to 20% by weight, and a contact with heparin dissolved in the mixed solvent of water-organic solvent of 0 to 0%.
When the reaction is carried out at 125 ° C. for 1 to 2 × 10 4 minutes, the performance of the obtained anticoagulable regenerated cellulose is further improved.
第１図は再生セルロースシートのヘパリン溶液への浸漬
時間とヘパリン含有量との関係を示すグラフであり、ま
た第２図は、血漿中におけるヘパリン化再生セルロース
シートからのヘパリン放出量の変化を示すグラフであ
る。FIG. 1 is a graph showing the relationship between the immersion time of a regenerated cellulose sheet in a heparin solution and the heparin content, and FIG. 2 shows the change in the amount of heparin released from heparinized regenerated cellulose sheet in plasma. It is a graph.
Claims (8)
りなる基材をアルカリ溶液と接触させてアルカリ活性化
し、次いで、水等の洗浄を行わずに、水−有機溶媒混合
溶媒に溶解したヘパリンと接触させることによりヘパリ
ンを含浸化させることを特徴とする抗血液凝固性セルロ
ースの製造方法。1. A substrate made of regenerated cellulose or a cellulose derivative is alkali-activated by contacting it with an alkali solution, and then is contacted with heparin dissolved in a water-organic solvent mixed solvent without washing with water or the like. A method for producing anticoagulable cellulose, comprising impregnating heparin with the method.
または水酸化カリウム水溶液を用いるものである特許請
求の範囲第１項に記載の抗血液凝固性セルロースの製造
方法。2. The method for producing anticoagulant cellulose according to claim 1, wherein the alkali activation uses an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
ウム水溶液の濃度が１×10-6〜50重量％である特許請求
の範囲第２項に記載の抗血液凝固性セルロースの製造方
法。3. The method for producing anticoagulant cellulose according to claim 2, wherein the concentration of the aqueous sodium hydroxide solution or the aqueous potassium hydroxide solution is 1 × 10 −6 to 50% by weight.
セルロース誘導体よりなる基材を１×10-6〜50重量％の
濃度の水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水
溶液に０〜200℃で５秒〜120分間浸漬することにより行
われるものである特許請求の範囲第３項に記載の抗血液
凝固性セルロースの製造方法。4. The alkali activation is carried out by adding a substrate made of regenerated cellulose or a cellulose derivative to an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide having a concentration of 1 × 10 −6 to 50% by weight at 0 to 200 ° C. for 5 seconds. The method for producing anticoagulable cellulose according to claim 3, wherein the method is carried out by immersion for 120 minutes.
フラン混合溶媒である特許請求の範囲第１項〜第４項の
いずれかに記載の抗血液凝固性セルロースの製造方法。5. The method for producing anticoagulant cellulose according to claim 1, wherein the mixed solvent of water and organic solvent is a mixed solvent of water and tetrahydrofuran.
合溶媒である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
に記載の抗血液凝固性セルロースの製造方法。6. The method for producing anticoagulant cellulose according to claim 1, wherein the water-organic solvent mixed solvent is a water-dioxane mixed solvent.
0.01〜20重量％である特許請求の範囲第１項〜第６項の
いずれかに記載の抗血液凝固性セルロースの製造方法。7. The heparin concentration in a mixed solvent of water and an organic solvent,
The method for producing anticoagulable cellulose according to any one of claims 1 to 6, which is 0.01 to 20% by weight.
ンとの接触が０〜125℃で１〜２×104分間行われるもの
である特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載
の抗血液凝固性セルロースの製造方法。8. The method according to claim 1, wherein the contact with heparin dissolved in the water-organic solvent mixed solvent is carried out at 0 to 125 ° C. for 1 to 2 × 10 4 minutes. A method for producing anticoagulable cellulose according to the above.
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