JP2640670B2 - 親規な置換シリルアルキレンアミン類 - Google Patents
親規な置換シリルアルキレンアミン類Info
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- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、置換シリルアルキレンアミン類、それらの
中間体及びそれらの製造に有用な方法、それらのMAO−
B阻害剤としての薬理学的用途及びパーキンソン病の治
療への最終用途に関するものである。
中間体及びそれらの製造に有用な方法、それらのMAO−
B阻害剤としての薬理学的用途及びパーキンソン病の治
療への最終用途に関するものである。
より詳しくは、本発明は以下の式の置換シリルアルキ
レンアミン類に関するものである。即ち、式 の化合物又は製薬上受け入れられるその塩[式中 nは1又は2の整数であり、 R4は、C1-6アルキルであり、 R5は、C1-6アルキルであり、 R6は、シキロヘキシルメチル、又は{−(CH2)mX,Y置
換アリール}であり、各々のX及びYはH、OH、ハロゲ
ノ、C1-4アルコキシであり、mは1〜4であるが、但
し、XとYは同時にHであることはないことを条件とす
る〕。
レンアミン類に関するものである。即ち、式 の化合物又は製薬上受け入れられるその塩[式中 nは1又は2の整数であり、 R4は、C1-6アルキルであり、 R5は、C1-6アルキルであり、 R6は、シキロヘキシルメチル、又は{−(CH2)mX,Y置
換アリール}であり、各々のX及びYはH、OH、ハロゲ
ノ、C1-4アルコキシであり、mは1〜4であるが、但
し、XとYは同時にHであることはないことを条件とす
る〕。
本発明で使用するC1-6アルキルという用語には直鎖分
枝鎖及び環状のそれらの表現が含まれ、特にメチル、エ
チル、n−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、n−
プロピル、ペンチル、n−ヘキシル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルなどの部分が含まれる。
枝鎖及び環状のそれらの表現が含まれ、特にメチル、エ
チル、n−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、n−
プロピル、ペンチル、n−ヘキシル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルなどの部分が含まれる。
ハロゲンは全ての基の四つのものを含んでおり、フル
オロ、クロロが好ましくフルオロが最も好ましい。
{(CH2)m−X,Y置換アリール}に於けるアリールの置
換基は通常受け入れられる位置の任意の位置にあり得
る。アリールがフェニルである特別の場合に於いて特に
置換基がフルオロ又はクロロ(又は例えばメトキシなど
の他の基との組み合わせ)の場合には、本発明の範囲は
モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタ−置換フ
ェニル部分が含まれ(即ち、X又はYの個数は複数であ
り得)、4−フルオロ、3−フルオロ、2−フルオロ、
2,3−ジフルオロ、2,4−ジフルオロ、3,4−ジフルオ
ロ、3,4,5−トリフルオロ、2,4,6−トリフルオロ、2,4,
5−トリフルオロ、2,3,4−トリフルオロ、2,5−ジフル
オロ、2,6−ジフルオロ、3,5−ジフルオロ、2,3,5−ト
リフルオロ、2,3,6−トリフルオロ、2,3,4,5−テトラフ
ルオロ、2,3,4,6−テトラフルオロ、2,3,5,6−テトラフ
ルオロ、及び2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル置換
部分が好ましい。
オロ、クロロが好ましくフルオロが最も好ましい。
{(CH2)m−X,Y置換アリール}に於けるアリールの置
換基は通常受け入れられる位置の任意の位置にあり得
る。アリールがフェニルである特別の場合に於いて特に
置換基がフルオロ又はクロロ(又は例えばメトキシなど
の他の基との組み合わせ)の場合には、本発明の範囲は
モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタ−置換フ
ェニル部分が含まれ(即ち、X又はYの個数は複数であ
り得)、4−フルオロ、3−フルオロ、2−フルオロ、
2,3−ジフルオロ、2,4−ジフルオロ、3,4−ジフルオ
ロ、3,4,5−トリフルオロ、2,4,6−トリフルオロ、2,4,
5−トリフルオロ、2,3,4−トリフルオロ、2,5−ジフル
オロ、2,6−ジフルオロ、3,5−ジフルオロ、2,3,5−ト
リフルオロ、2,3,6−トリフルオロ、2,3,4,5−テトラフ
ルオロ、2,3,4,6−テトラフルオロ、2,3,5,6−テトラフ
ルオロ、及び2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル置換
部分が好ましい。
式Iの化合物の製薬上受け入れられる塩には、例えば
次の酸などの無毒の有機又は無機酸と形成される塩が含
まれる:塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、
硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、パモイックアシッド、コハク酸、メタンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン
酸及びベンゼンスルホン酸。
次の酸などの無毒の有機又は無機酸と形成される塩が含
まれる:塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、
硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、パモイックアシッド、コハク酸、メタンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン
酸及びベンゼンスルホン酸。
式Iの化合物の製造は、主としてnの定義、並びに
R4、R5、及びR6部分の定義によって種々の手順によって
実施される。どんな場合においても化学反応及び方法
は、この技術に類似の方法が知られており、任意の特定
の化合物型を得る特定の経路の選択は、この技術の当業
者によって良く知られ認められている原則によって支配
される。
R4、R5、及びR6部分の定義によって種々の手順によって
実施される。どんな場合においても化学反応及び方法
は、この技術に類似の方法が知られており、任意の特定
の化合物型を得る特定の経路の選択は、この技術の当業
者によって良く知られ認められている原則によって支配
される。
次の合成経路は、式Iの化合物がどのように製造され
るかを当業者に教える役割をする。
るかを当業者に教える役割をする。
ほとんどの部分に於いてこの手順は、出発物質として
テトラクロロシラン(SiCl4)又はトリクロロ−クロロ
メチルシラン(Cl3SiCH2Cl)又はそれらの造り変えた修
正物から得られるシリル誘導体を利用する。本質的にこ
れらのシリル誘導体は、以下の式 のものであり、R4、R5及びR6は式Iに定義されている
か、又はこれらはR4、R5及びR6置換基の反応保護形であ
る(便宜の為、以下のテキストに於いては式2及び3は
それぞれR4,R5,R6SiCl及びR4,R5,R6SiCH2Clと記す
る)。式2及び3のR4,R5及びR6置換シラン類の製造
は、適当なR4、R5及び/又はR6置換基のオルガノマグネ
シウムハライド誘導体を用いて、テトラクロロシラン及
びトリクロロクロロメチルシランの連続的なアルキル化
によって実施される。例えばSiCl4はR4Mgハライドと反
応し、R4SiCl3化合物を生成し、これをR5Mgハライドと
反応させてR4,R5SiCl2化合物を生成し、これをR6Mgハラ
イドと反応させてR4,R5,R6SiCl化合物を生成する。同様
にR4Si(Cl2)CH2Cl、R4,R5Si(Cl)CH2Cl及びR4,R5,R6
SiCH2Cl化合物は出発反応体としてCl3SiCH2Clを用い
て、これらの連続的なアルキル化手順によって製造され
る。
テトラクロロシラン(SiCl4)又はトリクロロ−クロロ
メチルシラン(Cl3SiCH2Cl)又はそれらの造り変えた修
正物から得られるシリル誘導体を利用する。本質的にこ
れらのシリル誘導体は、以下の式 のものであり、R4、R5及びR6は式Iに定義されている
か、又はこれらはR4、R5及びR6置換基の反応保護形であ
る(便宜の為、以下のテキストに於いては式2及び3は
それぞれR4,R5,R6SiCl及びR4,R5,R6SiCH2Clと記す
る)。式2及び3のR4,R5及びR6置換シラン類の製造
は、適当なR4、R5及び/又はR6置換基のオルガノマグネ
シウムハライド誘導体を用いて、テトラクロロシラン及
びトリクロロクロロメチルシランの連続的なアルキル化
によって実施される。例えばSiCl4はR4Mgハライドと反
応し、R4SiCl3化合物を生成し、これをR5Mgハライドと
反応させてR4,R5SiCl2化合物を生成し、これをR6Mgハラ
イドと反応させてR4,R5,R6SiCl化合物を生成する。同様
にR4Si(Cl2)CH2Cl、R4,R5Si(Cl)CH2Cl及びR4,R5,R6
SiCH2Cl化合物は出発反応体としてCl3SiCH2Clを用い
て、これらの連続的なアルキル化手順によって製造され
る。
式Iの任意の特定の化合物の製造に於ける合成方法
は、nの性質及び定義に依存する。
は、nの性質及び定義に依存する。
nが1である式Iの化合物を製造することが望まれる
場合には、適当なR4,R5,R6シリルメチルクロライド3を
フタルイミドカリ又はナトリウムアジドの処理による置
換反応にかけて対応するフタルイミド又はアジドを得
る。フタルイミドの所望アミンへの変換は、ヒドラジン
水和物との反応により、アジドの変換はそのアミンへの
化学的還元により、そしてそのようにして製造されたア
ミンのその後の精製はN−Boc誘導体を経て達成され、
これは加水分解によってアミンに変換される。これらの
反応は反応経路A-1及びA-2に描かれる。
場合には、適当なR4,R5,R6シリルメチルクロライド3を
フタルイミドカリ又はナトリウムアジドの処理による置
換反応にかけて対応するフタルイミド又はアジドを得
る。フタルイミドの所望アミンへの変換は、ヒドラジン
水和物との反応により、アジドの変換はそのアミンへの
化学的還元により、そしてそのようにして製造されたア
ミンのその後の精製はN−Boc誘導体を経て達成され、
これは加水分解によってアミンに変換される。これらの
反応は反応経路A-1及びA-2に描かれる。
反応経路A-1 〔R4、R5、R6は式Iに定義の通りであり、NPhthはフタ
ルイミド部分である〕。
ルイミド部分である〕。
上記反応を実施するにあたり、フタルイミドの生成は
置換反応に対する標準の反応条件によって容易に達成出
来、好ましくは反応体を不活性溶媒、例えば乾燥ジメチ
ルホルムアミド中で70℃に加熱することによる。フタル
イミドをその対応するアミンに変換することは、適当な
溶媒、好ましくはエタノール中でヒドラジン水和物と反
応させ、続いて水性酸、好ましくはHClで還流条件下に
処理することによって実施される。
置換反応に対する標準の反応条件によって容易に達成出
来、好ましくは反応体を不活性溶媒、例えば乾燥ジメチ
ルホルムアミド中で70℃に加熱することによる。フタル
イミドをその対応するアミンに変換することは、適当な
溶媒、好ましくはエタノール中でヒドラジン水和物と反
応させ、続いて水性酸、好ましくはHClで還流条件下に
処理することによって実施される。
反応経路A-2 〔(a)は(1)Pφ3,THF、室温(2)H2O及び(3)
(BOC)2)0,THF及びを用いる連続段階を表わす、そし
てR4、R5、及びR6は式Iに定義の通りであり、Pφ3は
トリフェニルホスフィンを表わす〕 前記の反応(A-2)を実施するにあたり、アジドの形
成は置換反応に対する標準の反応条件によって容易に達
成され、好ましくは反応体を不活性溶媒(例えば乾燥ジ
メチルホルムアミド)中で40℃に加熱することによる。
アジド(5)を対応するアミン(Ia)に転換すること
は、そのN−Boc誘導体(6)を通じて、(1)テトラ
ヒドロフラン(THF)中で約室温に於いてトリフェニル
ホスフィン(Pφ3)で処理すること、(2)水で処理
すること、そして続いて(3)室温に於いてTHF中で(B
oc)20との反応によりそのN−t−ブトキシカルボニル
誘導体形成によって、所望生成物の精製の連続処理によ
って実施される。N−Boc誘導体はそのアミンHCl塩(I
a)へ室温に於いてジエチルエーテル中のガス状HClとの
反応によって(即ち、ジエチルエーテル中で飽和HClに
対して3N)転換される。
(BOC)2)0,THF及びを用いる連続段階を表わす、そし
てR4、R5、及びR6は式Iに定義の通りであり、Pφ3は
トリフェニルホスフィンを表わす〕 前記の反応(A-2)を実施するにあたり、アジドの形
成は置換反応に対する標準の反応条件によって容易に達
成され、好ましくは反応体を不活性溶媒(例えば乾燥ジ
メチルホルムアミド)中で40℃に加熱することによる。
アジド(5)を対応するアミン(Ia)に転換すること
は、そのN−Boc誘導体(6)を通じて、(1)テトラ
ヒドロフラン(THF)中で約室温に於いてトリフェニル
ホスフィン(Pφ3)で処理すること、(2)水で処理
すること、そして続いて(3)室温に於いてTHF中で(B
oc)20との反応によりそのN−t−ブトキシカルボニル
誘導体形成によって、所望生成物の精製の連続処理によ
って実施される。N−Boc誘導体はそのアミンHCl塩(I
a)へ室温に於いてジエチルエーテル中のガス状HClとの
反応によって(即ち、ジエチルエーテル中で飽和HClに
対して3N)転換される。
nが2である式Iの化合物を製造することが望まれる
ときは(即ち、R4R5R6Si(CH2)2NH2)、適当なシリル
クロライド(2)から誘導されるエステル(7)をそれ
らの対応するアルコール(8)に、好ましくは水素化リ
チウムアルミニウムで還元し、そのアルコールをそれら
の対応するフタルイミド類(9)へミツノブ反応条件
(即ち、そのアルコールをジエチルアゾジカルボキシレ
ート、トリフェニルホスフィン及びフタルイミドで処理
する)を用いて転換する。生じるフタルイミド(9)を
ヒドラジン水和物及び水性HClで反応経路Aに記載され
るように連続反応させることによって対応するアミン塩
酸塩に加水分解する。エステル(7)は(2)を標準の
良く知られた条件に従って酢酸エチルのメタロ誘導体
(好ましくは亜鉛又はナトリウム)でアルキル化するこ
とによって作られる。この一連の反応は次の反応経路に
描かれている。
ときは(即ち、R4R5R6Si(CH2)2NH2)、適当なシリル
クロライド(2)から誘導されるエステル(7)をそれ
らの対応するアルコール(8)に、好ましくは水素化リ
チウムアルミニウムで還元し、そのアルコールをそれら
の対応するフタルイミド類(9)へミツノブ反応条件
(即ち、そのアルコールをジエチルアゾジカルボキシレ
ート、トリフェニルホスフィン及びフタルイミドで処理
する)を用いて転換する。生じるフタルイミド(9)を
ヒドラジン水和物及び水性HClで反応経路Aに記載され
るように連続反応させることによって対応するアミン塩
酸塩に加水分解する。エステル(7)は(2)を標準の
良く知られた条件に従って酢酸エチルのメタロ誘導体
(好ましくは亜鉛又はナトリウム)でアルキル化するこ
とによって作られる。この一連の反応は次の反応経路に
描かれている。
反応経路B 〔式中M+は亜鉛又はナトリウムのメタロ陽イオンであ
り、R4、R5、R6及びNPhthは前に定義した通りであ
る〕。
り、R4、R5、R6及びNPhthは前に定義した通りであ
る〕。
別の方法として化合物(3)は、ジエチルエーテル中
でマグネシウムと反応させて適当なグリニャール試薬を
形成させ、これを次にホルムアルデヒド(好ましくはパ
ラホルムアルデヒドを使用)で処理したときに式8の化
合物を生成する。
でマグネシウムと反応させて適当なグリニャール試薬を
形成させ、これを次にホルムアルデヒド(好ましくはパ
ラホルムアルデヒドを使用)で処理したときに式8の化
合物を生成する。
次の実施例は前記の合成方法を説明するのに役立てら
れ、本明細書に記載される発明の一般的な意味を制限す
るものとは解釈されないものである。
れ、本明細書に記載される発明の一般的な意味を制限す
るものとは解釈されないものである。
参考例1 ベンジルジメチルシリルメタンアミン塩酸塩 段階A N−[(ベンジルジメチルシリル)メチル]フ
タルイミド 乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)中で70℃
で5時間(クロロメチル)ベンジル−ジメチルシラン
(1)(0.420g、2.12mモル)及びフタルイミドカリウム
(0.430g、2.32mモル)を加熱し、次に混合物を水に注
ぎエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄し、乾
燥し、蒸発させて固体の塊を得た。エーテル/ヘキサン
からの再結晶によって白色針状物としてN−[(ベンジ
ルジメチルシリル)メチル]フタルイミドを得た。(0.
620g、94%収率、融点91〜92℃、1H NMR(CDCl3、TMS)
δ0.07(s,9H),2.20(s,2H),3.17(s,2H),6.90-7.17
(m,5H),7.50-7.87(m,4H)。(1) フェッセンデン アール.ジェイ.、クーン エ
ム.ディー.、J.Med.Chem.9巻、262〜263頁(1966)。
タルイミド 乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)中で70℃
で5時間(クロロメチル)ベンジル−ジメチルシラン
(1)(0.420g、2.12mモル)及びフタルイミドカリウム
(0.430g、2.32mモル)を加熱し、次に混合物を水に注
ぎエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄し、乾
燥し、蒸発させて固体の塊を得た。エーテル/ヘキサン
からの再結晶によって白色針状物としてN−[(ベンジ
ルジメチルシリル)メチル]フタルイミドを得た。(0.
620g、94%収率、融点91〜92℃、1H NMR(CDCl3、TMS)
δ0.07(s,9H),2.20(s,2H),3.17(s,2H),6.90-7.17
(m,5H),7.50-7.87(m,4H)。(1) フェッセンデン アール.ジェイ.、クーン エ
ム.ディー.、J.Med.Chem.9巻、262〜263頁(1966)。
段階B エタノール(10ml)中のN−[(ベンジルジメ
チルシリル)メチル]フタルイミド(0.620g、2mモル)
及びヒドラジン水和物(0.120g、2.4mモル)の混合物を
3時間還流した。6N HCl(3ml)を加え、還流を30分間
続けた。次に混合物を冷却し、ろ過して蒸発させた。塩
酸塩の精製はそのN−Boc誘導体を経て達成した。ベン
ジルジメチルシリルエタンアミン塩酸塩が白色の粉末と
して実施例5の段階Dに記載される方法を用いてN−保
護基の開裂によって得られた。(0.276g、64%収率);
融点138〜139℃、TLC(nBuOH−AcOH−H20,6−2−2)
0.55;1H NMR(CDCl3、TMS)δ0.23(s,6H),2.31(s,2
H),2.36(s,2H),7.23-7.76(m,5H),8.12(巾広s,3
H)。
チルシリル)メチル]フタルイミド(0.620g、2mモル)
及びヒドラジン水和物(0.120g、2.4mモル)の混合物を
3時間還流した。6N HCl(3ml)を加え、還流を30分間
続けた。次に混合物を冷却し、ろ過して蒸発させた。塩
酸塩の精製はそのN−Boc誘導体を経て達成した。ベン
ジルジメチルシリルエタンアミン塩酸塩が白色の粉末と
して実施例5の段階Dに記載される方法を用いてN−保
護基の開裂によって得られた。(0.276g、64%収率);
融点138〜139℃、TLC(nBuOH−AcOH−H20,6−2−2)
0.55;1H NMR(CDCl3、TMS)δ0.23(s,6H),2.31(s,2
H),2.36(s,2H),7.23-7.76(m,5H),8.12(巾広s,3
H)。
分析(C10H17NSi,HCl) C,H,N:計算値55.67 8.41 6.49; 実測値55.71 8.55 6.46 参考例2 2−(トリメチルシリル)エタンアミン・HC
l 段階A N−(2−トリメチルシリルエチル)フタルイ
ミド 無水テトラヒドロフラン(400ml)中の2−トリメチ
ルシリルエタノール(11.82g、0.1モル 市販されてい
る)、フタルイミド(14.70g、0.1モル)、ジエチルア
ゾジカルボキシレート(17.40g、0.1モル)及びトリフ
ェニルホスフィン(26.20g、0.1モル)の混合物を窒素
下で室温で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残
留物をベンゼンに取りだし、不溶物質を瀘去した。瀘液
を蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル中に取り出
した。トリフェニルホスフィンオキサイドを瀘去した。
溶媒を真空で除去し、15.9gの期待される純粋なN−
(2−(トリメチルシリルエチル)フタルイミドを生成
し、これをシリカゲルから酢酸エチルシクロヘキサン5/
59で溶離するクロマトグラフィによって単離した。Rfは
酢酸エチル/シクロヘキサン1:1を用いて0.63であっ
た。
l 段階A N−(2−トリメチルシリルエチル)フタルイ
ミド 無水テトラヒドロフラン(400ml)中の2−トリメチ
ルシリルエタノール(11.82g、0.1モル 市販されてい
る)、フタルイミド(14.70g、0.1モル)、ジエチルア
ゾジカルボキシレート(17.40g、0.1モル)及びトリフ
ェニルホスフィン(26.20g、0.1モル)の混合物を窒素
下で室温で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残
留物をベンゼンに取りだし、不溶物質を瀘去した。瀘液
を蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル中に取り出
した。トリフェニルホスフィンオキサイドを瀘去した。
溶媒を真空で除去し、15.9gの期待される純粋なN−
(2−(トリメチルシリルエチル)フタルイミドを生成
し、これをシリカゲルから酢酸エチルシクロヘキサン5/
59で溶離するクロマトグラフィによって単離した。Rfは
酢酸エチル/シクロヘキサン1:1を用いて0.63であっ
た。
段階B 無水エタノール(50ml)中のN−(2−トリメ
チルシリルエチル)フタルイミド(13.84g,55.9ミリモ
ル)及びヒドラジン水和物(2.80g,55.9ミリモル)の混
合物を還流で15時間加熱した。溶媒を真空で除去した。
残留物をエタノール(50ml)及び1N塩酸(56ml)中に取
り出し、還流で5時間加熱した。溶媒を真空で除去し
た。残留物を冷たい水中に取りだし、不溶物を瀘去し
た。瀘液を酢酸エチル(3回)で洗浄した。水層を蒸発
乾固し、黄色の固体を生成した。エタノール/ジエチル
エーテルから再結晶すると6.41gの純粋な2−(トリメ
チルシリル)エタンアミン塩酸塩を生成した。
チルシリルエチル)フタルイミド(13.84g,55.9ミリモ
ル)及びヒドラジン水和物(2.80g,55.9ミリモル)の混
合物を還流で15時間加熱した。溶媒を真空で除去した。
残留物をエタノール(50ml)及び1N塩酸(56ml)中に取
り出し、還流で5時間加熱した。溶媒を真空で除去し
た。残留物を冷たい水中に取りだし、不溶物を瀘去し
た。瀘液を酢酸エチル(3回)で洗浄した。水層を蒸発
乾固し、黄色の固体を生成した。エタノール/ジエチル
エーテルから再結晶すると6.41gの純粋な2−(トリメ
チルシリル)エタンアミン塩酸塩を生成した。
分析(C5H16NSiCl) 計算値 C%39.07 H%10.49 N%9.11 実測値 C%39.05 H% 9.95 N%9.11 参考例3 β−(ベンジルジメチルシリル)エタンアミ
ン塩酸塩 段階A β−(ベンジルジメチルシリル)エタノール ジエチルエーテル(15ml)中のベンジルクロロメチルジ
メチルシラン(フェッセンデン アール.ジエー.、ク
ーン エム.ディー.、J.Med.Chem.9巻、262〜263頁
(1966))(1.5g、7.55mモル)及びマグネシウム(0.1
9g、7.9mモル)から製造したベンジルジメチルシリルメ
チルマグネシウムクロライドの溶液にパラホルムアルデ
ヒド(0.228g、7.6mモル)を加えた。次に混合物を18時
間還流し、0℃に冷却し、1N HCl(25ml)で加水分解し
た。有機層を水、塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥した。溶
液を瀘過し、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ
(シリカゲル,ヘキサン/ジエチルエーテル70/30)に
より油としてβ−(ベンジルジメチルシリル)エタノー
ル(0.84g,57%収率)を得た。融点132〜133℃。
ン塩酸塩 段階A β−(ベンジルジメチルシリル)エタノール ジエチルエーテル(15ml)中のベンジルクロロメチルジ
メチルシラン(フェッセンデン アール.ジエー.、ク
ーン エム.ディー.、J.Med.Chem.9巻、262〜263頁
(1966))(1.5g、7.55mモル)及びマグネシウム(0.1
9g、7.9mモル)から製造したベンジルジメチルシリルメ
チルマグネシウムクロライドの溶液にパラホルムアルデ
ヒド(0.228g、7.6mモル)を加えた。次に混合物を18時
間還流し、0℃に冷却し、1N HCl(25ml)で加水分解し
た。有機層を水、塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥した。溶
液を瀘過し、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ
(シリカゲル,ヘキサン/ジエチルエーテル70/30)に
より油としてβ−(ベンジルジメチルシリル)エタノー
ル(0.84g,57%収率)を得た。融点132〜133℃。
段階B N−[β−(ベンジルジメチルシリル)エチ
ル]フタルイミド 無水テトラヒドロフラン(80ml)中のβ−(ベンジルジ
メチルシリル)エタノール(0.84g,4.33mモル)、フタ
ルイミド(0.66g,4.5mモル)、ジエチルアゾジカルボキ
シレート(0.783g,4.5mモル)及びトリフエニルホスフ
ィン(1.18g,4.5mモル)の混合物を室温で窒素下で18時
間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をトルエン
中に取りだし、不溶物を瀘去した。瀘液を蒸発乾固し
た。残留物をジエチルエーテル中に取りだし不溶物質を
瀘去した。
ル]フタルイミド 無水テトラヒドロフラン(80ml)中のβ−(ベンジルジ
メチルシリル)エタノール(0.84g,4.33mモル)、フタ
ルイミド(0.66g,4.5mモル)、ジエチルアゾジカルボキ
シレート(0.783g,4.5mモル)及びトリフエニルホスフ
ィン(1.18g,4.5mモル)の混合物を室温で窒素下で18時
間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をトルエン
中に取りだし、不溶物を瀘去した。瀘液を蒸発乾固し
た。残留物をジエチルエーテル中に取りだし不溶物質を
瀘去した。
溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ(シリカゲ
ル、ヘキサン/ジエチルエーテル80/20)により表題化
合物を得た(0.94g,67%収率)。
ル、ヘキサン/ジエチルエーテル80/20)により表題化
合物を得た(0.94g,67%収率)。
段階C β−(ベンジルジメチルシリル)エタンアミン
塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、71%の収率で製造された。
塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、71%の収率で製造された。
融点132〜133℃。
参考例4 β−(ジメチル−2−フエニルエチルシリ
ル)エタンアミン塩酸塩 段階A クロロメチルジメチル−2−フエニルエチルシ
ラン テトラヒドロフラン(50ml)中の2−フェニルエチル
ブロマイド(9.25g,50mモル)及びマグネシウム(1.34
g,55mモル)から製造された2−フエニルエチルマグネ
シウムブロマイドの溶液にテトラヒドロフラン(25ml)
中のクロロクロロメチルジメチルシラン(6.43g,45mモ
ル)を加えた。混合物を18時間還流し、0℃に冷却し、
3N HCl(50ml)で加水分解した。混合物を次に水(50m
l)及びジエチルエーテル(50ml)中に注ぎ、有機層を
水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し溶媒を真空で除去
した。分流により表題化合物を得た(5.15g,48.5%収
率)。
ル)エタンアミン塩酸塩 段階A クロロメチルジメチル−2−フエニルエチルシ
ラン テトラヒドロフラン(50ml)中の2−フェニルエチル
ブロマイド(9.25g,50mモル)及びマグネシウム(1.34
g,55mモル)から製造された2−フエニルエチルマグネ
シウムブロマイドの溶液にテトラヒドロフラン(25ml)
中のクロロクロロメチルジメチルシラン(6.43g,45mモ
ル)を加えた。混合物を18時間還流し、0℃に冷却し、
3N HCl(50ml)で加水分解した。混合物を次に水(50m
l)及びジエチルエーテル(50ml)中に注ぎ、有機層を
水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し溶媒を真空で除去
した。分流により表題化合物を得た(5.15g,48.5%収
率)。
沸点113〜115℃(5mmHg)。
段階B β−(ジメチル−2−フェニルエチルシリル)
エタノール この段階の化合物は参考例3、段階Aに記載されたと
同様の手順で、58%の収率で製造された。
エタノール この段階の化合物は参考例3、段階Aに記載されたと
同様の手順で、58%の収率で製造された。
段階C βN−[−(ジメチル−2−フェニルエチルシ
リル)エチル]フタルイミド この段階の化合物は参考例3、段階Bに記載されたと
同様の手順で、76%の収率で製造された。
リル)エチル]フタルイミド この段階の化合物は参考例3、段階Bに記載されたと
同様の手順で、76%の収率で製造された。
段階D β−(ジメチル−2−フェニルエチルシリル)
エタンアミン塩酸塩 表題化合物(融点137〜138℃は実施例2、段階Cに記
載されたと同様の手順で、段階Cの生成物から60%の収
率で製造された。
エタンアミン塩酸塩 表題化合物(融点137〜138℃は実施例2、段階Cに記
載されたと同様の手順で、段階Cの生成物から60%の収
率で製造された。
参考例5 α−(トリメチルシリル)ベンゼンエタンア
ミン・HCl 段階A 2−ベンジル−2−トリメチルシリル−1,3−
ジチアン この段階の表題化合物は2−ベンジル−1,3−ジチア
ン及びトリメチルシリルクロライドを用いてJACS 89,
(1967),434中にイ−.ジェー.コーレイ等によって記
載された手順で、75%の収率で製造された。生成物はジ
エチルエーテル/ペンタンから再結晶した。
ミン・HCl 段階A 2−ベンジル−2−トリメチルシリル−1,3−
ジチアン この段階の表題化合物は2−ベンジル−1,3−ジチア
ン及びトリメチルシリルクロライドを用いてJACS 89,
(1967),434中にイ−.ジェー.コーレイ等によって記
載された手順で、75%の収率で製造された。生成物はジ
エチルエーテル/ペンタンから再結晶した。
段階B ベンジルトリメチルシリルケトン この段階の表題化合物はイー.ジェー.コーレイ等JA
CS 89,(1967),434中に記載された手順に従って、塩化
第二水銀及び酸化第二水銀を用いて2−ベンジル−2−
トリメチルシリル−1,3−ジチアンの加水分解によって7
3%の収率で製造された。生成物はクーゲルロア蒸留に
よって精製された。沸点(クーゲルロア)170℃/16mmH
g。
CS 89,(1967),434中に記載された手順に従って、塩化
第二水銀及び酸化第二水銀を用いて2−ベンジル−2−
トリメチルシリル−1,3−ジチアンの加水分解によって7
3%の収率で製造された。生成物はクーゲルロア蒸留に
よって精製された。沸点(クーゲルロア)170℃/16mmH
g。
段階C N−t−ブトキシカルボニル−α−(トリメチ
ルシリル)ベンゼンエタンアミン 無水メタノール(25ml)中のナトリウムシアノボロハ
イドライド(0.321g,5.1mモル)のベンジルトリメチル
シリルケトン(1.40g,7.3mモル)及び酢酸アンモニウム
(5.93g,73mモル)の混合物を室温で48時間撹拌した。
混合物を2N水酸化ナトリウム(20ml)中に注ぎ、ジエチ
ルエーテル(3×100ml)で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。擦り砕いて真空で溶媒を
除去し、クロマトグラフィ(シリカゲル(酢酸エチル/
シクロヘキサン1:1)によって粗製のα−(トリメチル
シリル)ベンゼンエタンアミンを精製し、これをTHF中
の1当量の(Boc)2Oを用いてこの段階の生成物に直接
変換した。Rf:0.74(酢酸エチル/シクロヘキサン1:
1)、融点67〜68℃。
ルシリル)ベンゼンエタンアミン 無水メタノール(25ml)中のナトリウムシアノボロハ
イドライド(0.321g,5.1mモル)のベンジルトリメチル
シリルケトン(1.40g,7.3mモル)及び酢酸アンモニウム
(5.93g,73mモル)の混合物を室温で48時間撹拌した。
混合物を2N水酸化ナトリウム(20ml)中に注ぎ、ジエチ
ルエーテル(3×100ml)で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。擦り砕いて真空で溶媒を
除去し、クロマトグラフィ(シリカゲル(酢酸エチル/
シクロヘキサン1:1)によって粗製のα−(トリメチル
シリル)ベンゼンエタンアミンを精製し、これをTHF中
の1当量の(Boc)2Oを用いてこの段階の生成物に直接
変換した。Rf:0.74(酢酸エチル/シクロヘキサン1:
1)、融点67〜68℃。
段階D ジエチルエーテル(3ml)中の3N HCl溶液を室温でジ
エチルエーテル(3ml)中のN−第三ブトキシカルボニ
ル−α−(トリメチルシリル)ベンゼンエタンアミン
(0.150g,0.51mモル)の混合物に室温で加えた。混合物
を室温で48時間撹拌した。生じる固体を瀘去し、真空で
乾燥し、期待されるα−(トリメチルシリル)ベンゼン
エタンアミン塩酸塩0.106gを生成した。融点193℃。
エチルエーテル(3ml)中のN−第三ブトキシカルボニ
ル−α−(トリメチルシリル)ベンゼンエタンアミン
(0.150g,0.51mモル)の混合物に室温で加えた。混合物
を室温で48時間撹拌した。生じる固体を瀘去し、真空で
乾燥し、期待されるα−(トリメチルシリル)ベンゼン
エタンアミン塩酸塩0.106gを生成した。融点193℃。
分析:C12H20NSiClに対する 計算値 C%57.49 H% 8.77 N%6.09 実測値 C%57.40 H% 8.56 N%6.01 Rf:0.61(AcOH/BuOH/H2O,2/6/2) 参考例6 α−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンメ
タンアミン塩酸塩 段階A N−ベンジルオキシカルボニル−α−(トリメ
チルシリルメチル)ベンゼンメタンアミン α−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンエタン酸
(4.80g,21.6mモル)及び塩化チオニル(40ml)の混合
物を還流で2時間加熱した。溶媒を真空で除去した。粗
製塩化アシルをアセトン(45ml)中に溶解し、これに水
(3ml)中のナトリウムアジド(1.55g,23.8mモル)の溶
液を0℃で加えた。混合物を1時間その温度で撹拌し
た。水を加えて混合物をジエチルエーテルで抽出した。
有機層を次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過
して溶媒を真空で除去すると、期待されるアシルアジド
が生成した。粗アシルアジドをベンゼン中に取りだし、
溶液を還流で12時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させて
期待されるイソシアネートを生成した。イソシアネート
をジクロロメタン中に取りだし、ベンジル−アルコール
(1当量)と反応させた。混合物を還流で15時間加熱し
た。溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ(シリカ
ゲル,酢酸エチル/シクロヘキサン5:95)により、純粋
なN−ベンジルオキシカルボニル−α−(トリメチルシ
リルメチル)ベンゼンメタンアミンを50%総括収率で生
成し、これをジエチルエーテル/ペンタンから再結晶し
た。
タンアミン塩酸塩 段階A N−ベンジルオキシカルボニル−α−(トリメ
チルシリルメチル)ベンゼンメタンアミン α−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンエタン酸
(4.80g,21.6mモル)及び塩化チオニル(40ml)の混合
物を還流で2時間加熱した。溶媒を真空で除去した。粗
製塩化アシルをアセトン(45ml)中に溶解し、これに水
(3ml)中のナトリウムアジド(1.55g,23.8mモル)の溶
液を0℃で加えた。混合物を1時間その温度で撹拌し
た。水を加えて混合物をジエチルエーテルで抽出した。
有機層を次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過
して溶媒を真空で除去すると、期待されるアシルアジド
が生成した。粗アシルアジドをベンゼン中に取りだし、
溶液を還流で12時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させて
期待されるイソシアネートを生成した。イソシアネート
をジクロロメタン中に取りだし、ベンジル−アルコール
(1当量)と反応させた。混合物を還流で15時間加熱し
た。溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ(シリカ
ゲル,酢酸エチル/シクロヘキサン5:95)により、純粋
なN−ベンジルオキシカルボニル−α−(トリメチルシ
リルメチル)ベンゼンメタンアミンを50%総括収率で生
成し、これをジエチルエーテル/ペンタンから再結晶し
た。
分析:C19H25NO2Siに対する 計算値 C%69.68 H%7.69 N%4.28 実測値 C%69.81 H%7.63 N%4.26 段階B α−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンメタ
ンアミン・HCl エタノール(90ml)中のN−ベンジルオキシカルボニ
ル−α−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンメタンア
ミン(2.44g,7.5mモル)及び10%炭素上パラジウム(0.
25g)の混合物を室温で窒素雰囲気下で15時間撹拌し
た。触媒の瀘過及び真空での溶媒の除去によって70%収
率で白色固体としてα−(トリメチルシリルメチル)ベ
ンゼンメタンアミンを生成した。3N HCl/ジエチルエー
テル溶液(3.7ml)を、0℃で無水エタノール(5ml)中
のα−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンメタンアミ
ン(0.71g,3.7mモル)の溶液に加えた。温度を室温に一
夜上昇させた。ジエチルエーテルを加えて期待されるα
−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンメタンアミン塩
酸塩を沈殿させ、これを瀘過によって65%収率で単離し
た。
ンアミン・HCl エタノール(90ml)中のN−ベンジルオキシカルボニ
ル−α−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンメタンア
ミン(2.44g,7.5mモル)及び10%炭素上パラジウム(0.
25g)の混合物を室温で窒素雰囲気下で15時間撹拌し
た。触媒の瀘過及び真空での溶媒の除去によって70%収
率で白色固体としてα−(トリメチルシリルメチル)ベ
ンゼンメタンアミンを生成した。3N HCl/ジエチルエー
テル溶液(3.7ml)を、0℃で無水エタノール(5ml)中
のα−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンメタンアミ
ン(0.71g,3.7mモル)の溶液に加えた。温度を室温に一
夜上昇させた。ジエチルエーテルを加えて期待されるα
−(トリメチルシリルメチル)ベンゼンメタンアミン塩
酸塩を沈殿させ、これを瀘過によって65%収率で単離し
た。
分析:C11H20NSiClに対する 計算値 C%57.49 H%8.77 N%6.09 実測値 C%57.08 H%9.09 N%6.07 融点228℃。
実施例1 エチル−4−フルオロベンジルメチルシリル
メタンアミン塩酸塩 段階A クロロクロロメチルエチルメチルシラン ジエチルエーテル(20ml)中のエチルブロマイド(2.
18g,20mモル)及びマグネシウム(0.49g,2mモル)から
製造されたエチルマグネシウムブロマイドの溶液をジエ
チルエーテル(5ml)中のクロロメチルジクロロメチル
シラン(3.27g,20mモル)の溶液に0℃で滴下した。反
応を次に18時間還流させ、冷却してアルゴン下で瀘過し
た。瀘液を蒸留により大気圧で濃縮させた。分溜によっ
て表題化合物を得た(2.04g,65.4%収率)。沸点125℃
(760mmHg)。
メタンアミン塩酸塩 段階A クロロクロロメチルエチルメチルシラン ジエチルエーテル(20ml)中のエチルブロマイド(2.
18g,20mモル)及びマグネシウム(0.49g,2mモル)から
製造されたエチルマグネシウムブロマイドの溶液をジエ
チルエーテル(5ml)中のクロロメチルジクロロメチル
シラン(3.27g,20mモル)の溶液に0℃で滴下した。反
応を次に18時間還流させ、冷却してアルゴン下で瀘過し
た。瀘液を蒸留により大気圧で濃縮させた。分溜によっ
て表題化合物を得た(2.04g,65.4%収率)。沸点125℃
(760mmHg)。
段階B クロロメチルエチル−4−フルオロベンジルメ
チルシラン この段階の化合物は実施例2、段階Aに記載されたと
同様の手順で、段階Aの生成物から89%の収率で製造さ
れた。
チルシラン この段階の化合物は実施例2、段階Aに記載されたと
同様の手順で、段階Aの生成物から89%の収率で製造さ
れた。
段階C N−[(4−フルオロベンジルメチルシリル)
メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Bの生成物から36%の収率で製造さ
れた。
メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Bの生成物から36%の収率で製造さ
れた。
段階D エチル−4−フルオロベンジルメチルシリルメ
タンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Cの生成物から38%の収率で製造された。
融点138℃。
タンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Cの生成物から38%の収率で製造された。
融点138℃。
実施例2 ジメチル−4−フルオロベンジルシリルメタ
ンアミン塩酸塩 段階A クロロメチル−ジメチル−4−フルオロベンジ
ルシラン エーテル(20ml)中のパラフルオロベンジルクロライ
ド(1.59g,11mmモル)及びマグネシウム(0.25g,11mモ
ル)から製造された4−フルオロベンジルマグネシウム
クロライドに0℃でエーテル(5ml)中のクロロ−クロ
ロメチルジメチルシラン(1.43g,10mモル)を滴下し
た。次に混合物を6時間還流させ、0℃に冷却させ、3N
HCl(20ml)で加水分解し、エーテルで抽出した。エー
テル溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ク
ロマトグラフィ(シリカゲル/ヘキサン)により油とし
てクロロメチル−ジメチル−4−フルオロベンジルシラ
ンを得た。(2.01g,93%収率)1H NMR,CDCl3、TMS δ:
0.20(s,6H),2.27(s,2H),2.63(s.2H),6.90-7.13
(m,4H)。
ンアミン塩酸塩 段階A クロロメチル−ジメチル−4−フルオロベンジ
ルシラン エーテル(20ml)中のパラフルオロベンジルクロライ
ド(1.59g,11mmモル)及びマグネシウム(0.25g,11mモ
ル)から製造された4−フルオロベンジルマグネシウム
クロライドに0℃でエーテル(5ml)中のクロロ−クロ
ロメチルジメチルシラン(1.43g,10mモル)を滴下し
た。次に混合物を6時間還流させ、0℃に冷却させ、3N
HCl(20ml)で加水分解し、エーテルで抽出した。エー
テル溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ク
ロマトグラフィ(シリカゲル/ヘキサン)により油とし
てクロロメチル−ジメチル−4−フルオロベンジルシラ
ンを得た。(2.01g,93%収率)1H NMR,CDCl3、TMS δ:
0.20(s,6H),2.27(s,2H),2.63(s.2H),6.90-7.13
(m,4H)。
段階B N−[(ジメチル−4−フルオロベンジルシリ
ル)メチル]フタルイミド クロロメチル−ジメチル−4−フルオロベンジルシラ
ン(2.01g,9.33mモル)及びフタルイミドカリウム(1.9
0,10.27mモル)を70℃で5時間、乾燥ジメチルホルムア
ミド(30ml)中で加熱し、次に混合物を水に注いでエー
テルで抽出した。エーテル溶液を水、塩水で洗浄し、乾
燥して蒸発させた。クロマトグラフィ(シリカゲル、エ
ーテル/ヘキサン20/80)によって白色粉末としてN−
[(ジメチル−4−フルオロベンジルシリル)メチル]
フタルイミドを得た。(2.90g,95%収率)。1H NMR(CD
Cl3 TMS)δ:0.20(s,6H),2.25(s,2H),3.27(s,2
H),6.38-7.13(m,4H),7.67-7.97(m,4H)。
ル)メチル]フタルイミド クロロメチル−ジメチル−4−フルオロベンジルシラ
ン(2.01g,9.33mモル)及びフタルイミドカリウム(1.9
0,10.27mモル)を70℃で5時間、乾燥ジメチルホルムア
ミド(30ml)中で加熱し、次に混合物を水に注いでエー
テルで抽出した。エーテル溶液を水、塩水で洗浄し、乾
燥して蒸発させた。クロマトグラフィ(シリカゲル、エ
ーテル/ヘキサン20/80)によって白色粉末としてN−
[(ジメチル−4−フルオロベンジルシリル)メチル]
フタルイミドを得た。(2.90g,95%収率)。1H NMR(CD
Cl3 TMS)δ:0.20(s,6H),2.25(s,2H),3.27(s,2
H),6.38-7.13(m,4H),7.67-7.97(m,4H)。
段階C ジメチル−4−フルオロベンジルシリルメタン
アミン塩酸塩 エタノール(30ml)中のN−[(ジメチル−4−フル
オロベンジルシリル)メチル]フタルイミド(2.90g,8.
88mモル)及びヒドラジン水和物(0.53g,10.66mモル)
の混合物を3時間還流した。6NHCl(7ml)を加え、還流
を30分間続けた。次に混合物を冷却し瀘過して蒸発させ
た。塩酸塩の生成はN−Boc誘導体を経て達成した。ジ
メチル−p−フルオロベンジルメタンアミン塩酸塩が白
色粉末として参考例5段階Dに記載した方法を用いてN
−保護基を開裂することによって得られた。(1.25g,60
%収率)。融点134〜135℃。1H NMR(CDCl3,TMS)δ:0.
20(s,6H),2.27(s,2H),2.30-2.57(m,2H),6.77-7.0
0(m,4H),8.07(巾広s,3H)。
アミン塩酸塩 エタノール(30ml)中のN−[(ジメチル−4−フル
オロベンジルシリル)メチル]フタルイミド(2.90g,8.
88mモル)及びヒドラジン水和物(0.53g,10.66mモル)
の混合物を3時間還流した。6NHCl(7ml)を加え、還流
を30分間続けた。次に混合物を冷却し瀘過して蒸発させ
た。塩酸塩の生成はN−Boc誘導体を経て達成した。ジ
メチル−p−フルオロベンジルメタンアミン塩酸塩が白
色粉末として参考例5段階Dに記載した方法を用いてN
−保護基を開裂することによって得られた。(1.25g,60
%収率)。融点134〜135℃。1H NMR(CDCl3,TMS)δ:0.
20(s,6H),2.27(s,2H),2.30-2.57(m,2H),6.77-7.0
0(m,4H),8.07(巾広s,3H)。
参考例7 2−トリメチルシリルプロパンアミン塩酸塩 段階A 2−トリメチルシリルプロパノール ジエチルエーテル(20ml)中の(α−クロロエチル)
トリメチルシラン(エル.エッチ.ゾンマー、エフ.シ
ー.ホワイトモア、JACS 68(1946)485)(1.370g,10m
モル)及びマグネシウム(0.27g,11mモル)から製造さ
れたα−トリメチルシリルエチルマグネシウムクロライ
ドの溶液にパラホルムアルデヒド(0.30g)を加えた。
混合物を18時間還流させ0℃に冷却し、1N HCl(30ml)
で加水分解した。有機層を水、塩水で洗浄してMgSO4上
で乾燥させた。瀘過して蒸発すると油を残した。クロマ
トグラフィ(シリカゲル、ヘキサン/ジエチルエーテル
70/30)によって2−トリメチルシリルプロパノールを
得た。
トリメチルシラン(エル.エッチ.ゾンマー、エフ.シ
ー.ホワイトモア、JACS 68(1946)485)(1.370g,10m
モル)及びマグネシウム(0.27g,11mモル)から製造さ
れたα−トリメチルシリルエチルマグネシウムクロライ
ドの溶液にパラホルムアルデヒド(0.30g)を加えた。
混合物を18時間還流させ0℃に冷却し、1N HCl(30ml)
で加水分解した。有機層を水、塩水で洗浄してMgSO4上
で乾燥させた。瀘過して蒸発すると油を残した。クロマ
トグラフィ(シリカゲル、ヘキサン/ジエチルエーテル
70/30)によって2−トリメチルシリルプロパノールを
得た。
段階B N−[(2−トリメチルシリル)プロピル]フ
タルイミド 表題化合物は参考例2、段階Aに記載されたと同様の
手順で、2−トリメチルシリルプロパノールから製造さ
れた。
タルイミド 表題化合物は参考例2、段階Aに記載されたと同様の
手順で、2−トリメチルシリルプロパノールから製造さ
れた。
段階C 2−トリメチルシリルプロパンアミン塩酸塩 表題化合物は参考例2、段階Bに記載されたと同様の
手順で、N−[(2−トリメチルシリル)プロピル]フ
タルイミドから製造された。
手順で、N−[(2−トリメチルシリル)プロピル]フ
タルイミドから製造された。
実施例3 ジメチル−3−フルオロベンジルシリルメタ
ンアミン塩酸塩 段階A クロロメチルジメチル−3−フルオロベンジル
シラン この段階の化合物は実施例2、段階Aに記載されたと
同様の手順で、93%収率で製造された。
ンアミン塩酸塩 段階A クロロメチルジメチル−3−フルオロベンジル
シラン この段階の化合物は実施例2、段階Aに記載されたと
同様の手順で、93%収率で製造された。
段階B アセトキシメチルジメチル−3−フルオロベン
ジルシラン クロロメチルジメチル−3−フルオロベンジルシラン
(0.85g,3.93mモル)及び酢酸カリウム(0.83g,8.45mモ
ル)を酢酸(10ml)中で48時間還流させた。混合物を次
に冷却し、水(50ml)中に注ぎ、ジエチルエーテル(50
ml)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ
(シリカゲル,ヘキサン/エーテル80/20)によって油
として表題化合物を得た。(0.38g,40%収率)。
ジルシラン クロロメチルジメチル−3−フルオロベンジルシラン
(0.85g,3.93mモル)及び酢酸カリウム(0.83g,8.45mモ
ル)を酢酸(10ml)中で48時間還流させた。混合物を次
に冷却し、水(50ml)中に注ぎ、ジエチルエーテル(50
ml)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィ
(シリカゲル,ヘキサン/エーテル80/20)によって油
として表題化合物を得た。(0.38g,40%収率)。
段階C ジメチル−3−フルオロベンジルヒドロキシメ
チルシラン ジエチルエーテル(5ml)中の水素化リチウムアルミ
ニウム(0.06g,1.58mモル)の混合物にジエチルエーテ
ル(2ml)中のアセトキシメチルジメチル−3−フルオ
ロベンジルシラン(0.38g,1.58mモル)を滴下した。混
合物を次に0.5時間室温で反応させ、酢酸エチル(2ml)
で処理し、1NHCl(6.5ml)で加水分解し、水(20ml)及
びジエチルエーテル(10ml)中に注いだ。有機層を水、
塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空で除去し
た。クロマトグラフィ(シリカゲル,ヘキサン/エーテ
ル60/40)によって表題化合物を得た。(0.23g,73%収
率)。
チルシラン ジエチルエーテル(5ml)中の水素化リチウムアルミ
ニウム(0.06g,1.58mモル)の混合物にジエチルエーテ
ル(2ml)中のアセトキシメチルジメチル−3−フルオ
ロベンジルシラン(0.38g,1.58mモル)を滴下した。混
合物を次に0.5時間室温で反応させ、酢酸エチル(2ml)
で処理し、1NHCl(6.5ml)で加水分解し、水(20ml)及
びジエチルエーテル(10ml)中に注いだ。有機層を水、
塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空で除去し
た。クロマトグラフィ(シリカゲル,ヘキサン/エーテ
ル60/40)によって表題化合物を得た。(0.23g,73%収
率)。
段階D N−[(ジメチル−3−フルオロベンジルシリ
ル)メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Cの生成物から69%収率で得られ
た。
ル)メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Cの生成物から69%収率で得られ
た。
段階E ジメチル−3−フルオロベンジルシリルメタン
アミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Dの生成物から35%収率で得られた。融点
107℃。
アミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Dの生成物から35%収率で得られた。融点
107℃。
参考例8 α−(ベンジルエチルメチルシリル)エタン
アミン塩酸塩 段階A (α−クロロエチル)トリクロロシラン表題化
合物はエル.エッチ.ゾンマー、エフ.シー.ホワイト
モア、JACS 68(1946)485に記載の方法によってエチル
トリクロロシラン(キッピング、J.Chem.Soc.91(190
7)214)から製造された。
アミン塩酸塩 段階A (α−クロロエチル)トリクロロシラン表題化
合物はエル.エッチ.ゾンマー、エフ.シー.ホワイト
モア、JACS 68(1946)485に記載の方法によってエチル
トリクロロシラン(キッピング、J.Chem.Soc.91(190
7)214)から製造された。
段階B (α−クロロエチル)ジクロロメチルシラン ジエチルエーテル(100ml)中の(α−クロロエチ
ル)トリクロロシラン(1.980g,10mモル)の溶液にメチ
ルマグネシウムブロマイド(3.3ml)の3M溶液を加え
た。混合物を12時間還流し、次に瀘過した。生成物を蒸
留により精製した。
ル)トリクロロシラン(1.980g,10mモル)の溶液にメチ
ルマグネシウムブロマイド(3.3ml)の3M溶液を加え
た。混合物を12時間還流し、次に瀘過した。生成物を蒸
留により精製した。
段階C (α−(クロロエチル)クロロエチルメチルシ
ラン ジエチルエーテル(10ml)中の(α−クロロエチル)
ジクロロメチルシラン(0.355g,2mモル)の溶液にエチ
ルマグネシウムブロマイド(2mモル,1当量)の溶液を加
えた。混合物を12時間還流し、次に瀘過した。生成物を
蒸留により精製した。
ラン ジエチルエーテル(10ml)中の(α−クロロエチル)
ジクロロメチルシラン(0.355g,2mモル)の溶液にエチ
ルマグネシウムブロマイド(2mモル,1当量)の溶液を加
えた。混合物を12時間還流し、次に瀘過した。生成物を
蒸留により精製した。
段階D (α−クロロエチル)ベンジルエチルメチルシ
ラン ジエチルエーテル(5ml)中の(α−クロロエチル)
クロロエチルメチルシラン(0.171g,1mモル)の溶液
に、ベンジルマグネシウムブロマイド(1mモル,1当量)
の溶液を加えた。混合物を12時間還流し、次に瀘過し
た。生成物を蒸留により精製した。
ラン ジエチルエーテル(5ml)中の(α−クロロエチル)
クロロエチルメチルシラン(0.171g,1mモル)の溶液
に、ベンジルマグネシウムブロマイド(1mモル,1当量)
の溶液を加えた。混合物を12時間還流し、次に瀘過し
た。生成物を蒸留により精製した。
段階E N−[(1−ベンジルエチルメチルシリル)エ
チル]フタルイミド 表題化合物は実施例1、段階Aに記載されたと同様の
手順で、(α−クロロエチル)ベンジルエチルメチルシ
ラン及びフタルイミドカリウムから製造された。
チル]フタルイミド 表題化合物は実施例1、段階Aに記載されたと同様の
手順で、(α−クロロエチル)ベンジルエチルメチルシ
ラン及びフタルイミドカリウムから製造された。
段階F α−(ベンジルエチルメチルシリル)エタンア
ミン塩酸塩 表題化合物は参考例1、段階Bに記載されたと同様の
手順で、N−[(1−ベンジルエチルメチルシリル)エ
チル]フタルイミドから製造された。
ミン塩酸塩 表題化合物は参考例1、段階Bに記載されたと同様の
手順で、N−[(1−ベンジルエチルメチルシリル)エ
チル]フタルイミドから製造された。
実施例4 3,4−ジフルオロベンジルジメチルシリルメ
タンアミン塩酸塩 段階A クロロメチル−3,4−ジフルオロベンジルジメ
チルシラン この段階の化合物は実施例2、段階Aに記載されたと
同様の手順で、97%収率で製造された。
タンアミン塩酸塩 段階A クロロメチル−3,4−ジフルオロベンジルジメ
チルシラン この段階の化合物は実施例2、段階Aに記載されたと
同様の手順で、97%収率で製造された。
段階B N−[(3,4−ジフルオロベンジルジメチル)
メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Aの生成物から56%収率で製造され
た。
メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Aの生成物から56%収率で製造され
た。
段階C 3,4−ジフルオロベンジルジメチルシリルメ
タンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Bの生成物から製造された。
タンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Bの生成物から製造された。
融点132℃。
実施例5 2,6−ジフルオロベンジルジメチルシリルメ
タンアミン塩酸塩 段階A クロロメチル−2,6−ジフルオロベンジルジメ
チルシラン 表題化合物は実施例2、段階Aに記載されたと同様の
手順で、74%収率で製造された。
タンアミン塩酸塩 段階A クロロメチル−2,6−ジフルオロベンジルジメ
チルシラン 表題化合物は実施例2、段階Aに記載されたと同様の
手順で、74%収率で製造された。
段階B N−[(2,6−ジフルオロベンジルジメチルシ
リル)メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Aの生成物から52%収率で製造され
た。
リル)メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Aの生成物から52%収率で製造され
た。
段階C 2,6−ジフルオロベンジルジメチルシリルメタ
ンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Bの生成物から44%収率で製造された。融
点151〜152℃。
ンアミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Bの生成物から44%収率で製造された。融
点151〜152℃。
実施例6 (2,4−ジフルオロベンジルジメチルシリル
メタンアミン塩酸塩 段階A クロロメチル−(2,4−ジフルオロベンジル)
ジメチルシラン 表題化合物は実施例2、段階Aに記載された手順で、
2,4−ジフルオロベンジルマグネシウムクロライド及び
クロロ−クロロメチルジメチルシランから95%収率で製
造された。
メタンアミン塩酸塩 段階A クロロメチル−(2,4−ジフルオロベンジル)
ジメチルシラン 表題化合物は実施例2、段階Aに記載された手順で、
2,4−ジフルオロベンジルマグネシウムクロライド及び
クロロ−クロロメチルジメチルシランから95%収率で製
造された。
段階B (2,4−ジフルオロベンジル)ジメチルシリル
メタンアジド 無水ジメチルホルムアミド(240ml)中のクロロメチ
ル−2,4−ジフルオロベンジル)ジメチルシラン(11.40
g,48.6mモル)及びナトリウムアジド(12.64g,194.5mモ
ル)の混合物を40℃で18時間加熱した。水を混合物に加
えた。ジエチルエーテルで抽出し、標準のワークアップ
によって9.40gの所望化合物が得られた(80%収率)。T
LC:0.59(シリカゲル,酢酸エチル/シクロヘキサン2:
8)。
メタンアジド 無水ジメチルホルムアミド(240ml)中のクロロメチ
ル−2,4−ジフルオロベンジル)ジメチルシラン(11.40
g,48.6mモル)及びナトリウムアジド(12.64g,194.5mモ
ル)の混合物を40℃で18時間加熱した。水を混合物に加
えた。ジエチルエーテルで抽出し、標準のワークアップ
によって9.40gの所望化合物が得られた(80%収率)。T
LC:0.59(シリカゲル,酢酸エチル/シクロヘキサン2:
8)。
段階C N−第三ブトキシカルボニル−(2,4−ジフル
オロベンジル)ジメチルシリルメタンアミン 無水テトラヒドロフラン(80ml)中の(2,4−ジフル
オロベンジル)ジメチルシリルメタンアジド(4.65g,1
9.3mモル)及びトリフェニルホスフィン(5.06g,19.3m
モル)の混合物を室温で窒素下で4時間撹拌した。水
(0.52ml)及びジ−第三ブチルジカーボネート(4.21g,
19.3mモル)を加え、混合物を室温で窒素下で18時間撹
拌した。水(40ml)を加え、混合物をジエチルエーテル
で抽出した(3×80ml)。有機層を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。瀘過して溶媒を真空で除去すると油が
残りこれをクロマトグラフィで精製した(シリカゲル,
シクロヘキサン)。所望化合物1.89gがこのようにして
得られた。(30%収率)。TLC:Rf0.43(シリカゲル,酢
酸エチル/シクロヘキサン2:8)。
オロベンジル)ジメチルシリルメタンアミン 無水テトラヒドロフラン(80ml)中の(2,4−ジフル
オロベンジル)ジメチルシリルメタンアジド(4.65g,1
9.3mモル)及びトリフェニルホスフィン(5.06g,19.3m
モル)の混合物を室温で窒素下で4時間撹拌した。水
(0.52ml)及びジ−第三ブチルジカーボネート(4.21g,
19.3mモル)を加え、混合物を室温で窒素下で18時間撹
拌した。水(40ml)を加え、混合物をジエチルエーテル
で抽出した(3×80ml)。有機層を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。瀘過して溶媒を真空で除去すると油が
残りこれをクロマトグラフィで精製した(シリカゲル,
シクロヘキサン)。所望化合物1.89gがこのようにして
得られた。(30%収率)。TLC:Rf0.43(シリカゲル,酢
酸エチル/シクロヘキサン2:8)。
段階D (2,4−ジフルオロベンジル)ジメチルシリル
メタンアミン塩酸塩 表題化合物は参考例5、段階Dに記載された方法で、
N−第三ブトキシカルボニル−(2,4−ジフルオロベン
ジル)ジメチルシリルメタンアミンから90%収率で得ら
れた。融点144℃。
メタンアミン塩酸塩 表題化合物は参考例5、段階Dに記載された方法で、
N−第三ブトキシカルボニル−(2,4−ジフルオロベン
ジル)ジメチルシリルメタンアミンから90%収率で得ら
れた。融点144℃。
実施例7 ジメチル−2−フルオロベンジルシリルメタ
ンアミン塩酸塩 段階A クロロメチルジメチル−2−フルオロベンジル
シラン この段階の化合物は実施例2、段階Aに記載されたと
同様の手順で、67%収率で製造された。
ンアミン塩酸塩 段階A クロロメチルジメチル−2−フルオロベンジル
シラン この段階の化合物は実施例2、段階Aに記載されたと
同様の手順で、67%収率で製造された。
段階B N−[ジメチル−2−フルオロベンジルシリ
ル)メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Aの生成物から29%収率で製造され
た。
ル)メチル]フタルイミド この段階の化合物は実施例2、段階Bに記載されたと
同様の手順で、段階Aの生成物から29%収率で製造され
た。
段階C ジメチル−2−フルオロベンジルシリルメタン
アミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Bの生成物から22%収率で製造された。融
点148℃。
アミン塩酸塩 表題化合物は実施例2、段階Cに記載されたと同様の
手順で、段階Bの生成物から22%収率で製造された。融
点148℃。
式Iの化合物の製造に対する合成方法を一般的に記載
し、前記の特定の実施例をもって一般的な教えを説明し
たので、当業者には反応体の適当な変更によって次の化
合物が容易に製造できることが自明である。
し、前記の特定の実施例をもって一般的な教えを説明し
たので、当業者には反応体の適当な変更によって次の化
合物が容易に製造できることが自明である。
4−クロロベンジルジメチルシリルメタンアミン、 4−フルオロベンジルジメチルシリルメタンアミン、ジ
メチル−4−メトキシベンジルシリルメタンアミン、 ジメチル−4−トリフルオロメチルベンジルシリルメタ
ンアミン、 ジメチル−4−ヒドロキシベンジルシリルメタンアミ
ン、 3,4−ジフルオロベンジルジメチルシリルメタンアミ
ン、 エチルメチル−4−フルオロフェネチルシリルメタンア
ミン、 (2,4−ジフルオロベンジル)−メチルエチルシリルメ
タンアミン、 (2,4−ジフルオロフェネチル)−ジメチルシリルメタ
ンアミン、 (3,4−ジクロロベンジル)−ジメチルシリルメタンア
ミン、 (3,4−ジフルオロベンジル)−メチルエチルシリルメ
タンアミン、 並びに対応するシリルエタンアミン類似体 モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤として知られ
ている化合物類は抑欝症の治療に20年以上も精神病学に
使用されてきた。[グッドマン(Goodman)及びギルマ
ン(Gilman)、『治療の薬理学的基礎』(The Pharmaco
logical Basis of Therapeutics)第6版、マクミラン
出版社、ニューヨーク、1980年、427-430頁を参照]。
アメリカ合衆国で抑欝症治療に現在使用されているMAO
阻害剤はトラニルシプロミン(PARNATER,SKF)、フェネ
ルジン(NARDILR,パークデイビス)及びイソカルボキサ
ジド(MARPLANR,ロッシュ)である。そのほか、別のMAO
阻害剤のパルギリン(EUTRONR,アボット)が高血圧の処
置のため入手できる[『医師卓上参考書』(Physician'
s Desk Reference)第34版、メディカル・エコノミッ
クス社、ニュージャージー州オラデル、1980年、1327-1
328頁(フェネルジン)、1466-1468頁(イソカルボキサ
ジド)、1628-1630頁(トラニルシプロミン)及び521-5
22頁(パルギリン)を参照のこと]。
メチル−4−メトキシベンジルシリルメタンアミン、 ジメチル−4−トリフルオロメチルベンジルシリルメタ
ンアミン、 ジメチル−4−ヒドロキシベンジルシリルメタンアミ
ン、 3,4−ジフルオロベンジルジメチルシリルメタンアミ
ン、 エチルメチル−4−フルオロフェネチルシリルメタンア
ミン、 (2,4−ジフルオロベンジル)−メチルエチルシリルメ
タンアミン、 (2,4−ジフルオロフェネチル)−ジメチルシリルメタ
ンアミン、 (3,4−ジクロロベンジル)−ジメチルシリルメタンア
ミン、 (3,4−ジフルオロベンジル)−メチルエチルシリルメ
タンアミン、 並びに対応するシリルエタンアミン類似体 モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤として知られ
ている化合物類は抑欝症の治療に20年以上も精神病学に
使用されてきた。[グッドマン(Goodman)及びギルマ
ン(Gilman)、『治療の薬理学的基礎』(The Pharmaco
logical Basis of Therapeutics)第6版、マクミラン
出版社、ニューヨーク、1980年、427-430頁を参照]。
アメリカ合衆国で抑欝症治療に現在使用されているMAO
阻害剤はトラニルシプロミン(PARNATER,SKF)、フェネ
ルジン(NARDILR,パークデイビス)及びイソカルボキサ
ジド(MARPLANR,ロッシュ)である。そのほか、別のMAO
阻害剤のパルギリン(EUTRONR,アボット)が高血圧の処
置のため入手できる[『医師卓上参考書』(Physician'
s Desk Reference)第34版、メディカル・エコノミッ
クス社、ニュージャージー州オラデル、1980年、1327-1
328頁(フェネルジン)、1466-1468頁(イソカルボキサ
ジド)、1628-1630頁(トラニルシプロミン)及び521-5
22頁(パルギリン)を参照のこと]。
MAO阻害剤は、うつ病の処置に使われるほか、恐怖不安
状態の様な他の精神障害の処置に使用できる。
状態の様な他の精神障害の処置に使用できる。
脳又は交感神経系で生物源の一つ又はそれ以上のモノ
アミンの濃度を高めることによりMAO阻害剤がうつ病の
ような精神障害を軽減するように働くものと考えられ
る。モノアミンオキシダーゼ酸素(MAO)は酸化的脱ア
ミン化を通してモノアミン類の生物分解を触媒する為、
モノアミン類の代謝的調整に重要な役割を果している。
MAOを阻害することにより、モノアミン類の分解が妨げ
られ、その結果モノアミン類の生理機能の利用性が高ま
る。MAOの既知の基質である生理学的に活性なモノアミ
ン類としては、(a)カテコールアミン類(例えばドー
パミン、エピネフリン及びノルエピネフリン)及びイン
ドールアミン類(例えばトリプタミンと5−ヒドロキシ
トリプタミン)のような、いわゆる「神経伝達物質」モ
ノアミン、(b)いわゆる「微量」アミン類(例えばo
−チラミン、フェネチルアミン、テレ−N−メチルヒス
タミン)及び(c)チラミンがある。
アミンの濃度を高めることによりMAO阻害剤がうつ病の
ような精神障害を軽減するように働くものと考えられ
る。モノアミンオキシダーゼ酸素(MAO)は酸化的脱ア
ミン化を通してモノアミン類の生物分解を触媒する為、
モノアミン類の代謝的調整に重要な役割を果している。
MAOを阻害することにより、モノアミン類の分解が妨げ
られ、その結果モノアミン類の生理機能の利用性が高ま
る。MAOの既知の基質である生理学的に活性なモノアミ
ン類としては、(a)カテコールアミン類(例えばドー
パミン、エピネフリン及びノルエピネフリン)及びイン
ドールアミン類(例えばトリプタミンと5−ヒドロキシ
トリプタミン)のような、いわゆる「神経伝達物質」モ
ノアミン、(b)いわゆる「微量」アミン類(例えばo
−チラミン、フェネチルアミン、テレ−N−メチルヒス
タミン)及び(c)チラミンがある。
MAO阻害剤の投与がある食品又は薬品の生理学的作用
を相乗化して、危険な、また時には致死的な効果をもた
らすことから、このような薬剤の有効性には限界があ
る。例えば、MAO阻害剤を受けている人は、チラミンの
高含有量を含む食品(チーズなど)の摂取を避けなけれ
ばならない。なぜなら、MAO阻害剤は腸でのチラミンの
代謝的分解を阻止して、高いチラミン循環水準をつくり
だし、その結果、末梢部にカテコールアミン類が放出さ
れて最終的にひどい高血圧をもたらすためである。チー
ズの摂取から生ずるチラミンの昇圧効果の、MAO阻害剤
による相乗作用と、そこから生ずる高血圧エピソード
は、一般に「チーズ反応」や「チーズ効果」として知ら
れている。そのうえ従来のMAO療法を受けている人に
は、それ自体MAOの基質であるような直接に作用する交
感神経興奮薬(例えばドーパミン、エピネフリン、ノル
エピネフリン又はL−DOPA)、あるいは間接的に作用す
る交感神経興奮薬(例えばアンフェタミン類又は、血管
収縮剤を含有するカゼ、枯草熱又は体重減少用の製剤)
を投与できない。間接作用する交感神経興奮薬の昇圧効
果の相乗化は、特に強い。これは、主に神経末端でカテ
コールアミンを放出することによって、これらの薬剤が
末梢的に作用するものであり、MAO経由のカテコールア
ミン類の代謝的分解が阻止されると、放出カテコールア
ミン類の濃度が危険なまでに高まる為である。
を相乗化して、危険な、また時には致死的な効果をもた
らすことから、このような薬剤の有効性には限界があ
る。例えば、MAO阻害剤を受けている人は、チラミンの
高含有量を含む食品(チーズなど)の摂取を避けなけれ
ばならない。なぜなら、MAO阻害剤は腸でのチラミンの
代謝的分解を阻止して、高いチラミン循環水準をつくり
だし、その結果、末梢部にカテコールアミン類が放出さ
れて最終的にひどい高血圧をもたらすためである。チー
ズの摂取から生ずるチラミンの昇圧効果の、MAO阻害剤
による相乗作用と、そこから生ずる高血圧エピソード
は、一般に「チーズ反応」や「チーズ効果」として知ら
れている。そのうえ従来のMAO療法を受けている人に
は、それ自体MAOの基質であるような直接に作用する交
感神経興奮薬(例えばドーパミン、エピネフリン、ノル
エピネフリン又はL−DOPA)、あるいは間接的に作用す
る交感神経興奮薬(例えばアンフェタミン類又は、血管
収縮剤を含有するカゼ、枯草熱又は体重減少用の製剤)
を投与できない。間接作用する交感神経興奮薬の昇圧効
果の相乗化は、特に強い。これは、主に神経末端でカテ
コールアミンを放出することによって、これらの薬剤が
末梢的に作用するものであり、MAO経由のカテコールア
ミン類の代謝的分解が阻止されると、放出カテコールア
ミン類の濃度が危険なまでに高まる為である。
生化学及び薬理学的研究から、MAO酵素はA型MAO(MA
O−A)とB型MAO(MAO−B)の二つの型で存在するの
がわかっている。この二つの型は体内器官における分布
状態、基質の特異性及び阻害剤に対する感受性が異な
る。概してMAO−Aはいわゆる「神経伝達物質」モノア
ミン(エピネフリン、ノルエピネフリン及び5−ヒドロ
キシトリプタミン)を選択的に酸化させるが、MAO−B
は「微量」モノアミン(o−チラミン、フェネルチルア
ミン及びテレ−N−メチルヒスタミン)を選択的に酸化
させる。MAO−A、MAO−Bともチラミン、トリプタミ
ン、ドーパミンを酸化させる。しかし、人間ではドーパ
ミンがMAO−Bにとって好ましい基質であることがわか
った。上の二つの型は阻害に対する感受性でも違ってい
る。従って、これらは阻害剤の及び/または阻害剤と酵
素の相対濃度に応じて選択的に阻害され得る。うつ病の
治療向けにアメリカ合衆国で現在販売されているMAO阻
害剤(トラニルシプロミン、フェネルジン、イソカルボ
キサジド)は、MAOに対する作用が選択的でない。しか
し、種々の化合物類がMAOの選択的阻害剤であることが
この技術で知られている。最も重要なものは、クロルギ
リン、パリギリン及びL−デプレニルであり、いずれも
臨床的に有効な抗うつ剤であると報告されている。MAO
−Aはクロルギリンにより優先的に阻害される一方、MA
O−BはパルギリンとL−デプレニルにより優先的に阻
害される。阻害剤が一方の型の酵素により大きい親和性
を有するからMAO阻害剤の選択性が観測されるはずであ
る。このように、生体内でMAO−A又はMAO−Bに対する
阻害剤の選択性は投与量に依存しており、用量が増える
と選択性は失われる。クロルギリン、パルギリン及びL
−デプレニルは低投与量で選択的な阻害剤であるが、高
投与量では非選択性の阻害剤である。MAO−AとMAO−B
及びそれらの選択的阻害に関する文献は、多数ある[例
えば前掲グッドマン及びギルマン、204-205頁;ネフ(N
eff)ら、Life Sciences 14巻2061頁(1974年);マー
フィ(Murphy)、Biochemical Pharmacology 27巻1889
頁(1978年);『薬剤としての酵素阻害剤』(Enzyme l
nhibitorsas Drugsエム・サンドラー編、マクミラン出
版社、ロンドン、1980年)ノール(Knoll)第10章151-1
71頁及びサンドラー(Sandler)第11章173-181頁;リッ
パー(Lipper)ら、Psychopharmacology62巻123頁(197
9年);マン(Mann)ら、Life Sciences26巻877頁(198
0年);及び『モノアミンオキシダーゼ、その構造、機
能及び変更機能』(Monoamines oxidase:Structure,Fun
ction and Altered Functionsティー・シンガーら編、
アカデミックプレス社、ニューヨーク、1979年)中の種
々の記事を参照のこと]。
O−A)とB型MAO(MAO−B)の二つの型で存在するの
がわかっている。この二つの型は体内器官における分布
状態、基質の特異性及び阻害剤に対する感受性が異な
る。概してMAO−Aはいわゆる「神経伝達物質」モノア
ミン(エピネフリン、ノルエピネフリン及び5−ヒドロ
キシトリプタミン)を選択的に酸化させるが、MAO−B
は「微量」モノアミン(o−チラミン、フェネルチルア
ミン及びテレ−N−メチルヒスタミン)を選択的に酸化
させる。MAO−A、MAO−Bともチラミン、トリプタミ
ン、ドーパミンを酸化させる。しかし、人間ではドーパ
ミンがMAO−Bにとって好ましい基質であることがわか
った。上の二つの型は阻害に対する感受性でも違ってい
る。従って、これらは阻害剤の及び/または阻害剤と酵
素の相対濃度に応じて選択的に阻害され得る。うつ病の
治療向けにアメリカ合衆国で現在販売されているMAO阻
害剤(トラニルシプロミン、フェネルジン、イソカルボ
キサジド)は、MAOに対する作用が選択的でない。しか
し、種々の化合物類がMAOの選択的阻害剤であることが
この技術で知られている。最も重要なものは、クロルギ
リン、パリギリン及びL−デプレニルであり、いずれも
臨床的に有効な抗うつ剤であると報告されている。MAO
−Aはクロルギリンにより優先的に阻害される一方、MA
O−BはパルギリンとL−デプレニルにより優先的に阻
害される。阻害剤が一方の型の酵素により大きい親和性
を有するからMAO阻害剤の選択性が観測されるはずであ
る。このように、生体内でMAO−A又はMAO−Bに対する
阻害剤の選択性は投与量に依存しており、用量が増える
と選択性は失われる。クロルギリン、パルギリン及びL
−デプレニルは低投与量で選択的な阻害剤であるが、高
投与量では非選択性の阻害剤である。MAO−AとMAO−B
及びそれらの選択的阻害に関する文献は、多数ある[例
えば前掲グッドマン及びギルマン、204-205頁;ネフ(N
eff)ら、Life Sciences 14巻2061頁(1974年);マー
フィ(Murphy)、Biochemical Pharmacology 27巻1889
頁(1978年);『薬剤としての酵素阻害剤』(Enzyme l
nhibitorsas Drugsエム・サンドラー編、マクミラン出
版社、ロンドン、1980年)ノール(Knoll)第10章151-1
71頁及びサンドラー(Sandler)第11章173-181頁;リッ
パー(Lipper)ら、Psychopharmacology62巻123頁(197
9年);マン(Mann)ら、Life Sciences26巻877頁(198
0年);及び『モノアミンオキシダーゼ、その構造、機
能及び変更機能』(Monoamines oxidase:Structure,Fun
ction and Altered Functionsティー・シンガーら編、
アカデミックプレス社、ニューヨーク、1979年)中の種
々の記事を参照のこと]。
MAOの選択的阻害剤のうち、興味深いのはL−デプレ
ニルである。MAO−Bの優先的阻害が起こる低投与量で
も、これが「チーズ効果」を示さないからである[ノー
ル、TINS 111-113頁、1979年5月を参照のこと]。この
観察は予想外ではない。というのは、腸粘膜が優先的に
MAO−Aを含有してこり、MAO-Aが阻害されないことか
ら、摂取チラミンの酸化と除去が可能となるためであ
る。L−デプレニルは、昇圧性カテコールアミンの相乗
化による高血圧のような末梢の副作用を起こさずに、パ
ーキンソン病用のL-DOPAを相乗化できるが、この能力も
L−デプレニルのMAO−Bに対する選択性によって説明
できるかもしれない[リース(Lees)ら、Lancet 791−
795頁1977年10月15日及びバークマイヤー(Birkmeye
r)、Lancet 439-443頁、1977年2月26日を参照]。
ニルである。MAO−Bの優先的阻害が起こる低投与量で
も、これが「チーズ効果」を示さないからである[ノー
ル、TINS 111-113頁、1979年5月を参照のこと]。この
観察は予想外ではない。というのは、腸粘膜が優先的に
MAO−Aを含有してこり、MAO-Aが阻害されないことか
ら、摂取チラミンの酸化と除去が可能となるためであ
る。L−デプレニルは、昇圧性カテコールアミンの相乗
化による高血圧のような末梢の副作用を起こさずに、パ
ーキンソン病用のL-DOPAを相乗化できるが、この能力も
L−デプレニルのMAO−Bに対する選択性によって説明
できるかもしれない[リース(Lees)ら、Lancet 791−
795頁1977年10月15日及びバークマイヤー(Birkmeye
r)、Lancet 439-443頁、1977年2月26日を参照]。
式Iの化合物は薬理学的に活性で、インビトロ(試験
管内=in vitoro)及び実験動物中でインビボ(生体内
=in vivo)で実施される標準の生物試験方法で実証さ
れるようにMAOを阻害することが出来る。実際、標準の
実験室手順に基づいて式Iの化合物はMAO−Bの強力な
選択的阻害剤であり、その阻害剤は時間に依存し、活性
位置に指示されていて、非可逆的である。この化合物は
一般に0.01〜10mg/体重kgの投与範囲内でそれらのMAO阻
害を発揮するだろう。特に式Iの化合物は生体外及び生
体内でMAOのB型を優先的に阻害し得、そのような化合
物は実質的にMAO−Aを阻害すること無くMAO−Bを阻害
する。従って、これらがMAO−Bに対する選択的な効果
を発揮するような投与量に於いてこれらの化合物は顕著
なチーズ効果を生じないであろう。従ってそれらの薬理
学的な特性の最終用途での応用に於いて、本発明の化合
物(I)はパーキンソン病の治療に有用である。この最
終用途は単独で用いられるか又はL−デプレニルの場合
の様にL−DOPAと組み合わせて用いられる。更に最終用
途に於いてはL−DOPAデカルボキシラーゼの末梢阻害剤
(例えばカルビドーパ)との組み合わせであってもよ
い。
管内=in vitoro)及び実験動物中でインビボ(生体内
=in vivo)で実施される標準の生物試験方法で実証さ
れるようにMAOを阻害することが出来る。実際、標準の
実験室手順に基づいて式Iの化合物はMAO−Bの強力な
選択的阻害剤であり、その阻害剤は時間に依存し、活性
位置に指示されていて、非可逆的である。この化合物は
一般に0.01〜10mg/体重kgの投与範囲内でそれらのMAO阻
害を発揮するだろう。特に式Iの化合物は生体外及び生
体内でMAOのB型を優先的に阻害し得、そのような化合
物は実質的にMAO−Aを阻害すること無くMAO−Bを阻害
する。従って、これらがMAO−Bに対する選択的な効果
を発揮するような投与量に於いてこれらの化合物は顕著
なチーズ効果を生じないであろう。従ってそれらの薬理
学的な特性の最終用途での応用に於いて、本発明の化合
物(I)はパーキンソン病の治療に有用である。この最
終用途は単独で用いられるか又はL−デプレニルの場合
の様にL−DOPAと組み合わせて用いられる。更に最終用
途に於いてはL−DOPAデカルボキシラーゼの末梢阻害剤
(例えばカルビドーパ)との組み合わせであってもよ
い。
薬理学的な最終用途に対しては、式Iの化合物はそれ
らの製薬上受入れられる酸付加塩形で投与されるのが好
ましい。もちろん化合物の有効投与量は用いられる各化
合物の個々の効力、処置される病気のひどさ及び性質、
及び処置される特定の患者によて変化する。一般に効果
的な結果は化合物を1日体重Kg当り約0.05mg〜約10mg投
与することによって達成され、投与は全身的に行なわれ
る。治療は低い投与量に於いて開始されるべきである。
投与量はその後経口的に固体投与形、例えばカプセル、
錠剤、又は粉末、又は液体形、例えば溶液又は懸濁液で
投与できる。化合物はまた滅菌溶液又は懸濁液の形態で
非径口的に注射できる。固体経口形は慣用の賦形薬、例
えば乳糖、庶糖、ステアリン酸マグネシウム、樹脂類及
び類似の物質を含有することが出来る。液体経口形は種
々の香味剤、着色剤、保存剤、安定剤、緩衝剤、可溶化
剤又は懸濁剤を含むことが出来る。望まれるならば塩水
又はグルコースなどの添加物を溶液を等張にする為に加
えることが出来る。
らの製薬上受入れられる酸付加塩形で投与されるのが好
ましい。もちろん化合物の有効投与量は用いられる各化
合物の個々の効力、処置される病気のひどさ及び性質、
及び処置される特定の患者によて変化する。一般に効果
的な結果は化合物を1日体重Kg当り約0.05mg〜約10mg投
与することによって達成され、投与は全身的に行なわれ
る。治療は低い投与量に於いて開始されるべきである。
投与量はその後経口的に固体投与形、例えばカプセル、
錠剤、又は粉末、又は液体形、例えば溶液又は懸濁液で
投与できる。化合物はまた滅菌溶液又は懸濁液の形態で
非径口的に注射できる。固体経口形は慣用の賦形薬、例
えば乳糖、庶糖、ステアリン酸マグネシウム、樹脂類及
び類似の物質を含有することが出来る。液体経口形は種
々の香味剤、着色剤、保存剤、安定剤、緩衝剤、可溶化
剤又は懸濁剤を含むことが出来る。望まれるならば塩水
又はグルコースなどの添加物を溶液を等張にする為に加
えることが出来る。
治療剤として使用されるのにふさわしいほとんどの化
合物群がそうであるようにあるものが他よりも好まし
い。本発明においては、式Iの好ましい化合物は、R4と
R5がメチル又はエチル、R6が−(CH2)mX,Y置換アリー
ル、mが1、XとYがフルオロであるものである。特定
的には、好ましい化合物は ジメチル−4−フルオロベンジルシリルメタンアミン、 エチル−4−フルオロベンジルメチルシリルメタンアミ
ン、 β−(ジメチル−4−フルオロベンジルシリル)エタン
アミン、 (2,4−ジフルオロベンジル)エチルメチルシリルメタ
ンアミン、 (2,4−ジフルオロベンジル)ジメチルシリルメタンア
ミン、 ジエチル−4−フルオロベンジルシリルメタンアミン、 ジメチルシリルメタンアミンとジメチルシリルエタンア
ミンのモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタフ
ルオロベンジル類似体。
合物群がそうであるようにあるものが他よりも好まし
い。本発明においては、式Iの好ましい化合物は、R4と
R5がメチル又はエチル、R6が−(CH2)mX,Y置換アリー
ル、mが1、XとYがフルオロであるものである。特定
的には、好ましい化合物は ジメチル−4−フルオロベンジルシリルメタンアミン、 エチル−4−フルオロベンジルメチルシリルメタンアミ
ン、 β−(ジメチル−4−フルオロベンジルシリル)エタン
アミン、 (2,4−ジフルオロベンジル)エチルメチルシリルメタ
ンアミン、 (2,4−ジフルオロベンジル)ジメチルシリルメタンア
ミン、 ジエチル−4−フルオロベンジルシリルメタンアミン、 ジメチルシリルメタンアミンとジメチルシリルエタンア
ミンのモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタフ
ルオロベンジル類似体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールス ダンジン フランス国 ストラスボルグ 67000 ル ゲイラー 18 (56)参考文献 J.Awer.Chem.Soc., 109[7](1987−4−1),PP. 2219〜2220
Claims (6)
- 【請求項1】式 の化合物又は製薬上受け入れられるその塩[式中 nは1又は2の整数であり、 R4は、C1-6アルキルであり、 R5は、C1-6アルキルであり、 R6は、シキロヘキシルメチル、又は{−(CH2)mX,Y置
換アリール}であり、各々のX及びYはH、OH、ハロゲ
ノ、C1-4アルコキシであり、mは1〜4であるが、但
し、XとYは同時にHであることはないことを条件とす
る〕。 - 【請求項2】R6がX,Y−置換ベンジルである請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項3】ベンジル部分が、それについている少なく
とも一つ、二つ、又は三つのフルオロ部分を有している
請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】上記化合物がジメチル−4−フルオロベン
ジルシリルメタンアミン、β−(ジメチル−4−フルオ
ロベンジルシリル)エタンアミン、4−クロロベンジル
ジメチルシリルメタンアミン、(2,4−ジフルオロベン
ジル)エチルメチルシリルメタンアミン、(2,4−ジフ
ルオロベンジル)ジメチルシリルメタンアミン、及びジ
エチル−4−フルオロベンジルシリルメタンアミンから
なる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】式 の化合物及び製薬上受け入れられるその塩[nは1又は
2の整数であり、 R4は、C1-6アルキルであり、 R5は、C1-6アルキルであり、 R6は、シキロヘキシルメチル、又は{(CH2)m−X,Y置
換アリール}であり、X及びYの各々はH、OH、ハロゲ
ノ、C1-4アルコキシであり、mは1〜4であるが、但し
XとYは同時にHであることはないことを条件とする〕
を製造する方法に於いて、 の化合物を適当な溶媒中で、ヒドラジンと反応させ、生
じる中間体を水性酸で処理し、上記反応を反応混合物の
約還流温度に於いて実施することからなる方法。 - 【請求項6】式 の化合物及び製薬上受け入れられるその塩[式中、 R4は、C1-6アルキルであり、 R5は、C1-6アルキルであり、 R6は、シキロヘキシルメチル、又は{(CH2)m−X,Y置
換アリール}であり、X及びYの各々はH、OH、ハロゲ
ノ、C1-4アルコキシであり、mは1〜4であるが、但
し、XとYは同時にHであることはないことを条件とす
る〕の製法に於いて式 の化合物を無水溶媒中で、約室温に於いてガス状塩化水
素と反応させることからなる方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4784787A | 1987-05-08 | 1987-05-08 | |
US47847 | 1987-05-08 |
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---|---|---|---|
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US5220047A (en) * | 1990-09-17 | 1993-06-15 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Carbamate silicon compounds as latent coupling agents and process for preparation and use |
US5159095A (en) * | 1991-06-07 | 1992-10-27 | Abbott Laboratories | Substituted silyl alcohols |
DE102004059378A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-22 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Alpha-Aminomethyl-alkoxysilane mit hoher Reaktivität und verbesserter Stabilität |
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US9617286B2 (en) | 2011-11-21 | 2017-04-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fungicide N-[(trisubstitutedsilyl)methyl]-carboxamide derivatives |
KR101595730B1 (ko) * | 2014-10-01 | 2016-02-22 | 포항공과대학교 산학협력단 | 알파-실릴메틸 아자이드 화합물로부터 알파-실릴아민 화합물을 제조하는 방법 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1210319B (it) * | 1987-03-06 | 1989-09-14 | Donegani Guido Ist | Composto silanico o silossanico con processo per la produzione di untenente almeno un anello cicloalchilico |
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