JP2632248B2 - 抗菌活性を有する４−ヒドロキシクマリン誘導体 - Google Patents
抗菌活性を有する４−ヒドロキシクマリン誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、４−ヒドロキシクマリン誘導体及び前記化
合物を含有する医薬組成物に関する。前記化合物は、抗
菌剤として有用である。
合物を含有する医薬組成物に関する。前記化合物は、抗
菌剤として有用である。
米国特許第4,078,075号明細書には、害虫、特にヘリ
オティス・ビレセンス種（Heliothis virescens）の駆
除に有用な３−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−カルバモイル−４−ヒドロキシ−クマリン化合物
が記載されている。
オティス・ビレセンス種（Heliothis virescens）の駆
除に有用な３−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−カルバモイル−４−ヒドロキシ−クマリン化合物
が記載されている。
米国特許第3,511,892号明細書には、広範囲の生物、
例えば、黄色ブドウ球（Staphylococcus aureus）、枯
草菌（Bacillus substilis）、ミコバクテリウム・フレ
（Mycobacterium phlet）、チフス菌（Salmonella typh
osa）、アエロバクター・アエロゲネス（Aerobacter ae
rogenes）、大腸菌（Escherichia coli）、毛瘡ハクセ
ン菌（Trichophyton mentagrophytes）、プルラリア・
プルランス（Pulllaria pullulans）及びカンディダ・
アルビカンス（Cundida alpicans）、並びに他の真菌類
生物、例えば、ベトカビ（downey mildew）及びトマト
レートブライト（tomato late blight）の抑制用殺菌剤
及び殺真菌剤として有用である３−（４−アミノフェニ
ル）カルバモイル−４−ヒドロキシクマリン化合物が記
載されている。
例えば、黄色ブドウ球（Staphylococcus aureus）、枯
草菌（Bacillus substilis）、ミコバクテリウム・フレ
（Mycobacterium phlet）、チフス菌（Salmonella typh
osa）、アエロバクター・アエロゲネス（Aerobacter ae
rogenes）、大腸菌（Escherichia coli）、毛瘡ハクセ
ン菌（Trichophyton mentagrophytes）、プルラリア・
プルランス（Pulllaria pullulans）及びカンディダ・
アルビカンス（Cundida alpicans）、並びに他の真菌類
生物、例えば、ベトカビ（downey mildew）及びトマト
レートブライト（tomato late blight）の抑制用殺菌剤
及び殺真菌剤として有用である３−（４−アミノフェニ
ル）カルバモイル−４−ヒドロキシクマリン化合物が記
載されている。
米国特許第3,112,557号明細書には、ヒト又は動物治
療における抗菌又は殺かび活性に有用な4,5,7−トリヒ
ドロキシクマリン−３−Ｎ−フェニルカルボキサミド、
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−α−ピロン−３−
（Ｎ−ｐ−ヒドロキシフェニル）−カルボキサミド及び
４−ヒドロキシ−5:6−ベンゾ−２−α−ピロン−３−
（Ｎ−ｐ−ヒドロキシフェニル）−カルボキサミド化合
物が記載されている。
療における抗菌又は殺かび活性に有用な4,5,7−トリヒ
ドロキシクマリン−３−Ｎ−フェニルカルボキサミド、
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−α−ピロン−３−
（Ｎ−ｐ−ヒドロキシフェニル）−カルボキサミド及び
４−ヒドロキシ−5:6−ベンゾ−２−α−ピロン−３−
（Ｎ−ｐ−ヒドロキシフェニル）−カルボキサミド化合
物が記載されている。
本発明は、式 〔式中、R1は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又
はハロゲン原子であり、R2は、水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基
又は炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、R3は、水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基又は
炭素数１〜６のアルコキシ基であり、 R4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基又はニ
トロ基であって、 R5、R7及びR8は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜６のアルケニル基、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１
〜３のアルコキシ基、フェニルアルコキシ基（アルコキ
シ部分の炭素数は１〜６であるものとする）、炭素数２
〜８のアシル基、炭素数１〜６のチオアルコキシ基、ピ
ロリル基、2,5−ジメチルピロリル基、イミダゾリル
基、ピリジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基か
らなる群から選んだ基であるが R6は、ピロリル基、2,5−ジメチルピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はピラジ
ニル基である 但し、R6が、ピロリル基若しくは2,4−ジメチルピロ
リル基以外の基であるか、又はR8がトリフルオロメチル
基である場合、R1、R2、R3又及びR4の少なくとも一つ
は、水素原子でないものとする〕 で表される化合物に関する。
はハロゲン原子であり、R2は、水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基
又は炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、R3は、水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基又は
炭素数１〜６のアルコキシ基であり、 R4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基又はニ
トロ基であって、 R5、R7及びR8は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜６のアルケニル基、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１
〜３のアルコキシ基、フェニルアルコキシ基（アルコキ
シ部分の炭素数は１〜６であるものとする）、炭素数２
〜８のアシル基、炭素数１〜６のチオアルコキシ基、ピ
ロリル基、2,5−ジメチルピロリル基、イミダゾリル
基、ピリジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基か
らなる群から選んだ基であるが R6は、ピロリル基、2,5−ジメチルピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はピラジ
ニル基である 但し、R6が、ピロリル基若しくは2,4−ジメチルピロ
リル基以外の基であるか、又はR8がトリフルオロメチル
基である場合、R1、R2、R3又及びR4の少なくとも一つ
は、水素原子でないものとする〕 で表される化合物に関する。
式（Ｖ）で表される、より特定の化合物は、R1、R2、
R3、R4、R5、R7及びR8が水素原子であり、R6が2,5−ジ
メチルピロリル基である化合物である。
R3、R4、R5、R7及びR8が水素原子であり、R6が2,5−ジ
メチルピロリル基である化合物である。
式（Ｖ）で表される、より特定の化合物は、R1、R2、
R3、R4、R5及びR8が水素原子であり、R6がピロリル基で
あり、R7がトリフルオロメチル基である化合物である。
R3、R4、R5及びR8が水素原子であり、R6がピロリル基で
あり、R7がトリフルオロメチル基である化合物である。
本発明化合物の調製方法を以下の反応式に示す。
反応式（１）によれば、式（Ｉ）で表される３−エチ
ルカルボキシ−４−ヒドロキシクマリン化合物を式（I
I）で表されるアニリン化合物と反応させることによ
り、式（Ｖ）で表される相当する３−カルバモイル−４
−ヒドロキシクマリンに変換する。溶媒としては、極性
の非プロトン性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムア
ミド、メチルスルホキシド、アセトニトリル又はニトロ
ベンゼン、好ましくはニトロベンゼンを使用するのが好
ましい。反応は、約80℃〜約180℃、好ましくは約150℃
の温度で実施することができ、好ましくは約２時間〜約
６時間、より好ましくは約４時間実施することができ
る。
ルカルボキシ−４−ヒドロキシクマリン化合物を式（I
I）で表されるアニリン化合物と反応させることによ
り、式（Ｖ）で表される相当する３−カルバモイル−４
−ヒドロキシクマリンに変換する。溶媒としては、極性
の非プロトン性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムア
ミド、メチルスルホキシド、アセトニトリル又はニトロ
ベンゼン、好ましくはニトロベンゼンを使用するのが好
ましい。反応は、約80℃〜約180℃、好ましくは約150℃
の温度で実施することができ、好ましくは約２時間〜約
６時間、より好ましくは約４時間実施することができ
る。
反応式（２）によれば、塩基（例えば、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン又はトリアルキルアミン）の
存在下に、式（III）で表される４−ヒドロキシクマリ
ン化合物を式（IV）で表されるフェニルイソシアネート
化合物と反応させることにより、式（Ｖ）で表される相
当する３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリンに変
換する。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミ
ンが好ましい。使用する溶媒としては、極性の非プロト
ン性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、メチ
ルスルホキシド又はニトロベンゼン、好ましくはニトロ
ベンゼンである。反応温度は、一般に約140℃〜180℃、
好ましくは約160℃であることができ、好ましくは約14
時間〜約20時間、より好ましくは約17時間反応させる。
式（Ｖ）で表される所望の生成物が７位に水酸基を有す
る場合、式（III）で表される４−ヒドロキシクマリン
化合物を、例えば、７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキ
シ−８−メチルクマリン又は４−ヒドロキシ−７−メト
キシ−８−メチルクマリンを用いて保護する必要があ
り、前記保護基を除去する追加の合成工程が必要であ
る。ベンジルオキシクマリンを使用する場合、酸性試薬
処理により、あるいは触媒量の炭素上パラジウム存在下
の水素化により、保護基を除去することができる。好ま
しい試薬は、酢酸中の臭化水素酸である。反応混合物を
約80℃〜約120℃、好ましくは約100℃の温度で、好まし
くは約10時間〜約20時間の範囲の時間、より好ましくは
約18時間還流する。メトキシクマリン化合物を用いる場
合、前記で生成した式（Ｖ）で表される化合物を、極性
の非プロトン性溶媒（例えば、N,N−ジメチルホルムア
ミド）中で、塩基とアルカリチオールとから形成される
チオアルコキシドで処理することにより、メトキシ基
を、相当する水酸化合物に変換することができる。塩基
としては水素化ナトリウムが好ましく、アルキルチオー
ルとしてはエタンチオールが好ましい。反応混合物を約
80℃〜約120℃、好ましくは約100℃の温度で、好ましく
は約２時間〜約５時間、より好ましくは約3.5時間加熱
する。
−ジメチルアミノピリジン又はトリアルキルアミン）の
存在下に、式（III）で表される４−ヒドロキシクマリ
ン化合物を式（IV）で表されるフェニルイソシアネート
化合物と反応させることにより、式（Ｖ）で表される相
当する３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリンに変
換する。トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミ
ンが好ましい。使用する溶媒としては、極性の非プロト
ン性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、メチ
ルスルホキシド又はニトロベンゼン、好ましくはニトロ
ベンゼンである。反応温度は、一般に約140℃〜180℃、
好ましくは約160℃であることができ、好ましくは約14
時間〜約20時間、より好ましくは約17時間反応させる。
式（Ｖ）で表される所望の生成物が７位に水酸基を有す
る場合、式（III）で表される４−ヒドロキシクマリン
化合物を、例えば、７−ベンジルオキシ−４−ヒドロキ
シ−８−メチルクマリン又は４−ヒドロキシ−７−メト
キシ−８−メチルクマリンを用いて保護する必要があ
り、前記保護基を除去する追加の合成工程が必要であ
る。ベンジルオキシクマリンを使用する場合、酸性試薬
処理により、あるいは触媒量の炭素上パラジウム存在下
の水素化により、保護基を除去することができる。好ま
しい試薬は、酢酸中の臭化水素酸である。反応混合物を
約80℃〜約120℃、好ましくは約100℃の温度で、好まし
くは約10時間〜約20時間の範囲の時間、より好ましくは
約18時間還流する。メトキシクマリン化合物を用いる場
合、前記で生成した式（Ｖ）で表される化合物を、極性
の非プロトン性溶媒（例えば、N,N−ジメチルホルムア
ミド）中で、塩基とアルカリチオールとから形成される
チオアルコキシドで処理することにより、メトキシ基
を、相当する水酸化合物に変換することができる。塩基
としては水素化ナトリウムが好ましく、アルキルチオー
ルとしてはエタンチオールが好ましい。反応混合物を約
80℃〜約120℃、好ましくは約100℃の温度で、好ましく
は約２時間〜約５時間、より好ましくは約3.5時間加熱
する。
式（Ｖ）で表される化合物は、広いスペクトルの細菌
感染の治療、特にグラム陽性菌株の感染治療に有用であ
る。
感染の治療、特にグラム陽性菌株の感染治療に有用であ
る。
本発明の化合物（Ｖ）は単独で投与することができる
が、一般的には、意図する投与経路及び標準的な薬剤学
的方法に従って選ばれた薬剤学的担体と混合して投与す
る。例えば、経口的に、あるいは賦形剤（例えば、デン
プン又はラクトース）を含む錠剤の形態で、あるいは単
独のカプセル又は賦形剤と混合したカプセルで、あるい
はエリキシル剤、又は香料若しくは着色料を含む懸濁液
の形態で、投与することが可能である。動物の場合、前
記化合物を５〜5,000ppm、好ましくは25〜500ppmの濃度
で動物飼料又は飲料水中に含ませると効果的である。非
経口的に、例えば、筋肉内、静脈又は皮下に注射するこ
とができる。非経口的投与のために、他の溶質（例え
ば、溶液を等張性にするのに十分な塩又はグルコース）
を含有することのできる滅菌水溶液の形態で用いること
が最も好ましい。動物の場合、前記化合物を約0.1〜50m
g/kg/日、有利には0.2〜10mg/kg/日の投与量で、一日当
り投与量を単回で、又は３回以下の回数に分けて、筋肉
内又は皮下に投与することができる。
が、一般的には、意図する投与経路及び標準的な薬剤学
的方法に従って選ばれた薬剤学的担体と混合して投与す
る。例えば、経口的に、あるいは賦形剤（例えば、デン
プン又はラクトース）を含む錠剤の形態で、あるいは単
独のカプセル又は賦形剤と混合したカプセルで、あるい
はエリキシル剤、又は香料若しくは着色料を含む懸濁液
の形態で、投与することが可能である。動物の場合、前
記化合物を５〜5,000ppm、好ましくは25〜500ppmの濃度
で動物飼料又は飲料水中に含ませると効果的である。非
経口的に、例えば、筋肉内、静脈又は皮下に注射するこ
とができる。非経口的投与のために、他の溶質（例え
ば、溶液を等張性にするのに十分な塩又はグルコース）
を含有することのできる滅菌水溶液の形態で用いること
が最も好ましい。動物の場合、前記化合物を約0.1〜50m
g/kg/日、有利には0.2〜10mg/kg/日の投与量で、一日当
り投与量を単回で、又は３回以下の回数に分けて、筋肉
内又は皮下に投与することができる。
また、本発明は、抗菌性を示す有効量の式（Ｖ）で表
される化合物と、薬剤学的に許容される希釈剤又は担体
とを含有する医薬組成物も提供する。
される化合物と、薬剤学的に許容される希釈剤又は担体
とを含有する医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、経口又は非経口経路により細菌性
疾患の治療のためにヒトに投与することができ、約0.1
〜500mg/kg/日、有利には0.5〜50mg/kg/日の量の投与量
で、単回投与で、又は３回以下の回数の投与に分けて、
経口的に投与することができる。筋肉内又は静脈投与の
ためには、投与量は、約0.1〜200mg/kg/日であり、0.5
〜50mg/kg/日が効果的である。筋肉内投与は、単回投与
量、又は３回以下の回数の投与に分けることができる
が、静脈投与には、連続的な点滴を含めることができ
る。治療の対象生物の体重及び症状並びに選択される特
定の投与経路に従って、投与量等を変化させることは、
当業者には理解されよう。
疾患の治療のためにヒトに投与することができ、約0.1
〜500mg/kg/日、有利には0.5〜50mg/kg/日の量の投与量
で、単回投与で、又は３回以下の回数の投与に分けて、
経口的に投与することができる。筋肉内又は静脈投与の
ためには、投与量は、約0.1〜200mg/kg/日であり、0.5
〜50mg/kg/日が効果的である。筋肉内投与は、単回投与
量、又は３回以下の回数の投与に分けることができる
が、静脈投与には、連続的な点滴を含めることができ
る。治療の対象生物の体重及び症状並びに選択される特
定の投与経路に従って、投与量等を変化させることは、
当業者には理解されよう。
本発明の化合物の抗菌活性は、標準的な生体外（in v
itro）細菌試験方法であるステアのレプリケーター（re
plicator）法［E.Steers et al.,Antibiotics and Chem
otherapy,9,307（1959）参照］に基づく試験により示さ
れる。
itro）細菌試験方法であるステアのレプリケーター（re
plicator）法［E.Steers et al.,Antibiotics and Chem
otherapy,9,307（1959）参照］に基づく試験により示さ
れる。
以下、実施例に基づいて、本発明を説明する。
参考例 ３−［４′−メトキシ−３′−（３″−メチル−２″−
ブテニル）フェニルカルバモイル］−４−ヒドロキシク
マリン ４−ヒドロキシクマリン（0.162g,1.0mmol）と４−メ
トキシ−３−（３′−メチル−２′−ブテニル）フェニ
ルイソシアネート（0.217g,1.0mmol）とのニトロベンゼ
ン（2ml）中の混合物にトリエチルアミン（0.25ml,2.47
mmol）を加えた。反応混合液を160℃で17時間加熱し
た。室温に冷却したところ、沈殿が生じた。固体を濾過
により分離し、ヘプタン及びメタノールで洗浄し、黄色
固体を得た。
ブテニル）フェニルカルバモイル］−４−ヒドロキシク
マリン ４−ヒドロキシクマリン（0.162g,1.0mmol）と４−メ
トキシ−３−（３′−メチル−２′−ブテニル）フェニ
ルイソシアネート（0.217g,1.0mmol）とのニトロベンゼ
ン（2ml）中の混合物にトリエチルアミン（0.25ml,2.47
mmol）を加えた。反応混合液を160℃で17時間加熱し
た。室温に冷却したところ、沈殿が生じた。固体を濾過
により分離し、ヘプタン及びメタノールで洗浄し、黄色
固体を得た。
融点:157−159℃（85mg,0.224mmol,収率22.4％）： 分析:C22H21NO5 計算値:C69.66;H5.54;N3.69: 測定値:C69.56;H5.58;N3.69:1 H NMR（CDCl3）:8.04（d,J＝7.9Hz,1H）,7.78（t,J＝
9.0Hz,1H）,5.28（br s,1H）,3.83（s,3H）,3.30（d,J
＝7.2Hz）,1.74（s,3H）,1.70（s,3H）。
9.0Hz,1H）,5.28（br s,1H）,3.83（s,3H）,3.30（d,J
＝7.2Hz）,1.74（s,3H）,1.70（s,3H）。
実施例１〜２ 参考例の方法により、以下の化合物を調製した。
実施例１1 H NMR（CDCl3）:15.2（s,1H0,11.5（s,1H）,8.10（m,2
H）,7.90（dd,J＝8.4,2.4Hz,1H）,7.76（td,J＝7.8,2.
4,1H）,7.41（m,3H）,6.84（t,J＝2.0Hz,2H）,6.33（t,
J＝2.0Hz,2H）。
H）,7.90（dd,J＝8.4,2.4Hz,1H）,7.76（td,J＝7.8,2.
4,1H）,7.41（m,3H）,6.84（t,J＝2.0Hz,2H）,6.33（t,
J＝2.0Hz,2H）。
実施例２1 H NMR（CDCl3）:14.8（s,1H）,11.4（s,1H）,8.10（d
d,J＝7.7,1.4Hz,1H）,7.76（d,J＝8.8hz,1H）,7.73（m,
2H）,7.42（td,J＝7.7,1.4Hz,2H）,7.26（m,2H）,5.91
（s,2H）,2.05（s,6H）。
d,J＝7.7,1.4Hz,1H）,7.76（d,J＝8.8hz,1H）,7.73（m,
2H）,7.42（td,J＝7.7,1.4Hz,2H）,7.26（m,2H）,5.91
（s,2H）,2.05（s,6H）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＺ 31/44 31/44 31/495 31/495
Claims (3)
- 【請求項１】式 〔式中、R1は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又
はハロゲン原子であり、R2は、水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基
又は炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、R3は、水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基又は
炭素数１〜６のアルコキシ基であり、 R4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキ
ル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基又はニト
ロ基であって、 R5、R7及びR8は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
原子、炭素数１〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜
３のアルコキシ基、フェニルアルコキシ基（アルコキシ
部分の炭素数は１〜６であるものとする）、炭素数２〜
８のアシル基、炭素数１〜６のチオアルコキシ基、ピロ
リル基、2,5−ジメチルピロリル基、イミダゾリル基、
ピリジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基からな
る群から選んだ基であり、 R6は、ピロリル基、2,5−ジメチルピロリル基、イミダ
ゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はピラジニ
ル基であるが、 但し、R6が、ピロリル基若しくは2,5−ジメチルピロリ
ル基以外の基であるか、又はR8がトリフルオロメチル基
である場合、R1、R2、R3及びR4の少なくとも一つは、水
素原子でないものとする〕 で表される化合物。 - 【請求項２】R1、R2、R3、R4、R5、R7及びR8が水素原子
であり、R6が2,5−ジメチルピロリル基である請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】R1、R2、R3、R4、R5及びR8が水素原子であ
り、R6がピロリル基であり、R7がトリフルオロメチル基
である請求項１に記載の化合物。
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