JP2628707B2 - Pyrimidines and their pharmaceutically acceptable salts - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なピリミジン類又はその薬学的に許容さ
れる塩類並びにそれらを有効成分とする動物の末梢神経
系及び中枢神経系の神経疾患の新規な治療用剤に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION <Industrial Application Field> The present invention relates to novel pyrimidines or pharmaceutically acceptable salts thereof, and neuronal diseases of the peripheral nervous system and central nervous system of animals containing them as an active ingredient. It relates to a novel therapeutic agent.

〈従来の技術〉 特公昭46-23394号公報には、下記式 ここで、ＡはC₁₆までのアルキレンであるか、又はアミ
ノ基もしくはＣ_２〜５の低級アシルアミノ基で置換され
た低級アルキレンであり;MはＨ、Na、Ｋ、NH₄、Mg、Ca
又は有機塩基性アンモニウム塩であり；そしてｎはＭの
原子価に等しい価である、 で表わされるアミノピリミジン類が興味ある治療活性、
特に精神病治療の分野において抗抑うつ症剤または精神
刺激剤としての活性を有することが開示されている。<Conventional technology> JP-B-46-23394 discloses the following formula. Here, A is an alkylene in which one, or an amino group or has been lower alkylene substituted by a lower acylamino group of C _{2 to 5} up to C _16; M is _{H, Na, K, NH 4} , Mg, Ca
Or an organic basic ammonium salt; and n is a valence equal to the valency of M. The aminopyrimidines of formula
It is disclosed that it has activity as an antidepressant or psychostimulant, especially in the field of psychosis treatment.

特公昭51-22044号公報には、２−イソプロピルアミノ
−ピリミジンのジクロロ低級脂肪族カルボン酸塩、例え
ば２−イソプロピルアミノ−ピリミジンのジクロロ酢酸
塩が神経病の治療剤として有用であることが開示されて
いる。JP-B-51-22044 discloses that dichloro lower aliphatic carboxylate of 2-isopropylamino-pyrimidine, for example, dichloroacetate of 2-isopropylamino-pyrimidine, is useful as a therapeutic agent for neuropathy. ing.

特開昭52-100477号公報（特公昭59-28548号公報）に
は、２−イソプロピルアミノピリミジンの燐酸塩が神経
病治療薬として有用であることが開示されている。JP-A-52-100477 (JP-B-59-28548) discloses that 2-isopropylaminopyrimidine phosphate is useful as a therapeutic agent for neurological diseases.

特公昭54-157575号公報には、２−クロロピリミジン
を高収率で製造する方法が開示されており、その実施例
には69％の収率で２−クロロピリミジンを得た具体例が
記載されている。Japanese Patent Publication No. 54-157575 discloses a method for producing 2-chloropyrimidine in high yield, and in the examples, specific examples of obtaining 2-chloropyrimidine in 69% yield are described. Have been.

特開昭55-393号公報には、２−イソプロピルアミノピ
リミジンを高収率で製造する方法が開示されており、そ
の実施例には60％の収率で２−イソプロピルアミノピリ
ミジンを得た具体例が記載されている。Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-393 discloses a method for producing 2-isopropylaminopyrimidine in a high yield. In the examples, 2-isopropylaminopyrimidine was obtained at a yield of 60%. An example is provided.

特開昭55-122768号公報には、下記式 ここで、A⁴、A⁵およびA⁶はそれぞれＨ又はOHを表わす
が、これらのうちの少くとも１つはOHを表わすものとす
る、 で表わされる２−イソプロピルアミノピリミジンのヒド
ロキシ誘導体が神経再生の分野及び筋ジストロフイーの
処置に有用であることが開示されている。JP-A-55-122768 discloses the following formula: Here, A ⁴ , A ⁵ and A ⁶ each represent H or OH, and at least one of them represents OH. The hydroxy derivative of 2-isopropylaminopyrimidine represented by And is useful for treating muscular dystrophy.

特開昭55-145670号公報には、下記式 ここで、A₄′、A₅′およびA₆′はそれぞれＨ又はハロゲ
ン原子を表わすが、これらのうちの少くとも１つはハロ
ゲン原子である、 で表わされる２−イソプロピルアミノハロゲノピリミジ
ンが種々の神経病及び筋ジストロフイーの処理に有用で
あることが開示されている。JP-A-55-145670 discloses the following formula: Here, A ₄ ′, A ₅ ′ and A ₆ ′ each represent H or a halogen atom, and at least one of them is a halogen atom. 2-isopropylaminohalogenopyrimidine represented by It is disclosed that it is useful for treating neuropathy and muscular dystrophy.

特開昭55-145671号公報には、２−イソプロピルアミ
ノピリミジンのヒドロキシ誘導体の製造法が開示されて
いる。JP-A-55-145671 discloses a method for producing a hydroxy derivative of 2-isopropylaminopyrimidine.

特開昭55-151571号公報には、２−イソプロピルアミ
ノ−５−ハロゲノピリミジンが神経病の治療において興
味のあることが開示されている。JP-A-55-151571 discloses that 2-isopropylamino-5-halogenopyrimidine is of interest in treating neurological diseases.

特開昭56-10177号公報には、２−メチルスルホニルピ
リミジンをイソプロピルアミンでアミノリシスすること
により、実質的に定量的な収率で２−イソプロピルアミ
ノピリミジンを製造する方法が開示されている。JP-A-56-10177 discloses a method for producing 2-isopropylaminopyrimidine in a substantially quantitative yield by aminolysis of 2-methylsulfonylpyrimidine with isopropylamine.

特開昭56-26880号公報には、ビス（イソプロピルグア
ニジン）硫酸塩を1,1,3,3−テトラエトキシプロパンと
反応させて２−イソプロピルアミノピリミジンを製造す
る方法が開示されている。JP-A-56-26880 discloses a method for producing 2-isopropylaminopyrimidine by reacting bis (isopropylguanidine) sulfate with 1,1,3,3-tetraethoxypropane.

特開昭56-90013号公報には、ピリミジンの置換誘導体
又はその治療上許容し得る塩又はその代謝物を有効成分
とする筋ジストロフイー、筋病、筋硬直病及び／又は筋
肉神経伝達不全の治療剤が記載されている。しかし、同
公報には活性化合物として、２−イソプロピルアミノピ
リミジンのオルト燐酸塩をはじめとする種々の塩が開示
されているにすぎない。JP-A-56-90013 discloses the treatment of muscular dystrophy, myopathy, myotonia and / or muscular nerve transmission deficiency using a substituted pyrimidine derivative or a therapeutically acceptable salt or metabolite thereof as an active ingredient. Agents are described. However, the publication only discloses various salts including 2-isopropylaminopyrimidine orthophosphate as active compounds.

特開昭61-65873号公報には、下記式 ここで、R¹はＨ又はアラルキルであり、Ｙは同公報の特
許請求の範囲に特定されて記載された２価の有機基であ
る、 で表わされる２−ピペラジノピリミジン誘導体が水田用
および畑地用の除草剤として使用されることが開示され
ている。JP-A-61-65873 discloses the following formula Here, R ¹ is H or aralkyl, Y is a divalent organic group specified and described in the claims of the publication, and a 2-piperazinopyrimidine derivative represented by It is disclosed to be used as a herbicide for upland fields.

また、本発明者は先に、特定の２−ピペラジノピリミ
ジン誘導体又は医薬として許容されるその塩を含有する
神経疾患の新規な治療用剤を提供した（国際公開番号
WO87/04928）。In addition, the present inventors have previously provided a novel therapeutic agent for a neurological disease containing a specific 2-piperazinopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof (International Publication No.
WO 87/04928).

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明の目的は、新規なピリミジン類およびその薬学
的に許容される塩を提供することにある。<Problems to be Solved by the Invention> An object of the present invention is to provide novel pyrimidines and pharmaceutically acceptable salts thereof.

本発明の他の目的は、本発明の上記新規化合物からな
る神経疾患用治療薬を提供することにある。Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for a neurological disease comprising the novel compound of the present invention.

本発明のさらに他の目的は、神経細胞再生、修復の効
果を有する新規な神経疾患用治療薬を提供することにあ
る。Still another object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for neurological diseases having an effect of nerve cell regeneration and repair.

本発明のさらに他の目的は、末梢神経の障害疾患へ適
用し得る新規な神経疾患用治療薬を提供することにあ
る。Still another object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for neurological diseases applicable to disorders of peripheral nerves.

本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質の作用系、
代謝系などの異常が第１義的関与を行っているとみなさ
れる精神病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用しうる
新規な神経疾患用治療薬を提供することにある。Yet another object of the present invention is a neurotransmitter action system,
An object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for a neurological disorder applicable to a disorder of the central nervous system different from a mental illness in which an abnormality such as a metabolic system is considered to be primarily involved.

本発明のさらに他の目的は、学習記憶の改善・回復効
果を有する、新規な脳疾患用治療薬を提供することにあ
る。Still another object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for brain diseases, which has an effect of improving and recovering learning and memory.

本発明のさらに他の目的は、肝障害の如き副作用が少
なく且つ神経疾患ないし脳疾患の治療に適切な薬理作用
を備えた総合的に優れた有用な化合物からなる新規な神
経疾患用あるいは脳疾患用治療薬を提供することにあ
る。Still another object of the present invention is to provide a novel neurological or cerebral disease comprising a totally excellent and useful compound having few side effects such as liver injury and having a suitable pharmacological action for treating a neurological or brain disease. To provide a remedy for medical use.

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から
明らかとなろう。Still other objects and advantages of the present invention will be apparent from the following description.

〈問題点を解決するための手段〉および〈作用〉 本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、 下記式（Ｉ） ここで、Ｘは （ｉ）下記式（Ｉ）‐１ ここで、R¹は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基でありそして R²はフエネチル基、シクロヘキシル基、フエニル基、ベ
ンジル基又はピペリジル基であるかあるいはピペリジノ
基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル
基であり、ここで該ピペリジル基は炭素数１〜４の低級
アルキル基で置換されていてもよく、あるいは R¹とR²は、一緒になつて、それらが結合している窒素原
子とともに、下記式 より成る群から選ばれる複素環基を形成し、 ここでR³はシクロヘキシル基、４−ピリジル基、ベンゾ
イル基もしくは炭素数１〜４の低級アルキル基である
か、又は塩素もしくは低級アルコキシル基で置換されて
いてもよいフエニル基であるか、又は炭素数１〜６のア
ルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアルキルアミ
ノカルボニル基であり、 R³¹およびR³²は同一もしくは異なり、水素原子又は低級
アルコキシル基であり、そして該複素環基は、フエニル
基、ベンジル基、フエニルチオ基、CN基、低級アルコキ
シカルボニル基もしくは でモノ−置換されていてもよくまた炭素数１〜４の低級
アルキル基でモノ−ないしペンタ−置換されていてもよ
くまた隣接する環員炭素上で炭素数３〜５のポリメチレ
ン基で置換されていてもよい、 で表わされる基であるか、又は （ii）下記式（Ｉ）‐２ −Ｓ−R⁴ ・・・（Ｉ）‐２ ここで、R⁴は炭素数１〜４の低級アルキル基である で表わされる基であり、 Ｙはアミノ基であるか又は炭素数１〜４の低級アルキル
基でモノ−又はジ−置換されている置換アミノ基であ
り、そして Ｚは炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルで置換さ
れたメチル基であるか、又は炭素数２〜５の低級アルコ
キシカルボニル基であるか、又はＹとＺは、一緒になつ
て、二価の基−Ｙ−Ｚ−として、下記式 ここで、R⁵は炭素数１〜４の低級アルコキシ基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基である、 で表わされる基又は下記式 ここで、R⁶は炭素数１〜４の低級アルキル基である、 で表わされる基である、 で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
塩類によって達成される。<Means for Solving the Problems> and <Action> According to the present invention, the above objects and advantages of the present invention are represented by the following formula (I) Here, X is (i) the following formula (I) -1 Here, R ¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ² is a phenethyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a benzyl group or a piperidyl group, or may be substituted with a piperidino group. A good lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, wherein the piperidyl group may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R ¹ and R ² are taken together to form Together with the nitrogen atom to which Forming a heterocyclic group selected from the group consisting of: wherein R ³ is a cyclohexyl group, a 4-pyridyl group, a benzoyl group or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or substituted with a chlorine or lower alkoxyl group. Or an alkylaminocarbonyl group mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein R ³¹ and R ³² are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower An alkoxyl group, and the heterocyclic group is a phenyl group, a benzyl group, a phenylthio group, a CN group, a lower alkoxycarbonyl group or May be mono-substituted or may be mono- or penta-substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be substituted by a polymethylene group having 3 to 5 carbon atoms on an adjacent ring member carbon. Or (ii) the following formula (I) -2-SR— ⁴ (I) -2, wherein R ⁴ is a lower group having 1 to ⁴ carbon atoms. Y is an amino group or a substituted amino group mono- or di-substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and Z is a group having 2 carbon atoms. Or a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, or Y and Z are taken together to form a divalent group -YZ As- Here, R ⁵ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Here, R ⁶ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a group represented by the formula, and a pyrimidine represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

上記式（Ｉ）において、Ｘは （ｉ）下記式（Ｉ）‐１ で表わされる基であるか、又は （ii）下記式（Ｉ）‐２ −SR⁴ ・・・（Ｉ）‐２ で表わされる基である。In the above formula (I), X is (i) the following formula (I) -1 Or (ii) a group represented by the following formula (I) -2-SR ⁴ ... (I) -2.

上記式（Ｉ）‐１において、R¹は水素原子又は炭素数
１〜４の低級アルキル基である。In the above formula (I) -1, R ¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.

低級アルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であって
もよく、その例としては例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、is
o−ブチルおよびｔ−ブチルを挙げることができる。The lower alkyl group may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, is
o-butyl and t-butyl can be mentioned.

上記式（Ｉ）‐１において、R²はフエネチル基、シク
ロヘキシル基、フエニル基、ベンジル基又はピペリジル
基であるかあるいはピペリジノ基で置換されていてもよ
い炭素数１〜４の低級アルキル基である。In the above formula (I) -1, R ² is a phenyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a benzyl group or a piperidyl group, or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a piperidino group. .

該ピペリジル基は炭素数１〜４の低級アルキル基で置
換されていてもよい。これらの炭素数１〜４の低級アル
キル基としては、上記いずれの場合も、上記したと同じ
具体例を例示することができる。The piperidyl group may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. In any of the above cases, the same specific examples as described above can be exemplified as the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.

さらに、上記式（Ｉ）‐１において、R¹とR²は一緒に
なって、それらが結合している窒素原子とともに、下記
式 より成る群から選ばれる複素環基を形成することができ
る。これらの複素環基はいずれもフエニル基、ベンジル
基、フエニルチオ基、CN基、低級アルコキシカルボニル
基もしくは でモノ−置換されていてもよくまた炭素数１〜４の低級
アルキル基でモノ−ないしペンタ−置換されていてもよ
くまた隣接する環員炭素上で炭素数３〜５のポリメチレ
ン基で置換されていてもよい。Further, in the above formula (I) -1, R ¹ and R ² together form the following formula together with the nitrogen atom to which they are bonded. A heterocyclic group selected from the group consisting of: All of these heterocyclic groups are phenyl, benzyl, phenylthio, CN, lower alkoxycarbonyl or May be mono-substituted or may be mono- or penta-substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be substituted by a polymethylene group having 3 to 5 carbon atoms on an adjacent ring member carbon. May be.

低級アルコキシカルボニル基としては、低級アルコキ
シmoietyの炭素数が１〜４のものが好ましく、例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等を挙げるこ
とができる。As the lower alkoxycarbonyl group, those having 1 to 4 carbon atoms of a lower alkoxy moiety are preferable.
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like can be mentioned.

炭素数１〜４の低級アルキル基としては上記したもの
と同じものを例示することができる。Examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include the same as those described above.

炭素数３〜５のポリメチレン基はトリメチレン基、テ
トラメチレン基及びペンタメチレン基であり、これらの
基はそれが結合している隣接する環員炭素と一緒になっ
て、それぞれ５員、６員及び７員の環を形成する。Polymethylene groups having 3 to 5 carbon atoms are trimethylene, tetramethylene and pentamethylene, which, together with the adjacent ring member carbon to which they are attached, have 5 members, 6 members and Form a 7-membered ring.

また、ピペラジノ基の４位の置換基R³は、シクロヘキ
シル基、４−ピリジル基、ベンゾイル基もしくは炭素数
１〜４の低級アルキル基であるか、又は塩素もしくは低
級アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基であ
るか、又は炭素数１〜６のアルキル基でモノ−もしくは
ジ−置換されたアルキルアミノカルボニル基である。Further, the substituent R ^{3 at} the 4-position of the piperazino group may be a cyclohexyl group, a 4-pyridyl group, a benzoyl group or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or may be substituted with a chlorine or lower alkoxy group. It is a good phenyl group or an alkylaminocarbonyl group mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

上記低級アルキル基としては、前述したものと同じも
のの他にさらにｎ−ヘキシル基を例示できる。Examples of the lower alkyl group further include an n-hexyl group in addition to those described above.

また、上記低級アルコキシ基としは、例えば炭素数１
〜４の低級アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等
を挙げることができる。The lower alkoxy group is, for example, one having 1 carbon atom.
Preferred are lower alkoxy groups of 4 to 4, such as methoxy,
Ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy and the like can be mentioned.

また、アルキルアミノカルボニル基のアルキルアミノ
基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−
プロピルアミノ、iso−プロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピル
アミノ、エチルメチルアミノ、ジiso−プロピルアミ
ノ、ジｎ−ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等を挙
げることができる。Examples of the alkylamino group of the alkylaminocarbonyl group include, for example, methylamino, ethylamino, n-
Propylamino, iso-propylamino, n-butylamino, t-butylamino, n-pentyl, n-hexyl, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, ethylmethylamino, di-iso-propylamino, di-n- Butylamino, cyclohexylamino and the like can be mentioned.

さらに、基 等のR³¹およびR³²は同一もしくは異なり、水素原子また
は低級アルコキシルである。In addition, R ³¹ and R ³² are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkoxyl.

低級アルコキシル基としては炭素数１〜４のものが好
ましく、それらの例としては上記したものと同じものを
例示することができる。The lower alkoxyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include the same as those described above.

さらに、上記式（Ｉ）‐２において、R⁴は炭素数１〜
４の低級アルキル基である。かかる低級アルキル基の具
体例としては、上記したものと同じものを挙げることが
できる。Further, in the above formula (I) -2, R ⁴ has 1 to 1 carbon atoms.
4 is a lower alkyl group. Specific examples of the lower alkyl group include the same as those described above.

上記（Ｉ）‐２で表わされる基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、iso−プロピ
ルチオ、ｎ−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、ｔ−ブチ
ルチオ等を挙げることができる。Examples of the group represented by the above (I) -2 include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, t-butylthio and the like.

また、上記式（Ｉ）において、Ｙはアミノ基（−N
H₂）であるか又は炭素数１〜４の低級アルキルでモノ−
又はジ−置換された置換アミノ基である。In the above formula (I), Y represents an amino group (—N
H ₂ ) or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms and mono-
Or a di-substituted substituted amino group.

炭素数１〜４の低級アルキルおよび置換アミノ基（ア
ルキルアミノ基）の具体例としては、上記したものと同
じものを挙げることができる。Specific examples of the lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms and the substituted amino group (alkylamino group) include the same as those described above.

式（Ｉ）において、Ｚは炭素数２〜５の低級アルコキ
シカルボニル基で置換されたメチル基であるか又は炭素
数２〜５の低級アルコキシカルボニル基である。In the formula (I), Z is a methyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms or a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms.

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカ
ルボニル、iso−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシ
カルボニルおよびsec−ブトキシカルボニル等を挙げる
ことができる。Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and sec-butoxycarbonyl.

さらに、式（Ｉ）において、ＹとＺは一緒になって、
二価の基−Ｙ−Ｚ−として、下記式 上記式中、R⁵、R⁶およびR⁷のそれぞれは炭素数１〜４
の低級アルキル基である、但し、R⁵の低級アルキル基は
炭素数１〜４の低級アルコキシル基で置換されていても
よい、 で表わされる基を形成することができる。Further, in the formula (I), Y and Z together
As a divalent group -YZ-, the following formula In the above formula, each of R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ has 1 to 4 carbon atoms.
Wherein the lower alkyl group of R ⁵ may be substituted with a lower alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, to form a group represented by the following formula:

本発明の上記式（Ｉ）で表わされる化合物としては、
例えば下記化合物を例示することができる。The compound represented by the above formula (I) of the present invention includes:
For example, the following compounds can be exemplified.

（Ａ）−Ｙ−Ｚ−が を表わす化合物： （102）（100）の塩酸塩、 （104）（100）のマレイン酸塩、 （108）（106）のマレイン酸塩、 （112）（110）のマレイン酸塩、 （116）（114）の塩酸塩、 （118）（114）のマレイン酸塩、 （502）（500）の塩酸塩、 （112）（120）の塩酸塩、 （126）（124）の塩酸塩、 （129）（128）の塩酸塩 （506）（504）の塩酸塩、 （510）（508）の塩酸塩、 （514）（512）の塩酸塩、 （518）（516）の塩酸塩、 （522）（520）の塩酸塩、 （138）（136）のマレイン酸塩、 （526）（524）の塩酸塩 （530）（528）の塩酸塩 （534）（532）の塩酸塩 （538）（536）の塩酸塩 （542）（540）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （175）（174）の塩酸塩 （177）（176）の塩酸塩 （546）（544）の塩酸塩 （550）（548）の塩酸塩 （554）（552）の塩酸塩 （557）（556）の塩酸塩 （559）（558）の塩酸塩 （588）（586）の塩酸塩 （562）（560）の塩酸塩 （566）（564）の塩酸塩 （570）（568）の塩酸塩 （574）（572）の塩酸塩 （578）（576）の塩酸塩 （582）（580）の塩酸塩 （Ｂ）−Ｙ−Ｚが を表わす化合物： （204）（202）の塩酸塩、 （210）の塩酸塩 （215）（214）の塩酸塩 （239）（238）の塩酸塩 （241）（240）の塩酸塩 （Ｃ）ＹとＺがそれぞれ独立に一価の基を表わす化合
物； （402）（400）の塩酸塩、 （406）（404）のマレイン酸塩、 本発明の上記式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方
法、とりわけ特開昭61-140568号および特開昭61-87627
号に記載された方法およびこれらの方法で得られた中間
体をそれ自体公知の方法（例えば保護基の還元的除去）
で処理することによって製造することができる。後述す
る実施例１〜 14には、各化合物の製造法が詳細に記載されている。(A) -YZ- A compound representing: (102) (100) hydrochloride, (104) (100) maleate, (108) the maleate salt of (106), (112) maleate of (110), (116) (114) hydrochloride, (118) (114) maleate, (502) (500) hydrochloride, (112) (120) hydrochloride, (126) the hydrochloride salt of (124), (129) (128) hydrochloride (506) the hydrochloride salt of (504), (510) (508) hydrochloride, (514) (512) hydrochloride, (518) (516) hydrochloride, (522) (520) hydrochloride, (138) the maleate salt of (136), (526) (524) hydrochloride (530) (528) hydrochloride (534) (532) hydrochloride (538) (536) hydrochloride (542) p-toluenesulfonic acid salt of (540) (175) (174) hydrochloride (177) (176) hydrochloride (546) (544) hydrochloride (550) (548) hydrochloride (554) (552) hydrochloride (557) (556) hydrochloride (559) (558) hydrochloride (588) (586) hydrochloride (562) (560) hydrochloride (566) (564) hydrochloride (570) (568) hydrochloride (574) (572) hydrochloride (578) (576) hydrochloride (582) (580) hydrochloride (B) -YZ A compound representing: (204) the hydrochloride salt of (202), (210) hydrochloride (215) (214) hydrochloride (239) (238) hydrochloride (241) a hydrochloride of (240) (C) a compound wherein Y and Z each independently represent a monovalent group; (402) (400) hydrochloride, (406) The maleic acid salt of (404) and the compound of the above formula (I) of the present invention can be prepared by a method known per se, in particular, JP-A-61-140568 and JP-A-61-87627.
And the intermediates obtained by these methods can be prepared in a manner known per se (for example by reductive removal of protecting groups).
Can be produced by treating with In Examples 1 to 14 described later, the production methods of each compound are described in detail.

例えば、本発明の化合物（Ｉ）は、より具体的に下記
の方法で製造することができる。For example, the compound (I) of the present invention can be more specifically produced by the following method.

（ａ）下記式（Ｉ）‐Ａ ここで、R¹、R²およびR⁵の定義は上記（Ｉ）におけると
同じである、 で表わされる化合物を製造する際には、下記式（Ｖ） ここで、R¹およびR²の定義は上記式（Ｉ）に同じであり
そしてＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と、 下記式（VI） R⁵NH₂ ・・・・・（VI） ここでR⁵の定義は上記式（Ｉ）に同じである、 で表わされるアミンと反応させる。(A) the following formula (I) -A Here, the definitions of R ¹ , R ² and R ⁵ are the same as those in the above (I). When producing a compound represented by the following formula (V), Wherein R ¹ and R ^{2 have} the same definitions as in the above formula (I), and R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a compound represented by the following formula (VI): R ⁵ NH _2. · · · · (VI) defined herein R ⁵ is reacted with an amine represented in the same to the above formula (I),.

上記反応は出発原料から通して記載すると反応スキー
ム１に従って実施することができる。The above reaction can be carried out according to Reaction Scheme 1 as described through the starting materials.

反応スキーム１は例えば次のように実施することがで
きる。化合物（II）と（III）を、例えば水、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドの如き反応溶媒中、０〜100℃の温度で、0.5〜10
時間反応させて、化合物（IV）を生成する。化合物（I
V）を溶媒なしにあるいはジクロロエタンの如き不活性
溶媒中、オキシ塩化リンと反応させて、化合物（Ｖ）を
生成する。次いで、化合物（Ｖ）を化合物（VI）と、例
えばイソプロパノール、エタノールの如きアルコール溶
媒中で、80〜150℃の温度で反応させて、化合物（Ｉ）
‐Ａを製造することができる。 Reaction scheme 1 can be carried out, for example, as follows. Compounds (II) and (III) are reacted in a reaction solvent such as, for example, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide at a temperature of 0 to 100 ° C. for 0.5 to 10
The reaction is carried out for a time to produce compound (IV). Compound (I
V) is reacted with phosphorus oxychloride without solvent or in an inert solvent such as dichloroethane to produce compound (V). Next, the compound (V) is reacted with the compound (VI) in an alcohol solvent such as isopropanol or ethanol at a temperature of 80 to 150 ° C. to give a compound (I)
-A can be produced.

反応スキーム１の上記中間体（IV）は下記反応スキー
ム１′に従って製造することもできる。The above intermediate (IV) of Reaction Scheme 1 can also be produced according to the following Reaction Scheme 1 ′.

反応スキーム１′は例えば次のように実施することが
できる。化合物（VII）と（VIII）を、例えばブタノー
ル、アミルアルコールの如きアルコール溶媒中、100〜2
00℃の温度で反応させて、化合物（III）を製造する。
また、化合物VIIIは反応スキーム１において化合物（I
I）の替りにＳ−メチルイソチオ尿素を用いることによ
り製造することができる。 Reaction scheme 1 'can be carried out, for example, as follows. Compounds (VII) and (VIII) can be prepared in an alcoholic solvent such as butanol, amyl alcohol, etc.
The reaction is performed at a temperature of 00 ° C. to produce compound (III).
Compound VIII is compound (I) in Reaction Scheme 1.
It can be produced by using S-methylisothiourea instead of I).

上記式（ＩＡに包含される化合物は化合物番号で示
せば次のとおりである： 100、106、110、114、500、120、124、128、144、146、
148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、
524、528、532、536、540、168、170、174、176、178、
544、548、552、556、558、560、564、568、572、575、
576、580、582、180、182、184 （ｂ）下記式（ＩＢ ここで、R⁵の定義は上記式（Ｉ）に同じであり、R³⁰は
炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンゾイル基であるか
又は炭素数１〜６のアルキル基でモノ−もしくはジ−置
換されたアルキルアミノカルボニル基である、 で表わされる化合物を製造する際には、 （b¹）下記式（IX） ここで、、R⁵の定義は上記式（Ｉ）に同じである、 で表わされる化合物と、 下記式（Ｘ） R³³−Ｑ ・・・・・（Ｘ） ここで、R³³は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンゾ
イル基であるか又は炭素数１〜６のアルキル基でジ置換
されたジアルキルアミノカルボニル基であり、そしてＱ
はハロゲン原子である、 で表わされる化合物と反応させるか、もしくは（b²）上
記式（IX）の化合物と 下記式（XI） R³⁴−NCO ・・・・・（XI） ここで、R³⁴は炭素数１〜６のアルキル基である、 で表わされる化合物と反応させる。The compounds included in the above formula (IA) are as follows by the compound number: 100, 106, 110, 114, 500, 120, 124, 128, 144, 146,
148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166,
524, 528, 532, 536, 540, 168, 170, 174, 176, 178,
544, 548, 552, 556, 558, 560, 564, 568, 572, 575,
576, 580, 582, 180, 182, 184 (b) The following formula (IB Here, the definition of R ⁵ is the same as in the above formula (I), and R ³⁰ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a benzoyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is mono- or di-. - in preparing the substituted alkyl amino group, a compound represented by the, (b ¹⁾ the following formula (IX) Here ,, the definition of R ⁵ are the same as above-mentioned formula (I), in the compound represented here by the following formula ^{(X) R 33 -Q ····· (} X), R 33 is the number of carbon atoms A lower alkyl group of 1-4, a benzoyl group or a dialkylaminocarbonyl group disubstituted with an alkyl group of 1-6 carbon atoms;
A is, in either reacted with compounds represented by, or (b ²⁾ compound and formula of the formula ^{(IX) (XI) R 34} -NCO ····· (XI) wherein the halogen atom, R ³⁴ Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

上記反応は下記反応スキーム２で表わすことができ
る。The above reaction can be represented by the following reaction scheme 2.

反応スキーム２は次のようにして実施することができ
る。式Ｘの化合物として、R³³が炭素数１〜４の低級ア
ルキル基である化合物を使用する場合には、化合物（I
X）と（Ｘ）とを、エタノールの如き溶媒中、炭酸カリ
ウムの如き無機塩基の存在下、20〜100℃の温度で反応
させて、R³⁰が炭素数１〜４の低級アルキル基である式
（ＩＢの化合物を製造することができる。 Reaction Scheme 2 can be performed as follows. When a compound in which R ³³ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is used as the compound of the formula X, the compound (I
X) and (X) are reacted at a temperature of 20 to 100 ° C. in a solvent such as ethanol in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, and R ³⁰ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Compounds of formula (IB can be prepared.

式（Ｘ）の化合物として、R³³がベンゾイル基である
か又は炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたジアル
キルアミノカルボニル基である化合物を使用する場合に
は、化合物（IX）と（Ｘ）とを、ピリジンの如き塩基性
有機溶媒中、20〜100℃の温度で反応させて、R³⁰がベン
ゾイル基であるか又は炭素数１〜６のアルキル基でジ置
換されたジアルキルアミノカルボニル基である式（Ｉ
Ｂの化合物を製造することができる。When a compound in which R ³³ is a benzoyl group or a dialkylaminocarbonyl group di-substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is used as the compound of the formula (X), the compounds (IX) and ( X) is reacted with a basic organic solvent such as pyridine at a temperature of 20 to 100 ° C. to obtain a dialkylaminocarbonyl in which R ³⁰ is a benzoyl group or disubstituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The group of formula (I
Compound B can be prepared.

上記式（Ｘ）中Ｑはハロゲン原子であり、塩素、臭素
又は沃素である。In the above formula (X), Q is a halogen atom, and is chlorine, bromine or iodine.

式（XI）のイソシアネートを使用する場合には、化合
物（IX）と（XI）とを、テトラヒドロフラン、トルエン
の如き溶媒中、トリエチルアミンの如き塩基性有機化合
物の存在下、20〜100℃で反応させて、R³⁰が炭素数１〜
６のアルキル基でモノ置換されたモノアルキルアミノカ
ルボニル基である式（ＩＢの化合物を製造することが
できる。When the isocyanate of the formula (XI) is used, the compounds (IX) and (XI) are reacted at 20 to 100 ° C. in a solvent such as tetrahydrofuran or toluene in the presence of a basic organic compound such as triethylamine. And R ³⁰ has 1 to 1 carbon atoms.
The compound of formula (IB), which is a monoalkylaminocarbonyl group mono-substituted with an alkyl group of No. 6, can be produced.

上記式（ＩＢに包含される化合物は化合物番号でし
めせば下記のとおりである： 130、132、504、508、512、516、520、136、140、142。The compounds included in the above formula (IB) are represented by the following compound numbers: 130, 132, 504, 508, 512, 516, 520, 136, 140, 142.

（ｃ）下記式（ＩＣ ここで、R¹、R²およびR⁶の定義は上記式（Ｉ）に同じで
ある、 で表わされる化合物を製造する際には、 （c¹）下記式（XII） ここで、R¹とR²の定義は上記式（Ｉ）に同じであり、そ
してＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と 下記式（XIII） R⁶NH₂ ・・・・・（XIII） ここで、R⁶の定義は上記式（Ｉ）に同じである、 で表わされる化合物と反応させるか、もしくは （c²）下記式（XIV） ここで、R⁶の定義は上記式（Ｉ）に同じであり、そして
Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と 下記式（XV） ここで、R¹およびR²の定義は上記式（Ｉ）に同じであ
る、 で表わされる化合物と反応させる。(C) The following formula (IC Here, the definitions of R ¹ , R ² and R ⁶ are the same as in the above formula (I). When producing a compound represented by the following formula: (c ¹ ) Here, the definitions of R ¹ and R ² are the same as in the above formula (I), and R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a compound represented by the following formula (XIII) R ⁶ NH _2. (XIII) Here, the definition of R ⁶ is the same as that of the above formula (I), or the compound is reacted with a compound represented by the following formula: or (c ² ) Here, the definition of R ⁶ is the same as in the above formula (I), and R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a compound represented by the following formula (XV) Here, the definition of R ¹ and R ² is the same as in the above formula (I), and the compound is reacted with

上記反応は、出発原料から通して記載すると反応スキ
ーム３又は反応スキーム４に従って実施することができ
る。The above reaction can be carried out according to Reaction Scheme 3 or Reaction Scheme 4 when described from the starting materials.

反応スキーム３は例えば次のように実施することがで
きる。 Reaction scheme 3 can be carried out, for example, as follows.

化合物（II）と（XVIII）（式中、Ｒは炭素数１〜４
のアルキル基であること）とを、例えば水、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドの如き反応溶媒体、０〜100℃の温度で、好まし
くは0.5〜10時間、反応させて、化合物（XII）を生成す
る。化合物（XII）は化合物（XIII）と、水、メタノー
ル、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレンの如き
溶媒中、０〜150℃の温度で、好ましくは0.5〜20時間反
応させることにより、化合物（ＩＣを製造することが
できる。Compounds (II) and (XVIII) (wherein R is carbon number 1-4)
Is reacted with a reaction solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dimethylformamide at a temperature of 0 to 100 ° C., preferably for 0.5 to 10 hours, to give a compound (XII) Generate Compound (XII) is reacted with compound (XIII) in an alcohol such as water, methanol or ethanol, or a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene or xylene at a temperature of 0 to 150 ° C., preferably for 0.5 to 20 hours. Thereby, the compound (IC can be produced.

反応スキーム４は例えば次のように実施することがで
きる。Reaction scheme 4 can be carried out, for example, as follows.

化合物（XIV）と（XV）を、例えばブタノール、アエ
ルアルコールの如きアルコール溶媒中、80〜150℃の温
度で反応させることにより化合物（ＩＣを製造するこ
とができる。化合物（XIV）は反応スキーム３において
化合物（II）の代りにＳ−メチルイソチオ尿素を用いて
製造することができる。The compound (IC) can be produced by reacting the compound (XIV) with the compound (XV) in an alcohol solvent such as butanol or aer alcohol at a temperature of 80 to 150 ° C. The reaction of the compound (XIV) with the reaction scheme 3 Can be produced using S-methylisothiourea instead of compound (II).

上記式（ＩＣに包含される化合物は化合物番号で示
せば下記のとおりである： 200、202、206、208、210、212、214、216、218、584、
220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、
240。The above formula (compounds included in the IC are represented by the compound numbers as follows: 200, 202, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 584,
220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238,
240.

（ｄ）下記式（ＩＤ ここで、R¹とR²の定義は上記式（Ｉ）に同じであり、そ
してＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物を製造する際には、下記式（XVI） ここで、R¹、R²およびＲの定義は上記に同じである、 で表わされる化合物とアンモニアとを反応させる。(D) The following formula (ID Here, the definitions of R ¹ and R ² are the same as in the above formula (I), and R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) Here, the definition of R ¹ , R ² and R is the same as described above. A compound represented by the following formula is reacted with ammonia.

上記反応は下記反応スキーム５で表わすことができ
る。The above reaction can be represented by the following reaction scheme 5.

反応スキーム５は次のようにして実施することができ
る。化合物（XVI）は、反応スキーム１において化合物
（III）の代りに２−エトキシメチレンマロン酸ジエチ
ルの如き２−エトキシメチレンマロン酸ジアルキルを用
い、反応スキーム１に従って化合物（Ｖ）に代えて製造
できる。化合物（XVI）とNH₃との反応も、反応スキーム
１と同様にして実施することができ、化合物（ＩＤを
製造することができる。 Reaction Scheme 5 can be performed as follows. Compound (XVI) can be produced according to reaction scheme 1 in place of compound (V) according to reaction scheme 1 using a dialkyl 2-ethoxymethylenemalonate such as diethyl 2-ethoxymethylenemalonate in place of compound (III). The reaction between compound (XVI) and NH ₃ can also be carried out in the same manner as in Reaction Scheme 1 to produce compound (ID).

式（ＩＤに包含される化合物は例えば化合物番号40
0の化合物である。The compound included in the formula (ID is, for example, Compound No. 40
0 compound.

（ｃ）下記式（ＩＥ ここで、R¹とR²の定義は上記式（Ｉ）に同じでありそし
てＲは互に独立に炭素数１〜４のアルキル基である で表わされる化合物を製造する際には、上記式（Ｖ）で
表わされる化合物と下記式（XVII） ここで、Ｒは互に独立に炭素数１〜４のアルキル基であ
る で表わされる化合物を反応せしめる。(C) The following formula (IE Here, the definitions of R ¹ and R ² are the same as in the above formula (I), and R is independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. A compound represented by the formula (V) and the following formula (XVII) Here, R is independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms to react with each other.

上記反応は下記反応スキーム６で表わすことができ
る。The above reaction can be represented by the following reaction scheme 6.

反応スキーム６は次のようにして実施することができ
る。反応スキーム１において、化合物（Ｖ）に対して、
化合物VIに代えて化合物（XVI）を反応させることによ
って、化合物（ＩＥを製造することができる。 Reaction Scheme 6 can be performed as follows. In the reaction scheme 1, with respect to the compound (V),
Compound (IE) can be produced by reacting compound (XVI) in place of compound VI.

式（ＩＥに包含される化合物は例えば化合物番号40
4の化合物である。The compound included in the formula (IE is, for example, Compound No. 40
4 compound.

また、上記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩
は次のようにして製造することができる。塩酸塩は相当
する式（Ｉ）の化合物を、例えばトルエン、エーテル、
エタノール、酢酸エチルの如き溶媒中に溶解し、塩化水
素ガスを吹込むか又は濃塩酸を加えることにより製造で
きる。Further, a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the above formula (I) can be produced as follows. The hydrochloride converts the corresponding compound of formula (I) to, for example, toluene, ether,
It can be produced by dissolving in a solvent such as ethanol or ethyl acetate and blowing hydrogen chloride gas or adding concentrated hydrochloric acid.

塩酸塩は例えば、化合物番号が以下の化合物である： 102、114、502、122、126、129、506、510、514、518、
522、526、530、534、538、175、177、546、550、554、
557、562、566、570、574、578、582、204、211、215、
239、241、400、588。Hydrochlorides are, for example, compounds having the following compound numbers: 102, 114, 502, 122, 126, 129, 506, 510, 514, 518,
522, 526, 530, 534, 538, 175, 177, 546, 550, 554,
557, 562, 566, 570, 574, 578, 582, 204, 211, 215,
239, 241, 400, 588.

同様に塩酸のかわりにマレイン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸を用いることにより対応するマレイン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩を得ることができる。Similarly, by using maleic acid and p-toluenesulfonic acid instead of hydrochloric acid, the corresponding maleate and p-toluenesulfonic acid can be used.
Toluenesulfonate can be obtained.

このような塩としては次の化合物を挙げることができ
る： 104、108、112、118、138、404（マレイン酸塩）、 542（ｐ−トルエンスルホン酸塩）。Such salts include the following compounds: 104, 108, 112, 118, 138, 404 (maleate), 542 (p-toluenesulfonate).

本発明の上記式（Ｉ）の化合物は、本発明者の研究に
よれば、神経疾患用治療薬として有用であることが明ら
かとされた。According to the study of the present inventors, the compound of the above formula (I) of the present invention was found to be useful as a therapeutic agent for neurological diseases.

式（Ｉ）の化合物は、通常医薬組成物の形で用いら
れ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮膚透過およ
び直腸経路といった種々の経路により投薬される。The compound of formula (I) is usually used in the form of a pharmaceutical composition and is administered by various routes such as oral, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal, transdermal and rectal routes.

本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての
一般式（Ｉ）化合物若しくはその薬学的に許容される塩
を含有する製薬調合物を包含する。薬学的に許容される
塩には、例えば酸付加塩あるいは第４級アンモニウム
（又はアミン）塩が包含される。The present invention includes a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, acid addition salts or quaternary ammonium (or amine) salts.

前記化合物（Ｉ）の薬学的に許容しうる塩類として
は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホ
ン酸塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む非毒性
酸付加塩を形成する酸から形成される塩類もしくはそれ
らの水和物および第４級アンモニウム（又はアミン）塩
類もしくはそれらの水和物を含む。The pharmaceutically acceptable salts of the compound (I) include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, maleate,
Pharmaceuticals such as fumarate, succinate, lactate, tartrate, benzoate, citrate, gluconate, sugar, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and naphthalenesulfonate And hydrates thereof and quaternary ammonium (or amine) salts or hydrates thereof formed from acids which form non-toxic acid addition salts containing an acceptable anion.

本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆
粒、トローチ、カシエー、エリキシル、乳濁液、乳液、
シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射器、成
形パップ、テープ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、
坐薬および無菌包装粉末などの形にすることができる。
製薬的に許容される担体の例は、乳糖、ブドウ糖、蔗
糖、ソルビトール、マンニトール、とうもろこし澱粉、
結晶セルロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルジネート、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポ
リビニルピロリドン、トラガカントガム、ゼラチン、シ
ロップ、メチルセルロース、カルポキシメチルセルロー
ス、メチルヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルヒド
ロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、不活性なポリマー類、水または鉱油などであ
る。Compositions of the present invention include, for example, tablets, capsules, powders, granules, troches, cachets, elixirs, emulsions, emulsions,
Syrups, suspensions, aerosols, ointments, sterile syringes, molded pups, tapes, soft and hard gelatin capsules,
It can be in the form of suppositories and sterile packaged powders.
Examples of pharmaceutically acceptable carriers include lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, corn starch,
Microcrystalline cellulose, gum arabic, calcium phosphate, alginate, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum, gelatin, syrup, methylcellulose, carboxymethylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate , Inert polymers, water or mineral oil, and the like.

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填
剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁
剤、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本
組成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持
続的にまたは遅延的に放出されるように処方することが
できる。Either solid or liquid compositions can contain fillers, binders, lubricants, wetting agents, disintegrating agents, emulsions and suspending agents, preservatives, sweetening or flavoring agents and the like, as described above. The compositions may also be formulated so that the active ingredient is released rapidly, sustained or delayed after administration to the patient.

経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は、担体および希
釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる。
非経口投与の場合、活性成分は10％ブドウ糖水溶液、等
張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され、静脈
内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注射により
投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉される。
有利には、溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および緩衝
剤も媒体中に含めることもできる。安定性を増すために
は、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に、凍
結乾燥することも可能である。非経口投与の他の場合と
しては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与される製剤
がある。この場合成型パップやテープ剤が有利である。For oral administration, the compounds of formula (I) are mixed with carriers and diluents and formed into tablets, capsules and the like.
For parenteral administration, the active ingredient is dissolved in 10% aqueous glucose solution, isotonic saline, sterile water or similar liquids, and administered in a vial or ampoule for intravenous infusion or injection or by intramuscular injection. Sealed.
Advantageously, solubilizing agents and local anesthetics, preservatives and buffers can also be included in the vehicle. To increase stability, the composition can be lyophilized after injection into a vial or ampoule. In other cases of parenteral administration, there are preparations for transdermal administration as ointments and cataplasms. In this case, a molded pulp or a tape is advantageous.

本組成物は単位投薬量形状あたり0.1ないし2000mg、
より一般的には0.5ないし1000mgの活性成分を含有す
る。0.1 to 2000 mg per unit dosage form of the composition,
More usually, it contains from 0.5 to 1000 mg of active ingredient.

式（Ｉ）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効で
ある。たとえば、一日あたりの投薬量は普通0.003mg/kg
ないし100mg/kgの範囲に入る。実際に投与される化合物
の量は、投与される化合物によりまた個々の患者の年
令、体重、反応、患者の症状の程度、投与経路等によ
り、医者により決定される。従って、上記の投薬量範囲
は本発明の範囲を限定するものではない。一日の投薬回
数は１〜６回、通常１〜４回が適当である。The compounds of formula (I) are effective over a wide dosage range. For example, the daily dose is usually 0.003mg / kg
Or within the range of 100mg / kg. The actual amount of compound administered will be determined by the physician, depending on the compound to be administered and on the age, weight, response, severity of the patient's condition, route of administration, etc., of the individual patient. Therefore, the above dosage ranges do not limit the scope of the invention. The appropriate number of times of administration per day is 1 to 6, usually 1 to 4 times.

式（Ｉ）の化合物は、それ自体で有効な末梢神経障
害、中枢神経障害治療剤であるが、必要ならば一つまた
はそれ以上の他の同効薬との組合せによっても投薬でき
る。そのような付加的な薬剤にガングリオシド類、メコ
バラミン、イサキソニンなどがある。The compounds of formula (I) are effective therapeutic agents for peripheral neuropathy and central nervous system disorders by themselves, but can also be administered, if necessary, in combination with one or more other active compounds. Such additional agents include gangliosides, mecobalamin, isaxonine and the like.

本発明に用いる化合物（Ｉ）の製剤例及び生物学的活
性につき、いかに、一連の実施例Ｂおよび実施例でより
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。以
下に示す組成物の実施例は活性成分として本文中に記載
の化合物の一つあるいは一般式（Ｉ）に含まれる他の医
薬化合物の一つを用いている。The preparation examples and biological activities of compound (I) used in the present invention will be described in more detail in a series of Examples B and Examples, but the present invention is not limited thereto. The composition examples given below use one of the compounds described in the text or one of the other pharmaceutical compounds included in the general formula (I) as an active ingredient.

〈実施例〉 実施例１ ２−イソプロピルアミノ−5,6−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン（化合物番号100） ２−イソプロピルアミノ−４−ヒドロキシピリミジン
−５−酢酸エチルエステル2.26g（9.45mmol）にオキシ
塩化リン26.2gを加え、３時間加熱還流した。反応混合
物を減圧下で濃縮した後、クロロホルム、氷水を加え、
炭酸水素ナトリウムで中和した。クロロホルム層を分離
し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーで精製して、２−イソプロピルアミノ−４−クロロピ
リミジン−５−酢酸エチルエステルを1.80g（収率74
％、融点:67〜71℃）得た。これに40％メチルアミンメ
タノール溶液1.05g（13.5mmol）、エタノール10mlを加
え、オートクレーブを用い、120℃で７時間反応させ
た。これに水を加え、クロロホルム抽出し、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製して目的物を0.50g（収率35％）得た。<Example> Example 1 2-isopropylamino-5,6-dihydro-
7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Compound No. 100) 2-isopropylamino-4-hydroxypyrimidine-5-acetic acid ethyl ester 2.26 g (9.45 mmol) and phosphorus oxychloride 26.2 g was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform and ice water were added,
Neutralized with sodium bicarbonate. The chloroform layer was separated, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography to give 1.80 g of 2-isopropylamino-4-chloropyrimidine-5-acetic acid ethyl ester (yield 74
%, Melting point: 67-71 ° C). 1.05 g (13.5 mmol) of a 40% methylamine methanol solution and 10 ml of ethanol were added thereto, and the mixture was reacted at 120 ° C. for 7 hours using an autoclave. To this was added water, extracted with chloroform, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.50 g (yield 35%) of the desired product.

融点:120〜123℃¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 1.28（6H、ｄ、Ｊ＝5Hz）、3.20（3H、ｓ）、3.44（2
H、ｓ）、4.20（1H、quint、Ｊ＝5Hz）、5.0（1H、b
r.）、7.90（1H、ｓ） 同様にして下記の化合物を製造した。Melting point: 120-123 ° C. ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 1.28 (6H, d, J = 5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.44 (2
H, s), 4.20 (1H, quint, J = 5Hz), 5.0 (1H, b
r.), 7.90 (1H, s) The following compounds were produced in the same manner.

実施例２ ２−モルホリノ−４−ジエチルアミノピリミ
ジン−５−酢酸エチルエステル（化合物番号404） ２−モルホリノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−酢
酸エチルエステル3.35g（12.5mmol）にオキシ塩化リン1
1.7mlを加え、４時間加熱還流した。反応混合物を減圧
下で濃縮した後、塩化メチレン、氷水を加え、炭酸水素
ナトリウムで中和した。塩化メチレン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。これにエタノー
ル15ml、ジエチルアミン7.0g（95.7mmol）を加え、オー
トクレーブを用い、120℃で７時間反応させた。これに
水を加え、塩化メチレン抽出し、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して目的
物を油状物として2.8g（収率56％）得た。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 1.16（6H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.24（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、
3.20（4H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、3.44（2H、ｓ）、3.74（8
H、ｓ）、4.16（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、7.80（1H、ｓ） 実施例３ ２−ブチルアミノカルボニルピペラジノ−5,
6−ジヒドロ−７−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ
［2,3−ｄ］ピリミジン（化合物番号130） ２−ピペラジノ−5,6−ジヒドロ−７−メチル−６−
オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン0.5g（2.14m
mol）にTHF30ml、トリエチルアミン1ml、ｎ−ブチルイ
ソシアネート0.43g（4.34mmol）を加え、室温で３時間
攪拌した。これを減圧下濃縮し、水を加えクロロホルム
抽出した。クロロホルム層を減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して目的物を
0.15g（収率21％）得た。 Example 2 Ethyl 2-morpholino-4-diethylaminopyrimidine-5-acetic acid ester (Compound No. 404) Phosphorus oxychloride was added to 3.35 g (12.5 mmol) of 2-morpholino-4-hydroxypyrimidine-5-acetic acid ethyl ester.
1.7 ml was added and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methylene chloride and ice water were added, and the mixture was neutralized with sodium hydrogen carbonate. The methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 15 ml of ethanol and 7.0 g (95.7 mmol) of diethylamine were added thereto, and the mixture was reacted at 120 ° C. for 7 hours using an autoclave. Water was added thereto, extracted with methylene chloride, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.8 g of the desired product as an oil (yield 56%). ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 1.16 (6H, t, J = 7 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz),
3.20 (4H, q, J = 7Hz), 3.44 (2H, s), 3.74 (8
H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 7.80 (1H, s) Example 3 2-butylaminocarbonylpiperazino-5,
6-dihydro-7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Compound No. 130) 2-piperazino-5,6-dihydro-7-methyl-6
Oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 0.5 g (2.14m
mol), 30 ml of THF, 1 ml of triethylamine and 0.43 g (4.34 mmol) of n-butyl isocyanate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. This was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product.
0.15 g (yield 21%) was obtained.

融点:168〜178℃（分解）¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 0.95（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.45（4H、ｍ）、3.20（3
H、ｓ）、3.24（2H、ｓ）、3.50（4H、ｍ）、3.85（4
H、ｍ）、4.44（1H、ｍ）、7.92（1H、ｓ） 実施例４ ２−ジエチルアミノカルボニルピペラジノ−
5,6−ジヒドロ−７−メチル−オキソ（7H）ピロロ［2,3
−ｄ］ピリミジン（化合物番号132） ２−ピペラジノ−5,6−ジヒドロ−７−メチル−６−
オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン0.6g（2.6mm
ol）にピリミジン15ml、ジエチルアミノカルバモイルク
ロリド0.35g（2.6mmol）を加え、70℃で２時間反応させ
た。これを減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を減圧下
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し
て目的物を0.24g（収率28％）得た。Melting point: 168-178 ° C. (decomposition) ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45 (4H, m), 3.20 (3
H, s), 3.24 (2H, s), 3.50 (4H, m), 3.85 (4
H, m), 4.44 (1H, m), 7.92 (1H, s) Example 4 2-Diethylaminocarbonylpiperazino-
5,6-dihydro-7-methyl-oxo (7H) pyrrolo [2,3
-D] pyrimidine (Compound No. 132) 2-piperazino-5,6-dihydro-7-methyl-6-
Oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 0.6 g (2.6 mm
ol), 15 ml of pyrimidine and 0.35 g (2.6 mmol) of diethylaminocarbamoyl chloride were added and reacted at 70 ° C. for 2 hours. This was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 0.24 g (yield 28%) of the desired product.

融点:84.5〜86.0℃¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 1.16（6H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、3.22（3H、ｓ）、3.29（8
H、ｍ）、3.44（2H、ｓ）、3.84（4H、ｍ）、7.93（1
H、ｓ） 実施例５ ２−ベンゾイルピペラジノ−5,6−ジヒドロ
−７−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピ
リミジン（化合物番号504） ２−ピペラジノ−5,6−ジヒドロ−７−メチル−６−
オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン1.0g（4.3mm
ol）に、トリエチルアミン1g、塩化メチレン50ml、ベン
ゾイルクロリド0.6g（4.3mmol）を加え、室温で一晩反
応させた。これを減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製して目的物を1.1g（収率76％）得た。Melting point: 84.5-86.0 ° C. ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 1.16 (6H, t, J = 7 Hz), 3.22 (3H, s), 3.29 (8
H, m), 3.44 (2H, s), 3.84 (4H, m), 7.93 (1
H, s) Example 5 2-benzoylpiperazino-5,6-dihydro-7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Compound No. 504) 2-piperazino-5, 6-dihydro-7-methyl-6
Oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 1.0 g (4.3 mm
ol), 1 g of triethylamine, 50 ml of methylene chloride, and 0.6 g (4.3 mmol) of benzoyl chloride were added, and reacted at room temperature overnight. This was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.1 g (yield 76%) of the desired product.

融点:158〜160℃¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 3.19（3H、ｓ）、3.43（2H、ｓ）、3.80（8H、ｍ）、7.
43（5H、ｍ）、7.90（1H、ｓ） 実施例６ ２−メチルチオ−5,6−ジヒドロ−７−メチ
ル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン
（化合物番号134） ２−メチルチオ−４−ヒドロキシピリミジン−５−酢
酸エチルエステル4.84g（21.2mmol）にオキシ塩化リン5
9.0gを加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下
で濃縮した後、クロロホルムを加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和した。クロロホルム層を減圧下濃縮し
た。これにエタノール20ml、40％メチルアミンメタノー
ル溶液3.48g（44.9mmol）を加え、オートクレーブを用
いて100℃で５時間反応させた。溶媒を減圧下留去した
後、水を加え、クロロホルム抽出した。クロロホルム層
を減圧下濃縮し、エタノール中で活性炭処理した後、再
結晶し、目的物を1.50g（収率36％）得た。Melting point: 158-160 ° C ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 3.19 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.80 (8H, m), 7.
43 (5H, m), 7.90 (1H, s) Example 6 2-Methylthio-5,6-dihydro-7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Compound No. 134) To 4.84 g (21.2 mmol) of 2-methylthio-4-hydroxypyrimidine-5-acetic acid ethyl ester was added phosphorus oxychloride 5
9.0 g was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform was added and the mixture was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The chloroform layer was concentrated under reduced pressure. To this were added 20 ml of ethanol and 3.48 g (44.9 mmol) of a 40% methanol solution of methylamine, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 5 hours using an autoclave. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was concentrated under reduced pressure, treated with activated carbon in ethanol, and recrystallized to obtain 1.50 g (yield 36%) of the desired product.

融点:183〜185℃（分解）¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 2.60（ｓ、3H）、3.28（ｓ、3H）、2.54（ｓ、2H）、8.
14（Ｓ、1H） 実施例７ ２−イソプロピルアミノ−5,6−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジンの塩酸塩（化合物番号102） ２−イソプロピルアミノ−5,6−ジヒドロ−７−メチ
ル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン0.4
9g（2.4mmol）をトルエン30mlに溶解し、塩化水素ガス
を吹き込んだ。これを減圧下濃縮した後、ヘキサンで洗
浄し、目的物を0.53g（収率92％）得た。Melting point: 183 to 185 ° C (decomposition) ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 2.60 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 8.
14 (S, 1H) Example 7 2-isopropylamino-5,6-dihydro-
Hydrochloride of 7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Compound No. 102) 2-Isopropylamino-5,6-dihydro-7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidine 0.4
9 g (2.4 mmol) was dissolved in 30 ml of toluene, and hydrogen chloride gas was blown therein. After concentrating this under reduced pressure, it was washed with hexane to obtain 0.53 g (yield 92%) of the desired product.

融点:272〜275℃¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 1.38（6H、ｄ、Ｊ＝5Hz）、3.30（3H、ｓ）、3.60（2
H、br.s）、4.30（1H、br.）、7.90（1H、br.）、8.90
（1H、br.）。Melting point: 272-275 ° C. ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 1.38 (6H, d, J = 5 Hz), 3.30 (3H, s), 3.60 (2
H, br.s), 4.30 (1H, br.), 7.90 (1H, br.), 8.90
(1H, br.).

同様にして下記の化合物を製造した。The following compounds were produced in the same manner.

実施例８ ２−イソプロピルアミノ−5,6−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジンのマレイン酸塩（化合物番号104） ２−イソプロピルアミノ−5,6−ジヒドロ−７−メチ
ル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン6.3
7g（30.9mmol）を酢酸エチル50mlに溶解し、マレイン酸
3.58g（30.8mmol）を加え、室温で１時間かくはんし
た。得られた結晶を別し、目的物を8.90g（収率90
％）得た。 Example 8 2-isopropylamino-5,6-dihydro-
Maleic acid salt of 7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Compound No. 104) 2-Isopropylamino-5,6-dihydro-7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 6.3
7 g (30.9 mmol) was dissolved in 50 ml of ethyl acetate,
3.58 g (30.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The obtained crystals were separated and 8.90 g of the desired product (yield 90
%)Obtained.

融点:158〜160℃¹ H−NHRスペクトル（DMSO-d⁶溶液、δppm）： 1.24（6H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、3.12（3H、ｓ）、3.50（2
H、ｓ）、3.9〜4.2（1H、ｍ）、6.20（2H、ｓ）、7.90
（1H、ｓ） 同様にして下記の化合物を製造した。Melting point: 158-160 ° C. ¹ H-NHR spectrum (DMSO-d ⁶ solution, δ ppm): 1.24 (6 H, d, J = 6 Hz), 3.12 (3 H, s), 3.50 (2
H, s), 3.9-4.2 (1H, m), 6.20 (2H, s), 7.90
(1H, s) The following compounds were produced in the same manner.

実施例９ ２−（４−ピリジルピペラジノ）−5,6−ジ
ヒドロ−７−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジンのｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番
号542） ２−（４−ピリジルピペラジノ）−5,6−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン0.18g（0.6mmol）のクロロホルム−メタノール30
ml溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸0.1g（0.6mmol）を
溶解したクロロホルム−メタノール5ml溶液を加え室温
で一時間攪拌した。その後溶媒を減圧下で留去し、析出
した結晶をヘキサンで洗浄することにより目的物を0.25
g（収率90％）得た。 Example 9 2- (4-pyridylpiperazino) -5,6-dihydro-7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [2,3-
d] Pyrimidine p-toluenesulfonate (Compound No. 542) 2- (4-pyridylpiperazino) -5,6-dihydro-
0.18 g (0.6 mmol) of 7-methyl-6-oxo (7H) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine in chloroform-methanol 30
A 5 ml solution of chloroform-methanol in which 0.1 g (0.6 mmol) of p-toluenesulfonic acid was dissolved was added to the ml solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were washed with hexane to give the desired product in an amount of 0.25.
g (90% yield).

融点:195〜200（分解）、¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃−CD₃OD溶液、δppm）： 2.37（3H、ｓ）、3.23（3H、ｓ）、3.49（2H、ｓ）、3.
7〜4.2（8H、ｍ）、7.06（2H、ｄ、Ｊ＝7Hz）、7.20（2
H、ｄ、Ｊ＝7Hz）、7.76（2H、ｄ、Ｊ＝7Hz）、7.96（1
H、ｓ）、8.16（2H、ｄ、Ｊ＝7Hz）。Melting point: 195-200 (decomposition), ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ -CD ₃ OD solution, δ ppm): 2.37 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.
7-4.2 (8H, m), 7.06 (2H, d, J = 7Hz), 7.20 (2
H, d, J = 7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7 Hz), 7.96 (1
H, s), 8.16 (2H, d, J = 7 Hz).

実施例10 ２−イソプロピルアミノ−５−オキソ−６−
メチル−5,6−ジヒドロ（7H）ピロロ［3,4−ｄ］ピリミ
ジン（化合物番号202） イソプロピルアミン2.2g（32mmol）、ｓ−メチルイソ
チオ尿素硫酸塩5.18g（37mmol）、水20mlの溶液を室温
で24時間攪拌した。その後減圧下で水を留去し、残渣に
４−クロロ−２−エトキシメチレンアセト酢酸エチル7.
8g（35mmol）、メタノール30mlを添加し、水酸化ナトリ
ウム1.4gを加えた。２時間攪拌後40％メチルアミンメタ
ノール溶液27g（348mmol）を滴下した。滴下終了後更に
２時間攪拌を続け、析出した結晶をロ取した結晶を水と
クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると0.8g（収
率12％）の目的物を得た。Example 10 2-isopropylamino-5-oxo-6
Methyl-5,6-dihydro (7H) pyrrolo [3,4-d] pyrimidine (Compound No. 202) 2.2 g (32 mmol) of isopropylamine, 5.18 g (37 mmol) of s-methylisothiourea sulfate, and 20 ml of water at room temperature For 24 hours. Thereafter, water was distilled off under reduced pressure, and ethyl 4-chloro-2-ethoxymethyleneacetoacetate was added to the residue.
8 g (35 mmol) and 30 ml of methanol were added, and 1.4 g of sodium hydroxide was added. After stirring for 2 hours, 27 g (348 mmol) of a 40% methylamine methanol solution was added dropwise. After completion of the dropwise addition, stirring was further continued for 2 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were extracted with water and chloroform, and the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.8 g (yield 12%) of the desired product.

融点:201〜202℃¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 1.27（6H、ｄ、Ｊ＝7Hz）、3.12（3H、ｓ）、4.20（2
H、ｓ）、4.27（1H、ｍ）、5.50（1H、brs）、8.63（1
H、ｓ）。Melting point: 201-202 ° C. ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 1.27 (6H, d, J = 7 Hz), 3.12 (3H, s), 4.20 (2
H, s), 4.27 (1H, m), 5.50 (1H, brs), 8.63 (1
H, s).

実施例11 ２−モルホリノ−６−メチル−５−オキソ−
5,6−ジヒドロ（7H）ピロロ［3,4−ｄ］ピリミジン（化
合物番号232） ４−クロロメチル−５−エトキシカルボニル−２−メ
チルチオピリミジン79g（320mmol）をメタノール300ml
に溶解した後、40％メチルアミンメタノール溶液50g（6
40mmol）を15分間で滴下して15時間攪拌した。生成物を
別し乾燥することにより２−メチルチオ−６−メチル
−５−オキソ−5,6−ジヒドロ（7H）ピロロ［3,4−ｄ］
ピリミジンを11g（収率18％）得た。次に、得られた生
成物1.5g（7.7mmol）とモルホリン3.4g（38.5mmol）を
ｎ−アミルアルコール20mlに溶かし７時間加熱還流し
た。反応液を冷却し析出した結晶を別することより目
的物を0.75g（収率42％）得た。Example 11 2-morpholino-6-methyl-5-oxo-
5,6-Dihydro (7H) pyrrolo [3,4-d] pyrimidine (Compound No. 232) 4-chloromethyl-5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidine 79 g (320 mmol) in methanol 300 ml
And dissolved in 50 g of a 40% methylamine methanol solution (6 g
40 mmol) was added dropwise over 15 minutes and stirred for 15 hours. The product is separated and dried to give 2-methylthio-6-methyl-5-oxo-5,6-dihydro (7H) pyrrolo [3,4-d].
11 g (18% yield) of pyrimidine were obtained. Next, 1.5 g (7.7 mmol) of the obtained product and 3.4 g (38.5 mmol) of morpholine were dissolved in 20 ml of n-amyl alcohol and heated under reflux for 7 hours. The reaction solution was cooled and the precipitated crystals were separated to obtain 0.75 g (yield 42%) of the desired product.

融点:184〜187℃（分解）¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 3.16（3H、ｓ）、3.85（8H、ｍ）、4.24（2H、ｓ）、8.
68（1H、ｓ） 同様にして下記の化合物を製造した。Melting point: 184-187 ° C (decomposition) ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δppm): 3.16 (3H, s), 3.85 (8H, m), 4.24 (2H, s), 8.
68 (1H, s) In the same manner, the following compound was produced.

実施例12 ２−ピペリジノ−４−アミノピリミジン−５
−カルボン酸メチルエステル（化合物番号400） ２−ピペリジノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カ
ルボン酸メチルエステル5.6g（23.6mmol）に二塩化エチ
レン50ml、オキシ塩化リン10mlを加え、5.5時間加熱還
流した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、クロロホル
ム、水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。クロロ
ホルム層を分離し、溶媒を留去した。これにTHF70ml、2
5％アンモニア水酸化27.8gを加え、オートクレーブを用
い、70℃で1.5時間反応させた。これを減圧下濃縮し、
トルエン／ヘキサンより再結晶して目的物を5.0g（収率
90％）得た。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 1.62（6H、ｍ）、3.82（3H、ｓ）、3.80（4H、ｍ）、8.
60（1H、ｓ） 実施例13 Ｎ−メチル−２−（４−ベンジルピペラジ
ノ）−4,5−ピリミジンジカルボン酸イミド（化合物番
号300） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−4,5−ピリミジン
ジカルボン酸ジエチル19.9g（50mmol）に水酸化カリウ
ム8.4g（150mmol）、エタノール50ml、水10mlを加え、
室温で１時間、40℃で２時間攪拌した。これに塩酸を加
えpHを３にした後生じた結晶を別し、酢酸エチルで洗
浄した。この結晶18.1gを塩化メチレン527mlに溶解し、
トリエチルアミン21.3g（211mmol）および塩化チオニル
12.5g（105mmol）を加えた。室温で１時間攪拌した後、
−78℃に冷却し、40％メチルアミンメタノール溶液8.17
g（105mmol）を加え、室温まで昇温して１時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を水洗し
た。この固体14.4gに酢酸ナトリウム3.32g（40.4mmo
l）、無水酢酸41.3g（404mmol）を加え、２時間加熱還
流した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて、30分
間攪拌した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製して目的物を9.72g（収率56％）得
た。 Example 12 2-piperidino-4-aminopyrimidine-5
-Carboxylic acid methyl ester (Compound No. 400) To 2-5.6 g (23.6 mmol) of 2-piperidino-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester were added 50 ml of ethylene dichloride and 10 ml of phosphorus oxychloride, and the mixture was heated under reflux for 5.5 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform and water were added, and the mixture was neutralized with sodium hydrogen carbonate. The chloroform layer was separated and the solvent was distilled off. Add 70ml THF, 2
27.8 g of 5% ammonia hydroxide was added, and the mixture was reacted at 70 ° C. for 1.5 hours using an autoclave. This is concentrated under reduced pressure,
Recrystallized from toluene / hexane to give 5.0 g of the desired product (yield
90%). ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 1.62 (6H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (4H, m), 8.
Example 13 N-methyl-2- (4-benzylpiperazino) -4,5-pyrimidinedicarboxylic acid imide (Compound No. 300) 2- (4-benzylpiperazino) -4, To 19.9 g (50 mmol) of diethyl 5-pyrimidinedicarboxylate, 8.4 g (150 mmol) of potassium hydroxide, 50 ml of ethanol and 10 ml of water were added.
The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 40 ° C for 2 hours. Hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH to 3, and the crystals formed were separated and washed with ethyl acetate. Dissolve 18.1 g of these crystals in 527 ml of methylene chloride,
21.3 g (211 mmol) of triethylamine and thionyl chloride
12.5 g (105 mmol) were added. After stirring for 1 hour at room temperature,
Cool to −78 ° C. and add 40% methylamine methanol solution 8.17
g (105 mmol) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was washed with water. To 14.4 g of this solid, 3.32 g of sodium acetate (40.4 mmo
l) and 41.3 g (404 mmol) of acetic anhydride were added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography to obtain 9.72 g (yield 56%) of the desired product.

融点:158.5〜159.8℃¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）： 2.56（4H、ｔ、Ｊ＝4Hz）、3.18（3H、ｓ）、3.58（2
H、ｓ）、4.06（4H、ｍ）、7.36（5H、ｓ）、8.72（1
H、ｓ） 実施例14 ２−イソプロピルアミノ−５−オキソ−６−
メチル−5,6−ジヒドロ（7H）ピロロ［3,4−ｄ］ピリミ
ジンの塩酸塩（化合物番号204） ２−イソプロピルアミノ−５−オキソ−６−メチル−
5,6−ジヒドロ（7H）ピロロ［3,4−ｄ］ピリミジン0.56
g（2.7ミリモル）とクロロホルム6mlの溶液に濃塩酸0.2
7g（2.7ミリモル）を添加し30分間攪拌した。その後減
圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗浄し、目的物を
0.6g（収率92％）得た。Melting point: 158.5-159.8 ° C. ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ solution, δ ppm): 2.56 (4H, t, J = 4 Hz), 3.18 (3H, s), 3.58 (2
H, s), 4.06 (4H, m), 7.36 (5H, s), 8.72 (1
H, s) Example 14 2-isopropylamino-5-oxo-6
Hydrochloride of methyl-5,6-dihydro (7H) pyrrolo [3,4-d] pyrimidine (Compound No. 204) 2-Isopropylamino-5-oxo-6-methyl-
5,6-dihydro (7H) pyrrolo [3,4-d] pyrimidine 0.56
g (2.7 mmol) and 6 ml of chloroform in a solution of concentrated hydrochloric acid 0.2
7 g (2.7 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ether.
0.6 g (92% yield) was obtained.

融点:178〜183℃（分解） 同様にして下記の化合物を製造した。Melting point: 178-183 ° C (decomposition) The following compounds were produced in the same manner.

実施例 1B 活性成分10mgを含有する錠剤は以下のようにして製造
される。 Example 1B A tablet containing 10 mg of active ingredient is prepared as follows.

錠剤当り 活性成分 10mg トウモロコシデンプン 55mg 結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 5mg （10％水溶液として） カルボキシメチルセルロース・カルシウム 10mg ステアリン酸マグネシウム 4mg タルク 1mg 合計 120mg 活性成分、澱粉および結晶セルロースを80メッシュふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、18メッシュのふ
るいを通す。このようにして製造した顆粒を50〜60℃で
乾燥し、再度18メッシュのふるいにより整粒する。前も
って80メッシュのふるいにかけておいたカルボキシメチ
ルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、製錠機によ
り各々120mgの重量の錠剤を製造する。Per tablet Active ingredient 10mg Corn starch 55mg Crystalline cellulose 35mg Polyvinylpyrrolidone 5mg (as 10% aqueous solution) Carboxymethyl cellulose calcium 10mg Magnesium stearate 4mg Talc 1mg Total 120mg Active ingredient, starch and crystalline cellulose are thoroughly mixed through an 80 mesh sieve I do. The obtained powder is mixed with a polyvinylpyrrolidone solution, granulated, and passed through an 18-mesh sieve. The granules thus produced are dried at 50-60 ° C. and sized again with an 18 mesh sieve. The carboxymethylcellulose calcium and magnesium stearate and talc, previously sieved through a 80 mesh screen, are added to the granules and mixed, after which tablets are weighed 120 mg each with a tablet machine.

実施例 2B 活性成分200mgを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。Example 2B A tablet containing 200 mg of active ingredient is prepared as follows.

錠剤当り 活性成分 200mg トウモロコシデンプン 50mg 結晶セルロース 42mg 軟質無水ケイ酸 7mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 合計 300mg 上記成分を80メッシュふるいを通し、完全に混合す
る。得られた粉末を圧縮成形し、重量300mgの錠剤を製
造する。Per tablet Active ingredient 200mg Corn starch 50mg Microcrystalline cellulose 42mg Soft anhydrous silicic acid 7mg Magnesium stearate 1mg Total 300mg The above ingredients are thoroughly mixed through 80 mesh sieve. The resulting powder is compression molded to produce tablets weighing 300 mg.

実施例 3B 活性成分100mgを含有するカプセル剤は以下のように
して製造される。Example 3B A capsule containing 100 mg of active ingredient is prepared as follows.

カプセル当り 活性成分 100mg トウモロコシデンプン 40mg 乳糖 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 合計 150mg 上記成分を混ぜ合せ、80メッシュふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を150mgずつカプセルに充填
する。Active ingredient per capsule 100mg Corn starch 40mg Lactose 5mg Magnesium stearate 5mg Total 150mg Combine the above ingredients, pass through 80 mesh sieve and mix thoroughly. The obtained powder is filled into capsules 150 mg at a time.

実施例 4B 活性成分5mgを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。Example 4B A vial ready-to-use injection containing 5 mg of the active ingredient is prepared as follows.

バイアル当り 活性成分 5mg マンニトール 50mg 用時、注射用蒸留水1mlを用いて溶解し、使用する。 When using 5 mg of active ingredient per vial and 50 mg of mannitol, dissolve in 1 ml of distilled water for injection and use.

実施例 5B 活性成分50mgを含有するアンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。Example 5B An ampoule containing an active ingredient containing 50 mg is prepared as follows.

アンプル当り 活性成分 50mg 塩化ナトリウム 18mg 注射用蒸留水 適量 合計 2ml 実施例 6B 活性成分17.5mgを含有する粘着性貼付製剤は以下のよ
うにして製造される。Active ingredient per ampoule 50 mg Sodium chloride 18 mg Distilled water for injection qs 2 ml Example 6B A sticky patch preparation containing 17.5 mg of active ingredient is prepared as follows.

ポリアクリル酸アンモニウム10部を水60部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水10部
に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレング
リコール（グレード400）10部、水10部、活性成分１部
を攪拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモニウムの
水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシジルエーテルの
水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分含有水溶
液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性の
あるプラスチックフイルムに活性成分が平方センチメー
トル当り0.5mgとなるように塗布し、表面を剥離紙で覆
い35平方センチメートルに切断し、製剤とした。Dissolve 10 parts of ammonium polyacrylate in 60 parts of water. On the other hand, 2 parts of glycerin diglycidyl ether are dissolved in 10 parts of water while heating. On the other hand, 10 parts of polyethylene glycol (grade 400), 10 parts of water and 1 part of the active ingredient are stirred and dissolved. Then, while stirring the aqueous solution of ammonium polyacrylate, the aqueous solution of the drug-containing hydrogel containing the aqueous solution of glycerin diglycidyl ether and the aqueous solution of the active component of polyethylene glycol was mixed and added to a flexible plastic film. mg, and the surface was covered with release paper and cut into 35 square centimeters to give a preparation.

実施例 7B 活性成分10mgを含有する粘着性貼付剤は以下のように
して製造される。Example 7B An adhesive patch containing 10 mg of the active ingredient is prepared as follows.

ポリアクリル酸ナトリウム100部、グリセリン100部、
水150部、トリエポキシプロピルイソシアヌレート0.2
部、アタノール100部、ミリスチン酸イソプロピル25
部、プロピレングリコール25部及び活性成分15部の混合
水溶ゾル液を調製した。次にこのゾル液をレーヨン不織
布とポリエチレンフイルムとからなる複合フイルムの不
織布面に100μｍ厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を形
成した。この層中に含まれる放出補助物質（ミリスチン
酸イソプロピルとプロピレングリコール）の含量は約20
重量％であった。その後25℃で24時間架橋し、上記粘着
剤界面に剥離フイルムを貼り合わせ、更にこれを35平方
センチメートルに切断し製剤とした。100 parts of sodium polyacrylate, 100 parts of glycerin,
150 parts of water, trialpoxypropyl isocyanurate 0.2
Parts, 100 parts of ethanol, 25 parts of isopropyl myristate
Parts, propylene glycol 25 parts and an active ingredient 15 parts to prepare a mixed aqueous sol solution. Next, this sol solution was applied to a nonwoven fabric surface of a composite film composed of a rayon nonwoven fabric and a polyethylene film to a thickness of 100 μm to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The content of auxiliary release substances (isopropyl myristate and propylene glycol) contained in this layer is about 20
% By weight. Thereafter, crosslinking was carried out at 25 ° C. for 24 hours, a release film was adhered to the interface of the pressure-sensitive adhesive, and this was cut into 35 square centimeters to obtain a preparation.

前記式（Ｉ）の化合物の神経系細胞に対する生物活性
をin vitroで試験した。神経系細胞としては樹立された
マウス神経芽細胞腫neuro-2a株（大日本製薬）およびNS
-20Y株などである。前記神経細胞を37℃の５％炭酸ガス
インキュベーター内で対数増殖期まで増殖させ、ついで
式（Ｉ）の化合物とともに一定時間培養した。その結
果、式（Ｉ）の化合物はコントロールの培養と比較して
は、有意差をもって顕著に、また対照薬のイサキソニン
（特公昭59-28548記載の化合物）と比較しても同等以上
の、神経細胞増殖促進活性、神経突起形成および神経突
起伸長促進活性を持つことが明らかになった。The biological activity of the compounds of formula (I) on neural cells was tested in vitro. As neuronal cells, established mouse neuroblastoma neuro-2a strain (Dainippon Pharmaceutical) and NS
-20Y strain. The nerve cells were grown to a logarithmic growth phase in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C., and then cultured with the compound of formula (I) for a certain period of time. As a result, the compound of the formula (I) was significantly different from the control culture with a significant difference, and also had a neuronal nervous system equivalent to or greater than that of the control drug isaxonine (compound described in JP-B-59-28548). It was revealed that it has cell growth promoting activity, neurite formation and neurite outgrowth promoting activity.

また上記の神経芽腫瘍細胞の他に、ラット副腎髄質細
胞PC-12株に対する本発明の式（Ｉ）の化合物の生物活
性を試験した。PC-12細胞株はNGFを添加処理することに
より、神経突起が伸長するが、その際、本発明化合物
（Ｉ）を加えると、PC-12細胞へのNGFの結合及びNGFの
細胞内への取込みが増加することが示された。In addition to the above-described neuroblastoma cells, the biological activity of the compound of the formula (I) of the present invention against the rat adrenal medulla cell line PC-12 was tested. In the PC-12 cell line, neurites elongate by adding NGF. At this time, when the compound (I) of the present invention is added, binding of NGF to PC-12 cells and the intracellular conversion of NGF Uptake was shown to increase.

更にウサギ上顎神経節細胞（superior cervical gang
lion）へのNGFの結合に対する本発明の化合物（Ｉ）の
効果を調べたところ、NGF結合を促進させることが見い
出された。Furthermore, rabbit cervical ganglion cells (superior cervical gang)
When the effect of the compound (I) of the present invention on the binding of NGF to lion) was examined, it was found that the compound promotes NGF binding.

次に末梢神経障害モデルである坐骨神経を圧挫したラ
ットを作成し、本発明の化合物の効果を試験したところ
足指の指間距離およびヒラメ筋の筋重量の正常値への回
復に対して本発明化合物（Ｉ）は促進効果を有すること
が明らかになった。Next, a rat having a crushed sciatic nerve, which is a peripheral neuropathy model, was prepared and tested for the effects of the compounds of the present invention. The recovery of the distance between the toes and the muscle weight of the soleus muscle to normal values was examined. It was revealed that the compound (I) of the present invention has a promoting effect.

さらに中枢神経障害モデルをラット、マウス等で作成
し本発明の化合物（Ｉ）の薬効を試験した。すなわち、
まずラット脳の黒質ドーパミン細胞を、６−ヒドロキシ
ドーパミンの微量注入により化学的に破壊し、運動障害
を起こさせた。次に２週間後ラット脳の破壊側の尾状核
に胎児脳ドーパミン細胞を移植して運動障害の改善を計
った。すなわち、移植の日より、本発明の化合物（Ｉ）
を連日２週間腹腔内に投与し、運動障害の改善および移
植細胞の成育に対する作用を調べた。本発明の化合物
（Ｉ）は、運動障害の改善等への促進効果を有すること
が明らかになった。Furthermore, a central nervous system disorder model was prepared in rats, mice and the like, and the efficacy of the compound (I) of the present invention was tested. That is,
First, substantia nigra dopamine cells in rat brain were chemically destroyed by microinjection of 6-hydroxydopamine, resulting in motor impairment. Next, two weeks later, fetal brain dopamine cells were transplanted into the caudate nucleus on the disrupted side of the rat brain to improve dyskinesia. That is, from the day of transplantation, the compound (I) of the present invention
Was administered intraperitoneally for 2 weeks every day, and the effect on the improvement of movement disorder and the growth of transplanted cells was examined. It has been clarified that the compound (I) of the present invention has a promoting effect on improvement of dyskinesia and the like.

また水銀中毒により神経障害をおこしたマウス、ラッ
ト等を作成し、本発明の化合物（Ｉ）の活性を試験した
ところ、症状の改善、正常状態への回復に対する促進効
果、治療効果、また学習記憶改善、回復効果等を有する
ことが示された。In addition, mice and rats, etc., which had neuropathy caused by mercury poisoning were prepared and tested for the activity of the compound (I) of the present invention. It was shown to have improvement and recovery effects.

このようにして、本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物
の末梢神経障害および中枢神経障害などの各種神経疾患
の改善・治療剤あるい学習、記憶の改善剤として有用で
あることが明らかにされた。Thus, it is apparent that the compound (I) of the present invention is useful as an agent for improving / treating various neurological diseases such as peripheral and central nervous disorders in mammals, or an agent for improving learning and memory. Was done.

これらの神経系疾患としては、各種のニューロパチー
が代表としてあげられる。例えば、外傷性あるいは炎症
性、免疫学的原因の神経根病変を含めて、運動原性、知
覚性およびあるいは客観性の反射遅滞を伴った種々の末
梢神経障害、およびアルコールや薬剤性の、また糖尿病
性等の代謝性の、また特発性の末梢神経障害などがあげ
られる。また中枢神経障害を含め各種脳疾患障害などに
も本発明の化合物（Ｉ）は適用できる。これらの疾患を
より具体的に例示すると、顔面神経麻痺、坐骨神経麻
痺、脊髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー、重症筋無力
症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性散在性脳
脊髄炎、ギラン・バレー症候群、ワクチン接種後脳炎、
スモン、痴呆、アルツハイマー症候群、頭蓋損傷予後、
脳虚血、脳梗塞あるいは脳出血後遺症、リウマチなどが
あげられるが、これらに限定されない。さらに本発明化
合物の毒性試験を行ったところ、その毒性は弱く、安全
な医薬品として用いうることがわかった。As these nervous system diseases, various neuropathies can be exemplified. For example, various peripheral neuropathies with motility, sensory and / or objective reflex delays, including traumatic or inflammatory, radiculopathy of immunological origin, and alcohol and drug- Metabolic and idiopathic peripheral neuropathy such as diabetic and the like. The compound (I) of the present invention can also be applied to various cerebral disease disorders including central nervous system disorders. More specific examples of these diseases include facial palsy, sciatic palsy, spinal muscular atrophy, muscular dystrophy, myasthenia gravis, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, acute disseminated cerebrospinal cord Inflammation, Guillain-Barre syndrome, post-vaccination encephalitis,
Smon, dementia, Alzheimer's syndrome, skull injury prognosis,
Examples include, but are not limited to, cerebral ischemia, cerebral infarction or cerebral hemorrhage sequelae, and rheumatism. Further, a toxicity test of the compound of the present invention revealed that the compound was weak in toxicity and could be used as a safe drug.

実験例 １ 本発明にかかわる化合物の神経芽腫瘍細胞に対する効
果を以下の方法で検討した。Experimental Example 1 The effect of the compound according to the present invention on neuroblastoma cells was examined by the following method.

すなわち、10％の牛胎児血清FCSを含む培地Dulbecco'
s Modified Eagle's Medium ［DMEM、ペニシリンＧナト
リウム（100unit/ml）及び硫酸ストレプトマイシン（10
0μg/ml）を含有する］中で対数増殖期のマウスneuro-2
a株の細胞を1,000cells/ウエル（well）となるように、
48ウエルのプレートにまいた。各ウエル0.25mlの培養液
で、37℃で空気中に５％の炭酸ガスを含む炭酸ガス培養
器中で１日培養し、そのあと各薬剤及びFCSを含む培地
に換え24時間更に培養した。次に培地と同量（0.25ml）
の４％グルタルアルデヒド溶液を添加し、室温に２時間
放置し、細胞を固定した。水洗後、0.05％メチレンブル
ー水溶液を加え、細胞を染色し、顕微鏡下で肉眼的に神
経突起伸展細胞（細胞の長径の２倍以上の長さの突起を
１本以上有する細胞とした）をカウントし、全体の細胞
数に対する割合を求めた。ウエル中央の底につけたマー
クを中心として左右連続５視野以上（ウエル全表面積の
２％以上）観察し、細胞数にして200個以上についてカ
ウントした。１薬剤最高６濃度をとり、１薬剤濃度につ
き３例実施し、数値は平均値±S.D.で表わした。結果を
表１に示す。That is, Dulbecco's medium containing 10% fetal calf serum FCS
s Modified Eagle's Medium [DMEM, penicillin G sodium (100 unit / ml) and streptomycin sulfate (10
0 μg / ml) in mice in the logarithmic growth phase neuro-2
Set the cells of strain a to 1,000 cells / well,
Plated in a 48-well plate. Each well was cultured in 0.25 ml of the culture solution at 37 ° C. for 1 day in a carbon dioxide incubator containing 5% carbon dioxide in the air, and then changed to a medium containing each drug and FCS, and further cultured for 24 hours. Next, the same volume as the medium (0.25ml)
Of 4% glutaraldehyde was added and left at room temperature for 2 hours to fix the cells. After washing with water, a 0.05% methylene blue aqueous solution is added, the cells are stained, and neurite outgrowth cells (cells having one or more protrusions having a length twice or more the major axis of the cells) are visually counted under a microscope. And the ratio to the total cell number was determined. Five or more visual fields (2% or more of the total surface area of the well) were observed continuously from left to right, centering on the mark at the bottom of the center of the well, and 200 or more cells were counted. A maximum of six concentrations of one drug were taken, and three cases were carried out for one drug concentration, and the numerical values were expressed as mean ± SD. Table 1 shows the results.

また、マウス神経芽腫瘍細胞NS-20Y同様についても、
ポリオルニチンコートされた皿で同様に培養して、各剤
の効果を調べた。培養24時間後、48時間後の結果を表−
２に示した。In addition, as with mouse neuroblastoma cell NS-20Y,
The cells were similarly cultured on polyornithine-coated dishes, and the effect of each agent was examined. Table 24 shows the results after 24 hours and 48 hours of culture.
2 is shown.

実験例 ２ 坐骨神経圧挫ラットに対する治療効果： 末梢神経障害モデルの坐骨神経圧挫ラットに対する本
発明の化合物（118）の治療効果を（１）圧挫側後肢の
行動変化および（２）筋重量の変化を末梢神経の変性と
再生過程の指標として試験した。 EXPERIMENTAL EXAMPLE 2 Therapeutic effect on sciatic nerve crushed rats: Therapeutic effect of compound (118) of the present invention on sciatic nerve crushed rats in peripheral neuropathy model was determined by (1) behavioral change of crushed hindlimb and (2) muscle weight Were tested as indicators of peripheral nerve degeneration and regeneration processes.

実験にはウイスター系雄性ラット（６週令）を１群７
匹使用した。坐骨神経圧挫は、山津らの方法（山津清
実、金子武稔、北原晟文、大川功、日薬理誌、72、,259
〜268（1976）参照）および長谷川らの方法（長谷川和
雄、三国直二、酒井豊、日薬理誌、74、721〜734（197
8）参照）に準じて行った。すなわち、ペントバルビタ
ール麻酔下（40mg/kg、i.p.）に左側坐骨神経を大腿部
で露出し、脛骨神経と腓骨神経の分岐部より5mm中枢部
を巾2mmの改造動脈クレンメを使用して、５分間圧挫し
た。術後、無作為に各試験群に振り分けた。For the experiment, male Wistar rats (6 weeks old) were grouped in 7 groups.
Used. The sciatic nerve crush was performed by the method of Yamazu et al. (Kiyomi Yamazu, Takeminori Kaneko, Masafumi Kitahara, Isao Ohkawa, Jpn Pharmacology, 72 , 259
268 (1976)) and the method of Hasegawa et al. (Kazuo Hasegawa, Naoji Mikuni, Yutaka Sakai, Journal of Pharmaceutical Sciences, 74 , 721-734 (197
8)). That is, under pentobarbital anesthesia (40 mg / kg, ip), the left sciatic nerve was exposed at the thigh, and the center of the tibial nerve and the peroneal nerve was 5 mm from the bifurcation. Crushed for minutes. After the operation, they were randomly assigned to each test group.

薬剤としては、本発明の化合物（118）を選び、圧挫
同日より22日目まで１日１回腹腔内投与した。対照群と
して、メコバラミン（Gedeon Richter Ltd.製）投与群
及び0.9％生理食塩水投与群をもうけた。各測定項目は
圧挫後経日的（１、４、７、10、14、17、21、23日目）
に測定した。As a drug, the compound (118) of the present invention was selected and administered intraperitoneally once a day from the same day of crushing until the 22nd day. As a control group, a mecobalamin (Gedeon Richter Ltd.) administration group and a 0.9% physiological saline administration group were provided. Each measurement item is daily after crush (Days 1, 4, 7, 10, 14, 17, 21, and 23)
Was measured.

（１）圧挫側後肢の行動変化 神経の変性と再生を機能面から示す良い指標であり、
また経日的にその変動を測定することができる利点を有
している指間距離の測定を行った。(1) Behavioral change of the hind limb on the crush side It is a good index showing the degeneration and regeneration of nerves from a functional aspect.
In addition, the inter-finger distance measurement, which has the advantage of being able to measure the variation over time, was performed.

指間距離の測定は長谷川の方法（Hasegawa、K.,Exper
ientia、34、750〜751）（1978）参照）に従って後肢の
第１指と第５指の間の距離を測定した。Hasegawa's method (Hasegawa, K., Exper)
ientia, 34 , 750-751) (1978)), the distance between the first and fifth fingers of the hind limb was measured.

圧挫側の距離の正常側の距離に対する比率を求め％で
表わし、その平均値と標準誤差（S.E.）を表３に示す。The ratio of the distance on the crush side to the distance on the normal side is calculated and expressed in%, and the average value and the standard error (SE) are shown in Table 3.

対照である生理食塩水投与群に対して、試験群の測定
値がスチューデントのｔ−検定で有意差のあったものは
数値の右肩に、ｐ＜0.05のものは※印を、ｐ＜0.01のも
のは※※印を、またｐ＜0.001のものは※※※印を付記
した。For the physiological saline administration group as a control, those in which the measured value of the test group had a significant difference by the Student's t-test are shown on the right shoulder of the numerical value, those with p <0.05 are marked with *, and those with p <0.01 Are marked with *** and those with p <0.001 are marked with ***.

圧挫側の指間距離は圧挫直後より正常側の約半分（50
％）の値を示し、10日目まで下り気味の状態が続き、各
群間の差は認められなかった。14日目及び17日目に、薬
剤投与各群の回復が進んだが、生食群との有意差は出な
かった。21日目には検体投与群およびメコバラミン投与
群は生食群よりも明らかに回復を早める傾向が見られ、
生食群に比し有意差も示された。23日目にも回復は進ん
だ。The distance between fingers on the crushed side is about half of that on the normal side (50
%), And the state of downward tendency continued until the 10th day, and no difference was observed between the groups. On the 14th and 17th days, the recovery of each group administered with the drug progressed, but there was no significant difference from the saline group. On the 21st day, the specimen administration group and the mecobalamin administration group clearly tended to recover faster than the saline group,
There was also a significant difference compared to the raw diet group. The recovery progressed on the 23rd.

（２）筋重量の変化 除神経あるいは神経の障害により、その支配下筋の萎
縮が起こり、それが神経の再支配により徐々に回復する
ことが知られ、定量性の筋重量の変化を指標として選ん
だ。術後23日目にペントバルビタール麻酔下に両後肢の
ヒラメ筋を摘出しその重量を測定した。圧挫側ヒラメ筋
の重量の正常側ヒラメ筋重量に対する比率を求め％で表
わした。各群の測定値の平均値をその標準誤差（S.E.）
とともに表３に示す。(2) Changes in muscle weight It is known that atrophy of muscles under its control is caused by denervation or nerve damage, and it is known that it gradually recovers by reinnervation of nerves. I chose. Twenty-three days after the operation, the soleus muscles of both hind limbs were excised under pentobarbital anesthesia and their weight was measured. The ratio of the weight of the crushed soleus muscle to the normal soleus muscle weight was determined and expressed as%. The average of the measured values of each group is the standard error (SE)
Are shown in Table 3.

実験例 ３ ラット脳細胞障害による運動障害の、胎児脳細胞移植
による改善に対する促進効果。 Experimental Example 3 The effect of promoting dyskinesia due to rat brain cell damage on improvement by fetal brain cell transplantation.

雌性ウイスター系４週令ラット（体重100g）の脳左側
黒質ドーパミン細胞を６−ヒドロキシドーパミンの微量
注入により破壊した。破壊ラットは数日間にわたり、破
壊側と反対側に自発回転傾向を示したが、その後は見か
け上、行動異常を示さなかった。破壊ラットにメタンフ
エタミン（5mg/kg、i.p.）投与を行うと、破壊側に回転
運動を起こした。The substantia nigra dopamine cells of female Wistar 4-week-old rats (body weight 100 g) were destroyed by microinjection of 6-hydroxydopamine. The ruptured rats showed a tendency to spontaneously rotate on the side opposite to the rupture side for several days, but thereafter apparently showed no behavioral abnormalities. Administration of methamphetamine (5 mg / kg, ip) to disrupted rats caused a rotational movement on the disrupted side.

薬剤破壊から２週間後、胎生14〜17日のラット胎児脳
の脳幹よりドーパミン細胞を含む部分（黒質および腹側
被蓋部）を切り出し、細切後、トリプシン処理、37℃、
30分インキュベートし、その後ピペツテイングにより組
織をサスペンジヨンとした。ついで破壊側の尾状核にこ
のサスペンジヨンを５μｌずつ２ヶ所に合計10μｌ（細
胞として約10⁵個）移植した。Two weeks after drug destruction, a portion containing dopamine cells (the substantia nigra and the ventral tegmental portion) was cut out from the brain stem of the fetal rat brain on days 14 to 17 of the embryo, and after fine cutting, trypsin treatment, 37 ° C,
After incubating for 30 minutes, the tissue was suspended by pipetting. Then, the suspension was transplanted to the caudate nucleus on the disrupted side at a total of 10 μl (approximately 10 ⁵ cells) at two sites in 5 μl portions.

移植の日から薬剤を100mg/kg i.p.で連日２週間投与
した。メタンフエタミン投与惹起の回転運動を、移植お
よび薬剤投与の２週間前、１週間前、２週間後および４
週間後について調べた。メタンフエタミン投与後10分お
きに６回、最初の１分間について回転運動数を数え、総
計して１分間あたりの平均回転運動数を算出した。From the day of transplantation, the drug was administered at 100 mg / kg ip for two consecutive days. Rotational movements induced by methamphetamine administration were performed at 2 weeks, 1 week, 2 weeks and 4 weeks before transplantation and drug administration.
After a week, they were examined. The number of rotations was counted for the first minute six times every 10 minutes after the administration of methamphetamine, and the average number of rotations per minute was calculated in total.

結果を表４にまとめて示す。 The results are summarized in Table 4.

実験例 ４ 水銀中毒による神経障害惹起マウスの学習、記憶改
善、回復効果。 Experimental example 4 Learning, memory improvement and recovery effects of mice induced by neurological disorders due to mercury poisoning.

雄性BalbC系７週令マウスを、あらかじめ１週間のう
ち、３回Ｔ型迷路で、出発点より安全区域（safety are
a）へ一直線に突っ走るように迷路学習させた。しかる
後に、塩化メチル水銀（以下MMCと略記する。）を6mg/k
g/日８週令マウスに６日間経口投与した。対照群として
生食を0.1ml/10g/日投与するマウス群をおいた。MMC投
与終了後、翌日より本発明の化合物102及び116をモル数
を合わせるため、それぞれ69.5mg/kg/日及び76.9mg/kg/
日10日間腹腔内投与した。薬剤投与６日目即ち実験開始
12日目よりＴ型迷路で迷路学習を再開し、マウスの走行
行動を観察した。再開後10日目（実験開始21日目）およ
び11日目（同22日目）にＴ型迷路で実験を行えたマウス
の数を分母とし、10回走行試行させたうち８回以上、基
準（５秒以内にsafety areaへ走行したもの）に達した
マウスの数を分子として表わした。途中例数の減少はMM
C中毒により死亡のためである。またsafety areaへの走
行所要時間（秒）の平均値±標準誤差（SE）も算出し、
ともに表５に示す。本発明化合物（Ｉ）はマウスの学
習、記憶改善、回復効果を有することが明らかにされ
た。Male BalbC 7-week-old mice were preliminarily placed in a T-maze three times a week in a safety area (safety area) from the starting point.
The maze was learned to run straight to a). Thereafter, methyl mercury chloride (hereinafter abbreviated as MMC) was added at 6 mg / k.
The mice were orally administered to g / day 8-week-old mice for 6 days. As a control group, a group of mice to which 0.1 ml / 10 g / day of saline was administered was provided. After the end of MMC administration, from the next day, to adjust the number of moles of Compounds 102 and 116 of the present invention, 69.5 mg / kg / day and 76.9 mg / kg / day, respectively.
It was administered intraperitoneally for 10 days a day. Day 6 of drug administration, ie, start of experiment
Maze learning was resumed in the T-type maze from day 12, and the running behavior of the mice was observed. The number of mice that were able to perform experiments in the T-maze on the 10th day (day 21 of the experiment) and the 11th day (22nd day) after resumption was used as the denominator. (The number of mice that reached the safety area within 5 seconds) was expressed as a numerator. The decrease in the number of cases on the way is MM
Due to death due to C poisoning. It also calculates the average value of the time required to travel to the safety area (seconds) ± standard error (SE),
Both are shown in Table 5. It was revealed that the compound (I) of the present invention has learning, memory improving and recovery effects in mice.

実験例 ５ 本発明にかかる化合物の急性毒性を以下の方法で検討
した。 Experimental Example 5 The acute toxicity of the compound according to the present invention was examined by the following method.

すなわち、動物は雄性ddy系５週令マウスおよび雄性
ウイスター系８週令ラット５匹を１群として使用した。
化合物は生理食塩水に溶解して経口（P.O.）投与し又は
腹腔内投与し（i.p.）、投与24時間後に毒性を判定し
た。結果を表６および表７に示した。That is, as a group of animals, male ddy 5 week old mice and 5 male Wistar 8 week old rats were used as one group.
Compounds were dissolved in physiological saline and administered orally (PO) or intraperitoneally (ip), and toxicity was determined 24 hours after administration. The results are shown in Tables 6 and 7.

〈発明の効果〉 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は前記のように神経系
細胞の増殖や神経突起の形成および伸長に促進的な効力
を持ち、また神経障害ラット、マウス等においても神経
再生効果、運動機能回復効果および学習、記憶改善回復
効果を有し、末梢神経障害や中枢神経障害や痴呆などの
神経系患者の改善、治療に好適に使用されうる。また、
知覚・感覚機能及び自律機能に関与する神経組織・細胞
の障害に起因する神経系疾患の回復および改善、治療に
も好適に使用されることが期待される。 <Effect of the Invention> As described above, the compound of the general formula (I) of the present invention has a promoting effect on the proliferation of nervous cells and the formation and elongation of neurites. It has a regeneration effect, motor function recovery effect, learning and memory improvement recovery effect, and can be suitably used for improvement and treatment of nervous system patients such as peripheral neuropathy, central nervous system disorder and dementia. Also,
It is expected to be suitably used for recovery, improvement, and treatment of nervous system diseases caused by disorders of nervous tissues and cells involved in sensory / sensory functions and autonomic functions.

本発明の化合物（Ｉ）は、実験例１ないし４および表
１ないし５に示すように、対照のイサキソニン、メコバ
ラミン同等以上の生物学的活性を持つことが明らかにさ
れた。また本発明の化合物（Ｉ）の毒性は、実験例５お
よび表６に示すように一般に弱い。本発明の化合物
（Ｉ）はこのように、一般に活性が高くまた毒性が弱
い、安全性の高い薬剤と考えられる。As shown in Experimental Examples 1 to 4 and Tables 1 to 5, the compound (I) of the present invention was found to have a biological activity equal to or higher than that of the control isoxanin and mecobalamin. The toxicity of the compound (I) of the present invention is generally weak as shown in Experimental Example 5 and Table 6. Thus, the compound (I) of the present invention is generally considered to be a highly safe drug having high activity and low toxicity.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ (72)発明者 水智 彰 千葉県茂原市東郷2141番地 (72)発明者 中野 卓雄 神奈川県横浜市戸塚区上郷町2231番地の 20 (72)発明者 冨野 郁夫 広島県大竹市御園１丁目２番７号 (72)発明者 荒木 信太郎 山口県玖珂郡和木町和木２丁目４番９号 (72)発明者 武居 三幸 山口県岩国市装束町５丁目12番２号 (72)発明者 加藤 穂慈 山口県玖珂郡和木町和木３丁目５番３号 (72)発明者 横山 恵一 山口県岩国市御庄２丁目103番９号──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Agency reference number FI Technical indication C07D 487/04 140 C07D 487/04 140 (72) Inventor Akira Mizuchi 2141 Togo, Togo, Mobara City, Chiba Prefecture (72) Inventor Takuo Nakano 20-21, 2231 Kamigo-cho, Totsuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture (72) Inventor Ikuo Tomino 1-2-7 Misono, Otake-shi, Hiroshima Prefecture 2-4-9, Waki (72) Inventor: Sanko Takei 5-1-2-2, Sozuka-cho, Iwakuni-shi, Yamaguchi Prefecture (72) Inventor: Hoji Kato 3-53-3, Waki, Waki-cho, Kuga-gun, Yamaguchi Prefecture ( 72) Inventor Keiichi Yokoyama 2-103-9 Missho, Iwakuni-shi, Yamaguchi Prefecture

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】下記式（Ｉ） ここで、Ｘは （ｉ）下記式（Ｉ）‐１ ここで、R¹は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基でありそして R²はフエネチル基、シクロヘキシル基、フエニル基、ベ
ンジル基又はピペリジル基であるかあるいはピペリジノ
基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル
基であり、ここで該ピペリジル基は炭素数１〜４の低級
アルキル基で置換されていてもよく、あるいは R¹とR²は、一緒になつて、それらが結合している窒素原
子とともに、下記式 より成る群から選ばれる複素環基を形成し、 ここでR³はシクロヘキシル基、４−ピリジル基、ベンゾ
イル基もしくは炭素数１〜４の低級アルキル基である
か、又は塩素もしくは低級アルコキシル基で置換されて
いてもよいフエニル基であるか、又は炭素数１〜６のア
ルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアルキルアミ
ノカルボニル基であり、 R³¹およびR³²は同一もしくは異なり、水素原子又は低級
アルコキシル基であり、そして該複素環基は、フエニル
基、ベンジル基、フエニルチオ基、CN基、低級アルコキ
シカルボニル基もしくは でモノ−置換されていてもよくまた炭素数１〜４の低級
アルキル基でモノ−ないしペンタ−置換されていてもよ
くまた隣接する環員炭素上で炭素数３〜５のポリメチレ
ン基で置換されていてもよい、 で表わされる基であるか、又は （ii）下記式（Ｉ）‐２ −Ｓ−R⁴ ・・・（Ｉ）‐２ ここで、R⁴は炭素数１〜４の低級アルキル基である で表わされる基であり、 Ｙはアミノ基であるか又は炭素数１〜４の低級アルキル
基でモノ−又はジ−置換されている置換アミノ基であ
り、そして Ｚは炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルで置換さ
れたメチル基であるか、又は炭素数２〜５の低級アルコ
キシカルボニル基であるか、又はＹとＺは、一緒になつ
て、二価の基−Ｙ−Ｚ−として、下記式 ここで、R⁵は炭素数１〜４の低級アルコキシ基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基である、 で表わされる基又は下記式 ここで、R⁶は炭素数１〜４の低級アルキル基である、 で表わされる基である、 但し、Ｘが式（Ｉ）‐２で表わされる基である場合は、
ＹとＺは上記 で表わされる基である、 で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
塩類。(1) The following formula (I) Here, X is (i) the following formula (I) -1 Here, R ¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ² is a phenethyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a benzyl group or a piperidyl group, or may be substituted with a piperidino group. A good lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, wherein the piperidyl group may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R ¹ and R ² are taken together to form Together with the nitrogen atom to which Forming a heterocyclic group selected from the group consisting of: wherein R ³ is a cyclohexyl group, a 4-pyridyl group, a benzoyl group or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or substituted with a chlorine or lower alkoxyl group. Or an alkylaminocarbonyl group mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein R ³¹ and R ³² are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower An alkoxyl group, and the heterocyclic group is a phenyl group, a benzyl group, a phenylthio group, a CN group, a lower alkoxycarbonyl group or May be mono-substituted or may be mono- or penta-substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be substituted by a polymethylene group having 3 to 5 carbon atoms on an adjacent ring member carbon. Or (ii) the following formula (I) -2-SR— ⁴ (I) -2, wherein R ⁴ is a lower group having 1 to ⁴ carbon atoms. Y is an amino group or a substituted amino group mono- or di-substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and Z is a group having 2 carbon atoms. Or a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, or Y and Z are taken together to form a divalent group -YZ As- Here, R ⁵ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Here, R ⁶ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and is a group represented by the following formula. However, when X is a group represented by the formula (I) -2,
Y and Z are above A pyrimidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula: 【請求項２】上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩および第４級アンモニ
ウム塩より成る群から選ばれる請求項第１に記載の化合
物。2. The method of claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt is hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, maleate, fumarate, Succinate,
Claims selected from the group consisting of lactate, tartrate, benzoic acid, citrate, gluconate, sugar, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, naphthalenesulfonate and quaternary ammonium salts. Item 1. The compound according to Item 1. 【請求項３】下記式（Ｉ） ここで、Ｘは （ｉ）下記式（Ｉ）‐１ ここで、R¹は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基でありそして R²はフエネチル基、シクロヘキシル基、フエニル基、ベ
ンジル基又はピペリジル基であるかあるいはピペリジノ
基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル
基であり、ここで該ピペリジル基は炭素数１〜４の低級
アルキル基で置換されていてもよく、あるいは R¹とR²は、一緒になつて、それらが結合している窒素原
子とともに、下記式 より成る群から選ばれる複素環基を形成し、 ここでR³はシクロヘキシル基、４−ピリジル基、ベンゾ
イル基もしくは炭素数１〜４の低級アルキル基である
か、又は塩素もしくは低級アルコキシル基で置換されて
いてもよいフエニル基であるか、又は炭素数１〜６のア
ルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアルキルアミ
ノカルボニル基であり、 R³¹およびR³²は同一もしくは異なり、水素原子又は低級
アルコキシル基であり、そして該複素環基は、フエニル
基、ベンジル基、フエニルチオ基、CN基、低級アルコキ
シカルボニル基もしくは でモノ−置換されていてもよくまた炭素数１〜４の低級
アルキル基でモノ−ないしペンタ−置換されていてもよ
くまた隣接する環員炭素上で炭素数３〜５のポリメチレ
ン基で置換されていてもよい、 で表わされる基であるか、又は （ii）下記式（Ｉ）‐２ −Ｓ−R⁴ ・・・（Ｉ）‐２ ここで、R⁴は炭素数１〜４の低級アルキル基である で表わされる基であり、 Ｙはアミノ基であるか又は炭素数１〜４の低級アルキル
基でモノ−又はジ−置換されている置換アミノ基であ
り、そして Ｚは炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニルで置換さ
れたメチル基であるか、又は炭素数２〜５の低級アルコ
キシカルボニル基であるか、又はＹとＺは、一緒になつ
て、二価の基−Ｙ−Ｚ−として、下記式 ここで、R⁵は炭素数１〜４の低級アルキル基である、 で表わされる基又は下記式 ここで、R⁶は炭素数１〜４の低級アルキル基である、 で表わされる基である、 で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
塩類を活性成分として含有することを特徴とする神経疾
患用治療薬。3. The formula (I) Here, X is (i) the following formula (I) -1 Here, R ¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ² is a phenethyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a benzyl group or a piperidyl group, or may be substituted with a piperidino group. A good lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, wherein the piperidyl group may be substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R ¹ and R ² are taken together to form Together with the nitrogen atom to which Forming a heterocyclic group selected from the group consisting of: wherein R ³ is a cyclohexyl group, a 4-pyridyl group, a benzoyl group or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or substituted with a chlorine or lower alkoxyl group. Or an alkylaminocarbonyl group mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein R ³¹ and R ³² are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower An alkoxyl group, and the heterocyclic group is a phenyl group, a benzyl group, a phenylthio group, a CN group, a lower alkoxycarbonyl group or May be mono-substituted or may be mono- or penta-substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be substituted by a polymethylene group having 3 to 5 carbon atoms on an adjacent ring member carbon. Or (ii) the following formula (I) -2-SR— ⁴ (I) -2, wherein R ⁴ is a lower group having 1 to ⁴ carbon atoms. Y is an amino group or a substituted amino group mono- or di-substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and Z is a group having 2 carbon atoms. Or a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, or Y and Z are taken together to form a divalent group -YZ As- Here, R ⁵ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Here, R ⁶ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a group represented by the formula: or a pyrimidine represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Drugs for neurological disorders. 【請求項４】上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩および第４級アンモニ
ウム塩より成る群から選ばれる請求項第３に記載の治療
薬。4. The method of claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt is hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, maleate, fumarate, Succinate,
Claims selected from the group consisting of lactate, tartrate, benzoic acid, citrate, gluconate, sugar, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, naphthalenesulfonate and quaternary ammonium salts. Item 4. The therapeutic agent according to Item 3. 【請求項５】上記式（Ｉ）で表わされる化合物又はその
薬学的に許容される塩を製造する方法であって、 （ａ）下記式（Ｉ）‐Ａ ここで、R¹、R²およびR⁵の定義は上記式（Ｉ）における
と同じである、 で表わされる化合物を製造する際には、 下記式（Ｖ） ここで、R¹およびR²の定義は上記式（Ｉ）に同じであり
そしてＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と、 下記式（VI） R⁵NH₂ ・・・（VI） ここでR⁵の定義は上記式（Ｉ）に同じである、 で表わされるアミンと反応させ、又は （ｂ）下記式（Ｉ）‐Ｂ ここで、R⁵の定義は上記式（Ｉ）に同じであり、R³⁰は
炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンゾイル基であるか
又は炭素数１〜６のアルキル基でモノ−もしくはジ−置
換されたアルキルアミノカルボニル基である、 で表わされる化合物を製造する際には、 （b¹）下記式（IX） ここで、R⁵の定義は上記式（Ｉ）に同じである、 で表わされる化合物と、 下記式（Ｘ） R³³−Ｑ ・・・（Ｘ） ここで、R³³は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンゾ
イル基であるか又は炭素数１〜６のアルキル基でジ置換
されたジアルキルアミノカルボニル基であり、そしてＱ
はハロゲン原子である で表わされる化合物と反応させるか、もしくは （b²）上記式（IX）の化合物と 下記式（XI） R³⁴−NCO ・・・（XI） ここで、R³⁴は炭素数１〜６のアルキル基である、 で表わされる化合物と反応させ、又は （ｃ）下記式（Ｉ）‐Ｃ ここでR¹、R²およびR⁶の定義は上記式（Ｉ）に同じであ
る、 で表わされる化合物を製造する際には、 （c¹）下記式（XII） ここで、R¹とR²の定義は上記式（Ｉ）に同じであり、そ
してＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と 下記式（XIII） R₆NH₂ ・・・（XIII） ここでR⁶の定義は上記式（Ｉ）に同じである、 で表わされる化合物と反応させるか、もしくは （c²）下記式（XIV） ここで、R⁶の定義は上記式（Ｉ）に同じであり、そして
Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物と、 下記式（XV） ここで、R¹およびR²の定義は上記式（Ｉ）に同じであ
る、 で表わされる化合物と反応させ、又は （ｄ）下記式（Ｉ）‐Ｄ ここで、R¹とR²の定義は上記式（Ｉ）に同じでありそし
てＲは炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物を製造する際には、 下記式（XVI） ここで、R¹、R²およびＲの定義は上記に同じである、 で表わされる化合物とアンモニアとを反応させ、あるい
は （ｅ）下記式（Ｉ）‐Ｅ ここで、R¹とR²の定義は上記（Ｉ）に同じでありそして
Ｒは互に独立に炭素数１〜４のアルキル基である、 で表わされる化合物を製造する際には、上記式Ｖで表わ
される化合物と下記式（XVII） ここで、Ｒは互いに独立に炭素数１〜４のアルキル基で
ある、 で表わされる化合物と反応せしめ、必要により次いで酸
と反応させる、 ことを特徴とする方法。5. A method for producing a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising: (a) the following formula (I) -A Here, the definitions of R ¹ , R ² and R ⁵ are the same as in the above formula (I). When producing a compound represented by the following formula (V): Wherein R ¹ and R ^{2 have} the same definitions as in the above formula (I), and R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a compound represented by the following formula (VI): R ⁵ NH _2. (VI) wherein R ⁵ has the same definition as in the above formula (I), and is reacted with an amine represented by the formula: or (b) the following formula (I) -B Here, the definition of R ⁵ is the same as in the above formula (I), and R ³⁰ is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a benzoyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is mono- or di-. - in preparing the substituted alkyl amino group, a compound represented by the, (b ¹⁾ the following formula (IX) Here, the definition of R ⁵ is the same as that of the above formula (I), and a compound represented by the following formula (X): R ³³ -Q (X) wherein R ³³ has 1 to 4 carbon atoms. A lower alkyl group, a benzoyl group or a dialkylaminocarbonyl group di-substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
Is a halogen atom, or (b ² ) a compound of the above formula (IX) and a compound of the following formula (XI) R ³⁴ -NCO (XI) where R ³⁴ is the number of carbon atoms (C) reacting with a compound represented by the following formula (I): Here, the definitions of R ¹ , R ² and R ⁶ are the same as in the above formula (I). When producing a compound represented by the following formula: (c ¹ ) Here, the definitions of R ¹ and R ² are the same as in the above formula (I), and R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a compound represented by the following formula (XIII) R ₆ NH _2. ··· (XIII) wherein the definition of R ⁶ is the same as that of the above formula (I), or is reacted with a compound represented by the formula: or (c ² ) Here, the definition of R ⁶ is the same as in the above formula (I), and R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a compound represented by the following formula (XV) Wherein the definition of R ¹ and R ² is the same as that of the above formula (I), or a reaction with a compound represented by the following formula; or (d) the following formula (I) -D Here, the definitions of R ¹ and R ² are the same as in the above formula (I), and R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Here, the definitions of R ¹ , R ² and R are the same as described above. A compound represented by the following formula is reacted with ammonia, or (e) the following formula (I) -E Here, the definitions of R ¹ and R ² are the same as in the above (I), and R is each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. A compound represented by V and the following formula (XVII) Wherein R is independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and is reacted with a compound represented by the formula, and then, if necessary, with an acid.