JP2617109B2 - 経口投与用の持続的放出性薬剤の製剤 - Google Patents

経口投与用の持続的放出性薬剤の製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤など投与後
に規則的且つ持続的放出性を有する固形の経口投与形態
の薬剤を製造するに適した医薬の製剤に関するものであ
る。
活性物質の溶解を遅延させると、胃腸内での吸収時間
が延長され、そのために治療効果を長くし、同時に副作
用を回避しまたは、少なくとも減少するので、持続的放
出または遅効性薬剤の利点が、永い間よく知られてい
る。
この目的のため、遅効性製剤は、若干の基準即ち、均
一性コンスタントな溶解を生じさせ及びある延長されて
期間にわたって有効であるという基準に合致しなければ
ならない。また大切なことは、その様な製剤は製造が簡
単であり、製法に再現性があり且つ多くの異なった物質
について用いられるべきであるということである。
錠剤またはカプセルの様な固形の経口投与形態の遅効
性製剤を製造するためのいくつかの製法が知られてい
る。これら製法のうちでは、遅延用の親水性基質がしば
しば用いられている。何故かというと、最終形態の製造
が簡単かつ再現性があり、漸進的かつ持続的な放出を得
ることができ、多くの薬剤に適用可能であり、かつ、経
済的に有利であるからである。
親水性基質は、水に緩かに溶解後、圧縮またはカプセ
ルに入れてよく画定された形をとるポリマーから実質的
に成っている、均一な混合物質と定義される。錠剤が水
または胃腸液の様な水性溶解媒体と接触すると、親水性
ポリマーはゼラチン状表面層を形成し、その層を通って
水が緩かに内側に浸透して、ポリマーを水和し膨張させ
る。次いでゲル状のポリマーは、それが完全に溶解して
消失するまで、先ず層外層、次いで内側層へと徐々に溶
解状態が進行する。
この様に、活性物質は、２つの同時性機序、即ち、ゼ
ラチン層を通った拡散及びゲル浸食によって全体として
徐々に放出される。
これらの放出機序の最初のものは、非常に溶け易い薬
剤の場合に効を奏するが、第２の機序は、難溶性の薬剤
の場合に効を奏する。
親水性抑制基質の製造に適したポリマーは、比較的に
少ないが、この主題については、既にいくつかの特許及
び刊行物がある。
ローウイ（Lowey）の米国特許第4,259,341号、ローウ
イ等の米国特許第3,870,790号、ショアー（Schor）の米
国特許第4,266,849号及び同米国特許第4,357,469号は、
高度乾燥、加湿、加水分解、酸化などの特殊処理を施し
たヒドロキシプロピルメチルセルロース単独または他の
セルローズ誘導対との混合物から成る親水性基質で錠剤
を製造することに関する。
また、ショアー等の米国特許第4,369,172号及び第4,3
89,393号は、１つ以上のタイプのかつよく規定された量
のヒドロキシプロピルメチルセルロースを単独または、
メチルセルロース及び／またはソジウムカルボキシメチ
ルセルロースと混合して使用することに関する。
シェス（Sheth）等の米国特許第4,167,448号及び第4,
126,672号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを
使用して、胃液の中で浮遊状態に留まる様な組成を有す
る親水性基質で錠剤及び詳細には、カプセルを製造する
ことに関する。
インタナショナル ジャーナル オブ ファーマシュ
ーテイカル テクノロジー アンド プロダクト マヌ
ファクチュアー（Int.Journal Pharm.Techn.＆ Prod.Mf
r.）第５巻３号、第１〜９項、1984年に発表されたデイ
・エイ・アルダーマン（D.A.Alderman）の“経口抑制放
出投与形態のための親水性基質に於けるセルロースエー
テルの考察”という題の論文は、抑制親水性基質を製造
するためのヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用
の問題を広く取扱っており、且つ、分子量、置換度、粒
子サイズ分配、水和速度などの様なヒドロキシプロピル
メチルセルロースのいくつかの特徴的パラメータの薬剤
放出への影響を研究している。
本発明は、天然の親水性ポリマー、キサンガムを錠
剤、トローチ、カプセルなどの形態の薬剤の投与のため
の親水性抑制基質を製造するのに適した主成分として使
用することに関する。本発明の主たる特徴は、まさに抑
制基質を得るためにキサンガムの使用することにより、
この目的は、現在までのところ単に、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを単独または主たる親水性ポリマー
として使用して達成されていた。この関連文献では、更
にキサンガムが水溶液中でエマルジヨン、サスペンジョ
ン、クリーム、ラテックスなどを安定化するための濃縮
剤として一般に使用されている。
米国特許4248858号は、３つの主成分、即ち圧縮コア
と、圧縮コアを囲んでいるシールコーティングと、シー
ルコートされた圧縮コアを囲んでいるシュガーコーティ
ングとを有する持続的放出組成物を開示している。
そして、このコアは、薬剤（プロプラノール）と、少
なくとも１つの薬学的に許容し得る水溶性ポリマーと、
少なくとも１つの薬学的に許容し得る非水溶性ポリマー
混合物とを有している。この水溶性ポリマーは、キサン
ガムのような天然のガムを含むことができる。非水溶性
のポリマー混合物は、エチルセルロースを含んでいなけ
ればならない。
また、このコアは、投与１時間後少なくとも12時間ま
で薬剤の放出を阻止するよう意図されている。シュガー
コーティングは、即時放出のための薬剤（プロプラノー
ル）を有する。キサンガムを含むすべてのコアはまた、
非水溶性のポリマー、エチルセルロースを含んでいる。
本発明によれば、キサンガムを使用することによっ
て、持続的かつ徐々に薬剤の放出をもたらす基質を得る
ことができることが実際に判明した。更に、薬剤の溶解
度や投与量に従って、製剤中のキサンガムの量を変える
ことによって、インビトロでの薬剤放出のパターンを変
えることが可能である。事実、高分子量の親水性ポリマ
ーであるキサンガムは、水または胃腸液と接触すると、
水または胃腸液が内部へ更に拡散することをコントロー
ルするゼラチン状表面層の急激な形成、従って薬剤の放
出をもたらす。
水または胃腸液は、徐々にポリマーをゼラチン状の塊
に変形し次いでそれを溶解する後続層で、基質の内部に
浸透し、一方、活性物質が同時に放出される。キサンガ
ムの他の利点は、薬剤の投与量及び溶解性に拘らず、経
済的な再現性ある製剤を採用することにより、多くの薬
剤の放出を延ばすことができることである。
キサンガムの更に他の利点は、一日に１回だけの投与
を可能にする、24時間にも達する長時間の間でも薬剤を
放出する遅延基質を含有する製剤を製造することができ
ることである。
キサンガムは、高分子量の天然の炭水化物であり、更
に詳しくは、微生物キサントモナス カンペストリス
（Xanthomonas campetris）の醗酵法により製造される
細胞外バイオポリサッカライドである。この天然ポリマ
ーの製造、分子量及び溶解性は、厳格にコントロールさ
れた操作条件の下でコンスタントであり且つ、再現性が
ある。ケルトロン（Keltron）及びケルザン（Kelzan）
の登録商標名でも知られているキサンガムは、食品、薬
剤及び化粧品分野などの多くの分野で使用されている。
これらの場合、溶液中におけるキサンガムによって与え
られるエマルジョンまたはサスペンジョンの濃縮及び安
定化性が用いられる。
本発明によって、その中のキサンガムが薬剤の溶解を
遅延させる効果をもつ親水性基質を製造するために、キ
サンガムを使用して固形製剤の製剤に対してもキサンガ
ムの性質を利用することができることが判った。
基質は、キサンガム単独または、最高のインヴィヴオ
での生物学的利用能及び効率に達するのにより適したも
のを得るため薬剤の放出カーブを変える効果をもつ、キ
サンガムと他の天然または合成ポリマーとの混合物から
成ることができる。
従って、次のものをキサンガムに混合することができ
る： １）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチンなど水中で水和し、溶解する
ポリマー； ２）セラック、セルロースアセトフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルア
セトフタレート、ポリアクリレートなどPH依存溶解度を
有するポリマー； ３）ヒドキシプロピルメチルセルロース、改質澱料及び
天然ゴムなど水中で水和し溶解するポリマー。
従って、基質は、31％と100％との間、好ましくは50
％と100％との間で変化するパーセンテージのキサンガ
ム単独、または、０％と69％との間、好ましくは０％と
50％との間の量の、上記３グループのうちの１グループ
以上のポリマーと混合したキサンガムから成る。そし
て、基質の量は、製剤の28％を越える量である。
遅延基質は、適当な装置中で、接続放出形態で投与さ
れるようにする薬剤と混合される。可能性のある薬剤の
なかで、次のものが、単に例示的な非限定的な例として
挙げられる： アドレナリン性アミン（エチルエフリン、フェニルエフ
リン、フェニルプロパノールアミン、ｄ−プソイドエフ
ェドリン）、鎮痙剤（スコポラミン、及びその他のベラ
ドンナアルカロイド、パパベリン及びその誘導体）、抗
ヒスタミン剤（ブロンコフェニラミン、クロロフェニラ
ミン、ジフェニルピラリン、ジメンヒドリナート）、食
欲減退剤（ノルプソイドエフェドリン、フェネルミン、
ジエチルプロピオン、フェンフラミン）抗ぜんそく剤
（テオフィリン、スルブタモール、テルブタリン）、抗
狭心性剤（イソソルビド−５−モノニトレート、イソソ
ルビドジニトレート、ペンタエリスリトール、テトラニ
トレート、ニトログリセリン、ニフェジピン、ジルチア
ゼム）、抗炎症剤及び解熱剤（インドメサシン、イブプ
ロフェン、ケトプロフェン、アセチルサリチル酸、パラ
セタモール、フェナセチン）、降圧剤（ニフェジピン、
ヒドロラジン、プラゾシン、ベラパミル）、抗うつ剤
（アニトリプチリン、リチウム塩）、鎮咳剤（デキスト
ロメトルファン、ノスカピン、コデイン）、胃腸薬（ジ
メチジン、ラニチジン、メトクロプラミド）、抗不整脈
剤（プロカインアミド、リドカイン、フレカイニド、プ
ロポフェノン）、鎮痛剤（モルフィン）、ビタミン類
（アスコルビン酸）及び医薬分野で用いられているそれ
らの塩。
ポリマー及び薬剤のほかに、薬剤の中には、薬剤の特
性を改良するために、当業者によって通常用いられる不
活性の賦形剤も用いられる。
かくして、粉末の流動性、外観、味、薬料正確度など
を改良するため、例えば、潤滑剤、染料、甘味料、調味
料、不活性賦形剤などが錠剤の製造に加え得る。
薬剤の放出を遅延させるために用いられる基質の量
は、従って、製剤が単に薬剤と基質とだけから成るか、
または、活性物質の溶解度が高いか低いかまたは薬用量
が高いか低いかに従って、他の賦形剤がより多く、また
は、より少ない量で存在しているかによって、広い範囲
で変えられる。
従って、基質は製剤の重量パーセントで10％乃至80％
の間、好ましくは20％乃至60％の間で変わり得る。
以下の例は、本発明を一層明確にすることを意図する
ものであり、そして、多くの変形が当業者に容易に明ら
かであり得る様に、これらの例は、本発明の範囲を限定
するものでないことが理解されるべきである。
例１−３ 次表に示すパーセントの遅延物質を含有するテオフィ
リン（薬用量350mg）の持続性放出錠が製造された： 各35mgの錠剤が次の賦形剤で製造された： 成分1,2及び３が15分間混合された。
次いで、成分４が加えられ、更に15分間の混合の後に
成分５も加えられた。混合物が10分間攪拌され、次い
で、２つの断裂線を有するろうそく形の錠剤約250個を
つくるため、15×6mm（ｒ＝5.0mm）のきねを有する錠剤
機で圧縮された。
次の特性を有する試料が得られた： 錠剤の硬さは、装置Erwaka TBH28を用いて、摩損度は、
装置Roche Friabilatorを用いて、25rpmで４分間の回転
後の錠剤10個の重量ロスをチェックして決定された。
錠剤のインビトロ放出は、米国薬局方第21版、1244頁
に記載されている回転ブレード法を用い、分析の種類に
従って37℃に予熱した500mlの人工胃液（pH1.2）または
500mlの人工腸液（pH6.8）を含有する適当な容器を使用
して決定された。
容器が閉じられ、そして攪拌機が150rpmの速度に調製
された。各容器には、350mgの活性物質に相当する１個
の錠剤が加えられた。
予め決められた1,2,4,8,12及び14時間の間隔で、5ml
の試料15個が取られ、そして、容器が同量の液で再充填
された。試料が適当に希釈され、100NHclで波長270nmの
分光光度計で標準対照に対して分析された。
次表に示す分析結果は、テオフィンの放出が基質の組
成に従って12時間またはそれ以上の時間内に生じること
を示している。
例４〜５ テオフィリンの錠剤（薬用量350mg）がつくられた。
その中の遅延物質は、下記の量で存在している。： 次の賦形剤を有する各350mgの錠剤が作られた： 例１−３に記載された態様で混合が行われた。混合物
は、二重破砕線を有するろうそく形の錠剤約250個をつ
くるため、15×6mm（ｒ＝5.0mm）のきねを有する錠剤機
で圧縮された。試料は、次の特性を有していた： 錠剤の硬さ及び摩損度は、例１−３に記載された装置を
用いて測定された。
インビトロでの放出をチェックするため、例１−３で
用いられた同じ方法が採用され、次表に示す結果が得ら
れた。表からキサンガムをベースにした基質による薬剤
の遅延された放出をみることができる。
例６ 遅延物質として22％のキサンガムを含有するテオフィ
リン錠剤（薬用量350mg）がつくられた。錠剤は次の組
成を有した： 例１−３と同様に混合が行われた。混合物は、次の特性
とインビトロ放出とを有する二重破砕線をもつ約250個
のろうそく形の錠剤をつくるため、15×6mm（ｒ＝5mm）
のきねを有する錠剤機で圧縮した： 例７ 遅延用基質の成分として16.6％のキサンガム及び16.6
％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する50mgのア
ミトリプチリン遅延剤の錠剤がつくられた。
50mgの錠剤は、次の賦形剤を用いてつくられた： 例１−３と同様に混合が行われた。混合物は、約350個
の平らなろうそく形錠剤をつくるため、４×9mmのきね
を有する錠剤機で圧縮された。試料は次の特性を有し
た： 錠剤の硬さと摩損度とは、例１−３に記載された装置を
用いて測定された。
インビトロでの放出をチェックするため、例１−３で
用いた同じ方法が採用され、次の結果が得られた： 例８−９（実施例） メトクロプラミド塩酸塩の遅延錠剤が、29.2％のキサ
ンガム、14.6％のヒドロキシプロピルセルロース及び1
4.6％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例８）
または31.9％のキサンガム及び31.9％のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（例９）を遅延用基質として含有
する薬用量30mgのメトクロプラミドで製造された。
30mgメトクロプラミドの錠剤は、次の賦形剤を用いて
製造された： 例１−３と同じ方法で混合が行われた。混合物は、次の
特性を有する約500個の平たいろうそく状の錠剤をつく
るため、４×9mmのきねを有する錠剤機で圧縮された： 錠剤の硬さと摩損度とは、例１−３に記載された装置を
用いて測定された。インビトロでの放出をチェックする
ため、例１−３と同じ方法が用いられた。唯一の違うと
ころは、攪拌機が15rpmの代わりに125rpmの速度にセッ
トされた点である。
メトロクロプラミドの錠剤は、次のインビトロでの放
出を示した： 遅延物質として58.6％のキサンガムを含有する30mgメト
クロプラミドのメトクロプラミド塩酸塩の遅延錠剤がつ
くられた。30mgメトクロプラミド錠剤は、次の賦形剤を
用いて製造された： 例１−３と同じ方法で混合が行われた。混合物は、次の
特性を有する約500個の平らなろうそく状錠剤をつくる
ため、４×9mmのきねを有する錠剤機で圧縮された： 錠剤の硬さ及び摩損度は、例１−３に記載された装置を
用いて測定された。インビトロでの放出をチェックする
ため、例８及び９で用いた同じ方法が採用された。錠剤
は、次のインビトロでの放出を示した： 例11 次の組成を有し遅延物質として33.3％のキサンガムを
含有するテオフィリン（薬用量100mg）の硬いゼラチン
カプセル（サイズ１、透明な中間色）がつくられた： 例１−３と同様に混合物がつくられた。
100個のカプセルをつくるため、ズーマ型（Zuma typ
e）の研究室用カプセル充填機を用いてカプセルが充填
された。
インビトロでの放出をチェックするため、例１−３で
用いたのと同じ方法が採用された。唯一の変更は、150r
pmの代わりに75rpmの速度にセットされたことである。
カプセルからのテオフィリンの放出は、次のインビト
ロ放出で示されるキサンガム基質によって遅延された： 従って、上述の記載及び実施例から、所望の目的が十分
に達成されることが明らかであり、一方、本発明の精神
及び目的から離脱することなく、かつ付属した請求の範
囲に定義されているその保護の範囲外に出ることなし
に、多くの変更、修正、成分の追加及びまたは置換が、
本発明の製剤になされ得ることも理解されるべきであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マペリ，ルイギ イタリア，Ｉ 20129 ミラノ，ビアレ リメンブランツェ ジ グレコ，39 (72)発明者 マルコニ，マルコ イタリア，Ｉ 20092 チニセロ バル サモ，ビア オ−ロラ，６ (56)参考文献 特開 昭61−233632（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−181227（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−251627（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−130239（ＪＰ，Ａ) 米国特許4248858（ＵＳ，Ａ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】規則的かつ持続的放出性を有する固形投与
    形態を製造するための製剤であって、１以上の活性物質
    と、遅延効果を与える基質とから成り、該基質はキサン
    ガムとヒドロキシプロピルメチルセルロースとから成
    り、かつ該質中のキサンガム含量が31％以上100％未満
    であり、ポリマー含量が69％未満であり、そして基質の
    量が製剤の28％以上である製剤。
  2. 【請求項２】前記基質が、１日当たり１回の授与を可能
    にするために薬剤放出を24時間まで延ばす様な組成を有
    することを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
JP62502489A 1986-03-07 1987-03-02 経口投与用の持続的放出性薬剤の製剤 Expired - Fee Related JP2617109B2 (ja)

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