JP2615777B2 - ホスフィニルアミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は、除草剤の有効成分化合物の中間体として有
用なホスフィニルアミノ酸誘導体の新規な製造方法に関
するものである。

（ロ）従来の技術及び発明が解決しようとする問題点 従来、ホスフィニルアミノ酸誘導体の製造方法として
は、例えば下記のものが知られている。

（１）特開昭58−131993号公報 （２）特開昭52−139727号公報 上記の（１）の公報には、例えば次の反応式で示され
る製造方法が記載されている。

〔上記反応式において、Phはフェニル基を示す。〕 上記の（２）の公報には、例えば次の反応式で示され
る製造方法が記載されている。

化合物〔VIII〕のアンモニウム塩は、市販されている
除草剤の有効成分化合物である。

上記の２つの製造方法は、常圧の反応であり、中間体
〔VII〕又は中間体〔XI〕を経て、化合物〔VIII〕を製
造する方法であるが、原料のひとつである化合物〔VI〕
又は化合物〔Ｘ〕は、相当高価であり、工業的実施とし
ては有利な製造方法とはいえない。

一方、特公昭48−17259号公報には、例えば次の反応
式で示される構造方法が記載されている。

〔上記反応式において、Ｒはアルキル基を示す。〕 この製造方法は、加圧下における反応であるが、これ
は一般のアミノ酸誘導体の製造方法であり、本発明のよ
うな燐原子を含有したホスフィニルアミノ酸誘導体の製
造方法ではない。

又、この反応は本発明方法に比べ収率も低い。

上記の他、アミドカルボニル化反応を利用したアミノ
酸誘導体の製造方法として米国特許第3766266号公報、
第4264515号公報、第4496756号公報等が知られている。

しかし、何れの製造方法も生成したアミノ酸誘導体と
触媒との分離方法については述べられていない。

従来、水溶性オキソ反応生成物と触媒との分離方法に
関しては、例えば下記のものが知られている。

（１）特公昭37−17209号公報。

（２）特公昭41−6734号公報。

（３）特公昭43−29936号公報。

上記（１）、（２）及び（３）の方法は、反応生成物
中のコバルト触媒を酸化後、生成したコバルトイオンを
陽イオン交換樹脂に吸着させ、水溶性ではあるが非イオ
ン性のβ−シアノプロピオンアルデヒド及びそのジメチ
ルアセタールを分離する方法に関するものであり、イオ
ン性であるアミノ酸誘導体と金属イオンとの分離方法で
はない。

（ハ）問題点を解決するための手段 本発明者らは、除草剤の有効成分化合物の中間体とし
て有用なホスフィニルアミノ酸誘導体の工業的に有利な
製造方法について種々検討した結果、燐原子にビニル基
が直結した化合物を原料のひとつとして用いることによ
って、アミドカルボニル化反応が少ない触媒量で且つ短
時間で容易に進行し、高収率、高純度で目的のホスフィ
ニルアミノ酸誘導体が得られることを見出し本発明を完
成するに至った。

即ち、本発明は、一般式〔II〕 （式中、R¹は低級アルキル基、R²は水素、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基又は置換されていてもよいフェ
ニル基を示す。） で表される化合物及び／又は 一般式〔III〕 で表される化合物と、 一般式〔IV〕 NH₂−COR³ 〔IV〕 （式中、R³はアルキル基又は置換されていてもよいフェ
ニル基を示す。） で表される化合物と、 一酸化炭素及び水素とを周期律表第VIII族金属含有触
媒の存在下、反応させることを特徴とする 一般式〔Ｉ〕 で表されるホスフィニルアミノ酸誘導体の製造方法に関
するものであり、 一般式〔II〕で表される化合物及び／又は一般式〔II
I〕で表される化合物と、一般式〔IV〕で表される化合
物と、一酸化炭素及び水素とを周期律表第VIII族金属含
有触媒の存在下、反応させ、該反応液中の周期律表第VI
II族金属含有触媒を鉱酸の存在下、酸化後、陽イオン交
換樹脂に吸着させることにより反応液中より第VIII族金
属含有触媒を分離することを特徴とする一般式〔Ｉ〕で
表されるホスフィニルアミノ酸誘導体の製造方法に関す
るものである。

本発明製造方法を反応式で示せば、下記の通りであ
る。

本発明において、置換基のR¹としては、例えばメチ
ル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマ
ルブチル、イソブチル、ターシャリブチル基等の低級ア
ルキル基が挙げられるが、これらの中でメチル基が好ま
しいものである。

置換基R²としては、例えば水素、メチル、エチル、ノ
ルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソ
ブチル、ターシャリブチル等の低級アルキル基、ハロゲ
ノメチル、ハロゲノエチル、ハロゲノプロピル、ハロゲ
ノブチル等のハロ低級アルキル基、フェニル及びベンジ
ル等の置換されていてもよいフェニル基が挙げられる。

ハロ低級アルキル基のハロゲンとしては、塩素、弗
素、沃素、臭素が挙げられる。

置換されていてもよいフェニル基の置換基は特に限定
されるものではなく、例えば低級アルキル基、ハロゲン
基が挙げられる。

ハロゲンとしては、塩素、弗素、沃素、臭素が挙げら
れる。

上記置換基R²の中で、メチル、１−クロルエチル、２
−クロルエチル基等が好ましいものである。

置換基R³としては、例えば水素、メチル、エチル、ノ
ルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソ
ブチル、ターシャリブチル、ドデシル等のアルキル基、
フェニル、メチル置換フェニル、トリメチル置換フェニ
ル、ブチル置換フェニル、メトキシ置換フェニル、シア
ノ置換フェニル、弗素置換フェニル、２弗素置換フェニ
ル、弗素及び塩素で置換されたフェニル、塩素置換フェ
ニル、２塩素置換フェニル、メチル及び塩素で置換され
たフェニル、臭素置換フェニル、ベンゾイル置換フェニ
ル、メチル置換フェニルブチル、ナフチル及びベンジル
等の置換されていてもよいフェニル基、ピリジニル基及
びアミノ基等が挙げられるが、メチル基、フェニル基が
好ましい。

原料のモル比は、通常一般式〔IV〕の化合物は一般式
〔II〕の化合物及び／又は一般式〔III〕の化合物の合
計量１モルに対して通常0.2〜５モルの範囲で使用され
るが、0.5〜２モルの範囲が好ましい。

一酸化炭素と水素とのガスの混合比は、水素１モルに
対して一酸化炭素が通常、0.1〜10モルの範囲で使用さ
れるが、0.2〜５モルの範囲が好ましい。

尚、一般式〔III〕の化合物の場合は、一酸化炭素の
みを使用して反応を行うこともできる。

周期律表第VIII族金属含有触媒としては、鉄、コバル
ト、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イ
リジウム及び白金等の金属を含有する触媒が挙げられ
る。

特に、これらのカルボニル化合物が有効でありコバル
トカルボニル化合物及びロジウム化合物が好ましい。

コバルトカルボニル化合物としてはヒドロコバルトテ
トラカルボニル、ジコバルトオクタカルボニル等が挙げ
られる。

ロジウムカルボニル化合物としてはテトラジロジウム
カルボニル、ヘキサロジウムヘキサデカカルボニル等が
挙げられる。

触媒は単独で使用しても上記化合物の混合物を使用し
てもよい。

触媒量は、特に限定されないがコバルトを使用する場
合は一般式〔II〕の化合物及び／又は一般式〔III〕の
化合物の合計量100モルに対して、通常コバルト金属と
して0.01〜10グラム原子の範囲が使用されるが、望まし
くは0.05〜６グラム原子の範囲が実用的な使用量であ
る。

ロジウムを使用する場合は一般式〔II〕の化合物及び
／又は一般式〔III〕の化合物の合計量100モルに対し
て、通常ロジウム金属として0.001〜２グラム原子の範
囲が使用されるが、望ましくは0.01〜１グラム原子の範
囲が実用的な使用量である。

触媒を安定化させるためにホスフィン化合物を使用す
ることもできる。

例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィ
ン、トリブチルホスフィン等のトリ低級アルキルホスフ
ィン、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。

本発明における反応圧力は、10〜400kg/cm²Gの範囲、
好ましくは40〜350kg/cm²Gの範囲、更に好ましくは70〜
300kg/cm²Gの範囲がよい。

反応温度は、20〜250℃の範囲、好ましくは40〜200℃
の範囲、更に好ましくは60〜170℃の範囲がよい。

本発明反応は、無溶媒でも進行するが溶媒を使用する
こともできる。

通常、一般式〔IV〕の化合物を溶解するため溶媒の使
用が好ましい。

溶媒としては、不活性溶媒であれば特に限定されるも
のではないが、例えばジエチルエーテル、テトラハイド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、アセトフェノン等のケトン類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類を使用することができる。

次に、本発明方法の実施態様は、特に限定されるもの
ではなく、例えば一般式〔II〕の化合物及び／又は一般
式〔III〕の化合物並びに一般式〔IV〕の化合物を反応
容器に仕込んだ後、一酸化炭素と水素との混合ガスを導
入して反応させて一般式〔Ｉ〕のホスフィニルアミノ酸
誘導体を得る方法、一般式〔II〕の化合物及び／又は一
般式〔III〕の化合物を反応容器に仕込んだ後、一般化
炭素と水素との混合ガスを導入して反応させ、次いで一
般式〔IV〕の化合物を加えて反応させ一般式〔Ｉ〕のホ
スフィニルアミノ酸誘導体を得る方法等が挙げられる。

本発明の反応生成物である一般式〔Ｉ〕のホスフィニ
ルアミノ酸誘導体と周期律表第VIII族金属含有触媒の分
離方法は、触媒を鉱酸の存在下酸化し金属イオンに変
え、Ｈ型の陽イオン交換樹脂に吸着させることにより分
離し、ホスフィニルアミノ酸誘導体を得るものである。

鉱酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられるが、
塩酸が好ましい。

鉱酸の量は特に規定されないが、触媒に対して等量以
上使用すればよい。

酸化剤としては、空気等の酸素含有ガス、過酸化水
素、塩素等が挙げられる。

酸化剤の量は特に規定されないが、触媒に対して等量
使用すればよい。

酸化処理温度は特に規定されないが、室温で充分であ
る。

陽イオン交換樹脂としてはスルホン酸型が好ましい。

陽イオン交換樹脂処理温度は特に規定されないが、室
温で充分である。

又、陽イオン交換樹脂に吸着された触媒金属イオン
は、常法で脱着し金属塩として回収することができる。

更に、本発明方法においては、反応終了後、酸化処理
後及び陽イオン交換樹脂後の任意の工程において、反応
生成物を有機溶媒と接触させ反応生成物中の夾雑物を抽
出除去することができる。

有機溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂
肪族炭化水素、ベンゼン、キシレン等芳香族炭化水素、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、
ジプロピルエーテル等のエーテル化合物が挙げられる
が、ベンゼン、トルエンが好ましい。

有機溶媒の量は、通常処理液１重量部に対し0.1〜100
重量部が使用される。

抽出除去温度は特に規定されないが、有機溶媒の沸点
以下が好ましい。

（ニ）発明の効果 本発明の製造方法は、一般式〔Ｉ〕のホスフィニルア
ミノ酸誘導体を少ない触媒量で且つ短時間で容易に高収
率で得ることができるもので、工業的に極めて有利な方
法である。

本発明の反応生成物中より周期律表第VIII族金属含有
触媒を分離する方法は、容易に触媒を分離することがで
きるうえ、一般式〔Ｉ〕のホスフィニルアミノ酸誘導体
を損失することなく高純度で得ることができる。

又、一般式〔Ｉ〕のホスフィニルアミノ酸誘導体は加
水分解によって容易に化合物〔VIII〕に導くことができ
る。

上記の化合物〔VIII〕のアンモニウム塩は、市販され
ている非選択性茎葉処理型除草剤〔一般名：グルフォシ
ネート（Glufosinate）〕の有効成分化合物である。

又、一般式〔Ｉ〕のホスフィニルアミノ酸誘導体をシ
ュードモナス属に属する殺菌、ストレプトミセス属に属
する放線菌、アスペルギルス属に属する糸状菌等を使用
してアシル基を加水分解し、更に、必要により生成物を
酸加水分解することにより容易にＬ体の化合物〔VIII〕
〔Ｌ−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニ
ル）酪酸〕に導くことができる。

（ホ）実施例 以下、本発明について実施例を挙げて説明するが本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 100mlのステンレス製オートクレーブに、ジオキサン5
0g、ビニルメチルホスフィン酸メチルエステル6.01g（5
0ミリモル）、アセトアミド4.43g（75ミリモル）、ジコ
バルトオクタカルボニル342mg（1.0ミリモル）及びヘキ
サロジウムヘキサカルボニル28.3mg（0.025ミリモル）
を仕込んだ。

オートクレーブを一酸化炭素と水素との混合ガス（1:
1モル）で置換して100℃、120kg/cm²Gで0.5時間、次い
で120℃に昇温し更に0.5時間反応させた。

オートクレーブを冷却後、反応生成物を取り出しガス
クロマトグラフィで分析したところ、ビニルメチルホス
フィン酸メチルエステルの転化率は100％であった。

溶媒を留去後、残渣より有機溶媒抽出を繰り返すと、
11.86gの生成物が得られた。

プロトンNMRで分析した結果、この生成物は目的のＮ
−アセチル−２−アミノ−４−メトキシメチルホスフィ
ニル酪酸を85重量％含有していることが確認された。

この生成物を塩酸で加水分解して、２−アミノ−４−
ヒドロキシメチルホスフィニル酪酸の塩酸塩を得た。

この塩酸塩を液体クロマトグラフィー分析によって標
品の２−アミノ−４−ヒドロキシメチルホスフィニル酪
酸の塩酸塩と同定した。

又、この塩酸塩をアンモニウム塩の形にして同様に同
定した。

実施例２ 100mlのステンレス製オートクレーブに、ジオキサン5
0g、ビニルメチルホスフィン酸メチルエステル6.01g（5
0ミリモリル）、アセトアミド3.55g（60ミリモリル）、
ジコバルトオクタカルボニル171mg（0.5ミリモリル）及
びヘキサロジウムヘキサカルボニル5.4mg（0.01ミリモ
ル）を仕込んだ。

オートクレーブを一酸化炭素と水素との混合ガス（1:
1モル）で置換して80℃、120kg/cm²Gで１時間反応させ
た。

オートクレーブを冷却後、反応生成物を取り出しガス
クロマトグラフィで分析したところ、ビニルメチルホス
フィン酸メチルエステルの転化率は100％であった。

溶媒を留去後、残渣より有機溶媒抽出を繰り返すと、
12.41gの生成物が得られた。

プロトンNMRで分析した結果、この生成物は目的のＮ
−アセチル−２−アミノ−４−メトキシメチルホスフィ
ニル酪酸を70重量％を含有していることが確認された。

実施例３ 100mlのステンレス製オートクレーブにジオキサン51.
7g、ビニルメチルホスフィン酸−２−クロルエチルエス
テル5.06g（30ミリモル）、アセトアミド1.77g（30ミリ
モル）、ジコバルトオクタカルボニル103mg（0.3ミリモ
ル）を仕込んだ。

オートレーブを水素と一酸化炭素との混合ガス（1:1
モル）で置換して、100℃、200kg/cm²Gで４時間反応さ
せた。

オートレーブを冷却後、反応生成物を取出してガスク
ロマトグラフィで分析したところ、ビニルメチルホスフ
ィン酸−２−クロルエチルエステルの転化率は100％で
あった。

この反応生成物をジアゾメタンでメチル化し、カラム
クロマトグラフィ分離を行い、このものについて以下の
分析を行った。

質量分析： M/e300（Ｍ＋Ｈ）、198（ベースピーク）¹³ CNMR（D₂O） δ（ppm）13.6,22.4,24.1,25.6,42.9,51.9,52.1,63.7,1
70.4,171.8 であった。

以上の結果とプロトンNMR分析の結果より、このメチ
ル化物はＮ−アセチル−２−アミノ−４−（２−クロロ
エトキシ）メチルホスフィニル酪酸メチルエステルであ
ることが確認された。

次に、このメチル化物をガスクロマトグラフィ分析し
た結果、Ｎ−アセチル−２−アミノ−４−（２−クロロ
エトキシ）メチルホスフィニル酪酸の収率は82％であっ
た。

実施例４ ジオキサンの代わりにテトラヒドロフラン51.7gを使
用した他は、実施例３と同様に反応及び後処理を行っ
た。

ビニルメチルホスフィン酸−２−クロルエチルエステ
ルの転化率は100％であり、Ｎ−アセチル−２−アミノ
−４−（２−クロロエトキシ）メチルホスフィニル酪酸
の収率は83％であった。

実施例５ 80℃、200kg/cm²Gで６時間反応させた他は、実施例３
と同様に反応及び後処理を行った。

ビニルメチルホスフィン酸−２−クロルエチルエステ
ルの転化率は100％であり、Ｎ−アセチル−２−アミノ
−４−（２−クロロエトキシ）メチルホスフィニル酪酸
の収率は73％であった。

実施例６ ジコバルトオクタカルボニル52mg（0.15ミリモル）を
使用し、100℃、200kg/cm²Gで７時間反応させた他は、
実施例３と同様に反応及び後処理を行った。

ビニルメチルホスフィン酸−２−クロルエチルエステ
ルの転化率は100％であり、Ｎ−アセチル−２−アミノ
−４−（２−クロロエトキシ）メチルホスフィニル酪酸
の収率は83％であった。

実施例７ アセトアミドの代わりにベンズアミド3.63g（30ミリ
モル）を使用し、100℃、200kg/cm²Gで６時間反応させ
た他は、実施例３と同様に反応及び後処理を行った。

ビニルメチルホスフィン酸−２−クロルエチルエステ
ルの転化率は97％であり、Ｎ−ベンゾイル−２−アミノ
−４−（２−クロロエトキシ）メチルホスフィニル酪酸
の収率は40％であった。

実施例８ ビニルメチルホスフィン酸−２−クロルエチルエステ
ルの代わりにメチル（３−オキソプロピル）ホスフィン
酸−２−クロルエチルエステル5.94g（30ミリモル）を
使用した他は、実施例３と同様に反応及び後処理を行っ
た。

メチル（３−オキソプロピル）ホスフィン酸−２−ク
ロルエチルエステルの転化率は100％であり、Ｎ−ベン
ゾイル−２−アミノ−４−（２−クロロエトキシ）メチ
ルホスフィニル酪酸の収率は69％であった。

実施例９ 100mlのステンレス製オートクレーブにジオキサン51.
7g、ビニルメチルホスフィン酸−２−クロルエチルエス
テル5.06g（30ミリモル）、アセトアミド1.77g（30ミリ
モル）、ジコバルトオクタカルボニル103mg（0.3ミリモ
ル）を仕込んだ。

オートクレーブを水素と一酸化炭素との混合ガス（1:
1モル）で置換して、100℃、200kg/cm²Gで４時間反応さ
せた。

この反応生成物について、以下の処理を行った。

反応生成物19g及び20％塩酸0.5mlの三角フラスコに加
え、室温で空気を吹込みながら15分間撹拌した。

次に、溶媒であるジオキサンを回収後、蒸留水100ml
を加えた。

この水溶液についてベンゼン抽出を行い不純物を除去
した。

ベンゼン抽出を行ったこの水溶液を、市販の陽イオン
交換樹脂（三井東圧ファイン（株）製、レバチット11
2）50mlを通常の方法でＨ型に調製した内径30mm、長さ6
00mmのカラムに100ml/Hrで流下させ、次にイオン交換水
500mlで洗浄を行い、流出水溶液を集めた。

この流出水溶液より水分を除去後、アセトン−水混合
溶媒で再結晶したところＮ−アセチル−２−アミノ−４
−（２−クロロエトキシ）メチルホスフィニル酪酸2.21
gが得られた。収率81.2％。

このＮ−アセチル−２−アミノ−４−（２−クロロエ
トキシ）メチルホスフィニル酪酸について原子吸光分析
を行ったところ、コバルト金属の含有量は1ppmであっ
た。

別に、反応生成物19g及び20％塩酸0.5mlを三角フラス
コに加え、室温で空気を吹込みながら15分間撹拌し生成
した水溶液について、陽イオン交換樹脂処理を行わずに
再結晶を行ったところ、得られたＮ−アセチル−２−ア
ミノ−４−（２−クロロエトキシ）メチルホスフィニル
酪酸は青く着色しており、コバルト金属の含有量は約45
0ppmであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−84529（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔II〕 （式中、R¹は低級アルキル基、R²は水素、低級アルキル
   基、ハロ低級アルキル基又は置換されていてもよいフェ
   ニル基を示す。） で表される化合物及び／又は 一般式〔III〕 で表される化合物と、 一般式〔IV〕 NH_2-COR³ 〔IV〕 （式中、R³はアルキル基又は置換されていてもよいフェ
   ニル基を示す。） で表される化合物と、 一酸化炭素及び水素とを周期律表第VIII族金属含有触媒
   の存在下、反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 で表されるホスフィニルアミノ酸誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】R¹がメチル基、R²が水素、メチル基又はハ
   ロゲノエチル基、R³が低級アルキル基又はフェニル基で
   ある請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】反応圧力が40〜350kg/cm²Gである請求項１
   項記載の製造方法。
4. 【請求項４】反応温度が40〜200℃である請求項１項記
   載の製造方法。
5. 【請求項５】第VIII族金属含有触媒がコバルトカルボニ
   ル化合物及び／又はロジウムカルボニル化合物である請
   求項１項記載の製造方法。
6. 【請求項６】一般式〔II〕 で表される化合物及び／又は 一般式〔III〕 で表される化合物と、 一般式〔IV〕 NH_2-COR³ 〔IV〕 で表される化合物と、 一酸化炭素及び水素とを周期律表第VIII族金属含有触媒
   の存在下、反応させ、該反応液中の第VIII族金属含有触
   媒を鉱酸の存在下、酸化後、陽イオン交換樹脂に吸着さ
   せることにより反応液中より第VIII族金属含有触媒を分
   離することを特徴とする 一般式〔Ｉ〕 で表されるホスフィニルアミノ酸誘導体の製造方法。
7. 【請求項７】鉱酸が塩酸又は硫酸である請求項６記載の
   製造方法。
8. 【請求項８】酸化剤が酸素含有ガス、塩素又は過酸化水
   素である請求項６記載の製造方法。
9. 【請求項９】第VIII族金属含有触媒がコバルトカルボニ
   ル化合物及び／又はロジウムカルボニル化合物である請
   求項６項記載の製造方法。