JP2613750B2 - 注射可能なレシチンのゲル - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 徐放性投与剤形は生物学的に活性な化合物の投与の頻
度を減少することができそして、また、前記化合物のピ
ーク血清レベルを減少することによって副作用を減少す
る働きをすることができる。また、徐放性投与剤形の生
物学的に活性なタンパク質またはポリペプチドの投与に
おいて有意な利点が存在する。なぜなら、それらのクラ
スの化合物は一般に短い生物学的半減期を有するからで
ある。
度を減少することができそして、また、前記化合物のピ
ーク血清レベルを減少することによって副作用を減少す
る働きをすることができる。また、徐放性投与剤形の生
物学的に活性なタンパク質またはポリペプチドの投与に
おいて有意な利点が存在する。なぜなら、それらのクラ
スの化合物は一般に短い生物学的半減期を有するからで
ある。
製剤学的に許容されうるポリマー、例えば、ゼラチ
ン、メチルセルロースおよびプロピレングリコールの水
性ゲルは、投与剤形からの薬物の放出をコントロールす
るために使用されてきている。このようなゲルを通る薬
物の拡散は、これらの系の粘度ならびに存在する3次元
のポリマーの網状組織から生ずる曲がりくねった拡散通
路により妨害される。これらのゲルは、皮下注射針を介
してこのような粘性物質の注入する上での固有の問題の
ために、非経口的に投与される薬物の放出を持続させる
ために使用することができない。さらに、これらのポリ
マーの高分子量は注射部位からの急速な排除を妨害す
る。
ン、メチルセルロースおよびプロピレングリコールの水
性ゲルは、投与剤形からの薬物の放出をコントロールす
るために使用されてきている。このようなゲルを通る薬
物の拡散は、これらの系の粘度ならびに存在する3次元
のポリマーの網状組織から生ずる曲がりくねった拡散通
路により妨害される。これらのゲルは、皮下注射針を介
してこのような粘性物質の注入する上での固有の問題の
ために、非経口的に投与される薬物の放出を持続させる
ために使用することができない。さらに、これらのポリ
マーの高分子量は注射部位からの急速な排除を妨害す
る。
レシチンのゲルはそれ自体知られている、例えば、Sc
artazziniら、J.Phys.Chem.92:829−833(1988)および
Luisiら、Colloid Polym.Sci.268:356−374(1990)参
照のこと。これらのゲルは、レシチンとレシチンのため
の有機溶媒との混合物に臨界的量の水を添加することに
よって、前ビボで形成される。レシチンのゲルはポリマ
ーのゲルの多数の流動学的性質を有する。
artazziniら、J.Phys.Chem.92:829−833(1988)および
Luisiら、Colloid Polym.Sci.268:356−374(1990)参
照のこと。これらのゲルは、レシチンとレシチンのため
の有機溶媒との混合物に臨界的量の水を添加することに
よって、前ビボで形成される。レシチンのゲルはポリマ
ーのゲルの多数の流動学的性質を有する。
本発明によれば、有機溶媒中のレシチンの溶液を筋肉
内または皮下的注射により、レシチンのゲルが、生体内
で形成することができることが発見された。本発明のレ
シチンのゲルは、注射部位において水性間質流体から水
を吸収することによって、生体内で形成される。
内または皮下的注射により、レシチンのゲルが、生体内
で形成することができることが発見された。本発明のレ
シチンのゲルは、注射部位において水性間質流体から水
を吸収することによって、生体内で形成される。
さらに、生体内で形成されたレシチンのゲルは生物学
的に活性な化合物の生体内放出を持続するための賦形剤
として使用することができる。好ましい化合物は、タン
パク質およびポリペプチド、例えば、インターフェロン
α(IFN−α)およびヒト成長ホルモン放出因子(GRF)
またはGRF活性を有するその類似体である。
的に活性な化合物の生体内放出を持続するための賦形剤
として使用することができる。好ましい化合物は、タン
パク質およびポリペプチド、例えば、インターフェロン
α(IFN−α)およびヒト成長ホルモン放出因子(GRF)
またはGRF活性を有するその類似体である。
本発明は、生物学的に活性なタンパク質またはポリペ
プチドを持続放出する注射可能な組成物からなり、ここ
で前記組成物はレシチン、筋肉内または皮下注射のため
に製剤学的に許容されかつ水中に実質的に溶解性でない
レシチンの溶媒、および生物学的に活性な化合物からな
る。
プチドを持続放出する注射可能な組成物からなり、ここ
で前記組成物はレシチン、筋肉内または皮下注射のため
に製剤学的に許容されかつ水中に実質的に溶解性でない
レシチンの溶媒、および生物学的に活性な化合物からな
る。
本発明は、また、本発明の組成物の筋肉内または皮下
的投与からなる、治療的量の生物学的に活性な化合物で
ヒトまたは他の哺乳動物を持続的に処置する方法からな
る。
的投与からなる、治療的量の生物学的に活性な化合物で
ヒトまたは他の哺乳動物を持続的に処置する方法からな
る。
本発明は、また、本発明の組成物の筋肉内または皮下
的投与からなる、生物学的に活性な化合物の持続放出を
提供するレシチンのゲルを生体内で作る方法からなる。
的投与からなる、生物学的に活性な化合物の持続放出を
提供するレシチンのゲルを生体内で作る方法からなる。
さらに詳しくは、本発明は、 1)水中で実質的に溶解性ではなくそしてレシチンを分
散しかつ体液を吸収したときレシチンのゲルを形成する
ことができる。製剤学的に許容されうる有機溶媒; 2)前記溶媒中に分散した治療的に有効量の生物学的に
活性な化合物; および 3)前記溶媒中に分散し、体液を吸収したときゲルを引
き起こすために十分な量のレシチン; からなる生物学的に活性な化合物を持続放出するための
生体内でレシチンのゲルを形成する製剤組成物からな
る。
散しかつ体液を吸収したときレシチンのゲルを形成する
ことができる。製剤学的に許容されうる有機溶媒; 2)前記溶媒中に分散した治療的に有効量の生物学的に
活性な化合物; および 3)前記溶媒中に分散し、体液を吸収したときゲルを引
き起こすために十分な量のレシチン; からなる生物学的に活性な化合物を持続放出するための
生体内でレシチンのゲルを形成する製剤組成物からな
る。
本発明は、また、本発明の組成物の筋肉内または皮下
的投与からなる、治療的量の生物学的に活性な化合物で
ヒトまたは他の哺乳動物を持続的に処置する方法からな
る。
的投与からなる、治療的量の生物学的に活性な化合物で
ヒトまたは他の哺乳動物を持続的に処置する方法からな
る。
本発明は、また、本発明の組成物の筋肉内または皮下
的投与からなる、生物学的に活性な化合物の持続放出を
提供するレシチンのゲルを生体内で作る方法からなる。
的投与からなる、生物学的に活性な化合物の持続放出を
提供するレシチンのゲルを生体内で作る方法からなる。
本明細書において使用するとき、用語「レシチン」
は、アセトン不溶性、すなわち極性のホスファチド類の
複雑な混合物であり、この混合物は主としてホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールか
ら成り、種々の量の他の物質、例えば、トリグリセリ
ド、脂肪酸、および炭水化物と組み合わせられており、
ここでアセトン不溶性物質は50%より少ない。参照、Th
e United States Pharmacopeia(1990)、p.1942参
照のこと。用語「レシチン」は、また、相当量の前述の
ホスファチドの1つを含有する組成物を含有する。
は、アセトン不溶性、すなわち極性のホスファチド類の
複雑な混合物であり、この混合物は主としてホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールか
ら成り、種々の量の他の物質、例えば、トリグリセリ
ド、脂肪酸、および炭水化物と組み合わせられており、
ここでアセトン不溶性物質は50%より少ない。参照、Th
e United States Pharmacopeia(1990)、p.1942参
照のこと。用語「レシチン」は、また、相当量の前述の
ホスファチドの1つを含有する組成物を含有する。
レシチンの源および特定の組成は、レシチンがゲルを
形成することができかつヒトまたは他の哺乳動物への注
射に適当であるかぎり、臨界的ではない。レシチンの源
は植物源、例えば、大豆、トウモロコシ、落花生、およ
びヒマワリの種子を包含する。レシチンの動物源の例
は、卵黄および動物の脳の物質である。
形成することができかつヒトまたは他の哺乳動物への注
射に適当であるかぎり、臨界的ではない。レシチンの源
は植物源、例えば、大豆、トウモロコシ、落花生、およ
びヒマワリの種子を包含する。レシチンの動物源の例
は、卵黄および動物の脳の物質である。
好ましいレシチンは大豆から誘導され、そしてかなり
の百分率のホスファチジルコリンを含有する。このよう
なレシチンは、精製しない商用大豆レシチン(例えば、
IV−S型、シグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Che
mical Co.)、ミゾリー州セントルイス)から、例え
ば、Scartazziniら、前掲、の方法により製造すること
ができる。あるいは、>90%のホスファチジルコリンを
含有する精製された大豆レシチンは商業的に入手可能で
ある(例えば、LIPOID S 100、リポイド(Lioid)K
D、フリンゲンストラッセ4、D−6700 ルドヴィゲン
シャフン24、ドイツ国;III−S型、シグマ・ケミカル・
前掲)。
の百分率のホスファチジルコリンを含有する。このよう
なレシチンは、精製しない商用大豆レシチン(例えば、
IV−S型、シグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Che
mical Co.)、ミゾリー州セントルイス)から、例え
ば、Scartazziniら、前掲、の方法により製造すること
ができる。あるいは、>90%のホスファチジルコリンを
含有する精製された大豆レシチンは商業的に入手可能で
ある(例えば、LIPOID S 100、リポイド(Lioid)K
D、フリンゲンストラッセ4、D−6700 ルドヴィゲン
シャフン24、ドイツ国;III−S型、シグマ・ケミカル・
前掲)。
注射に適当でありそして前述のレシチン、生物学的に
活性な化合物、および任意の成分が分散可能である任意
の有機溶媒を、それらが水中に実質的に可溶性でなくか
つ臨界的量の水を添加したときレシチンのゲルを形成す
ることができるかぎり、本発明の組成物を調製するため
の溶媒として使用することができる。本明細書において
使用するとき、このような物質は、それらが溶媒中の真
の溶液または安定な懸濁液を形成する場合、「分散」し
ている。本発明を実施するとき有用であることができる
溶媒の能力は、この分野において知られている任意の手
段により、例えば、Scartazziniら、前掲、に開示され
ている方法により、臨界的量の水の添加によりレシチン
のゲルを形成できる能力により、試験管内で測定するこ
とができる。
活性な化合物、および任意の成分が分散可能である任意
の有機溶媒を、それらが水中に実質的に可溶性でなくか
つ臨界的量の水を添加したときレシチンのゲルを形成す
ることができるかぎり、本発明の組成物を調製するため
の溶媒として使用することができる。本明細書において
使用するとき、このような物質は、それらが溶媒中の真
の溶液または安定な懸濁液を形成する場合、「分散」し
ている。本発明を実施するとき有用であることができる
溶媒の能力は、この分野において知られている任意の手
段により、例えば、Scartazziniら、前掲、に開示され
ている方法により、臨界的量の水の添加によりレシチン
のゲルを形成できる能力により、試験管内で測定するこ
とができる。
グリセロールの植物誘導脂肪酸エステル(グリセリ
ド)が好ましい溶媒である。本発明において使用するこ
とができる植物誘導グリセリドの例は、植物油、例え
ば、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、パーム殻油、パ
ーム油、ヒマワリ油、ゴマ油、落花生油および大豆油で
ある。好ましい植物油は、ゴマ油、落花生油および大豆
油である。
ド)が好ましい溶媒である。本発明において使用するこ
とができる植物誘導グリセリドの例は、植物油、例え
ば、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、パーム殻油、パ
ーム油、ヒマワリ油、ゴマ油、落花生油および大豆油で
ある。好ましい植物油は、ゴマ油、落花生油および大豆
油である。
好ましいグリセリドは、脂肪酸が8〜10個の炭素原子
を有するトリグリセリドである。このようなトリグリセ
リドは中級鎖トリグリセリド(MCT)と呼ぶ。50〜65%
のカプリル酸(C8.0)および30〜45%のカプリン酸(1
0.0)、および2%以下のカプロン酸(C6.0)および3
%のラウリン酸(12.0)を含有する、分画されたヤシ油
脂肪酸C8−C10のMCTがことに好ましい。このようなMCT
は、ダイナミット・ノウベル(Dynamit Nobel)により
名称MIGLYOL 812で製造されており、そしてカイ−フラ
イズ・インコーポレーテッド(Kay−Fries,Inc.、ニュ
ージャージイ州モントヴェイル)から入手することがで
きる。
を有するトリグリセリドである。このようなトリグリセ
リドは中級鎖トリグリセリド(MCT)と呼ぶ。50〜65%
のカプリル酸(C8.0)および30〜45%のカプリン酸(1
0.0)、および2%以下のカプロン酸(C6.0)および3
%のラウリン酸(12.0)を含有する、分画されたヤシ油
脂肪酸C8−C10のMCTがことに好ましい。このようなMCT
は、ダイナミット・ノウベル(Dynamit Nobel)により
名称MIGLYOL 812で製造されており、そしてカイ−フラ
イズ・インコーポレーテッド(Kay−Fries,Inc.、ニュ
ージャージイ州モントヴェイル)から入手することがで
きる。
本発明の組成物におけるレシチン/有機溶媒の重量比
は、組成物がレシチンのゲルを形成することができるか
ぎり、臨界的ではない。レシチン/溶媒の好ましい重量
比は約0.1〜約2.0であり、約0.3の重量比はことに好ま
しい。
は、組成物がレシチンのゲルを形成することができるか
ぎり、臨界的ではない。レシチン/溶媒の好ましい重量
比は約0.1〜約2.0であり、約0.3の重量比はことに好ま
しい。
本発明の組成物は、また、活性成分を安定化する作用
をする物質を含むことができる。これらの物質は、組成
物中に混入される特定の活性成分に依存して異なるであ
ろう。普通のタンパク質およびポリペプチドの安定剤の
例は、ヒト血清アルブミン(HSA)、α−トコフェロー
ルおよび二ナトリウムエチレンジアミン四酢酸(「二ナ
トリウムEDTA」)である。
をする物質を含むことができる。これらの物質は、組成
物中に混入される特定の活性成分に依存して異なるであ
ろう。普通のタンパク質およびポリペプチドの安定剤の
例は、ヒト血清アルブミン(HSA)、α−トコフェロー
ルおよび二ナトリウムエチレンジアミン四酢酸(「二ナ
トリウムEDTA」)である。
本発明の組成物は、また、貯蔵の間の組成物中の細菌
の増殖を抑制する防腐剤を含むことができる。普通の防
腐剤の例は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンで
ある。
の増殖を抑制する防腐剤を含むことができる。普通の防
腐剤の例は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンで
ある。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の組成物
は、さらに、本発明の組成物の皮下的または筋肉内投与
後に生体内で形成するレシチンのゲルの性質を変更する
作用をする賦形剤を含む。このような賦形剤は、次のも
のを包含する: (1)浸透圧剤 浸透圧剤は、レシチンのゲルの中への水の吸収速度を
増加し、そしてゲルの寿命にわたって比較的均一である
活性成分の放出速度を増加する。任意の普通の浸透圧剤
を本発明に従い使用することができる。好ましい浸透圧
剤は、マンニトール、テキストロース、および塩化ナト
リウムである。
は、さらに、本発明の組成物の皮下的または筋肉内投与
後に生体内で形成するレシチンのゲルの性質を変更する
作用をする賦形剤を含む。このような賦形剤は、次のも
のを包含する: (1)浸透圧剤 浸透圧剤は、レシチンのゲルの中への水の吸収速度を
増加し、そしてゲルの寿命にわたって比較的均一である
活性成分の放出速度を増加する。任意の普通の浸透圧剤
を本発明に従い使用することができる。好ましい浸透圧
剤は、マンニトール、テキストロース、および塩化ナト
リウムである。
(2)疎水性剤 疎水性剤は注射部位からのレシチンのゲルの排除速度
を減少し、そして活性成分の放出速度を減少する。普通
の疎水性剤を本発明に従い使用することができる。好ま
しい疎水性剤はコレステロールおよびコレステロール誘
導体、例えば、硫酸コレステロール、酢酸コレステロー
ルおよび半コハク酸コレステロールである。
を減少し、そして活性成分の放出速度を減少する。普通
の疎水性剤を本発明に従い使用することができる。好ま
しい疎水性剤はコレステロールおよびコレステロール誘
導体、例えば、硫酸コレステロール、酢酸コレステロー
ルおよび半コハク酸コレステロールである。
(3)表面活性剤 表面活性剤は注射部位からのレシチンのゲルの排除速
度を減少し、そして活性成分の最初に高い放出速度を提
供する。任意の普通の表面活性剤を本発明に従い使用す
ることができる。好ましい表面活性剤は、ステアリン
酸、パルミチン酸、C8−C26カルボン酸、およびこれら
の酸の塩類である。他の表面活性剤はポリオキシエチレ
ングリコール(例えば、PULURONIC)およびポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート(例えば、POLYSOBA
TE)である。
度を減少し、そして活性成分の最初に高い放出速度を提
供する。任意の普通の表面活性剤を本発明に従い使用す
ることができる。好ましい表面活性剤は、ステアリン
酸、パルミチン酸、C8−C26カルボン酸、およびこれら
の酸の塩類である。他の表面活性剤はポリオキシエチレ
ングリコール(例えば、PULURONIC)およびポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート(例えば、POLYSOBA
TE)である。
上の賦形剤(1)〜(3)は、溶媒の1重量部当たり
好ましくは0.1〜1.0重量部の量で個々に存在する。しか
しながら、このような賦形剤の合計量は溶媒の1重量部
当たり好ましくは1.5重量部より少ない。
好ましくは0.1〜1.0重量部の量で個々に存在する。しか
しながら、このような賦形剤の合計量は溶媒の1重量部
当たり好ましくは1.5重量部より少ない。
活性成分がレシチン/溶媒の混合物中に容易に分散し
ない場合、活性成分をまず少量の水中に溶解するか、あ
るいは特定の活性成分について適当であることがこの分
野において知られている緩衝液中に溶解することができ
る。さらに、水または緩衝液は本発明の組成物中に混入
してゲル形成のプロセスを開始し、こうして注射前の組
成物の粘度を増加することができる。上のいずれの場合
においても、水または緩衝液の体積は、組成物を水性相
および非水性相に分離する量より少ないか、あるいは組
成物を注射により投与できる点を越えて組成物の粘度を
増加させる量より少ないであろう。
ない場合、活性成分をまず少量の水中に溶解するか、あ
るいは特定の活性成分について適当であることがこの分
野において知られている緩衝液中に溶解することができ
る。さらに、水または緩衝液は本発明の組成物中に混入
してゲル形成のプロセスを開始し、こうして注射前の組
成物の粘度を増加することができる。上のいずれの場合
においても、水または緩衝液の体積は、組成物を水性相
および非水性相に分離する量より少ないか、あるいは組
成物を注射により投与できる点を越えて組成物の粘度を
増加させる量より少ないであろう。
本発明の組成物から生体内で形成したレシチンのゲル
が生物学的に活性な化合物の放出を持続させる能力は、
任意の普通の手段により測定することができる。例え
ば、生物学的に活性な成分を含有する被験組成物は適当
に実験室動物、例えば、ラットに注射することができ
る。次いで、実験室動物における活性成分の血中レベル
を時間にわたって観測する。
が生物学的に活性な化合物の放出を持続させる能力は、
任意の普通の手段により測定することができる。例え
ば、生物学的に活性な成分を含有する被験組成物は適当
に実験室動物、例えば、ラットに注射することができ
る。次いで、実験室動物における活性成分の血中レベル
を時間にわたって観測する。
活性成分の放出を持続するゲルの能力は、また、連続
的被験溶液の中にゲルを浸漬したとき活性成分の放出を
測定することによって、試験管内で決定することもでき
る例えば、問題の化合物の試験管内の放出速度はpH7.4
のリン酸塩緩衝液の中で測定することができる。各ゲル
(200mg)3回の反復実験試料を、1.5mlのマイクロ遠心
管の底に注射器で入れる。次いで緩衝液(400μl)を
ゲルの上部に配置する。遠心管を密閉し、そして37℃維
持したインキュベーターの振盪器の浴の中に入れ、そし
て120rpmの速度で攪拌する。各時点において、緩衝液を
取り出し、そして活性成分の検出に適当な任意の手段に
よりアッセイする。次いで新鮮な緩衝液を被験試料を含
有するマイクロ遠心管に添加し、そして活性成分のレベ
ルがゼロになるまで、上の工程を反復する。
的被験溶液の中にゲルを浸漬したとき活性成分の放出を
測定することによって、試験管内で決定することもでき
る例えば、問題の化合物の試験管内の放出速度はpH7.4
のリン酸塩緩衝液の中で測定することができる。各ゲル
(200mg)3回の反復実験試料を、1.5mlのマイクロ遠心
管の底に注射器で入れる。次いで緩衝液(400μl)を
ゲルの上部に配置する。遠心管を密閉し、そして37℃維
持したインキュベーターの振盪器の浴の中に入れ、そし
て120rpmの速度で攪拌する。各時点において、緩衝液を
取り出し、そして活性成分の検出に適当な任意の手段に
よりアッセイする。次いで新鮮な緩衝液を被験試料を含
有するマイクロ遠心管に添加し、そして活性成分のレベ
ルがゼロになるまで、上の工程を反復する。
好ましい実施態様において、インターフェロンαの持
続投与のための本発明の組成物は、1重量部のグリセリ
ド溶媒、前記溶媒中に分散しそして約90%より多いホス
ファチジルコリンを含有する0.1〜2.0重量部のレシチ
ン、0.1〜1.0重量部の1種または2種以上の賦形剤から
なり、ここで前記賦形剤は浸透圧剤、疎水性剤および表
面活性剤から成る群より選択され、そして前記賦形剤の
合計量は1.5重量部を越えず、そして最終組成物の1g当
たり約100×106国際単位〜約300×106国際単位である。
続投与のための本発明の組成物は、1重量部のグリセリ
ド溶媒、前記溶媒中に分散しそして約90%より多いホス
ファチジルコリンを含有する0.1〜2.0重量部のレシチ
ン、0.1〜1.0重量部の1種または2種以上の賦形剤から
なり、ここで前記賦形剤は浸透圧剤、疎水性剤および表
面活性剤から成る群より選択され、そして前記賦形剤の
合計量は1.5重量部を越えず、そして最終組成物の1g当
たり約100×106国際単位〜約300×106国際単位である。
本発明の組成物は、レシチン、活性成分および、必要
に応じて、浸透圧剤、疎水性剤および表面活性剤、また
はそれらの混合物から成る群より選択される賦形剤を製
剤学的に許容されうる溶媒中に分散させ、そしてこの混
合物を均質化することによって製造することができる。
この製造法の特定の態様では、追加の溶媒、例えば、ヘ
キサンをこの混合物に添加し、そして均質化後に蒸発さ
せる。
に応じて、浸透圧剤、疎水性剤および表面活性剤、また
はそれらの混合物から成る群より選択される賦形剤を製
剤学的に許容されうる溶媒中に分散させ、そしてこの混
合物を均質化することによって製造することができる。
この製造法の特定の態様では、追加の溶媒、例えば、ヘ
キサンをこの混合物に添加し、そして均質化後に蒸発さ
せる。
以下の実施例1(a)〜(k)の注射可能な組成物
を、下記の方法により調製した: 非溶媒方法 (1)窒素でスパージしながら、レシチン溶媒を40℃に
加熱する。
を、下記の方法により調製した: 非溶媒方法 (1)窒素でスパージしながら、レシチン溶媒を40℃に
加熱する。
(2)レシチンを添加しそして分散させる。
(3)賦形剤を添加しそして分散させる。
(4)25℃に冷却する。
(5)温度を40℃以下に維持しながら、10分間均質化す
る。
る。
(6)25℃に冷却し、そして活性成分を添加し、そして
均質になるまで配合する。
均質になるまで配合する。
本発明の注射可能な組成物は、また、下記の方法によ
り製造することもできる: 溶媒方法 (1)窒素でスパージしながら、レシチン溶媒、レシチ
ンおよび賦形剤をヘキサン中に溶解する。
り製造することもできる: 溶媒方法 (1)窒素でスパージしながら、レシチン溶媒、レシチ
ンおよび賦形剤をヘキサン中に溶解する。
(2)活性成分を添加し、そして乳化する。
(3)攪拌を維持しながら、ヘキサンが蒸発するまで、
負圧下に混合容器を配置する。
負圧下に混合容器を配置する。
実施例1 下記のは本発明の注射可能な組成物の実施例である: 実施例1(a) インターフェロンα−2a濃縮 バルク溶液(2.02×1010IU/ml) 0.148ml 酢酸アンモニウムpH5.0緩衝液 0.052ml レシチン(LIPOID S 100) 6.0 g MCT(MIGLYOL 812) 14.8 g 実施例1(b) インターフェロンα−2a/マンニトール 凍結乾燥物(5.8×108IU/mg) 0.5 g レシチン(LIPOID S 100) 3.0 g MCT(MIGLYOL 812) 1.485g メチルパラベン 0.009g プロピルパラベン 0.001g dl−アルファトコフェロール 0.005g 実施例1(c) インターフェロンα−2a バルク溶液(2.02×108IU/ml) 0.65 ml 酢酸アンモニウムpH5.0緩衝液 0.35 ml レシチン(LIPOID S 100) 6.0 g MCT(MIGLYOL 812) 2.97 メチルパラベン 0.018 g プロピルパラベン 0.002 g dl−アルファトコフェロール 0.01 g 実施例1(d) インターフェロンα−2a バルク溶液(13.2×108IU/ml) 1 ml コレステロール 3.0 g マンニトール 1.5 g レシチン(LIPOID S 100) 3.0 g MCT(MIGLYOL 812) 4.0 g 実施例1(e) インターフェロンα−2a バルク溶液(11.0×108IU/ml) 0.9ml ステアリン 1.0 g レシチン(LIPOID S 100) 4.0 g MCT(MIGLYOL 812) 4.0 g ヒト血清アルブミン(25%の溶液) 0.1ml 実施例1(f) インターフェロンα−2a バルク溶液(16.6×108IU/ml) 4.86 ml 酢酸アンモニウムpH5.0緩衝液 1.03 ml コレステロール 9.0 g MCT(MIGLYOL 812) 9.0 g マンニトール 3.0 g レシチン(LIPOID S 100) 3.0 g メチルパラベン 0.016 g プロピルパラベン 0.0018 g 実施例1(g) インターフェロンα−2a バルク溶液(16.6×108IU/ml) 4.86 ml 酢酸アンモニウムpH5.0緩衝液 1.03 ml コレステロール 4.5 g ステアリン酸 4.5 g MCT(MIGLYOL 812) 9.0 マンニトール 3.0 g レシチン(LIPOID S 100) 3.0 g メチルパラベン 0.016 g プロピルパラベン 0.0018 g 実施例1(i) GRF類似体* 0.003mg pH4.0酢酸ナトリウム緩衝液 3.957 g コレステロール 6.0 g MCT(MIGLYOL 812) 6.0 g マンニトール 2.0 g レシチン(LIPOID S 100) 2.0 g メチルパラベン 0.04 g プロピルパラベン 0.004 g *[His1,Val2,Gln8,Ala15,Leu27]−GRF(1−32)−O
H、これは残基1,2,8,15および27に記載した置換基をも
つ天然のGRFの最初の32残基を含有する。
H、これは残基1,2,8,15および27に記載した置換基をも
つ天然のGRFの最初の32残基を含有する。
実施例1(j) インターフェロンα−2a バルク溶液(16.6×108IU/ml) 0.453ml 酢酸アンモニウムpH5.0緩衝液 2.0 ml レシチン(LIPOID S 100) 5.0 g MCT(MIGLYOL 812) 10.0 g コレステロール 7.5 g 実施例1(k) インターフェロンα−2a バルク溶液(16.6×108IU/ml) 0.905ml 酢酸アンモニウムpH5.0緩衝液 1.548ml レシチン(LIPOID S 100) 5.0 g MCT(MIGLYOL 812) 10.0 g コレステロール 7.5 g 実施例2 IFN−αの放出期間の測定 IFN−αを含有する実施例1(a)〜1(h)の組成
物の各々を、スプラーク・ダウレイ(Spraque−Dawle
y)ラットに皮下的に投与した。追加のラットに、比較
のための普通の賦形剤(通常の生理食塩水)中のIFN−
αを投与した。血液試料を抜き出し、そしてイムノラジ
オメトリックアッセイ(セルテク・リミテッド(Cellte
ch Ltd.)、バークシャイアー、英国)によるか、ある
いはエンザイムイムノソルベントアッセイ(EIA)によ
りGallatiら、J.Clin.Chem.Clin.Biochem.、20:907−91
7(1982)の手順により、血漿IFN−αレベルを測定し
た。
物の各々を、スプラーク・ダウレイ(Spraque−Dawle
y)ラットに皮下的に投与した。追加のラットに、比較
のための普通の賦形剤(通常の生理食塩水)中のIFN−
αを投与した。血液試料を抜き出し、そしてイムノラジ
オメトリックアッセイ(セルテク・リミテッド(Cellte
ch Ltd.)、バークシャイアー、英国)によるか、ある
いはエンザイムイムノソルベントアッセイ(EIA)によ
りGallatiら、J.Clin.Chem.Clin.Biochem.、20:907−91
7(1982)の手順により、血漿IFN−αレベルを測定し
た。
第1図〜第4図は、実施例1(a)〜1(h)の組成
物を投与してラットにおいて得られた持続効果を示す。
値は3匹のラットにおいて検出されたインターフェロン
α−2aの平均の血清レベルである。
物を投与してラットにおいて得られた持続効果を示す。
値は3匹のラットにおいて検出されたインターフェロン
α−2aの平均の血清レベルである。
第1図および第2図は、インターフェロンα−2aの普
通の組成物を、放出変更賦形剤を含有しない本発明の組
成物と比較する。第1図が示すように、インターフェロ
ンα−2aを普通の溶液中で150×106単位の投与量で投与
するとき、インターフェロンの血清レベルは24時間で検
出可能な限界以下に低下した。しかしながら、第1図は
また例証するように、実施例1(a)の徐放性組成物は
少なくとも96時間の間検出可能な血清レベルを提供し
た。第2図は、57×106単位/ラットの投与量における
普通の溶液と比較した実施例1(b)および1(c)の
組成物から得られた徐放性を示す。
通の組成物を、放出変更賦形剤を含有しない本発明の組
成物と比較する。第1図が示すように、インターフェロ
ンα−2aを普通の溶液中で150×106単位の投与量で投与
するとき、インターフェロンの血清レベルは24時間で検
出可能な限界以下に低下した。しかしながら、第1図は
また例証するように、実施例1(a)の徐放性組成物は
少なくとも96時間の間検出可能な血清レベルを提供し
た。第2図は、57×106単位/ラットの投与量における
普通の溶液と比較した実施例1(b)および1(c)の
組成物から得られた徐放性を示す。
第3図が示すように、浸透圧的に活性な物質(マンニ
トール)を添加しそして疎水性添加剤(コレステロー
ル)/表面活性剤(ステアリン酸)(疎水性剤の可溶化
を促進する)の比を調節することによって、本発明の組
成物におけるインターフェロンの放出を変更することが
できる。実施例1(f)の組成物は30%のコレステロー
ルを含有し、そして検出可能なレベルのインターフェロ
ンは少なくとも336時間の間観測される。実施例1
(h)の組成物は1(f)と同一であるが、ただし30%
のコレステロールを含有する代わりに、14%のコレステ
ロールおよび15%のステアリン酸を含有する。インター
フェロンα−2aの放出期間は、この組成物からほぼ240
時間持続した。コレステロールを含有しないが、30%の
ステアリン酸を含有する実施例1(g)の組成物は、ほ
ぼ72時間持続する、最短の放出期間を有した。第3図が
示すように、本発明の組成物におけるインターフェロン
の放出は追加の賦形剤の添加によりコントロールするこ
とができる。
トール)を添加しそして疎水性添加剤(コレステロー
ル)/表面活性剤(ステアリン酸)(疎水性剤の可溶化
を促進する)の比を調節することによって、本発明の組
成物におけるインターフェロンの放出を変更することが
できる。実施例1(f)の組成物は30%のコレステロー
ルを含有し、そして検出可能なレベルのインターフェロ
ンは少なくとも336時間の間観測される。実施例1
(h)の組成物は1(f)と同一であるが、ただし30%
のコレステロールを含有する代わりに、14%のコレステ
ロールおよび15%のステアリン酸を含有する。インター
フェロンα−2aの放出期間は、この組成物からほぼ240
時間持続した。コレステロールを含有しないが、30%の
ステアリン酸を含有する実施例1(g)の組成物は、ほ
ぼ72時間持続する、最短の放出期間を有した。第3図が
示すように、本発明の組成物におけるインターフェロン
の放出は追加の賦形剤の添加によりコントロールするこ
とができる。
第4図は、実施例1(d)および(e)の組成物を使
用して得られた放出期間を示し、さらに本発明の融通性
を証明する。
用して得られた放出期間を示し、さらに本発明の融通性
を証明する。
第1図〜第4図が明らかにするように、本発明の組成
物は、普通のIFN−α溶液に比較して、被験動物の血液
中にIFN−αが存在する時間を有意に増加する。普通のI
FN−α溶液では、IFN−αの血中レベルは投与の24時間
以内にゼロに戻った。IFN−αを含有する本発明の組成
物では、組成物の処方に依存して、投与後47.5時間から
300時間まで、ゼロに戻らなかった。
物は、普通のIFN−α溶液に比較して、被験動物の血液
中にIFN−αが存在する時間を有意に増加する。普通のI
FN−α溶液では、IFN−αの血中レベルは投与の24時間
以内にゼロに戻った。IFN−αを含有する本発明の組成
物では、組成物の処方に依存して、投与後47.5時間から
300時間まで、ゼロに戻らなかった。
実施例3 GRF類似体の放出期間の決定 GRF類似体を含有する実施例1(i)の組成物をC57/B
Lマウスに皮下的に投与した。7日間にわたって、血液
試料を規則的な間隔で抜き出し、そして成長ホルモンの
存在についてアッセイした。結果を第5図に示し、そし
て第5図は実施例1(i)の配合物の注射から168時間
の期間にわたって誘発された成長ホルモンの血中レベル
を示す。各試験グループ(薬物およびプラシーボ)にお
いて5匹のマウスが存在した。実施例1(i)の配合物
で注射したマウスにおける成長ホルモンの増加した存在
は、GRF類似体の放出を生体内で持続する本発明の組成
物の能力を証明する。
Lマウスに皮下的に投与した。7日間にわたって、血液
試料を規則的な間隔で抜き出し、そして成長ホルモンの
存在についてアッセイした。結果を第5図に示し、そし
て第5図は実施例1(i)の配合物の注射から168時間
の期間にわたって誘発された成長ホルモンの血中レベル
を示す。各試験グループ(薬物およびプラシーボ)にお
いて5匹のマウスが存在した。実施例1(i)の配合物
で注射したマウスにおける成長ホルモンの増加した存在
は、GRF類似体の放出を生体内で持続する本発明の組成
物の能力を証明する。
実施例4 IFN α−2aを含有する組成物の抗腫瘍活性の測定 ヒトリンパ腫細胞を無胸腺ヌードマウスに移植し、そ
して増殖させた。マウスにIFN α−2aを従来の賦形剤
中で3回/週投与か、あるいは本発明の組成物中で(実
施例1(j)および1(k)の組成物)中で1/週投与し
た。1週当たりに投与した合計のIFN α−2aは両者の
グループにおいて同一であった。第6図は、経時的な移
植腫瘍の大きさへの従来のIFN−α組成物および実施例
1(j)および1(k)の組成物の効果を示す。
して増殖させた。マウスにIFN α−2aを従来の賦形剤
中で3回/週投与か、あるいは本発明の組成物中で(実
施例1(j)および1(k)の組成物)中で1/週投与し
た。1週当たりに投与した合計のIFN α−2aは両者の
グループにおいて同一であった。第6図は、経時的な移
植腫瘍の大きさへの従来のIFN−α組成物および実施例
1(j)および1(k)の組成物の効果を示す。
第6図の結果が証明するように、本発明の組成物は、
週1回投与したとき、週3回投与した従来の組成物と同
程度の効果で、移植腫瘍の増殖を抑制する。
週1回投与したとき、週3回投与した従来の組成物と同
程度の効果で、移植腫瘍の増殖を抑制する。
Claims (3)
- 【請求項1】1)1重量部の水中で実質的に溶解性では
ない製剤学的に許容されうる有機溶媒; 2)前記溶媒中に分散した治療的に有効量の生物学的に
活性なタンパク質およびポリペプチド;および 3)前記溶媒中に分散した約0.1〜約2.0重量部のレシチ
ン; からなる生物学的に活性なタンパク質およびポリペプチ
ドを持続放出するための生体内でレシチンのゲルを形成
する製剤組成物。 - 【請求項2】1)1重量部の製剤学的に許容されうる溶
媒、ここで前記溶媒はグリセリドまたはグリセリドの混
合物である; 2)前記溶媒の中に分散した約0.1〜2.0重量部のレシチ
ン、ここで前記レシチンは約90%より多いホスファチジ
ルコリンを含有する; 3)前記溶媒中に分散した最終組成物の1g当たり約100
×106国際単位〜約300国際単位の量のインターフェロン
α; を含んでなるインターフェロンαを持続放出するための
製剤組成物。 - 【請求項3】レシチンを水中に実質的に溶解性でない製
剤学的に許容されうる溶媒中に分散させ、活性成分を添
加し、そしてこの混合物を均質化することからなる、請
求の範囲1または2の製剤組成物を調整する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96075292A | 1992-10-14 | 1992-10-14 | |
US960,752 | 1992-10-14 | ||
PCT/EP1993/002711 WO1994008623A1 (en) | 1992-10-14 | 1993-10-05 | Injectable lecithin gel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06511263A JPH06511263A (ja) | 1994-12-15 |
JP2613750B2 true JP2613750B2 (ja) | 1997-05-28 |
Family
ID=25503572
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6509578A Expired - Fee Related JP2613750B2 (ja) | 1992-10-14 | 1993-10-05 | 注射可能なレシチンのゲル |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US5863549A (ja) |
EP (1) | EP0620740B1 (ja) |
JP (1) | JP2613750B2 (ja) |
CN (1) | CN1090509A (ja) |
AT (1) | ATE180976T1 (ja) |
AU (1) | AU672441B2 (ja) |
CA (1) | CA2125784A1 (ja) |
DE (1) | DE69325256T2 (ja) |
ES (1) | ES2133413T3 (ja) |
IL (1) | IL107207A0 (ja) |
IS (1) | IS4083A (ja) |
LV (1) | LV10180A (ja) |
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