JP2612619B2 - Transdermal absorption enhancer consisting of phosphorus-containing compound - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬物の皮膚を通しての透過・吸収を促進する
経皮吸収促進剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to a transdermal absorption enhancer that promotes the penetration and absorption of drugs through the skin.

〔従来技術〕(Prior art)

医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑
える目的で、ドラッグデリバリーシステム（DDS）につ
いての研究が活発に行われている。この中で、近年、皮
膚を薬物の適用部位とする、経皮吸収システムが注目さ
れている。このシステムの利点は、肝臓での初回通過
効果を避け得る、薬物の皮膚透過速度がコントロール
され、持続的で一定な血中濃度を維持できる。投与が
食物や嘔吐に影響されない、投与の調節だ容易であ
る、目的部位の近傍に投与できる等の点にある。しか
し、現状では投与量が比較的少量の薬物に限られる、
使用できる薬物に制限がある、角質層の劣化や皮膚
アレルギー反応を促進する可能性がある、即効性が望
めない等の短所がある。そこでこれらの点を改善するた
めに、経皮吸収促進剤の併用が検討されている。Research on drug delivery systems (DDS) has been actively conducted in order to more efficiently reach drugs at target sites and suppress side effects. Among them, in recent years, a transdermal absorption system using skin as a site to which a drug is applied has attracted attention. The advantage of this system is that the skin permeation rate of the drug is controlled and a sustained and constant blood concentration can be maintained, which can avoid the first-pass effect in the liver. The administration is not affected by food or vomiting, the administration can be easily adjusted, and the administration can be performed near the target site. However, at present the dose is limited to relatively small amounts of drugs,
There are disadvantages, such as limitations on the drugs that can be used, the possibility of promoting the deterioration of the stratum corneum and the skin allergic reaction, and the inability to achieve immediate efficacy. Therefore, in order to improve these points, the combined use of a transdermal absorption enhancer has been studied.

これまでに、ジメチルスルホキシド、１−ドデシル−
２−ピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２
−オン（Azone）、尿素等の使用が提案されている（嘉
悦勲監修、ドラッグデリバリーシステム213〜237頁、シ
ーエムシー）。So far, dimethyl sulfoxide, 1-dodecyl-
2-pyrrolidone, 1-dodecylazacycloheptane-2
-The use of Azone, urea, etc. has been proposed (supervised by Isao Kaetsu, Drug Delivery System pages 213-237, CMC).

〔発明が解決しようとする問題点〕[Problems to be solved by the invention]

しかしながらこれらの促進剤は、その促進効果が必ず
しも満足すべきものではなく、また薬物の媒体の種類に
よって促進効果が激減する場合があり、より効果的な促
進剤が望まれていた。However, these accelerators are not always satisfactory in the promoting effect, and the promoting effect may be drastically reduced depending on the kind of the drug medium. Therefore, a more effective accelerator has been desired.

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研
究した結果、特定の置換基を有するホスホン酸誘導体、
リン酸誘導体あるいはリン酸アミド誘導体などの含リン
化合物が極めて優れた経皮吸収促進作用を示すことを見
出し本発明を完成するに至った。The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, a phosphonic acid derivative having a specific substituent,
The present inventors have found that a phosphorus-containing compound such as a phosphoric acid derivative or a phosphoric acid amide derivative exhibits an excellent transdermal absorption promoting action, and have completed the present invention.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving the problem]

すなわち本発明は、一般式 で表される含リン化合物よりなる薬物の経皮吸収促進剤
（式中、R¹は炭素数６以上の炭化水素基を表し、R²、R³
は低級アルキル基を表すか又は一体となってポリメチレ
ン基を形成しうる。Ｗは単結合、−Ｏ−又は−NH−を表
す。ただし、Ｗが−Ｏ−を表す場合には、R¹は炭素数10
以上の炭化水素基を表す。）に関するものである。That is, the present invention relates to the general formula A transdermal absorption enhancer for a drug comprising a phosphorus-containing compound represented by the formula (wherein, R ¹ represents a hydrocarbon group having 6 or more carbon atoms, and R ² , R ³
May represent a lower alkyl group or may together form a polymethylene group. W represents a single bond, -O- or -NH-. However, when W represents -O-, R ¹ has 10 carbon atoms.
Represents the above hydrocarbon groups. ).

式中、R¹で示される炭素数６以上の炭化水素基は、飽
和又は不飽和の分岐状又は直鎖状の炭化水素基であり、
例えばノルマル−（ｎ−）或いは、イソ−（ｉ−）ヘキ
シル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデ
シル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコサニル
基、オレイル基、ゲラニル基、ファルネシル基等を挙げ
ることができる。これらのうち炭素数が８以上のもの、
特に10以上のものが促進効果が大きい点で好ましい。た
だし、Ｗが−Ｏ−を表す場合には、炭素数は10以上であ
る。In the formula, the hydrocarbon group having 6 or more carbon atoms represented by R ¹ is a saturated or unsaturated branched or linear hydrocarbon group,
For example, normal- (n-) or iso- (i-) hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group Octadecyl group, nonadecyl group, eicosanyl group, oleyl group, geranyl group, farnesyl group and the like. Of these, those having 8 or more carbon atoms,
In particular, those having 10 or more are preferred in that they have a large accelerating effect. However, when W represents -O-, the carbon number is 10 or more.

本発明における含リン化合物のうちＷが単結合である
ホスホン酸誘導体は、たとえば一般式 （式中、R²、R³は前記と同一であり、R⁴は低級アルキル
基である）で示されるトリアルキルホスファイトに、一
般式 R¹X ……（III） （式中、R¹は前記と同一であり、Ｘはハロゲン原子、ト
シルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基を表す。）で示されるアルキル化剤を
反応させることにより容易に製造することができる。Phosphonic acid derivatives in which W is a single bond among the phosphorus-containing compounds in the present invention are, for example, those represented by the general formula (Wherein, R ^2, R ³ is the same as the, R ⁴ is a lower alkyl group) in the trialkyl phosphite represented by the general formula R ¹ X ...... (III) (In the formula, R ¹ Is the same as described above, and X represents a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.).

一般式（II）で表されるトリアルキルホスファイトと
しては、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファ
イト、トリ（ｎ−プロピル）ホスファイト、トリ（ｎ−
ブチル）ホスファイト、メチルジエチルホスファイト、
ジメチルエチルホスファイト、エチルジ（ｉ−ブチル）
ホスファイト、エチレンジオキシメトキシホスフィン、
トリメチレンジオキシメトキシホスフィン等を例示する
ことができる。Examples of the trialkyl phosphite represented by the general formula (II) include trimethyl phosphite, triethyl phosphite, tri (n-propyl) phosphite, and tri (n-
Butyl) phosphite, methyl diethyl phosphite,
Dimethyl ethyl phosphite, ethyl di (i-butyl)
Phosphite, ethylenedioxymethoxyphosphine,
Trimethylenedioxymethoxyphosphine and the like can be exemplified.

一般式（III）で表されるアルキル化剤としては、対
応する炭化水素（R¹）のクロリド、ブロミド、ヨージ
ド、トシラート、メシラート、トリフラートなどを用い
ることができるが、反応性の点で、ブロミド以下のもの
が好ましく、通常トリアルキルホスファイトに対して0.
8〜1.2当量用いる。As the alkylating agent represented by the general formula (III), chloride, bromide, iodide, tosylate, mesylate, triflate and the like of the corresponding hydrocarbon (R ¹ ) can be used. The following are preferable, and usually 0.1 to trialkyl phosphite.
Use 8 to 1.2 equivalents.

また、三塩化リンとアルキルハライドから容易に製造
しうる一般式 （式中、R¹は前記と同一である）で示される合成中間体
と低級アルコールあるいはポリメチレンジオールとを塩
基存在下に反応させることにより、一般式（Ｉ）中Ｗが
単結合であるホスホン酸誘導体を得ることもできる。Also, a general formula that can be easily produced from phosphorus trichloride and an alkyl halide (Wherein R ¹ is the same as defined above) and a lower alcohol or polymethylene diol in the presence of a base to give a phosphone wherein W in the general formula (I) is a single bond. Acid derivatives can also be obtained.

この際、一当量づつの異なる低級アルコールを順次反
応させることによって、R²とR³が異なるホスホン酸誘導
体が得られる。At this time, by sequentially reacting one equivalent of different lower alcohols, a phosphonic acid derivative having different R ² and R ³ can be obtained.

さらに本発明における含リン化合物のうちＷが−Ｏ−
または−NH−であるリン酸またはリン酸アミド誘導体
は、各々一般式 R¹OH ……（Ｖ） あるいは R¹NH₂ ……（VI） で示される長鎖アルキルアルコール又はアミンと、一般
式 （式中、R²、R³は前記と同一である）で示されるジ（低
級アルキル）クロロホスフェートとの反応により製造し
うる。Further, in the phosphorus-containing compound of the present invention, W is -O-
Or a phosphoric acid amide derivative represented by —NH— is a long-chain alkyl alcohol or amine represented by the general formula R ¹ OH... (V) or R ¹ NH _2. Wherein R ² and R ³ are the same as described above, and can be produced by reaction with di (lower alkyl) chlorophosphate.

一般式（Ｖ）から一般式（VII）で表される化合物は
いずれも市販されているか、又は公知の方法により容易
に製造されるものである。The compounds represented by the general formulas (V) to (VII) are all commercially available or easily produced by a known method.

この反応は、例えばトリエチルアミンのような塩化水
素補捉剤の共存下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中で行うことが好ましい。This reaction is preferably performed in a solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran in the presence of a hydrogen chloride scavenger such as triethylamine.

別法として、前記一般式（Ｖ）で示される長鎖アルコ
ール及び前記一般式（VI）で示される長鎖アミンと、オ
キシ塩化リンとを反応させて得られる一般式 （式中、R¹は前記と同一であり、−Ｗ′−は−Ｏ−又は
−NH−を表す。）で表される合成中間体と低級アルコー
ルあるいはポリメチレンジオールとを反応させることに
より、一般式（Ｉ）中Ｗが−Ｏ−または−NH−であるリ
ン酸またはリン酸アミド誘導体を得ることもできる。Alternatively, a general formula obtained by reacting a long-chain alcohol represented by the general formula (V) and a long-chain amine represented by the general formula (VI) with phosphorus oxychloride is used. (Wherein R ¹ is the same as described above, and -W'- represents -O- or -NH-), and a lower alcohol or polymethylenediol is reacted with the synthetic intermediate represented by the formula: A phosphoric acid or phosphoric amide derivative in which W in the general formula (I) is —O— or —NH— can also be obtained.

この際、一当量づつの異なる低級アルコールを順次反
応させることによって、R²とR³が異なるリン酸またはリ
ン酸アミド誘導体が得られる。At this time, by sequentially reacting one equivalent of different lower alcohols, a phosphoric acid or phosphoric acid amide derivative having different R ² and R ³ can be obtained.

この反応は、例えばトリエチルアミンのような塩化水
素補捉剤の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中で行うことが好ましい。This reaction is preferably performed in a solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran in the presence of a hydrogen chloride scavenger such as triethylamine.

本発明の経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、
水、アルコール等の溶剤に溶解したチンキ剤、あるいは
軟膏、クリーム基剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、
さらにはポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入し
たテープ製剤等の任意の形態で使用することができる。The transdermal absorption enhancer of the present invention, together with the drug to be administered,
Water, tincture dissolved in a solvent such as alcohol, or ointment, ointment mixed in a cream base, cream,
Furthermore, it can be used in any form such as a tape preparation mixed in a polymer film or an adhesive.

本発明の吸収促進剤の含有量は、その使用形態により
異なるが、一般に0.1重量％〜50重量％、好ましくは１
重量〜20重量％であり、少ない場合には、吸収促進効果
が小さくなり、多い場合には、皮膚刺激性などの副作用
が著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制される場
合も生じる。Although the content of the absorption enhancer of the present invention varies depending on the form of use, it is generally 0.1% by weight to 50% by weight, preferably 1% by weight.
If the amount is small, the effect of promoting absorption will be small. If the amount is large, side effects such as skin irritation will be remarkable and the release of the drug will be suppressed.

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動
物用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤と
しては、アセトアミノフェノン、アスピリン、サリチル
酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、
ｌ−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェ
ナム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロ
フェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロ
キセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェン
プフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フ
ェンチアザック、トルメチン、スプロフェン、ペンザダ
ック、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニルブタ
ゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾ
シン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤として
は、ヒドロコーゾチン、プレドニゾロン、デキサメサゾ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセ
トニド、フルドロコーチゾンアセテートなど；抗ヒスタ
ミン剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニラミ
ン、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリアク
チンなど；局所麻酔剤としてはベンゾカイン、プロカイ
ン、ジブカイン、リドカインなど；抗菌剤等としては、
クロルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、ア
ンピシリンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセ
ファロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシ
ド類、エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラ
ムフェニコール、ヨード化合物、ニトロラントイン、ナ
イスタチン、アンホテリシン、フラジオマイシン、スル
ホンアミド類、ピロールニトリン、クロトリマゾール、
ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン、
α−メチルドーバ、レセルピン、シロシンゴピン、レシ
ナミン、シンナリジン、ヒドラジン、ブラゾシンなど；
降圧利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチアジ
ド、フロセミド、トリパミド、メチクロチアジド、ペン
フルジド、ハイドロサイアザイド、スピロノラクトン、
メトラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、ユビデカ
レノン、ドバミンなど；冠血管拡張剤としてはニトログ
リセリン、イソソルビトール−ジナイトレート、エリス
リトールテトラナイトレート、ペンタエリスリトールテ
トラナイトレート、ジピリダモール、ジラゼブ、トラピ
ジル、トリメタジジンなど；血管収縮剤としてはジヒド
ロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンなど；β−ブ
ロッカーないし抗不整脈治療剤としてはピンドール、塩
酸プロプラノロールなど；カルシウム拮抗剤としてはジ
ルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミ
ル、ベンシクラン、ジラゼブなど；抗てんかん剤として
はニトラゼパム、メフロバメート、フェニトインなど；
抗めまい剤としてはイソプレナリン、ベタヒスチン、ス
コポラミンなど；精神安定剤としてはジアゼパム、ロラ
ゼパム、フルニトラゼパム、フルフェナジンなど；催眠
鎮静剤としてはフェノバルビタール、アモバルビター
ル、シクロバルビタールなど；筋弛緩剤としてはトリペ
リゾン、バクロフェン、タントロレンナトリウム、シク
ロベンザピリンなど；自律神経用剤としてはアトロピ
ン、レボドバなど；呼吸器官用剤としてはコデイン、エ
フェドリン、イソプロテレノール、デキストロメトルフ
ァン、オルシプレナリン、イプラトロピウムブロミド、
クロモグリク酸など；ホルモン剤ないし抗ホルモン剤と
してはコルチコトロピン、オキシトシン、バソプレシ
ン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオー
ル、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、
カリクレイン、インシュリン、オキセンドロンなど；ビ
タミン類としてはビタミンA,B,C,D,E,K及びそれらの誘
導体、カルシェフェロール類、メコバラミンなど；抗腫
瘍剤としては５−フルオロウラシル（５−FU）及びその
誘導体、アドリアマイシン、クレスチン、ピシバニー
ル、アンシタビン、シタラビンなど；酵素類としてはウ
ロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとしては、甘
草、アロエ、紫根など；抗潰瘍剤としてはアラントイ
ン、アルジオキサ、アルクロキサンなど；その他プロス
タグランジン類、糖尿病治療剤などを挙げることができ
る。The drug used in the present invention may be any drug for humans or animals, for example, as an anti-inflammatory analgesic, acetaminophenone, aspirin, methyl salicylate, choline salicylate, choline salicylate,
l-menthol, camphor, mefenamic acid, flufenamic acid, indomethacin, diclofenac, alclofenac, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, planoprofen, fenoprofen, fempfen, flurbiprofen, indoprofen, fenthiazac, tolmetin , Suprofen, penzadac, bufexamac, piroxicam, phenylbutazone, oxyfenbutazone, clofezone, pentazocine, mepyrizole, etc .; steroidal anti-inflammatory agents include hydrocozotine, prednisolone, dexamethasone, triamcinolone acetonide, fluocinolone acetonide, Fludrocortisone acetate etc .; chlorpheniramine, glycyrrhizin as antihistamine or antiallergic , Diphenhydramine, etc. Periakuchin; benzocaine as the local anesthetic, procaine, dibucaine, lidocaine and the like; as an antibacterial agent or the like,
Tetracyclines such as chlortetracycline, penicillins such as ampicillin, cephalosporins such as cephalothin, aminoglycosides such as kanamycin, macrolides such as erythromycin, chloramphenicol, iodine compounds, nitrorantin, nystatin, amphotericin, Fradiomycin, sulfonamides, pyrrolenitrin, clotrimazole,
Nitrofurazone, etc .; clonidine as antihypertensive,
α-methyldova, reserpine, syrosingopine, resinamine, cinnarizine, hydrazine, brazosin and the like;
Antihypertensive diuretics include theophylline, trichloromethiazide, furosemide, tripamide, meticlothiazide, penfluzide, hydrothiazide, spironolactone,
Metrazone, etc .; Cardiotonic agents such as digitalis, ubidecarenone, dobamine, etc .; Coronary vasodilators such as nitroglycerin, isosorbitol-dinite, erythritol tetranitrate, pentaerythritol tetranitrate, dipyridamole, dilazeb, trapidil, trimetazidine, etc .; Dihydroergotamine, dihydroergotoxin, etc. as a contracting agent; pindol, propranolol hydrochloride, etc. as a β-blocker or an antiarrhythmic therapeutic agent; diltiazem, nifedipine, nicardipine, verapamil, benpicran, dilazeb, etc., as a calcium antagonist; Nitrazepam, meflobamate, phenytoin, etc .;
Anti-vertigo agents such as isoprenaline, betahistine, scopolamine; tranquilizers such as diazepam, lorazepam, flunitrazepam and flufenadine; hypnotics and sedatives such as phenobarbital, amobarbital, and cyclobarbital; muscle relaxants such as triperizone and baclofen , Tantrolene sodium, cyclobenzapyrine, etc .; agents for autonomic nerves, such as atropine and levodoba; agents for respiratory organs, such as codeine, ephedrine, isoproterenol, dextromethorphan, orciprenaline, ipratropium bromide,
Cromoglycic acid, etc .; hormonal or antihormonal agents include corticotropin, oxytocin, vasopressin, testosterone, progesterone, estradiol, salivary gland hormone, thyroid hormone, adrenal hormone,
Kallikrein, insulin, oxendrone, etc .; vitamins such as vitamins A, B, C, D, E, K and their derivatives, calshepherols, mecobalamin, etc .; 5-fluorouracil (5-FU) and Derivatives, adriamycin, krestin, picibanil, ancitabine, cytarabine, etc .; enzymes such as urokinase; herbal medicines or herbal extracts such as licorice, aloe, purple root; antiulcer agents such as allantoin, aldioxa, alcloxan; Gins and antidiabetic agents can be exemplified.

これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用すること
もできる。If necessary, two or more of these drugs can be used in combination.

本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の製剤は、人
体の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目
的に応じて必要量を塗布し適用することができる。例え
ば、外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的
治療のためであれば、直接患部ないしその付近に、また
体内の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物
吸収されやすい部位（例：角質の発達していない部位）
に適用するのが好ましい。なお、化粧用として使用する
場合は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択
したものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚
の洗浄、パック、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャー
ライジングなどの目的で使用することができる。The preparation of the drug containing the transdermal absorption enhancer of the present invention can be applied by applying a required amount to the skin and mucous membranes (oral cavity, nasal cavity, rectum, vagina) of each part of the human body according to the purpose. For example, for the local treatment of trauma, skin ulcer, myalgia, arthritis, etc., directly at or near the affected area, or for the systemic treatment of internal organs, etc., the site where the drug is easily absorbed ( Example: Undeveloped area of keratin)
It is preferably applied to In addition, when used for cosmetics, the above formulation as it is or selected from the above-mentioned drugs or a combination of known cosmetic ingredients, skin washing, packing, measures against sunburn and rough skin, moisturizing, etc. Can be used.

以下本発明を製造例、実施例、比較例によりさらに詳
細に説明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples, Examples, and Comparative Examples.

製造例 １〜３ 表１に記載のアルキルクロリドに２当量の三塩化リン
及び２当量の塩化アルミニウムをこの順序で加え、室温
下２時間反応させた。反応混合物に５〜６倍量のジクロ
ロメタンを加え、−20℃に冷却した後、５当量の水をゆ
っくりと加えた。生成する水酸化アルミニウムを濾別
し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、対応するアルキ
ルホスホン酸ジクロリドを無色油状物として得た。Production Examples 1-3 To the alkyl chlorides shown in Table 1, 2 equivalents of phosphorus trichloride and 2 equivalents of aluminum chloride were added in this order, and reacted at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added 5-6 volumes of dichloromethane, and after cooling to -20 ° C, 5 equivalents of water were slowly added. The resulting aluminum hydroxide was filtered off, the filtrate was dried over magnesium sulfate, and then purified by silica gel column chromatography to obtain the corresponding alkylphosphonic dichloride as a colorless oil.

ジエチルエーテル中、上記で得られたアルキルホスホ
ン酸ジクロリドに２当量のメタノール及び２当量のピリ
ジンを加え、０℃中１時間反応させた。生成するピリジ
ン塩酸塩を濾別後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、対応するアルカルホスホン酸ジメチルを
無色油状物として得た。結果を表１に示す。In diethyl ether, 2 equivalents of methanol and 2 equivalents of pyridine were added to the alkylphosphonic dichloride obtained above, and reacted at 0 ° C. for 1 hour. The resulting pyridine hydrochloride was separated by filtration and then purified by silica gel column chromatography to obtain the corresponding dimethyl alkaphosphonate as a colorless oil. Table 1 shows the results.

製造例 ４〜６ 表２に記載のアルキルブロミドと当量のトリエチルホ
スファイトとを170℃中６時間反応させた。未反応物を
留去して、対応するアルキルホスホン酸ジエチルを無色
油状物として得た。結果を表２に示す。 Production Examples 4-6 The alkyl bromide shown in Table 2 was reacted with an equivalent amount of triethyl phosphite at 170 ° C. for 6 hours. Unreacted materials were distilled off to obtain the corresponding diethyl alkylphosphonate as a colorless oil. Table 2 shows the results.

実施例 １〜６ 二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウ
サギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤インド
メタシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％）の
エチルアルコール60％水溶液を2ml入れ、レセプター部
にリン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体を37℃の恒温槽に
浸漬した。両チャンバーを撹拌下６時間後及び、12時間
後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロマ
トグラフィーにより、透過したインドメタシンの定量を
行った。透過測定結果を表３に示す。また経皮吸収促進
剤を加えない場合を比較例１、経皮吸収促進剤としてAz
one（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）を
加えた場合を比較例２として示す。 Examples 1 to 6 Rabbit abdominal exfoliated skin was sandwiched between two-chamber diffusion cells (effective cross-sectional area: 0.95 cm ² ), the anti-inflammatory agent indomethacin (1%) was applied to the donor part, and the percutaneous absorption enhancer of the present invention (2%) 2 ml of a 60% aqueous solution of ethyl alcohol was added, 2 ml of a phosphate buffer was added to the receptor portion, and the entire cell was immersed in a thermostat at 37 ° C. After 6 hours and 12 hours, both chambers were sampled from the receptor section after 12 hours, and the amount of permeated indomethacin was quantified by high performance liquid chromatography. Table 3 shows the transmission measurement results. In addition, Comparative Example 1 where no percutaneous absorption enhancer was added,
The case where one (1-dodecylazacycloheptan-2-one) was added is shown as Comparative Example 2.

実施例 7,8 二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウ
サギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤インド
メタシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％）の
エチルアルコール溶液を2ml入れ、レセプター部にリン
酸緩衝液を2ml入れ、セル全体を37℃の恒温槽に浸漬し
た。両チャンバーを撹拌下６時間後及び、12時間後にレ
セプター部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラ
フィーにより、透過したインドメタシンの定量を行っ
た。透過測定結果を表４に示す。また経皮吸収促進剤を
加えない場合を比較例３、経皮吸収促進剤としてAzone
（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）を加え
た場合を比較例４として示す。 Examples 7,8 Rabbit abdominal exfoliated skin was sandwiched between two-chamber diffusion cells (effective cross-sectional area 0.95 cm ² ), the anti-inflammatory agent indomethacin (1%) was applied to the donor part, and the percutaneous absorption enhancer of the present invention (2%) 2 ml of an ethyl alcohol solution was added, and 2 ml of a phosphate buffer solution was added to the receptor portion, and the whole cell was immersed in a thermostat at 37 ° C. After 6 hours and 12 hours, both chambers were sampled from the receptor section after 12 hours, and the amount of permeated indomethacin was quantified by high performance liquid chromatography. Table 4 shows the results of the transmission measurement. Comparative Example 3 shows that no transdermal absorption enhancer was added.
The case where (1-dodecylazacycloheptan-2-one) was added is shown as Comparative Example 4.

製造例 ７〜９ 表５記載の量のジエチルクロロホスフェートとアルキ
ルアミンとをトリエチルアミン存在下、ジエチルエーテ
ル中で2.5時間反応させた。不溶物を濾過した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、対応する
アルキルリン酸アミドエチルエステルを白色固体として
得た。結果を表５に示す。 Production Examples 7-9 The amounts of diethylchlorophosphate and alkylamine shown in Table 5 were reacted in diethyl ether in the presence of triethylamine for 2.5 hours. After filtration of the insoluble matter, purification was performed by silica gel column chromatography to obtain the corresponding alkyl phosphoric acid amide ethyl ester as a white solid. Table 5 shows the results.

製造例 10、11 表６記載の量のジエチルクロロホスフェートとアルキ
ルアルコールとをトリエチルアミン存在下、ジエチルエ
ーテル中で一晩反応させた。不溶物を濾過した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、対応する
アルキルリン酸エチルエステルを無色油状物として得
た。結果を表６に示す。 Production Examples 10, 11 The amounts of diethyl chlorophosphate and alkyl alcohol shown in Table 6 were reacted overnight in diethyl ether in the presence of triethylamine. After filtration of the insolubles, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the corresponding alkyl phosphoric acid ethyl ester as a colorless oil. Table 6 shows the results.

製造例 12〜13 ジエチルエーテルにオキシ塩化リンを溶解させ、表７
記載のアルキルアルコールと1.2当量のトリエチルアミ
ン存在下、一晩反応させた。析出したトリエチルアミン
塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテルを留去した。得られ
た反応物をジエチルエーテルに再び溶解させ、表７記載
のエタノールと1.2当量のトリエチルアミン存在下、一
晩反応させた。析出したトリエシルアミン塩酸塩を濾過
し、ジエチルエーテルを留去した。得られた反応混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、
対応するアルキルリン酸エステルを無色油状物として得
た。結果を表７に示す。 Production Examples 12-13 Dissolve phosphorus oxychloride in diethyl ether,
The reaction was allowed to proceed overnight with the above-described alkyl alcohol in the presence of 1.2 equivalents of triethylamine. The precipitated triethylamine hydrochloride was filtered, and diethyl ether was distilled off. The obtained reaction product was redissolved in diethyl ether and reacted overnight with ethanol shown in Table 7 in the presence of 1.2 equivalents of triethylamine. The precipitated triesylamine hydrochloride was filtered, and diethyl ether was distilled off. The obtained reaction mixture was purified by silica gel column chromatography,
The corresponding alkyl phosphate was obtained as a colorless oil. Table 7 shows the results.

製造例 14 ジエチルエーテルにオキシ塩化リンを溶解させ、テト
ラデシルアミンと1.2当量のトリエチルアミン存在下、
一晩反応させた。析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾
過し、ジエチルエーテルおよび過剰のオキシ塩化リンを
留去した。得られた反応物を再びジエチルエーテルに溶
解させ、表８記載のエタノールと1.2当量のトリエチル
アミン存在下、一晩反応させた。析出したトリエチルア
ミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテルを留去した。得
られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して、テトラデシルリン酸アミドエチルエス
テルを白色固体として得た。結果を表８に示す。 Production Example 14 Dissolve phosphorus oxychloride in diethyl ether, in the presence of tetradecylamine and 1.2 equivalents of triethylamine,
Allowed to react overnight. The precipitated triethylamine hydrochloride was filtered, and diethyl ether and excess phosphorus oxychloride were distilled off. The obtained reaction product was dissolved again in diethyl ether and reacted overnight with ethanol shown in Table 8 in the presence of 1.2 equivalents of triethylamine. The precipitated triethylamine hydrochloride was filtered, and diethyl ether was distilled off. The obtained reaction mixture was purified by silica gel column chromatography to obtain tetradecylphosphoric acid amide ethyl ester as a white solid. Table 8 shows the results.

実施例 ９〜16 二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウ
サギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤インド
メタシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％）の
エチルアルコール60％水溶液を2ml入れ、レセプター部
にリン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体を37℃の恒温槽に
浸漬した。両チャンバーを撹拌下６時間後及び、12時間
後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロマ
トグラフィーにより、透過したインドメタシンの定量を
行った。透過測定結果を表８に示す。また経皮吸収促進
剤を加えない場合を比較例１、経皮吸収促進剤としてAz
one（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）を
加えた場合を比較例２として示す。 Examples 9 to 16 Rabbit abdominal exfoliated skin was sandwiched between two-chamber diffusion cells (effective cross-sectional area: 0.95 cm ² ), the anti-inflammatory agent indomethacin (1%) was applied to the donor part, and the percutaneous absorption enhancer of the present invention (2%) 2 ml of a 60% aqueous solution of ethyl alcohol was added, 2 ml of a phosphate buffer was added to the receptor portion, and the entire cell was immersed in a thermostat at 37 ° C. After 6 hours and 12 hours, both chambers were sampled from the receptor section after 12 hours, and the amount of permeated indomethacin was quantified by high performance liquid chromatography. Table 8 shows the transmission measurement results. In addition, Comparative Example 1 where no percutaneous absorption enhancer was added,
The case where one (1-dodecylazacycloheptan-2-one) was added is shown as Comparative Example 2.

実施例 17〜18 二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウ
サギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部にβ−ブロッカ
ー、塩酸プロプラノロール（１％）、本発明の経皮吸収
促進剤（２％）のエチルアルコール60％水溶液を2ml入
れ、レセプター部にリン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体
を37℃の恒温槽に浸漬した。両チャンバーを撹拌下６時
間後及び、12時間後にレセプター部よりサンプリング
し、高速液体クロマトグラフィーにより、透過した塩酸
プロプラノロールの定量を行った。透過測定結果を表10
に示す。また経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例５
として示す。 Examples 17-18 Rabbit abdominal exfoliated skin was sandwiched between two-chamber diffusion cells (effective cross-sectional area: 0.95 cm ² ), β-blocker, propranolol hydrochloride (1%) in the donor part, and the transdermal absorption enhancer (2) of the present invention. %) Of an ethyl alcohol 60% aqueous solution, 2 ml of a phosphate buffer solution in the receptor portion, and the entire cell was immersed in a thermostat at 37 ° C. After 6 hours and 12 hours, both chambers were sampled from the receptor after stirring, and the amount of permeated propranolol hydrochloride was determined by high performance liquid chromatography. Table 10 shows the transmission measurement results.
Shown in Comparative Example 5 shows that no transdermal absorption enhancer was added.
As shown.

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式 で表される含リン化合物よりなる薬物の経皮吸収促進剤
（式中、R¹は炭素数６以上の炭化水素基を表し、R²、R³
は低級アルキル基を表すか又は一体となってポリメチレ
ン基を形成しうる。Ｗは単結合、−Ｏ−又は−NH−を表
す。ただし、Ｗが−Ｏ−を表す場合には、R¹は炭素数10
以上の炭化水素基を表す。）。(1) General formula A transdermal absorption enhancer for a drug comprising a phosphorus-containing compound represented by the formula (wherein, R ¹ represents a hydrocarbon group having 6 or more carbon atoms, and R ² , R ³
May represent a lower alkyl group or may together form a polymethylene group. W represents a single bond, -O- or -NH-. However, when W represents -O-, R ¹ has 10 carbon atoms.
Represents the above hydrocarbon groups. ).