JP2608078B2 - 医 薬 - Google Patents
医 薬Info
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- JP2608078B2 JP2608078B2 JP62318456A JP31845687A JP2608078B2 JP 2608078 B2 JP2608078 B2 JP 2608078B2 JP 62318456 A JP62318456 A JP 62318456A JP 31845687 A JP31845687 A JP 31845687A JP 2608078 B2 JP2608078 B2 JP 2608078B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は複素環化合物及びそれを含む医薬組成物の新
しい医学的使用に関するものである。詳細には、本発明
は、1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４
Ｈ−カルバゾル−４−オン及びその生理学的に許容しう
る塩及びその溶媒和物の、痴呆及び他の認識に関する障
害の治療に於る使用に関するものである。
しい医学的使用に関するものである。詳細には、本発明
は、1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４
Ｈ−カルバゾル−４−オン及びその生理学的に許容しう
る塩及びその溶媒和物の、痴呆及び他の認識に関する障
害の治療に於る使用に関するものである。
上記化合物は、式（Ｉ）によって表わすことができ、
英国特許第2153821A号明細書に開示されている。
英国特許第2153821A号明細書に開示されている。
式（Ｉ）の化合物の適切な生理学的に許容しうる塩に
は、有機又は無機酸で形成される酸付加塩、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、
フマール酸塩及びマレイン酸塩が含まれる。溶媒和物
は、例えば、水和物である。
は、有機又は無機酸で形成される酸付加塩、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、
フマール酸塩及びマレイン酸塩が含まれる。溶媒和物
は、例えば、水和物である。
上記明細書には、又、式（Ｉ）の化合物の生理学的に
許容しうる等価物、すなわち、インビボで式（Ｉ）の親
化合物に変換される生理学的に許容しうる化合物、が開
示されている。
許容しうる等価物、すなわち、インビボで式（Ｉ）の親
化合物に変換される生理学的に許容しうる化合物、が開
示されている。
式（Ｉ）の化合物は、上記明細書に於て、第一次求心
性神経に存在するタイプの「ニューロン性」（“neuron
al"）５−HTレセプターに於る５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−HT）の強力かつ選択的な拮抗物質として開示
されている。このタイプのレセプターは、現在５−HT3
レセプターと呼ばれ、中枢神経系にも存在する。５−HT
は、中枢神経系のニューロン経路に広範囲に生じるもの
であり、これら５−HT含有経路の障害は、行動型、例え
ば、気分、精神運動に関する活性、性向及び記憶、を変
えることが知られている。
性神経に存在するタイプの「ニューロン性」（“neuron
al"）５−HTレセプターに於る５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−HT）の強力かつ選択的な拮抗物質として開示
されている。このタイプのレセプターは、現在５−HT3
レセプターと呼ばれ、中枢神経系にも存在する。５−HT
は、中枢神経系のニューロン経路に広範囲に生じるもの
であり、これら５−HT含有経路の障害は、行動型、例え
ば、気分、精神運動に関する活性、性向及び記憶、を変
えることが知られている。
この化合物は、ニューロン性５−HT機能の障害によっ
て生じる症状に苦しむヒト又は動物の治療、例えば、偏
頭痛又は精神病（例えば精神***病）の患者の治療、に
用いられるものとして記載されている。この化合物は、
不安症、肥満及び躁病の治療にも有用であるかもしれな
いということも記載されている。
て生じる症状に苦しむヒト又は動物の治療、例えば、偏
頭痛又は精神病（例えば精神***病）の患者の治療、に
用いられるものとして記載されている。この化合物は、
不安症、肥満及び躁病の治療にも有用であるかもしれな
いということも記載されている。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物は、認識に関する障
害、例えば、注意力及び記憶の欠如、及び痴呆状態、の
治療に於ても有用であるかもしれないということを見出
すに至った。
害、例えば、注意力及び記憶の欠如、及び痴呆状態、の
治療に於ても有用であるかもしれないということを見出
すに至った。
このタイプの症状は、例えば、アルツハイマー型の老
人性痴呆、加齢、脳血管性欠乏およびパーキンソン氏病
に於て表現する。
人性痴呆、加齢、脳血管性欠乏およびパーキンソン氏病
に於て表現する。
認識に関する疾患の治療に於る、式（Ｉ）の化合物の
使用の有効性は、ラットの自動修正試験及びウィスコン
シン一般試験装置（Wisconsin General Test Apparatu
s）で学習を課したマーモセットに於て示された。
使用の有効性は、ラットの自動修正試験及びウィスコン
シン一般試験装置（Wisconsin General Test Apparatu
s）で学習を課したマーモセットに於て示された。
従って、本発明は、痴呆又は他の認識性疾患を患って
いる、患者、特にヒトの患者、の治療法を提供するもの
で、この治療法は、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的
に許容しうる塩又はその溶媒和物の有効量を患者に投与
することから成るものである。
いる、患者、特にヒトの患者、の治療法を提供するもの
で、この治療法は、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的
に許容しうる塩又はその溶媒和物の有効量を患者に投与
することから成るものである。
本明細書に於ては、「治療」は症状の早急な軽減と同
様に予防的治療も含むものである。
様に予防的治療も含むものである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい形は塩酸塩、特に水和物
（例えば二水物）の形にあるものである。
（例えば二水物）の形にあるものである。
別の局面で、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその生
理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物（例：水和物）
の有効量を含んでなる医薬組成物を、痴呆及び他の認識
性疾患の治療のための医薬に於る使用、特にヒトの医療
に於る使用のために提供するものである。
理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物（例：水和物）
の有効量を含んでなる医薬組成物を、痴呆及び他の認識
性疾患の治療のための医薬に於る使用、特にヒトの医療
に於る使用のために提供するものである。
又、別の局面に於ては、本発明は、式（Ｉ）の化合物
又はその生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物の使
用を、痴呆及び他の認識性疾患の治療のための医薬の製
造のために提供するものである。
又はその生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物の使
用を、痴呆及び他の認識性疾患の治療のための医薬の製
造のために提供するものである。
本発明の使用のための医薬組成物は、一つ又は二つ以
上の生理学的に許容しうる担体又は賦形剤を用いて、通
常の方法で配合してもよい。
上の生理学的に許容しうる担体又は賦形剤を用いて、通
常の方法で配合してもよい。
従って式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容しう
る塩及びその溶媒和物は、経口、口内、非経口、直腸又
は経皮投与用に、又は吸入又は通気による投与（口又は
鼻のいずれかを通じて）用に配合してもよい。
る塩及びその溶媒和物は、経口、口内、非経口、直腸又
は経皮投与用に、又は吸入又は通気による投与（口又は
鼻のいずれかを通じて）用に配合してもよい。
経口投与用には、この医薬組成物は、医薬的に許容し
うる賦形剤、例えば結合剤（例：予備ゼラチン化とうも
ろこしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、充填剤（例：ラクトー
ス、微細結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、
潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリ
カ）、崩壊剤（例：ばれいしょでんぷん又はでんぷんグ
リコレートナトリウム）、又は湿潤剤（例：ラウリル硫
酸ナトリウム）、と共に通常の方法によって調製した錠
剤又はカプセルの形であってもよい。錠剤は、当技術分
野に於て公知の方法でコーチングしてもよい。経口投与
用液体調製物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の
形であってもよいし、水又は他の適切な担体で、使用前
に構成するために乾燥粉末として提供してもよい。この
ような液体調製物は、医薬的に許容しうる添加剤、例え
ば懸濁剤（例：ソルビトールシロップ、セルロース誘導
体又は水素添加食用脂肪）、乳剤（例：レシチン又はア
カシア）、非水性担体（例：アーモンドオイル、油状エ
ステル、エチルアルコール又は分別植物油）及び保存料
（例：メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト又はソルビン酸）、を用いて通常の方法で調製しても
よい。この調製物は、又、緩衝塩、香料、着色料及び甘
味料を、妥当なものとして含んでいてもよい。
うる賦形剤、例えば結合剤（例：予備ゼラチン化とうも
ろこしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、充填剤（例：ラクトー
ス、微細結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、
潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリ
カ）、崩壊剤（例：ばれいしょでんぷん又はでんぷんグ
リコレートナトリウム）、又は湿潤剤（例：ラウリル硫
酸ナトリウム）、と共に通常の方法によって調製した錠
剤又はカプセルの形であってもよい。錠剤は、当技術分
野に於て公知の方法でコーチングしてもよい。経口投与
用液体調製物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の
形であってもよいし、水又は他の適切な担体で、使用前
に構成するために乾燥粉末として提供してもよい。この
ような液体調製物は、医薬的に許容しうる添加剤、例え
ば懸濁剤（例：ソルビトールシロップ、セルロース誘導
体又は水素添加食用脂肪）、乳剤（例：レシチン又はア
カシア）、非水性担体（例：アーモンドオイル、油状エ
ステル、エチルアルコール又は分別植物油）及び保存料
（例：メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト又はソルビン酸）、を用いて通常の方法で調製しても
よい。この調製物は、又、緩衝塩、香料、着色料及び甘
味料を、妥当なものとして含んでいてもよい。
経口投与用調製物は、活性化合物の制御された遊離を
生じるように、適切に配合することもできる。
生じるように、適切に配合することもできる。
口内投与用には、この組成物は、通常の方法で配合し
た、錠剤又はロゼンジの形であってもよい、 式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば単回注射又は持続
注入、による非経口投与用に配合してもよい。注射用配
合物は、単位服用量で、例えばアンプル又はマルチ−ド
ース（multi−dose）容器で、添加保存料とともに提供
することもできる。この組成物は、懸濁液、溶液又は油
性又は水性担体中の乳剤のような形であってもよく、配
合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／又は分散剤、を
含んでいてもよい。別な方法では、活性成分は、使用前
に適切な担体、例えば滅菌、発熱物質非混入水、で構成
するために粉末の形であっもよい。
た、錠剤又はロゼンジの形であってもよい、 式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば単回注射又は持続
注入、による非経口投与用に配合してもよい。注射用配
合物は、単位服用量で、例えばアンプル又はマルチ−ド
ース（multi−dose）容器で、添加保存料とともに提供
することもできる。この組成物は、懸濁液、溶液又は油
性又は水性担体中の乳剤のような形であってもよく、配
合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／又は分散剤、を
含んでいてもよい。別な方法では、活性成分は、使用前
に適切な担体、例えば滅菌、発熱物質非混入水、で構成
するために粉末の形であっもよい。
式（Ｉ）の化合物は、又、直腸用組成物、例えば、坐
薬又は保持浣腸（例えばココアバターや他のグリセリド
のような坐薬ベースを含む。）、の形態に配合すること
もできる。
薬又は保持浣腸（例えばココアバターや他のグリセリド
のような坐薬ベースを含む。）、の形態に配合すること
もできる。
上に述べた配合物に加えて、この化合物は、デポー剤
として配合してもよい。このような長時間作用性の配合
物は、移植（例えば皮下、経皮又は筋肉内に）又は筋肉
注射によって投与してもよい。従って、例えば、式
（Ｉ）の化合物は、適切なポリマー、又は疎水性物質
（例えば許容しうる油中の乳剤として）と共に、又は、
イオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として（例え
ば難溶性塩として）配合することもできる。
として配合してもよい。このような長時間作用性の配合
物は、移植（例えば皮下、経皮又は筋肉内に）又は筋肉
注射によって投与してもよい。従って、例えば、式
（Ｉ）の化合物は、適切なポリマー、又は疎水性物質
（例えば許容しうる油中の乳剤として）と共に、又は、
イオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として（例え
ば難溶性塩として）配合することもできる。
ヒト（平均体重70kg）に投与するための、式（Ｉ）の
化合物の推奨される用量は、単位用量当りの活性成分
（遊離塩基重量として表現）が0.05μｇ〜20mg、例えば
0.05mg〜20mg、又は0.1〜10mgであるものである。この
単位用量は、例えば、１日１〜４回投与してもよい。単
位用量当りの活性成分のより好ましい用量は、0.05μｇ
〜1mgである。この用量は、投与経路に依存する。患者
の年令、体重を初めとして、治療すべき症状の重篤度に
よって、この投与量にありきたりの変化を加える必要性
があるであろうことは理解しえよう。
化合物の推奨される用量は、単位用量当りの活性成分
（遊離塩基重量として表現）が0.05μｇ〜20mg、例えば
0.05mg〜20mg、又は0.1〜10mgであるものである。この
単位用量は、例えば、１日１〜４回投与してもよい。単
位用量当りの活性成分のより好ましい用量は、0.05μｇ
〜1mgである。この用量は、投与経路に依存する。患者
の年令、体重を初めとして、治療すべき症状の重篤度に
よって、この投与量にありきたりの変化を加える必要性
があるであろうことは理解しえよう。
式（Ｉ）の化合物は、英国特許出願第2153821A号に記
載された方法によって製造することができ、下記の例
は、その調製及び塩形成を例示するものである。温度は
℃である。
載された方法によって製造することができ、下記の例
は、その調製及び塩形成を例示するものである。温度は
℃である。
例１ 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン 水（17ml）中の３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−4H−カルバゾル
−４−オン塩酸塩（1.7g）を、２−メチルイミダゾール
（1.4g）で処理し、その後還流で20時間熱した。冷却混
合物を過し、残渣を、水で（３×15ml）洗浄して、m.
p.221〜221.5゜である産物（1.7g）を得た。この物質
を、メタノールで再結晶化して、m.p.231〜232゜の表記
化合物（1.4g）を得た。
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン 水（17ml）中の３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−4H−カルバゾル
−４−オン塩酸塩（1.7g）を、２−メチルイミダゾール
（1.4g）で処理し、その後還流で20時間熱した。冷却混
合物を過し、残渣を、水で（３×15ml）洗浄して、m.
p.221〜221.5゜である産物（1.7g）を得た。この物質
を、メタノールで再結晶化して、m.p.231〜232゜の表記
化合物（1.4g）を得た。
例２ 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン塩酸塩二水和物 イソプロパノール（90ml）及び水（18.3ml）の熱混合
物中の1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−
〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕
−4H−カルバゾル−４−オン（18.3g）を、濃塩酸（6.2
5ml）で処理した。この熱混合物を過し、液をイソ
プロパノール（90ml）で希釈し、室温で17時間撹拌し、
２゜まで冷却して、固形物（21.6g）を過した。サン
プル（6g）を、水（6ml）及びイソプロパノール（10m
l）の混合物で再結晶化して、m.p.178.5〜179.5゜の白
色結晶性固形物として表記化合物（6g）を得た。
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン塩酸塩二水和物 イソプロパノール（90ml）及び水（18.3ml）の熱混合
物中の1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−
〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕
−4H−カルバゾル−４−オン（18.3g）を、濃塩酸（6.2
5ml）で処理した。この熱混合物を過し、液をイソ
プロパノール（90ml）で希釈し、室温で17時間撹拌し、
２゜まで冷却して、固形物（21.6g）を過した。サン
プル（6g）を、水（6ml）及びイソプロパノール（10m
l）の混合物で再結晶化して、m.p.178.5〜179.5゜の白
色結晶性固形物として表記化合物（6g）を得た。
分析値： C,59.45;H,6.45;N,11.5 C18H19N3O.HCl.2H2Oの理論値： C,59.1;H,6.6;N,11.5％ 含有水の分析値:10.23％ C18H19N3O.HCl.2H2Oの含有水の理論値:9.85％ 以下の例は、1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メ
チル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩二水和物を
活性成分として含む（この塩酸塩二水和物の1.25gは、
1.00gの遊離塩基を含む。）、本発明の使用のための医
薬組成物を明示するものである。
３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メ
チル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン塩酸塩二水和物を
活性成分として含む（この塩酸塩二水和物の1.25gは、
1.00gの遊離塩基を含む。）、本発明の使用のための医
薬組成物を明示するものである。
経口投与用錠剤 錠剤は、通常の方法、例えば直接打錠法又は湿式造粒
法、によって調製してもよい。
法、によって調製してもよい。
錠剤は、標準的技術を用いて、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのような薄膜形成物質で薄膜コーチング
してもよい。
チルセルロースのような薄膜形成物質で薄膜コーチング
してもよい。
直接打錠剤 mg/錠 （ｉ）活性成分 4.688 リン酸水素カルシウムBP＊ 83.06 クロスカルメロースナトリウムNF 1.8 ステアリン酸マグネシウムBP 0.45 打錠重量 90.0 ＊直接打錠に適したグレード 活性成分を、60メッシュふるいに通して、リン酸水素
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びステア
リン酸マグネシウムとブレンドする。生成混合物を、径
5mmで平坦斜角縁の型抜器に適合する、マネスティー（M
anesty）F3打錠機を用いて打錠する。
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びステア
リン酸マグネシウムとブレンドする。生成混合物を、径
5mmで平坦斜角縁の型抜器に適合する、マネスティー（M
anesty）F3打錠機を用いて打錠する。
mg/錠 （ii）活性成分 0.3125 無水ラクトースUSNF 131.99 予備ゼラチン化でんぷんUSNF 7.0 リン酸マグネシウムBP 0.7 打錠重量 140.0 活性成分を60メッシュふるいに通し、ラクトース、予
備ゼラチン化でんぷん及びステアリン酸マグネシウムと
ブレンドする。生成混合物を、径7.5mmの通常の両凹面
型抜器に適合するマネスティーF3打錠機で打錠する。舌下錠 mg/錠 活性成分 2.5 圧縮可能糖NF 62.0 ステアリン酸マグネシウムBP 0.5 打錠重量 65.0 活性成分を適切なふるいでふるい分けし、賦形剤とブ
レンドして、適切な型抜器で打錠する。
備ゼラチン化でんぷん及びステアリン酸マグネシウムと
ブレンドする。生成混合物を、径7.5mmの通常の両凹面
型抜器に適合するマネスティーF3打錠機で打錠する。舌下錠 mg/錠 活性成分 2.5 圧縮可能糖NF 62.0 ステアリン酸マグネシウムBP 0.5 打錠重量 65.0 活性成分を適切なふるいでふるい分けし、賦形剤とブ
レンドして、適切な型抜器で打錠する。
湿式造粒錠通常錠剤 mg/錠 活性成分 2.5 ラクトースBP 151.0 でんぷんBP 30.0 予備ゼラチン化とうもろこしでんぷんBP 15.0 ステアリン酸マグネシウム 1.5 打錠重量 200.0 活性成分を、適切なふるいに通し、ラクトース、でん
ぷん及び予備ゼラチン化とうもろこしでんぷんとブレン
ドする。純水の適量を加え、粉末を顆粒化する。乾燥
後、顆粒を選別し、ステアリン酸マグネシウムとブレン
ドする。その後、顆粒を7mm径の型抜器で打錠する。舌下錠 mg/錠 活性成分 2.5 マンニトールBP 56.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 打錠重量 65.0 活性成分を適切なふるいに通し、マンニトール及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドする。適
量の純水を加え、粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒を選
別し、ブレンドして、適切な型抜器で錠剤とする。
ぷん及び予備ゼラチン化とうもろこしでんぷんとブレン
ドする。純水の適量を加え、粉末を顆粒化する。乾燥
後、顆粒を選別し、ステアリン酸マグネシウムとブレン
ドする。その後、顆粒を7mm径の型抜器で打錠する。舌下錠 mg/錠 活性成分 2.5 マンニトールBP 56.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 打錠重量 65.0 活性成分を適切なふるいに通し、マンニトール及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドする。適
量の純水を加え、粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒を選
別し、ブレンドして、適切な型抜器で錠剤とする。
異る強度の錠剤は、活性成分の賦形剤又は打錠重量に
対する比率を変え、適合する型抜器を用いることにより
調製することができる。カプセル mg/カプセル 活性成分 2.5 栄＊でんぷん1500 96.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 充填重量 100.0 ＊直接打錠可能でんぷん形 活性成分をふるい分けし、賦形剤とブレンドする。混
合物を、適切な機械を用いて、サイズNo.2の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。異る用量のものは、充填重量を
変え、必要ならば適合するカプセルサイズに変えて調製
することができる。
対する比率を変え、適合する型抜器を用いることにより
調製することができる。カプセル mg/カプセル 活性成分 2.5 栄＊でんぷん1500 96.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 充填重量 100.0 ＊直接打錠可能でんぷん形 活性成分をふるい分けし、賦形剤とブレンドする。混
合物を、適切な機械を用いて、サイズNo.2の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。異る用量のものは、充填重量を
変え、必要ならば適合するカプセルサイズに変えて調製
することができる。
シロップ これは、蔗糖含有、非含有調製物のいずれでもよい。
A.蔗糖シロップ mg/5ml用量 活性成分 2.5 蔗糖BP 2750.0 グリセリン 500.0 緩衝剤） 香 料） 必要に応じて 着色料） 保存料） 純水BPで 5mlとする。
活性成分、緩衝剤、香料、着色料及び保存料を、少量
の水に溶解し、グリセリンを添加する。残りの水を熱
し、蔗糖を溶解し、その後冷却する。二つの溶液を一つ
にまとめ、用量を調整し、混合する。シロップを過に
より清澄にする。
の水に溶解し、グリセリンを添加する。残りの水を熱
し、蔗糖を溶解し、その後冷却する。二つの溶液を一つ
にまとめ、用量を調整し、混合する。シロップを過に
より清澄にする。
B.蔗糖非含有シロップ mg/5ml用量 活性成分 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP （粘度タイプ4000） 22.5 緩衝剤） 香 料） 着色料） 必要に応じて 保存料） 甘味料） 純水BPで 5mlとする。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散さ
せ、冷却させ、その後活性成分及びこの配合物の他の成
分を含む水溶液と混合する。生成溶液の容量を調整して
混合する。過によりシロップを清澄にする。
せ、冷却させ、その後活性成分及びこの配合物の他の成
分を含む水溶液と混合する。生成溶液の容量を調整して
混合する。過によりシロップを清澄にする。
注射液 この注射液は静脈内又は皮下に投与してもよい。
μg/ml （ｉ）活性成分 800 希塩酸BPで pH3.5とする 塩化ナトリウム注射液BPで 1.0mlとする。
活性成分を塩化ナトリウム注射液BPの適量に溶解し、
生成溶液のpHを希塩酸BPで3.5に調整し、その後塩化ナ
トリウム注射液BPで最終容量にし、完全に混合する。こ
の溶液を、5mlのタイプ１の透明ガラスアンプルに充填
し、頭部に空気をのこしたまま、ガラス溶融により封じ
て、オートクレーブで120℃15分より長く、滅菌する。
生成溶液のpHを希塩酸BPで3.5に調整し、その後塩化ナ
トリウム注射液BPで最終容量にし、完全に混合する。こ
の溶液を、5mlのタイプ１の透明ガラスアンプルに充填
し、頭部に空気をのこしたまま、ガラス溶融により封じ
て、オートクレーブで120℃15分より長く、滅菌する。
mg/ml （ii）活性成分 0.0625 クエン酸−水和物BP 0.50 クエン酸ナトリウムBP 0.25 塩化ナトリウムBP 9.00 注射液用水USPで 1.0mlとする。
クエン酸−水和物、活性成分、クエン酸ナトリウム及
び塩化ナトリウムを、大半の注射用水に溶解し、この溶
液の容量を合わせて、完全に混合する。過後、この溶
液を大気の下でアンプルに充填し、このアンプルをガラ
ス溶融によって封じる。アンプルを、オートクレーブ
で、121〜124℃で少くとも15分間滅菌する。
び塩化ナトリウムを、大半の注射用水に溶解し、この溶
液の容量を合わせて、完全に混合する。過後、この溶
液を大気の下でアンプルに充填し、このアンプルをガラ
ス溶融によって封じる。アンプルを、オートクレーブ
で、121〜124℃で少くとも15分間滅菌する。
坐薬 活性成分 5.0mg＊ ウィテプゾルH15で 1.0gとする。
＊ウィテプゾル（Witepsol）H15はアデプスソリダス
（Adeps Solidus）Ph.Eur.の専売品である。
（Adeps Solidus）Ph.Eur.の専売品である。
活性成分の懸濁液を、溶融ウィテプゾルで調製し、適
切な機械を用いて、1gサイズの坐薬鋳型に充填する。
切な機械を用いて、1gサイズの坐薬鋳型に充填する。
式（Ｉ）の化合物の認識関連疾患の治療に於る効能
は、ラットの自動修正試験（spontaneous alteration t
est）及びウィスコンシン一般試験装置に於る学習負荷
マーモセットで示された。
は、ラットの自動修正試験（spontaneous alteration t
est）及びウィスコンシン一般試験装置に於る学習負荷
マーモセットで示された。
被験化合物 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−
カルバゾル−４−オン塩酸塩二水和物 ラット自動修正試験 序 このモデルはラットの環境深求性向に基づくものであ
る。各ラットにＴ−迷路を二度歩かせる。この時、第一
回目の歩きに於てはラットに迷路のＴ字形の片側の腕の
み探求させると、このラットは第二回目の歩きの時に
は、Ｔ字形のもう一方の腕の方へ行こうとする。すなわ
ちラットは自動修正を示したことになる（デンバーとフ
ァウラー,Dember W.N.,and Fowler H.,Psychological B
ulletin,55,412−428,1985） 試験方法 各ラットに、実質的にサロモンら（Salomone J.D.,Be
art,P.M.,Alpert,J.E.and Iversen,S.D.,Behav.Brain R
es.13,63−70,1984）によって記載されたように構成し
た開放型Ｔ−迷路の中を二度歩かせるという試験を、一
度だけ課する。第一回目の歩きでは、木の柵を、Ｔ−迷
路の片側の腕の入口に置き、ラットには反対側にのみ入
らせる。側腕に入った後、ラットをそこに30秒とじこ
め、その後迷路から出す。次の歩きまで８分おいてか
ら、ラットをスタート点に置き、Ｔ−迷路のいずれの腕
へも自由に行けるようにする。この時の選択方向を記録
し、各実験当り、各処置について、少くとも10匹のラッ
トに於る正しい修正の％を計算した。試験は、被験物処
置ラット、スコポラミン（記憶を障害し、自動修正を混
乱させることが知られている薬物）処置ラット及び被験
物とスコポラミン処置ラットを用いて実施した。各試験
では、処置ラットは食塩水処置ラットと比較された。
チル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−
カルバゾル−４−オン塩酸塩二水和物 ラット自動修正試験 序 このモデルはラットの環境深求性向に基づくものであ
る。各ラットにＴ−迷路を二度歩かせる。この時、第一
回目の歩きに於てはラットに迷路のＴ字形の片側の腕の
み探求させると、このラットは第二回目の歩きの時に
は、Ｔ字形のもう一方の腕の方へ行こうとする。すなわ
ちラットは自動修正を示したことになる（デンバーとフ
ァウラー,Dember W.N.,and Fowler H.,Psychological B
ulletin,55,412−428,1985） 試験方法 各ラットに、実質的にサロモンら（Salomone J.D.,Be
art,P.M.,Alpert,J.E.and Iversen,S.D.,Behav.Brain R
es.13,63−70,1984）によって記載されたように構成し
た開放型Ｔ−迷路の中を二度歩かせるという試験を、一
度だけ課する。第一回目の歩きでは、木の柵を、Ｔ−迷
路の片側の腕の入口に置き、ラットには反対側にのみ入
らせる。側腕に入った後、ラットをそこに30秒とじこ
め、その後迷路から出す。次の歩きまで８分おいてか
ら、ラットをスタート点に置き、Ｔ−迷路のいずれの腕
へも自由に行けるようにする。この時の選択方向を記録
し、各実験当り、各処置について、少くとも10匹のラッ
トに於る正しい修正の％を計算した。試験は、被験物処
置ラット、スコポラミン（記憶を障害し、自動修正を混
乱させることが知られている薬物）処置ラット及び被験
物とスコポラミン処置ラットを用いて実施した。各試験
では、処置ラットは食塩水処置ラットと比較された。
結果 被験物0.01μg/kgの１日２回２日間にわたる皮下投与
で、自動修正は、食塩水処置ラットの75〜78％と比較し
て、93％まで増加した。スコポラミン0.25mg/kgの１日
２回、２日間にわたる腹腔内投与で、自動修正は、食塩
水処置ラットの86％レベルと比較して、60％レベルにま
で著明に障害された。一方被験物0.001μg/kgの１日２
回２日間にわたる皮下投与及びスコポラミン0.25mg/kg
の１日２回、２日間にわたる腹腔内投与ラットでは、ス
コポラミンによって生じた障害が、自動修正90％まで回
復した。
で、自動修正は、食塩水処置ラットの75〜78％と比較し
て、93％まで増加した。スコポラミン0.25mg/kgの１日
２回、２日間にわたる腹腔内投与で、自動修正は、食塩
水処置ラットの86％レベルと比較して、60％レベルにま
で著明に障害された。一方被験物0.001μg/kgの１日２
回２日間にわたる皮下投与及びスコポラミン0.25mg/kg
の１日２回、２日間にわたる腹腔内投与ラットでは、ス
コポラミンによって生じた障害が、自動修正90％まで回
復した。
ウィスコンシン一般試験装置におけるマーモセット学習
負荷 序及び試験方法 コモンマーモセットを、ハーロウによって記載された
ウィスコンシン一般試験装置（Harlow H.F.,Psychologi
cal Review,56,51−65,1949）を用いて識別学習テスト
及び入れかえ学習テストにおける行動についてテストし
た。実験は、実質的には、ベーカーらの実験プロトコー
ル（Baker H.F.,Ridley R.M.and Drewett,B.,Psychophr
macology,91,512−514,1987.）に従って実施した。被験
物は、マーモセットの後足に、食塩水1ml中の皮下注射
として投与された。
負荷 序及び試験方法 コモンマーモセットを、ハーロウによって記載された
ウィスコンシン一般試験装置（Harlow H.F.,Psychologi
cal Review,56,51−65,1949）を用いて識別学習テスト
及び入れかえ学習テストにおける行動についてテストし
た。実験は、実質的には、ベーカーらの実験プロトコー
ル（Baker H.F.,Ridley R.M.and Drewett,B.,Psychophr
macology,91,512−514,1987.）に従って実施した。被験
物は、マーモセットの後足に、食塩水1ml中の皮下注射
として投与された。
結果 被験物１及び10ng/kgを１日２回、テスト期間中投与
した時、入れ替え学習テストでマーモセットの行動は著
明に改善された。
した時、入れ替え学習テストでマーモセットの行動は著
明に改善された。
Claims (6)
- 【請求項１】活性成分として、1,2,3,9−テトラヒドロ
−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン又
はその生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物からな
る、痴呆又は他の認識に関する疾患の治療のための医薬
組成物。 - 【請求項２】経口、口内、非経口又は直腸投与用に、又
はデポー製剤として適合させた形にある、特許請求の範
囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項３】遊離塩基重量として表現して、単位用量当
り0.05μｇから20mgの活性成分を含む単位用量形にあ
る、特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の医薬組成
物。 - 【請求項４】遊離塩基重量として表現して、単位用量当
り0.05mgから20mgの活性成分を含む単位用量形にある、
特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】活性成分が、塩酸塩の形にある1,2,3,9−
テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ
−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル
−４−オンである、特許請求の範囲第１項から第４項の
いずれか１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】活性成分が、塩酸塩二水和物の形にある1,
2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カ
ルバゾル−４−オンである、特許請求の範囲第１項から
第４項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8630075 | 1986-12-17 | ||
| GB868630075A GB8630075D0 (en) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | Medicaments |
| GB878726424A GB8726424D0 (en) | 1987-11-11 | 1987-11-11 | Medicaments |
| GB8726424 | 1987-11-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63253083A JPS63253083A (ja) | 1988-10-20 |
| JP2608078B2 true JP2608078B2 (ja) | 1997-05-07 |
Family
ID=26291706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62318456A Expired - Lifetime JP2608078B2 (ja) | 1986-12-17 | 1987-12-16 | 医 薬 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845115A (ja) |
| EP (1) | EP0275668B1 (ja) |
| JP (1) | JP2608078B2 (ja) |
| KR (1) | KR950013450B1 (ja) |
| AU (1) | AU618520B2 (ja) |
| CY (1) | CY1692A (ja) |
| DE (1) | DE3782028T2 (ja) |
| DK (1) | DK662687A (ja) |
| ES (1) | ES2052585T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006255T3 (ja) |
| HK (1) | HK36693A (ja) |
| IE (1) | IE60991B1 (ja) |
| IL (1) | IL84845A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ222950A (ja) |
| PH (1) | PH25025A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5200414A (en) * | 1986-12-17 | 1993-04-06 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
| US5190954A (en) * | 1986-12-17 | 1993-03-02 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
| GB8805269D0 (en) * | 1988-03-04 | 1988-04-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8820651D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5229407A (en) * | 1988-09-01 | 1993-07-20 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| GB8914804D0 (en) * | 1989-06-28 | 1989-08-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US5225407A (en) * | 1990-02-22 | 1993-07-06 | Glaxo Group Limited | 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of autism |
| EP0492020A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders |
| EP0591434A4 (en) * | 1991-06-26 | 1994-09-14 | Sepracor Inc | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| JPH06509073A (ja) * | 1991-06-26 | 1994-10-13 | セプラコア，インコーポレーテッド | 光学的に純粋なｓ（−）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物 |
| CA2157671A1 (en) * | 1993-03-08 | 1994-09-15 | Kiyotaka Katsuta | Medicament for treating or preventing cerebrovascular diseases |
| ZA989365B (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-15 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Preparation for treating alzheimer's disease |
| BR0008241A (pt) * | 1999-01-07 | 2001-10-30 | Gerolymatos P N Sa | Utilização de fanquinona para a preparação deuma composição farmacêutica para o tratamentode enfraquecimento de memória e método detratamento |
| US6548082B1 (en) | 1999-03-01 | 2003-04-15 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+) ondansetron |
| US20020115707A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-08-22 | Rami Lidor-Hadas | Process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate |
| GB0701970D0 (en) | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Wilson Stuart | Treatment of protein aggregation diseases |
| US20100298397A1 (en) * | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Singh Nikhilesh N | Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3445377A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen |
| HU193592B (en) * | 1984-01-25 | 1987-11-30 | Glaxo Group Ltd | Process for producing tetrahydro-carbazolone derivatives |
| EP0191562B1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-07-10 | Glaxo Group Limited | Tetrahydrocarbazolone derivatives |
| US4605652A (en) * | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
| EP0405617A3 (en) * | 1985-03-14 | 1992-11-25 | Beecham Group P.L.C. | Medicaments for the treatment of anxiety |
| US4624961A (en) * | 1985-04-17 | 1986-11-25 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamidopyrazolidines and arylamidodiazabicycloalkanes |
| GB8516083D0 (en) * | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| HU895334D0 (en) * | 1986-07-30 | 1990-01-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
-
1987
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- 1987-12-16 ES ES87311078T patent/ES2052585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 AU AU82614/87A patent/AU618520B2/en not_active Ceased
- 1987-12-16 PH PH36242A patent/PH25025A/en unknown
- 1987-12-16 IL IL84845A patent/IL84845A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 NZ NZ222950A patent/NZ222950A/en unknown
- 1987-12-16 EP EP87311078A patent/EP0275668B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 IE IE341487A patent/IE60991B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 DE DE8787311078T patent/DE3782028T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 DK DK662687A patent/DK662687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-16 JP JP62318456A patent/JP2608078B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 KR KR1019870014391A patent/KR950013450B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-16 GR GR920402595T patent/GR3006255T3/el unknown
-
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- 1993-04-15 HK HK366/93A patent/HK36693A/xx not_active IP Right Cessation
-
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- 1994-01-14 CY CY169294A patent/CY1692A/xx unknown
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