JP2602629B2 - 芳香族カルボン酸誘導体及び皮膚・粘膜治療剤 - Google Patents
芳香族カルボン酸誘導体及び皮膚・粘膜治療剤Info
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Description
【0001】本発明は、式
【化3】 の新規な芳香族カルボン酸誘導体および式Iのカルボン
酸の医薬的に許容し得る塩に関するものである。
酸の医薬的に許容し得る塩に関するものである。
【0002】上記式において、R1 は、式
【化4】 の基を意味し;
【0003】R2 は、C2-8 −アルカノイル、C2-8 −
アルキル、C2-8 −アルケニル、C2-8 −アルキニルま
たは−OCH2 R3 を意味し;
アルキル、C2-8 −アルケニル、C2-8 −アルキニルま
たは−OCH2 R3 を意味し;
【0004】R3 は、水素、C1-6 −アルキル、C2-6
−アルケニルまたはC2-6 −アルキニルを意味し;
−アルケニルまたはC2-6 −アルキニルを意味し;
【0005】R4 〜R9 は、それぞれ独立して、水素ま
たはC1-5 −アルキルを意味するか;または
たはC1-5 −アルキルを意味するか;または
【0006】R8 およびR9 は、一緒になって(CRa
Rb)n(式中、Ra およびRb は水素またはC1-5 −アル
キルを意味し、nは1、2または3を意味する)を意味
し、そしてR4 〜R7 は上述したと同じ意義を意味する
か;または
Rb)n(式中、Ra およびRb は水素またはC1-5 −アル
キルを意味し、nは1、2または3を意味する)を意味
し、そしてR4 〜R7 は上述したと同じ意義を意味する
か;または
【0007】R8 およびR9 は、一緒になって(CRa
Rb)n を意味し、そしてR4 およびR6 は、一緒になっ
てヒドロキシにより置換されていてもよいメチレンまた
はエチレンを意味し、そしてRa 、Rb 、R5 、R7 お
よびnは、上述したと同じ意義を意味し;
Rb)n を意味し、そしてR4 およびR6 は、一緒になっ
てヒドロキシにより置換されていてもよいメチレンまた
はエチレンを意味し、そしてRa 、Rb 、R5 、R7 お
よびnは、上述したと同じ意義を意味し;
【0008】R10は、カルボキシル、C1-6 −アルコキ
シカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1-6 −アル
キル)カルバモイルを意味し、そして式(a)における
点線の結合は任意のものである。
シカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1-6 −アル
キル)カルバモイルを意味し、そして式(a)における
点線の結合は任意のものである。
【0009】さらに、本発明は、式Iの化合物またはこ
れらの化合物の塩に基づく皮膚及び粘膜疾患の治療及び
予防剤および化合物Iの製法に関するものである。
れらの化合物の塩に基づく皮膚及び粘膜疾患の治療及び
予防剤および化合物Iの製法に関するものである。
【0010】本明細書に使用される“C1-6 ”、“C
2-6 ”、“C1-5 ”、“C1-7 ”および“C2-8 ”なる
用語は、1−6個、2−6個、1−5個、1−7個およ
び2−8個の炭素原子を有する基を示す。アルキル基R
2 およびR3 の例は、好ましくは直鎖状のアルキル基、
例えばエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチルおよびオクチルである。アルケニル基R2
およびR3 の例は、好ましくは直鎖状のアルケニル基、
例えばビニル、1−もしくは2−プロペニルおよび2−
ブテニルである。アルキニル基R2 およびR3 の例は、
エチニル、1−もしくは2−プロピニル、1−もしくは
2−ブチニルである。C2-8 −アルカノイル基の例は、
好ましくは直鎖状のアルカノイル基、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイルおよびオクタノイルである。
2-6 ”、“C1-5 ”、“C1-7 ”および“C2-8 ”なる
用語は、1−6個、2−6個、1−5個、1−7個およ
び2−8個の炭素原子を有する基を示す。アルキル基R
2 およびR3 の例は、好ましくは直鎖状のアルキル基、
例えばエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチルおよびオクチルである。アルケニル基R2
およびR3 の例は、好ましくは直鎖状のアルケニル基、
例えばビニル、1−もしくは2−プロペニルおよび2−
ブテニルである。アルキニル基R2 およびR3 の例は、
エチニル、1−もしくは2−プロピニル、1−もしくは
2−ブチニルである。C2-8 −アルカノイル基の例は、
好ましくは直鎖状のアルカノイル基、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイルおよびオクタノイルである。
【0011】一つの実施化においては、本発明は、R4
〜R7 が、それぞれ独立して、水素またはC1-5 −アル
キルを意味し、そしてR8 およびR9 が、一緒になって
(CRa Rb)n を意味する式Iの化合物に関する。これ
らの化合物のうち、R4 〜R7 がメチルを意味し、そし
てR8 およびR9 が、一緒になってメチレン、エチレン
またはプロピレンを意味する化合物が好ましい。
〜R7 が、それぞれ独立して、水素またはC1-5 −アル
キルを意味し、そしてR8 およびR9 が、一緒になって
(CRa Rb)n を意味する式Iの化合物に関する。これ
らの化合物のうち、R4 〜R7 がメチルを意味し、そし
てR8 およびR9 が、一緒になってメチレン、エチレン
またはプロピレンを意味する化合物が好ましい。
【0012】他の実施化においては、本発明は、R8 お
よびR9 が、一緒になって(CRaRb)n を意味し、R5
およびR7 が水素またはC1-5 −アルキルを意味し、
そしてR4 およびR6 が、一緒になってヒドロキシによ
り置換されていてもよいメチレンまたはエチレンを意味
する式Iの化合物に関する。これらの化合物のうち、R
8 およびR9 が、一緒になって−(CH2)3 −を示し、
そしてR4 およびR6が、一緒になってメチレンまたは
ヒドロキシメチレンを示す化合物が好ましい。
よびR9 が、一緒になって(CRaRb)n を意味し、R5
およびR7 が水素またはC1-5 −アルキルを意味し、
そしてR4 およびR6 が、一緒になってヒドロキシによ
り置換されていてもよいメチレンまたはエチレンを意味
する式Iの化合物に関する。これらの化合物のうち、R
8 およびR9 が、一緒になって−(CH2)3 −を示し、
そしてR4 およびR6が、一緒になってメチレンまたは
ヒドロキシメチレンを示す化合物が好ましい。
【0013】さらに他の実施化においては、本発明は、
R4 〜R9 が水素またはC1-5 −アルキルを示す式Iの
化合物に関する。これらの化合物のうち、R4 およびR
6 が水素を示し、R5 およびR7 が水素またはC1-5 −
アルキル、特にメチルを示し、そしてR8 およびR9 が
C1-5 −アルキル、特にメチルを示す化合物が好まし
い。さらに、R2 がC2-8 −アルキルまたは−OCH2
R3 を示し、そしてR3がC1-6 −アルキルを示す式I
の化合物が好ましい。R1 が基(a)を示す式Iの化合
物のうち、点線の結合が存在しない化合物が好ましい。
R4 〜R9 が水素またはC1-5 −アルキルを示す式Iの
化合物に関する。これらの化合物のうち、R4 およびR
6 が水素を示し、R5 およびR7 が水素またはC1-5 −
アルキル、特にメチルを示し、そしてR8 およびR9 が
C1-5 −アルキル、特にメチルを示す化合物が好まし
い。さらに、R2 がC2-8 −アルキルまたは−OCH2
R3 を示し、そしてR3がC1-6 −アルキルを示す式I
の化合物が好ましい。R1 が基(a)を示す式Iの化合
物のうち、点線の結合が存在しない化合物が好ましい。
【0014】最後に、R2 がn−C2-8 −アルカイルを
示すか、またはR2 がOCH2 R3を示し、R3 がC2-6
アルケニルまたはC2-6 アルキニル基を示す式Iの化
合物が特に重要である。
示すか、またはR2 がOCH2 R3を示し、R3 がC2-6
アルケニルまたはC2-6 アルキニル基を示す式Iの化
合物が特に重要である。
【0015】式Iの化合物およびこれらの化合物の塩
は、
は、
【0016】(a)一般式
【化5】 の化合物を一般式
【化6】
【0017】の化合物(式中、記号AおよびBの一方
は、−CH2 P(O)(OAlk)2または−CH2 P
+(Ph)3Y- であり、そして他方の記号AまたはBはホ
ルミルであり;Phはフェニルまたは置換されたフェニ
ルであり;AlkはC1-6 −アルキルであり;そしてY
- はアニオンであり、そしてR11はC-6−アルコキシ−
カルボニルであり、そして残りの記号は上述した意義を
有す)と反応させるか、または
は、−CH2 P(O)(OAlk)2または−CH2 P
+(Ph)3Y- であり、そして他方の記号AまたはBはホ
ルミルであり;Phはフェニルまたは置換されたフェニ
ルであり;AlkはC1-6 −アルキルであり;そしてY
- はアニオンであり、そしてR11はC-6−アルコキシ−
カルボニルであり、そして残りの記号は上述した意義を
有す)と反応させるか、または
【0018】(b)一般式
【化7】 の化合物を、一般式
【化8】 の化合物(式中、Halは臭素または沃素であり、そし
てR11はC1-6 −アルコキシ−カルボニルであり、そし
て残りの記号は上述した意義を有す)と反応させるか、
または
てR11はC1-6 −アルコキシ−カルボニルであり、そし
て残りの記号は上述した意義を有す)と反応させるか、
または
【0019】(c)一般式
【化9】 の化合物を一般式
【化10】 の化合物(式中、Bは、−CH2 P(O)(OAlk)2
または−CH2 P+(Ph)3Y−であり、そしてR11はC
1-6 −アルコキシカルボニルである)と反応させるか、
または
または−CH2 P+(Ph)3Y−であり、そしてR11はC
1-6 −アルコキシカルボニルである)と反応させるか、
または
【0020】(d)一般式
【化11】 の化合物を一般式
【化12】 の化合物(式中、Halは臭素または沃素であり、そし
て残りの記号は上述した意義を有す)と反応させるか、
または
て残りの記号は上述した意義を有す)と反応させるか、
または
【0021】(e)一般式
【化13】 (式中、R12はC1-7 −アルキルである)の化合物にお
けるヒドロキシ基をオキソ基に酸化し、
けるヒドロキシ基をオキソ基に酸化し、
【0022】そして必要に応じて、得られた式Iの化合
物において、アルコキシカルボニル基をカルボキシル基
またはその医薬的に許容し得る塩またはモノ−もしくは
ジ−C1-6 −(アルキル)カルバモイル基に変換するこ
とによって、本発明により製造することができる。
物において、アルコキシカルボニル基をカルボキシル基
またはその医薬的に許容し得る塩またはモノ−もしくは
ジ−C1-6 −(アルキル)カルバモイル基に変換するこ
とによって、本発明により製造することができる。
【0023】上記の各反応は、それ自体既知の方法によ
り実施することができる。
り実施することができる。
【0024】方法変形(a)による化合物IIおよびIII
の反応ならびに方法変形(c)による化合物VII および
VIIIの反応は、ウィチッヒ反応またはホルナー反応の既
知方法により実施することができる。
の反応ならびに方法変形(c)による化合物VII および
VIIIの反応は、ウィチッヒ反応またはホルナー反応の既
知方法により実施することができる。
【0025】ウィチッヒ反応の場合においては、すなわ
ちAまたはB=−CH2 P+(Ph)3Y- である式IIおよ
びIII の化合物を使用する場合は、成分は、場合によっ
ては溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテルまたはベンゼンのような芳香族
炭化水素中において、約−20℃と反応混合物の沸点と
の間の温度範囲で、主として場合によっては低級アルキ
ルにより置換されていてもよい酸化エチレン、例えば
1,2−ブチレンオキシドの存在下、それ以外に酸−結
合剤の存在下、例えばブチルリチウム、水素化ナトリウ
ムまたはジメチルスルホキシドのナトリウ塩またはK第
3ブチレートのような強塩基の存在下において、相互に
反応させる。
ちAまたはB=−CH2 P+(Ph)3Y- である式IIおよ
びIII の化合物を使用する場合は、成分は、場合によっ
ては溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテルまたはベンゼンのような芳香族
炭化水素中において、約−20℃と反応混合物の沸点と
の間の温度範囲で、主として場合によっては低級アルキ
ルにより置換されていてもよい酸化エチレン、例えば
1,2−ブチレンオキシドの存在下、それ以外に酸−結
合剤の存在下、例えばブチルリチウム、水素化ナトリウ
ムまたはジメチルスルホキシドのナトリウ塩またはK第
3ブチレートのような強塩基の存在下において、相互に
反応させる。
【0026】無機酸のアニオンY- の中で、クロライド
およびブロマイドイオンまたはヒドロサルフェートイオ
ンが好ましく、そして有機酸イオンの中でトシルオキシ
イオンが好ましい。基Phは、好ましくはフェニルであ
る。
およびブロマイドイオンまたはヒドロサルフェートイオ
ンが好ましく、そして有機酸イオンの中でトシルオキシ
イオンが好ましい。基Phは、好ましくはフェニルであ
る。
【0027】ホルナー反応の場合においては、すなわち
AまたはB=−CH2 P(O)(OAlk)2である式II
およびIII の化合物を使用する場合は、成分は、塩基の
助けによりそして好ましくは不活性有機溶剤の存在下
で、例えば水素化ナトリウムの助けにより、ベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたは1,2−ジメキシエーテル中で、
あるいはまたナトリウムアルコレートの助けによりアル
コール中で、例えばナトリウムメチレートの助けにより
メタノール中で、約−20℃と反応混合物の沸点との間
の温度で縮合させる。
AまたはB=−CH2 P(O)(OAlk)2である式II
およびIII の化合物を使用する場合は、成分は、塩基の
助けによりそして好ましくは不活性有機溶剤の存在下
で、例えば水素化ナトリウムの助けにより、ベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたは1,2−ジメキシエーテル中で、
あるいはまたナトリウムアルコレートの助けによりアル
コール中で、例えばナトリウムメチレートの助けにより
メタノール中で、約−20℃と反応混合物の沸点との間
の温度で縮合させる。
【0028】カップリング反応(b)および(d)は、
直接それぞれアセチレンVIおよびXから出発して、パラ
ジウムおよびニッケルおよびCu(I)塩のホスフィン
複合体により接触することができる。すべての場合にお
いて、塩基、例えばトリエチルアミン、ピペリジンまた
はピリジンのような有機窒素塩基またはナトリウムメタ
ノレートまたはナトリウムフェノレートのようなアルカ
リ金属アルコレートの存在が有利である。必要に応じ
て、反応は、溶剤中、好ましくはベンゼン、ジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で実施される。
反応は、有利には、20−150℃の温度で行われる。
直接それぞれアセチレンVIおよびXから出発して、パラ
ジウムおよびニッケルおよびCu(I)塩のホスフィン
複合体により接触することができる。すべての場合にお
いて、塩基、例えばトリエチルアミン、ピペリジンまた
はピリジンのような有機窒素塩基またはナトリウムメタ
ノレートまたはナトリウムフェノレートのようなアルカ
リ金属アルコレートの存在が有利である。必要に応じ
て、反応は、溶剤中、好ましくはベンゼン、ジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で実施される。
反応は、有利には、20−150℃の温度で行われる。
【0029】酸化(e)は、不活性有機溶剤、例えば塩
化メチレンのような塩素化炭化水素中で、好ましくは室
温で、MnO2 のような酸化剤を使用して実施すること
ができる。
化メチレンのような塩素化炭化水素中で、好ましくは室
温で、MnO2 のような酸化剤を使用して実施すること
ができる。
【0030】R1 が式(a)(点線の結合は存在しな
い)の基または式(b)の基を示し、そしてR2 がアル
カノイル基を除く上述した基を意味する式Iの化合物
は、方法変形(a)によって得ることができる。
い)の基または式(b)の基を示し、そしてR2 がアル
カノイル基を除く上述した基を意味する式Iの化合物
は、方法変形(a)によって得ることができる。
【0031】R1 が基(a)(点線の結合は存在する)
を示す式Iの化合物は、方法変形(b)、(c)および
(d)によって得ることができる。
を示す式Iの化合物は、方法変形(b)、(c)および
(d)によって得ることができる。
【0032】R2 がC2-8 −アルカノイル基を示す化合
物は、方法変形(e)によって得られる。
物は、方法変形(e)によって得られる。
【0033】得られた式Iの化合物におけるカルボン酸
エステル基は、鹸化してカルボキシル基に変換し、そし
てそれから、これを塩またはアミドに変換することがで
きる。
エステル基は、鹸化してカルボキシル基に変換し、そし
てそれから、これを塩またはアミドに変換することがで
きる。
【0034】式Iのカルボン酸エステルは、後述するよ
うに直接アミド化することができるまたは式Iのカルボ
ン酸エステルを、それ自体既知の方法で、例えばアルカ
リで処理することによって、特に、室温と反応混合物の
沸点との間の温度範囲で水性水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムで処理することによってカルボン酸を得、
そしてこのカルボン酸を酸ハライドを経てアミド化する
ことができる。
うに直接アミド化することができるまたは式Iのカルボ
ン酸エステルを、それ自体既知の方法で、例えばアルカ
リで処理することによって、特に、室温と反応混合物の
沸点との間の温度範囲で水性水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムで処理することによってカルボン酸を得、
そしてこのカルボン酸を酸ハライドを経てアミド化する
ことができる。
【0035】式Iのカルボン酸は、それ自体既知の方法
で、例えばトルエン中で塩化チオニルまたは三塩化燐で
またはDMF/ベンゼン中で塩化オキザリルで処理する
ことによって酸クロライドに変換し、そしてこの酸クロ
ライドをアルコールと反応させてエステルに、または、
アミンと反応させて相当するアミドに変換することがで
きる。
で、例えばトルエン中で塩化チオニルまたは三塩化燐で
またはDMF/ベンゼン中で塩化オキザリルで処理する
ことによって酸クロライドに変換し、そしてこの酸クロ
ライドをアルコールと反応させてエステルに、または、
アミンと反応させて相当するアミドに変換することがで
きる。
【0036】式Iのカルボン酸エステルは、例えばリチ
ウムアミドで処理することにより、相当するアミドに直
接変換することができる。このリチウムアミドは、有利
には室温で特定のエステルと反応させる。これらの変換
は、すべて、それ自体既知の方法によって実施すること
ができる。
ウムアミドで処理することにより、相当するアミドに直
接変換することができる。このリチウムアミドは、有利
には室温で特定のエステルと反応させる。これらの変換
は、すべて、それ自体既知の方法によって実施すること
ができる。
【0037】式Iのカルボン酸を変換することができる
医薬的に許容し得る塩の例は、アルカリ金属塩、例えば
NaおよびK塩、アルカリ土類金属塩、例えばCaおよ
びMg塩、およびアンモニウム塩、例えばアルキルアミ
ンおよびヒドロキシアルキルアミンとの塩、または他の
有機塩基、例えばジメチルアミン、ジエタノールアミン
およびピペリジンとの塩である。
医薬的に許容し得る塩の例は、アルカリ金属塩、例えば
NaおよびK塩、アルカリ土類金属塩、例えばCaおよ
びMg塩、およびアンモニウム塩、例えばアルキルアミ
ンおよびヒドロキシアルキルアミンとの塩、または他の
有機塩基、例えばジメチルアミン、ジエタノールアミン
およびピペリジンとの塩である。
【0038】式Iの化合物は、E/Z異性体として存在
することができる。この異性体は、それ自体既知の方法
により分離することができる。E−(すべて−E)異性
体が好ましい。
することができる。この異性体は、それ自体既知の方法
により分離することができる。E−(すべて−E)異性
体が好ましい。
【0039】式II〜Xの化合物が未知であるかまたはそ
の製法が以下に記載されていない限りにおいては、これ
らの化合物は、以下に記載した既知操作と同様にて製造
することができる。
の製法が以下に記載されていない限りにおいては、これ
らの化合物は、以下に記載した既知操作と同様にて製造
することができる。
【0040】本発明による化合物は、レチノイン酸γ−
受容体(RAR−γ)の選択的リガンドとして作用す
る。これらの化合物は、光線−および年令−損傷された
皮膚の治療および予防、ならびに、例えば外科創傷、火
傷により起る創傷および皮膚外傷により起る他の創傷の
ような切創の創傷治療の促進に対して使用することがで
きる。これらの目的に対する本発明による化合物の適合
性は、Science 237:1333−1336(198
7)およびJ. Pathol.129:601−613(198
7)に記載されているモデルにおいて証明することがで
きる。さらに、本発明による化合物は、上皮病変、例え
ば痙瘡および乾癬、ならびに悪性および前悪性の上皮病
変、腫瘍および口、舌、喉頭、食道、膀胱、頸および結
腸における粘膜に対する前癌性変化を伴う皮膚科学的疾
患の治療および予防に対して使用することができる。
受容体(RAR−γ)の選択的リガンドとして作用す
る。これらの化合物は、光線−および年令−損傷された
皮膚の治療および予防、ならびに、例えば外科創傷、火
傷により起る創傷および皮膚外傷により起る他の創傷の
ような切創の創傷治療の促進に対して使用することがで
きる。これらの目的に対する本発明による化合物の適合
性は、Science 237:1333−1336(198
7)およびJ. Pathol.129:601−613(198
7)に記載されているモデルにおいて証明することがで
きる。さらに、本発明による化合物は、上皮病変、例え
ば痙瘡および乾癬、ならびに悪性および前悪性の上皮病
変、腫瘍および口、舌、喉頭、食道、膀胱、頸および結
腸における粘膜に対する前癌性変化を伴う皮膚科学的疾
患の治療および予防に対して使用することができる。
【0041】したがって、式Iの化合物およびその塩
は、医薬製剤の形態で使用することができる。
は、医薬製剤の形態で使用することができる。
【0042】全身的使用に対する製剤は、例えば活性成
分としての式Iの化合物またはその塩を、このような製
剤において慣用されている非毒性の不活性の固体または
液状担体に加えることによって製造することができる。
分としての式Iの化合物またはその塩を、このような製
剤において慣用されている非毒性の不活性の固体または
液状担体に加えることによって製造することができる。
【0043】これらの製剤は、経腸的に、非経口的にま
たは局所的に投与することができる。例えば、錠剤、カ
プセル、糖剤、シロップ、懸濁液、溶液および坐剤の形
態の製剤は、経腸的投与に適している。注入または注射
溶液の形態の製剤は、非経口的投与に適している。
たは局所的に投与することができる。例えば、錠剤、カ
プセル、糖剤、シロップ、懸濁液、溶液および坐剤の形
態の製剤は、経腸的投与に適している。注入または注射
溶液の形態の製剤は、非経口的投与に適している。
【0044】経腸的および非経口的投与に対して、式I
の化合物は、1日当り約1−100mg、好ましくは5−
30mgの量で、成人に投与することができる。
の化合物は、1日当り約1−100mg、好ましくは5−
30mgの量で、成人に投与することができる。
【0045】局所的使用に対しては、活性成分は、有利
には、軟膏、チンキ、クリーム、溶液、ローション、ス
プレー、懸濁液などの形態で使用される。軟膏およびク
リームならびに溶液が好ましい。局所的使用に対して企
画されたこれらの製剤は、活性成分を、局所処理に適し
そしてこのような製剤に慣用されている非毒性の不活性
の固体または液状の担体と混合することによって製造す
ることができる。
には、軟膏、チンキ、クリーム、溶液、ローション、ス
プレー、懸濁液などの形態で使用される。軟膏およびク
リームならびに溶液が好ましい。局所的使用に対して企
画されたこれらの製剤は、活性成分を、局所処理に適し
そしてこのような製剤に慣用されている非毒性の不活性
の固体または液状の担体と混合することによって製造す
ることができる。
【0046】局所的使用に対しては、有利には、約0.
1−5%、好ましくは0.3−2%溶液ならびに約0.
1−5%、好ましくは0.3−2%軟膏またはクリーム
が適当である。
1−5%、好ましくは0.3−2%溶液ならびに約0.
1−5%、好ましくは0.3−2%軟膏またはクリーム
が適当である。
【0047】必要に応じて、抗酸化剤、例えばトコフェ
ロール、N−メチル−γ−トコフェラミンならびにブチ
ル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシト
ルエンを、製造時に混合することができる。
ロール、N−メチル−γ−トコフェラミンならびにブチ
ル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシト
ルエンを、製造時に混合することができる。
【0048】光で損傷された皮膚の治療における本発明
による化合物の効能は、以下に記載する実験操作から明
白である。
による化合物の効能は、以下に記載する実験操作から明
白である。
【0049】無毛マウスにおけるUV−B−原因皮膚損
傷の除去 無毛マウス(HRS/J系統、Jackson Labs. 実験の開
始時において年令5−7週)を、動物の上方約20cmの
位置におかれた8個のWestinghouse照射ランプ(FS4
0)の配列下において、1週当り3回照射した。輻射量
は商業的光線療法調節装置により調節した。UV−B投
与量は、投与量が火傷または火傷の傷跡を生じないけれ
ども最小の紅斑を生ずる0.06J/cm2 をかろうじて超
えるように選定した。約3.5J/cm2 の全投与量の後
に、有意な弾力線維症を生じた。これは、組織学的レポ
ートから明らかであり、そして全体の皮膚におけるデス
モシンに対する放射免疫測定法を使用してエラスチンを
測定することにより確認された。3.5J/cm2 のUV−
B照射後、デスモシンは、2倍〜3倍まで増加した。皮
膚損傷を取り戻すために、UV照射を中断しそして動物
のグループを、アセトンに溶解した式Iの化合物の種々
な投与量を使用して1週当り3回処理した。これらの溶
液は、投与される投与量がアセトン100μl 中に存在
し、そして動物の背上の約10cm2 の面積に局所的に適
用されるように、毎週新しく製造した。比較対照グルー
プは、アセトンのみで処理した。
傷の除去 無毛マウス(HRS/J系統、Jackson Labs. 実験の開
始時において年令5−7週)を、動物の上方約20cmの
位置におかれた8個のWestinghouse照射ランプ(FS4
0)の配列下において、1週当り3回照射した。輻射量
は商業的光線療法調節装置により調節した。UV−B投
与量は、投与量が火傷または火傷の傷跡を生じないけれ
ども最小の紅斑を生ずる0.06J/cm2 をかろうじて超
えるように選定した。約3.5J/cm2 の全投与量の後
に、有意な弾力線維症を生じた。これは、組織学的レポ
ートから明らかであり、そして全体の皮膚におけるデス
モシンに対する放射免疫測定法を使用してエラスチンを
測定することにより確認された。3.5J/cm2 のUV−
B照射後、デスモシンは、2倍〜3倍まで増加した。皮
膚損傷を取り戻すために、UV照射を中断しそして動物
のグループを、アセトンに溶解した式Iの化合物の種々
な投与量を使用して1週当り3回処理した。これらの溶
液は、投与される投与量がアセトン100μl 中に存在
し、そして動物の背上の約10cm2 の面積に局所的に適
用されるように、毎週新しく製造した。比較対照グルー
プは、アセトンのみで処理した。
【0050】10週の後に、動物を殺し、皮膚標本を製
造しそして回復の程度を、エラスチンのLuna染色によっ
て量的に測定した。この実験モデルにおいて、皮膚回復
は、表皮から圧縮エラスチンの層に伸びている正常な真
皮の出現として定義される。回復の程度は、この帯域の
幅により与えた。組織学的部分の標準の長さ上の帯域の
面積を測定し、そして結果は20の顕微鏡的視野当りの
全表面(mm2)として示した。結果は、表1にまとめた通
りである。
造しそして回復の程度を、エラスチンのLuna染色によっ
て量的に測定した。この実験モデルにおいて、皮膚回復
は、表皮から圧縮エラスチンの層に伸びている正常な真
皮の出現として定義される。回復の程度は、この帯域の
幅により与えた。組織学的部分の標準の長さ上の帯域の
面積を測定し、そして結果は20の顕微鏡的視野当りの
全表面(mm2)として示した。結果は、表1にまとめた通
りである。
【0051】
【表1】
【0052】化合物A:p−〔(E)−2−(3−ヘキ
シル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチル)ビニル〕安息香酸 化合物B:4−〔(E)−2−(3−ブチル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)ビニル〕安息香酸 化合物C:(allE)−7−(3−ヘキシル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,
4,6−トリエン酸 化合物D:p−〔(E)−2−(3−エチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフチル)ビニル〕安息香酸 化合物E:p−〔(E)−2−(3−オクチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチル)ビニル〕安息香酸
シル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチル)ビニル〕安息香酸 化合物B:4−〔(E)−2−(3−ブチル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)ビニル〕安息香酸 化合物C:(allE)−7−(3−ヘキシル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,
4,6−トリエン酸 化合物D:p−〔(E)−2−(3−エチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフチル)ビニル〕安息香酸 化合物E:p−〔(E)−2−(3−オクチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチル)ビニル〕安息香酸
【0053】
【実施例】本発明を、以下の例によりさらに説明する。 例1 ヘキシルベンゼン83mlを、氷で冷却しながら、塩化ア
ルミニウム1.8g で処理した。簡単に撹拌した後、二
硫化炭素300ml中の2,5−ジクロロ−2,5−ジメ
チル−ヘキサン40g の溶液を滴下し、そして混合物を
0℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を氷/6N 塩
酸に注加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発した。組成の生成物を、高真空中で
蒸留した。無色の油として、1,1,4,4−テトラメ
チル−6−ヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ナフタレン25.5g を得た。沸点141−152℃/
0.8mm。
ルミニウム1.8g で処理した。簡単に撹拌した後、二
硫化炭素300ml中の2,5−ジクロロ−2,5−ジメ
チル−ヘキサン40g の溶液を滴下し、そして混合物を
0℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を氷/6N 塩
酸に注加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発した。組成の生成物を、高真空中で
蒸留した。無色の油として、1,1,4,4−テトラメ
チル−6−ヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ナフタレン25.5g を得た。沸点141−152℃/
0.8mm。
【0054】1,1,4,4−テトラメチル−6−ヘキ
シル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン10
g を、四塩化炭素100mlに溶解し、そして鉄粉末の1
スパチュラチップ(spatula tip)の量の添加後、0℃で
臭素6.4g で滴下処理した。0℃で3時間撹拌した
後、反応混合物を氷水に注加し、エーテルで抽出し、そ
して硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発した。粗製生
成物を、シリカゲルカラム(溶離剤:ヘキサン/酢酸エ
チル=9:1)上でろ過することにより精製し、そして
淡黄色の油として、1,1,4,4−テトラメチル−6
−ヘキシル−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ナフタレン13g を得た。
シル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン10
g を、四塩化炭素100mlに溶解し、そして鉄粉末の1
スパチュラチップ(spatula tip)の量の添加後、0℃で
臭素6.4g で滴下処理した。0℃で3時間撹拌した
後、反応混合物を氷水に注加し、エーテルで抽出し、そ
して硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発した。粗製生
成物を、シリカゲルカラム(溶離剤:ヘキサン/酢酸エ
チル=9:1)上でろ過することにより精製し、そして
淡黄色の油として、1,1,4,4−テトラメチル−6
−ヘキシル−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ナフタレン13g を得た。
【0055】このブロマイド10g を、無水のテトラヒ
ドロフラン100mlに溶解し、そして−78℃で第3ブ
チルリチウム(ペンタン中1.4M)40mlで滴下処理し
た。−78℃で1時間撹拌した後、無水のジメチルホル
ムアミド60mlを滴下した。混合物を室温でさらに1時
間撹拌し、それから氷上に注加し、2N 塩酸で酸性にし
そしてエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発し、
そして粗製生成物をシリカゲルカラム(溶離剤:ヘキサ
ン/酢酸エチル=19:1)上でろ過した。帯黄色の油
として、2−ホルミル−3−ヘキシル−5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン6.8g を得た。
ドロフラン100mlに溶解し、そして−78℃で第3ブ
チルリチウム(ペンタン中1.4M)40mlで滴下処理し
た。−78℃で1時間撹拌した後、無水のジメチルホル
ムアミド60mlを滴下した。混合物を室温でさらに1時
間撹拌し、それから氷上に注加し、2N 塩酸で酸性にし
そしてエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発し、
そして粗製生成物をシリカゲルカラム(溶離剤:ヘキサ
ン/酢酸エチル=19:1)上でろ過した。帯黄色の油
として、2−ホルミル−3−ヘキシル−5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン6.8g を得た。
【0056】水素化ナトリウム(鉱油中50%)3.2
g をペンタンで2回洗浄し、そして無水のジメチルスル
ホキシド50mlに懸濁した。約15℃でジメチルスルホ
キシド50ml中の(4−カルボエトキシベンジル)ホス
ホン酸ジエチル20g の溶液を滴下した後、反応混合物
を室温でさらに2時間撹拌した。その後、無水のジメチ
ルスルホキシド50ml中の2−ホルミル−3−ヘキシル
−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−ナフタレン9g の溶液を滴下し、そして混
合物を3時間40℃に加熱した。次に、反応混合物を氷
水に注加し、2N 塩酸で酸性にし、そしてエーテルで抽
出した。乾燥後、有機相を蒸発し、そして粗製生成物を
シリカゲルカラム(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル=1
9:1)上でろ過した。帯黄色の油として、P−
〔(E)−2−(3−ヘキシル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ル)ビニル〕安息香酸エチル5.0g を得た。
g をペンタンで2回洗浄し、そして無水のジメチルスル
ホキシド50mlに懸濁した。約15℃でジメチルスルホ
キシド50ml中の(4−カルボエトキシベンジル)ホス
ホン酸ジエチル20g の溶液を滴下した後、反応混合物
を室温でさらに2時間撹拌した。その後、無水のジメチ
ルスルホキシド50ml中の2−ホルミル−3−ヘキシル
−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−ナフタレン9g の溶液を滴下し、そして混
合物を3時間40℃に加熱した。次に、反応混合物を氷
水に注加し、2N 塩酸で酸性にし、そしてエーテルで抽
出した。乾燥後、有機相を蒸発し、そして粗製生成物を
シリカゲルカラム(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル=1
9:1)上でろ過した。帯黄色の油として、P−
〔(E)−2−(3−ヘキシル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ル)ビニル〕安息香酸エチル5.0g を得た。
【0057】このエステル8g をエタノール50mlに溶
解し、そして水10mlおよびエタノール20ml中の水酸
化カリウム10g の溶液で処理した。テトラヒドロフラ
ン50mlの添加後、混合物を40℃に4時間加熱した。
透明な黄色の反応溶液を氷および6N 塩酸の混合物に注
加し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発した。結晶性の残留物をヘキサン
/酢酸エチルから再結晶した後、白色の結晶の形態で、
P−〔(E)−2−(3−ヘキシル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フチル)ビニル〕安息香酸6.2g を得た。融点134
−136℃。
解し、そして水10mlおよびエタノール20ml中の水酸
化カリウム10g の溶液で処理した。テトラヒドロフラ
ン50mlの添加後、混合物を40℃に4時間加熱した。
透明な黄色の反応溶液を氷および6N 塩酸の混合物に注
加し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発した。結晶性の残留物をヘキサン
/酢酸エチルから再結晶した後、白色の結晶の形態で、
P−〔(E)−2−(3−ヘキシル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フチル)ビニル〕安息香酸6.2g を得た。融点134
−136℃。
【0058】例2 ペンチルベンゼンから出発して、例1と同様にして、
(E)−4−〔2−(3−ペンチル−5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ
レン−2−イル)ビニル〕安息香酸を製造した。白色の
結晶。融点173−174℃(酢酸エチルから)。
(E)−4−〔2−(3−ペンチル−5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ
レン−2−イル)ビニル〕安息香酸を製造した。白色の
結晶。融点173−174℃(酢酸エチルから)。
【0059】例3 ブチルベンゼンから出発して、例1と同様にして、
(E)−4−〔2−(3−ブチル−5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−2−イル)ビニル〕安息香酸を製造した。白色の結
晶。融点192−194℃(酢酸エチル/ヘキサンか
ら)。
(E)−4−〔2−(3−ブチル−5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−2−イル)ビニル〕安息香酸を製造した。白色の結
晶。融点192−194℃(酢酸エチル/ヘキサンか
ら)。
【0060】例4 水素化ナトリウム(鉱油中50%)4.1g をペンタン
で洗浄し、そして無水のジメチルスルホキシド70mlに
懸濁した。15℃で無水のジメチルスルホキシド70ml
中の(すべて−E)−6−(ジエトキシホスフィニル)
−3−メチル−2,4−ヘキサジエン酸エチル24.5
g の溶液を滴下した後、反応混合物を室温で1/2時間
撹拌した。その後、ジメチルスルホキシド70mlおよび
テトラヒドロフラン35ml中の2−ホルミル−3−ヘキ
シル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン11.3g の溶液を20℃
で滴下し、そして混合物を室温でさらに2時間撹拌し
た。次に、赤色−褐色の反応混合物を氷−水に注加し、
1N 塩酸80mlで酸性にしそして酢酸エチルで抽出し
た。オレンジ色の粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、溶離剤:ヘキサン/2%のメチル
第3ブチルエーテル)により精製した。淡黄色の油とし
て、(すべて−E)−7−(3−ヘキシル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,
4,6−トリエン酸エチル8.5g を得た。(2Z,4
E,6E)−7−(3−ヘキシル−5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−ト
リエン酸メチル4.1g を、淡黄色の油として、副生成
物(非−極性の化合物)として単離した。
で洗浄し、そして無水のジメチルスルホキシド70mlに
懸濁した。15℃で無水のジメチルスルホキシド70ml
中の(すべて−E)−6−(ジエトキシホスフィニル)
−3−メチル−2,4−ヘキサジエン酸エチル24.5
g の溶液を滴下した後、反応混合物を室温で1/2時間
撹拌した。その後、ジメチルスルホキシド70mlおよび
テトラヒドロフラン35ml中の2−ホルミル−3−ヘキ
シル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン11.3g の溶液を20℃
で滴下し、そして混合物を室温でさらに2時間撹拌し
た。次に、赤色−褐色の反応混合物を氷−水に注加し、
1N 塩酸80mlで酸性にしそして酢酸エチルで抽出し
た。オレンジ色の粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、溶離剤:ヘキサン/2%のメチル
第3ブチルエーテル)により精製した。淡黄色の油とし
て、(すべて−E)−7−(3−ヘキシル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,
4,6−トリエン酸エチル8.5g を得た。(2Z,4
E,6E)−7−(3−ヘキシル−5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−ト
リエン酸メチル4.1g を、淡黄色の油として、副生成
物(非−極性の化合物)として単離した。
【0061】すべて−トランスエステル8.5g を、エ
タノール160mlおよびテトラヒドロフラン30mlに溶
解し、そして水60ml中の水酸化カリウム12.8g の
溶液で処理した。45℃で3時間撹拌した後、大部分の
エタノールを留去し、残留物を氷上に注加しそして1N
塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、乾燥しそして
蒸発した後、粗製生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再
結晶した。淡黄色の結晶の形態で、(すべて−E)−7
−(3−ヘキシル−5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸
5.6g を得た。融点173−174℃。
タノール160mlおよびテトラヒドロフラン30mlに溶
解し、そして水60ml中の水酸化カリウム12.8g の
溶液で処理した。45℃で3時間撹拌した後、大部分の
エタノールを留去し、残留物を氷上に注加しそして1N
塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、乾燥しそして
蒸発した後、粗製生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再
結晶した。淡黄色の結晶の形態で、(すべて−E)−7
−(3−ヘキシル−5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸
5.6g を得た。融点173−174℃。
【0062】例5 2−ホルミル−3−ペンチル−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレンか
ら出発して、例4と同様にして、(2E,4E,6E)
−7−(3−ペンチル−5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸を
製造した。淡黄色の結晶。融点164−166℃(酢酸
エチル/ヘキサンから)。
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレンか
ら出発して、例4と同様にして、(2E,4E,6E)
−7−(3−ペンチル−5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸を
製造した。淡黄色の結晶。融点164−166℃(酢酸
エチル/ヘキサンから)。
【0063】例6 例4からの相当するエチルエステルを鹸化することによ
って、(2Z,4E,6E)−7−(3−ペンチル−
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプ
タ−2,4,6−トリエン酸を製造した。淡黄色の結
晶。融点170−174℃(酢酸エチル/ヘキサンか
ら)。
って、(2Z,4E,6E)−7−(3−ペンチル−
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプ
タ−2,4,6−トリエン酸を製造した。淡黄色の結
晶。融点170−174℃(酢酸エチル/ヘキサンか
ら)。
【0064】例7 水素化ナトリウム(鉱油中50%)1.4g を、無水の
ジメチルスルホキシド50mlに懸濁し、そして氷で冷却
しながら無水のジメチルホルムアミド60mlに溶解した
2−ブロモ−3−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
8.5g で滴下処理した。反応混合物を40℃で1/2
時間撹拌し、そして次に氷で冷却しながら、ジメチルホ
ルムアミド20ml中の臭化プロピル4.4g の溶液を加
えた。室温で20時間撹拌した後、混合物を氷水に注加
し、酢酸エチルで抽出しそして乾燥、および溶剤の蒸発
後に得られた粗製生成物をシリカゲルカラム(溶離剤:
ヘキサン/酢酸エチル=9:1)上でろ過した。帯褐色
の油として2−ブロモ−3−プロポキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン9.5g を得た。この油を、無水のテトラヒド
ロフラン100mlに溶解し、そして−78℃で、第3ブ
チルリチウム(ペンタン中1.4M)40mlで滴下処理し
た。−78℃で1/2時間撹拌した後に、無水のジメチ
ルホルムアミド75mlを滴下し、そして混合物を室温で
1時間撹拌した。淡いベージュ色の懸濁液を氷水に注加
し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相の乾燥および
蒸発後に、粗製生成物をシリカゲルカラム(溶離剤:ヘ
キサン/5%のエーテル)上でろ過した。淡黄色の油と
して、2−ホルミル−3−プロポキシ−5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン6.6g を得た。この油は冷却により固化した。
融点51−52℃。
ジメチルスルホキシド50mlに懸濁し、そして氷で冷却
しながら無水のジメチルホルムアミド60mlに溶解した
2−ブロモ−3−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
8.5g で滴下処理した。反応混合物を40℃で1/2
時間撹拌し、そして次に氷で冷却しながら、ジメチルホ
ルムアミド20ml中の臭化プロピル4.4g の溶液を加
えた。室温で20時間撹拌した後、混合物を氷水に注加
し、酢酸エチルで抽出しそして乾燥、および溶剤の蒸発
後に得られた粗製生成物をシリカゲルカラム(溶離剤:
ヘキサン/酢酸エチル=9:1)上でろ過した。帯褐色
の油として2−ブロモ−3−プロポキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン9.5g を得た。この油を、無水のテトラヒド
ロフラン100mlに溶解し、そして−78℃で、第3ブ
チルリチウム(ペンタン中1.4M)40mlで滴下処理し
た。−78℃で1/2時間撹拌した後に、無水のジメチ
ルホルムアミド75mlを滴下し、そして混合物を室温で
1時間撹拌した。淡いベージュ色の懸濁液を氷水に注加
し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相の乾燥および
蒸発後に、粗製生成物をシリカゲルカラム(溶離剤:ヘ
キサン/5%のエーテル)上でろ過した。淡黄色の油と
して、2−ホルミル−3−プロポキシ−5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン6.6g を得た。この油は冷却により固化した。
融点51−52℃。
【0065】水素化ナトリウム(鉱油中50%)1.3
g を、無水のジメチルスルホキシド(DMSO)20ml
に懸濁し、そして15℃で、無水のDMSO 25ml中
の(4−カルボエトキシベンジル)ホスホン酸ジエチル
8.6g の溶液で滴下処理した。混合物を室温で1時間
撹拌し、そしてそれから無水のDMSO 25mlおよび
テトラヒドロフラン10ml中の上記アルデヒド3.3g
の溶液をそれに滴下した。40℃で2時間撹拌した後、
混合物を氷水に注加し、2N 塩酸で酸性にしそして酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶剤を蒸発した後に、粗製生成物をシリカゲルカ
ラム(溶離剤:ヘキサン/5%のメチル第3ブチルエー
テル)上でろ過した。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶
した後、白色の結晶の形態で、(E)−4−〔2−
(5,5,8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)ビニル〕安息香酸エチル4.4g を得た。融点97
−100℃。
g を、無水のジメチルスルホキシド(DMSO)20ml
に懸濁し、そして15℃で、無水のDMSO 25ml中
の(4−カルボエトキシベンジル)ホスホン酸ジエチル
8.6g の溶液で滴下処理した。混合物を室温で1時間
撹拌し、そしてそれから無水のDMSO 25mlおよび
テトラヒドロフラン10ml中の上記アルデヒド3.3g
の溶液をそれに滴下した。40℃で2時間撹拌した後、
混合物を氷水に注加し、2N 塩酸で酸性にしそして酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶剤を蒸発した後に、粗製生成物をシリカゲルカ
ラム(溶離剤:ヘキサン/5%のメチル第3ブチルエー
テル)上でろ過した。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶
した後、白色の結晶の形態で、(E)−4−〔2−
(5,5,8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)ビニル〕安息香酸エチル4.4g を得た。融点97
−100℃。
【0066】このエステルを、水34ml、エタノール8
5mlおよびテトラヒドロフラン20ml中の水酸化カリウ
ム6.8g の溶液で、45℃で4時間鹸化し、そして2
N 塩酸による酸性化、酢酸エチルによる抽出および酢酸
エチルからの再結晶後に、白色結晶の形態で(E)−4
−〔2−(5,5,8,8−テトラメチル−3−プロポ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2
−イル)ビニル〕安息香酸3.5g を得た。融点192
℃。
5mlおよびテトラヒドロフラン20ml中の水酸化カリウ
ム6.8g の溶液で、45℃で4時間鹸化し、そして2
N 塩酸による酸性化、酢酸エチルによる抽出および酢酸
エチルからの再結晶後に、白色結晶の形態で(E)−4
−〔2−(5,5,8,8−テトラメチル−3−プロポ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2
−イル)ビニル〕安息香酸3.5g を得た。融点192
℃。
【0067】例8 2−ブロモ−3−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレンお
よび臭化ペンチルから出発して、例7と同様にして、
(E)−4−〔2−(5,5,8,8−テトラメチル−
3−ペントキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン−2−イル)ビニル〕安息香酸を製造した。白色
の結晶。融点148−149℃(酢酸エチルから)。
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレンお
よび臭化ペンチルから出発して、例7と同様にして、
(E)−4−〔2−(5,5,8,8−テトラメチル−
3−ペントキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン−2−イル)ビニル〕安息香酸を製造した。白色
の結晶。融点148−149℃(酢酸エチルから)。
【0068】例9 例4と同様にして、(すべて−E)−6−ジメトキシホ
スフィニル−3−メチル−2,4−ヘキサジエン酸エチ
ル8.4g および2−ホルミル−3−プロポキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン3.3g から、融点92−93℃(ヘ
キサンから)の(2E,4E,6E)−3−メチル−7
−(5,5,8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸エチル2.7g
および黄色の油として相当する2Z異性体1.5g を単
離した。
スフィニル−3−メチル−2,4−ヘキサジエン酸エチ
ル8.4g および2−ホルミル−3−プロポキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン3.3g から、融点92−93℃(ヘ
キサンから)の(2E,4E,6E)−3−メチル−7
−(5,5,8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸エチル2.7g
および黄色の油として相当する2Z異性体1.5g を単
離した。
【0069】2E異性体の鹸化によって、酢酸エチルか
らの再結晶後に、黄色の結晶の形態で、(2E,4E,
6E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−テトラメ
チル−3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリ
エン酸を得た。融点186℃。
らの再結晶後に、黄色の結晶の形態で、(2E,4E,
6E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−テトラメ
チル−3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリ
エン酸を得た。融点186℃。
【0070】2Z異性体の鹸化によって、酢酸エチルか
らの再結晶後に、融点210−211℃の黄色の結晶と
して(2Z,4E,6E)−3−メチル−7−(5,
5,8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプ
タ−2,4,6−トリエン酸を得た。
らの再結晶後に、融点210−211℃の黄色の結晶と
して(2Z,4E,6E)−3−メチル−7−(5,
5,8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプ
タ−2,4,6−トリエン酸を得た。
【0071】例10 2−ホルミル−3−ペントキシ−5,5,8,8−テト
ラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
から出発して、例9と同様にして、(2E,4E,6
E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−テトラメチ
ル−3−ペントキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリエ
ン酸〔黄色の結晶。融点162−163℃(酢酸エチル
から)〕および副生成物として、(2Z,4E,6E)
−3−メチル−7−(5,5,8,8−テトラメチル−
3−ペントキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン−2−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸
〔黄色の結晶。融点168−169℃(酢酸エチルか
ら)〕を得た。
ラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
から出発して、例9と同様にして、(2E,4E,6
E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−テトラメチ
ル−3−ペントキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリエ
ン酸〔黄色の結晶。融点162−163℃(酢酸エチル
から)〕および副生成物として、(2Z,4E,6E)
−3−メチル−7−(5,5,8,8−テトラメチル−
3−ペントキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン−2−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸
〔黄色の結晶。融点168−169℃(酢酸エチルか
ら)〕を得た。
【0072】例11 塩化メチレン30ml中の7,7−ジメチル−2−オクチ
ル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ−シ
クロヘプテン3.76g に、Fe粉末の1スパチュラチ
ップの量を、そしてそれから0℃で塩化メチレン20ml
に溶解した臭素680μl をアルゴン下で加えた。5時
間後に反応混合物を氷上に注加し、酢酸エチルで抽出し
重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発し
た。レジオアイソマーの7%のほかに2−ブロモ−3−
オクチル−7,7−ジメチル−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンの91%を含有す
る粗製生成物(4.43g)を、粗製の状態で次の通り処
理した。
ル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ−シ
クロヘプテン3.76g に、Fe粉末の1スパチュラチ
ップの量を、そしてそれから0℃で塩化メチレン20ml
に溶解した臭素680μl をアルゴン下で加えた。5時
間後に反応混合物を氷上に注加し、酢酸エチルで抽出し
重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発し
た。レジオアイソマーの7%のほかに2−ブロモ−3−
オクチル−7,7−ジメチル−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンの91%を含有す
る粗製生成物(4.43g)を、粗製の状態で次の通り処
理した。
【0073】この粗製生成物を、アルゴン下で無水のテ
トラヒドロフラン25mlに溶解し、そして−78℃で
1.55M n−ブチルリチウム7.51mlで徐々に処理
した。この温度で15分後に無水のジメチルホルムアミ
ド2.37mlを加え、そして反応混合物を室温に加温し
た。その後、それを氷上に注加し、ジエチルエーテルで
抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸
発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=97:3)上
でフラッシュクロマトグラフィー処理することによっ
て、無色の油としてアルデヒド2.38g を得た。この
油は、ウィチッヒ反応において次の通り使用した。
トラヒドロフラン25mlに溶解し、そして−78℃で
1.55M n−ブチルリチウム7.51mlで徐々に処理
した。この温度で15分後に無水のジメチルホルムアミ
ド2.37mlを加え、そして反応混合物を室温に加温し
た。その後、それを氷上に注加し、ジエチルエーテルで
抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸
発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=97:3)上
でフラッシュクロマトグラフィー処理することによっ
て、無色の油としてアルデヒド2.38g を得た。この
油は、ウィチッヒ反応において次の通り使用した。
【0074】(4−カルボエトキシベンジル)ホスホン
酸ジエチル3.56g を、アルゴン下0℃で、無水のジ
メチルホルムアミド18ml中の水素化ナトリウム(油中
約50%)383mgに加えた。それから、反応混合物
を、水素発生が終るまで、室温で約2時間撹拌した。そ
の後、それを−10℃に冷却し、そして無水のジメチル
ホルムアミド4ml中の上述したようにして製造されたア
ルデヒドを、徐々に滴下した。その後冷却浴を除去し、
そして混合物を室温で3時間反応させた。反応混合物を
氷上に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エ
チル=98:2)上でフラッシュクロマトグラフィー処
理することによって、無色の油として(E)−4−〔2
−(7,7−ジメチル−3−オクチル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イ
ル)ビニル〕安息香酸エチル2.01g を得た。この油
は、次の通り加水分解した。
酸ジエチル3.56g を、アルゴン下0℃で、無水のジ
メチルホルムアミド18ml中の水素化ナトリウム(油中
約50%)383mgに加えた。それから、反応混合物
を、水素発生が終るまで、室温で約2時間撹拌した。そ
の後、それを−10℃に冷却し、そして無水のジメチル
ホルムアミド4ml中の上述したようにして製造されたア
ルデヒドを、徐々に滴下した。その後冷却浴を除去し、
そして混合物を室温で3時間反応させた。反応混合物を
氷上に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄
し、乾燥しそして蒸発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エ
チル=98:2)上でフラッシュクロマトグラフィー処
理することによって、無色の油として(E)−4−〔2
−(7,7−ジメチル−3−オクチル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イ
ル)ビニル〕安息香酸エチル2.01g を得た。この油
は、次の通り加水分解した。
【0075】上記のエステルを、エタノール/テトラヒ
ドロフラン(1:1)20mlに溶解しそして3N NaO
H5.8mlで処理した。その後、混合物を室温で3日間
撹拌し、氷上に注加し、2N HClで酸性にし、酢酸エ
チルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発した。酢
酸エチルから再結晶して、融点179.5〜180.5
℃の淡黄色の結晶として、(E)−4−〔2−(7,7
−ジメチル−3−オクチル−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)ビニ
ル〕安息香酸1.56g を得た。
ドロフラン(1:1)20mlに溶解しそして3N NaO
H5.8mlで処理した。その後、混合物を室温で3日間
撹拌し、氷上に注加し、2N HClで酸性にし、酢酸エ
チルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発した。酢
酸エチルから再結晶して、融点179.5〜180.5
℃の淡黄色の結晶として、(E)−4−〔2−(7,7
−ジメチル−3−オクチル−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)ビニ
ル〕安息香酸1.56g を得た。
【0076】例12 7,7,9−トリメチル−2−オクチル−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンから、
例11と同様にして、融点182−183℃の淡黄色の
結晶としてRac−(E)−4−〔2−(5,7,7−
トリメチル−3−オクチル−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)ビニ
ル〕安息香酸を得た。
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンから、
例11と同様にして、融点182−183℃の淡黄色の
結晶としてRac−(E)−4−〔2−(5,7,7−
トリメチル−3−オクチル−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)ビニ
ル〕安息香酸を得た。
【0077】出発物質は、ジエチルエーテル中における
メチルマグネシウムアイオダイドの添加及び次の塩化ト
リメチルシリル/沃化ナトリウム/アセトニトリル/ヘ
キサンによる脱酸素化によって、7,7−ジメチル−3
−オクチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−5−オンから製造した。
メチルマグネシウムアイオダイドの添加及び次の塩化ト
リメチルシリル/沃化ナトリウム/アセトニトリル/ヘ
キサンによる脱酸素化によって、7,7−ジメチル−3
−オクチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−5−オンから製造した。
【0078】例13 2−ブチル−9,9−ジメチル−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンから、例11と
同様にして、融点184−186℃の白色の結晶とし
て、(E)−4−〔2−(3−ブチル−5,5−ジメチ
ル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシク
ロヘプテン−2−イル)ビニル〕安息香酸を得た。
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンから、例11と
同様にして、融点184−186℃の白色の結晶とし
て、(E)−4−〔2−(3−ブチル−5,5−ジメチ
ル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシク
ロヘプテン−2−イル)ビニル〕安息香酸を得た。
【0079】出発物質は、次のようにして製造した。ア
ルゴン下において、無水のテトラヒドロフラン25ml中
のMg削りくず304mgおよび2−ブロモ−9,9−ジ
メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン2.50g から、相当するグリニャール
化合物を製造した。−15℃に冷却した後、CuI 2
06mgおよび1−ヨードブタン1.78mlを順次に加え
た。混合物を室温で2時間反応させ、そしてそれから氷
/塩化アンモニウム溶液に注加した。この溶液をジエチ
ルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発し
た。溶離剤としてヘキサンを使用してSiO2 上でろ過
した後、2−ブチル−9,9−ジメチル−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン(4%
のレジオアイソマーおよび6%の5,5−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテンで不純化)2.27g を得た。
ルゴン下において、無水のテトラヒドロフラン25ml中
のMg削りくず304mgおよび2−ブロモ−9,9−ジ
メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン2.50g から、相当するグリニャール
化合物を製造した。−15℃に冷却した後、CuI 2
06mgおよび1−ヨードブタン1.78mlを順次に加え
た。混合物を室温で2時間反応させ、そしてそれから氷
/塩化アンモニウム溶液に注加した。この溶液をジエチ
ルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発し
た。溶離剤としてヘキサンを使用してSiO2 上でろ過
した後、2−ブチル−9,9−ジメチル−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン(4%
のレジオアイソマーおよび6%の5,5−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテンで不純化)2.27g を得た。
【0080】次の化合物を、同様にして得た。 (E)−4−〔2−(3−ヘキシル−7,7−ジメチル
−インダン−2−イル)ビニル〕安息香酸 白色の結晶。融点149−150℃。
−インダン−2−イル)ビニル〕安息香酸 白色の結晶。融点149−150℃。
【0081】(E)−4−〔2−(3−ヘキシル−5,
5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 無色の結晶。融点133−134℃。 (E)−4−〔2−(3−ブチル−9,9−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 白色の結晶。融点81−83℃。
5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 無色の結晶。融点133−134℃。 (E)−4−〔2−(3−ブチル−9,9−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 白色の結晶。融点81−83℃。
【0082】例14 NaH(油中約50%)248mgを、アルゴン下無水の
DMF 12mlに入れた。(4−カルボエトキシベンジ
ル)ホスホン酸ジエチル2.45g を、0℃でこれに加
え、そしてその後混合物をH2 の発生が終るまで室温で
約2時間撹拌した。混合物を−10℃に冷却し、そして
無水のDMF 10mlに溶解した(5RS,9SR,1
0RS)−10−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2
−ホルミル−3−ヘプチルオキシ−5,9−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H
−ベンゾシクロヘプテン2.20g を、これに徐々に滴
下した。それから冷却浴を除去し、そして混合物を室温
で2時間反応させた。それからこれを氷/NH4 Cl溶
液に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、NaCl溶液
で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥しそして濃縮した。S
iO2(ヘキサン/酢酸エチル=98/2)上でフラッシ
ュクロマトグラフィー処理することによって、黄色の油
として(E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10R
S)−10−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−ヘ
プチルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−2−イル〕ビニル〕安息香酸エチル2.32g を
得た。
DMF 12mlに入れた。(4−カルボエトキシベンジ
ル)ホスホン酸ジエチル2.45g を、0℃でこれに加
え、そしてその後混合物をH2 の発生が終るまで室温で
約2時間撹拌した。混合物を−10℃に冷却し、そして
無水のDMF 10mlに溶解した(5RS,9SR,1
0RS)−10−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2
−ホルミル−3−ヘプチルオキシ−5,9−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H
−ベンゾシクロヘプテン2.20g を、これに徐々に滴
下した。それから冷却浴を除去し、そして混合物を室温
で2時間反応させた。それからこれを氷/NH4 Cl溶
液に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、NaCl溶液
で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥しそして濃縮した。S
iO2(ヘキサン/酢酸エチル=98/2)上でフラッシ
ュクロマトグラフィー処理することによって、黄色の油
として(E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10R
S)−10−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−ヘ
プチルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−2−イル〕ビニル〕安息香酸エチル2.32g を
得た。
【0083】この油を、無水のTHF 12mlに溶解
し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオライド3.
72g で処理した。混合物を35℃で一夜撹拌し、そし
てそれから氷上に注加した。混合物をジエチルエーテル
で抽出し、水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥しそして
蒸発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=85/1
5)上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、次いで
小量のヘキサンから結晶化させて、融点78−81℃の
帯黄色の結晶として(E)−4−〔2−〔(5RS,9
SR,10RS)−3−ヘプチルオキシ−10−ヒドロ
キシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2
−イル〕ビニル〕安息香酸エチル1.44g を得た。
し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオライド3.
72g で処理した。混合物を35℃で一夜撹拌し、そし
てそれから氷上に注加した。混合物をジエチルエーテル
で抽出し、水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥しそして
蒸発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=85/1
5)上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、次いで
小量のヘキサンから結晶化させて、融点78−81℃の
帯黄色の結晶として(E)−4−〔2−〔(5RS,9
SR,10RS)−3−ヘプチルオキシ−10−ヒドロ
キシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2
−イル〕ビニル〕安息香酸エチル1.44g を得た。
【0084】(E)−4−〔2−(5RS,9SR,1
0RS)−3−ヘプチルオキシ−10−ヒドロキシ−
5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イ
ル〕ビニル〕安息香酸エチル1.255g を、エタノー
ル/THF(1/1)30mlに溶解し、そして3N Na
OH2.56mlで処理した。混合物を室温で5時間撹拌
し、それから氷/濃HClに注加し、酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥しそして蒸発し
た。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、融点89−
90℃の黄色の結晶として、(E)−4−〔2−〔(5
RS,9SR,10RS)−3−ヘプチルオキシ−10
−ヒドロキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−2−イル〕ビニル〕安息香酸873ngを得た。
0RS)−3−ヘプチルオキシ−10−ヒドロキシ−
5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イ
ル〕ビニル〕安息香酸エチル1.255g を、エタノー
ル/THF(1/1)30mlに溶解し、そして3N Na
OH2.56mlで処理した。混合物を室温で5時間撹拌
し、それから氷/濃HClに注加し、酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥しそして蒸発し
た。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、融点89−
90℃の黄色の結晶として、(E)−4−〔2−〔(5
RS,9SR,10RS)−3−ヘプチルオキシ−10
−ヒドロキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−2−イル〕ビニル〕安息香酸873ngを得た。
【0085】出発物質は、次のようにして製造した。4
−ブロモヘプチルオキシベンゼンおよび2,6−ジメチ
ルシクロヘキサノンを、NaNH2 で(5RS,9S
R,10RS)−2−ヘプチルオキシ−10−ヒドロキ
シ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5,9−5H−ベンゾシクロヘプテンに変換し、そし
てBr2 および触媒としての鉄で臭素化した。
−ブロモヘプチルオキシベンゼンおよび2,6−ジメチ
ルシクロヘキサノンを、NaNH2 で(5RS,9S
R,10RS)−2−ヘプチルオキシ−10−ヒドロキ
シ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5,9−5H−ベンゾシクロヘプテンに変換し、そし
てBr2 および触媒としての鉄で臭素化した。
【0086】このようにして得られた(5RS,9S
R,10RS)−2−ブロモ−3−ヘプチルオキシ−1
0−ヒドロキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン4.49g を、アルゴン下でCH2 Cl2 12ml
中に入れ、そして2,6−ルチジン2.58ml次いでt
−ブチルジメチルシリルトリフレート3.08mlで処理
した。混合物を35℃で一夜撹拌し、そしてそれから氷
上に注加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、1
N HClおよび水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥しそ
して蒸発した。カラムろ過(SiO2 /ヘキサン)によ
って、無色の油として(5RS,9SR,10RS)−
2−ブロモ−10−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
3−ヘプチルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシク
ロヘプテン5.39g を得た。
R,10RS)−2−ブロモ−3−ヘプチルオキシ−1
0−ヒドロキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン4.49g を、アルゴン下でCH2 Cl2 12ml
中に入れ、そして2,6−ルチジン2.58ml次いでt
−ブチルジメチルシリルトリフレート3.08mlで処理
した。混合物を35℃で一夜撹拌し、そしてそれから氷
上に注加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、1
N HClおよび水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥しそ
して蒸発した。カラムろ過(SiO2 /ヘキサン)によ
って、無色の油として(5RS,9SR,10RS)−
2−ブロモ−10−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
3−ヘプチルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシク
ロヘプテン5.39g を得た。
【0087】その4.85g をアルゴン下で無水のTH
F25mlに入れ、そして−78℃で1.5M nBuLi
(ヘキサン)7.0mlで処理した。反応混合物をこの温
度に1/4時間保持し、それから無水のDMF2.20
mlを希釈しない形態で滴下し、そして次に冷却浴を除去
した。室温で1/2時間後に混合物を氷上に注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、Na2 SO4 上
で乾燥しそして蒸発した。SiO2(ヘキサン)/酢酸エ
チル=88/2)上のフラッシュクロマトグラフィー処
理によって、融点66.67℃の無色の結晶として(5
RS,9SR,10RS)−10−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−2−ホルミル−3−ヘプチルオキシ−
5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン4.01
g を得た。
F25mlに入れ、そして−78℃で1.5M nBuLi
(ヘキサン)7.0mlで処理した。反応混合物をこの温
度に1/4時間保持し、それから無水のDMF2.20
mlを希釈しない形態で滴下し、そして次に冷却浴を除去
した。室温で1/2時間後に混合物を氷上に注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、Na2 SO4 上
で乾燥しそして蒸発した。SiO2(ヘキサン)/酢酸エ
チル=88/2)上のフラッシュクロマトグラフィー処
理によって、融点66.67℃の無色の結晶として(5
RS,9SR,10RS)−10−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−2−ホルミル−3−ヘプチルオキシ−
5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン4.01
g を得た。
【0088】例15 例14と同様にして、融点104−106℃の無色の結
晶として(E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10
RS)−3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジ
メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタ
ノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニル〕
安息香酸エチル、そしてこのものから融点129−13
0℃の白色の結晶として(E)−4−〔2−(5RS,
9SR,10RS)−3−ブトキシ−10−ヒドロキシ
−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イ
ル〕ビニル〕安息香酸を製造した。
晶として(E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10
RS)−3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジ
メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタ
ノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニル〕
安息香酸エチル、そしてこのものから融点129−13
0℃の白色の結晶として(E)−4−〔2−(5RS,
9SR,10RS)−3−ブトキシ−10−ヒドロキシ
−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イ
ル〕ビニル〕安息香酸を製造した。
【0089】例16 p−〔(E)−2−(3−ヘキシル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フチル)ビニル〕安息香酸エチル4.6g を、四塩化炭
素140mlに溶解し、そしてN−ブロモサクシンイミド
2g およびα,α′−アゾイソブチロニトリル1スパチ
ュラチップの量の添加後に、1時間還流下で加熱した。
冷後、析出したサクシンイミドをろ去し、有機相を濃縮
しそして油状残留物を中性のアロックス(Alox)上でろ
過した。黄色の粘稠な油5.6gを得た。
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フチル)ビニル〕安息香酸エチル4.6g を、四塩化炭
素140mlに溶解し、そしてN−ブロモサクシンイミド
2g およびα,α′−アゾイソブチロニトリル1スパチ
ュラチップの量の添加後に、1時間還流下で加熱した。
冷後、析出したサクシンイミドをろ去し、有機相を濃縮
しそして油状残留物を中性のアロックス(Alox)上でろ
過した。黄色の粘稠な油5.6gを得た。
【0090】この油(5.6g)を酢酸125mlに溶解
し、そして酢酸銀2.5g で処理した。室温で7時間撹
拌した後、懸濁液をジカライト(Dicalite)上でろ過
し、第3ブチルメチルエステルで数回洗浄し、ろ液を氷
−水で処理しそして第3ブチルメチルエーテルで抽出し
た。有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナト
リウム溶液で洗浄した後、それを硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして蒸発した。黄色の油5.5g を得た。この油
を、さらにクロマトグラフィー処理(シリカゲル、溶離
剤:ヘキサン/5%の酢酸エチル)により精製し、そし
て淡黄色の粘稠な油として(E)−(RS)−4−〔2
−〔3−(1−アセトキシ−ヘキシル)−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−2−イル〕ビニル〕安息香酸エチル3.8g
を得た。このエトキシ化合物1.4gをテトラヒドロフ
ラン36mlに溶解し、そしてメタノール36mlの添加後
微細な炭酸カリウム280mgで処理した。室温で8時間
撹拌した後、混合物を30℃で蒸発し、そして粗製生成
物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:ヘキサ
ン/第3ブチルメチルエーテル=8:2)により精製し
た。淡黄色の油1.1gが得られた。(化合物×1:R1
=(b);R10=エトキシカルボニル;R12=n−ペ
ンチル;R8 +R9 =エチレン;R4 〜R9 =メチ
ル)。
し、そして酢酸銀2.5g で処理した。室温で7時間撹
拌した後、懸濁液をジカライト(Dicalite)上でろ過
し、第3ブチルメチルエステルで数回洗浄し、ろ液を氷
−水で処理しそして第3ブチルメチルエーテルで抽出し
た。有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナト
リウム溶液で洗浄した後、それを硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして蒸発した。黄色の油5.5g を得た。この油
を、さらにクロマトグラフィー処理(シリカゲル、溶離
剤:ヘキサン/5%の酢酸エチル)により精製し、そし
て淡黄色の粘稠な油として(E)−(RS)−4−〔2
−〔3−(1−アセトキシ−ヘキシル)−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−2−イル〕ビニル〕安息香酸エチル3.8g
を得た。このエトキシ化合物1.4gをテトラヒドロフ
ラン36mlに溶解し、そしてメタノール36mlの添加後
微細な炭酸カリウム280mgで処理した。室温で8時間
撹拌した後、混合物を30℃で蒸発し、そして粗製生成
物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:ヘキサ
ン/第3ブチルメチルエーテル=8:2)により精製し
た。淡黄色の油1.1gが得られた。(化合物×1:R1
=(b);R10=エトキシカルボニル;R12=n−ペ
ンチル;R8 +R9 =エチレン;R4 〜R9 =メチ
ル)。
【0091】この油1.5g を塩化メチレン40mlに溶
解し、そして二酸化マンガン3g で処理した。室温で8
時間撹拌した後、再び二酸化マンガン3g を加えそして
混合物をさらに22時間撹拌した。ジカライト上でろ過
した後、ろ液を蒸発しそして油状残留物をシリカゲル
(溶離剤:ヘキサン/第3ブチルメチルエーテル=9:
1)上でろ過した。黄色の油1.4g を得た。この油を
エタノール50mlおよびテトラヒドロフラン25mlの混
合物に溶解し、そして水20mlおよびエタノール20ml
中の水酸化カリウム2.3g の溶液で処理した。室温で
4時間撹拌した後、混合物を2N 塩酸で酸性にしそして
酢酸エチルで数回抽出した。洗浄、乾燥および蒸発後、
結晶性の物質1.4g を得た。この物質をヘキサン/酢
酸エチルから再結晶し、そして融点118−119℃の
無色の結晶の形態で、(E)−4−〔2−(3−ヘキサ
ノイル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)ビニル〕安
息香酸1.1g を得た。
解し、そして二酸化マンガン3g で処理した。室温で8
時間撹拌した後、再び二酸化マンガン3g を加えそして
混合物をさらに22時間撹拌した。ジカライト上でろ過
した後、ろ液を蒸発しそして油状残留物をシリカゲル
(溶離剤:ヘキサン/第3ブチルメチルエーテル=9:
1)上でろ過した。黄色の油1.4g を得た。この油を
エタノール50mlおよびテトラヒドロフラン25mlの混
合物に溶解し、そして水20mlおよびエタノール20ml
中の水酸化カリウム2.3g の溶液で処理した。室温で
4時間撹拌した後、混合物を2N 塩酸で酸性にしそして
酢酸エチルで数回抽出した。洗浄、乾燥および蒸発後、
結晶性の物質1.4g を得た。この物質をヘキサン/酢
酸エチルから再結晶し、そして融点118−119℃の
無色の結晶の形態で、(E)−4−〔2−(3−ヘキサ
ノイル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)ビニル〕安
息香酸1.1g を得た。
【0092】例17 1,1,4,4−テトラメチル−6−ペンチル−7−ブ
ロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン10
g をピペリジン47mlに溶解し、そしてアルゴン下で、
順次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム450mg、銅(I)88mgおよびトリフェニルホスフ
ィン130mgで処理した。ピリジン47ml中のエチニル
トリメチルシラン8.6mlの溶液を、95℃の内部温度
で3.5時にわたり滴下した。95℃で4時間撹拌した
後、さらにエチニルトリメチルシラン1.5mlを徐々に
滴下し、そして反応混合物を95℃でさらに15時間撹
拌した。冷後、混合物を氷上に注加し、37%塩酸で酸
性にしそしてヘキサンで抽出した。洗浄、乾燥および蒸
発後、赤色の油を得た。シリカゲル(溶離剤:ヘキサ
ン)上でろ過した後、この油から淡黄色の油7.9g を
得た。
ロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン10
g をピペリジン47mlに溶解し、そしてアルゴン下で、
順次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム450mg、銅(I)88mgおよびトリフェニルホスフ
ィン130mgで処理した。ピリジン47ml中のエチニル
トリメチルシラン8.6mlの溶液を、95℃の内部温度
で3.5時にわたり滴下した。95℃で4時間撹拌した
後、さらにエチニルトリメチルシラン1.5mlを徐々に
滴下し、そして反応混合物を95℃でさらに15時間撹
拌した。冷後、混合物を氷上に注加し、37%塩酸で酸
性にしそしてヘキサンで抽出した。洗浄、乾燥および蒸
発後、赤色の油を得た。シリカゲル(溶離剤:ヘキサ
ン)上でろ過した後、この油から淡黄色の油7.9g を
得た。
【0093】この油8.1g をテトラヒドロフラン80
mlに溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド8g で処理した。室温で1/2時間撹拌した後、混
合物を氷水に注加しそしてヘキサンで抽出した。乾燥お
よび蒸発後に得られた赤色−褐色の油をシリカゲル(溶
離剤:ヘキサン)上でろ過し、そして淡ベージュ色の油
5.8g を得た。
mlに溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド8g で処理した。室温で1/2時間撹拌した後、混
合物を氷水に注加しそしてヘキサンで抽出した。乾燥お
よび蒸発後に得られた赤色−褐色の油をシリカゲル(溶
離剤:ヘキサン)上でろ過し、そして淡ベージュ色の油
5.8g を得た。
【0094】この油(5.8g)をテトラヒドロフラン2
5mlに溶解し、そしてドライアイスで冷却しながら、n
−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)15.5mlで滴
下処理した。−78℃で1時間撹拌した後、ジメチルホ
ルムアミド15.5mlを滴下し、そして混合物を室温で
1時間撹拌した。次に反応混合物を氷水に注加し、3N
塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。乾燥およ
び蒸発後に得られたオレンジ色の油を、シリカゲル(溶
離剤:ヘキサン/酢酸エチル=8:2)上でろ過し、そ
して黄色の油5.8g を得た。この油は冷時において結
晶化した。(化合物II:A=ホルミル、R2 =n−ペン
チル、R8 +R9 =エチレン、R4 〜R7 =メチル)
5mlに溶解し、そしてドライアイスで冷却しながら、n
−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)15.5mlで滴
下処理した。−78℃で1時間撹拌した後、ジメチルホ
ルムアミド15.5mlを滴下し、そして混合物を室温で
1時間撹拌した。次に反応混合物を氷水に注加し、3N
塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。乾燥およ
び蒸発後に得られたオレンジ色の油を、シリカゲル(溶
離剤:ヘキサン/酢酸エチル=8:2)上でろ過し、そ
して黄色の油5.8g を得た。この油は冷時において結
晶化した。(化合物II:A=ホルミル、R2 =n−ペン
チル、R8 +R9 =エチレン、R4 〜R7 =メチル)
【0095】水素化ナトリウム(鉱油中50%)2g を
ペンタンで洗浄し、ジメチルスルホキシド38mlに懸濁
し、そして15℃で、ジメチルスルホキシド38ml中の
4−ジエトキシホスフィニル−3−メチル−クロトン酸
エチル11.3g の溶液で滴下処理した。室温で1時間
撹拌した後、テトラヒドロフラン40ml中の置換された
プロパルギルアルデヒド(上述したような)5.8g の
溶液を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、そ
の後氷−水に注加し、2N 塩酸で酸性にしそして酢酸エ
チルで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた暗赤色の
油を、はじめにシリカゲル(溶離剤:ヘキサン/5%の
第3ブチルメチルエーテル)上でろ過し、そしてその後
中圧クロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/2%の第
3ブチルメチルエーテル)を使用して分離した。(2
E,4E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−テト
ラメチル−3−ペンチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4−ジエン−
6−イン酸エチル1.5g および相当する(2Z,4
E)化合物1.2g を帯黄色の油として得た。
ペンタンで洗浄し、ジメチルスルホキシド38mlに懸濁
し、そして15℃で、ジメチルスルホキシド38ml中の
4−ジエトキシホスフィニル−3−メチル−クロトン酸
エチル11.3g の溶液で滴下処理した。室温で1時間
撹拌した後、テトラヒドロフラン40ml中の置換された
プロパルギルアルデヒド(上述したような)5.8g の
溶液を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、そ
の後氷−水に注加し、2N 塩酸で酸性にしそして酢酸エ
チルで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた暗赤色の
油を、はじめにシリカゲル(溶離剤:ヘキサン/5%の
第3ブチルメチルエーテル)上でろ過し、そしてその後
中圧クロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/2%の第
3ブチルメチルエーテル)を使用して分離した。(2
E,4E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−テト
ラメチル−3−ペンチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4−ジエン−
6−イン酸エチル1.5g および相当する(2Z,4
E)化合物1.2g を帯黄色の油として得た。
【0096】2(E,4E)化合物1.8g を、エタノ
ール36mlおよびテトラヒドロフラン15mlに溶解し、
そして水13ml中の水酸化カリウム2.8g の溶液で処
理した。50℃で2時間撹拌した後、反応混合物を半量
に蒸発し、氷−水に注加し、1N 塩酸で酸性にしそして
酸性エチルで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた結
晶性生成物をヘキサンから再結晶し、そして融点155
−156℃の白色結晶の形態で、(2E,4E)−3−
メチル−7−(5,5,8,8−テトラメチル−3−ペ
ンチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
2−イル)−ヘプタ−2,4−ジエン−6−イン酸1.
2g を得た。
ール36mlおよびテトラヒドロフラン15mlに溶解し、
そして水13ml中の水酸化カリウム2.8g の溶液で処
理した。50℃で2時間撹拌した後、反応混合物を半量
に蒸発し、氷−水に注加し、1N 塩酸で酸性にしそして
酸性エチルで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた結
晶性生成物をヘキサンから再結晶し、そして融点155
−156℃の白色結晶の形態で、(2E,4E)−3−
メチル−7−(5,5,8,8−テトラメチル−3−ペ
ンチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
2−イル)−ヘプタ−2,4−ジエン−6−イン酸1.
2g を得た。
【0097】これと同様に、(2Z,4E)エステルを
鹸化して、融点165−166℃の(2Z,4E)酸
0.9g を得た。
鹸化して、融点165−166℃の(2Z,4E)酸
0.9g を得た。
【0098】例18 1,1,4,4−テトラメチル−6−ヘキシル−7−ブ
ロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから出
発して、例17と同様にして、(2E,4E)−3−メ
チル−7−(5,5,8,8−テトラメチル−3−ヘキ
シル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2
−イル)−ヘプタ−2,4−ジエン−6−イン酸を得
た。
ロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンから出
発して、例17と同様にして、(2E,4E)−3−メ
チル−7−(5,5,8,8−テトラメチル−3−ヘキ
シル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2
−イル)−ヘプタ−2,4−ジエン−6−イン酸を得
た。
【0099】例19 NaH(鉱油中50%)190mgを、アルゴン下で無水
のDMF8mlに入れ、そして0℃で(2E,4E)−6
−(ジエトキシホスフィニル)−3−メチル−2,4−
ヘキサジエン酸ジエチル1.43g を加えた。H2 発生
の完了後、混合物を室温でさらに30分撹拌し、その
後、無水のDMF4mlに溶解した(5RS,9SR,1
0RS)−2−ブロモ−3−ブトキシ−10−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン1.37g を0℃で滴下した。室温で1
時間後に、混合物を氷上に注加し、ジエチルエーテルで
抽出し、飽和NaCl溶液および水で洗浄し、Na2 S
O4 上で乾燥しそして減圧下で蒸発した。SiO2(ヘキ
サン/酢酸エチル=98.5/1.5)上における中圧
クロマトグラフィー処理によって、2Z異性体に富んだ
非−極性のフラクションのほかに、他の異性体で僅かに
不純化された(2E,4E,6E)−(5RS,9S
R,10RS)−7−(3−ブトキシ−10−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−
2,4,6−トリエン酸エチル1.33g を得た。
のDMF8mlに入れ、そして0℃で(2E,4E)−6
−(ジエトキシホスフィニル)−3−メチル−2,4−
ヘキサジエン酸ジエチル1.43g を加えた。H2 発生
の完了後、混合物を室温でさらに30分撹拌し、その
後、無水のDMF4mlに溶解した(5RS,9SR,1
0RS)−2−ブロモ−3−ブトキシ−10−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン1.37g を0℃で滴下した。室温で1
時間後に、混合物を氷上に注加し、ジエチルエーテルで
抽出し、飽和NaCl溶液および水で洗浄し、Na2 S
O4 上で乾燥しそして減圧下で蒸発した。SiO2(ヘキ
サン/酢酸エチル=98.5/1.5)上における中圧
クロマトグラフィー処理によって、2Z異性体に富んだ
非−極性のフラクションのほかに、他の異性体で僅かに
不純化された(2E,4E,6E)−(5RS,9S
R,10RS)−7−(3−ブトキシ−10−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−
2,4,6−トリエン酸エチル1.33g を得た。
【0100】上記化合物1.33g を、無水のTHF
14mlに溶解し、そしてアルゴン下35℃でnBu4 N
F3.0g で一夜処理した。混合物を氷上に注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し乾燥しそして蒸発
した。フラッシュクロマトグラフィー処理およびSiO
2(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)上における次の中圧
クロマトグラフィー処理によって、黄色のフォーム状物
質として(2E,4E,6E)−(5RS,9SR,1
0RS)−7−(3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−
5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イ
ル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸エ
チル370mgを得た。
14mlに溶解し、そしてアルゴン下35℃でnBu4 N
F3.0g で一夜処理した。混合物を氷上に注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し乾燥しそして蒸発
した。フラッシュクロマトグラフィー処理およびSiO
2(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)上における次の中圧
クロマトグラフィー処理によって、黄色のフォーム状物
質として(2E,4E,6E)−(5RS,9SR,1
0RS)−7−(3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−
5,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イ
ル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸エ
チル370mgを得た。
【0101】このエステルをエタノール/THF=1/
1に溶解し、そしてアルゴン下で2N NaOH2.1ml
で処理した。混合物を室温で64時間反応させ、そして
それから氷/HCl/酢酸エチル中に注加した。有機相
を水で2回洗浄し、乾燥しそして蒸発した。ヘキサン/
酢酸エチル=7/3から再結晶して、融点176−17
8℃の黄色の結晶として(2E,4E,6E)−(5R
S,9SR,10RS)−7−(3−ブトキシ−10−
ヒドロキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−ト
リエン酸153mgを得た。
1に溶解し、そしてアルゴン下で2N NaOH2.1ml
で処理した。混合物を室温で64時間反応させ、そして
それから氷/HCl/酢酸エチル中に注加した。有機相
を水で2回洗浄し、乾燥しそして蒸発した。ヘキサン/
酢酸エチル=7/3から再結晶して、融点176−17
8℃の黄色の結晶として(2E,4E,6E)−(5R
S,9SR,10RS)−7−(3−ブトキシ−10−
ヒドロキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−ト
リエン酸153mgを得た。
【0102】構成用ブロックであるp−ブロモフェノー
ル、1−ヨードブタンおよび2,6−ジメチルシクロヘ
キサノンから、例14に記載された操作と同様にして、
出発物質として必要である(5RS,9SR,10R
S)−2−ブロモ−3−ブトキシ−10−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシク
ロヘプテンを製造した。
ル、1−ヨードブタンおよび2,6−ジメチルシクロヘ
キサノンから、例14に記載された操作と同様にして、
出発物質として必要である(5RS,9SR,10R
S)−2−ブロモ−3−ブトキシ−10−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシク
ロヘプテンを製造した。
【0103】例20 NaH(鉱油中50%)1.20g をアルゴン下で無水
のDMF60mlに入れ、そして3−ブロモ−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−2−ナフトール6.0g を0℃でこれに加えた。混合
物を0℃で1時間撹拌し、そしてそれから臭化プロパル
ギル2.28mlをこれに滴下した。冷却浴を除去しそし
て混合物を2時間反応させた。混合物を氷上に注加し、
ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水および飽和Na
Cl溶液で洗浄し、乾燥しそして溶剤を減圧下で除去し
た。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=99/1)上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理して、融点65−66
℃の白色の結晶として2−ブロモ−3−プロパルギルオ
キシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−2−ナフタレン6.62g を得た。
のDMF60mlに入れ、そして3−ブロモ−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−2−ナフトール6.0g を0℃でこれに加えた。混合
物を0℃で1時間撹拌し、そしてそれから臭化プロパル
ギル2.28mlをこれに滴下した。冷却浴を除去しそし
て混合物を2時間反応させた。混合物を氷上に注加し、
ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水および飽和Na
Cl溶液で洗浄し、乾燥しそして溶剤を減圧下で除去し
た。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=99/1)上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理して、融点65−66
℃の白色の結晶として2−ブロモ−3−プロパルギルオ
キシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−2−ナフタレン6.62g を得た。
【0104】標準操作によってリチウムジイソプロピル
アミド溶液(約0.25M)24ミリモルを製造し、そし
てそれからこれに、0℃でTHF 15mlに溶解した2
−ブロモ−3−プロパルギルオキシ−5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナ
フタレン6.62g を滴下した。通常0℃で30分後
に、沃化エチル2.53mlおよびDMPU(1,3−ジ
メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−(1H)
−ピリミジノン)2.5mlを加えた。4時間後に混合物
を氷上に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、水および
飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥しそして減圧下で蒸発
した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=98.5/1.
5)上でフラッシュクロマトグラフィー処理することに
より、エチル化生成物4.35g を得た。
アミド溶液(約0.25M)24ミリモルを製造し、そし
てそれからこれに、0℃でTHF 15mlに溶解した2
−ブロモ−3−プロパルギルオキシ−5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナ
フタレン6.62g を滴下した。通常0℃で30分後
に、沃化エチル2.53mlおよびDMPU(1,3−ジ
メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−(1H)
−ピリミジノン)2.5mlを加えた。4時間後に混合物
を氷上に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、水および
飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥しそして減圧下で蒸発
した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=98.5/1.
5)上でフラッシュクロマトグラフィー処理することに
より、エチル化生成物4.35g を得た。
【0105】この生成物をアルゴン下で無水のTHF5
0mlに入れ、そして1.6M nBuLi(ヘキサン)
9.25mlで処理することにより金属/ハロゲン交換さ
せた。15分後に無水のDMF2.8mlを混合物中にス
プレーし、そしてその後冷却浴を除去した。1時間後に
反応混合物を氷上に注加し、生成物をジエチルエーテル
で抽出し、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し
そして減圧下で蒸発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチ
ル=96/4)上でフラッシュクロマトグラフィー処理
することにより、融点90−91℃の帯黄色の結晶とし
て2−ホルミル−3−ペント−2−イニルオキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン2.17g を得た。
0mlに入れ、そして1.6M nBuLi(ヘキサン)
9.25mlで処理することにより金属/ハロゲン交換さ
せた。15分後に無水のDMF2.8mlを混合物中にス
プレーし、そしてその後冷却浴を除去した。1時間後に
反応混合物を氷上に注加し、生成物をジエチルエーテル
で抽出し、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し
そして減圧下で蒸発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチ
ル=96/4)上でフラッシュクロマトグラフィー処理
することにより、融点90−91℃の帯黄色の結晶とし
て2−ホルミル−3−ペント−2−イニルオキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン2.17g を得た。
【0106】NaH(鉱油55%)19.3mgをアルゴ
ン下で無水のDMF 10mlに入れ、そして(4−カル
ボエトキシベンジル)ホスホン酸ジエチル1.66g を
0℃で加え、そして混合物をH2 発生が終るまで室温で
撹拌した。それから溶剤を添加することなしに、2−ホ
ルミル−3−ペント−2−イニルオキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン1.08g を0℃で加えた。室温で30分後に
混合物をヘキサンで抽出し、そしてエタノール/H2 O
=8/2で2回洗浄した。乾燥、蒸発およびヘキサンか
らの直接的な結晶化によって、融点80−82℃の帯黄
色の結晶として(E)−4−〔2−(3−ペント−2−
イニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)ビ
ニル〕安息香酸エチル1.45g を得た。
ン下で無水のDMF 10mlに入れ、そして(4−カル
ボエトキシベンジル)ホスホン酸ジエチル1.66g を
0℃で加え、そして混合物をH2 発生が終るまで室温で
撹拌した。それから溶剤を添加することなしに、2−ホ
ルミル−3−ペント−2−イニルオキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン1.08g を0℃で加えた。室温で30分後に
混合物をヘキサンで抽出し、そしてエタノール/H2 O
=8/2で2回洗浄した。乾燥、蒸発およびヘキサンか
らの直接的な結晶化によって、融点80−82℃の帯黄
色の結晶として(E)−4−〔2−(3−ペント−2−
イニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)ビ
ニル〕安息香酸エチル1.45g を得た。
【0107】(E)−4−〔2−(3−ペント−2−イ
ニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニ
ル〕安息香酸エチル1.30g を、無水のエタノール/
THF=1/1 10mlに入れ、そしてアルゴン下で3
N NaOH4.9mlで処理した。室温で40時間後に混
合物を氷上に注加し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥しそし
て蒸発した。ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて、
融点144−145℃のベージュ色の結晶として(E)
−4−〔2−(3−ペント−2−イニルオキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニル〕安息香酸1.
07g を得た。
ニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニ
ル〕安息香酸エチル1.30g を、無水のエタノール/
THF=1/1 10mlに入れ、そしてアルゴン下で3
N NaOH4.9mlで処理した。室温で40時間後に混
合物を氷上に注加し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥しそし
て蒸発した。ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて、
融点144−145℃のベージュ色の結晶として(E)
−4−〔2−(3−ペント−2−イニルオキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニル〕安息香酸1.
07g を得た。
【0108】例21 NaH(鉱油中50%)212mgをアルゴン下で無水の
DMF8mlに入れ、そして希釈しない(2E,4E)−
6−(ジエトキシホスフィニル)−3−メチル−2,4
−ヘキサジエン酸ジエチル1.50g を0℃で滴下し
た。H2 発生の完了後、2−ホルミル−3−ペント−2
−イニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン(例20参照)
1.10gを加え、そして混合物を室温で1.5時間反
応させた。反応混合物を氷上に注加し、ヘキサンで抽出
し、エタノール/H2 O=8:2で2回洗浄し、乾燥し
そして蒸発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=9
8.5/1.5)上でフラッシュクロマトグラフィー処
理することによって、非−極性フラクション中の2Z異
性体412mgのほかに、黄色の油として(2E,4E,
6E)−3−メチル−7−(3−ペント−2−イニルオ
キシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−
2,4,6−トリエン酸エチル1,026mgを得た。
DMF8mlに入れ、そして希釈しない(2E,4E)−
6−(ジエトキシホスフィニル)−3−メチル−2,4
−ヘキサジエン酸ジエチル1.50g を0℃で滴下し
た。H2 発生の完了後、2−ホルミル−3−ペント−2
−イニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン(例20参照)
1.10gを加え、そして混合物を室温で1.5時間反
応させた。反応混合物を氷上に注加し、ヘキサンで抽出
し、エタノール/H2 O=8:2で2回洗浄し、乾燥し
そして蒸発した。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル=9
8.5/1.5)上でフラッシュクロマトグラフィー処
理することによって、非−極性フラクション中の2Z異
性体412mgのほかに、黄色の油として(2E,4E,
6E)−3−メチル−7−(3−ペント−2−イニルオ
キシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−
2,4,6−トリエン酸エチル1,026mgを得た。
【0109】(2E,4E,6E)−3−メチル−7−
(3−ペント−2−イニルオキシ−5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−2−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸エチ
ル1.02g を、無水のTHF/エタノール(1/1)
8mlに入れ、そしてアルゴン下で3N NaOH3.9ml
で処理した。混合物を室温で2日間そして40℃で3時
間撹拌した。それから混合物を氷/HClに注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸
発した。ジエチルエーテルから結晶化させて、融点20
8〜209℃の黄色の結晶として(2E,4E,6E)
−3−メチル−7−(3−ペント−2−イニルオキシ−
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4,
6−トリエン酸6.44mgを得た。
(3−ペント−2−イニルオキシ−5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−2−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸エチ
ル1.02g を、無水のTHF/エタノール(1/1)
8mlに入れ、そしてアルゴン下で3N NaOH3.9ml
で処理した。混合物を室温で2日間そして40℃で3時
間撹拌した。それから混合物を氷/HClに注加し、ジ
エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそして蒸
発した。ジエチルエーテルから結晶化させて、融点20
8〜209℃の黄色の結晶として(2E,4E,6E)
−3−メチル−7−(3−ペント−2−イニルオキシ−
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4,
6−トリエン酸6.44mgを得た。
【0110】例22 第1の工程における求電子試薬として臭化アリルを使用
して、例20と同様にして、融点191−192℃の
(E)−4−〔2−(3−アリルオキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−2−イル)−ビニル〕安息香酸を製造した。
して、例20と同様にして、融点191−192℃の
(E)−4−〔2−(3−アリルオキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−2−イル)−ビニル〕安息香酸を製造した。
【0111】そしてまた、第1工程における求電子試薬
として臭化クロチルを使用して、例20と同様にして、
融点178−180℃の4−〔(E)−2−((E)−
3−ブト−2−エニルオキシ−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
2−イル)ビニル〕安息香酸を製造した。
として臭化クロチルを使用して、例20と同様にして、
融点178−180℃の4−〔(E)−2−((E)−
3−ブト−2−エニルオキシ−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
2−イル)ビニル〕安息香酸を製造した。
【0112】例23 第1工程(例20もまた参照)における求電子試薬とし
て臭化アリルを使用して、例21と同様にして、融点1
93−194℃の(2E,4E,6E)−7−(3−ア
リルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−3−
メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸を製造した。
て臭化アリルを使用して、例21と同様にして、融点1
93−194℃の(2E,4E,6E)−7−(3−ア
リルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−3−
メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸を製造した。
【0113】そしてまた、第1工程における求電子試薬
として臭化クロチルを使用して、例21と同様にして、
融点196−198℃の(2E,4E,6E)−7−
〔(E)−3−ブト−2−エニルオキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,
6−トリエン酸を製造した。
として臭化クロチルを使用して、例21と同様にして、
融点196−198℃の(2E,4E,6E)−7−
〔(E)−3−ブト−2−エニルオキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,
6−トリエン酸を製造した。
【0114】例A 硬ゼラチンカプセルは、次のようにして製造することが
できる。 成分 mg/カプセル 1.化合物1 75%を含有する噴霧乾燥した粉末 20 2.ナトリウムジオクチルスルホサクシネート 0.2 3.ナトリウムカルボキシメチルセルロース 4.8 4.微小結晶性セルロース 86.0 5.タルク 8.0 6.ステアリン酸マグネシウム 1.0 計 120
できる。 成分 mg/カプセル 1.化合物1 75%を含有する噴霧乾燥した粉末 20 2.ナトリウムジオクチルスルホサクシネート 0.2 3.ナトリウムカルボキシメチルセルロース 4.8 4.微小結晶性セルロース 86.0 5.タルク 8.0 6.ステアリン酸マグネシウム 1.0 計 120
【0115】活性成分、ゼラチンおよび微小結晶性セル
ロースを基にしそして<1μの平均活性成分粒子サイズ
(自動相関分光測定法により測定した)を有する噴霧乾
燥した粉末を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
およびナトリウムジオクチルスルホサクシネートの水溶
液で湿潤しそして練合する。得られた混合物を、造粒
し、乾燥しそしてふるいにかけてそして得られた顆粒を
微小結晶性セルロース、タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。この混合物をカプセルに充填す
る。
ロースを基にしそして<1μの平均活性成分粒子サイズ
(自動相関分光測定法により測定した)を有する噴霧乾
燥した粉末を、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
およびナトリウムジオクチルスルホサクシネートの水溶
液で湿潤しそして練合する。得られた混合物を、造粒
し、乾燥しそしてふるいにかけてそして得られた顆粒を
微小結晶性セルロース、タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。この混合物をカプセルに充填す
る。
【0116】例B 錠剤は、次のようにして製造することができる。 成分 mg/錠 1.微細に粉砕した粉末としての化合物1 20 2.粉末状のラクトース 100 3.白色のとうもろこし澱粉 60 4.ポビドンK30 8 5.白色のとうもろこし澱粉 112 6.タルク 16 7.ステアリン酸マグネシウム 4 計 320
【0117】微細に粉砕された物質をラクトースおよび
とうもろこし澱粉の一部と混合する。この混合物をポビ
ドンK30の水溶液で湿潤し、そして練合し、そして得
られた混合物を造粒し、乾燥しそしてふるいにかける。
この顆粒を残りのとうもろこし澱粉、タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合し、そして次に圧縮して適
当の大きさの錠剤を得る。
とうもろこし澱粉の一部と混合する。この混合物をポビ
ドンK30の水溶液で湿潤し、そして練合し、そして得
られた混合物を造粒し、乾燥しそしてふるいにかける。
この顆粒を残りのとうもろこし澱粉、タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合し、そして次に圧縮して適
当の大きさの錠剤を得る。
【0118】例C 軟ゼラチンカプセルは、次のようにして製造することが
できる。 成分 mg/カプセル 1.化合物1 5 2.トリグリセリド 450 計 455
できる。 成分 mg/カプセル 1.化合物1 5 2.トリグリセリド 450 計 455
【0119】撹拌、不活性ガス下そして光線から保護す
るようにして、化合物1 10g を中程度の鎖の長さの
トリグリセリド90g に溶解する。この溶液をカプセル
充填物質として加工して活性成分5mgを含有する軟カプ
セルを得る。
るようにして、化合物1 10g を中程度の鎖の長さの
トリグリセリド90g に溶解する。この溶液をカプセル
充填物質として加工して活性成分5mgを含有する軟カプ
セルを得る。
【0120】例D ローションは、次のようにして製造することができる。 成分 1.微細に粉砕した化合物1 1.0g 2.カルボポール934 0.6g 3.水酸化ナトリウム pH6に対する十分な量 4.エタノール(94%) 50.0g 5.鉱物質除去した水 全体を100.0g にする量
【0121】光線から保護するようにして、活性成分を
94%エタノール/水混合物に混入する。カルボポール
934をゲル化が完了するまで添加撹拌し、そしてpHを
水酸化ナトリウムで調節する。
94%エタノール/水混合物に混入する。カルボポール
934をゲル化が完了するまで添加撹拌し、そしてpHを
水酸化ナトリウムで調節する。
【0122】例E クリームは、それ自体既知の方法で以下に示す成分から
製造することができる。 重量% 式1の化合物 0.1 − 5 セチルアルコール 5.25 − 8.75 アルラセル165(グリセリル/PEG100ステアレート) 3.75 − 6.25 ミグリオール818(カプリル酸/カプリン酸/リノール酸) 11.25 −18.75 ソルビトール溶液 3.75 − 6.25 EDTANa2 0.075 − 0.125 カルボポール934P(カルボマー934P)0.15 − 0.25 ブチル化ヒドロキシアニソール 0.0375− 0.0625 メチルパラベン 0.135 − 0.225 プロピルパラベン 0.375 −0.0625 NaOH(10%溶液) 0.15 −0.25 水 100.00にするのに十分な量
製造することができる。 重量% 式1の化合物 0.1 − 5 セチルアルコール 5.25 − 8.75 アルラセル165(グリセリル/PEG100ステアレート) 3.75 − 6.25 ミグリオール818(カプリル酸/カプリン酸/リノール酸) 11.25 −18.75 ソルビトール溶液 3.75 − 6.25 EDTANa2 0.075 − 0.125 カルボポール934P(カルボマー934P)0.15 − 0.25 ブチル化ヒドロキシアニソール 0.0375− 0.0625 メチルパラベン 0.135 − 0.225 プロピルパラベン 0.375 −0.0625 NaOH(10%溶液) 0.15 −0.25 水 100.00にするのに十分な量
【0123】例F ゲルは、それ自体既知の方法で以下に示す成分から製造
することができる。 重量% 式1の化合物 0.1−5 プルロニックL101(ポロキサマー331) 10.00 エーロシル200(二酸化珪素) 8.00 PCL液体(脂肪酸エステル) 15.00 セチオールV(オレイン酸デシル) 20.00 ネオビー油(中程度の鎖の長さのトリグリセリド) 15.00 オイハノールG(オクチルドデカノール) 100.00にするのに十分な量
することができる。 重量% 式1の化合物 0.1−5 プルロニックL101(ポロキサマー331) 10.00 エーロシル200(二酸化珪素) 8.00 PCL液体(脂肪酸エステル) 15.00 セチオールV(オレイン酸デシル) 20.00 ネオビー油(中程度の鎖の長さのトリグリセリド) 15.00 オイハノールG(オクチルドデカノール) 100.00にするのに十分な量
【0124】製剤の物理的性質は、例EおよびFの補助
剤の間の比を変えることによって変化することができ
る。
剤の間の比を変えることによって変化することができ
る。
【0125】本発明は次の化合物を含む。 エチル P〔(E)−2−(3−ヘキシル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフチル)ビニル〕ベンゾエート P−〔(E)−2−(3−ヘキシル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フチル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ペンチル−5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ
レン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−〔2−(3−ブチル−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
2−イル)ビニル〕安息香酸 メチル(2Z,4E,6E)−7−(3−ヘキシル)
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプ
タ−2,4,6−トリエンカルボキシレート (全E)−7−(3−ヘキシル−5,5,8,8−テト
ラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリ
エンカルボン酸 (2E,4E,6E)−7−(3−ベンチル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,
4,6−トリエンカルボン酸 (2Z,4E,6E)−7−(3−ベンチル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,
4,6−トリエンカルボン酸 エチル(E)−4−〔2−(5,5,8,8−テトラメ
チル−3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)ビニル〕ベンゾエート (E)−4−〔2−(5,5,8,8−テトラメチル−
3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(5,5,8,8−テトラメチル−
3−ペントキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン−2−イル)ビニル〕安息香酸 エチル(2E,4E,6E)−3−メチル−7−(5,
5,8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプ
タ−2,4,6−トリエンカルボキシレート (2E,4E,6E)−3−メチル−7−(5,5,
8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−
2,4,6−トリエンカルボン酸 (2Z,4E,6E)−3−メチル−7−(5,5,
8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−
2,4,6−トリエンカルボン酸
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフチル)ビニル〕ベンゾエート P−〔(E)−2−(3−ヘキシル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フチル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ペンチル−5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ
レン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−〔2−(3−ブチル−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
2−イル)ビニル〕安息香酸 メチル(2Z,4E,6E)−7−(3−ヘキシル)
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプ
タ−2,4,6−トリエンカルボキシレート (全E)−7−(3−ヘキシル−5,5,8,8−テト
ラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリ
エンカルボン酸 (2E,4E,6E)−7−(3−ベンチル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,
4,6−トリエンカルボン酸 (2Z,4E,6E)−7−(3−ベンチル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,
4,6−トリエンカルボン酸 エチル(E)−4−〔2−(5,5,8,8−テトラメ
チル−3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−イル)ビニル〕ベンゾエート (E)−4−〔2−(5,5,8,8−テトラメチル−
3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(5,5,8,8−テトラメチル−
3−ペントキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
タレン−2−イル)ビニル〕安息香酸 エチル(2E,4E,6E)−3−メチル−7−(5,
5,8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプ
タ−2,4,6−トリエンカルボキシレート (2E,4E,6E)−3−メチル−7−(5,5,
8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−
2,4,6−トリエンカルボン酸 (2Z,4E,6E)−3−メチル−7−(5,5,
8,8−テトラメチル−3−プロポキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−
2,4,6−トリエンカルボン酸
【0126】(2E,4E,6E)−3−メチル−7−
(5,5,8,8−テトラメチル−3−ペントオキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−ヘプタ−2,4,6−トリエンカルボン酸 (2Z,4E,6E)−3−メチル−7−(5,5,
8,8−テトラメチル−3−ペントオキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプ
タ−2,4,6−トリエンカルボン酸 エチル(E)−4−〔2−(7,7−ジメチル−3−オ
クチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−2−イル)ビニル〕ベンゾエート (E)−4−〔2−7,7−ジメチル−3−オクチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 rac−(E)−4−〔2−(5,7,7−トリメチル
−3−オクチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ブチル−5,5−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ヘキシル−7,7−ジメチル
−インダン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ヘキシル−5,5−ジメチル
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ブチル−9,9−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 エチル(E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10R
S)−3−ヘプチルオキシ−10−ヒドロキシ−5,9
−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−
メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニ
ル〕ベンゾエート (E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10RS)−
3−ヘプチルオキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジメ
チル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニル〕安
息香酸 エチル(E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10R
S)−3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジメ
チル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニル〕ベ
ンゾエート (E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10RS)−
3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニル〕安息香酸
(5,5,8,8−テトラメチル−3−ペントオキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−ヘプタ−2,4,6−トリエンカルボン酸 (2Z,4E,6E)−3−メチル−7−(5,5,
8,8−テトラメチル−3−ペントオキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプ
タ−2,4,6−トリエンカルボン酸 エチル(E)−4−〔2−(7,7−ジメチル−3−オ
クチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−2−イル)ビニル〕ベンゾエート (E)−4−〔2−7,7−ジメチル−3−オクチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 rac−(E)−4−〔2−(5,7,7−トリメチル
−3−オクチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ブチル−5,5−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ヘキシル−7,7−ジメチル
−インダン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ヘキシル−5,5−ジメチル
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 (E)−4−〔2−(3−ブチル−9,9−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−2−イル)ビニル〕安息香酸 エチル(E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10R
S)−3−ヘプチルオキシ−10−ヒドロキシ−5,9
−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−
メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニ
ル〕ベンゾエート (E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10RS)−
3−ヘプチルオキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジメ
チル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニル〕安
息香酸 エチル(E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10R
S)−3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジメ
チル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニル〕ベ
ンゾエート (E)−4−〔2−〔(5RS,9SR,10RS)−
3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−2−イル〕ビニル〕安息香酸
【0127】エチル(2E,4E)−3−メチル−7−
(5,5,8,8−テトラメチル−3−ペンチル−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−ヘ
プタ−2,4−ジエン−6−イノエート (2E,4E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−
テトラメチル−3−ペンチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4−ジ
エン−6−イノル酸 (2E,4E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−
テトラメチル−3−ペキシル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−2−イル)−2,4−ジエン−6
−イノル酸 エチル(2E,4E,6E)−(5RS,9SR,10
RS)−7−(3−ブトキシ−10−t−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,
6−トリエノエート エチル(2E,4E,6E)−(5RS,9SR,10
RS)−7−(3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,
9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9
−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−
3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエノエート (2E,4E,6E)−(5RS,9SR,10RS)
−7−(3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジ
メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタ
ノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−3−メ
チル−ヘプタ−2,4,6−トリエノル酸
(5,5,8,8−テトラメチル−3−ペンチル−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−ヘ
プタ−2,4−ジエン−6−イノエート (2E,4E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−
テトラメチル−3−ペンチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ヘプタ−2,4−ジ
エン−6−イノル酸 (2E,4E)−3−メチル−7−(5,5,8,8−
テトラメチル−3−ペキシル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−2−イル)−2,4−ジエン−6
−イノル酸 エチル(2E,4E,6E)−(5RS,9SR,10
RS)−7−(3−ブトキシ−10−t−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ−5,9−ジメチル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5,9−メタノ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−2,4,
6−トリエノエート エチル(2E,4E,6E)−(5RS,9SR,10
RS)−7−(3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,
9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9
−メタノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−
3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエノエート (2E,4E,6E)−(5RS,9SR,10RS)
−7−(3−ブトキシ−10−ヒドロキシ−5,9−ジ
メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5,9−メタ
ノ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−3−メ
チル−ヘプタ−2,4,6−トリエノル酸
【0128】(E)−4−〔2−(3−ヘキサノイル−
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)ビニル〕安息香酸
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)ビニル〕安息香酸
【0129】2−ブロモ−3−プロパルギルオキシ−
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−2−ナフタレン 2−ホルミル−3−ペント−2−イニルオキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン エチル(E)−4−〔2−(3−ペント−2−イニルオ
キシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニル〕ベ
ンゾエート (E)−4−〔2−(3−ペント−2−イニルオキシ−
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニル〕安息香酸 エチル(2E,4E,6E)−3−メチル−7−(3−
ペント−2−イニルオキシ−5,5,8,8−テトラメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2
−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリエノエート (2E,4E,6E)−3−メチル−7−(3−ペント
−2−イニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸 (E)−4−〔2−(3−アリルオキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−2−イル)−ビニル〕安息香酸 4−〔(E)−2−((E)−3−ブト−2−エニルオ
キシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニル〕安
息香酸 (2E,4E,6E)−7−(3−アリルオキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−
2,4,6−トリエン酸 (2E,4E,6E)−7−〔(E)−3−ブト−2−
エニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−
3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−2−ナフタレン 2−ホルミル−3−ペント−2−イニルオキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン エチル(E)−4−〔2−(3−ペント−2−イニルオ
キシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニル〕ベ
ンゾエート (E)−4−〔2−(3−ペント−2−イニルオキシ−
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニル〕安息香酸 エチル(2E,4E,6E)−3−メチル−7−(3−
ペント−2−イニルオキシ−5,5,8,8−テトラメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2
−イル)−ヘプタ−2,4,6−トリエノエート (2E,4E,6E)−3−メチル−7−(3−ペント
−2−イニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イ
ル)−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸 (E)−4−〔2−(3−アリルオキシ−5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−2−イル)−ビニル〕安息香酸 4−〔(E)−2−((E)−3−ブト−2−エニルオ
キシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ビニル〕安
息香酸 (2E,4E,6E)−7−(3−アリルオキシ−5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−2−イル)−3−メチル−ヘプタ−
2,4,6−トリエン酸 (2E,4E,6E)−7−〔(E)−3−ブト−2−
エニルオキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−
3−メチル−ヘプタ−2,4,6−トリエン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 65/28 2115−4H C07C 65/28 65/38 2115−4H 65/38 69/734 69/734 Z (56)参考文献 特開 昭53−137940(JP,A)
Claims (2)
- 【請求項1】 【化1】 の化合物および式Iのカルボン酸の医薬的に許容し得る
塩。上記式において、 R1 は、式 【化2】 の基を意味し;R2 は、C2-8 −アルカノイル、C2-8
−アルキル、C2-8 −アルケニル、C2-8 −アルキニル
または−OCH2 R3 を意味し;R3 は、水素、C1-6
−アルキル、C2-6 −アルケニルまたはC2-6 −アルキ
ニルを意味し;R4 〜R9 は、それぞれ独立して、水素
またはC1-5 −アルキルを意味するか;またはR8 およ
びR9 は、一緒になって(CRa Rb)n(式中、Ra およ
びRb は水素またはC1-5 −アルキルを意味し、nは
1、2または3を意味する)を意味し、そしてR4 〜R
7 は上述したと同じ意義を意味するか;またはR8 およ
びR9 は、一緒になって(CRa Rb)n を意味し、そし
てR4 およびR6 は、一緒になってヒドロキシにより置
換されていてもよいメチレンまたはエチレンを意味し、
そしてRa 、Rb 、R5 、R7 およびnは、上述したと
同じ意義を意味し;R10は、カルボキシル、C1-6 −ア
ルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1-6
−アルキル)カルバモイルを意味し、そして式(a)に
おける点線の結合は任意のものである。 - 【請求項2】 請求項1記載の化合物又はその塩および
慣用の医薬的担体を含有する皮膚及び粘膜疾患の治療及
び予防剤。
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