JP2596575B2

JP2596575B2 - カルバサイクリン中間生成物の改良ケト還元

Info

Publication number: JP2596575B2
Application number: JP62506740A
Authority: JP
Inventors: ダール，ヘルムート; ビユツトナー，ガブリエラ; ペシエル，デイーター
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1986-11-13
Filing date: 1987-11-12
Publication date: 1997-04-02
Anticipated expiration: 2012-04-02
Also published as: DE3638761A1; EP0268548A2; CS798287A2; HUT46901A; GR3002974T3; AU610101B2; AU8236387A; US5200530A; EP0268548B1; JPH01501390A; IE873048L; DD265623A5; WO1988003527A1; ES2038205T3; IE59349B1; DE3772332D1; CS271479B2; ATE66472T1; CA1326238C; ZA878504B

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、セリウム（III）塩の存在で15−ケトカル
バサイクリン中間生成物（PG−Nomenklatur）を還元す
るための新規方法に関する。

背景技術薬学的に有効なカルバサイクリンの同族体、イロプロ
スト（Iloprost）、シカプロスト（Cicaprost）および
エタプロスト（Etaprost）の合成の際15−ケト基を還元
して15α−ヒドロキシ基にする反応は極めて重要な段階
である。工業的に入手の容易な試薬、例えば水素化ホウ
素ナトリウムを用いる還元は、不所望の15β−ヒドロキ
シ異性体を含む混合物を生じる。両異性体をクロマトグ
ラフイーによつて相互に分離しなければならない。（経
済的な理由から15β−異性体を出発ケトンに再酸化し、
再び還元し、15−異性体に分離しなければならない等
々）。分離に必要な費用（吸着剤、溶剤量）は、15β−
ヒドロキシ−異性体の分離が多くなればなる程それだけ
高くなる。

従来の方法によれば、単純な水素化物試薬を用いる還
元である限り不所望の15β−ヒドロキシ−異性体の割合
が常に高い。

さらに、16−メチル化合物の16α:16β＝54:46の割合
のジアステレオマー混合物であるイロプロストは、従来
は、前記再酸化を１〜２回行いかつ還元およびクロマト
グラフイーにより得られるすべての15α−ヒドロキシ生
成物（それ自体種々のジアステレオマー組成を有する）
を一つにまとめて引続き加工する場合のみ、前記方法に
より得られる。容易であると認識されうる還元は極めて
高い費用を要する。

イソプロストの合成の場合、15−ケト基（3a、図式
１）は微生物学的に還元されてもよい（4a）。しかし、
微生物学的還元、生成物の後処理および望ましくない同
伴物質を分離するまでの精製を実施する全費用は極めて
高価である。

シカプロストおよびエタプロストの中間段階１の場合
には微生物的還元は実施することができない。

また3bの場合にも微生的還元は行うことができない。
3bは、同時に出願した合成によつて、３α−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−７−オン−２β
−カルボン酸メチルエステル誘導体、特に7,7−ネオペ
ンチルケタールを介して、従来の先駆物質3aよりも著し
く容易に製造することができる。

THP−エーテル−先駆物質から（前記シリルエーテル
の位置で）得られるケトン3cは、水素化ホウ素ナトリウ
ムの場合には不良な収率をもたらし、16−ジアステレオ
マーの分割は不十分となる。さらに15−異性体は保護基
の脱離後初めて分離されうるが、これによつて再酸化に
よる15β−異性体の使用が困難になる。従つて3cを介す
る方法は3bを介する方法よりも不利である。

従つて、カルバサイクリン同族体の合成時の15−ケト
基の化学的還元を、15α−ヒドロキシ生成物の収率に関
して、またイロプロストの合成の場合には16−ジアステ
レオマの組成に関しても改善するという課題が生じた。

発明の開示本発明は、式I: 〔式中、Ａは、Ｃ原子１〜７個を有する直鎖また枝分れ鎖アルキ
レンとしてのＸを有する２価の基−Ｏ−Ｘ−Ｏ−または
C₁〜C₇のアルキルとしてのＲ′を有する基＝CH−（C
H₂）_３−COOR′、＝CH−CH₂−Ｏ−CH₂−COOR′または＝
CH−（CH₂）_３−Ｏ−CH₂−CH₂−COOR′を表わし、Ｒは、水素またはフエニルとしてのＲ″を有する基または基−SiR₁R₂R₃（R₁、R₂およびR₃は同じかまたは異
つていてもよく、Ｃ原子１〜７個を有する直鎖または枝
分れ鎖アルキル基）を表わし、Ｂは、水素または臭素としてのＸを有するトランス−
CH＝Ｃ（Ｘ）−基（トランス配位はＣ鎖に関している）
を表わし、Ｄは、Ｃ原子１〜10個を有するアルキル基、Ｃ原子１
〜10個を有するアルケニル基またはＣ原子１〜10個を有
するアルキニル基を表わす〕で示されるα−ヒドロキシ−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン誘導体の製造方法において、式II: で示されるケト−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体
を、セリウム（III）塩の存在で還元することを特徴と
する前記方法に関する。

前記課題の解決の場合、二つの効果が重要であり、こ
れらの効果に個々にも有利であるが、特に相互に組合わ
さると有利である：ａ）セリウム（III）塩化物の存在で水素化ホウ素ナト
リウムを用いて還元を行うと、所望の15α−ヒドロキシ
生成物の収率が明らかに増大する：従つて収率の増加は、保護基の影響を考慮すると100
％よりも大きい。

1cの製造は、例A1で記載したカルバルデヒドから1aの
製造と同様にして行われる。

得られた化合物2cを使用するためには、化合物2aおよ
び2bを使用するために適当な、同一の方法が適当であ
る。保護基の脱離は例A3と同様にして行われる。

ｂ）保護基の影響：これには、従来使用した11−エステルを11−シリルエ
ーテルと替えるのが大事である。

本発明による還元により3bから4bを生成させる際の高
い収率の結果、16−メチル−ジアステレオマーの分割も
正確であり、従つて15β−OH部分の再酸化が省略でき、
クロマトグラフイーが容易になり、イソプロストの合成
に当つて十分に入手できる出発物質を使用することがで
きる。

（＋）−３α−ヒドロキシ−7,7−（2,2−ジメチル−
トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−２β−カルボン酸−メチルエステル（例えば西
独国特許出願第P3638758.4号により製造）は、H.Wetter
およびK.Oertle（Tetrahedron Letters26、5515、198
5）およびS.HanessianおよびP.Lavallee（Can.J.Chem.5
3、2975、1975）によつて記載された方法により、シリ
ルエーテルに変えられかつカルボン酸−メチルエステル
基が、K.MoriおよびM.Tsuji（Tetrahedron42、435、198
6）によつて記載された条件と同様にして、しかし−40
℃まで還元される。引続く反応は例A1およびA2で記載す
るように行う。塩化シリルとしてはテキシル−ジメチル
−クロルシランおよびｔ−ブチル−ジフエニル−クロル
シランを使用する。

得られた化合物4dからの保護基の脱離は例A3と同様に
して行う。化合物4eの場合には保護基の脱離は一般に順
次に行う。シリルエーテルは例えばテトラヒドロフラン
中のテトラブチルアンモニウム臭化物で脱離され、例A3
の条件下でケタールが脱離される。この段階は交換して
もよい。どの場合にも化合物５が生じる。

15−ケト−プロスタグランジン−中間生成物の還元の
際にセリウム（III）塩化物を加えることは公知である
（J.−L.Luche,J.Amer.Chem.Soc.100、2226（1978）、
J.C.S.Chem.Comm.1978、601）。しかしセリウム（III）
塩化物の添加は、不所望の1,4−付加、つまりC₁₃〜C₁₄
−二重結合の還元を回避するために役立つ。従来、生成
物中の15α／βの割合の改善に関してはなにも知られて
いない。それどころかこの操作法を適用すると、15α−
ヒドロキシ生成物の収率を変化させないことが多く、む
しろ回収率を悪化させる（次表で二例について示す）。

従つて式IIの化合物の還元の際にセリウム（III）塩
化物が15α−ヒドロキシ部分を増大させることは意外で
ある。

十分に入手できるカルバサイクリン先駆物質から十分
に安定な商用の保護基を用いて製造することのできる出
発物質が好ましい。しかしこのような選択によつて本発
明による反応の適用は限定されるべきではない。

従つて水素化ホウ素ナトリウムおよびセリウム（II
I）塩化物は多量に得やすいので、好ましくはこれらの
化合物を使用する。しかしまた該還元は、他の水素化ホ
ウ素および他のセリウム（III）塩を用いて行つてもよ
い、但しこれらの化合物は反応条件下で分解してはなら
ない。

水素化ホウ素ナトリウムは、少なくとも理論量で使用
しなければならないが、セリウム（III）塩は解媒的量
に限定してもよい。無水でも水和物または溶液としても
使用することのできるセリウム（III）塩化物が好まし
い。

適当な溶剤は反応成分に対する十分な溶解度を有し、
選択された温度範囲では前記反応成分と反応しない。メ
タノールが好ましい、さらにエタノール、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド等を、場合により水を添
加して単独でまたは混合物として使用してもよい。

低温度（−100〜０℃）は15α−ヒドロキシ−異性体
の生成を促進する。反応時間は、反応時間の選択に応じ
て、数分乃至数時間である。

1aおよび3aの製造および化合物2a、4aおよび５からカ
ルバサイクリン同族体への変換は公知である（1a、2a：
ヨーロツパ特許出願第119949号；3a、4a、５：ヨーロツ
パ特許第11591号）。

3bは公知方法（図式２）と同様にして、（1S,2S,3R,5
R）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−7,7−（2,
2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−２−ヒドロキシ
−メチル−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（６）から製造
する（例A1およびA2）。還元生成物4bの保護基を酸処理
によつて除去してすでに公知の５を生成させる。

また該方法は、式８および９によつて表わされ、当該
配置される低級鎖を有する系にも拡張される（例７）。

出発物質８の製造は例A4により行われる。

未置換カルバサイクリン11の合成のために還元生成物
９を使用して、例A5による保護基の脱離によつて化合物
10を形成する。10からのカルバサイクリンの製造は、す
でにKojima等（Chem.Pharm.Bull.33、2588、1985）によ
つて記載された。

ＸがＣ原子１〜７個を有する直鎖または枝分れ鎖アル
キレン基を表わす場合には、以下の基を意味する：ｎ＝１〜７を有する−（CH₂）_ｎ−（メチレン、エチ
レン、トリー、テトラー、ペンター、ヘキサーおよびヘ
プタメチレン）、−Ｃ（CH₃）_２−、−CH（CH₃）−、−
CH（CH₃）−CH₂−、−Ｃ（CH₃）_２−CH₂−、−CH₂−CH
（CH₃）−、CH₂−Ｃ（CH₃）_２−、−CH₂−CH（CH₃）−C
H₂−、−CH₂−Ｃ（CH₃）_２−CH₂−、−CH（C₂H₅）−、
−Ｃ（C₂H₅）_２−、−CH（C₂H₅）−CH₂−、−Ｃ（C
₂H₅）_２−CH₂−、−CH₂−CH（C₂H₅）−、−CH₂−Ｃ（C₂
H₅）_２−、−CH₂−CH（C₂H₅）−CH₂−、−CH₂−Ｃ（C₂H
₅）_２−等。

C₁〜C₇のアルキルとしてのＲ、R₁、R₂およびR₃とは、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル等を意味する。

Ｃ原子１〜10個を有するアルキル基としては、前記ア
ルキル基の他になおオクチル、ノニル、デシルおよびこ
れらに属する枝分れ異性基を表わす。

Ｃ原子１〜10個を有するアルケニル基としては、好ま
しくは次下のものを表わす：Ｃ原子１〜10個を有するアルキニル基としては例えば
次下のものを表わす： −Ｃ（CH₃）_２−CH₂−Ｃ≡Ｃ−CH₃等。

発明を実施するための最良の形態本発明は次の実施例により詳述する。

例A1 （1S,2R,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−カルバルデヒド塩化オキサリル1.38gをジクロルメタン20ml中で溶か
し、−60℃に冷却し、ジクロルメタン6ml中のジメチル
スルホキシド1.87gを加えた。10分後にジクロルメタン1
3ml中の（−）−（1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン2.886gを加え、30分撹拌する。次にジクロ
ルメタン5ml中のトリエチルアミン2.42gを滴加する。２
時間後に０℃に加熱し、氷水260mlを加え、有機相を分
離し、塩化ナトリウム溶液、希薄クエン酸溶液で洗浄
し、再び塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶剤を真空で除去した後、粗生成物として
標題化合物約3.0gが得られる。この生成物は次に精製す
ることなく使用することができる。

例A2 （1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ
−２−〔（4R,S）（1E）−４−メチル−３−オキソ−オ
クト−１−エン−６−イニル〕ビシクロ〔3.3.0〕オク
タンテトラヒドロフラン39ml中で水素化ナトリウム（55
％）0.447gを懸濁し、氷浴で冷却し、テトラヒドロフラ
ン20ml中のラセミ体３−メチル−２−オキソ−ヘプト−
５−イン−イル−ホスホン酸ジメチルエステル2.58gを
加える。20分撹拌し、テトラヒドロフラン39ml中の例A1
で得られたカルバルデヒド3.0gを加える。氷浴温度で３
時間および室温で45分後に酢酸を用いて中和し、真空で
濃縮し、ジクロルメタン中に取り、炭酸水素ナトリウム
および塩化ナトリウムの溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、溶剤を除去し、残留物にヘキサン−酢酸エチ
ル混合物を用いて珪酸ゲルによるクロマトグラフイーを
施す。更なる反応のために適する生成物3.68gが得られ
る：〔α〕_Ｄ＋1.0゜、〔α〕₃₆₅＋26.6゜（CHCl₃、ｃ
＝１）例A3 （1S,2S,3R,5R）−３−ヒドロキシ−２−〔（3S,4RS）
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクト−１−エ
ン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−７−
オン例3aにより得られた非極性生成物2.278gを、テトラヒ
ドロフラン9ml、酢酸32.5mlおよび水17.5ml中で溶か
し、４時間に亘つて45℃に加熱する。次に真空蒸留し、
終つてトルオールを加え、ジクロルメタン中に取り、水
で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮し、ヘ
キサン−酢酸エチル混合物を用いて珪酸ゲルによるクロ
マトグラフイーを施す。標題化合物1.26gが得られる。
このものは、クロマトグラフイー的および分光学的に従
来記載された合成法による物質と同一であり、イロプロ
ストの製造に必要な、16−ジアステレオマーの組成を有
しており、その鏡像異性体純度（MTPAエステルのHPLCに
よつて測定）は99％よりも大きい。

例A4 （1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ
−２−〔（1E）−３−オキソ−オクト−１−エニル〕−
ビシクロ〔3.3.0〕オクタンテトラヒドロフラン10ml中に水素化ナトリウム（55
％）113mgを懸濁し、20℃でテトラヒドロフラン4.5ml中
の２−オキソ−ヘプチル−ホスホン酸−ジメチルエステ
ル630mgを加える。30分撹拌し、テトラヒドロフラン9ml
中の、例A1のようにして得られたカルバルデヒド1.0gを
加える。５時間後に酢酸で中和し、真空で濃縮し、ジク
ロルメタン中に取り、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水し、溶剤を除去し、残留物を珪酸ゲ
ルによりヘキサン/t−ブチル−メチルエーテル混合物を
用いてクロマトグラフイーにかける。〔α〕_Ｄ＋2.3゜
（クロロホルム、ｃ＝１）を有する生成物1.19gが得ら
れる。

例A5 （1S,2S,3R,5R）−３−ヒドロキシ−２−〔（3S）
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル〕−ビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−７−オン例７により得られた非極性生成物0.54gをエタノール9
ml中に溶かし、水6mlおよび濃塩酸0.06mlを加え、室温
で３時間撹拌する。次に炭酸水素ナトリウムで中和し、
真空で蒸留し、酢酸エチル中に取り、塩化ナトリウム溶
液で抽出を行い、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮
し、ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて珪酸ゲルによ
るクロマトグラフイーを施す。〔α〕_Ｄ−11.2゜（メタ
ノール、ｃ＝１）を有する標題化合物0.27gが得られ
る。コジマ等（1.c.）は−11.5゜（メタノール、ｃ＝
１）を記載している。

例１（1S,2S,3R,5R）−２−〔（1Z）（3S,4S）−２−ブロム
−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノン−１−エン−６−
イニル〕−7,7−エチレンジオキシ−３−ベンゾイルオ
キシ−ビシクロ〔3.3.0〕オクタンａ）本発明によるメタノール２中に、（1S,2S,3R,5R）−２−〔（1
Z）（4S）−２−ブロム−４−メチル−３−オキソ−ノ
ン−１−エン−６−イニル〕−7,7−エチレンジオキシ
−３−ベンゾイルオキシ−ビシクロ〔3.3.〕オクタン10
7.53gを溶かし、−40℃に冷却し、セリウム（III）塩化
物・７水和物11.68gを加え、15分間撹拌し、水素化ホウ
素ナトリウム12.37gを少量づつ導入し、30分撹拌し、ア
セトンを過剰に滴加し、さらに30分撹拌し、酢酸で中和
し、加熱し、真空で蒸留する。蒸留物をジクロルメタン
および水中に溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱
水し、真空で濃縮し、ジクロルメタン／酢酸エチル混合
物を用いて珪酸ゲルによるクロマトグラフイーを施す。

極性３′Ｒ−異性体47.0gの他に標題化合物55.2gが非
極性異性体として得られる（15α:15β＝54:46）。

ｂ）比較組成物ａ）で記載したように反応を実施したが、セリウム
（III）塩化物を加えなかつた。完全な反応を達成する
ためには、水素化ホウ素ナトリウム量を高めなければな
らない。40:60の割合の異性体が得られる。

例２（1S,2S,3R,5R）−２−〔（Ｚ）（3S,4S）−２−ブロム
−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノン−１−エン−６−
イニル〕−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレンジオキ
シ）−３−（４−フエニルベンゾイルオキシ）−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタンａ）本発明による例１の条件下で、（1S,2S,3R,5R）−２−〔（Ｚ）（3
S,4S）−２−ブロム−４−メチル−３−オキソ−ノン−
１−エン−６−イニル〕−7,7−（2,2−ジメチル−トリ
メチレンジオキシ）−３−（４−フエニル−ベンゾイル
オキシ）−ビシクロ（3.3.0）オクタン56.5gを、セル−
３−クロリド−ヘプタヒドレート4.96gの存在で水素化
ホウ素ナトリウム5.28gと反応させると、極性３′Ｒ−
化合物23.62gの他に非極性３′Ｓ−化合物30.06gが得ら
れる（15α:15β＝56:44）。

ｂ）比較組成物ａ）で記載したように反応を行うが、セリウム（II
I）塩化物を使用せず、水素化ホウ素ナトリウム量を増
大させる。15α:15βの割合＝46:54の異性体が得られ
る。

例３（1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ
−２−〔（3S,4RS）（1E）−４−メチル−３−ヒドロキ
シ−オクト−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.
0〕オクタンａ）本発明による例A2からのケトン3.50gをメタノール100ml中に溶か
し、−75℃に冷却する。カリウム（III）塩化物.7水和
物2.76gを加え、１時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウ
ム0.51gを加え、−75℃でさらに45分撹拌する。アセト
ンを加えた後、徐々に加熱し、酢酸で中和し、真空で濃
縮する。残留物でジクロルメタン中に溶かし、水で抽出
を行い、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮する。ヘ
キサン/t−ブチルメチルエーテル混合物を用いて珪酸ゲ
ルによるクロマトグラフイーを行い、標題化合物〔非極
性異性体、〔α〕_Ｄ＋8.8゜、〔α〕₃₆₅＋24.2゜（CHCl
₃、ｃ＝１）〕2.52gおよび極性３′Ｒ−異性体0.25gが
得られる。

HPLCの測定により、標準化合物中にはメチル異性体が
α：β＝54:46の割合で存在していることが判る。

ｂ）比較組成物反応をａ）で記載したように行うが、セリウム（II
I）塩化物を使用せず、水素化ホウ素ナトリウム量を増
大させる。３′S:3′Ｒ＝74:26の割合の異性体が得られ
る。

３′Ｓの部分には、メチル異性体がα：β＝59:41の
割合で存在している。

例４（1S,2S,3R,5R）−２−〔（1Z）（3S,4S）−２−ブロム
−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノン−１−エン−６−
イニル〕−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレンジオキ
シ）−３−（４−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキ
シ）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン例３により（1S,2S,3R,5R）−２−〔（1Z）（3S）−
２−ブロム−４−メチル−３−オキソ−ノン−１−エン
−６−イニル〕−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレン
−ジオキシ）−３−（４−ｔ−ブチルジメチル−シリル
オキシ）−ビシクロ（3.3.0）オクタン106.0gを還元す
る。HPLCによれば粗生成物中に15α/15β−異性体が88.
9:11.1の割合で存在している。クロマトグラフイーによ
つてこの混合物を分離すると、非極性15α−ヒドロキシ
異性体〔〔α〕_Ｄ＋21゜（クロロホルム、ｃ＝１）〕9
2.2gおよび極性15β−ヒドロキシ異性体8.0gが得られ
る。

例５（1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−３−（2,3−ジメチル−ブト−２−イ
ル）−ジメチル−シリルオキシ−２−〔（3S,4RS）（1
E）−４−メチル−３−ヒドロキシ−オクト−１−エン
−６−イニル〕ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチ
レンジオキシ）−３−（2,3−ジメチル−ブト−２−イ
ル）−ジメチル−シリルオキシ−２−〔（4RS）（1E）
−４−メチル−３−オキソ−オクト−１−エン−６−イ
ニル〕ビシクロ〔3.3.0〕オクタン4.5gを例3a）により
還元する。非極性15α−ヒドロキシ異性体（〔α〕_Ｄ＋
3.0゜（クロロホルム、ｃ＝１）〕3.16g、極性15β−ヒ
ドロキシ異性体0.65gおよび混合フラクシヨン0.57gが得
られる。

保護基の脱離後のHPLC測定により、メチル異性体が
α：β＝54:46の割合で存在することが判る。

例６（1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−３−ｔ−ブチル−ジフエニル−シリルオ
キシ−２−〔（3S,4RS）（1E）−４−メチル−３−ヒド
ロキシ−オクト−１−エン−６−イニル〕ビシクロ〔3.
3.0〕オクタン（1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチ
レンジオキシ）−３−ｔ−ブチル−ジフエニル−シリル
オキシ−２−〔（4RS）（1E）−４−メチル−３−オキ
ソ−オクト−１−エン−６−イニル〕ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン3.0gを、例3a）により還元する。非極性15
α−ヒドロキシ異性体〔〔α〕_Ｄ＋21.1゜（クロロホル
ム、ｃ＝１）〕2.60gおよび極性15β−ヒドロキシ異性
体（なお若干の15α−ヒドロキシ異性体を含有する）0.
35gが得られる。

保護基の脱離後のHPLC測定により、メチル異性体が
α：β＝53:47の割合で含有することが判る。

例７（1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ
−２−〔（1E）（3S）−３−ヒドロキシ−オクト−１−
エニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン例A4で得られたケトン10.0gを例3a）により還元す
る。〔α〕_Ｄ−3.5゜（クロロホルム、ｃ＝１）を有す
る非極性15α−ヒドロキシ化合物8.05gおよび極性15β
−ヒドロキシ異性体1.30gが得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 317/72 Ｃ０７Ｄ 317/72 319/08 319/08 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 ＪＳ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ペシエル，デイータードイツ連邦共和国Ｄ―1000 ベルリン 65 リユツテイヒヤーシユトラーセ 49 (56)参考文献特開昭60−172941（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−21642（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−188336（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式I: ［式中、Ａは二価の基−Ｏ−Ｘ−Ｏ−（ＸはＣ原子１〜７個を有
する直鎖または枝分れ鎖アルキレン基を表わす）または
基＝CH−（CH₂）_３−COOR′、＝CH−CH₂−Ｏ−CH₂−COO
R′または＝CH−（CH₂）_３−Ｏ−CH₂−CH₂−COOR′
（Ｒ′はC₁〜C₇のアルキルを表わす）を表わし、Ｒは基（Ｒ″は水素またはフェニルを表わす）または基−SiR₁
R₂R₃（R₁、R₂およびR₃は同じかまたは異なっていてもよ
く、Ｃ原子１〜７個を有する直鎖または枝分れ鎖アルキ
ル基を表わす）を表わし、Ｂはトランス−CH＝Ｃ（Ｘ）−基（Ｘは水素またはブロ
ムを表わし、トランス配置はＣ鎖に関する）を表わし、ＤはＣ原子１〜10個を有するアルキル基、Ｃ原子１〜10
個を有するアルケニル基またはＣ原子１〜10個を有する
アルキニル基を表わす］で示されるα−ヒドロキシ−ビシクロ［3.3.0］オクタ
ン誘導体を製造するに当り、式II: ［式中、Ａ、Ｂ及びＤは前記のものを表わし、ＲはR₃R₂
R₁Si−基（R₁,R₂及びR₃は前記のもを表わす）を表わ
す］で示されるケト−ビシクロ［3.3.0］オクタン誘導
体を還元剤としてNaBH₄を使用し、セリウム（III）塩化
物の存在で還元することを特徴とするα−ヒドロキシ−
ビシクロ［3.3.0］オクタン誘導体の製造方法。