JP2574254B2 - Optical resolution method - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、α−エチルベンジルアミン（以下、EBAと
略記する）及び／又は、シス−２−ベンズアミドシクロ
ヘキサンカルボン酸（以下cis酸と略記する）の光学分
割法に関するものである。EBAは、専ら化学的合成法に
よって製造される化合物であり、その用途として、光学
活性体がラセミ酸の光学分割剤として期待されている。
一方、cis酸は、その光学活性体がラセミ塩基の光学分
割剤として有用な化合物であり、特に、（±）−α−ナ
フチルエチルアミンの光学分割に有用である（特開昭58
−24545）ことから、その活性体を容易に得る方法の開
発が望まれている。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial application field) The present invention relates to α-ethylbenzylamine (hereinafter abbreviated as EBA) and / or cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid (hereinafter abbreviated as cis acid). )). EBA is a compound produced exclusively by a chemical synthesis method, and its use is expected to be an optically active substance as an optical resolving agent for racemic acid.
On the other hand, cis acid is a compound whose optically active form is useful as an optical resolving agent for a racemic base, and is particularly useful for optical resolution of (±) -α-naphthylethylamine (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-1983).
−24545) Therefore, development of a method for easily obtaining the active form has been desired.

（従来技術及び問題点） 従来、（±）−EBAの光学分割法としては、ｌ−リン
ゴ酸を光学分割剤として用いる方法［A.J.Littleら、ジ
ャーナルオブケミカルソサイティー（J.Chem.Soc.）,33
6（1940）］、あるいはアセチルブロモ−Ｌ−チロシン
を用いる方法［H.D.DeWittら、ジャーナルオブアメリカ
ンケミカルソサイティー（J.Am.Chem.Soc.），73,5782
（1951）］が報告されている。しかしながらこれらの方
法は、分割剤として天然に存在し、比較的容易に入手し
得る光学活性酸を利用したものであるが、純粋な光学活
性体を得るためには再結晶を繰り返す必要があり収率も
高くないなどの欠点があった。従来、cis酸の光学活性
体を得る方法としては、cis酸のベンジルアミン塩を優
先晶出させる方法が知られている（特許公報昭59−347
0）。(Prior art and problems) Conventionally, as an optical resolution method of (±) -EBA, a method using l-malic acid as an optical resolution agent [AJ Little et al., Journal of Chemical Society (J. Chem. Soc.)] , 33
6 (1940)] or a method using acetylbromo-L-tyrosine [HD DeWitt et al., Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 73 , 5782.
(1951)] has been reported. However, these methods use a naturally occurring optically active acid which is naturally present as a resolving agent, but it is necessary to repeat recrystallization in order to obtain a pure optically active compound. There were drawbacks such as the rate was not high. Heretofore, as a method for obtaining an optically active form of a cis acid, a method of preferentially crystallizing a benzylamine salt of a cis acid has been known (Patent Publication No. 59-347).
0).

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、EBAおよびcis酸の光学活性体を得るた
め種々検討した結果、（±）−EBAと（±）−cis酸とか
ら形成される４種のジアステレオマー塩のうち、互いに
エナンチオマーの関係にある一対のジアステレオマー
塩、すなわち（＋）−EBA・（−）−cis酸塩および
（−）−EBA・（＋）−cis酸塩が難溶性塩であること、
および前記一対の難溶性塩がラセミ混合物として結晶化
することを見出すと共に、これらの性質を利用して、
（±）−EBAと（±）−cis酸の過飽和溶液から、難溶性
塩である（＋）−EBA・（−）−cis酸塩又は（−）−EB
A・（＋）−cis酸塩を優先的に晶出させると、光学純度
の高い光学活性なEBA・cis酸塩が高い分割効率で得られ
ることを見出だし本発明を完成した。(Means for Solving the Problems) The present inventors have conducted various studies to obtain optically active forms of EBA and cis acid. As a result, the present inventors have found that 4+ formed from (±) -EBA and (±) -cis acid. Among a kind of diastereomeric salts, a pair of diastereomeric salts having an enantiomeric relationship with each other, that is, (+)-EBA · (−)-cis acid salt and (−)-EBA · (+)-cis acid salt Is a poorly soluble salt,
And while finding that the pair of poorly soluble salts crystallize as a racemic mixture, utilizing these properties,
From a supersaturated solution of (±) -EBA and (±) -cis acid, a poorly soluble salt (+)-EBA. (−)-Cis acid salt or (−)-EB
It has been found that, when A. (+)-Cis acid salt is preferentially crystallized, optically active EBA.cis acid salt with high optical purity can be obtained with high resolution, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明の光学分割法は、EBAの光学異性体
混合物とcis酸の光学異性体混合物との塩の過飽和溶液
に、少量の（＋）−EBA・（−）−cis酸塩又は（−）−
EBA・（＋）−cis酸塩のいずれか一方の難溶性のジアス
テレオマー塩の種晶を接種し、種晶と同種のジアステレ
オマー塩を析出させ、次いで取得したジアステレオマー
塩にアルカリ及び酸を作用させて、（＋）−EBAと
（−）−cis酸、又は（−）−EBAと（＋）−cis酸とを
分離することを特徴とする。この方法は、ラセミ体のEB
Aとcis酸とから光学純度の高い光学活性なEBA又はcis酸
を効率よく製造できると共に、光学活性なEBAとcis酸と
を併産できるという画期的な分割方法である。That is, the optical resolution method of the present invention comprises the step of adding a small amount of (+)-EBA · (−)-cis acid salt or (−) to a supersaturated solution of a salt of an optical isomer mixture of EBA and a cis acid. )-
Either one of EBA · (+)-cis acid salts is inoculated with a seed crystal of a sparingly soluble diastereomer salt, and a diastereomer salt of the same kind as the seed crystal is precipitated. And reacting an acid to separate (+)-EBA and (−)-cis acid or (−)-EBA and (+)-cis acid. This method uses the racemic EB
This is an epoch-making resolution method capable of efficiently producing optically active EBA or cis acid having high optical purity from A and cis acid, and simultaneously producing optically active EBA and cis acid.

本発明の１つの態様では、（＋）−EBA・（−）−cis
酸塩及び（−）−EBA・（＋）−cis酸塩の接種を交互に
行い、その間に（±）EBA及び（±）cis酸を溶液に追加
して実施する。この方法では、（±）EBA及び（±）cis
酸を円滑にかつ効率よく、しかも連続的に光学分割で
き、（＋）−EBA、（−）−cis酸、（−）−EBA及び
（＋）−cis酸という４種の光学活性体を効率的に製造
できる。また、本発明は、前記（±）−EBA及び（±）
−cis酸を含有する溶液中において、（＋）−EBA、
（−）−EBA、（＋）−cis酸及び（−）cis酸から選択
された少なくとも１種の濃度を高めて実施する方法を含
む。In one embodiment of the present invention, (+)-EBA. (-)-Cis
Alternate inoculation of the acid salt and (−)-EBA. (+)-Cis acid salt is performed during which (±) EBA and (±) cis acid are added to the solution. In this method, (±) EBA and (±) cis
The acid can be separated smoothly and efficiently and continuously, and the four kinds of optically active substances of (+)-EBA, (−)-cis acid, (−)-EBA and (+)-cis acid can be efficiently used. Can be manufactured In addition, the present invention relates to the (±) -EBA and (±)
(+)-EBA in a solution containing -cis acid,
The method includes increasing the concentration of at least one selected from (-)-EBA, (+)-cis acid, and (-) cis acid.

本発明を実施するに当たっては、単に（±）−EBAと
（±）−cis酸を含有する過飽和溶液に、（＋）−EBA・
（−）−cis酸塩あるいは（−）−EBA・（＋）−cis酸
塩の種結晶を接種する単純な交互優先晶出法を適用する
ことも可能であるが、更に、例えば、（±）−EBA（あ
るいは（±）−cis酸）を分割する場合、cis酸（あるい
はEBA）の光学活性体とラセミ体の混合物を用いること
により、極めて円滑かつ効率良く（±）−EBA（あるい
は（±）−cis酸）を光学分割でき、しかも同時に分割
剤として用いた（±）−cis酸（あるいは（±）−EBA）
も同時に光学分割されて、分割剤として用いた以上の量
の光学活性なcis酸（またはEBA）を回収できるという同
時相互光学分割が可能である。本発明でEBAとcis酸を含
有する溶液を調製するためには、水、メタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセト
ン、エチルメチルケトン等の溶媒を単独あるいは混合し
て用いることができるが、適当な溶解度をもち、且つ安
価な溶媒である水、メタノール、２−プロパノールを用
いるのが特に好ましい。また、（＋）−EBA・（−）−c
is酸塩あるいは（−）−EBA・（＋）−cis酸塩を晶出さ
せる時、溶液中で（±）−EBAと（±）−cis酸のみが等
モル量ある場合には、種結晶を接種することが必要であ
るが、EBAとcis酸の光学活性体のうち、少なくとも１種
の濃度が高い場合には、必ずしも種結晶の接種は必要で
はない。しかし一般に接種した方が効率良く高光学純度
の難溶性ジアステレオマー塩が得られるので好ましい。
又、追加する（±）−EBAおよび（±）−cis酸は、その
まま等モルずつ加えてもよいが、（±）−EBA・（±）
−cis酸塩の形で追加しても良い。この様にして得られ
た（＋）−EBA・（−）−cis酸塩あるいは（−）−EBA
・（＋）−cis酸塩は、必要あらばこれを再結晶したの
ち、水溶性の塩基で処理し、遊離したアミンを有機溶媒
で抽出した後、蒸留して（＋）−EBAあるいは（−）−E
BAを得る。又、水溶液中にアルカリ塩として存在するci
s酸は、この水溶液に塩酸、硫酸などの鉱酸を作用させ
ることにより、（−）−cis酸塩あるいは（＋）−cis酸
を得ることができる。In practicing the present invention, a (+)-EBA. * Is added to a supersaturated solution containing only (±) -EBA and (±) -cis acid.
It is possible to apply a simple alternating preferential crystallization method in which seed crystals of (−)-cis acid salt or (−)-EBA · (+)-cis acid salt are inoculated. ) -EBA (or (±) -cis acid) can be separated extremely smoothly and efficiently by using a mixture of an optically active form of cis acid (or EBA) and a racemic form. (±) -cis acid) (or (±) -cis acid) (or (±) -EBA)
Can also be simultaneously optically resolved to recover an optically active cis acid (or EBA) in an amount larger than that used as a resolving agent. In order to prepare a solution containing EBA and cis acid in the present invention, a solvent such as water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetone, and ethyl methyl ketone can be used alone or in combination. However, it is particularly preferable to use water, methanol and 2-propanol, which have appropriate solubility and are inexpensive solvents. Also, (+)-EBA ・ (-)-c
When crystallizing isate or (−)-EBA · (+)-cis acid, if only (±) -EBA and (±) -cis acid are present in equimolar amounts in the solution, seed crystals However, if the concentration of at least one of the optically active forms of EBA and cis acid is high, seeding is not necessarily required. In general, however, inoculation is preferred since a sparingly soluble diastereomer salt having high optical purity can be obtained efficiently.
Further, the (±) -EBA and (±) -cis acid to be added may be added in equimolar amounts as they are, but (±) -EBA · (±)
-It may be added in the form of a cis acid salt. (+)-EBA. (−)-Cis acid salt or (−)-EBA thus obtained
The (+)-cis acid salt is recrystallized if necessary, treated with a water-soluble base, the released amine is extracted with an organic solvent, and then distilled to obtain (+)-EBA or (−). ) -E
Get BA. Also, ci present as an alkaline salt in an aqueous solution
By reacting a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid with the aqueous solution, the (s) acid can obtain a (−)-cis acid salt or a (+)-cis acid.

（発明の効果） 本発明によれば、光学純度の高い光学活性なEBA（α
−エチルベンジルアミン）及び／又はcis酸（シス−２
−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸）を効率よく
製造できる。(Effects of the Invention) According to the present invention, an optically active EBA (α
-Ethylbenzylamine) and / or cis acid (cis-2)
-Benzamidocyclohexanecarboxylic acid) can be produced efficiently.

（実施例） 次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明す
る。(Example) Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples.

実施例１ メタノール10mlに（±）−EBA・（±）−cis酸塩2.60
g（6.8mmol）を加え加熱し完全に溶解させた。室温に放
置し40℃まで冷却した所で（−）−EBA・（＋）−cis酸
塩の種結晶（▲［α］²⁸ _D▼＋27.7゜（ｃ＝１、メタノ
ール））を11mg接種し、室温（20℃）にて１晩放置した
後晶出した結晶をろ別した。一回目の晶出として0.15g
の（−）−EBA（＋）−cis酸塩を得た。▲［α］²⁶ _D▼
＋21.9゜（ｃ＝１、メタノール）。母液に追加分として
（±）−EBA・（±）−cis酸塩0.31gを加え加熱して完
全に溶解した。室温に放置し、30℃まで冷却した後
（＋）−EBA・（−）−cis酸塩の種結晶（▲［α］²⁸ _D
▼＋26.4゜（ｃ＝１、メタノール））を10mg接種し１晩
放置した。析出した結晶をろ別し、２回目の晶出として
0.42gの（＋）−EBA・（−）−cis酸を得た。▲［α］
²⁶ _D▼−21.8゜（ｃ＝１、メタノール）以下同様な操作
を繰り返して次のような結果を得た。Example 1 (±) -EBA · (±) -cis acid salt 2.60 in 10 ml of methanol
g (6.8 mmol) was added and heated to completely dissolve. After leaving at room temperature and cooling to 40 ° C., 11 mg of (−)-EBA · (+)-cis salt seed crystal (▲ [α] ²⁸ _D ▼ + 27.7 ゜ (c = 1, methanol)) was inoculated. Then, the mixture was allowed to stand at room temperature (20 ° C.) overnight, and the crystallized crystals were separated by filtration. 0.15g as the first crystallization
(-)-EBA (+)-cis acid salt was obtained. ▲ [α] ²⁶ _D ▼
+ 21.9 ° (c = 1, methanol). 0.31 g of (±) -EBA. (±) -cis acid salt was added to the mother liquor as an additional component, and the mixture was heated and completely dissolved. After standing at room temperature and cooling to 30 ° C., seed crystals of the (+)-EBA. (−)-Cis acid salt (▲ [α] ²⁸ _D
10 mg of ▼ + 26.4 メ タ ノ ー ル (c = 1, methanol)) was inoculated and left overnight. The precipitated crystals are filtered off and used as the second crystallization.
0.42 g of (+)-EBA. (-)-Cis acid was obtained. ▲ [α]
²⁶ _D ▼ -21.8 DEG (c = 1, methanol) The following repeat similar operations results were obtained as follows.

以上の操作によって得られた（＋）−EBA・（−）−c
is酸塩0.74gをメタノール6mlから再結晶し、0.32gの精
製（＋）−EBA・（−）−cis酸塩を得た。mp182−188
℃、▲［α］²⁷ _D▼−28.8゜（ｃ＝１、メタノール）。
この精製（＋）EBA・（−）−cis酸塩に１規定の水酸化
ナトリウム水溶液0.8mlを加え、エーテル抽出し、有機
層の溶媒を減圧で留去することにより（＋）−EBA94mg
を得た。▲［α］³⁰ _D▼＋6.6゜（ｃ＝1.5、99％エタノ
ール）、光学純度は100％であった。エーテル抽出後の
水層に濃塩酸を加えてゴンゴーレッド酸性とした。析出
した沈殿をろ別することにより（−）−cis酸0.20gを得
た。mp205−207℃、▲［α］²⁶ _D▼−36.4゜（ｃ＝１、9
9％エタノール）、光学純度は100％であった。また同様
な操作により、粗（−）−EBA・（＋）−cis酸塩0.55g
から0.35gの精製（−）−EBA・（＋）−cis酸塩を得
た。▲²⁷ _D▼＋27.4゜（ｃ＝１、メタノール）。［α］
そしてこれを遊離することにより、（−）−EBA116mg、
▲［α］³⁰ _D▼−6.5゜（ｃ＝２、99％エタノール）光学
純度98％、および0.22gの（＋）−cis酸、mp202−205
℃、▲［α］³⁰ _D▼＋35.6゜（ｃ＝0.8、99％エタノー
ル）、光学純度98％を得た。 (+)-EBA · (−)-c obtained by the above operation
0.74 g of isate was recrystallized from 6 ml of methanol to obtain 0.32 g of purified (+)-EBA. (−)-cis acid salt. mp182-188
° C, [[α] ²⁷ _D ▼ -28.8 ゜ (c = 1, methanol).
0.8 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the purified (+) EBA · (−)-cis acid salt, extracted with ether, and the solvent in the organic layer was distilled off under reduced pressure to obtain 94 mg of (+)-EBA.
I got ▲ [α] ³⁰ _D ▼ + 6.6 ゜ (c = 1.5, 99% ethanol), and the optical purity was 100%. Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer after ether extraction to make it gogon red acidic. The precipitated precipitate was separated by filtration to obtain 0.20 g of (-)-cis acid. mp 205-207 ° C, ▲ [α] ²⁶ _D ▼ -36.4 ゜ (c = 1, 9
9% ethanol), and the optical purity was 100%. By the same operation, 0.55 g of crude (-)-EBA. (+)-Cis acid salt was obtained.
To give 0.35 g of purified (-)-EBA. (+)-Cis acid salt. ▲ ²⁷ _D ▼ +27.4 ゜ (c = 1, methanol). [Α]
And by releasing this, (-)-EBA116mg,
▲ [α] ³⁰ _D ▼ -6.5 ゜ (c = 2, 99% ethanol) 98% optical purity, and 0.22 g of (+)-cis acid, mp202-205
° C, ▲ [α] ³⁰ _D ▼ + 35.6 ゜ (c = 0.8, 99% ethanol) and 98% optical purity.

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】α−エチルベンジルアミンの光学異性体混
合物とシス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸の光学異性体混合物との塩の過飽和溶液に、少量の
（＋）−α−エチルベンジルアミン・（−）−シス−２
−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸塩、又は
（−）−α−エチルベンジルアミン・（＋）−シス−２
−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸塩のいずれか
一方の難溶性のジアステレオマー塩の種晶を接種し、種
晶と同種のジアステレオマー塩を析出させ、次いで取得
したジアステレオマー塩にアルカリ及び酸を作用させ
て、（＋）−α−エチルベンジルアミンと（−）−シス
−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸、又は
（−）−α−エチルベンジルアミンと（＋）−シス−２
−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸とを分離する
ことを特徴とする光学分割法。A small amount of (+)-α-ethylbenzylamine. (1) is added to a supersaturated solution of a salt of an optical isomer mixture of α-ethylbenzylamine and an optical isomer mixture of cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid. -)-Cis-2
-Benzamidocyclohexanecarboxylate, or (-)-α-ethylbenzylamine · (+)-cis-2
A seed crystal of a sparingly soluble diastereomer salt of one of benzamidocyclohexanecarboxylates is inoculated to precipitate a diastereomer salt of the same kind as the seed crystal, and then an alkali and an acid are added to the obtained diastereomer salt. (+)-Α-ethylbenzylamine and (−)-cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid, or (−)-α-ethylbenzylamine and (+)-cis-2
-An optical resolution method comprising separating benzamidocyclohexanecarboxylic acid. 【請求項２】（＋）−α−エチルベンジルアミン・
（−）−シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボ
ン酸塩及び（−）−α−エチルベンジルアミン・（＋）
−シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸塩
の接種を交互に行い、その間に（±）−α−エチルベン
ジルアミン及び（±）−シス−２−ベンズアミドシクロ
ヘキサンカルボン酸を溶液に追加して実施する特許請求
の範囲第１項記載の光学分割法。(2) (+)-α-ethylbenzylamine.
(-)-Cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylate and (-)-α-ethylbenzylamine · (+)
A patent in which (cis) -benzamidocyclohexanecarboxylic acid salt is alternately inoculated, during which (±) -α-ethylbenzylamine and (±) -cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid are added to the solution. The optical division method according to claim 1. 【請求項３】（±）−α−エチルベンジルアミン及び
（±）−シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボ
ン酸を含有する溶液中において、（＋）−α−エチルベ
ンジルアミン、（−）−α−エチルベンジルアミン、
（＋）−シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボ
ン酸及び（−）−シス−２−ベンズアミノシクロヘキサ
ンカルボン酸から選択された少なくとも１種の濃度を高
めて実施する特許請求の範囲第２項記載の光学分割法。(3) In a solution containing (±) -α-ethylbenzylamine and (±) -cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid, (+)-α-ethylbenzylamine, (-)-α-ethyl- Ethylbenzylamine,
3. The optical device according to claim 2, wherein the concentration of at least one selected from (+)-cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid and (-)-cis-2-benzaminocyclohexanecarboxylic acid is increased. Division method.