JP2574052B2 - Ascorbic acid derivative, its production method and its use - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、生体内における活性酸素種あるいは活性有
機ラジカルを除去し、過酸化脂質の生成の防止あるいは
低下作用を有する新規アスコルビン酸誘導体とその製法
およびその用途に関する。The present invention relates to a novel ascorbic acid derivative having an action of removing active oxygen species or active organic radicals in a living body and preventing or reducing the production of lipid peroxide, and a novel ascorbic acid derivative. It relates to the manufacturing method and its use.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

生体にとって酸素はエネルギー産生、代謝等生命の維
持に必要不可欠である。酸素は、エネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線や放射線等による反応によりス
ーパーオキシド、ヒドロキシラジカル、ペルオキシラジ
カル、一重項酵素等の活性酸素種となる。活性酸素種
は、酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等の発現に有用で
ある。その一方、生体膜のリン脂質を形成するオレイン
酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等の過酸化
を促進し、過酸化脂質を形成する。この過酸化脂質は、
活性酸素種と同様にアルコキシラジカルやヒドロキシラ
ジカルを発生させ、生体膜を攻撃して膜障害を惹起し、
また種々の有用酵素類の失活を招く。Oxygen is indispensable to living organisms for maintenance of life such as energy production and metabolism. Oxygen is converted into an active oxygen species such as a superoxide, a hydroxyl radical, a peroxy radical, or a singlet enzyme by a reaction in an energy producing system, an enzymatic reaction, or a reaction by ultraviolet light or radiation. Reactive oxygen species are useful for expressing oxygen-adding enzymes, bactericidal action of leukocytes, and the like. On the other hand, it promotes the peroxidation of oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, etc., which form the phospholipids of biological membranes, and forms lipid peroxides. This lipid peroxide is
Like active oxygen species, it generates alkoxy radicals and hydroxyl radicals, attacks biological membranes and causes membrane damage,
In addition, it inactivates various useful enzymes.

生体にはこれらフリーラジカルに対する見事な防御シ
ステムがある。スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）
はスーパーオキシドを特異的に消去し、［Granger,D.M.
etal.,ガストロエンテロロジー（Gastroenterology），
81,22（1981）］、グルタチオンペルオキシダーゼ、カ
タラーゼはラジカルの発生源となりやすい脂質ペルオキ
シド、過酸化水素を分解することが知られている。一
方、ビタミンＥやビタミンＣ、システイン、還元型グル
タチオンなどはラジカルを速やかに捕捉し、連鎖反応を
断つことにより生体膜や組織をラジカルによる障害から
防御している［Fridovich,l.,サイエンス（Science），
201,875,（1978）］。The living organism has an excellent defense system against these free radicals. Superoxide dismutase (SOD)
Specifically scavenges superoxide and [Granger, DM
etal., Gastroenterology,
81 , 22 (1981)], glutathione peroxidase and catalase are known to decompose lipid peroxides and hydrogen peroxide, which are likely to generate radicals. On the other hand, vitamin E, vitamin C, cysteine, reduced glutathione and the like quickly capture radicals and break the chain reaction to protect biological membranes and tissues from damage caused by radicals [Fridovich, l., Science ),
201 , 875, (1978)].

何等かの理由により防御システムに欠損が生じたり、
またはこれらの防御機能の能力を超える活性酸素種の発
生や過酸化脂質の生成、蓄積が起こることがしばしば認
められる。防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化が連
鎖反応的に進行し種々重大な生体障害を惹起する。これ
ら障害の代表的なものとして血小板凝集による各種疾
病、炎症、肺障害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴呆
症、網膜症、虚血性の各種障害、すなわち虚血性心疾
患、脳虚血障害、虚血性腎障害、虚血性消化器系潰瘍等
があげられている。If for some reason the defense system becomes defective,
Alternatively, it is often recognized that generation of reactive oxygen species exceeding the capacity of these protective functions and generation and accumulation of lipid peroxide occur. When the defense mechanism is deficient, peroxidation proceeds in a chain reaction and causes various serious biological disorders. Representative of these disorders are various diseases caused by platelet aggregation, inflammation, lung disorders, arteriosclerosis, hemolysis, aging, senile dementia, retinopathy, various ischemic disorders, ie, ischemic heart disease, cerebral ischemic injury , Ischemic nephropathy, ischemic gastrointestinal ulcer and the like.

一般に抗酸化剤と呼ばれている薬剤は、上記疾病の予
防および治療を目的として開発されたものであり活性酸
素種が関与する種々の疾患に対して有用である。Drugs generally called antioxidants have been developed for the purpose of preventing and treating the above-mentioned diseases, and are useful for various diseases involving reactive oxygen species.

SOD様活性を有する化合物としてジイソプロピルサリ
シレート（Diisopropylsalicylate）−Cu²⁺錯体［Soren
son,J.R.J.,ケミストリー・イン・ブリテン（Chemistry
in Britain）,1110（1984）］、神経細胞膜の脂質過酸
化を抑制するイデベノン（Idebenone）［Suno,M.etal.,
バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケイション（Biochemical and Biophysical Research
Communication），125,1046（1984）］、抗酸化作用に
よってマイクロファージによるLDLの取り込みを抑制す
るプロブコール［小林淳二他、動脈硬化、17,457（198
9）］、さらにアスコルビン酸誘導体としては脂質過酸
化に対して抑制作用を示すとともに、活性酸素によって
もたらされる心臓虚血循環障害の改善に効果のあるCV−
3611［kato,K.etal.,Journal of Medicinal Chemistry,
31793（1988）］などが抗酸化能のある化合物として知
られている。Diisopropylsalicylate-Cu2 ⁺ complex [Soren] as a compound having SOD-like activity
son, JRJ, Chemistry in Britain
in Britain), 1110 (1984)], Idebenone (Suno, M. et al.,
Biochemical and Biophysical Research
Communication), 125 , 1046 (1984)], probucol [Junji Kobayashi et al., Atherosclerosis, 17 , 457 (198)
9)] Furthermore, ascorbic acid derivatives have an inhibitory effect on lipid peroxidation, and are also effective in improving cardiac ischemic circulatory disorders caused by active oxygen.
3611 [kato, K. et al., Journal of Medicinal Chemistry,
31 793 (1988)] are known as compounds having antioxidant activity.

〔発明が解決しようとする課題〕[Problems to be solved by the invention]

活性酸素種あるいは活性有機ラジカルによって引き起
こされる各種疾患を治療するためには強力で幅広い抗酸
化能を持った薬剤の開発が強く望まれている。In order to treat various diseases caused by active oxygen species or active organic radicals, it is strongly desired to develop a drug having a powerful and broad antioxidant ability.

〔課題を解決するための手段〕[Means for solving the problem]

上記目的に鑑み、鋭意検討を重ねた結果安定ラジカル
1,1−ジフェル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）に対
する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける過酸化脂
質生成の抑制作用、および／または５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を示すアスコルビン酸誘導体（Ｉ），（II）
を創製することに成功した事によって本発明を完成し
た。In view of the above objectives, we have made intensive studies and found that stable radicals
Ascorbic acid derivatives (I), (II) exhibiting a reducing action on 1,1-differ-2-picrylhydrazyl (DPPH), an inhibitory action on lipid peroxide production in rabbit brain homogenate, and / or an inhibitory action on 5-lipoxygenase. )
The present invention has been completed by succeeding in creating.

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、R¹は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R³,R⁴,R⁵は水素原子あるいは、炭素数１−24の
直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を表
す）で示されるフェニル基を表し、R²、R²′は同一また
は異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基、
アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アル
コキシカルボニルアルキル基を表わし、Ｙは水素原子、
あるいは、水酸基を示す］および、一般式（II） ［式中、R¹,R²,R²′は前記と同じ意味を有する］とそれ
らの製造法および（Ｉ）あるいは（II）を含有する抗酸
化剤に関する。That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I): [Wherein, R ¹ represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group having ¹ to 24 carbon atoms or a compound represented by the following formula: (Wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group or alkenyl group having 1 to 24 carbon atoms), and R ² represents R ² ′ may be the same or different, and represent a hydrogen atom or a C 1-24
A linear or branched alkyl group, alkenyl group,
Represents an alkoxycarbonyl group, an alkoxyalkyl group or an alkoxycarbonylalkyl group, wherein Y is a hydrogen atom,
Or a hydroxyl group] and the general formula (II) Wherein R ¹ , R ² and R ² ′ have the same meanings as described above, and a process for preparing them and an antioxidant containing (I) or (II).

本発明の具体的化合物の例としては、以下に示す化合
物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。Examples of specific compounds of the present invention include, but are not limited to, the compounds shown below.

６−デオキシ−６−Ｓ−（ｎ−ヘキサデシル）−６−
チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ−エ
トキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（ｎ−ヘキサデシ
ル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、５−デオキシ−
５−Ｓ−ヘキサデシル−５−チオ−イソアスコルビン
酸、６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−
ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビ
ン酸、３−Ｏ−ｎ−ブチル−６−デオキシ−６−Ｓ−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−
６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ
−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−ヒドロキ
シ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−
アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカル
ボニルメチル−６−Ｓ−フェニル−６−チオ−Ｌ−アス
コルビン酸、６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ
フェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオ
キシ−６−Ｓ−（４−メトキシフェニル）−６−チオ−
Ｌ−アスコルビン酸、６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェ
ニル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン
酸、６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ｎ−オクチルオキシ
フェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオ
キシ−６−Ｓ−（４−ｎ−ヘキサデシルオキシフェニ
ル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−
３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−メ
トキシフェニル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アス
コルビン酸、６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−
６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ−
エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−ｎ−オクチ
ルオキシフェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、
６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−ジデオ
キシ−６−チオ−アスコルビン酸、5,6−ジデオキシ−
６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フ
ェニル−６−チオ−アスコルビン酸、5,6−ジデオキシ
−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−
ｎ−ブトキシフェニル）−６−チオ−アスコルビン酸、
5,6−ジデオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−アスコルビン酸。6-deoxy-6-S- (n-hexadecyl) -6
Thio-L-ascorbic acid, 6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6-S- (n-hexadecyl) -6-thio-L-ascorbic acid, 5-deoxy-
5-S-hexadecyl-5-thio-isoascorbic acid, 6-deoxy-6-S- (4-hydroxy-3,5-
Di-tert-butyl) phenyl-6-thio-L-ascorbic acid, 3-On-butyl-6-deoxy-6-S-
(4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-
6-thio-L-ascorbic acid, 6-deoxy-3-O
-Ethoxycarbonylmethyl-6-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-6-thio-L-
Ascorbic acid, 6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6-S-phenyl-6-thio-L-ascorbic acid, 6-deoxy-6-S- (4-hydroxyphenyl) -6-thio-L -Ascorbic acid, 6-deoxy-6-S- (4-methoxyphenyl) -6-thio-
L-ascorbic acid, 6-S- (4-n-butoxyphenyl) -6-deoxy-6-thio-L-ascorbic acid, 6-deoxy-6-S- (4-n-octyloxyphenyl) -6 -Thio-L-ascorbic acid, 6-deoxy-6-S- (4-n-hexadecyloxyphenyl) -6-thio-L-ascorbic acid, 6-deoxy-
3-O-ethoxycarbonylmethyl-6-S- (4-methoxyphenyl) -6-deoxy-6-thio-L-ascorbic acid, 6-S- (4-n-butoxyphenyl)-
6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6
-Thio-L-ascorbic acid, 6-deoxy-3-O-
Ethoxycarbonylmethyl-6-S- (4-n-octyloxyphenyl) -6-thio-L-ascorbic acid,
6-S- (4-n-butoxyphenyl) -5,6-dideoxy-6-thio-ascorbic acid, 5,6-dideoxy-
6-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-6-thio-ascorbic acid, 5,6-dideoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6-S- (4-
n-butoxyphenyl) -6-thio-ascorbic acid,
5,6-dideoxy-6-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-6-thio-ascorbic acid.

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、安定ラジカル、1,
1−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）に対
する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける過酸化脂
質生成の抑制作用、および／または５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を示し、臨床上血小板凝集による各種疾病、
炎症、肺傷害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴呆症、
網膜症、虚血性の各種潰瘍、すなわち虚血性心疾患、脳
虚血傷害、虚血性腎傷害、虚血性消化器系潰瘍等の治療
およびそれらにもとずく諸症状の改善薬として有用であ
る。The compound of the general formula (I) of the present invention has a stable radical, 1,
Shows a reducing effect on 1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH), an inhibitory effect on lipid peroxide production in rabbit brain homogenate, and / or an inhibitory effect on 5-lipoxygenase, and various diseases due to platelet aggregation in clinical practice.
Inflammation, lung injury, arteriosclerosis, hemolysis, aging, senile dementia,
It is useful as a treatment for retinopathy and various ischemic ulcers, ie, ischemic heart disease, cerebral ischemic injury, ischemic renal injury, ischemic digestive ulcer, and the like, and as an agent for improving various symptoms based on these.

〔化合物の合成法〕(Synthesis method of compound)

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、アスコルビン
酸より合目的な任意の方法によって置換基の形成、及び
導入を行なうことができる。適当な方法を挙げれば下記
の３通りの合成法、すなわち、Ａ−Ｃ法によって本発明
化合物を製造することができる。The compounds of the general formula (I) according to the present invention can be substituted and formed by any method which is more suitable than ascorbic acid. The compound of the present invention can be produced by the following three synthetic methods, namely, the AC method, if appropriate methods are mentioned.

Ａ法：次反応式 ［式中、R¹,R²は前記の意味を、Z¹は水素原子、あるい
は水酸基の保護基を、Ｘは脱離性の基を示す］に従って
化合物（５）を製造することができる。すなわち、６−
ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸（１）（カ
ーボハイドリサーチ（Crbohydrate Research）,134巻,1
984年,321−326頁）R²−Ｘ［R²,Xは前記の意味を表わ
す］と無機塩基または有機塩基、好ましくは炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の
存在下、試薬に不活性な溶媒好ましくはDMSO、DMF、ジ
オキサン、塩化メチレン等中、０℃−60℃の温度範囲で
１−24時間反応させることによって、化合物（２）を合
成することができる。化合物（２）を適当な塩基、好ま
しくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO等中Z¹−Ｘ［X,Z¹
は前記の意味を表わす］と０℃−50℃の温度範囲で１−
24時間反応させることによって、化合物（３）を合成す
ることができる。化合物（３）を適当な有機溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキ
サン、DMF、DMSO等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウム
メトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリ
ウム等の存在下、R¹−SH［R¹は前記の意味を表わす］と
０℃−30℃の温度範囲で30分−12時間反応させることに
よって、化合物（４）を合成することができる。化合物
（４）を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオ
ル酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましくはメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、
あるいはこれらの水との混合溶媒中、０℃−50℃の温度
範囲で１−６時間反応させることによって、化合物
（５）を合成することができる。Method A: The following reaction formula [Wherein R ¹ and R ² have the above-mentioned meanings, Z ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and X represents a leaving group], and thus compound (5) can be produced. That is, 6-
Bromo-6-deoxy-L-ascorbic acid (1) (Carbohydrate Research, 134, 1
984, pp. 321-326) R ² -X [R ² , X represents the above-mentioned meaning] and an inorganic or organic base, preferably potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, water The compound (2) is reacted in a solvent inert to a reagent, preferably DMSO, DMF, dioxane, methylene chloride, or the like, in the presence of sodium oxide, triethylamine, or the like at a temperature of 0 ° C to 60 ° C for 1 to 24 hours. Can be synthesized. Compound (2) a suitable base, preferably sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, etc., suitable organic solvent, preferably methylene chloride, tetrahydrofuran, DMF, DMSO Hitoshichu Z ¹ -X [X, Z ¹
Represents the above-mentioned meaning] and 1- in a temperature range of 0 ° C. to 50 ° C.
By reacting for 24 hours, compound (3) can be synthesized. Compound (3) is reacted with R ^{1 in} the presence of a suitable organic solvent, preferably a base in tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, DMF, DMSO or the like, preferably DBU, sodium methoxide, potassium-t-butoxide, sodium hydride or the like. Compound (4) can be synthesized by reacting -SH [R ¹ has the above-mentioned meaning] with a temperature range of 0 ° C to 30 ° C for 30 minutes to 12 hours. Compound (4) is reacted with an appropriate organic solvent in the presence of an acid catalyst, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like, preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or the like.
Alternatively, the compound (5) can be synthesized by reacting in a mixed solvent of the above water and a temperature of 0 ° C to 50 ° C for 1 to 6 hours.

上記の反応式中において、Ｘである脱離性の基として
は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、ト
リフルオルメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニル基等を用いることができる。Z¹としては、メト
キシメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルジリル基等を用いることができる。反応終了後、結晶
化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等に
よって精製し、目的物を得ることができる。In the above reaction formula, as the leaving group represented by X, chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyl group and the like can be used. The Z ^1, can be used a methoxymethyl group, trimethylsilyl group, a t- butyldimethyl Jiri Le group. After completion of the reaction, the desired product can be obtained by purification by crystallization, precipitation, silica gel column chromatography or the like.

Ｂ法：次反応式 ［式中、R¹,R²,Y,Z¹,Xは前記の意味を示す］に従って化
合物（５）を製造することができる。すなわち、６−ブ
ロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸（１）（カー
ボハイドリサーチ（Crbohydrate Research）,134巻,198
4年,321−326頁）を適当な塩基、好ましくは炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の存在下、適
当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、DMF、DMSO等中Z¹−Ｘ［X,Z¹は前記の意味を表
わす］と０℃−50℃の温度範囲で１−24時間反応させる
ことによって、化合物（６）を合成することができる。
化合物（６）を適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DMSO
等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウムメトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の存在
下、R¹−SH［R¹は前記の意味を表わす］と０℃−80℃の
温度範囲で30分−12時間反応させることによって、化合
物（７）を合成することができる。化合物（７）を酸触
媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオル酢酸等の存
在下適当な有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、あるいはこれ
らの水との混合溶媒中、０℃−50℃の温度範囲で１−６
時間反応させることによって、化合物（８）を合成する
ことができる。化合物（８）をR²−Ｘ［R²,Xは前記の意
味を表わす］と無機塩基または有機塩基、好ましくは炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルア
ミン等の存在下、試薬に不活性な溶媒好ましくはDMSO、
DMF、ジオキサン、塩化メチレン等中、20℃−60℃の温
度範囲で１−24時間反応させることによって、化合物
（５）を合成することができる。反応終了後、結晶化、
沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によっ
て精製し、目的物を得ることができる。Method B: The following reaction formula [Wherein R ¹ , R ² , Y, Z ¹ , and X have the same meanings as described above], and compound (5) can be produced. That is, 6-bromo-6-deoxy-L-ascorbic acid (1) (Crbohydrate Research, 134, 198).
4 years, 321-326 pages) a suitable base, preferably sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, etc., suitable organic solvent, preferably methylene chloride, tetrahydrofuran, DMF, DMSO Hitoshichu Z ¹ -X [X , Z ¹ represents the same meaning as above], and the compound (6) can be synthesized by reacting at a temperature of 0 ° C to 50 ° C for ¹ to 24 hours.
Compound (6) is converted to a suitable organic solvent, preferably tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, DMF, DMSO
In the presence of a base, preferably DBU, sodium methoxide, potassium-t-butoxide, sodium hydride, etc., in the temperature range of 0 ° C to 80 ° C with R ¹ -SH [R ¹ has the above meaning]. The compound (7) can be synthesized by reacting for 30 minutes to 12 hours. Compound (7) is treated with an acid catalyst, preferably in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like, in a suitable organic solvent, preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or the like, or a mixed solvent thereof with water at 0 ° C. 1-6 in the temperature range of 50 ° C
The compound (8) can be synthesized by reacting for a time. Compound (8) is represented by R ² —X [R ² , X represents the above-mentioned meaning] and an inorganic base or an organic base, preferably potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, In the presence of triethylamine or the like, a solvent inert to the reagent, preferably DMSO,
The compound (5) can be synthesized by reacting in DMF, dioxane, methylene chloride or the like in a temperature range of 20 ° C to 60 ° C for 1 to 24 hours. After completion of the reaction, crystallization,
The desired product can be obtained by purification by precipitation, silica gel column chromatography or the like.

Ｃ法：次反応式 ［式中、R¹,R²,Z¹,Xは前記の意味を、Z²はアセタールま
たはケタール残基を示す］に従って化合物（15）を製造
することができる。すなわち、化合物（９）を適当な塩
基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO等中Z¹−
Ｘ［X,Z¹は前記の意味を表わす］と０℃−50℃の温度反
挙で１−24時間反応させることによって、化合物（10）
を合成することができる。化合物（10）を適当な有機溶
媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、DMF、DMSO等中塩基、好ましくはDBU、
ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水
素化ナトリウム等の存在下、20℃−80℃の温度範囲で30
−12時間反応させることによって、化合物（11）を合成
することができる。また、化合物（11）は前記化合物
（６）を原料としても同様に塩基と反応させることによ
り合成できる。化合物（11）を金属触媒、好ましくは、
パラジウム−炭酸、白金、ロジウム、ラネーニッケル触
媒を用いて、接触還元することによって化合物（12）を
合成することができる。化合物（12）を塩酸、臭化水素
酸、オキリルクロリド、ハロゲン化チオニル、オキシハ
ロゲン化燐、三ハロゲン化燐、五ハロゲン化燐、三置換
ホスフィン−テトラハロゲン化炭素、アリールまたは、
アルキルスルホニルハライドと無溶媒あるいは、ベンゼ
ン、トルエン、エーテル、塩化メチレン、アセトニトリ
ル等の溶媒中０℃−100℃の温度範囲で30分−24時間反
応させることによって、化合物（13）を合成することが
できる。化合物（13）を適当な有機溶媒、好ましくはテ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DM
F、DMSO等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウムメトキシ
ド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の
存在下、R¹−SH［R¹は前記の意味を表わす］と０℃−30
℃の温度範囲温度で30分−12時間反応させることによっ
て、化合物（14）を合成することができる。化合物（1
4）を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオル
酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましくはメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、
あるいはこれらの水との混合溶媒中、０℃−50℃の温度
範囲で１−６時間反応させることによって、化合物（1
5）を合成することができる。反応終了後、結晶化、沈
澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって
精製し、目的物を得ることができる。Method C: The following reaction formula [Wherein R ¹ , R ² , Z ¹ , X have the above-mentioned meaning, and Z ² represents an acetal or ketal residue], and thus compound (15) can be produced. That is, compound (9) is prepared by adding Z ^1-in a suitable organic solvent, preferably methylene chloride, tetrahydrofuran, DMF, DMSO or the like in the presence of a suitable base, preferably sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine or the like.
The compound (10) is reacted with X (X, Z ¹ represents the above-mentioned meaning) at a temperature of 0 ° C. to 50 ° C. for ¹ to 24 hours.
Can be synthesized. Compound (10) is converted to a suitable organic solvent, preferably a base in tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, DMF, DMSO, etc., preferably DBU,
In the presence of sodium methoxide, potassium-t-butoxide, sodium hydride, etc.
By reacting for -12 hours, compound (11) can be synthesized. The compound (11) can be synthesized by reacting the compound (6) with a base similarly using the compound (6) as a raw material. Compound (11) is a metal catalyst, preferably
Compound (12) can be synthesized by catalytic reduction using a palladium-carbonate, platinum, rhodium, Raney nickel catalyst. Compound (12) is converted to hydrochloric acid, hydrobromic acid, oxyl chloride, thionyl halide, phosphorus oxyhalide, phosphorus trihalide, phosphorus pentahalide, trisubstituted phosphine-tetrahalogenated carbon, aryl or
Compound (13) can be synthesized by reacting with alkylsulfonyl halide without solvent or in a solvent such as benzene, toluene, ether, methylene chloride, or acetonitrile in a temperature range of 0 ° C to 100 ° C for 30 minutes to 24 hours. it can. Compound (13) is converted to a suitable organic solvent, preferably tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, DM
In the presence of a base in F, DMSO or the like, preferably in the presence of DBU, sodium methoxide, potassium-t-butoxide, sodium hydride, etc., R ¹ -SH [R ¹ has the above meaning] and 0 ° C.-30
The compound (14) can be synthesized by reacting at a temperature in a temperature range of ° C for 30 minutes to 12 hours. Compound (1
4) is a suitable organic solvent in the presence of an acid catalyst, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like, preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or the like;
Alternatively, the compound (1) is reacted in a mixed solvent of these with water in a temperature range of 0 ° C to 50 ° C for 1 to 6 hours.
5) can be synthesized. After completion of the reaction, the desired product can be obtained by purification by crystallization, precipitation, silica gel column chromatography or the like.

また、一般式（II）の化合物もアスコルビン酸より合
目的な任意の方法によって置換基の形成、及び導入を行
なうことができる。適当な方法として次反応式により製
造することができる。The compound of the general formula (II) can also form and introduce a substituent by any method more suitable than ascorbic acid. As a suitable method, it can be produced by the following reaction formula.

［式中、R¹,R²,R²′,Z¹は前記の意味を表わす］すなわ
ち、化合物（６を適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DMS
O等中、塩基好ましくはDBU、ナトリウムメトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムの存在下、
R¹−SH［R¹は前記の意味を表わす］と０℃−30℃の温度
範囲で30分−12時間反応させることによって中間体とし
て（16）を経由して（17）を合成することができる。こ
の際、中間体（16）は取り出してもよく、また取り出さ
なくてもよい。化合物（17）を酸触媒、好ましくは、塩
酸、硫酸、トリフルオル酢酸等の存在下、適当な有機溶
媒、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等あるいはこれらの水との混合溶媒
中、０℃−50℃の温度範囲で１−６時間反応させること
によって所望の化合物（II）を合成することができる。 [Wherein R ¹ , R ² , R ² ′, Z ¹ represent the above-mentioned meaning], that is, a compound (6 is a suitable organic solvent, preferably tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, DMF, DMS, DMS
In O or the like, preferably in the presence of DBU, sodium methoxide, potassium-t-butoxide, sodium hydride,
Synthesizing (17) via (16) as an intermediate by reacting with R ¹ -SH [R ¹ has the above meaning] in a temperature range of 0 ° C.-30 ° C. for 30 minutes-12 hours. Can be. At this time, the intermediate (16) may or may not be taken out. Compound (17) is reacted at 0 ° C. in an appropriate organic solvent, preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or the like or a mixed solvent thereof with water in the presence of an acid catalyst, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like. The desired compound (II) can be synthesized by reacting in a temperature range of 50 ° C. for 1 to 6 hours.

なお、必要に応じて更に３位もしくは／および２位に
R²基もしくはR²′を前記方法（Ｂ法の（８）から（５）
の製法）で導入して合成してもよい。In addition, if necessary, place third and / or second
R ² group or R ² ′ can be prepared by the same method ((8) to (5) of Method B)
May be introduced and synthesized.

〔投与量、投与方法〕(Dose, administration method)

本発明化合物（Ｉ），（II）は毒性が低く、公知の薬
理的に許容される担体、賦型剤、希釈剤などと混合し、
公知の方法にしたがって医療組成物（錠剤、カプセル
剤、液剤、注射剤、座剤、経鼻剤）として経口的もしく
は非経口的に安全に投与できる。経口的に投与する場
合、成人で通常一日当り一般式（Ｉ）または（II）で表
される化合物を５−3000mg投与する。また、非経口的に
投入する場合、たとえば注射剤としては成人で通常１日
当り一般式（Ｉ）または（II）で表される化合物を５−
300mgを１回ないし２回投与することが望ましい。The compounds (I) and (II) of the present invention have low toxicity and are mixed with known pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents and the like,
It can be safely orally or parenterally administered as a medical composition (tablets, capsules, solutions, injections, suppositories, nasal preparations) according to known methods. When administered orally, 5-3000 mg of the compound represented by the formula (I) or (II) is usually administered to an adult daily. In addition, when parenterally injected, for example, as an injection, the compound represented by the general formula (I) or (II) is usually administered to an adult in a day.
It is desirable to administer 300 mg once or twice.

〔実施例および作用〕[Examples and actions]

以下に実施例により本発明の化合物の製法を、試験例
により本化合物の有効性を述べるがこれらに限定される
ものではない。Hereinafter, the production method of the compound of the present invention will be described by way of examples, and the effectiveness of the present compound will be described by test examples. However, the present invention is not limited thereto.

実施例１ ６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ
−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 （１）６−ブロモ−６−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メ
トキシメチル）−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気、氷冷下に６−ブロモ−６−デオキシ
−Ｌ−アスコルビン酸（10.0g,4.18mmol）の塩化メチレ
ン懸濁液（50ml）にトリエチルアミン（9.3g,92.1mmo
l）を滴加した。10分攪拌の後クロロメチルメチルエー
テル（7.4g,92.1mmol）を滴加し、さらに30分氷冷攪拌
した。反応液を酢酸エチル400mlで希釈した後、0.2N塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗
浄、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去
した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル（2:1）］で精製すると、６−
ブロモ−６−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）−Ｌ−アスコルビン酸が無色油状物として得られた
（収量12.7g,収率93％）。Example 1 6-S- (4-n-butoxyphenyl) -6-deoxy-6-thio-L-ascorbic acid (1) 6-bromo-6-deoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) -Production of L-ascorbic acid Triethylamine (9.3 g, 92.1 mmol) was added to a suspension of 6-bromo-6-deoxy-L-ascorbic acid (10.0 g, 4.18 mmol) in methylene chloride (50 ml) under an argon atmosphere and ice cooling.
l) was added dropwise. After stirring for 10 minutes, chloromethyl methyl ether (7.4 g, 92.1 mmol) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 30 minutes on ice. The reaction solution was diluted with 400 ml of ethyl acetate, washed sequentially with 0.2 N hydrochloric acid, a saturated sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The oily residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (2: 1)] to give 6-
Bromo-6-deoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) -L-ascorbic acid was obtained as a colorless oil (yield 12.7 g, 93%).

NMR（CDCl₃）δ 2.53（1H,d）,3.54（3H,s）,3.56（3H,s）,3.55−3.63
（2H,m）,4.12（1H,quint）,4.99（1H,d）,5.15（1H,
d）,5.22（1H,d）,5.50（2H,ABq）． （２）ビス（４−ヒドロキシフェニル）ジスルフィドの
製造 ｐ−ヒドロキシフェノール（5.0g,39.6mmol）をジメ
チルスルホキシド（30.9g,396mmol）に溶解し、65℃で
３時間攪拌した。反応溶液を氷水200mlにあけ、析出し
た結晶を濾取、乾燥してビス（４−ヒドロキシフェニ
ル）ジスルフィドを得た（収量4.9g,収率99％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 2.53 (1H, d), 3.54 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.55-3.63
(2H, m), 4.12 (1H, quint), 4.99 (1H, d), 5.15 (1H,
d), 5.22 (1H, d), 5.50 (2H, ABq). (2) Production of bis (4-hydroxyphenyl) disulfide p-hydroxyphenol (5.0 g, 39.6 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (30.9 g, 396 mmol) and stirred at 65 ° C for 3 hours. The reaction solution was poured into 200 ml of ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain bis (4-hydroxyphenyl) disulfide (4.9 g, 99% yield).

NMR（CDCl₃）δ 2.66（2H,s）,6.77（4H,d）,7.33（4H,d）． Mass m/z 250（EI,M⁺）． （３）４−（ｎ−ブトキシ）−チオフェノールの製造 前記（２）の工程で得られたビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）ジスルフィド（2.0g,8.0mmol）のジメチルホル
ムアミド（20ml）溶液に炭酸カリウム（2.2g,16mmol）
及びヨウ化−ｎ−ブチル（2.9g,16mmol）を加え、70℃
で12時間反応させた。反応混合物を氷水100mlにあけ、
ヘキサン500mlで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去して、粗製４−ｎ−ブトキシフェニルジスルフィ
ド2gを黄色油状物として得た。 _{NMR (CDCl 3) δ 2.66 (} 2H, s), 6.77 (4H, d), 7.33 (4H, d). Mass m / z 250 (EI, M ⁺ ). (3) Production of 4- (n-butoxy) -thiophenol Potassium carbonate was added to a solution of bis (4-hydroxyphenyl) disulfide (2.0 g, 8.0 mmol) obtained in the above step (2) in dimethylformamide (20 ml). (2.2g, 16mmol)
And n-butyl iodide (2.9 g, 16 mmol),
For 12 hours. Pour the reaction mixture into 100 ml of ice water,
Extraction with 500 ml of hexane, drying over magnesium sulfate, and evaporation of the solvent gave 2 g of crude 4-n-butoxyphenyl disulfide as a yellow oil.

つぎに、得られた粗製ジスルフィド2gをアルゴン雰囲
気下、ジオキサン−水（4:1）の混合溶媒に溶解し、ト
リフェニルホスフィン（1.4g,5.5mmol）及び濃塩酸３滴
を加え、40℃で３時間攪拌した。クロロホルム400mlで
希釈の後、水洗（200ml）、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル（10:1）］に付し、無色油状物
として４−（ｎ−ブトキシ）チオフェノールを得た（収
量2.0g,収率69％）。Next, 2 g of the obtained crude disulfide was dissolved in a mixed solvent of dioxane-water (4: 1) under an argon atmosphere, and triphenylphosphine (1.4 g, 5.5 mmol) and 3 drops of concentrated hydrochloric acid were added. Stir for 3 hours. After dilution with 400 ml of chloroform, the mixture was washed with water (200 ml) and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (10: 1)] to obtain 4- (n-butoxy) thiophenol as a colorless oil (yield 2.0 g, 69%).

NMR（CDCl₃）δ 0.97（6H,t）,1.48（4H,m）,1.75（4H,m）,3.34（2H,
s）,3.92（4H,t）,6.78（4H,d）,7.26（4H,d）． （４）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デ
オキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気のもとに前記（３）の工程で得
られた（４−ｎ−ブトキシ）チオフェノール（640mg,3.
52mmol）の1,2−ジメトキシエタン（15ml）溶液にカリ
ウム−ｔ−ブトキシド（394mg,3.52mmol）を加え、10分
攪拌した。ついで前記（１）の工程で得られた６−ブロ
モ−６−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）
−Ｌ−アスコルビン酸（1.15g,3.52mmol）の1,2−ジメ
トキシエタン（5ml）溶液を５分を要して滴加し、同温
度で1.5時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル200mlで希
釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を留去した。油状の残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］
に付し６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デ
オキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸を無色油状物して得た（収量1.3
g,86％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.97 (6H, t), 1.48 (4H, m), 1.75 (4H, m), 3.34 (2H,
s), 3.92 (4H, t), 6.78 (4H, d), 7.26 (4H, d). (4) Production of 6-S- (4-n-butoxyphenyl) -6-deoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) -6-thio-L-ascorbic acid Ice-cooled under argon atmosphere The (4-n-butoxy) thiophenol obtained in the step (3) (640 mg, 3.
To a solution of 52 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (15 ml) was added potassium-t-butoxide (394 mg, 3.52 mmol), and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, the 6-bromo-6-deoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) obtained in the above step (1).
A solution of -L-ascorbic acid (1.15 g, 3.52 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (5 ml) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. The reaction solution was diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with saturated saline, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The oily residue is subjected to silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (1: 1)].
To give 6-S- (4-n-butoxyphenyl) -6-deoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) -6-thio-L-ascorbic acid as a colorless oil (yield). 1.3
g, 86%).

NMR（CDCl₃）δ 0.98（3H,t）,1.48（2H,m）,1.75（2H,m）,2.32（1H,br
d）,3.09（2H,m）,3.49（3H,s）,3.53（3H,s）,3.80−
4.00（3H,series of m）,4.84（1H,s）,5.12（1H,d）,
5.22（1H,d）,5.45（2H,s）,6.85（2H,d）,7.40（2H,
d）． Mass m/z 428（EI,M⁺）． （５）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デ
オキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下前記（４）の工程で得られた６−Ｓ
−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ−2,3
−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−チオ−Ｌ−アスコ
ルビン酸（382mg,0.893mmol）のテトラヒドロフラン−
濃塩酸（6:1）溶液4mlを60℃で30分加熱した。反応溶液
を氷水100mlにあけ、析出した固形物を濾取、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、酢酸エチル−ヘキサン（1:2）から
再結晶すると６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−
６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸が無色ワ
ッケス状物質として得られた（収量91mg,収率30％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.98 (3H, t), 1.48 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.32 (1H, br
d), 3.09 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.80−
4.00 (3H, series of m), 4.84 (1H, s), 5.12 (1H, d),
5.22 (1H, d), 5.45 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.40 (2H,
d). Mass m / z 428 (EI, M ⁺ ). (5) Production of 6-S- (4-n-butoxyphenyl) -6-deoxy-6-thio-L-ascorbic acid 6-S obtained in the above step (4) under an argon atmosphere.
-(4-n-butoxyphenyl) -6-deoxy-2,3
-O-bis (methoxymethyl) -6-thio-L-ascorbic acid (382 mg, 0.893 mmol) in tetrahydrofuran-
4 ml of a concentrated hydrochloric acid (6: 1) solution was heated at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was poured into 100 ml of ice water, and the precipitated solid was collected by filtration, dried over magnesium sulfate, and recrystallized from ethyl acetate-hexane (1: 2) to give 6-S- (4-n-butoxyphenyl)-.
6-Deoxy-6-thio-L-ascorbic acid was obtained as a colorless wax-like substance (yield 91 mg, 30%).

NMR（CDCl₃）δ 0.97（3H,t）,1.49（2H,sext）,1.75（2H,m）,3.07（1
H,dd）,3.14（1H,dd）,3.94（2H,t）,4.01（1H,t）,5.0
4（1H,s）,6.84（2H,d）,7.39（2H,d）． Mass m/z 340（EI,M⁺）． 実施例２ ６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ
−３−エトキシカルボニルメチ−６−チオ−Ｌ−アスコ
ルビン酸 アルゴン雰囲気下,6−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸
（104mg,0.36mmol）のジメチルスルホキシド溶液（200
μ）に炭酸水素ナトリウム（28.3mg,0.337mmol）を加
え、引き続きブロム酢酸エチル（56.3mg,0.337mmol）の
ジメチルスルホキシド溶液（300μ）を加えた。室温
で17時間攪拌後、酢酸エチル100mlで希釈し、飽和食塩
水200mlで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去、
油状残渣をシラカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキ
サン−酢酸エチル（1:1）］で精製すると６−Ｓ−（４
−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ−３−エトキ
シカルボニルメチル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸が
無色油状物として得られた（収量50mg,収率38％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.97 (3H, t), 1.49 (2H, sext), 1.75 (2H, m), 3.07 (1
H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.94 (2H, t), 4.01 (1H, t), 5.0
4 (1H, s), 6.84 (2H, d), 7.39 (2H, d). Mass m / z 340 (EI, M ⁺ ). Example 2 6-S- (4-n-butoxyphenyl) -6-deoxy-3-ethoxycarbonylmethyl-6-thio-L-ascorbic acid 6-S- (4-n-butoxyphenyl) under an argon atmosphere. A solution of 6-deoxy-6-thio-L-ascorbic acid (104 mg, 0.36 mmol) in dimethyl sulfoxide (200
μ), sodium hydrogencarbonate (28.3 mg, 0.337 mmol) was added, followed by a solution of ethyl bromoacetate (56.3 mg, 0.337 mmol) in dimethyl sulfoxide (300 μ). After stirring at room temperature for 17 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with saturated saline (200 ml), dried over magnesium sulfate, and evaporated.
The oily residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (1: 1)] to give 6-S- (4
-N-Butoxyphenyl) -6-deoxy-3-ethoxycarbonylmethyl-6-thio-L-ascorbic acid was obtained as a colorless oil (yield 50 mg, 38%).

NMR（CDCl₃）δ 0.97（3H,t）,1.29（3H,t）,1.58（2H,m）,1.75（2H,
m）,3.08（1H,dd）,3.19（1H,dd）,3.93（2H,t）,4.02
（1H,br t）,4.27（2H,ABq）,4.68（1H,d）,5.02（1H,
d）,5.19（1H,d）,6.83（2H,d）,7.38（2H,d）． Mass m/z 426（EI,M⁺）． 実施例３ ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.97 (3H, t), 1.29 (3H, t), 1.58 (2H, m), 1.75 (2H,
m), 3.08 (1H, dd), 3.19 (1H, dd), 3.93 (2H, t), 4.02
(1H, brt), 4.27 (2H, ABq), 4.68 (1H, d), 5.02 (1H,
d), 5.19 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.38 (2H, d). Mass m / z 426 (EI, M ⁺ ). Example 3 6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6
-S-phenyl-6-thio-L-ascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 2.

NMR（CDCl₃）δ 1.28（3H,t）,3.20（1H,dd）,3.32（1H,dd）,4.10（1H,
t）,4.25（2H,q）,4.66（1H,d）,4.97（1H,s）,5.31（1
H,d）,7.16−7.45（5H,series of m）． Mass m/z 354（EI,M⁺）． 実施例４ ６−デオキシ−６−Ｓ−（ｎ−ヘキサデシル）−６−チ
オ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１の（４）の工程と同様の反応を行うと６−ヘ
キサデシルチオ体及び５−ヘキサデシルチオ体の混合物
が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで各
々の位置異性体を分離の後、６−ヘキサデシルチオ体に
つき実施例１の（５）の工程と同様の反応を適用するこ
とにより合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.28 (3H, t), 3.20 (1H, dd), 3.32 (1H, dd), 4.10 (1H,
t), 4.25 (2H, q), 4.66 (1H, d), 4.97 (1H, s), 5.31 (1
H, d), 7.16-7.45 (5H, series of m). Mass m / z 354 (EI, M ⁺ ). Example 4 6-Deoxy-6-S- (n-hexadecyl) -6-thio-L-ascorbic acid By performing the same reaction as in the step (4) of Example 1, a 6-hexadecylthio form and a 5-hexadecylthio form are obtained. Was obtained. After separating each regioisomer by silica gel column chromatography, the 6-hexadecylthio form was synthesized by applying the same reaction as in step (5) of Example 1.

NMR（CDCl₃）δ 0.87（3H,t）,1.00−1.44（26H,unresolved）,1.52（2
H,quint）,2.53（2H,t）,2.64（2H,d）,3.82（1H,t）,
4.72（1H,s）． 実施例５ ５−デオキシ−５−Ｓ−ヘキサデシル−５−チオ−イソ
アスコルビン酸 実施例４で得られた５−ヘキサデシルチオ体を実施例
１（５）の工程と同様の反応に付すことにより合成し
た。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.87 (3H, t), 1.00-1.44 (26H, unresolved), 1.52 (2
H, quint), 2.53 (2H, t), 2.64 (2H, d), 3.82 (1H, t),
4.72 (1H, s). Example 5 5-Deoxy-5-S-hexadecyl-5-thio-isoascorbic acid The 5-hexadecylthio form obtained in Example 4 was synthesized by subjecting it to the same reaction as in the step of Example 1 (5). .

NMR（CDCl₃）δ 0.85（3H,t）,1.24（26H,br s）,1.45（2H,quint）,2.4
1（1H,dd）,2.47（1H,dd）,3.00（1H,dd）,3.37−3.53
（2H,m）,3.67（1H,dd）,5.04（1H,s）． 実施例６ ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−
ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.85 (3H, t), 1.24 (26H, brs), 1.45 (2H, quint), 2.4
1 (1H, dd), 2.47 (1H, dd), 3.00 (1H, dd), 3.37-3.53
(2H, m), 3.67 (1H, dd), 5.04 (1H, s). Example 6 6-deoxy-6-S- (4-hydroxy-3,5-di-
(t-butyl) phenyl-6-thio-L-ascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 1.

NMR（CDCl₃）δ 1,38（18H,s）,3.07（2H,br d）,3.72（1H,dd）,4.05
（1H,br s）,5.02（1H,br s）,5.24（1H,br s）,7.24
（1H,s）． Mass m/z 396（EI,M⁺）． 実施例７ ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ｎ−ヘキサデシルオキシ
フェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 1,38 (18H, s), 3.07 (2H, brd), 3.72 (1H, dd), 4.05
(1H, br s), 5.02 (1H, br s), 5.24 (1H, br s), 7.24
(1H, s). Mass m / z 396 (EI, M ⁺ ). Example 7 6-deoxy-6-S- (4-n-hexadecyloxyphenyl) -6-thio-L-ascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 1.

NMR（DMSO−d₆D₂O（10:1）］δ 0.86（3H,t）,1.24（24H,s）,1.40（21H,br s）,1.70
（2H,quint）,3.00（2H,d）,3.78（1H,t）,3.93（2H,
t）,4.77（1H,s）,6.88（2H,d）,7.33（2H,d）． Mass m/z 508（EI,M⁺）． 実施例８ ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ｎ−オクチルオキシフェ
ニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。 _{NMR (DMSO-d 6 D 2} O (10: 1)] δ 0.86 (3H, t), 1.24 (24H, s), 1.40 (21H, br s), 1.70
(2H, quint), 3.00 (2H, d), 3.78 (1H, t), 3.93 (2H,
t), 4.77 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.33 (2H, d). Mass m / z 508 (EI, M ⁺ ). Example 8 6-deoxy-6-S- (4-n-octyloxyphenyl) -6-thio-L-ascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 1.

NMR（CDCl₃）δ 0.89（3H,t）,1.15−1.55（10H,m）,1.76（2H,m）,3.07
（2H,d）,3.90（1H,unresolved）,3.91（2H,t）,4.79
（1H,d）,6.81（2H,d）,7.36（2H,d）． Mass m/z 396（EI,M⁺） 実施例９ ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.89 (3H, t), 1.15-1.55 (10H, m), 1.76 (2H, m), 3.07
(2H, d), 3.90 (1H, unresolved), 3.91 (2H, t), 4.79
(1H, d), 6.81 (2H, d), 7.36 (2H, d). Mass m / z 396 (EI, M ⁺ ) Example 9 6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6
-S- (4-n-octyloxyphenyl) -6-thio-L-ascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 2.

NMR（CDCl₃）δ 0.88（3H,t）,1.10−1.52（8H,m,including 3H,t,at δ
1.31）,1.77（2H,quint）,3.08（1H,dd）,3.20（1H,d
d）,3.76（1H,br s）,3.93（2H,t）,4.02（1H,t）,4.27
（2H,q）,4.69（1H,d）,5.01（1H,d）,5.22（1H,d）,5.
78（1H,s）,6.84（2H,d）,7.39（2H,d）． Mass m/z 428（EI,M⁺）． 実施例10 ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−メトキシフェニル）−６
−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.88 (3H, t), 1.10-1.52 (8H, m, including 3H, t, at δ
1.31), 1.77 (2H, quint), 3.08 (1H, dd), 3.20 (1H, d
d), 3.76 (1H, brs), 3.93 (2H, t), 4.02 (1H, t), 4.27
(2H, q), 4.69 (1H, d), 5.01 (1H, d), 5.22 (1H, d), 5.
78 (1H, s), 6.84 (2H, d), 7.39 (2H, d). Mass m / z 428 (EI, M ⁺ ). Example 10 6-deoxy-6-S- (4-methoxyphenyl) -6
-Thio-L-ascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 1.

NMR（DMSO−d₆）δ 2.98（1H,dd）,3.03（1H,dd）,3.75（3H,s）,4.57（1H,
t）,4.78（1H,s）,5.29（1H,br）,6.93（2H,d）,7.37
（2H,d）． Mass m/z 298（EI,M⁺） 実施例11 ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−メトキシフェニル）−６−チオ−Ｌ−アス
コルビン酸 実施例２と同様にして合成した。 _{NMR (DMSO-d 6) δ} 2.98 (1H, dd), 3.03 (1H, dd), 3.75 (3H, s), 4.57 (1H,
t), 4.78 (1H, s), 5.29 (1H, br), 6.93 (2H, d), 7.37
(2H, d). Mass m / z 298 (EI, M ⁺ ) Example 11 6-Deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6
-S- (4-methoxyphenyl) -6-thio-L-ascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 2.

NMR（CDCl₃）δ 1.29（3H,t）,3.08（1H,dd）,3.19（1H,dd）,3.79（3H,
s）,4.03（1H,t）,4.27（2H,q）,4.69（1H,d）,5.00（1
H,s）,5.23（1H,d）,6.84（2H,d）,7.39（2H,d）． Mass m/z 384（EI,M⁺）． 実施例12 ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.29 (3H, t), 3.08 (1H, dd), 3.19 (1H, dd), 3.79 (3H,
s), 4.03 (1H, t), 4.27 (2H, q), 4.69 (1H, d), 5.00 (1
H, s), 5.23 (1H, d), 6.84 (2H, d), 7.39 (2H, d). Mass m / z 384 (EI, M ⁺ ). Example 12 6-deoxy-6-S- (4-hydroxyphenyl)-
6-thio-L-ascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 1.

NMR（CDCl₃）δ 3.01（1H,dd）,3.05（1H,dd）,3.88（1H,td）,4.88（1
H,s）,6.76（2H,d）,7.34（2H,d）． Mass m/z 285（EI,M⁺） 実施例13 ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェ
ニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 （１）６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカ
ルボニルメチル−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下、室温で６−ブロモ−６−デオキシ
−Ｌ−アスコルビン酸（2.39g,10.0mmol）のジメチルス
ルホキシド溶液（10ml）に炭酸水素ナトリウム（882mg,
10.5mmol）を加え、さらにブロム酢酸エチル（1.75g,1
0.5mmol）を加えた。20時間室温攪拌後、反応溶液を酢
酸エチル300mlで希釈し、飽和食塩水50mlで洗浄、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル
（1:2）］で精製すると、６−ブロモ−６−デオキシ−
３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−アスコルビン
酸が得られた。無色針状晶（収量2.10g,収量62％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 3.01 (1H, dd), 3.05 (1H, dd), 3.88 (1H, td), 4.88 (1
H, s), 6.76 (2H, d), 7.34 (2H, d). Mass m / z 285 (EI, M ⁺ ) Example 13 6-Deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6
-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-6-thio-L-ascorbic acid (1) 6-bromo-6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-L-ascorbin Preparation of Acid Under an argon atmosphere, a solution of 6-bromo-6-deoxy-L-ascorbic acid (2.39 g, 10.0 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 ml) was added with sodium hydrogencarbonate (882 mg,
10.5 mmol) and ethyl bromoacetate (1.75 g, 1
0.5 mmol) was added. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction solution was diluted with 300 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of a saturated saline solution, the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (1: 2 )] To give 6-bromo-6-deoxy-
3-O-ethoxycarbonylmethyl-L-ascorbic acid was obtained. Colorless needles (yield 2.10 g, 62%).

NMR（CDCl₃）δ 1.32（3H,t）,3.56（1H,dd）,3.60（1H,dd）,4.10（1H,
br）,4.25（1H,td）,4.30（2H,q）,4.71（1H,d）,5.04
（1H,d）,5.33（1H,d）,6.38（1H,br s）． Mass m/z 327（EI,M⁺＋２）． （２）６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカ
ルボニルメチル−２−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気下、前記（１）の工程で得られ
た６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボ
ニルメチル−Ｌ−アルコルビン酸（1.09g,3.35mmol）の
塩化メチレン（5ml）溶液にトリエチルアミン（678mg,
6.70mmol）及び触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジン
を加え、さらにクロルメチルメチルエーテル（512mg,6.
36mmol）を加えた。同温度で30分攪拌後酢酸エチル200m
lで希釈し、飽和食塩水40mlで洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（4:1）］で精製し、
６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニ
ルメチル−２−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン
酸を得た。無色油状物（収量1.20g,収率97％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.32 (3H, t), 3.56 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 4.10 (1H,
br), 4.25 (1H, td), 4.30 (2H, q), 4.71 (1H, d), 5.04
(1H, d), 5.33 (1H, d), 6.38 (1H, brs). Mass m / z 327 (EI, M ⁺⁺ 2). (2) Production of 6-bromo-6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-2-O-methoxymethyl-L-ascorbic acid 6 obtained in the above step (1) under ice-cooling and argon atmosphere. To a solution of -bromo-6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-L-ascorbic acid (1.09 g, 3.35 mmol) in methylene chloride (5 ml) was added triethylamine (678 mg,
6.70 mmol) and a catalytic amount of N, N-dimethylaminopyridine were added, and chloromethyl methyl ether (512 mg, 6.
36 mmol) was added. After stirring at the same temperature for 30 minutes, ethyl acetate 200m
The residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (4: 1)], and the residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (4: 1)].
6-Bromo-6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-2-O-methoxymethyl-L-ascorbic acid was obtained. Colorless oil (yield 1.20 g, 97%).

NMR（CDCl₃）δ 1.33（3H,t）,3.49（3H,s）,3.58（2H,d）,3.93（1H,
d）,4.25（1H,m）,4.31（2H,q）,4.78（1H,d）,5.02（1
H,d）,5.10（1H,d）,5.22（1H,d）,5.36（1H,d）． （３）６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチ
ル−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル）フェニル−２−Ｏ−メトキシメチル−６−チオ−Ｌ
−アスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気下、2,6−ビス（1,1−ジメチル
エチル）−４−メルカプトフェノール（504mg,2.12mmo
l）の1,2−ジメトキシエタン（10ml）溶液にカリウム−
ｔ−ブトキシド（237mg,2.12mmol）を加え10分攪拌し
た。ついで前記（２）の工程で得られた６−ブロモ−６
−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−２−
Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン酸（782mg,2.12
mmol）の1,2−ジメトキシエタン（4ml）溶液を滴加し、
２時間攪拌した。（２）の工程と同様の後処理の後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エ
チル（4:1）］に付し、淡黄色油状物として、６−デオ
キシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−
２−Ｏ−メトキシメチル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン
酸を得た（収量820mg,収率74％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.33 (3H, t), 3.49 (3H, s), 3.58 (2H, d), 3.93 (1H,
d), 4.25 (1H, m), 4.31 (2H, q), 4.78 (1H, d), 5.02 (1
H, d), 5.10 (1H, d), 5.22 (1H, d), 5.36 (1H, d). (3) 6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-2-O-methoxymethyl-6-thio-L
-Production of ascorbic acid 2,6-bis (1,1-dimethylethyl) -4-mercaptophenol (504 mg, 2.12 mmol) under ice-cooling and argon atmosphere
l) in 1,2-dimethoxyethane (10 ml) solution
t-Butoxide (237 mg, 2.12 mmol) was added and stirred for 10 minutes. Then, the 6-bromo-6 obtained in the above step (2)
-Deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-2-
O-methoxymethyl-L-ascorbic acid (782 mg, 2.12
mmol) in 1,2-dimethoxyethane (4 ml).
Stir for 2 hours. After the same post-treatment as in the step (2), the residue was subjected to silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (4: 1)] to give 6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl- as a pale yellow oil. 6-S-
(4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-
2-O-methoxymethyl-6-thio-L-ascorbic acid was obtained (820 mg, 74% yield).

NMR（CDCl₃）δ 1.30（3H,t）,1.43（18H,s）,3.09（1H,dd）,3.18（1H,
dd）,3.50（3H,s）,3.52（1H,d）,4.07（1H,m）,4.28
（2H,q）,4.76（1H,m）,5.06（1H,d）,5.10（1H,d）,5.
21（1H,d）,5.27（1H,s）,5.30（1H,d）,7.30（2H,
s）． Mass m/z 565（EI,M⁺）． （４）６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチ
ル−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル）フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気のもとに前記（３）の工程で得られた
６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェ
ニル−２−Ｏ−メトキシメチル−６−チオ−Ｌ−アスコ
ルビン酸（578mg,1.10mmol）をテトラヒドロフラン−濃
塩酸（6:1）の混合溶媒に溶解し、これに70−230メッシ
ュシリカゲル300mgを加えて懸濁状態とし、室温で２時
間攪拌した。反応混合物中のシリカゲルを濾別し濾液を
酢酸エチル200mlで希釈した。有機層を水洗、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ついで溶媒留去。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（1:
1）］、引き続きセファデックスLH20を用いたゲル濾過
カラムクロマトグラフィー（メタノール）によって精製
し、淡黄色ガラス状物質として、６−デオキシ−３−Ｏ
−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−ヒドロキ
シ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−
アスコルビン酸を得た（収量324mg,収率61％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.30 (3H, t), 1.43 (18H, s), 3.09 (1H, dd), 3.18 (1H,
dd), 3.50 (3H, s), 3.52 (1H, d), 4.07 (1H, m), 4.28
(2H, q), 4.76 (1H, m), 5.06 (1H, d), 5.10 (1H, d), 5.
21 (1H, d), 5.27 (1H, s), 5.30 (1H, d), 7.30 (2H,
s). Mass m / z 565 (EI, M ⁺ ). (4) Production of 6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-6-thio-L-ascorbic acid 6-deoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6 obtained in the above step (3)
-S- (4-Hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-2-O-methoxymethyl-6-thio-L-ascorbic acid (578 mg, 1.10 mmol) was added to tetrahydrofuran-concentrated hydrochloric acid (6: 1). ), And 300 mg of 70-230 mesh silica gel was added thereto to form a suspension, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The silica gel in the reaction mixture was separated by filtration, and the filtrate was diluted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (1:
1)], followed by purification by gel filtration column chromatography (methanol) using Sephadex LH20 to give 6-deoxy-3-O as a pale yellow glassy substance.
-Ethoxycarbonylmethyl-6-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-6-thio-L-
Ascorbic acid was obtained (yield 324 mg, 61%).

NMR（CDCl₃）δ 1.29（3H,t）,1.42（18H,s）,3.06（1H,dd）,3.17（1H,
dd）,3.80（1H,br s）,4.07（1H,t）,4.29（2H,q）,4.7
1（1H,d）,5.08（1H,d）,5.26（1H,d）,5.27（1H,s）,
6.72（1H,br）,7.29（2H,s）． Mass m/z 482（EI,M⁺）． 実施例14 ３−Ｏ−ｎ−ブチル−６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸 実施例13と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.29 (3H, t), 1.42 (18H, s), 3.06 (1H, dd), 3.17 (1H,
dd), 3.80 (1H, br s), 4.07 (1H, t), 4.29 (2H, q), 4.7
1 (1H, d), 5.08 (1H, d), 5.26 (1H, d), 5.27 (1H, s),
6.72 (1H, br), 7.29 (2H, s). Mass m / z 482 (EI, M ⁺ ). Example 14 3-On-butyl-6-deoxy-6-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-6-thio-L-ascorbic acid As in Example 13. And synthesized.

NMR（CDCl₃）δ 0.93（3H,t）,1.43（18H,s,including 2H,m）,1.69（2
H,quint）,2.95（1H,br）,3.02（1H,dd）,3.09（1H,d
d）,3.92（1H,t）,4.47（2H,m）,4.92（1H,s）,5.03（1
H,s）． 実施例15 ３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（ｎ−ヘ
キサデシル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコル
ビン酸 実施例13と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.93 (3H, t), 1.43 (18H, s, including 2H, m), 1.69 (2
H, quint), 2.95 (1H, br), 3.02 (1H, dd), 3.09 (1H, d
d), 3.92 (1H, t), 4.47 (2H, m), 4.92 (1H, s), 5.03 (1
H, s). Example 15 3-O-ethoxycarbonylmethyl-6-S- (n-hexadecyl) -6-deoxy-6-thio-L-ascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 13.

NMR（CDCl₃）δ 0.09（3H,t）,1.26（26H,s）,1.32（3H,t）,1.60（2H,
m）,2.59（2H,t）,2.79（1H,dd）,2.91（1H,dd）,3.71
（1H,d）,4.10（1H,m）,4.30（2H,q）,4.73（1H,d）,5.
00（1H,d）,5.26（1H,d）,5.43（1H,s）． 実施例16 ６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−ジデオ
キシ−６−チオアスコルビン酸 （１）５−デヒドロ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）アスコルビン酸の製造 第一法： 氷冷下、5,6−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸（10g,46.3mmol）、トリエチルアミン（14.1g,13
9mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン170mg（1.39mm
ol）の塩化メチレン（70ml）溶液に、クロルメチルメチ
ルエーテル（9.3g,116mmol）を滴加した。４時間、同温
度で攪拌ののち、反応混合物をクロロホルム400mlで希
釈し、水洗（80ml）、乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒
留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘ
キサン−酢酸エチル（1:1）］で精製し、無色油状物と
して、5,6−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−Ｏ−ビス（メ
トキシメチル）−Ｌ−アスコルビン酸を得た（収量9.3
g,66％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.09 (3H, t), 1.26 (26H, s), 1.32 (3H, t), 1.60 (2H,
m), 2.59 (2H, t), 2.79 (1H, dd), 2.91 (1H, dd), 3.71
(1H, d), 4.10 (1H, m), 4.30 (2H, q), 4.73 (1H, d), 5.
00 (1H, d), 5.26 (1H, d), 5.43 (1H, s). Example 16 6-S- (4-n-butoxyphenyl) -5,6-dideoxy-6-thioascorbic acid (1) Production of 5-dehydro-2,3-O-bis (methoxymethyl) ascorbic acid One method: Under ice cooling, 5,6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid (10 g, 46.3 mmol), triethylamine (14.1 g, 13
9 mmol) and 170 mg of 4-dimethylaminopyridine (1.39 mm)
ol) in methylene chloride (70 ml) was added dropwise chloromethyl methyl ether (9.3 g, 116 mmol). After stirring at the same temperature for 4 hours, the reaction mixture was diluted with 400 ml of chloroform, washed with water (80 ml), dried (magnesium sulfate), and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (1: 1)] to give 5,6-O-isopropylidene-3,4-O-bis (methoxymethyl) -L-ascorbin as a colorless oil. The acid was obtained (yield 9.3
g, 66%).

NMR（CDCl₃）δ 1.39（3H,s）,1.35（3H,s）,3.54（3H,s）,3.55（3H,
s）,4.08（1H,dd）,4.17（1H,t）,4.35（1H,td）,4.61
（1H,d）,5.19（2H,ABq）,5.50（2H,ABq）． Mass m/z 304（EI,M⁺） 前工程で得られた5,6−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−
Ｏ−ビス（メトキシメチル）−Ｌ−アスコルビン酸（5.
5g,18.2mmol）及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.O］ウン
デク−７−エン（5.5g,36.4mmol）のテトラヒドロフラ
ン（37ml）溶液を50℃で30分加熱した。反応溶液をクロ
ロホルム400mlで希釈ののち、水洗（80ml）、乾燥（硫
酸マグネシウム）、溶媒留去、油状残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（1:
2）］で精製すると淡黄色油状物として５−デヒドロ−
2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）アスコルビン酸が得
られた（収量2.0g,収率45％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.39 (3H, s), 1.35 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.55 (3H,
s), 4.08 (1H, dd), 4.17 (1H, t), 4.35 (1H, td), 4.61
(1H, d), 5.19 (2H, ABq), 5.50 (2H, ABq). Mass m / z 304 (EI, M ⁺ ) 5,6-O-isopropylidene-3,4- obtained in the previous step
O-bis (methoxymethyl) -L-ascorbic acid (5.
A solution of 5 g, 18.2 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.O] undec-7-ene (5.5 g, 36.4 mmol) in tetrahydrofuran (37 ml) was heated at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was diluted with 400 ml of chloroform, washed with water (80 ml), dried (magnesium sulfate), evaporated, and the oily residue was subjected to silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (1: 1).
2)] to give 5-dehydro- as a pale yellow oil.
2,3-O-bis (methoxymethyl) ascorbic acid was obtained (yield 2.0 g, 45%).

NMR（CDCl₃）δ 3.54（6H,s）,4.45（2H,br）,5.27（2H,s）,5.47（2H,
s）,5.59（1H,t）． 第二法： 氷冷のもとに2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６
−ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸（593mg,
1.81mmol）及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク
−７−エン（551mg,3.62mmol）の塩化メチレン溶液（4m
l）を氷冷下10分さらに室温で２時間攪拌した。反応溶
液を酢酸エチル300mlで希釈し、0.2N塩酸60ml、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液30mlについて飽和食塩水30mlで
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留
去、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル（:2）］で精製すると淡黄色油
状物として５−デヒドロ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメ
チル）アスコルビン酸が得られた（収量157mg,収率35
％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 3.54 (6H, s), 4.45 (2H, br), 5.27 (2H, s), 5.47 (2H,
s), 5.59 (1H, t). Second method: 2,3-O-bis (methoxymethyl) -6 under ice-cooling
-Bromo-6-deoxy-L-ascorbic acid (593 mg,
1.81 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (551 mg, 3.62 mmol) in methylene chloride (4 m
l) was stirred for 10 minutes under ice-cooling and further for 2 hours at room temperature. The reaction solution was diluted with 300 ml of ethyl acetate, washed with 60 ml of 0.2N hydrochloric acid and 30 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate with 30 ml of saturated saline. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the oily residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (: 2)] to give 5-dehydro-2,3-O-bis (methoxy) as a pale yellow oil. Methyl) ascorbic acid was obtained (157 mg, 35
%).

（２）５−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）アスコルビン酸の製造 前記（１）の工程で得られた５−デヒドロ−2,3−Ｏ
−ビス（メトキシメチル）アスコルビン酸（520mg,2.11
mmol）のメタノール−水（8:1）溶液5mlに10％Pd−Ｃ
（250mg）を加え、30分常圧水素化した。触媒を濾別
後、トリエチルアミン４滴を加え、溶媒留去。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エ
チル（3:1）→（0:1）］で精製し、無色油状物として５
−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）アスコ
ルビン酸を得た（収率272mg,収率52％）。(2) Production of 5-deoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) ascorbic acid 5-dehydro-2,3-O obtained in the above step (1)
-Bis (methoxymethyl) ascorbic acid (520mg, 2.11
mmol) in 5 ml of methanol-water (8: 1) solution.
(250 mg) and hydrogenated at normal pressure for 30 minutes. After filtering off the catalyst, 4 drops of triethylamine were added and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (3: 1) → (0: 1)] to give 5 as a colorless oil.
-Deoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) ascorbic acid was obtained (yield 272 mg, 52%).

NMR（CDCl₃）δ 1.81（2H,m）,2.21（1H,dtd）,3.54（6H,s）,3.85（2H,
br）,4.09（1H,dd）,5.18（2H,s）,5.48（2H,ABq）． （３）６−ブロモ−5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス
（メトキシメチル）アスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気のもとに前記（２）の工程で得
られた５−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）アスコルビン酸（265mg,1.07mmol）及び四臭化炭素
（603mg,1.82mmol）のアセトニトリル（1ml）溶液にト
リフェニルホスフィン（421mg,1.605mmol）を数回に分
けて加えた。10分氷冷下攪拌、ついで反応溶液を室温と
し、さらに50分攪拌、反応混合物を酢酸エチル200mlで
希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層
が弱塩基性を呈することを確認した。つぎに、飽和食塩
水20mlで洗浄、硫酸マガネシウムで乾燥、溶媒留去。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−
酢酸エチル（2:1）］で精製し、無色油状物として６−
ブロモ−5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメ
チル）アスコルビン酸（収量222mg,収率67％）を得た。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.81 (2H, m), 2.21 (1H, dtd), 3.54 (6H, s), 3.85 (2H,
br), 4.09 (1H, dd), 5.18 (2H, s), 5.48 (2H, ABq). (3) Production of 6-bromo-5,6-dideoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) ascorbic acid 5-deoxy obtained in the above step (2) under ice-cooling and argon atmosphere. Triphenylphosphine (421 mg, 1.605 mmol) was added several times to a solution of -2,3-O-bis (methoxymethyl) ascorbic acid (265 mg, 1.07 mmol) and carbon tetrabromide (603 mg, 1.82 mmol) in acetonitrile (1 ml). And added separately. The mixture was stirred under ice-cooling for 10 minutes, then the reaction solution was brought to room temperature, and further stirred for 50 minutes.The reaction mixture was diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and it was confirmed that the aqueous layer exhibited weak basicity. . Next, the extract was washed with 20 ml of a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography [hexane-
Ethyl acetate (2: 1)] to give 6- as a colorless oil.
Bromo-5,6-dideoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) ascorbic acid (yield 222 mg, 67%) was obtained.

NMR（CDCl₃）δ 2.11（1H,m）,2.45（1H,m）,3.55（6H,s,containing 2
H,unresolved）,4.89（1H,dd）,5.18（2H,ABq）,5.48
（2H,ABq）． （４）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−
ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−
チオアスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気のもとに４−ｎ−ブトキシチオ
フェノール（120mg,0.6.58mmol）及び1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（137mg,0.900mmol）
のテトラヒドロフラン溶液（1.6ml）に６−ブロモ−5,6
−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）アス
コルビン酸0.5mlを加え２時間攪拌。反応溶液をクロロ
ホルム100mlで希釈後、0.2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ついで飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥。溶媒を減圧留去し、油状残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸
エチル（2:1）］に付し６−Ｓ−（４−ブトキシフェニ
ル）−5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）−６−チオアスコルビン酸を淡黄色油状物として得
た（収量199mg,収率81％）。NMR (CDCl ₃ ) δ 2.11 (1H, m), 2.45 (1H, m), 3.55 (6H, s, containing 2
H, unresolved), 4.89 (1H, dd), 5.18 (2H, ABq), 5.48
(2H, ABq). (4) 6-S- (4-n-butoxyphenyl) -5,6-
Dideoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) -6
Preparation of thioascorbic acid 4-n-butoxythiophenol (120 mg, 0.6.58 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (137 mg, 0.900 mmol) under an ice-cooled and argon atmosphere.
6-bromo-5,6 in tetrahydrofuran solution (1.6 ml) of
-Dideoxy-2,3-O-bis (methoxymethyl) ascorbic acid (0.5 ml) was added and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was diluted with 100 ml of chloroform, washed successively with 0.2N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the oily residue was subjected to silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (2: 1)] to give 6-S- (4-butoxyphenyl) -5,6-dideoxy-2,3-O -Bis (methoxymethyl) -6-thioascorbic acid was obtained as a pale yellow oil (yield 199 mg, 81%).

NMR（CDCl₃）δ 0.98（3H,t）,1.48（2H,m）,1.76（2H,m）,1.83（1H,
m）,2.15（1H,m）,2.95−3.01（2H,m）,3.49（3H,s）,
3.52（3H,s）,3.96（2H,t）,4.84（1H,dd）,5.17（2H,A
Bq）,5.43（2H,ABq）,6.84（2H,d）,7.34（2H,d）． Mass m/z 412（EI,M⁺）． （５）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−
ジデオキシ−６−チオアスコルビン酸の製造 実施例１（５）の工程と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.98 (3H, t), 1.48 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.83 (1H,
m), 2.15 (1H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.49 (3H, s),
3.52 (3H, s), 3.96 (2H, t), 4.84 (1H, dd), 5.17 (2H, A
Bq), 5.43 (2H, ABq), 6.84 (2H, d), 7.34 (2H, d). Mass m / z 412 (EI, M ⁺ ). (5) 6-S- (4-n-butoxyphenyl) -5,6-
Production of dideoxy-6-thioascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 1 (5).

NMR（CDCl₃）δ 0.97（3H,t）,1.49（2H,m）,1.76（2H,m）,1.87（1H,
m）,2.18（1H,m）,2.88（1H,ddd）,2.98（1H,ddd）,3.9
5（2H,t）,4.95（1H,dd）,6.48（2H,d）,7.35（2H,
d）． Mass m/z 324（EI,M⁺）． 実施例17 5,6−ジデオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオアスコルビン酸 実施例16と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.97 (3H, t), 1.49 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.87 (1H,
m), 2.18 (1H, m), 2.88 (1H, ddd), 2.98 (1H, ddd), 3.9
5 (2H, t), 4.95 (1H, dd), 6.48 (2H, d), 7.35 (2H,
d). Mass m / z 324 (EI, M ⁺ ). Example 17 5,6-dideoxy-6-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-6-thioascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 16.

NMR（CDCl₃）δ 1.43（18H,s）,1.88（1H,m）,2.22（1H,m）,2.90（1H,d
dd）,2.99（1H,ddd）,5.01（1H,dd）,5.25（1H,s）,7.2
5（2H,s）． Mass m/z 380（EI,M⁺）． 実施例18 5,6−ジデオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル
−６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−チオア
スコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.43 (18H, s), 1.88 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.90 (1H, d
dd), 2.99 (1H, ddd), 5.01 (1H, dd), 5.25 (1H, s), 7.2
5 (2H, s). Mass m / z 380 (EI, M ⁺ ). Example 18 5,6-dideoxy-3-O-ethoxycarbonylmethyl-6-S- (4-n-butoxyphenyl) -6-thioascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 2.

NMR（CDCl₃）δ 0.97（3H,t）,1.29（3H,t）,1.48（2H,sext）,1.76（2
H,m）,1.89（1H,m）,2.19（1H,m）,2.87（1H,ddd）,3.0
2（1H,ddd）,3.94（2H,t）,4.26（2H,q）,4.90（2H,AB
q,including 1H,unresolved）,5.61（1H,br s）,6.83
（2H,d）,7.34（2H,d）． Mass m/z 410（EI,M⁺）． 実施例19 5,6−ジデオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオアスコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。NMR (CDCl ₃ ) δ 0.97 (3H, t), 1.29 (3H, t), 1.48 (2H, sext), 1.76 (2
H, m), 1.89 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.87 (1H, ddd), 3.0
2 (1H, ddd), 3.94 (2H, t), 4.26 (2H, q), 4.90 (2H, AB
q, including 1H, unresolved), 5.61 (1H, br s), 6.83
(2H, d), 7.34 (2H, d). Mass m / z 410 (EI, M ⁺ ). Example 19 5,6-dideoxy-6-S- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl) phenyl-6-thioascorbic acid It was synthesized in the same manner as in Example 2.

NMR（CDCl₃）δ 1.29（3H,t）,1.43（18H,s）,1.91（1H,m）,2.23（1H,
m）,2.88（1H,dt）,3.03（1H,ddd）,4.26（2H,q）,4.91
（2H,ABq）,4.96（1H,dd）,5.24（1H,s）,5.67（1H,br
s）,7.25（2H,s）． Mass m/z 460（EI,M⁺）． 試験例1.安定ラジカル1,1−ジフェニル−２−ピクリル
ヒドラジル（DPPH）に対する還元作用 ブロイスの方法［ネイチャー（Nature）,181,1199（1
958）に従って安定フリーラジカルである1,1−ジフェニ
ル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）に対する還元活性
を調べ、抗酸化作用の指標とした。すなわち、10^-4M DP
PHエタノール溶液1mlに被検薬物を添加し室温で20分間
放置後、517nmにおける吸光度を測定した。還元活性は
溶媒（メタノール）対照群と比較し、％ラジカル消去率
として表した。供試化合物の50％ラジカル消去濃度を表
１に示す。NMR (CDCl ₃ ) δ 1.29 (3H, t), 1.43 (18H, s), 1.91 (1H, m), 2.23 (1H,
m), 2.88 (1H, dt), 3.03 (1H, ddd), 4.26 (2H, q), 4.91
(2H, ABq), 4.96 (1H, dd), 5.24 (1H, s), 5.67 (1H, br
s), 7.25 (2H, s). Mass m / z 460 (EI, M ⁺ ). Test Example 1. Reduction action on stable radical 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) Broyce's method [Nature, 181, 1199 (1
958), the reducing activity of 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH), which is a stable free radical, was examined and used as an index of antioxidant activity. That is, 10 ^-4 M DP
The test drug was added to 1 ml of a PH ethanol solution, allowed to stand at room temperature for 20 minutes, and the absorbance at 517 nm was measured. The reduction activity was expressed as a% radical scavenging rate as compared with the solvent (methanol) control group. Table 1 shows the 50% radical scavenging concentration of the test compound.

試験例2.ウサギ脳ホモジネートにおける過酸化脂質生成
抑制作用 クボらの方法［アーカイブ・インターナショナル・デ
・ファルマコダイナミー・エ・デ・テラピー（Archives
internationales de Pharmacodynamie et de Therapi
e,272,283（1984）］に従って測定した。すなわち、ウ
サギ（日本白色種）をペントバルビタール麻酔下にしゃ
血したのち脳細胞を摘出し、小脳を取り除いた後、湿重
量5gあたり20mlの0.142M NaClをふくむ50mMリン酸緩衝
液中でポリトロンを用いてホモジナイズ（30秒）する。
遠心分離（1300xg,10分）上清を使用するまで−20℃で
保存する。用事解凍後３倍量の同じ緩衝液で希釈する。
希釈ホモジネート2mlに被検薬物溶液200μを加え、37
℃で30分間反応させる。氷冷後400μの35％過塩素酸
を加え1300xgで10分間遠心分離する。上清2mlに1mlのチ
オバルビツール酸溶液（5g/Lとなるようにチオバルビツ
ール酸を50％酢酸に溶解したもの）を加え、100℃で15
分間加熱する。冷却後532nmにおける吸光度を測定し
た。過酸化脂質生成の抑制作用は溶媒（メタノール）対
照群と比較し、％抑制率として表した。供試された化合
物の50％過酸化脂質生成抑制濃度を表２に示した。 Test Example 2. Inhibition of Lipid Peroxide Production in Rabbit Brain Homogenate [Kubo et al. [Archive International de Pharmacodynamie et de Therapy (Archives
internationales de Pharmacodynamie et de Therapi
e, 272 , 283 (1984)]. That is, a rabbit (Japanese white species) was inoculated with pentobarbital under anesthesia, the brain cells were excised, the cerebellum was removed, and polytron was added in 50 mM phosphate buffer containing 20 ml of 0.142 M NaCl per 5 g of wet weight. Homogenize (30 seconds).
Centrifuge (1300 × g, 10 minutes) Store at −20 ° C. until use. After business thawing, dilute with 3 volumes of the same buffer.
200 μl of the test drug solution was added to 2 ml of the diluted homogenate, and 37
Incubate at 30 ° C for 30 minutes. After cooling on ice, add 400μ of 35% perchloric acid and centrifuge at 1300xg for 10 minutes. To 2 ml of the supernatant, add 1 ml of a thiobarbituric acid solution (a solution of thiobarbituric acid in 50% acetic acid so as to have a concentration of 5 g / L).
Heat for a minute. After cooling, the absorbance at 532 nm was measured. The inhibitory effect on the production of lipid peroxide was expressed as a% inhibition rate as compared with the solvent (methanol) control group. Table 2 shows the 50% lipid peroxide production inhibitory concentrations of the tested compounds.

試験例3.活性酸素消去作用 大柳の方法［活性酸素−化学、生物学、医学−、医歯
薬出版（八木国夫、中野稔編）、1987、pp.155］に従っ
て測定した。すなわち、0.1mMキサンチン、1mM塩酸ヒド
ロキシルアミン、0.88mMヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸、さらに65mMリン酸二水素カリウム、35mMホウ酸
ナトリウム、0.5mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム塩からなる緩衝液（pH8.2）および被検化合物溶液か
らなる反応液にキサンチンオキシダーゼ溶液を加え（総
量250μ）、37℃で30分間反応させる。500μの発色
液（30μM N−１−ナフチルエチレンジアミン二塩酸
塩、3mMスルファニル酸を含む25％酢酸溶液）を加えて
反応を止め30分間室温で発色させた後、550nmの吸光度
を測定した。活性酸素消去作用は溶媒対照群と比較し、
％消去率として表した。供試された化合物の50％活性酸
素消去濃度を表３に示した。 Test Example 3 Reactive Oxygen Scavenging Activity Measured according to Oyanagi's method [Reactive Oxygen-Chemistry, Biology, Medicine-, Medical and Dental Medicine Publishing (Kunio Yagi, Minoru Nakano), 1987, pp.155]. That is, a buffer solution containing 0.1 mM xanthine, 1 mM hydroxylamine hydrochloride, 0.88 mM hydroxylamine-O-sulfonic acid, 65 mM potassium dihydrogen phosphate, 35 mM sodium borate, and 0.5 mM disodium ethylenediaminetetraacetate (pH 8.2) ) And a test compound solution, a xanthine oxidase solution is added (total amount 250 μm), and the mixture is reacted at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding 500 µ of a color developing solution (25% acetic acid solution containing 30 µM N-1-naphthylethylenediamine dihydrochloride and 3 mM sulfanilic acid), and the color was developed for 30 minutes at room temperature. Then, the absorbance at 550 nm was measured. The active oxygen scavenging effect is compared with the solvent control group,
It was expressed as% erasure rate. Table 3 shows the 50% active oxygen elimination concentration of the tested compounds.

試験例4.5−リポキシゲナーゼ阻害作用 ラット好塩基性白血病細胞（BRL−１）をPRNI1640培
地（ニッスイ社製）に５％馬血清を含む培養液中に懸濁
し５％CO₂インキュベーター内で37℃にて培養する。細
胞を遠心分離して集めリン酸緩衝化生理食塩水pH7.4で
２−３回洗浄した後、氷冷した1mM EDTAと10％エチレン
グリコールを含む50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4に浮
遊させる。氷槽上で冷やしながら20KHzで15秒間の超音
波破砕を２回繰り返し、17000xgで30分間遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。0.38mMアラ
キドン酸、0.1Mリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）、2mM A
TP、2mM CaCl₂および供試化合物のメタノール溶液から
なる反応液に酵素液を加え（総量185μ）、37℃で５
分間反応させる。0.2Mクエン酸10μを加えて反応を止
め、MCDP発色液［過酸化脂質定量試薬デタミナールLPO
（協和メディスク）の第２試薬］250μを加える。37
℃で20分間反応後、遠心分離（4000rpm,10分間）し、上
清の675nmの吸光度を測定した。５−リポキシゲナーゼ
阻害作用は溶媒対照群と比較し、％抑制率として表し
た。供試された化合物の50％５−リポキシゲナーゼ阻害
濃度を表４に示した。 Test Example 4.5-Lipoxygenase inhibitory activity Rat basophilic leukemia cells (BRL-1) were suspended in a culture solution containing 5% horse serum in PRNI1640 medium (manufactured by Nissui) at 37 ° C in a 5% CO ₂ incubator. Incubate. The cells are collected by centrifugation, washed 2-3 times with phosphate buffered saline pH 7.4, and then suspended in ice-cold 50 mM potassium phosphate buffer pH 7.4 containing 1 mM EDTA and 10% ethylene glycol. . Repeat sonication twice at 20 KHz for 15 seconds while cooling on an ice bath, centrifuge at 17000 xg for 30 minutes,
The supernatant is used as a 5-lipoxygenase enzyme solution. 0.38 mM arachidonic acid, 0.1 M potassium phosphate buffer (pH 7.4), 2 mM A
The enzyme solution was added to a reaction solution comprising TP, 2 mM CaCl ₂ and a methanol solution of the test compound (total amount: 185 μm), and the mixture was added at 37 ° C.
Let react for minutes. The reaction was stopped by adding 10 μM of 0.2 M citric acid, and the MCDP color developing solution [Lipid peroxide determination reagent Determinal LPO
(Second reagent of Kyowa Medisk)] is added. 37
After the reaction at 20 ° C. for 20 minutes, the mixture was centrifuged (4000 rpm, 10 minutes), and the absorbance at 675 nm of the supernatant was measured. The 5-lipoxygenase inhibitory action was expressed as a% inhibition rate as compared with the solvent control group. Table 4 shows the 50% 5-lipoxygenase inhibitory concentrations of the tested compounds.

〔発明の効果〕 本発明の一般式（Ｉ），（II）の化合物は、安定ラジ
カル1,1−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（DPP
H）に対する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける
過酸化脂質生成の抑制作用、および／または５−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を示す。本発明により臨床上血小板
凝集による各種疾病、炎症、肺傷害、動脈硬化、溶血、
老化、老人性痴呆症、網膜症、虚血性の各種傷害、すな
わち虚血性試疾患、脳虚血傷害、虚血性腎傷害、虚血性
消化器系潰瘍等の治療およびそれらにもとずく諸症状の
改善薬として優れた性質を有する新規化学物質（Ｉ），
（II）を提供することができた。また、式（Ｉ），（I
I）の化合物は安価な原料物質から容易に製造すること
ができた。 [Effects of the Invention] The compounds of the general formulas (I) and (II) of the present invention can be synthesized from a stable radical 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPP).
H) shows a reducing action, an inhibitory action on the production of lipid peroxide in rabbit brain homogenate, and / or an inhibitory action on 5-lipoxygenase. Various diseases due to platelet aggregation clinically, inflammation, lung injury, arteriosclerosis, hemolysis,
Aging, senile dementia, retinopathy, various ischemic injuries, i.e., treatment of ischemic test diseases, cerebral ischemic injuries, ischemic renal injuries, ischemic gastrointestinal ulcers, etc. New chemical substance (I) having excellent properties as an improving drug,
(II) could be provided. In addition, the formulas (I) and (I
The compound (I) could be easily produced from inexpensive raw materials.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/375 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/375 ＡＣＬ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 下山 由美 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 蜂須 貢 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 鶴岡 崇士 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 審査官 冨永 保 (56)参考文献 特開 昭61−93115（ＪＰ，Ａ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Agency reference number FI Technical display location A61K 31/375 ACL A61K 31/375 ACL ACV ACV AED AED (72) Inventor Yumi Shimoyama Yokohama-shi, Kanagawa 760, Meiji Seika Co., Ltd., Pharmaceutical Research Laboratory, Meiji Seika Co., Ltd. (72) Inventor Mitsuru Hachisu 760, Meiji Seika Co., Ltd., Pharmaceutical Research Laboratory, Kohoku-ku, Yokohama, Kanagawa Prefecture (72) 760 Meijioka-cho Meiji Confectionery Co., Ltd.Pharmaceutical Research Institute (72) Inventor Shigeharu Inoue 760 Shiokaokacho, Kohoku-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture Meiji Seika Confectionery Co., Ltd. (JP, A)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、R¹は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R³、R⁴、R⁵は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R²、R²′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表し、Ｙは水素原子
あるいは水酸基を示す］で示される新規アスコルビン酸
誘導体またはそれらの医薬として許容されるそれらの塩
類を有効成分として含有する抗酸化剤。1. The compound of the general formula (I) [Wherein, R ¹ represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group having ¹ to 24 carbon atoms or a compound represented by the following formula: (In the formula, R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are each a hydrogen atom or a group having 1 to 24 carbon atoms.
Represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group), and R ² and R ² ′ may be the same or different, and may be a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 1 carbon atoms.
24 linear or branched alkyl groups, alkenyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxyalkyl groups,
Represents an alkoxycarbonylalkyl group, and Y represents a hydrogen atom or a hydroxyl group], or an antioxidant containing, as an active ingredient, a novel ascorbic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】一般式（II） ［式中、R¹は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R³、R⁴、R⁵は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R²、R²′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表す］で示される新
規アスコルビン酸誘導体またはそれらの医薬として許容
されるそれらの塩類を有効成分として含有する抗酸化
剤。2. A compound of the general formula (II) [Wherein, R ¹ represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group having ¹ to 24 carbon atoms or a compound represented by the following formula: (In the formula, R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are each a hydrogen atom or a group having 1 to 24 carbon atoms.
Represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group), and R ² and R ² ′ may be the same or different, and may be a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 1 carbon atoms.
24 linear or branched alkyl groups, alkenyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxyalkyl groups,
Which represents an alkoxycarbonylalkyl group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項３】一般式（Ｉ） ［式中、R¹は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R³、R⁴、R⁵は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R²、R²′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表し、Ｙは水素原子
あるいは水酸基を示す。但し、R²、R²′が共に水素原子
で、Ｙが水酸基である場合は除く。］で示される新規ア
スコルビン酸誘導体およびその医薬として許容される塩
類。3. A compound of the general formula (I) [Wherein, R ¹ represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group having ¹ to 24 carbon atoms or a compound represented by the following formula: (In the formula, R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are each a hydrogen atom or a group having 1 to 24 carbon atoms.
Represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group), and R ² and R ² ′ may be the same or different, and may be a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 1 carbon atoms.
24 linear or branched alkyl groups, alkenyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxyalkyl groups,
Represents an alkoxycarbonylalkyl group, and Y represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. However, this excludes the case where both R ² and R ² ′ are hydrogen atoms and Y is a hydroxyl group. And a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項４】一般式（II） ［式中、R¹は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R³、R⁴、R⁵は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R²、R²′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表す］で示される新
規アルコルビン酸誘導体およびその医薬として許容され
る塩類。4. A compound of the general formula (II) [Wherein, R ¹ represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group having ¹ to 24 carbon atoms or a compound represented by the following formula: (In the formula, R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are each a hydrogen atom or a group having 1 to 24 carbon atoms.
Represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group), and R ² and R ² ′ may be the same or different, and may be a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 1 carbon atoms.
24 linear or branched alkyl groups, alkenyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxyalkyl groups,
A alkoxycarbonylalkyl group], and pharmaceutically acceptable salts thereof. 【請求項５】６−ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコル
ビン酸の2,3−ジオール保護体もしくはＬ−アスコルビ
ン酸の2,3,5,6−テトラオール保護体より、下記５−デ
ヒドロ体 ［式中、Ｐは炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基、ア
ルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
基、水酸基の保護基を表し、Ｚは水酸基の保護基を示
す］を得、続いて還元、６位水酸基のハロゲン置換、更
に置換反応で６位にR¹S−基を導入後、所望により保護
基を脱離し、あるいは水酸基にR²基もしくはR²′基を導
入することにより、 ［式中、R¹は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R³、R⁴、R⁵は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R²、R²′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表す］で示される化
合物またはその塩類を得ることを特徴とする請求項
（３）記載の化合物またはその塩類の製造法。5. The following 5-dehydro form from a 2,3-diol protected form of 6-bromo-6-deoxy-L-ascorbic acid or a 2,3,5,6-tetraol protected form of L-ascorbic acid. [In the formula, P represents a linear or branched alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkenyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, a protecting group for a hydroxyl group, and Z represents a hydroxyl group. Shows a protecting group], followed by reduction, halogen substitution at the 6-position hydroxyl group, and further introduction of an R ¹ S-group at the 6-position by a substitution reaction, followed by removal of the protecting group, if desired, or R ² group or By introducing the R ² ′ group, [Wherein, R ¹ represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group having ¹ to 24 carbon atoms or a compound represented by the following formula: (In the formula, R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are each a hydrogen atom or a group having 1 to 24 carbon atoms.
Represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group), and R ² and R ² ′ may be the same or different, and may be a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 1 carbon atoms.
24 linear or branched alkyl groups, alkenyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxyalkyl groups,
Or a salt thereof, which represents an alkoxycarbonylalkyl group]. 【請求項６】６−ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコル
ビン酸から、２位もしくは３位の水酸基を適宜保護する
かあるいは保護しないで、置換反応における求核剤、反
応温度、溶媒及び塩基の種類を適宜選択し、エポキシド
を経由することで、５位にR¹S−基を導入することによ
り ［式中、R¹は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R³、R⁴、R⁵は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R²、R²′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表す］で示される化
合物またはその塩類を得ることを特徴とする請求項
（４）記載の化合物またはその塩類の製造法。6. A nucleophile, a reaction temperature, a solvent and a base in a substitution reaction from 6-bromo-6-deoxy-L-ascorbic acid with or without appropriate protection of the 2- or 3-position hydroxyl group. By appropriately selecting the type and introducing an R ¹ S-group at the 5-position via an epoxide, [Wherein, R ¹ represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group having ¹ to 24 carbon atoms or a compound represented by the following formula: (In the formula, R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are each a hydrogen atom or a group having 1 to 24 carbon atoms.
Represents a linear or branched alkyl group or alkenyl group), and R ² and R ² ′ may be the same or different, and may be a hydrogen atom or a carbon atom having 1 to 1 carbon atoms.
24 linear or branched alkyl groups, alkenyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxyalkyl groups,
Or a salt thereof, which represents an alkoxycarbonylalkyl group].