JP2561531B2 - ７―ジメチルアミノ―６―デメチル―６―デオキシテトラサイクリンの精製法 - Google Patents
７―ジメチルアミノ―６―デメチル―６―デオキシテトラサイクリンの精製法Info
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- JP2561531B2 JP2561531B2 JP1017589A JP1758989A JP2561531B2 JP 2561531 B2 JP2561531 B2 JP 2561531B2 JP 1017589 A JP1017589 A JP 1017589A JP 1758989 A JP1758989 A JP 1758989A JP 2561531 B2 JP2561531 B2 JP 2561531B2
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- deoxytetracycline
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品の精製法に関する。更に詳しくはテト
ホサイクリン系抗生物質である７−ジメチルアミノ−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン（以下ミノ
サイクリンと呼称する）の精製法に関するものである。
ホサイクリン系抗生物質である７−ジメチルアミノ−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン（以下ミノ
サイクリンと呼称する）の精製法に関するものである。
ミノサイクリンは医薬品として有用な抗生物質であ
り、その合成法としては ７−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
イクリンとホルマリンとによる還元的ジメチルアミノ化
法（USP3226436,J.Med.Chem.,10,44（1967）、特公昭42
−8380等） ７−〔1,2−ビス（カルボベンジルオキシ）ヒドラ
ジノ〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン
とホルマリンとによる還元的ジメチルアミノ化法（USP3
403179、特公昭50−37666等） ７−（４−スルホフエニルアゾ）−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンとホルマリンとによる還
元的ジメチルアミノ化法（FR.Add.92,088） 等が知られている。
り、その合成法としては ７−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
イクリンとホルマリンとによる還元的ジメチルアミノ化
法（USP3226436,J.Med.Chem.,10,44（1967）、特公昭42
−8380等） ７−〔1,2−ビス（カルボベンジルオキシ）ヒドラ
ジノ〕−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン
とホルマリンとによる還元的ジメチルアミノ化法（USP3
403179、特公昭50−37666等） ７−（４−スルホフエニルアゾ）−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンとホルマリンとによる還
元的ジメチルアミノ化法（FR.Add.92,088） 等が知られている。
そして、それらの方法においては目的のミノサイクリ
ンは還元ジメチルアミノ化後の反応液を多量の有機溶媒
（例えばエーテルなど）と混合することで目的物を結晶
として析出させるか、或いは反応液を中性に調節してか
らクロロホルム等により抽出するという方法によって単
離されている。
ンは還元ジメチルアミノ化後の反応液を多量の有機溶媒
（例えばエーテルなど）と混合することで目的物を結晶
として析出させるか、或いは反応液を中性に調節してか
らクロロホルム等により抽出するという方法によって単
離されている。
前記した公知の方法によるミノサイクリンの採取法に
おいては、純度の高いミノサイクリンを得ることが困難
である。即ちホルマリンを用いるそれらの方法において
は過剰のホルマリンを使用することによる複数の構造不
明成分の生成が避けられず、これらを完全に目的物から
除去することは極めて困難である。従って効率よく不純
物を除く方法の開発が望まれている。
おいては、純度の高いミノサイクリンを得ることが困難
である。即ちホルマリンを用いるそれらの方法において
は過剰のホルマリンを使用することによる複数の構造不
明成分の生成が避けられず、これらを完全に目的物から
除去することは極めて困難である。従って効率よく不純
物を除く方法の開発が望まれている。
本発明者らは、前記したような課題を解決するべく鋭
意研究を重ねた結果本発明に至った。即ち本発明は、 で示される７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリン又はその塩酸塩をアルコール類
と水との混合溶媒中塩酸にて溶解し次いでpH3.5〜4.5に
調整することにより該塩酸塩を再結晶せしめることを特
徴とする７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンの精製法を提供する。
意研究を重ねた結果本発明に至った。即ち本発明は、 で示される７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリン又はその塩酸塩をアルコール類
と水との混合溶媒中塩酸にて溶解し次いでpH3.5〜4.5に
調整することにより該塩酸塩を再結晶せしめることを特
徴とする７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンの精製法を提供する。
本発明の精製法を詳細に説明する。
本発明の精製法で精製に供される粗製のミノサイクリ
ン又はその塩酸塩は例えば次のようにして得られる。
ン又はその塩酸塩は例えば次のようにして得られる。
常法により７−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシ
テトラサイクリンをホルマリンでパラジウム触媒の存在
下還元ジメチル化して粗製の７−ジメチルアミノ−６−
デメチル−６−デオキシテトラサイクリン（ミノサイク
リン）を得、これを水中で吸着樹脂に吸着せしめ得られ
た吸着樹脂をメタノール塩酸溶液で処理して得られたミ
ノサイクリンのメタノール塩酸溶液を濃縮することによ
りミノサイクリンの塩酸塩が得られる。
テトラサイクリンをホルマリンでパラジウム触媒の存在
下還元ジメチル化して粗製の７−ジメチルアミノ−６−
デメチル−６−デオキシテトラサイクリン（ミノサイク
リン）を得、これを水中で吸着樹脂に吸着せしめ得られ
た吸着樹脂をメタノール塩酸溶液で処理して得られたミ
ノサイクリンのメタノール塩酸溶液を濃縮することによ
りミノサイクリンの塩酸塩が得られる。
次に精製操作の手順は精製すべきミノサイクリン又は
その塩酸塩をまずアルコール類と水との混合溶媒に分散
したのち塩酸によって通常pH0.1〜2.5より好ましくはpH
0.5〜2.0に調整してミノサイクリン又はその塩酸塩を溶
解する。次いで必要により活性炭処理を行ったのち塩基
性化合物によってpHを3.5〜4.5に調整すると純度の高い
ミノサイクリン塩酸塩が析出する。
その塩酸塩をまずアルコール類と水との混合溶媒に分散
したのち塩酸によって通常pH0.1〜2.5より好ましくはpH
0.5〜2.0に調整してミノサイクリン又はその塩酸塩を溶
解する。次いで必要により活性炭処理を行ったのち塩基
性化合物によってpHを3.5〜4.5に調整すると純度の高い
ミノサイクリン塩酸塩が析出する。
本発明の方法において使用されるアルコール類として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ルのような低級アルコール類が好ましいが、これらに限
定されるものではない。
は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ルのような低級アルコール類が好ましいが、これらに限
定されるものではない。
水とアルコール類との混合割合としては、特に限定は
されないが水を10〜50重量％を含有するのが好ましい。
されないが水を10〜50重量％を含有するのが好ましい。
また、被精製物の溶液に対する濃度も特に限定はされ
ないが２〜40g/100ml好ましくは５〜25g/100mlである。
濃度が2g/100ml以下であると回収率が低下し、又40g/10
0ml以上であると精製効率が低下し実用的でない。精製
温度は０〜40℃、好ましくは５〜25℃であり40℃以上と
すると下記エピマー（II） の副生が増大する。ミノサイクリン又はその塩酸塩を溶
解するときのpHは通常0.1〜2.5より好ましくは0.5〜2.5
であるが最も好ましいpHは通常0.8〜1.5である。そして
溶解時必要ならばEDTAのような金属イオン除去剤を添加
しても良い。
ないが２〜40g/100ml好ましくは５〜25g/100mlである。
濃度が2g/100ml以下であると回収率が低下し、又40g/10
0ml以上であると精製効率が低下し実用的でない。精製
温度は０〜40℃、好ましくは５〜25℃であり40℃以上と
すると下記エピマー（II） の副生が増大する。ミノサイクリン又はその塩酸塩を溶
解するときのpHは通常0.1〜2.5より好ましくは0.5〜2.5
であるが最も好ましいpHは通常0.8〜1.5である。そして
溶解時必要ならばEDTAのような金属イオン除去剤を添加
しても良い。
次いで該塩酸塩溶液を塩基によりpH3.5〜4.5に調整す
ることによりミノサイクリン塩酸塩が析出するが、塩基
の例としては、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げら
れる。
ることによりミノサイクリン塩酸塩が析出するが、塩基
の例としては、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げら
れる。
実施例により本発明の精製法をより具体的に説明す
る。
る。
実施例1. 粗製のミノサイクリン塩酸塩２水物10gを20〜25℃で
水50mlとメタノール50mlの混合溶媒に懸濁させ撹拌下、
濃塩酸を添加し、pH1.0〜1.2で溶解した。次いで活性炭
1g、EDTA・2Na10mg添加し、30分撹拌したのち活性炭を
吸引濾別した。その濾過母液に28％アンモニア水を滴下
し、pHを4.0に調整することによりミノサイクリンが塩
酸塩となって析出した。これを吸引濾過後、真空乾燥す
ると精製ミノサイクリン塩酸塩・２水物9.5gを得た。こ
のものを液体クロマトグラフィーにて分析すると（表−
１）の結果を得た。
水50mlとメタノール50mlの混合溶媒に懸濁させ撹拌下、
濃塩酸を添加し、pH1.0〜1.2で溶解した。次いで活性炭
1g、EDTA・2Na10mg添加し、30分撹拌したのち活性炭を
吸引濾別した。その濾過母液に28％アンモニア水を滴下
し、pHを4.0に調整することによりミノサイクリンが塩
酸塩となって析出した。これを吸引濾過後、真空乾燥す
ると精製ミノサイクリン塩酸塩・２水物9.5gを得た。こ
のものを液体クロマトグラフィーにて分析すると（表−
１）の結果を得た。
実施例2. 実施例１において使用溶媒を10mlとメタノール90mlの
混合物を使用すること以外は実施例１と同様の操作を行
うことで、精製ミノサイクリン塩酸塩・２水物9.6gを得
た。このものを液体クロマトグラフィーで分析すると
（表−１）に示される結果であった。
混合物を使用すること以外は実施例１と同様の操作を行
うことで、精製ミノサイクリン塩酸塩・２水物9.6gを得
た。このものを液体クロマトグラフィーで分析すると
（表−１）に示される結果であった。
実施例3. 実施例で使用した粗製のミノサイクリン塩酸塩・２水
物10g水75mlとエタノール75mlからなる混合溶媒に懸濁
させ撹拌下、濃酸塩を添加し、pH0.5〜1.0で溶解した。
次いで活性炭1g加え、25℃で30分撹拌後吸引濾過した。
次いで10％苛性ソーダ水溶液にてpHを4.0に調節するこ
とによりミノサイクリン塩酸塩・２水物が析出した。こ
れを吸引濾別後真空乾燥すると精ミノサイクリン塩酸塩
・２水物9.4gが得られた。このものを液体クロマトグラ
フィーで分析すると（表−１）に示される結果であっ
た。
物10g水75mlとエタノール75mlからなる混合溶媒に懸濁
させ撹拌下、濃酸塩を添加し、pH0.5〜1.0で溶解した。
次いで活性炭1g加え、25℃で30分撹拌後吸引濾過した。
次いで10％苛性ソーダ水溶液にてpHを4.0に調節するこ
とによりミノサイクリン塩酸塩・２水物が析出した。こ
れを吸引濾別後真空乾燥すると精ミノサイクリン塩酸塩
・２水物9.4gが得られた。このものを液体クロマトグラ
フィーで分析すると（表−１）に示される結果であっ
た。
比較例 J.Org.Chem.,36 723（1971）に記載された方法に準じ
次のようにして比較の試験を実施した。即ち実施例１に
おいて、精製溶媒を水100mlとすること以外は実施例１
と同様の操作を行うことで、精製ミノサイクリン塩酸塩
・２水物8.2gを得た。このものを液体クロマトグラフィ
ーにて分析したところ（表−１）の比較例に示される結
果を得た。殊に構造不明成分の除去が不十分であった。
次のようにして比較の試験を実施した。即ち実施例１に
おいて、精製溶媒を水100mlとすること以外は実施例１
と同様の操作を行うことで、精製ミノサイクリン塩酸塩
・２水物8.2gを得た。このものを液体クロマトグラフィ
ーにて分析したところ（表−１）の比較例に示される結
果を得た。殊に構造不明成分の除去が不十分であった。
実施例4. 粗製のミノサイクイン〔HPLC純度44.8％（面積百分
率）〕10gを15〜20℃で水30mlとメタノール45mlの混合
溶媒に懸濁させ、撹拌下、濃塩酸を添加し、pH8.0〜1.0
で溶解した。次いで活性炭1g、EDTA・2Na 10mg添加し、
30分撹拌したのち活性炭を吸引別した。その過母液
に５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pHを4.0に調
整することによりミノサイクリンが塩酸塩となって析出
した。これを吸引過後、真空乾燥すると精製ミノサイ
クリン塩酸塩・２水物11.0g〔HPLC純度99.4％（面積百
分率）〕を得た。
率）〕10gを15〜20℃で水30mlとメタノール45mlの混合
溶媒に懸濁させ、撹拌下、濃塩酸を添加し、pH8.0〜1.0
で溶解した。次いで活性炭1g、EDTA・2Na 10mg添加し、
30分撹拌したのち活性炭を吸引別した。その過母液
に５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pHを4.0に調
整することによりミノサイクリンが塩酸塩となって析出
した。これを吸引過後、真空乾燥すると精製ミノサイ
クリン塩酸塩・２水物11.0g〔HPLC純度99.4％（面積百
分率）〕を得た。
副反応物を含む粗ミノサイクリン又はその塩酸塩から
高純度のミノサイクリンを得る方法が確立された。
高純度のミノサイクリンを得る方法が確立された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭64−85953（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−48654（ＪＰ，Ａ) 特公 昭50−37666（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (1)
- 【請求項１】下式 で示される７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリン又はその塩酸塩をアルコール類
と水との混合溶媒中塩酸にて溶解し次いでpH3.5〜4.5に
調整することにより該塩酸塩を再結晶せしめることを特
徴とする７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリンの精製法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/758,274 US5202449A (en) | 1987-07-28 | 1991-08-27 | Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-132840 | 1988-06-01 | ||
| JP13284088 | 1988-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0276844A JPH0276844A (ja) | 1990-03-16 |
| JP2561531B2 true JP2561531B2 (ja) | 1996-12-11 |
Family
ID=15090747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1017589A Expired - Fee Related JP2561531B2 (ja) | 1987-07-28 | 1989-01-30 | ７―ジメチルアミノ―６―デメチル―６―デオキシテトラサイクリンの精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2561531B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010525069A (ja) * | 2007-04-27 | 2010-07-22 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法 |
| PT106063B (pt) * | 2011-12-19 | 2017-05-30 | Inst Superior Técnico | Minociclina cristalina termorresistente produzida por recristalização com dióxido de carbono |
-
1989
- 1989-01-30 JP JP1017589A patent/JP2561531B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0276844A (ja) | 1990-03-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |