JP2549396B2 - Phenylpiperazine compound - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬、殊に抗不安薬として有用なフェニル
ピペラジン誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a phenylpiperazine derivative useful as a medicine, particularly as an anxiolytic drug.

〔従来の技術・発明が解決しようとする問題点〕[Problems to be solved by conventional technologies and inventions]

抗不安薬として、従来多数のベンゾジアゼピン系薬物
が開発され用いられてきた。ベンゾジアゼピン系薬物は
鎮静作用および筋弛緩作用、抗痙攣作用などの協調運動
障害、アルコール増強作用、習慣性などの副作用が知ら
れている。Many benzodiazepine drugs have been developed and used as anxiolytics. Benzodiazepines are known to have side effects such as sedative action, muscle relaxant action, coordinative movement disorder such as anticonvulsant action, alcohol enhancing action, and habit.

最近これら副作用の少ない、抗不安活性に選択性の高
い薬物の開発が行なわれている。すなわち、ベンゾジア
ゼピン受容体には親和性を示さずにセロトニン受容体、
殊にセロトニン−1A受容体に対する親和性と抗不安作用
との関係が論じられ、薬物の開発が進められている。な
かでも、ピリミジニルピペラジン基を有するブスピロ
ン、ゲピロンなどセロトニン−1A受容体に親和性を有す
る化合物が現在抗不安薬として上市または開発中であ
る。ところが、ブスピロンは臨床試験において効果の発
現が遅いこと、およびベンゾジアゼピン既服用者に対し
て効果が発現しにくいことなどが問題とされている（Dr
ugs、第32巻第114頁1986年参照）。このため、このよう
な問題のないセロトニン−1A受容体に親和性のある化合
物が要望されている。Recently, a drug with less side effects and high selectivity for anxiolytic activity has been developed. That is, the serotonin receptor without showing an affinity for the benzodiazepine receptor,
In particular, the relationship between the affinity for serotonin-1A receptors and the anxiolytic effect has been discussed, and the development of drugs is being promoted. Among them, compounds having an affinity for serotonin-1A receptors such as buspirone and gepirone having a pyrimidinylpiperazine group are currently on the market or under development as anxiolytic agents. However, the effects of buspirone have been delayed in clinical trials, and it is difficult for buspirone to take effect (Dr.
ugs, Vol. 32, p. 114, 1986). Therefore, a compound having an affinity for the serotonin-1A receptor, which does not have such a problem, is desired.

ところで、特公昭60−53022号公報には抗アレルギー
作用、膜安定化作用、血小板凝集抑制作用を有するアリ
ールピペラジンを含むピリダジノン誘導体が開示されて
いる。By the way, Japanese Patent Publication No. 60-53022 discloses a pyridazinone derivative containing an aryl piperazine having an antiallergic action, a membrane stabilizing action and a platelet aggregation inhibiting action.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

本発明者らは、新しい抗不安薬の開発を目的に鋭意研
究を重ねた結果、驚くべきことに、上記特許には包含さ
れない特定のアリールピペラジン化合物が、ブスピロン
類が必見される部分構造を有しないにもかかわらず、セ
ロトニン−1A受容体に高い親和性を有することを見出し
た。また、臨床上の抗不安効果とよく相関することが知
られている実験的コンフリクト（葛藤）モデルであるWa
ter−lick法（Psychopharmacologia第21巻第１〜７頁19
71年参照）においても、強力な緩解作用を有することを
見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、一般式 （式中、ｎは２、３、４を示す。） で表わされるフェニルピペラジン化合物およびその薬学
的に許容される酸付加塩に関する。As a result of earnest studies for the purpose of developing a new anxiolytic drug, the present inventors have surprisingly found that a specific arylpiperazine compound not included in the above patent has a partial structure in which buspirone is essential. However, it was found to have a high affinity for the serotonin-1A receptor. Wa, which is an experimental conflict model known to correlate well with clinical anxiolytic effects
ter-lick method (Psychopharmacologia Vol. 21, pages 1-7, 19
(See 71) also found that it has a strong relieving action, and completed the present invention. That is, the present invention has the general formula (In the formula, n represents 2, 3, or 4.) A phenylpiperazine compound represented by the formula and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

本発明において、一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば
以下に示す方法により合成することができる。In the present invention, the compound of general formula (I) can be synthesized, for example, by the method shown below.

方法１ 一般式 〔式中Ｘは、ハロゲン（塩素、臭素、沃素など）または
アルコールの反応性誘導体（パラトルエンスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキシなど）を示し、ｎは前記
と同義である。〕 で表わされる化合物と４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジンとを反応させる方法。Method 1 General formula [In the formula, X represents a halogen (chlorine, bromine, iodine, etc.) or a reactive derivative of alcohol (paratoluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, etc.), and n has the same meaning as described above. ] The method of reacting the compound represented by and 4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine.

反応は適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、N,N
−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン、キシレンなどから適時選択で
きる）中、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピ
リジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなど）の
存在下、５〜24時間加熱還流することにより進行する。The reaction is carried out in a suitable solvent (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N
-Dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, benzene, toluene, xylene and the like) in the presence of a deoxidizing agent (potassium carbonate, sodium carbonate, pyridine, triethylamine, sodium hydroxide, etc.) for 5 to 24 It proceeds by heating under reflux for a time.

方法２ 一般式 （式中、ｎは前記と同義である。） で表わされる化合物とヒドラジン水和物とを反応する方
法。Method 2 General formula (In the formula, n has the same meaning as described above.) A method of reacting a compound represented by: with hydrazine hydrate.

反応は、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コールなどのアルコール系溶媒中、１〜７時間加熱還流
することによ進行する。The reaction proceeds by heating under reflux in an alcohol solvent such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol for 1 to 7 hours.

かくして得られた一般式（Ｉ）の化合物は塩酸、臭化
水素酸、燐酸、硫酸などの無機酸類、またはフマール
酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン
酸などの有機酸類から適時選択し、常法により薬学的に
許容される酸付加塩を形成することができる。The compound of the general formula (I) thus obtained is appropriately selected from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid, or organic acids such as fumaric acid, maleic acid, malic acid, citric acid and methanesulfonic acid. However, a pharmaceutically acceptable acid addition salt can be formed by a conventional method.

〔作用および発明の効果〕[Operation and effect of the invention]

本発明の化合物は、トリチウムラベルした８−ヒドロ
キシ−２−ジプロピルアミノテトラリン（８−OH−DPA
T）をリガンドとしたセロトニン−1A受容体結合力を測
定すると、10^-9Mの高い親和性を有することが見出さ
れ、コンフリクト実験において特異的にコンフリクト緩
解作用を示したことから抗不安薬として有用である。The compounds of the present invention are tritium labeled 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin (8-OH-DPA
It was found to have a high affinity of 10 ^-9 M when the binding force of serotonin-1A receptor with (T) as a ligand was measured, and the anxiolytic drug showed a specific conflict relieving action in the conflict experiment. Is useful as

次に、一般式（Ｉ）の化合物の薬理作用を実験方法と
ともに示す。Next, the pharmacological action of the compound of general formula (I) will be shown together with the experimental method.

実験例1:³H−８−OH−DPAT結合試験 粗シナプス膜調製および結合試験は、Hallらの方法
（M.D.HallらJ.Neurochem.第44巻第1685頁1985年）に従
い行なった。Experimental Example 1: ³ H-8-OH-DPAT binding test The crude synaptic membrane preparation and binding test were performed according to the method of Hall et al. (MD Hall et al. J. Neurochem. Vol. 44, p. 1685, 1985).

凍結保存したラット海馬を40倍量の氷冷した50mMトリ
ス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）にホモジナイズし、500g、
０℃で10分遠心した。Cryopreserved rat hippocampus was homogenized in 40 volumes of ice-cold 50 mM Tris-hydrochloride buffer (pH 7.4), 500 g,
It was centrifuged at 0 ° C for 10 minutes.

さらに、上清を40,000g、０℃で20分遠心し、得られ
た沈査を40倍量の上記緩衝液にホモジナイズし、37℃で
10分インキュベートした。インキュベーション終了後、
40,000g、０℃で20分遠心し、得られた沈査を40倍量の
上記緩衝液にホモジナイズ−遠心の操作を２回繰り返す
ことにより洗浄した。最終的に得られた沈査を氷冷した
60倍量の1mM塩化マンガンを含む50mMトリス−塩酸塩緩
衝液（pH7.4）にホモジナイズし、粗シナプス膜標本と
して用いた。Furthermore, the supernatant was centrifuged at 40,000g for 20 minutes at 0 ° C, and the obtained precipitate was homogenized in 40 times the volume of the above buffer solution and then at 37 ° C.
Incubated for 10 minutes. After the incubation,
After centrifugation at 40,000 g for 20 minutes at 0 ° C., the precipitate obtained was washed with 40 times the volume of the above buffer solution by repeating the homogenization-centrifugation operation twice. The finally obtained precipitation was ice-cooled
The sample was homogenized in 50 mM Tris-hydrochloride buffer (pH 7.4) containing 60 mM of 1 mM manganese chloride and used as a crude synaptic membrane preparation.

膜標本900μに最終濃度0.2nMになるように調製した
³H−OH−DPAT溶液50μおよび試験化合物液または溶媒
50μを加え、37℃で10分反応させた。反応終了後、氷
冷した50mMトリス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）5mlを加え、
ただちにホワットマンGF/Bフィルターで吸引濾過し、フ
ィルターを同緩衝液5mlで２回洗った。フィルター上の
放射能活性は、ACB−11を加え液体シンチレーションカ
ウンターで測定した。Prepared 900 μm of membrane sample to a final concentration of 0.2 nM
³ H-OH-DPAT solution 50 μ and test compound solution or solvent
50 μm was added, and the mixture was reacted at 37 ° C. for 10 minutes. After the reaction was completed, 5 ml of ice-cold 50 mM Tris-hydrochloride buffer (pH 7.4) was added,
Immediately, suction filtration was performed using a Whatman GF / B filter, and the filter was washed twice with 5 ml of the same buffer solution. The radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter after adding ACB-11.

³H−８−OH−DPATに対する結合力をKi（Ｍ）値で求め
ると、実施例１の化合物は1.1×10^-9Mであった。 ^{When the} binding force to ³ H-8-OH-DPAT was calculated as a Ki (M) value, the compound of Example 1 was 1.1 × 10 ^-9 M.

実験例2:抗コンフリクト作用（Water−lick法） Vogelらの方法（Psychopharmacologia,第21巻第１〜
７頁1971年）に準じて行なった。４日間絶水したマウス
を１群10匹として用いた。試験化合物10mg/kgを腹腔内
に投与して20分後に、一側面に給水口を備えた実験箱に
入れ、一滴の飲水を行なうのに要した時間を測定すると
ともに、飲水直後に床にグリットを介してfoot shock
（125ボトル、２秒間）を加えた。以後、飲水およびfoo
t shock被暴に要した時間を３回測定し、飲水するまで
の時間を有意に短縮する用量を求めた。Experimental Example 2: Anti-conflict action (Water-lick method) Vogel et al. Method (Psychopharmacologia, Vol. 21, Vol. 1-No. 1)
7 1971). A group of 10 mice that had been deprived of water for 4 days was used. 20 minutes after intraperitoneal administration of the test compound 10 mg / kg, the test compound was placed in an experimental box with a water supply port on one side, and the time required to take one drop of water was measured, and grit was applied to the floor immediately after drinking water. Through foot shock
(125 bottles, 2 seconds) was added. After that, drinking water and foo
t shock The time required for violence was measured 3 times, and a dose that significantly shortened the time until drinking water was determined.

結果は第１表に求めた。 The results are shown in Table 1.

一方、特公昭60−53022号に記載された実施例32の化
合物は何ら抗コンフリクト作用を示さなかった。 On the other hand, the compound of Example 32 described in JP-B-60-53022 did not show any anti-conflict effect.

本発明の化合物を医薬として用いる場合には、それ自
体または薬理的に許容される適宜の担体、賦形剤、希釈
剤などと混合し錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤、坐剤、軟膏剤、注射剤などの形態で経口的また
は非経口的に投与することができる。投与量は患者の年
齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人一日当
り５〜500mgが適当であり、これを一日一回または数回
に分けて投与することができる。When the compound of the present invention is used as a medicine, it may be mixed with itself or a suitable pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, etc. to give tablets, capsules, powders, granules, syrups, suppositories. It can be administered orally or parenterally in the form of an ointment, an injection or the like. The dose varies depending on the age, body weight, symptom, etc. of the patient, but generally, an appropriate dose is 5 to 500 mg per day for an adult, and this can be administered once or several times a day.

〔実 施 例〕〔Example〕

次に本発明を実施例をあげて具体的に説明する。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples.

実施例１ ６−〔４−（４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
ブチル）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリ
ダジノン12g、１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン10.4gおよび無水炭酸カリウム6.2gをト
ルエン300mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド100mlか
らなる混合溶媒中に加え、５時間加熱還流する。放冷
後、大量の水を加えて生じた結晶を濾取し、水、エタノ
ールにて洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド−水の混
合溶媒から再結晶すると、粉末性結晶である６−〔４−
（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル）−4,5−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン11.5gが得られる。融点165
〜166℃ 実施例２ ４−オキソ−４−〔４−（４−（４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）
フェニル〕ブタン酸4.6gとヒドラジン水和物2mlとをエ
タノール100ml中に加え、水浴上３時間加熱還流する。
減圧下に濃縮し、水を加えて得た結晶を濾取して、メタ
ノールから再結晶すると、実施例１と同一の化合物が得
られる。Example 1 6- [4- (4- (p-toluenesulfonyloxy))
Butyl) phenyl] -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone 12 g, 1- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine 10.4 g and anhydrous potassium carbonate 6.2 g from toluene 300 ml and N, N-dimethylformamide 100 ml. It is added to a mixed solvent of and heated under reflux for 5 hours. After cooling, a large amount of water was added and the resulting crystals were collected by filtration, washed with water and ethanol, and recrystallized from a mixed solvent of N, N-dimethylformamide-water to give powdery crystals 6- [ 4-
11.5 g of (4- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) butyl) phenyl) -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone are obtained. Melting point 165
˜166 ° C. Example 2 4-oxo-4- [4- (4- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) butyl)
Phenyl] butanoic acid (4.6 g) and hydrazine hydrate (2 ml) were added to ethanol (100 ml), and the mixture was heated under reflux on a water bath for 3 hours.
The compound obtained by concentrating under reduced pressure, adding water and collecting the crystal obtained by filtration and recrystallizing from methanol gives the same compound as in Example 1.

実施例３ ６−〔４−（２−クロロエチル）フェニル〕−4,5−
ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン19g、１−（３−ト
リフルメチルフェニル）ピペラジン22gおよび無水炭酸
カリウム13gとをトルエン300mlおよびN,N−ジメチルホ
ルムアミド200mlの混合溶媒中に加え、12時間加熱還流
する。冷後、大量の水を加え、生じた結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶すると、６−〔４−（２−（４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルフェニル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−
ピリダジノン13gが得られる。これを20％塩酸−エタノ
ールにて処理し、90％エタノールから再結晶すると、対
応の塩酸塩が得られる。融点245〜246℃（分解） 実施例４ 実施例３における６−〔４−（２−クロロエチル）フ
ェニル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンの
代わりに６−（４−（３−クロロプロピル）フェニル）
−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンを用いる
と、６−〔４−（３−（４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニ
ル〕−4,5−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン・塩酸
塩・1/2水和物が得られる。融点200〜202℃（分解） 製剤処方例 （Ａ）実施例１の化合物10mg、乳糖40mg、とうもろこし
でんぷん12mg、タルク2mgおよびステアリン酸マグネシ
ウム1mgを常法により混合し、打錠することにより、有
効成分10mgを含有する錠剤を得る。この錠剤はさらにフ
ィルムコート錠または糖衣錠とすることができる。Example 3 6- [4- (2-chloroethyl) phenyl] -4,5-
Dihydro-3 (2H) -pyridazinone 19 g, 1- (3-triflumethylphenyl) piperazine 22 g and anhydrous potassium carbonate 13 g are added to a mixed solvent of toluene 300 ml and N, N-dimethylformamide 200 ml and heated under reflux for 12 hours. . After cooling, a large amount of water was added, and the resulting crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 6- [4- (2- (4-
(3-trifluoromethylphenyl) piperazine-1-
Il) ethylphenyl] -4,5-dihydro-3 (2H)-
13 g of pyridazinone are obtained. This is treated with 20% hydrochloric acid-ethanol and recrystallized from 90% ethanol to give the corresponding hydrochloride. Melting point 245-246 ° C (decomposition) Example 4 6- (4- (3 (2H) -pyridazinone) instead of 6- [4- (2-chloroethyl) phenyl] -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone in Example 3. -Chloropropyl) phenyl)
With -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone, 6- [4- (3- (4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) propyl) phenyl] -4,5 -Dihydro-3 (2H) -pyridazinone.hydrochloride.hemihydrate is obtained. Melting point 200-202 ° C (decomposition) Formulation example (A) The compound of Example 1 (10 mg), lactose (40 mg), corn starch (12 mg), talc (2 mg) and magnesium stearate (1 mg) were mixed by a conventional method, and compressed to give an active ingredient. A tablet containing 10 mg is obtained. The tablet may be a film-coated tablet or a sugar-coated tablet.

（Ｂ）硬質ゼラチンカプセルに実施例１の化合物5mg
を、各カプセルが有効成分5mgを含有するように、常法
により充填する。(B) 5 mg of the compound of Example 1 in a hard gelatin capsule
Are routinely filled so that each capsule contains 5 mg of active ingredient.

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 （式中、ｎは２、３、４を示す。） で表わされるフェニルピペラジン化合物およびその薬学
的に許容される酸付加塩。1. (In the formula, n represents 2, 3, or 4.) A phenylpiperazine compound represented by: and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.