JP2547301B2 - 浸透性増加用物質 - Google Patents
浸透性増加用物質Info
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Description
【発明の詳細な説明】 浸透性増加用物質としてのラノリン誘導体類および薬
学的物質または他の生物学的に活性な物質を含有してい
る調合物中でのそれらの使用本発明は、薬学的物質また
は他の生物学的に活性な物質を含有している調合物中で
の浸透性増加用物質としてのラノリン誘導体類自体また
は長鎖脂肪アルコール類のポリエチレングリコールエー
テル類との混合物状のラノリン誘導体類に関するもので
ある。
学的物質または他の生物学的に活性な物質を含有してい
る調合物中でのそれらの使用本発明は、薬学的物質また
は他の生物学的に活性な物質を含有している調合物中で
の浸透性増加用物質としてのラノリン誘導体類自体また
は長鎖脂肪アルコール類のポリエチレングリコールエー
テル類との混合物状のラノリン誘導体類に関するもので
ある。
経皮適用は多くの薬学的物質または他の生物学的に活性
な物質に対して一連の利点を与えるものである： −皮膚に無制限に接近させることができる。
な物質に対して一連の利点を与えるものである： −皮膚に無制限に接近させることができる。
−経口適用の場合のように媒体の変化が起こらない −操作が容易であり且つ便利である。
−繰り返しの毎日の投与ではなく１回投与で充分であ
る。
る。
−正の心理学的効果が示される。
−連続的な長期間の治療が可能である。
−治療をいつでも中断することができる。
−一定の血漿水準を長期間にわたり保証することができ
る。
る。
−静脈内適用の場合のような初期の高すぎる血漿水準が
回避されて、副作用は無視できる程度である。
回避されて、副作用は無視できる程度である。
−過剰投与または不足投与の危険性が比較的少ない。
−活性物質の、特に低い治療指数を有するものの、調節
放出が保証される。
放出が保証される。
ある種の薬学的物質は、多くの場合治療血漿値を得るこ
とができないほど低い皮膚透過性を有しているという点
以外では、それらの高い「１回」効果、それらの低い投
与量およびそれらの高い有効性のために理想的であると
みなされるであろう。全てのこれらの薬学的物質の場合
には、いわゆる浸透性増加剤を系に加えることが必要で
ある。これらの系列では、下記の特許明細書中に挙げら
れている多くの物質が記載されている： US4 299 826、US4 343 798、US4 046 886、US4 130 64
3、US4 405 616、US4 335 115、US4 130 667、US3 903
256、US4 379 454、US3 527 864、US3 952 099、US3 89
6 238、US3 472 931。
とができないほど低い皮膚透過性を有しているという点
以外では、それらの高い「１回」効果、それらの低い投
与量およびそれらの高い有効性のために理想的であると
みなされるであろう。全てのこれらの薬学的物質の場合
には、いわゆる浸透性増加剤を系に加えることが必要で
ある。これらの系列では、下記の特許明細書中に挙げら
れている多くの物質が記載されている： US4 299 826、US4 343 798、US4 046 886、US4 130 64
3、US4 405 616、US4 335 115、US4 130 667、US3 903
256、US4 379 454、US3 527 864、US3 952 099、US3 89
6 238、US3 472 931。
それらの特別な機能を満たすことができるということの
他に、浸透性増加用物質は下記の性質を有していなけれ
ばならない：それらが皮膚上に長時間にわたり吸蔵状態
で残っている時でも、それらは皮膚により耐えられるも
のでなければならず、アレルギーを生じてはならず、そ
して含まれている活性物質と相容性でなければならな
い。
他に、浸透性増加用物質は下記の性質を有していなけれ
ばならない：それらが皮膚上に長時間にわたり吸蔵状態
で残っている時でも、それらは皮膚により耐えられるも
のでなければならず、アレルギーを生じてはならず、そ
して含まれている活性物質と相容性でなければならな
い。
文献から既知の増加剤は種々の化学種に指定することが
できる： 1.第一級および第二級アルコール類 1.1短鎖第一級アルコール類Ｃ2‐Ｃ8 1.2長鎖第一級アルコール類Ｃ4‐Ｃ16 1.3第二級アルコール類Ｃ3‐Ｃ5 2.アニオン系界面活性剤、例えばドデシル硫酸Na 3.飽和および不飽和脂肪酸類 4.アゾン類および誘導体類（１−アルキルアザシクロヘ
プタン−２−オン、１−アルキルアザシクロアルカノ
ン） 5.アミド類、例えばN,N−ジエチル−３−メチルベンズ
アミド（DEET）、N,N−ジエチル−ｍ−トルアミド 6.アミノ酢酸アルキル−N,N−ジアルキル 7.多環式ケトン類およびクラトン類 8.ピロリドン類 9.エステル類、例えば酢酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、モノラウリン酸グリセリン、セバシン酸ジエチ
ル、飽和脂肪酸類のプロピレングリコールエステル類 10.テルペン類、例えばリモネン、メントールおよびシ
ネオール 11.ホスファチド類 12.有機酸類、例えばクエン酸、サリチル酸など 13.カチオン系界面活性剤またはアミン類。
できる： 1.第一級および第二級アルコール類 1.1短鎖第一級アルコール類Ｃ2‐Ｃ8 1.2長鎖第一級アルコール類Ｃ4‐Ｃ16 1.3第二級アルコール類Ｃ3‐Ｃ5 2.アニオン系界面活性剤、例えばドデシル硫酸Na 3.飽和および不飽和脂肪酸類 4.アゾン類および誘導体類（１−アルキルアザシクロヘ
プタン−２−オン、１−アルキルアザシクロアルカノ
ン） 5.アミド類、例えばN,N−ジエチル−３−メチルベンズ
アミド（DEET）、N,N−ジエチル−ｍ−トルアミド 6.アミノ酢酸アルキル−N,N−ジアルキル 7.多環式ケトン類およびクラトン類 8.ピロリドン類 9.エステル類、例えば酢酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、モノラウリン酸グリセリン、セバシン酸ジエチ
ル、飽和脂肪酸類のプロピレングリコールエステル類 10.テルペン類、例えばリモネン、メントールおよびシ
ネオール 11.ホスファチド類 12.有機酸類、例えばクエン酸、サリチル酸など 13.カチオン系界面活性剤またはアミン類。
全てが浸透性増加効果を有すると言われている全ての可
能な化学的構造を有する多種の物質の実体は単独作用機
構では成功の見込みがないようである。従って、種々の
機構またはそれらの組み合わせが論じられている。
能な化学的構造を有する多種の物質の実体は単独作用機
構では成功の見込みがないようである。従って、種々の
機構またはそれらの組み合わせが論じられている。
1.活性物質および皮膚脂質に関する溶媒の影響。
2.膜の脂質構造に対する影響 3.ケチランに対する影響および皮膚の蛋白質構造に対す
る影響。
る影響。
皮膚内で起きる多くの相互作用および関連する活性物質
により現れる種々の化学的性質の両者を考慮にいれる
と、１種の活性物質に関して全てのこれらのいわゆる増
加剤の浸透性増加性質を予測することは難しい。これま
での実験から、１種の浸透性増加用物質またはある種の
混合物だけでは数種の薬学的物質類または薬学的物質群
により要望される特性に応じることはほとんどできない
と言うことができる。
により現れる種々の化学的性質の両者を考慮にいれる
と、１種の活性物質に関して全てのこれらのいわゆる増
加剤の浸透性増加性質を予測することは難しい。これま
での実験から、１種の浸透性増加用物質またはある種の
混合物だけでは数種の薬学的物質類または薬学的物質群
により要望される特性に応じることはほとんどできない
と言うことができる。
JP-A-61024517から、接着剤層を有するプラスター、浸
透性増加用物質、並びに活性物質としてのベータ遮蔽剤
を含んでいる循環器官の疾病用の経皮治療系が知られて
いる。ミリスチン酸イソプロピルおよび／またはラノリ
ン酸イソプロピルが浸透性増加剤として使用されてい
る。この系の利点は皮膚刺激を起こさないベータ遮蔽剤
の長期にわたる投与であると言われている。活性物質は
肝臓を通らずに直接血液循環に達し、そのことは有害な
副作用が回避されることを意味している。系の製造用
に、浸透性増加用物質を活性物質としてベータ遮蔽剤を
含有している接着剤層の中に加える。
透性増加用物質、並びに活性物質としてのベータ遮蔽剤
を含んでいる循環器官の疾病用の経皮治療系が知られて
いる。ミリスチン酸イソプロピルおよび／またはラノリ
ン酸イソプロピルが浸透性増加剤として使用されてい
る。この系の利点は皮膚刺激を起こさないベータ遮蔽剤
の長期にわたる投与であると言われている。活性物質は
肝臓を通らずに直接血液循環に達し、そのことは有害な
副作用が回避されることを意味している。系の製造用
に、浸透性増加用物質を活性物質としてベータ遮蔽剤を
含有している接着剤層の中に加える。
FR-A-21 32 130から、例えば日焼け止めクリーム、顔
面、身体または手のクリームの如き化粧品調合物が特に
湿潤剤として知られている。これらは「油中の水（wate
r in oil）」型の乳化液である。これらの乳化液を安定
化させために、ラノリン酸塩類、例えばラノリン酸マグ
ネシウム、ラノリン酸カルシウム、リチウム、亜鉛およ
びアルミニウム、が使用されている。改良された皮膚の
水和性および改良されたそれの保護性を得ることが該調
合物の目的である。実施例１に従うと、１種の調合物は
例えばラノリン酸マグネシウム、ラノリンのアルコー
ル、パルミチン酸イソプロピル、パラフィン油、アーモ
ンド油、オゾケライト、水およびパラヒドロキシ安息香
酸メチルエステルを含有している。
面、身体または手のクリームの如き化粧品調合物が特に
湿潤剤として知られている。これらは「油中の水（wate
r in oil）」型の乳化液である。これらの乳化液を安定
化させために、ラノリン酸塩類、例えばラノリン酸マグ
ネシウム、ラノリン酸カルシウム、リチウム、亜鉛およ
びアルミニウム、が使用されている。改良された皮膚の
水和性および改良されたそれの保護性を得ることが該調
合物の目的である。実施例１に従うと、１種の調合物は
例えばラノリン酸マグネシウム、ラノリンのアルコー
ル、パルミチン酸イソプロピル、パラフィン油、アーモ
ンド油、オゾケライト、水およびパラヒドロキシ安息香
酸メチルエステルを含有している。
経皮系中の浸透性増加剤としての長鎖脂肪アルコール類
のポリエチレングリコールエーテル類の使用は、例え
ば、EP-A-0 189 861、10頁、16-24行中に記されてい
る。これらの浸透性増加剤は、例えば、酸化エチレンが
付加されている炭素数が4-20の、好適には10-18の、ア
ルキル基から選択されるポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル類、例えばポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエ
ーテルステアリルエーテルおよびポリオキシエチレンオ
レイルエーテル、である。しかしながら、ラノリン誘導
体類と組み合わされている物質類の使用はこの文献から
は知られておらず、この文献はそれを明らかにもしてい
ない。
のポリエチレングリコールエーテル類の使用は、例え
ば、EP-A-0 189 861、10頁、16-24行中に記されてい
る。これらの浸透性増加剤は、例えば、酸化エチレンが
付加されている炭素数が4-20の、好適には10-18の、ア
ルキル基から選択されるポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル類、例えばポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエ
ーテルステアリルエーテルおよびポリオキシエチレンオ
レイルエーテル、である。しかしながら、ラノリン誘導
体類と組み合わされている物質類の使用はこの文献から
は知られておらず、この文献はそれを明らかにもしてい
ない。
WO/A/8700042から、ベラパマイル用の浸透性増加剤とし
てミリスチン酸イソプロピルを有する経皮系が知られて
いる。従って、この文献の実施例10には、活性物質を含
有しているマトリックスの適用前のミリスチン酸イソプ
ロピルを用いる皮膚の予備処理により活性物質の皮膚中
での比較的良好な浸透性が観察された。マトリックス中
に加えられたミリスチン酸イソプロピルを含む実施例11
に従う比較では、相当低い浸透性増加効果が生じた。活
性物質ベラパマイルを用いる実施例12に従うと、相当増
加された浸透速度が得られた。
てミリスチン酸イソプロピルを有する経皮系が知られて
いる。従って、この文献の実施例10には、活性物質を含
有しているマトリックスの適用前のミリスチン酸イソプ
ロピルを用いる皮膚の予備処理により活性物質の皮膚中
での比較的良好な浸透性が観察された。マトリックス中
に加えられたミリスチン酸イソプロピルを含む実施例11
に従う比較では、相当低い浸透性増加効果が生じた。活
性物質ベラパマイルを用いる実施例12に従うと、相当増
加された浸透速度が得られた。
本発明の目的は、皮膚により耐えられ、含まれている活
性物質と相容性であり、アレルギーを生じることなく、
容易に入手可能であり且つ経済的であるという他に、同
時に、１種より多い活性物質に対して浸透性増加効果を
有している浸透性増加用物質を提供することである。
性物質と相容性であり、アレルギーを生じることなく、
容易に入手可能であり且つ経済的であるという他に、同
時に、１種より多い活性物質に対して浸透性増加効果を
有している浸透性増加用物質を提供することである。
驚くべきことに、ある種のラノリン誘導体類がある種の
薬学的物質または活性物質の皮膚による浸透性を増加さ
せる性質を有することを今発見した。これらの物質は通
常はクリームまたはローションを製造するために化粧品
工業において使用されている。
薬学的物質または活性物質の皮膚による浸透性を増加さ
せる性質を有することを今発見した。これらの物質は通
常はクリームまたはローションを製造するために化粧品
工業において使用されている。
本発明に従うと、薬学的物質または他の生物学的に活性
な物質を含有している調合物中で浸透性増加用物質とし
てラノリン誘導体類を長鎖脂肪酸類とのエステル類およ
び／もしくは長鎖脂肪アルコール類のポリエチレングリ
コールエーテル類と一緒に使用することにより、この目
的が解決される。
な物質を含有している調合物中で浸透性増加用物質とし
てラノリン誘導体類を長鎖脂肪酸類とのエステル類およ
び／もしくは長鎖脂肪アルコール類のポリエチレングリ
コールエーテル類と一緒に使用することにより、この目
的が解決される。
好適なラノリン誘導体類は、アセチル化されたラノリ
ン、アセチル化されたラノリンアルコール、アルコキシ
ル化されたラノリン、ラノリン酸、ポリエトキシル化さ
れたラノリン酸、ポリエトキシル化されたラノリンアル
コール、ラノリン酸と例えばラノリン酸イソプロピルの
如き短鎖脂肪族アルコール類とのエステル類、およびラ
ノリンアルコールと長鎖脂肪酸類とのエステル類からな
る群から選択される。ポリエトキシル化されたラノリン
誘導体類を使用する限りにおいては、酸化エチレン分子
の数は2-50の間であることができる。Ｃ1‐Ｃ4の線状ま
たは分枝鎖状アルコール類、好適には第一級または第二
級のもの、が特に短鎖脂肪族アルコール類として適して
いる。これらの例は、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノールであ
る。飽和または不飽和脂肪酸類、特に、例えばラウリン
酸、パルミチン酸およびステアリン酸、もミリスチン
酸、オレイン酸およびリノール酸と同様にラノリンアル
コールと長鎖脂肪酸類とのエステルとして適する。
ン、アセチル化されたラノリンアルコール、アルコキシ
ル化されたラノリン、ラノリン酸、ポリエトキシル化さ
れたラノリン酸、ポリエトキシル化されたラノリンアル
コール、ラノリン酸と例えばラノリン酸イソプロピルの
如き短鎖脂肪族アルコール類とのエステル類、およびラ
ノリンアルコールと長鎖脂肪酸類とのエステル類からな
る群から選択される。ポリエトキシル化されたラノリン
誘導体類を使用する限りにおいては、酸化エチレン分子
の数は2-50の間であることができる。Ｃ1‐Ｃ4の線状ま
たは分枝鎖状アルコール類、好適には第一級または第二
級のもの、が特に短鎖脂肪族アルコール類として適して
いる。これらの例は、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノールであ
る。飽和または不飽和脂肪酸類、特に、例えばラウリン
酸、パルミチン酸およびステアリン酸、もミリスチン
酸、オレイン酸およびリノール酸と同様にラノリンアル
コールと長鎖脂肪酸類とのエステルとして適する。
イソプロパノールと長鎖脂肪酸類とのエステル類および
／または長鎖脂肪アルコール類のポリエチレングリコー
ルエーテル類をラノリン誘導体類と組み合わせて使用す
る場合には、前記の脂肪酸類が対応するイソプロパノー
ルエステル類の脂肪酸成分類として適している。上記の
脂肪酸類に対応するアルコール類、例えばオレイルアル
コール、ラウリルアルコール、セチルアルコールおよび
ステアリルアルコール、またはそれぞれのアルコール類
から異なる分子量の酸化エチレンとの反応により得られ
るそれらのポリエチレングリコールエーテル類が、典型
的な長鎖脂肪アルコール類として適している。よく知ら
れている生成物は、オレイルアルコールと2-50モルの酸
化エチレンとの、ラウリルアルコールと2-40モルの酸化
エチレンとの、セチルアルコールと2-45モルの酸化エチ
レンとの、およびステアリルアルコールと2-100モルの
酸化エチレンとの縮合生成物である。浸透性増加用物質
は好適には、1-100重量％の、特に1-60重量％の、ラノ
リン誘導体、0-60重量％の、特に10-30重量％の、イソ
プロピルアルコールのエステル、および0-99重量％の、
特に30-90重量％の、脂肪アルコールのポリエチレング
リコールエーテルからなっている（成分類の合計は100
に等しい）。
／または長鎖脂肪アルコール類のポリエチレングリコー
ルエーテル類をラノリン誘導体類と組み合わせて使用す
る場合には、前記の脂肪酸類が対応するイソプロパノー
ルエステル類の脂肪酸成分類として適している。上記の
脂肪酸類に対応するアルコール類、例えばオレイルアル
コール、ラウリルアルコール、セチルアルコールおよび
ステアリルアルコール、またはそれぞれのアルコール類
から異なる分子量の酸化エチレンとの反応により得られ
るそれらのポリエチレングリコールエーテル類が、典型
的な長鎖脂肪アルコール類として適している。よく知ら
れている生成物は、オレイルアルコールと2-50モルの酸
化エチレンとの、ラウリルアルコールと2-40モルの酸化
エチレンとの、セチルアルコールと2-45モルの酸化エチ
レンとの、およびステアリルアルコールと2-100モルの
酸化エチレンとの縮合生成物である。浸透性増加用物質
は好適には、1-100重量％の、特に1-60重量％の、ラノ
リン誘導体、0-60重量％の、特に10-30重量％の、イソ
プロピルアルコールのエステル、および0-99重量％の、
特に30-90重量％の、脂肪アルコールのポリエチレング
リコールエーテルからなっている（成分類の合計は100
に等しい）。
ベラパマイルまたはガロパマイルの経皮投与用調合物
は、経皮浸透性を増加するために浸透性増加部分として
ラノリン誘導体類自体または長鎖脂肪アルコール類のポ
リエチレングリコールエーテル類との混合物状のラノリ
ン誘導体類を含んでいることにより特徴づけられてい
る。
は、経皮浸透性を増加するために浸透性増加部分として
ラノリン誘導体類自体または長鎖脂肪アルコール類のポ
リエチレングリコールエーテル類との混合物状のラノリ
ン誘導体類を含んでいることにより特徴づけられてい
る。
浸透性増加用物質を治療用の経皮系（TTS）で使用する
なら、後者は活性物質を通さない裏層、並びにそれに隣
接して、浸透性増加用物質を含有している活性物質含有
レザバー、皮膚固定用の装置、および必要なら取り外し
可能な保護用のレリーズライナーからなっている。最も
簡単な場合はいわゆる単層調合物からなっており、そこ
では浸透性増加用物質が（活性物質と一緒に）好適には
自己−接着剤マトリックス中に分散されており、該マト
リックスには皮膚に接する面に脱着性の保護レリーズラ
イナーがそして皮膚から離れている面に被覆用フィルム
が供されている。浸透性増加剤が好適には自己−接着剤
マトリックス中に溶液または懸濁液状で加えられている
この種類の単層調合物の他に、薬学的物質が浸透性増加
用物質と共に粉砕されていてもよく、マトリックスは基
質、好適には接着織物または製織織物またはフォームラ
バーの部品、の上に適用される。基質を次に自己−接着
性フィルムを用いて皮膚に固定する。この他に、多層TT
Sを使用することもできる。例えば、そのような場合に
は薬学的物質を基質上にそれだけでまたは浸透性増加用
物質の一部として置くことができ、その基質を皮膚から
見える第一の接着剤層の上または中に置くか、またはそ
れの少なくとも一部をレザバーから離れている層の中
に、好適には被覆シートの接着剤層の中に、分散させ
る。従って、浸透性増加用物質は種々の層の中に種々の
濃度または量で存在することができる。
なら、後者は活性物質を通さない裏層、並びにそれに隣
接して、浸透性増加用物質を含有している活性物質含有
レザバー、皮膚固定用の装置、および必要なら取り外し
可能な保護用のレリーズライナーからなっている。最も
簡単な場合はいわゆる単層調合物からなっており、そこ
では浸透性増加用物質が（活性物質と一緒に）好適には
自己−接着剤マトリックス中に分散されており、該マト
リックスには皮膚に接する面に脱着性の保護レリーズラ
イナーがそして皮膚から離れている面に被覆用フィルム
が供されている。浸透性増加剤が好適には自己−接着剤
マトリックス中に溶液または懸濁液状で加えられている
この種類の単層調合物の他に、薬学的物質が浸透性増加
用物質と共に粉砕されていてもよく、マトリックスは基
質、好適には接着織物または製織織物またはフォームラ
バーの部品、の上に適用される。基質を次に自己−接着
性フィルムを用いて皮膚に固定する。この他に、多層TT
Sを使用することもできる。例えば、そのような場合に
は薬学的物質を基質上にそれだけでまたは浸透性増加用
物質の一部として置くことができ、その基質を皮膚から
見える第一の接着剤層の上または中に置くか、またはそ
れの少なくとも一部をレザバーから離れている層の中
に、好適には被覆シートの接着剤層の中に、分散させ
る。従って、浸透性増加用物質は種々の層の中に種々の
濃度または量で存在することができる。
本発明に従う浸透性増加剤として使用される物質は当技
術の専門家に既知である自己−接着性質を有する一般的
なマトリックス調合物の中で薬学的物質と一緒に使用す
ることもできそして治療系中に固定されているゲル、ク
リームまたは軟膏の中で薬学的または活性物質と共に使
用することもできること、並びにこれらを無傷の皮膚と
直接的に接触させることができると示されている。
術の専門家に既知である自己−接着性質を有する一般的
なマトリックス調合物の中で薬学的物質と一緒に使用す
ることもできそして治療系中に固定されているゲル、ク
リームまたは軟膏の中で薬学的または活性物質と共に使
用することもできること、並びにこれらを無傷の皮膚と
直接的に接触させることができると示されている。
適用を多数回繰り返しても、皮膚の刺激は測定できない
であろう。浸透性増加効果は、活性物質類であるベラパ
マイル（Verapamile）およびガロパマイル（Gallopamil
e）を用いると特に有利である。PCT/W00042からのミリ
スチン酸イソプロピルの浸透性増加はベラパマイルに関
して記載されている。しかしながら、本発明に従い使用
されるラノリン誘導体類は下記の実施例からわかるよう
にベラパマイルに関してはるかに強力な浸透性増加効果
を示している。
であろう。浸透性増加効果は、活性物質類であるベラパ
マイル（Verapamile）およびガロパマイル（Gallopamil
e）を用いると特に有利である。PCT/W00042からのミリ
スチン酸イソプロピルの浸透性増加はベラパマイルに関
して記載されている。しかしながら、本発明に従い使用
されるラノリン誘導体類は下記の実施例からわかるよう
にベラパマイルに関してはるかに強力な浸透性増加効果
を示している。
A.単層調合物 「単層調合物」と記載されている調合物は、下記のTTS
設定（図面参照）に従う自己−接着性マトリックス調合
物を称するものである。
設定（図面参照）に従う自己−接着性マトリックス調合
物を称するものである。
自己接着性マトリックス（２）を脱着保護層（１）の上
に置き、そして被覆用シート（３）により被覆する。
に置き、そして被覆用シート（３）により被覆する。
単層調合物実施例1: 本発明に従い、活性物質を含有している接着性マトリッ
クスの単層構造を有する薬学的生成物を下記の如くして
製造した。
クスの単層構造を有する薬学的生成物を下記の如くして
製造した。
0.170kgのポリイソブチレン（900,000-1,400,000の平均
分子量を有する） 0.202kgの固体状脂肪族炭化水素樹脂（商品名：ハーキ
ュレスＣ、分子量約1100） 0.152kgのポリテルペン樹脂 0.072kgの酸化エチレンの重合体HO（CH2‐CH2‐Ｏ）nHn
＝200（PEG200） 0.072kgのコロイド状シリカ 0.079kgのラノリン酸イソプロピル 0.072kgのミリスチン酸イソプロピル 0.181kgのガロパマイル 1.200kgの溶媒としての特定沸点スピリット80-110 からなる浸透性増加用成分類および薬学的物質を含有し
ている感圧接着剤物質を、一面がアルミニウム処理され
ておりそして両面が脱着性にされている保護層に、溶媒
が蒸発された後に82g/m2の接着剤層が得られるような方
法で適用した。
分子量を有する） 0.202kgの固体状脂肪族炭化水素樹脂（商品名：ハーキ
ュレスＣ、分子量約1100） 0.152kgのポリテルペン樹脂 0.072kgの酸化エチレンの重合体HO（CH2‐CH2‐Ｏ）nHn
＝200（PEG200） 0.072kgのコロイド状シリカ 0.079kgのラノリン酸イソプロピル 0.072kgのミリスチン酸イソプロピル 0.181kgのガロパマイル 1.200kgの溶媒としての特定沸点スピリット80-110 からなる浸透性増加用成分類および薬学的物質を含有し
ている感圧接着剤物質を、一面がアルミニウム処理され
ておりそして両面が脱着性にされている保護層に、溶媒
が蒸発された後に82g/m2の接着剤層が得られるような方
法で適用した。
接着剤層をポリエステルからなる不通気性被覆層で被覆
した後に、得られたラミネートを治療条件に従い個別部
分に分割した。
した後に、得られたラミネートを治療条件に従い個別部
分に分割した。
実施例１の結果： 含有量:14.80mg/10cm2のガロパマイル 浸透速度 （ハツカネズミ皮膚）:9.61mgのガロパマイル/10cm2/24
時間 単層調合物実施例2: 実施例１に従う製造： 組成： 0.213kgのポリイソブチレン 0.253kgの炭化水素樹脂 0.190kgのポリテルペン樹脂 0.045kgのPEG200 0.091kgのアエロシル200 0.050kgのラノリン酸イソプロピル 0.045kgのミリスチン酸イソプロピル 0.113kgのベラパマイル 1.400kgの特定沸点スピリット80-110。
時間 単層調合物実施例2: 実施例１に従う製造： 組成： 0.213kgのポリイソブチレン 0.253kgの炭化水素樹脂 0.190kgのポリテルペン樹脂 0.045kgのPEG200 0.091kgのアエロシル200 0.050kgのラノリン酸イソプロピル 0.045kgのミリスチン酸イソプロピル 0.113kgのベラパマイル 1.400kgの特定沸点スピリット80-110。
溶媒が蒸発された後の接着剤層:74g/m2 実施例２の結果： 含有量:8.4mgのベラパマイル/10cm2 浸透速度 （ハツカネズミ皮膚）:5.71mgのベラパマイル/10cm2/24
時間 単層調合物実施例3: 実施例１に従う製造： 組成： 0.213kgのポリイソブチレン 0.253kgの炭化水素樹脂 0.190kgのポリテルペン樹脂 0.045kgのPEG200 0.091kgのアエロシル200 0.050kgのラノリン酸イソプロピル 0.045kgのポリオキシエチレン（10）オレイルアルコー
ルエーテル 0.113kgのベラパマイル 1.300kgの特定沸点スピリット80-110。
時間 単層調合物実施例3: 実施例１に従う製造： 組成： 0.213kgのポリイソブチレン 0.253kgの炭化水素樹脂 0.190kgのポリテルペン樹脂 0.045kgのPEG200 0.091kgのアエロシル200 0.050kgのラノリン酸イソプロピル 0.045kgのポリオキシエチレン（10）オレイルアルコー
ルエーテル 0.113kgのベラパマイル 1.300kgの特定沸点スピリット80-110。
溶媒が蒸発された後の接着剤層:85g/m2 実施例３の結果： 含有量:9.62mgのベラパマイル/10cm2 浸透速度 （ハツカネズミ皮膚）:6.14mgのベラパマイル/10cm2/24
時間 単層調合物実施例4: 実施例１に従う製造： 組成： 0.223kgのポリイソブチレン 0.265kgの炭化水素樹脂 0.199kgのポリテルペン樹脂 0.047kgのPEG200 0.095kgのアエロシル200 0.050kgのラノリン酸イソプロピル 0.119kgのガロパマイル 1.210kgの特定沸点スピリット80-110。
時間 単層調合物実施例4: 実施例１に従う製造： 組成： 0.223kgのポリイソブチレン 0.265kgの炭化水素樹脂 0.199kgのポリテルペン樹脂 0.047kgのPEG200 0.095kgのアエロシル200 0.050kgのラノリン酸イソプロピル 0.119kgのガロパマイル 1.210kgの特定沸点スピリット80-110。
溶媒が蒸発された後の接着剤層:75g/m2 実施例４の結果： 含有量:8.89mgのガロパマイル/10cm2 浸透速度 （ハツカネズミ皮膚）:5.71mgのガロパマイル/10cm2/24
時間 別の自己−接着性マトリックス調合物を製造するため
に、表中に示されている物質をそれらの溶液または懸濁
液（溶媒または分散剤：石油スピリット）の形状で混合
し、コーテイング装置により脱着性にされている保護層
に適用し、加熱により溶媒を除去し、そして被覆シート
でライニングした。自己−接着性マトリックス（FG）の
乾燥は表の外側の方にg/m2で示されている（Ｔは重量部
を意味する）。
時間 別の自己−接着性マトリックス調合物を製造するため
に、表中に示されている物質をそれらの溶液または懸濁
液（溶媒または分散剤：石油スピリット）の形状で混合
し、コーテイング装置により脱着性にされている保護層
に適用し、加熱により溶媒を除去し、そして被覆シート
でライニングした。自己−接着性マトリックス（FG）の
乾燥は表の外側の方にg/m2で示されている（Ｔは重量部
を意味する）。
保護層および被覆層は実施例1-4中では同じであった。
B.レザバー調合物（粉砕） B.で扱われている処方は各場合とも薬学的物質と表に示
されている浸透性増加用物質との粉砕を指している。TT
Sを製造するために、これらの混合物を基質または担体
に対して表に示されている濃度で適用した。基質は 製織織物 接着織物 フォームラバー（解放孔） からなることができた。
されている浸透性増加用物質との粉砕を指している。TT
Sを製造するために、これらの混合物を基質または担体
に対して表に示されている濃度で適用した。基質は 製織織物 接着織物 フォームラバー（解放孔） からなることができた。
粉砕された混合物を含浸させてある製織織物、接着織物
またはフォームラバーのシートを自己−接着性フィルム
を用いて皮膚に固定させた。
またはフォームラバーのシートを自己−接着性フィルム
を用いて皮膚に固定させた。
実施例13: 130mgの 2.0gのベラパマイル 1.0gのラノリン酸イソプロピル 1.0gのポリオキシエチレン（10）オレイルアルコールエ
ーテル 1.0gのミリスチン酸イソプロピル からなる混合物（粉砕）を、自己−接着性被覆層および
接着織物の中心部品からなるプラスターに適用した。
ーテル 1.0gのミリスチン酸イソプロピル からなる混合物（粉砕）を、自己−接着性被覆層および
接着織物の中心部品からなるプラスターに適用した。
適用後のハツカネズミの皮膚を通る薬学的物質の浸透
性： 15.26mgのベラパマイル/2.54cm2/24時間。
性： 15.26mgのベラパマイル/2.54cm2/24時間。
実施例14 53gの 2.0gのベラパマイル 1.0gのラノリン酸イソプロピル からなる混合物（粉砕）を、自己−接着性被覆層および
接着織物の中心部品からなるプラスターに適用した。
接着織物の中心部品からなるプラスターに適用した。
適用後のハツカネズミの皮膚を通る薬学的物質の浸透
性： 6.76mgのベラパマイル/2.54cm2/24時間。
性： 6.76mgのベラパマイル/2.54cm2/24時間。
C.多層調合物 以下に記されている多層調合物は下記の構造を示してい
た（図２参照）。接着剤層（２）を、内部または上部に
レザバー（３）が配置されている脱着処理された保護層
（１）の上に配置した。レザバー（３）は、薬学的物質
およびオレイルアルコールのポリエチレングリコールエ
ーテルの両者を含浸させてある接着剤シートを含んでい
た。レザバー（３）には、接着剤（４）がコーテイング
されている被覆層（５）が裏にはられていた。
た（図２参照）。接着剤層（２）を、内部または上部に
レザバー（３）が配置されている脱着処理された保護層
（１）の上に配置した。レザバー（３）は、薬学的物質
およびオレイルアルコールのポリエチレングリコールエ
ーテルの両者を含浸させてある接着剤シートを含んでい
た。レザバー（３）には、接着剤（４）がコーテイング
されている被覆層（５）が裏にはられていた。
そのような系を製造するために、下記の如くして処理し
た。
た。
接着剤（２）がコーテイングされている脱着処理された
保護層（１）に、接着織物のシート（３）を供した。続
いて、接着剤がコーテイングされている被覆層（５）を
その上に積層した。
保護層（１）に、接着織物のシート（３）を供した。続
いて、接着剤がコーテイングされている被覆層（５）を
その上に積層した。
実施例18: 製造： 一面がアルミニウム処理されておりそして両面が脱着性
にされているレリーズライナーに、 72.1gのポリアクリレート接着剤溶液、 32.2gの塩基性ポリアクリレート、 6.7gのラノリン酸イソプロピル からなる混合物を、溶媒を蒸発させた時に50g/m2の接着
剤の面積当たりの重量が生じるような方法でローテイン
グした（接着剤２マトリックス）。
にされているレリーズライナーに、 72.1gのポリアクリレート接着剤溶液、 32.2gの塩基性ポリアクリレート、 6.7gのラノリン酸イソプロピル からなる混合物を、溶媒を蒸発させた時に50g/m2の接着
剤の面積当たりの重量が生じるような方法でローテイン
グした（接着剤２マトリックス）。
等部のベラパマイルおよびポリオキシエチレン（10）オ
レイルアルコールエーテルからなる混合物でドーピング
処理されている接着織物のシートをこの接着剤層の上に
重ねた。
レイルアルコールエーテルからなる混合物でドーピング
処理されている接着織物のシートをこの接着剤層の上に
重ねた。
ドーピング処理後の接着織物中のベラパマイルの濃度： 65.3mg/13.85cm2。
ドーピング処理されている接着織物およびコーテイング
された保護層を、100g/m2の面積当たりの重量を有する
ポリアクリレートマトリックスからなる感圧性裏面シー
トおよびポリエステルシートで、ドーピング処理された
接着織物が２種の自己−接着性マトリックスにより包囲
されるような方法で被覆した（積層した）。得られたラ
ミネートを、活性物質を含まない1cm幅の接着剤のりし
ろが接着織物の隣に残るような方法で圧縮した。
された保護層を、100g/m2の面積当たりの重量を有する
ポリアクリレートマトリックスからなる感圧性裏面シー
トおよびポリエステルシートで、ドーピング処理された
接着織物が２種の自己−接着性マトリックスにより包囲
されるような方法で被覆した（積層した）。得られたラ
ミネートを、活性物質を含まない1cm幅の接着剤のりし
ろが接着織物の隣に残るような方法で圧縮した。
ハツカネズミ皮膚の浸透性： 3.78mgのベラパマイル/2.54cm2/24時間。
Claims (14)
- 【請求項１】浸透性増加用物質としてラノリン誘導体そ
れ自体、またはイソプロピルアルコールと長鎖脂肪酸と
のエステルおよび／もしくは長鎖脂肪アルコールのポリ
エチレングリコールエーテルとの混合物の状態のラノリ
ン誘導体を含有する薬学的物質または他の生物学的に活
性な物質の経皮浸透性を増加させるための調合物であっ
て、ラノリン誘導体が、アセチル化されたラノリン、ア
セチル化されたラノリンアルコール、アルコキシル化さ
れたラノリン、ラノリン酸、ポリエトキシル化されたラ
ノリン酸、ポリエトキシル化されたラノリンアルコー
ル、ラノリン酸と短鎖脂肪族アルコールとのエステル例
えばラノリン酸イソプロピル、およびラノリンアルコー
ルと長鎖脂肪酸とのエステルよりなる群から選択される
ことを特徴とする調合物。 - 【請求項２】イソプロピルアルコールのエステルが、イ
ソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピ
ル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピルおよびステアリン酸イソ
プロピルよりなる群から選択されることを特徴とする請
求の範囲第１項に記載の調合物。 - 【請求項３】長鎖脂肪アルコールのポリエチレングリコ
ールエーテルが、オレイルアルコールと2-50モルの酸化
エチレンとの反応生成物、ラウリルアルコールと2-40モ
ルの酸化エチレンとの反応生成物、セチルアルコールと
2-45モルの酸化エチレンとの反応生成物およびステアリ
ルアルコールと2-100モルの酸化エチレンとの反応生成
物よりなる群から選択されることを特徴とする請求の範
囲第１項に記載の調合物。 - 【請求項４】浸透性増加用物質が、1-100重量％、好適
には1-60重量％のラノリン誘導体、0-60重量％、好適に
は10-30重量％のイソプロピルアルコールのエステル、
および0-99重量％、好適には30-90重量％の長鎖脂肪ア
ルコールのポリエチレングリコールエーテルからなり、
ここで該成分の合計は常に100となることを特徴とする
請求の範囲第1-3項のいずれかに記載の調合物。 - 【請求項５】ベラパマイルまたはガロパマイルを薬学的
物質として含有することを特徴とする請求の範囲第1-4
項のいずれかに記載の調合物。 - 【請求項６】活性物質を透過しない裏面層と、それに隣
接して、浸透性増加用物質を含有する活性物質含有レザ
バー、皮膚固定用の装置および取り外し可能な保護用レ
リーズライナーを含んでなる浸透性増加用部分が、活性
物質の経皮投与用の経皮治療プラスターに導入されてい
ることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の調合物。 - 【請求項７】浸透性増加部分の量が経皮治療プラスター
のレザバーの合計重量の0.5-99重量％であることを特徴
とする請求の範囲第６項に記載の調合物。 - 【請求項８】活性物質がレザバーの合計重量の1-50重量
％、好適には10-30重量％を構成していることを特徴と
する請求の範囲第６項または第７項に記載の調合物。 - 【請求項９】レザバーが少なくとも単層で形成されてい
ることを特徴とする請求の範囲第6-8項のいずれかに記
載の調合物。 - 【請求項１０】浸透性増加用部分が種々の層に異なって
分布していることを特徴とする請求の範囲第6-9項のい
ずれかに記載の調合物。 - 【請求項１１】浸透性増加用部分の百分率組成が種々の
層で異なっていることを特徴とする請求の範囲第6-9項
のいずれかに記載の調合物。 - 【請求項１２】レザバーが自己−接着性であることを特
徴とする請求の範囲第6-11項のいずれかに記載の調合
物。 - 【請求項１３】レザバーがポリイソブチレンまたはポリ
アクリレートを含有することを特徴とする請求の範囲第
12項に記載の調合物。 - 【請求項１４】有効量の浸透性増加用物質を、固体状態
または無機もしくは有機媒体中の溶液もしくは分散液の
状態で少なくとも１種の薬学的物質または生物学的に活
性な物質を含有する調合物中に導入し、ここで浸透性増
加用物質として、ラノリン誘導体を単独で、またはイソ
プロピルアルコールと長鎖脂肪酸とのエステルおよび／
もしくは長鎖脂肪アルコールのポリエチレングリコール
エーテルとの混合物の状態で使用する、薬学的物質また
は他の生物学的に活性な物質の経皮浸透性を増加させる
ための調合物の製造方法であって、ラノリン誘導体が、
アセチル化されたラノリン、アセチル化されたラノリン
アルコール、アルコキシ化されたラノリン、ラノリン
酸、ポリエトキシル化されたラノリン酸、ポリエトキシ
ル化されたラノリンアルコール、ラノリン酸と短鎖脂肪
族アルコールとのエステル例えばラノリン酸イソプロピ
ル、およびラノリンアルコールと長鎖脂肪酸とのエステ
ルよりなる群から選択されることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4115849.0 | 1991-05-15 | ||
| DE4115849A DE4115849A1 (de) | 1991-05-15 | 1991-05-15 | Penetrationsfoerdernde substanz |
| PCT/EP1992/000957 WO1992020378A1 (de) | 1991-05-15 | 1992-05-02 | Lanolinderivate als penetrationsfördernde substanzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06503581A JPH06503581A (ja) | 1994-04-21 |
| JP2547301B2 true JP2547301B2 (ja) | 1996-10-23 |
Family
ID=6431707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4508539A Expired - Lifetime JP2547301B2 (ja) | 1991-05-15 | 1992-05-02 | 浸透性増加用物質 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0584126B1 (ja) |
| JP (1) | JP2547301B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2103060C (ja) |
| CZ (1) | CZ284034B6 (ja) |
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| IL (1) | IL101710A (ja) |
| MY (1) | MY131090A (ja) |
| NO (1) | NO306762B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ242722A (ja) |
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| SK (1) | SK126093A3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| ES2191834T3 (es) * | 1996-10-24 | 2003-09-16 | Alza Corp | Agentes que facilitan la permeacion y destinados para composiciones, dispositivos y procedimientos de aporte transdermico de medicamentos. |
| US20060002959A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Government Of The United States | Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization |
| US20060002949A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. | Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant |
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