JP2545200B2 - Novel sulfonylaminopyrimidine - Google Patents

Novel sulfonylaminopyrimidine

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JP2545200B2 JP6146003A JP14600394A JP2545200B2 JP 2545200 B2 JP2545200 B2 JP 2545200B2 JP 6146003 A JP6146003 A JP 6146003A JP 14600394 A JP14600394 A JP 14600394A JP 2545200 B2 JP2545200 B2 JP 2545200B2
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Abstract

Compounds of the formula <IMAGE> in which R<1> to R<9>, R<a>, R<b>, X, Y, Z, m and n have the meaning given in the description, can be used as medicines, in particular for the treatment and prophylaxis of conditions associated with endothelin activities.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】本発明は、新規なスルホニルアミノピリミ
ジンおよびそれらの薬としての用途に関する。特に、本
発明は、式（Ｉ）：The present invention relates to novel sulphonylaminopyrimidines and their use as pharmaceuticals. In particular, the invention relates to formula (I):

【０００２】[0002]

【化２】 Embedded image

【０００３】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は、それぞれ独立し
て、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−
アルキルチオ、低級−アルケニル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ハロ−低
級−アルコキシ、シクロ−低級−アルキル、ヒドロキシ
−低級−アルカノイルアミノ−低級−アルコキシ、アル
カノイルアミノ−低級−アルキル、カルボキシ−低級−
アルコキシ、カルボキシ−低級−アルキル、低級−アル
コキシカルボニル−低級−アルキル、低級−アルコキシ
カルボニル−低級−アルコキシ、アルカノイルオキシ−
低級−アルコキシ、アルカノイルオキシ−低級−アルキ
ル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、モノ
もしくはジ−（低級−アルキル）アミノまたは残基（Ｒ
c ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 Ｏ−もしくは
（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 −を表し；
Ｒ2 とＲ3 は、一緒になって、ブタジエニル、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシまたはイソプロピリデンジ
オキシを表し；Ｒ4 は、水素、低級−アルキル、シクロ
−低級−アルキル、トリフルオロメチル、低級−アルコ
キシ、低級−アルキニルオキシ、低級−アルキルチオ、
低級−アルキルチオ−低級−アルキル、低級−アルキル
チオ−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキ
ル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ジヒドロキシ−低
級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、
ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級
−アルコキシ−低級−アルコキシ、ジ（低級−アルコキ
シ）−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低
級−アルコキシ、低級−アルキルスルフィニル、低級−
アルキルスルフィニル−低級−アルコキシ、低級−アル
キルスルホニル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポ
キシ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ
−低級−アルキル、低級−アルキルアミノ−低級−アル
キル、ジ−低級−アルキルアミノ−低級−アルキル、ア
ミノ、低級−アルキルアミノ、ジ−低級−アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、アリール、アリールチオ、アリー
ルオキシ、アリール−低級−アルキル、アリール−低級
−アルコキシ−低級−アルキル、アリール−低級−アル
キル−低級−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リル−低級−アルキルまたはヘテロシクリル−低級−ア
ルコキシを表し；Ｒ5 〜Ｒ9 は、それぞれ独立して、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級−アルキル、
低級−アルコキシ、低級−アルキルチオ、低級−アルキ
ルスルフィニルまたは低級−アルキルスルホニルを表
し；Ｒ6 は、Ｒ5 もしくはＲ7 と一緒になって、ブタジ
エニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはイ
ソプロピリデンジオキシを表し；Ｒa およびＲb は、そ
れぞれ独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコ
キシまたは低級−アルキルチオを表し；Ｒc およびＲd
は、それぞれ独立して、水素、低級−アルキルまたはア
リールを表すか、あるいは、Ｒc およびＲd は、それら
と結合するＮ原子と一緒になって、５〜７員の複素環式
残基を表し；Ｙは、残基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＲ10を表し；Ｒ10は、低級−アルキル、シ
クロ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、
カルボキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシカルボ
ニル−低級−アルキル、低級−アルカノイルオキシ−低
級−アルキル、アリール、アリール−低級−アルキル、
アリールカルバモイル−低級−アルキル、ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクリル−低級−アルキルまたは残基（Ｒ
c ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）1-4 を表し；Ｒ
11は、水素または残基Ｒ10を表すか、あるいはＲ10とＲ
11は、それらと結合するＮ原子と一緒になって、５〜７
員の複素環式残基を表し；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または
−ＣＨ2 −を表し；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ
−を表し；ｎは、０または１を表し；そしてｍは、１、
２または３を表す）で示される新規なスルホニルアミノ
ピリミジンならびに薬学的に利用しうるその塩に関す
る。(In the formula, R 1 to R 3 are each independently hydrogen, lower-alkyl, lower-alkoxy, lower-
Alkylthio, lower-alkenyl, halogen, trifluoromethyl, hydroxy-lower-alkoxy, halo-lower-alkoxy, cyclo-lower-alkyl, hydroxy-lower-alkanoylamino-lower-alkoxy, alkanoylamino-lower-alkyl, carboxy- Lower-
Alkoxy, carboxy-lower-alkyl, lower-alkoxycarbonyl-lower-alkyl, lower-alkoxycarbonyl-lower-alkoxy, alkanoyloxy-
Lower-alkoxy, alkanoyloxy-lower-alkyl, alkoxycarbonyl, carboxy, amino, mono- or di- (lower-alkyl) amino or residues (R
c, R d) N-C (O) (CH 2) 0-4 O- or (R c, R d) N -C (O) (CH 2) 0-4 - represents;
R 2 and R 3 together represent butadienyl, methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy; R 4 is hydrogen, lower-alkyl, cyclo-lower-alkyl, trifluoromethyl, lower -Alkoxy, lower-alkynyloxy, lower-alkylthio,
Lower-alkylthio-lower-alkyl, lower-alkylthio-lower-alkoxy, hydroxy-lower-alkyl, hydroxy-lower-alkoxy, dihydroxy-lower-alkoxy, lower-alkoxy-lower-alkyl,
Hydroxy-lower-alkoxy-lower-alkyl, lower-alkoxy-lower-alkoxy, di (lower-alkoxy) -alkoxy, hydroxy-lower-alkoxy-lower-alkoxy, lower-alkylsulfinyl, lower-
Alkylsulfinyl-lower-alkoxy, lower-alkylsulfonyl, 2-methoxy-3-hydroxypropoxy, 2-hydroxy-3-phenylpropyl, amino-lower-alkyl, lower-alkylamino-lower-alkyl, di-lower-alkyl. Amino-lower-alkyl, amino, lower-alkylamino, di-lower-alkylamino, arylamino, aryl, arylthio, aryloxy, aryl-lower-alkyl, aryl-lower-alkoxy-lower-alkyl, aryl-lower- Represents alkyl-lower-alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-lower-alkyl or heterocyclyl-lower-alkoxy; R 5 to R 9 are each independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower-alkyl,
Represents lower-alkoxy, lower-alkylthio, lower-alkylsulfinyl or lower-alkylsulfonyl; R 6 together with R 5 or R 7 represents butadienyl, methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy. R a and R b each independently represent hydrogen, lower-alkyl, lower-alkoxy or lower-alkylthio; R c and R d
Each independently represent hydrogen, lower-alkyl or aryl, or R c and R d together with the N atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclic residue. It represents; Y is a residue -OC (O) NR 10 R 11 , -N
HC (O) NR 10 R 11 , -OC (O) OR 10 or -N
Represents HC (O) OR 10 ; R 10 is lower-alkyl, cyclo-lower-alkyl, hydroxy-lower-alkyl,
Carboxy-lower-alkyl, lower-alkoxycarbonyl-lower-alkyl, lower-alkanoyloxy-lower-alkyl, aryl, aryl-lower-alkyl,
Arylcarbamoyl-lower-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-lower-alkyl or a residue (R
c , R d ) represents N—C (O) (CH 2 ) 1-4 ; R
11 represents hydrogen or the residue R 10 , or R 10 and R
11 is 5-7, together with the N atom that binds them
Is Z, -O -, - S- or -CH 2 - and represented; represents a heterocyclic residue membered X is, -O -, - S- or -NH
Represents-; n represents 0 or 1, and m represents 1,
Which represents 2 or 3) and a pharmaceutically usable salt thereof.

【０００４】ここに使用する「低級」とは、Ｃ原子１〜
７個、好ましくは１〜４個をもつ基をいう。アルキル、
アルコキシおよびアルキルチオ基ならびにアルカノイル
基の成分としてのアルキル基は、直鎖でもよいし分岐し
たものでもよい。メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、第二級ブチルおよび第三級ブチルがその
ようなアルキル基の例である。「ハロゲン」とは、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。塩素が好ましい。
シクロアルキル残基は、Ｃ原子３〜８個を含むもの、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルである。アリール残基の例は、フェ
ニルならびに、考えられる置換基として特にハロゲン、
低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルキレン
ジオキシ、カルボキシおよびトリフルオロメチルによっ
て置換されたフェニル残基である。ヘテロシクリル残基
の例は、酸素、窒素または硫黄をヘテロ原子として有す
る単環式もしくは二環式の、５員、６員および７員の複
素環式残基、例えば、２−および３−フリル、２−、４
−および５−ピリミジニル、２−、３−および４−ピリ
ジルならびにピリジルＮ−オキシド、１，２−および
１，４−ジアジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チ
オモルホリノ−４，４−ジオキシド、２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラニル、２−および３−チエニル、
イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
プリニル、キノリル、イソキノリルならびにキナゾリル
である。これらの残基は、例えば１個または２個の低級
−アルキルもしくは低級−アルコキシまたはハロゲン原
子によって置換されていてもよい。As used herein, "lower" means 1 to 1 C atom.
It refers to a group having 7, preferably 1 to 4. Alkyl,
The alkyl group as a component of the alkoxy and alkylthio groups and the alkanoyl group may be linear or branched. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary butyl and tertiary butyl are examples of such alkyl groups. "Halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine is preferred.
Cycloalkyl residues are those containing 3 to 8 C atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Examples of aryl residues are phenyl and especially halogen as possible substituents,
A phenyl residue substituted by lower-alkyl, lower-alkoxy, lower-alkylenedioxy, carboxy and trifluoromethyl. Examples of heterocyclyl residues are mono- or bicyclic 5-, 6- and 7-membered heterocyclic residues having oxygen, nitrogen or sulfur as heteroatoms, for example 2- and 3-furyl, 2--4
-And 5-pyrimidinyl, 2-, 3- and 4-pyridyl and pyridyl N-oxide, 1,2- and 1,4-diazinyl, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino-4,4-dioxide, 2,2- Dimethyl-1,3-dioxolanyl, 2- and 3-thienyl,
Isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl,
Purinyl, quinolyl, isoquinolyl and quinazolyl. These residues may be substituted, for example by 1 or 2 lower-alkyl or lower-alkoxy or halogen atoms.

【０００５】式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、ｎが１
である化合物、その中でも好ましくは、Ｚ＝−Ｏ−であ
る化合物からなる。ｎが１であり、Ｚが−Ｓ−である化
合物も好ましい。Ｘは、−Ｏ−であることが好ましい。
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11又はＯＣ（Ｏ）ＣＯＲ10
であることが好ましい。好ましくは、ｍは２である。好
ましい残基Ｒ1 〜Ｒ3 は、水素、低級−アルキル、シク
ロ−低級−アルキル、低級−アルキルチオ、低級−アル
コキシ、低級−アルケニル、アルカノイルオキシ−低級
−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、低級−
アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、ハロ−低
級−アルコキシ、ジ−（低級−アルキル）アミノまた
は、残基（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 Ｏ
−および（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 −
（式中、Ｒc とＲd は、一緒になって、ピペリジノもし
くはモルホリノ残基を形成する）である。さらに、Ｒ2
とＲ3 が、一緒になって、メチレンジオキシを表す化合
物が好ましい。A preferred group of compounds of formula (I) is n is 1
And a compound having Z = -O- is preferable. Also preferred are compounds where n is 1 and Z is -S-. X is preferably -O-.
Y is —OC (O) NR 10 R 11 or OC (O) COR 10
It is preferred that Preferably m is 2. Preferred residues R 1 to R 3 are hydrogen, lower-alkyl, cyclo-lower-alkyl, lower-alkylthio, lower-alkoxy, lower-alkenyl, alkanoyloxy-lower-alkoxy, hydroxy-lower-alkoxy, lower-.
Alkoxy-carbonyl-lower-alkoxy, halo-lower-alkoxy, di- (lower-alkyl) amino or residues (R c , R d ) N—C (O) (CH 2 ) 0-4 O
- and (R c, R d) N -C (O) (CH 2) 0-4 -
Where R c and R d together form a piperidino or morpholino residue. Furthermore, R 2
Compounds in which R 3 and R 3 together represent methylenedioxy are preferred.

【０００６】水素、低級−アルキル、低級−アルキルチ
オ、フェニル−低級−アルコキシ−低級−アルキル、シ
クロ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アル
キル；フェニル、低級−アルコキシフェニル、チエニ
ル、ピリミジニルおよびモルホリノが好ましい残基Ｒ4
である。Hydrogen, lower-alkyl, lower-alkylthio, phenyl-lower-alkoxy-lower-alkyl, cyclo-lower-alkyl, lower-alkoxy-lower-alkyl; phenyl, lower-alkoxyphenyl, thienyl, pyrimidinyl and morpholino are Preferred residue R 4
Is.

【０００７】水素、ハロゲンおよび低級−アルコキシ
が、好ましい残基Ｒ5 〜Ｒ9 である。Ｒ5 がハロゲンで
あり、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ9 が水素であり、Ｒ8 が低級
−アルコキシである化合物が特に好ましい。好ましい残
基Ｒ10は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキ
ル、カルボキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシカ
ルボニル−低級−アルキル、低級−アルカノイルオキシ
−低級−アルキル、フェニル（これらは、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−
アルコキシカルボニル、低級−アルカノイルオキシ、ト
リフルオロメチルまたはメチレンジオキシによって置換
されていてもよい）；フェニル−カルバモイル−低級−
アルキル、シクロヘキシル；複素環式残基、例えばピリ
ジル、ピリジルＮ−オキシド、Ｎ−低級−アルキル−ピ
リジル、チエニル、フリル、Ｎ−低級−アルキル−ピロ
リル、１，４−ジアジニル；ピコリル、ピコリルＮ−オ
キシド、フリルメチル、キノリル、モルホリノ−カルボ
ニル、モルホリノ−カルボニル−低級−アルキルおよび
ピロリジノ−カルボニル−低級−アルキルである。さら
に、Ｒ10はアリール又はシクロ−低級−アルキルも好ま
しい。Ｒ11は、水素であることが好ましい。Hydrogen, halogen and lower-alkoxy are the preferred residues R 5 to R 9 . R 5 is halogen, R 6, R 7 and R 9 are hydrogen, R 8 is a lower - Compound alkoxy are particularly preferred. Preferred residues R 10 are lower-alkyl, hydroxy-lower-alkyl, carboxy-lower-alkyl, lower-alkoxycarbonyl-lower-alkyl, lower-alkanoyloxy-lower-alkyl, phenyl (these being halogen, hydroxy, Lower-alkyl, lower-alkoxy, lower-
Optionally substituted by alkoxycarbonyl, lower-alkanoyloxy, trifluoromethyl or methylenedioxy); phenyl-carbamoyl-lower-
Alkyl, cyclohexyl; heterocyclic residues such as pyridyl, pyridyl N-oxide, N-lower-alkyl-pyridyl, thienyl, furyl, N-lower-alkyl-pyrrolyl, 1,4-diazinyl; picolyl, picolyl N-oxide. , Furylmethyl, quinolyl, morpholino-carbonyl, morpholino-carbonyl-lower-alkyl and pyrrolidino-carbonyl-lower-alkyl. Furthermore, R 10 is also preferably aryl or cyclo-lower-alkyl. R 11 is preferably hydrogen.

【０００８】上記の式（Ｉ）の化合物は、内皮レセプタ
（endothelin receptors）の抑制因子である。したがっ
て、これらの化合物は、内皮の活性に関連する疾患、特
に高血圧、虚血、血管痙攣および狭心症のような循環系
の疾患の治療に使用することができる。The compounds of formula (I) above are inhibitors of endothelin receptors. Therefore, these compounds can be used for the treatment of diseases associated with endothelial activity, in particular circulatory diseases such as hypertension, ischemia, vasospasm and angina.

【０００９】したがって、本発明は、前述した疾患の治
療のための式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の用途、
前述した症候に対する薬の製造における活性成分として
のそれらの用途、ならびに式（Ｉ）の化合物またはそれ
らの塩を含有する薬組成物を含む。The present invention therefore relates to the use of the compounds of formula (I) and their salts for the treatment of the abovementioned diseases,
Their use as active ingredients in the manufacture of a medicament for the aforementioned conditions, as well as pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a salt thereof.

【００１０】式（Ｉ）の化合物は、本発明により、式
（II）：The compound of formula (I) is according to the invention a compound of formula (II):

【００１１】[0011]

【化３】 Embedded image

【００１２】（式中、Ｒ1 〜Ｒ9 、Ｒa 、Ｒb 、Ｘ、
Ｚ、ｍおよびｎは上記の意味を有し、Ａは、ヒドロキシ
またはアミノである）で示される化合物を、 ａ）式Ｒ10ＮＣＯで示されるイソシアネートもしくは式
（Ｒ10Ｒ11）ＮＣＯＣｌ（式中、Ｒ10およびＲ11は、前
述した意味を有する）で示されるカルバモイルクロリド
と反応させるか、あるいは ｂ）ホスゲンと反応させ、さらにその後に、式Ｒ10ＯＨ
で示されるアルコールまたは式Ｒ10ＯＣ（Ｏ）Ｃｌで示
されるクロロホルメートと反応させるかし、次いで所望
により、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物に存
在する置換基を改質し、所望により、式（Ｉ）の化合物
を薬学的に利用しうる塩に転換することによって製造す
ることができる。(Wherein R 1 to R 9 , R a , R b , X,
Z, m and n have the above meanings, and A is hydroxy or amino), a) a compound of the formula R 10 NCO or a compound of the formula (R 10 R 11 ) NCOCl (wherein , R 10 and R 11 have the meanings given above) or b) with phosgene, and then afterwards with the formula R 10 OH
By reacting with an alcohol of formula or a chloroformate of formula R 10 OC (O) Cl, and then optionally modifying the substituents present on the compound of formula (I) thus obtained. Then, if desired, it can be produced by converting the compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt.

【００１３】ａ）の工程を経る反応は、アルコールおよ
びアミンから、それぞれカルバメートおよび尿素を製造
するために、それ自体公知の方法によって実施すること
ができる。このように、Ａがヒドロキシである式（II）
の化合物を、適当な無水有機溶媒、例えばトルエンのよ
うな炭化水素中で、好都合には加熱しながら、式Ｒ10Ｎ
ＣＯのイソシアネートと反応させて、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）
ＮＨＲ10である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
イソシアネートは、例えば式Ｒ10ＣＯＮ3 のアジドか
ら、熱分解によってその場で製造することができる。Ｙ
が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ10である式（Ｉ）の化合物は、Ａ
がアミノである式（II）の化合物を使用して、相当する
方法で得ることができる。あるいはまた、Ａがヒドロキ
シである式（II）の化合物を、同様な反応条件のもと、
式Ｒ10Ｒ11ＮＣ（Ｏ）Ｃｌの化合物と反応させて、Ｙが
残基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11である式（Ｉ）の化合物を
得ることができ、Ａがアミノである式（II）の化合物
を、Ｙが残基−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11であるところの
式（Ｉ）の化合物に転換することができる。The reaction through the step a) can be carried out by a method known per se for producing a carbamate and a urea from an alcohol and an amine, respectively. Thus, the formula (II) in which A is hydroxy
Of a compound of formula R 10 N in a suitable anhydrous organic solvent, for example a hydrocarbon such as toluene, with convenient heating.
When CO is reacted with isocyanate, Y is -OC (O).
It is possible to obtain a compound of formula (I) which is NHR 10 .
Isocyanates can be prepared in situ, for example, from azides of the formula R 10 CON 3 by thermal decomposition. Y
A compound of formula (I) in which is —NHC (O) NR 10 is
Can be obtained in a corresponding manner using compounds of formula (II) in which is amino. Alternatively, a compound of formula (II) in which A is hydroxy is prepared under similar reaction conditions,
A compound of formula (I) in which Y is the residue —OC (O) NR 10 R 11 can be obtained by reaction with a compound of formula R 10 R 11 NC (O) Cl, wherein A is amino A compound of (II) can be converted to a compound of formula (I) where Y is the residue —NHC (O) NR 10 R 11 .

【００１４】ｂ）の工程を経ると、Ａがヒドロキシであ
る式（II）の化合物を、ホスゲンと反応させ、さらにそ
の後に、式Ｒ10ＯＨのアルコールと反応させて、Ｙが残
基−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10である式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。ホスゲンに代えて、ジホスゲン（Ｃｌ−Ｃ
ＯＯＣＣｌ3 ）またはトリホスゲン（ＣＯ（ＯＣＣｌｌ
3 ）2 ）のようなホスゲン塩を使用することもできる。
Ｙが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ10である式（Ｉ）の化合物は、
Ａがアミノである式（II）の化合物から出発して同様に
得ることができる。ホスゲンは、不活性無水有機溶媒、
例えばトルエンのような炭化水素に溶解した溶液として
使用することが好都合である。ホスゲンとの反応は室温
で実施することができる。中間体として得られる酸塩化
物を、好都合には加熱しながら、アルコールＲ10ＯＨと
ただちに反応させる。After step b), a compound of formula (II) in which A is hydroxy is reacted with phosgene and then with an alcohol of formula R 10 OH, where Y is the residue --OC. A compound of formula (I) which is (O) OR 10 can be obtained. Instead of phosgene, diphosgene (Cl-C
OOCCl 3 ) or triphosgene (CO (OCCll
It is also possible to use phosgene salts such as 3 ) 2 ).
The compound of formula (I) in which Y is —NHC (O) OR 10 is
It can be obtained analogously starting from a compound of formula (II) wherein A is amino. Phosgene is an inert anhydrous organic solvent,
It is convenient to use it as a solution in a hydrocarbon such as toluene. The reaction with phosgene can be carried out at room temperature. The acid chloride obtained as an intermediate is immediately reacted with the alcohol R 10 OH, conveniently with heating.

【００１５】このようにして得られた式（Ｉ）の化合物
に存在する置換基を改質することもできる。例えば、エ
ステル基をケン化するか還元するかしてアルコール基に
変えることができる。ピリジル残基のようなＮ−複素環
式残基は、酸化させてＮ−オキシドにすることもできる
し、Ｎアルキル化することもできる。カルボン酸基は、
エステルまたはアミドに転換することができる。最後
に、式（Ｉ）の化合物を、塩、例えばＮａ塩もしくはＫ
塩のようなアルカリ塩またはＣａ塩もしくはＭｇ塩のよ
うなアルカリ土類金属塩に転換することができる。これ
らの処理すべてはそれ自体公知の方法で実施することが
できる。It is also possible to modify the substituents present on the compound of formula (I) thus obtained. For example, the ester group can be converted to an alcohol group by saponification or reduction. N-heterocyclic residues such as pyridyl residues can be oxidized to N-oxides or N-alkylated. The carboxylic acid group is
It can be converted to an ester or amide. Finally, the compound of formula (I) is converted into a salt, for example Na salt or K.
It can be converted into an alkali salt such as a salt or an alkaline earth metal salt such as a Ca salt or a Mg salt. All these treatments can be carried out in a manner known per se.

【００１６】出発原料として使用される化合物は、例え
ば、欧州特許公開第０５２６７０８号公報および第５１
０５２６号公報から公知であるか、そのような化合物が
個々には公知ではなく、その製造方法が以下に記載され
ない限りにおいて、公知の方法または以下に記載する方
法と同様にして製造することができる。The compounds used as starting materials are, for example, European Patent Publication Nos. 0526708 and 51.
It can be produced by a known method or by a method similar to the method described below, unless known from JP-A-0526 or a method for producing such a compound is not known individually. .

【００１７】内皮レセプタに対する式（Ｉ）の化合物の
抑制活性は、以下に記載する試験手法を使用して実証す
ることができる。The inhibitory activity of the compounds of formula (I) on the endothelial receptor can be demonstrated using the test procedure described below.

【００１８】 Ｉ：組換えＥＴA レセプタに対する内皮結合の抑制 人間の胎盤のヒトＥＴA レセプタのｃＤＮＡコーディン
グをクローニングし（M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furu
ichi and C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272）、バキ
ュロウイルス(baculovirus) −昆虫細胞系において発現
させた。２３リットルの発酵容器から得たバキュロウイ
ルス感染昆虫細胞を、感染から６０時間を経たのち、遠
心分離に付し（３，０００Ｇ、１５分間、４℃）、トリ
ス緩衝液（５mM、pH７．４、１mM、ＭｇＣｌ2 ）に再び
懸濁させ、再び遠心分離に付した。さらに再懸濁させ、
遠心分離に付したのち、細胞を同じ緩衝液８００mlに懸
濁させ、−１２０℃で凍結乾燥させた。低張性の緩衝液
混合物中の懸濁液が融解したとき、細胞は分解した。凍
結乾燥／融解のサイクルを繰り返したのち、懸濁液を均
質化し、遠心分離に付した（２５，０００Ｇ、１５分
間、４℃）。トリス緩衝液（７５mM、pH７．４、２５m
M、ＭｇＣｌ2 、２５０mMサッカロース）に再び懸濁さ
せたのち、１mlアリコート（タンパク質含量約３．５mg
/ml ）を−８５℃で貯蔵した。I: Inhibition of Endothelial Binding to Recombinant ET A Receptor The cDNA coding for human placenta human ET A receptor was cloned (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furu.
ichi and C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272), baculovirus-expressed in an insect cell line. Baculovirus-infected insect cells obtained from a 23-liter fermentation vessel were subjected to centrifugation (3,000 G, 15 minutes, 4 ° C.) 60 hours after infection, and Tris buffer (5 mM, pH 7.4, Resuspended in 1 mM, MgCl 2 ) and centrifuged again. Resuspend further,
After centrifugation, the cells were suspended in 800 ml of the same buffer and freeze-dried at -120 ° C. The cells were lysed when the suspension in the hypotonic buffer mixture was thawed. After repeating the freeze-drying / thawing cycle, the suspension was homogenized and centrifuged (25,000 G, 15 min, 4 ° C.). Tris buffer (75mM, pH7.4, 25m
After resuspending in M, MgCl 2 , 250 mM saccharose), 1 ml aliquot (protein content about 3.5 mg)
/ ml) was stored at -85 ° C.

【００１９】結合検定を行うため、凍結乾燥させた膜調
製物を融解し、２０℃および２５，０００Ｇで１０分間
遠心分離に付したのち、検定緩衝液（５０mMのトリス緩
衝液、pH７．４、２５mMのＭｎＣｌ2 、１mMのＥＤＴＡ
および０．５％ウシ血清アルブミンを含有）に再び懸濁
させた。タンパク質７０mgを含有するこの膜懸濁液１０
０mlを、検定緩衝液（２５，０００cpm 、最終濃度２０
pM）および異なる濃度の試験化合物を含有する検定緩衝
液１００mlおよび 125Ｉ−内皮（比活性２，２００Ci/m
M ）５０mlと共にインキュベートした。インキュベーシ
ョンは、２０℃で２時間または４℃で２４時間実施し
た。遊離放射配位子および膜結合放射配位子の分離は、
ガラス繊維フィルタ上でのろ過によって実施した。To perform the binding assay, the lyophilized membrane preparation was thawed and centrifuged at 20 ° C. and 25,000 G for 10 minutes, after which the assay buffer (50 mM Tris buffer, pH 7.4, 25 mM MnCl 2 , 1 mM EDTA
And 0.5% bovine serum albumin). This membrane suspension containing 70 mg of protein 10
0 ml of assay buffer (25,000 cpm, final concentration 20
pM) and 100 ml assay buffer containing different concentrations of test compound and 125 I-endothelium (specific activity 2,200 Ci / m
M) incubated with 50 ml. Incubations were carried out at 20 ° C. for 2 hours or 4 ° C. for 24 hours. Separation of free radioligand and membrane-bound radioligand
It was carried out by filtration on a glass fiber filter.

【００２０】この試験手法によって測定した式（Ｉ）の
化合物の抑制活性を、ＩＣ50として、すなわち、 125Ｉ
−内皮の特異的な結合の５０％を抑制するのに必要な濃
度〔mM〕として表１に示した。The inhibitory activity of the compounds of formula (I) measured by this test procedure is expressed as IC 50 , ie 125 I
-Shown in Table 1 as the concentration [mM] required to inhibit 50% of the specific binding of endothelium.

【００２１】[0021]

【表１】 [Table 1]

【００２２】II．単離したラット大動脈輪における内皮
誘発性収縮の抑制 成体のウィスターキョートラットの胸大動脈から長さ５
mmの輪を切り取った。内面を軽くこすることにより、内
皮をはがした。９５％Ｏ2 および５％ＣＯ2 ガスを導入
しながら、各輪を、３７℃で、分離した槽中でクレブス
−ヘンゼライト溶液１０mlに浸漬した。輪の等大的伸び
を測定した。輪を予め３g の張力で伸ばした。試験化合
物またはビヒクルとともに１０分間インキュベートした
のち、内皮−１を漸増的用量で加えていった。種々の濃
度の拮抗薬の存在における内皮−１の用量−活性曲線の
右側への移行が観察されたことにより、試験化合物の活
性が確認された。この右側への移行（または「用量比」
ＤＲ）は、拮抗薬の存在および非存在における内皮−１
のＥＣ50値からの指数に相当する。ＥＣ50の値は、最大
収縮の半分に必要とされる内皮濃度を示す。II. Inhibition of Endothelium-Induced Contraction in Isolated Rat Aortic Rings. Adult Wistar Kyoto rat thoracic aorta length 5
The mm ring was cut off. The endothelium was peeled off by gently rubbing the inner surface. Each wheel was immersed in 10 ml of Krebs-Henseleit solution in a separate bath at 37 ° C. while introducing 95% O 2 and 5% CO 2 gas. The isometric elongation of the rings was measured. The ring was pre-stretched with a tension of 3 g. Endothelium-1 was added in increasing doses after a 10 minute incubation with test compound or vehicle. The activity of the test compounds was confirmed by the observed shift of the endothelial-1 dose-activity curve to the right in the presence of varying concentrations of antagonist. This shift to the right (or "dose ratio")
DR) is endothelium-1 in the presence and absence of antagonists.
Corresponding to the index from the EC 50 value of. EC 50 values indicate the endothelial concentration required for half maximal contraction.

【００２３】試験化合物の活性の測定値である相当する
ＰＡ2 値は、コンピュータプログラムを使用して、以下
の式にしたがって、各個々の用量−活性曲線についての
「用量比」ＤＲから計算した。The corresponding PA 2 value, which is a measure of the activity of the test compound, was calculated from the “dose ratio” DR for each individual dose-activity curve using the computer program according to the following formula:

【００２４】 ｐＡ2 ＝log （ＤＲ−１）−log （拮抗薬濃度）PA 2 = log (DR-1) -log (antagonist concentration)

【００２５】試験化合物の非存在における内皮のＥＣ50
は、０．３mMである。式（Ｉ）の化合物を用いて得られ
るｐＡ2 値を表２に掲げる。EC 50 for endothelium in the absence of test compound
Is 0.3 mM. The pA 2 values obtained with the compounds of formula (I) are listed in Table 2.

【００２６】[0026]

【表２】 [Table 2]

【００２７】III．病理生理的に関連するラットモデル
において式（Ｉ）の化合物の生体内活性を次のように実
証することができる。動脈血圧および心拍数を継続的に
監視することができるように、遠隔計測システム（PA-C
40インプラント）を、麻酔下にある‘発作を起こしがち
な’自然に高血圧のラットに埋植した。ラットは、術後
２週間は、回復するように休ませておいた。III. The in vivo activity of compounds of formula (I) in a pathophysiologically relevant rat model can be demonstrated as follows. Telemetry system (PA-C) for continuous monitoring of arterial blood pressure and heart rate
40 implants) were implanted under anesthesia in'prone seizures' spontaneously hypertensive rats. Rats were allowed to recover for 2 weeks post-surgery.

【００２８】遠隔計測は、ラットの平均動脈血圧が増大
し、約１９０mmHgであることを示した。最終的に、プロ
ーブを用いて相当する試験化合物（アラビアゴム中３０
mg/kg ）を投与し、血圧を連続的に記録した。式（Ｉ）
の化合物が血圧の降下を引き起こし、アラビアゴムのみ
（プラセボ対照）の投与は血圧に有意な影響を及ぼさな
いことが明らかになった。Telemetry has shown that the rat's mean arterial blood pressure has increased to about 190 mmHg. Finally, the corresponding test compound (30 in gum arabic) was probed.
mg / kg) and blood pressure was recorded continuously. Formula (I)
Compound caused a decrease in blood pressure, and administration of gum arabic alone (placebo control) was not found to have a significant effect on blood pressure.

【００２９】式（Ｉ）の一つの化合物を用いて得られた
結果を表３に示した。The results obtained with one compound of formula (I) are shown in Table 3.

【００３０】[0030]

【表３】 [Table 3]

【００３１】内皮結合を抑制する能力に基づいて、式
（Ｉ）の化合物は、血管収縮の発生の増大に関連する疾
患を治療するための薬剤として使用することができる。
そのような疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不
全、腎虚血・心筋虚血、腎不全、透析、脳虚血、脳梗
塞、偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群および肺性
高圧である。この化合物は、また、アテローム硬化、バ
ルーン誘発性血管拡大ののちの再狭窄、炎症、胃潰瘍・
十二指腸潰瘍、脚潰瘍（ulcus cruris）、グラム陰性セ
プシス、ショック、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、喘
息、糖尿病合併症およびシクロスポリン投与における合
併症の治療および予防ならびに内皮活性に関連する他の
疾患に使用することができる。On the basis of their ability to inhibit endothelial binding, the compounds of formula (I) can be used as agents for treating diseases associated with an increased incidence of vasoconstriction.
Examples of such diseases are hypertension, coronary artery disease, heart failure, renal ischemia / myocardial ischemia, renal failure, dialysis, cerebral ischemia, cerebral infarction, migraine, subarachnoid hemorrhage, Raynaud's syndrome and pulmonary hypertension. is there. This compound was also used for atherosclerosis, restenosis after balloon-induced vasodilation, inflammation, gastric ulcer
Treatment and prevention of duodenal ulcer, ulcus cruris, gram-negative sepsis, shock, glomerulonephritis, renal colic, glaucoma, asthma, diabetic complications and complications with cyclosporine administration and other diseases associated with endothelial activity Can be used for

【００３２】式（Ｉ）の化合物は、経口的、経直腸的、
非経口的、例えば経静脈的、経筋肉的、皮下的、鞘内的
または経皮的に投与することもできるし、舌下的に投与
することもできるし、眼科用製剤もしくはエアロゾルと
して投与することもできる。The compounds of formula (I) are given orally, rectally,
It can be administered parenterally, for example intravenously, transmuscularly, subcutaneously, intrathecally or transdermally, sublingually, or as an ophthalmic formulation or aerosol. You can also

【００３３】経口投与のためのカプセル、錠剤、懸濁液
もしくは溶液、坐薬、注射溶液、点眼薬、軟膏薬または
噴霧溶液が投与形態の例である。Capsules, tablets, suspensions or solutions for oral administration, suppositories, injection solutions, eye drops, ointments or spray solutions are examples of dosage forms.

【００３４】経静脈的、経筋肉的または経口的な投与が
好ましい。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量
は、個々の活性成分の性質、患者の年齢および要求基準
ならびに投与形態に依存する。一般に、体重１kgあたり
１日に約０．１〜１００mgの用量が考えられる。式
（Ｉ）の化合物を含有する製剤は、不活性添加物または
薬力学的に活性の添加物を含むことができる。例えば錠
剤または顆粒は、一連の結合剤、充填剤、担体または希
釈剤を含むことができる。液状製剤は、例えば、水混和
性の無菌溶液の形態で存在することができる。カプセル
は、活性成分に加えて、充填剤または増粘剤を含むこと
ができる。さらに、風味改善添加剤ならびに通常は防腐
剤、安定剤、保湿剤および乳化剤として使用される物質
ならびに浸透圧を変化させるための塩、緩衝液ならびに
他の添加物をも存在させることもできる。Intravenous, intramuscular or oral administration is preferred. The dose at which the compound of formula (I) is administered in an effective amount depends on the nature of the individual active ingredients, the age and demand criteria of the patient and the mode of administration. Generally, a dose of about 0.1 to 100 mg / kg body weight daily will be considered. Formulations containing a compound of formula (I) may contain inert additives or pharmacodynamically active additives. A tablet or granule, for example, may contain a series of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid formulations can exist in the form of, for example, sterile water-miscible solutions. Capsules may contain a filler or thickener in addition to the active ingredient. In addition, flavor improving additives and substances normally used as preservatives, stabilizers, humectants and emulsifiers as well as salts, buffers and other additives for modifying the osmotic pressure can be present.

【００３５】前述した担体物質および希釈剤は、有機物
質または無機物質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビ
アゴム、ポリアルキレングリコールなどからなることが
できる。この製剤の製造に使用されるすべての添加剤は
無毒性であることが必要である。The carrier substances and diluents mentioned above may be organic or inorganic substances such as water, gelatin, lactose,
It can consist of starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycol and the like. All additives used to make this formulation must be non-toxic.

【００３６】[0036]

【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに詳述す
る。ここに使用する略号のうち、ＴＨＦはテトラヒドロ
フランを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表
し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ｂ．ｐ．は沸点を表
し、ｍ．ｐ．は融点を表す。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. Of the abbreviations used herein, THF represents tetrahydrofuran, DMSO represents dimethylsulfoxide, MeOH represents methanol, b. p. Represents the boiling point, m.p. p. Represents the melting point.

【００３７】実施例１ ａ）Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−６−スルホンアミド１２１．５mgを乾燥トルエ
ン１mlに溶解した溶液に、３−ピリジルイソシアネート
５７mgを加えた。この反応混合物を１００℃で１時間攪
拌した。次に、この溶液をシリカゲルカラムに加え、こ
れをＥｔＯＡｃで溶離させた。ピリジン−３−イルカル
バミン酸 ２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−６−イルスルホニルアミノ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルの白色粉末を得
た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３０．４（Ｍ＋Ｈ）+ Example 1 a) N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -2,3-dihydro-1, To a solution of 121.5 mg of 4-benzodioxin-6-sulfonamide in 1 ml of dry toluene was added 57 mg of 3-pyridylisocyanate. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. This solution was then added to a silica gel column, which was eluted with EtOAc. Pyridin-3-ylcarbamic acid 2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonylamino) -pyrimidine-4 A white powder of -yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: m / e = 630.4 (M + H) +

【００３８】出発原料の調製 ｂ）M. JuliaおよびI. de Rosnayの手法（Chimie Thera
peutique 5 (1969), 334）にしたがって、塩化スルフリ
ルを使用して３−メトキシフェノールを２−クロロ−５
−メトキシフェノールに転換した。Preparation of Starting Materials b) M. Julia and I. de Rosnay's procedure (Chimie Thera
PEGutique 5 (1969), 334), 3-methoxyphenol was treated with 2-chloro-5 using sulfuryl chloride.
-Converted to methoxyphenol.

【００３９】ｃ）２−クロロ−５−メトキシフェノール
１８．２g を乾燥メタノール１５０mlに溶解した。Ｍｅ
ＯＮａ９．３g を加え、続いてジメチルクロロマロネー
ト２５g を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間攪
拌した。溶媒を留去したのち、残渣を分液漏斗の中でト
ルエンとＨ2 Ｏとに分配し、洗浄して中性にした。エタ
ノール中で結晶化させて、ジメチル（２−クロロ−５−
メトキシ）フェノキシ−マロネートの白色結晶を得た。 ｍ．ｐ．６８〜６９℃C) 18.2 g of 2-chloro-5-methoxyphenol were dissolved in 150 ml of dry methanol. Me
9.3 g of ONa was added, followed by 25 g of dimethyl chloromalonate. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between toluene and H 2 O in a separating funnel and washed to neutrality. Crystallized in ethanol to give dimethyl (2-chloro-5-
White crystals of (methoxy) phenoxy-malonate were obtained. m. p. 68-69 ° C

【００４０】ｄ）Ｎａ１．４３g をＭｅＯＨ７０mlに溶
解した。次に、ジメチル（２−クロロ−５−メトキシ）
フェノキシ−マロネート５．８g および酢酸ホルムアミ
ジン２．２９g を加えた。この反応混合物を還流下に
１．５時間攪拌した。次に、溶媒を留去し、残渣をＨ2
Ｏ中に取り、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を捨
て、水相を酢酸でpH４に酸性化させて、５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ）フェノキシ−４，６−（１Ｈ，５
Ｈ）−ピリミジンジオンを白色粉末として分離した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８（Ｍ）D) 1.43 g Na was dissolved in 70 ml MeOH. Next, dimethyl (2-chloro-5-methoxy)
5.8 g of phenoxy-malonate and 2.29 g of formamidine acetate are added. The reaction mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. Then the solvent is distilled off and the residue is converted to H 2
It is taken up in O, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phase is discarded, the aqueous phase is acidified to pH 4 with acetic acid and 5- (2-chloro-5-methoxy) phenoxy-4,6- (1H , 5
H) -Pyrimidinedione was isolated as a white powder. MS: m / e = 268 (M)

【００４１】ｅ）５−（２−クロロ−５−メトキシ）フ
ェノキシ−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオン
３．７５g 、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５．４g
およびＰＯＣｌ3 １２．５mlをジオキサン２０mlに加え
た混合物を還流下に１８時間攪拌した。揮発性成分を留
去したのち、残渣を酢酸エチルとＨ2 Ｏとに分配し、洗
浄して中性にした。溶媒を留去したのち、化合物を、シ
リカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 を溶離剤として使用して精製
した。ＥｔＯＨから結晶化させて、４，６−ジクロロ−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジンを白色結晶として得た。 ｍ．ｐ．８８〜８９℃E) 5- (2-chloro-5-methoxy) phenoxy-4,6 (1H, 5H) -pyrimidinedione 3.75 g, N-ethyldiisopropylamine 5.4 g
And 12.5 ml of POCl 3 in 20 ml of dioxane were stirred under reflux for 18 hours. After distilling off the volatile constituents, the residue was partitioned between ethyl acetate and H 2 O and washed to neutrality. After evaporating the solvent, the compound was purified on silica gel using CH 2 Cl 2 as eluent. Crystallized from EtOH to give 4,6-dichloro-
5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidine was obtained as white crystals. m. p. 88-89 ° C

【００４２】ｆ）塩化スルフリル２９g をＤＭＦ１５．
７g に滴下することにより、Vilsmeier 試薬を調製し
た。続いて、１，２−エチレンジオキシベンゼン２７．
３g を滴下した。滴下し終えると、反応混合物を１００
℃で１時間攪拌した。次に、この溶液を氷に注加し、生
成したスルホクロリドをＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。ジク
ロロメタンを留去したのち、残渣をＴＨＦ中に取った。
２５％ＮＨ4 ＯＨ溶液１０mlを加え、この混合物を０．
５時間攪拌した。生成した１，４−ベンゾジオキサン−
６−スルホンアミドを酢酸エチルから結晶化させた。青
みを帯びた黄色の結晶を得た。化学量論的量のＫＯＨを
加えることにより、このスルホンアミドをＫ塩に転換し
た。F) 29 g of sulfuryl chloride was added to DMF15.
The Vilsmeier reagent was prepared by adding dropwise to 7 g. Subsequently, 1,2-ethylenedioxybenzene 27.
3 g was added dropwise. When the addition is complete, the reaction mixture is heated to 100
The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Next, this solution was poured into ice, and the produced sulfochloride was extracted with CH 2 Cl 2 . After distilling off the dichloromethane, the residue is taken up in THF.
Added 25% NH 4 OH solution 10 ml, and the mixture 0.
Stir for 5 hours. 1,4-benzodioxane formed
6-Sulfonamide was crystallized from ethyl acetate. Bluish yellow crystals were obtained. The sulfonamide was converted to the K salt by adding a stoichiometric amount of KOH.

【００４３】ｇ）４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン９１７mgお
よびｆ）の１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホンア
ミド塩１．２９g をＤＭＳＯ４mlに溶解した。反応は１
００℃で１時間後に終了した。溶媒を留去したのち、残
渣を１ＮのＨＣｌと酢酸エチルとに分配した。反応生成
物を単離したのち、Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−
６−スルホンアミドをプロパノールから結晶化させた。 ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃G) 917 mg of 4,6-dichloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidine and 1.29 g of the 1,4-benzodioxane-6-sulfonamide salt of f) are dissolved in 4 ml of DMSO. did. Reaction is 1
Finished after 1 hour at 00 ° C. After evaporating the solvent, the residue was partitioned between 1N HCl and ethyl acetate. After isolation of the reaction product, N- [6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -2,3-dihydro-1,4-benzodioxane-
6-Sulfonamide was crystallized from propanol. m. p. 185-186 ° C

【００４４】ｈ）Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−
６−スルホンアミド４８５mgをＮａグリコレート溶液
（エチレングリコール２g 中Ｎａ１１５mg）に加えた。
この混合物を１００℃で１時間反応させた。反応生成物
を単離したのち、それを、シリカゲル上、ジクロロメタ
ン−ジエチルエーテル（容量比１：１）を溶離剤として
用いたクロマトグラフィーに付した。ジイソプロピルエ
ーテルから結晶化させて、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−ピリミジン−４−イル〕−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホンアミドを白
色結晶として得た。 ｍ．ｐ．１８０〜１８１℃H) N- [6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -2,3-dihydro-1,4-benzodioxane-
485 mg of 6-sulfonamide was added to Na glycolate solution (115 mg Na in 2 g ethylene glycol).
This mixture was reacted at 100 ° C. for 1 hour. After isolation of the reaction product, it was chromatographed on silica gel using dichloromethane-diethyl ether (1: 1 by volume) as eluent. Crystallized from diisopropyl ether to give N- [5- (2-chloro-5
-Methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -2,3-dihydro-1,4-benzodioxane-6-sulfonamide was obtained as white crystals. m. p. 180-181 ° C

【００４５】実施例２ ａ）４−ピリジルカルボン酸アジド１００mgを無水トル
エン２mlに加えた溶液を１００℃で１時間保持すると、
相当するイソシアネートが生成した。次に、Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド１０
０mgを加え、この混合物をこの温度で２時間反応させ
た。次に、反応溶液をシリカゲルカラムに加え、酢酸エ
チルで溶離させた。得られたピリジン−４−イルカルバ
ミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルエステルをＣＨＣｌ3 から結晶化させた。 ｍ．ｐ．２３０℃（分解）Example 2 a) A solution of 100 mg of 4-pyridylcarboxylic acid azide in 2 ml of anhydrous toluene was kept at 100 ° C. for 1 hour.
The corresponding isocyanate was formed. Next, N- [5-
(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2
-Hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl]-
1,3-benzodioxole-5-sulfonamide 10
0 mg was added and the mixture was reacted at this temperature for 2 hours. Then, the reaction solution was added to a silica gel column and eluted with ethyl acetate. Obtained pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3-benzodioxole-5
-Ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy]
- was crystallized ethyl ester from CHCl 3. m. p. 230 ° C (decomposition)

【００４６】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｆ）の手順にしたがって、１．３−ベン
ゾジオキソールから出発して、（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−スルホンアミド）Ｋを調製した。Preparation of Starting Materials b) Starting from 1.3-benzodioxole, (1,3-benzodioxole-5-sulfonamide) K was prepared according to the procedure of Example 1, f). Prepared.

【００４７】ｃ）４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン４５８mgお
よび（１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド）Ｋ５７４mgをＮ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ドに転換した。ＭｅＯＨから白色結晶を得た。 ｍ．ｐ．２３０℃C) 4,6-Dichloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidine (458 mg) and (1,3-benzodioxole-5-sulfonamide) K574 mg were added to N- [6- Converted to chloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide. White crystals were obtained from MeOH. m. p. 230 ° C

【００４８】ｄ）実施例２のｃ）の化合物４７０．３mg
を、Ｎａグリコレートのエチレングリコール溶液によ
り、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホンアミドに転換した。白色結晶を得た。 ｍ．ｐ．１６４℃D) 470.3 mg of the compound of c) of Example 2
With N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzo with an ethylene glycol solution of Na glycolate. Converted to dioxole-5-sulfonamide. White crystals were obtained. m. p. 164 ° C

【００４９】ｅ）イソニコチン酸６．１５g およびトリ
エチルアミン５．５５g をアセトン５０mlに溶解した。
−１０℃に冷却しておいたこの溶液にエチルクロロホル
メート６g を滴下した。２時間後、ＮａＮ3 ５g をＨ2
Ｏ２０mlに溶解した溶液を０℃で滴下した。室温で１時
間後、固形物をろ別し、捨てた。溶液を室温で蒸留し、
残渣をジクロロメタンで抽出した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥
させたのち、溶媒を留去し、後に残った液体を、シリカ
ゲル上、ジクロロメタンを溶離剤として用いてろ過し
た。４−ピリジルカルボン酸アジドを、ディープフリー
ザ（−１８℃）の中で結晶化した無色の液体として得
た。 ＩＲ：２１４１、２１９０cm-1（Ｎ3 ）E) 6.15 g of isonicotinic acid and 5.55 g of triethylamine were dissolved in 50 ml of acetone.
To this solution, which had been cooled to -10 ° C, was added dropwise 6 g of ethyl chloroformate. After 2 hours, 5 g of NaN 3 was added to H 2
A solution dissolved in 20 ml O was added dropwise at 0 ° C. After 1 hour at room temperature, the solid was filtered off and discarded. Distill the solution at room temperature,
The residue was extracted with dichloromethane. After drying over MgSO 4 , the solvent was distilled off and the liquid which remained behind was filtered over silica gel using dichloromethane as the eluent. 4-Pyridylcarboxylic acid azide was obtained as a colorless liquid crystallized in a deep freezer (-18 ° C). IR: 2141, 2190 cm -1 (N 3 )

【００５０】実施例３ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド１００mgおよび３−
ピリジルカルボン酸アジド１００mgから、ピリジン−３
−カルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ）−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃（分解）Example 3 a) In the same manner as in Example 2, N- [5- (2-chloro-
5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-
Ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide 100 mg and 3-
From 100 mg of pyridylcarboxylic acid azide, pyridine-3
-Carbamic acid 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy) -ethyl ester is obtained. It was m. p. 114-115 ° C (decomposition)

【００５１】出発原料の調製 ｂ）実施例２のｃ）の手順にしたがって、ニコチン酸か
ら３−ピリジルカルボン酸アジドを調製した。 ＩＲ：２１３７、２１７９cm-1（Ｎ3 ）Preparation of Starting Materials b) 3-Pyridylcarboxylic acid azide was prepared from nicotinic acid according to the procedure of c) of Example 2. IR: 2137, 2179 cm -1 (N 3 )

【００５２】実施例４ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド２５０mgおよび２−
ピリジルカルボン酸アジド２２５mgから、ピリジン−２
−カルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．２０６℃（分解）Example 4 a) In the same manner as in Example 2, N- [5- (2-chloro-
5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-
Ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide 250 mg and 2-
From 225 mg of pyridylcarboxylic acid azide, pyridine-2
-Carbamic acid 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester is obtained. It was m. p. 206 ° C (decomposition)

【００５３】出発原料の調製 ｂ）実施例２のｅ）の手順にしたがって、ピコリン酸か
ら２−ピリジルカルボン酸アジドを調製した。Preparation of Starting Materials b) 2-Pyridylcarboxylic acid azide was prepared from picolinic acid according to the procedure of Example 2, e).

【００５４】実施例５ ａ）実施例２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシメチ
ル〕−ベンゼン−スルホンアミド１００mgおよび３−ピ
リジルカルボン酸アジド１００mgから、ピリジン−３−
カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７２．６（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 5 a) In the same manner as in Example 2, 4-tert-butyl-N-
[5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6
From 100 mg of-(2-hydroxy-ethoxy) -2-methoxymethyl] -benzene-sulfonamide and 100 mg of 3-pyridylcarboxylic acid azide, pyridine-3-
Carbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-methoxymethyl-pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: m / e = 672.6 (M + H + ).

【００５５】出発原料の調製 ｂ）メトキシアセトニトリル１６g およびエタノール１
１．４５g をジエチルエーテル５０mlに溶解した。この
溶液を０℃で乾燥ＨＣｌで飽和させた。溶液を室温で３
日間放置した。次に、溶媒を留去すると、結晶化が起き
た。 ｍ．ｐ．１２２℃（分解）Preparation of starting materials b) 16 g methoxyacetonitrile and 1 ethanol
1.45 g were dissolved in 50 ml diethyl ether. The solution was saturated with dry HCl at 0 ° C. Solution at room temperature 3
Left for days. Then the solvent was distilled off and crystallization occurred. m. p. 122 ° C (decomposition)

【００５６】ｃ）上記ｂ）のイミドエステル塩酸塩１
５．３g をメタノール２５mlに溶解した。６．５N のＮ
Ｈ3 のメタノール溶液１５．４mlを一度に注加すると、
生成した沈殿物が急速に溶解した。この溶液を室温で２
４時間放置した。次に、溶媒を留去すると、結晶化が徐
々に起きた。C) Imide ester hydrochloride 1 of b) above
5.3 g was dissolved in 25 ml of methanol. 6.5N N
When 15.4 ml of H 3 in methanol was added at once,
The formed precipitate dissolved rapidly. This solution at room temperature for 2
It was left for 4 hours. Then, the solvent was distilled off, and crystallization gradually occurred.

【００５７】ｄ）実施例１のｄ）と同様にして、メトキ
シメチルアミジン塩酸塩５．１g およびジメチル（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−マロネート１
１．２g から、２−メトキシメチル−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−
ピリミジンジオンを白色粉末として得た。 ＭＳ：３１２（Ｍ）D) In the same manner as in d) of Example 1, 5.1 g of methoxymethylamidine hydrochloride and dimethyl (2-
Chloro-5-methoxy-phenoxy) -malonate 1
From 1.2 g, 2-methoxymethyl-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy-4,6 (1H, 5H)-
Pyrimidinedione was obtained as a white powder. MS: 312 (M)

【００５８】ｅ）実施例１のｅ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−メトキシメチル−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを得た。 ｍ．ｐ．１０５℃（ＥｔＯＨから）E) In the same manner as in e) of Example 1, 4, 6
-Dichloro-2-methoxymethyl-5- (2-chloro-
5-Methoxy-phenoxy) -pyrimidine was obtained. m. p. 105 ° C (from EtOH)

【００５９】ｆ）実施例１のｇ）と同様にして、ｅ）の
ジクロリドおよび（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホ
ンアミド）Ｋから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロ
ロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：５２６（Ｍ＋Ｈ+ ）F) In the same manner as in g) of Example 1, from the dichloride of e) and (4-tert-butyl-benzenesulfonamide) K, 4-tert-butyl-N- [6-chloro-5-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-
2-Methoxymethyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained. MS: 526 (M + H + ).

【００６０】ｇ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
５のｆ）の化合物０．３g から、４−tert−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシメチ
ル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド
を得た。 ＭＳ：５５１（Ｍ）G) In a manner similar to h) of Example 1, from 0.3 g of the compound of f) of Example 5 to 4-tert-butyl-N
-[5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-
6- (2-Hydroxy-ethoxy) -2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained. MS: 551 (M)

【００６１】実施例６ 実施例２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシメチル−ピリ
ミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド１００mg
および２−ピリジルカルボン酸アジド１００mgから、ピ
リジン−２−カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃（ＥｔＯＨから）Example 6 In the same manner as in Example 2, 4-tert-butyl-N- [5-
(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2
-Hydroxy-ethoxy) -2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide 100 mg
And 100 mg of 2-pyridylcarboxylic acid azide, pyridine-2-carbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-methoxy Methyl-
Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 174-175 ° C (from EtOH)

【００６２】実施例７ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド２００mgおよび２−ピリジルカルボン酸アジド１６５
mgから、ピリジン−２−カルバミン酸２−〔６−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２
−メトキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃Example 7 a) In the same manner as in Example 2, N- [5- (2-chloro-
5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-
Ethoxy) -2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide 200 mg and 2-pyridylcarboxylic acid azide 165
From mg, pyridine-2-carbamic acid 2- [6- (1,
3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)
-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2
-Methoxymethyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 160-162 ° C

【００６３】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、４，６−ジクロロ−
２−メトキシメチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン７００mgおよび（１，３−
ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）Ｋ７６６mg
から、Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−ピリミジン
−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１１４〜１１６℃（ＥｔＯＨから）Preparation of starting materials b) 4,6-dichloro-in the same manner as in g) of Example 1.
700 mg of 2-methoxymethyl-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidine and (1,3-
Benzodioxole-5-sulfonamide) K766 mg
To give N- [6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide. It was m. p. 114-116 ° C (from EtOH)

【００６４】ｃ）実施例１のｈ）と同様にして、この化
合物を、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メ
トキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−スルホンアミドに転換した。C) N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-methoxy was prepared in the same manner as in Example 1, h). Converted to methyl-pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide.

【００６５】実施例８ 実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオ
キソール−５−スルホンアミド１２５mgおよび１−メチ
ル−ピロール−２−カルボン酸アジド９０mgから、１−
メチル−ピロール−２−カルバミン酸２−〔６−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６１８．３（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 8 In the same manner as in Example 2, N- [5- (2-chloro-5-
From 125 mg of methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide and 90 mg of 1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid azide. , 1-
Methyl-pyrrole-2-carbamic acid 2- [6- (1,
3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)
-5- (2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 618.3 (M + H + ).

【００６６】実施例２のｅ）の方法を使用して、１−メ
チル−ピロール−２−カルボン酸から、１−メチル−ピ
ロール−２−カルボン酸アジドを無色の液体として得
た。 ＩＲ：２１３２cm-1（Ｎ3 ）1-Methyl-pyrrole-2-carboxylic acid azide was obtained as a colorless liquid from 1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid using the method of Example 2, e). IR: 2132 cm -1 (N 3 )

【００６７】実施例９ 実施例２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼン−スルホンアミド９５mgおよび１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−カルボン酸アジド９０mgから、１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６７１．４（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 9 In the same manner as in Example 2, 4-tert-butyl-N- [5-
(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2
-Hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl]-
From 95 mg of benzene-sulfonamide and 90 mg of 1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid azide,
3-benzodioxol-5-ylcarbamic acid 2-
[6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)
-Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 671.4 (M + H + )

【００６８】実施例２のｅ）の手順にしたがって、１，
３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸アジドを、相
当するカルボン酸から得た。 ＩＲ：２１４４cm-1（Ｎ3 ）According to the procedure of e) of Example 2,
3-Benzodioxole-5-carboxylic acid azide was obtained from the corresponding carboxylic acid. IR: 2144 cm -1 (N 3 )

【００６９】実施例１０ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−２−（２−メトキシエチル）−ピリミジン
−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホンアミド１００mgおよび２−ピリジルカルボン酸アジ
ド８０mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（２−メトキシエチル）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１５６℃（ＥｔＯＨから）Example 10 a) In the same manner as in Example 2, N- [5- (2-chloro-
5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-
Ethoxy) -2- (2-methoxyethyl) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide 100 mg and 2-pyridylcarboxylic acid azide 80 mg to pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (2-methoxyethyl) -pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 156 ° C (from EtOH)

【００７０】出発原料の調製 ｂ）実施例５のｂ）と同様にして、メトキシプロピオニ
トリル、ＨＣｌおよびエタノールから、メトキシエチル
−イミドエチルエステル塩酸塩を得た。 ＭＳ：１１６（Ｍ−ＣＨ3 ）Preparation of Starting Materials b) Methoxyethyl-imidoethyl ester hydrochloride was obtained from methoxypropionitrile, HCl and ethanol in the same manner as in b) of Example 5. MS: 116 (M-CH 3 )

【００７１】ｃ）実施例５のｃ）と同様にして、メトキ
シエチル−アミジン塩酸塩を得た。C) In the same manner as in c) of Example 5, methoxyethyl-amidine hydrochloride was obtained.

【００７２】ｄ）実施例１のｄ）と同様にして、実施例
１０のｃ）のアミジン塩酸塩４．１６g およびジメチル
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）マロネート
８．６６g から、（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−２−メトキシエチル−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−
ピリミジンジオンを得た。 ＭＳ：３２６（Ｍ）D) In the same manner as in d) of Example 1, 4.16 g of the amidine hydrochloride of c) of Example 10 and 8.66 g of dimethyl (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) malonate were used to give (2 -Chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-methoxyethyl-4,6 (1H, 5H)-
Pyrimidinedione was obtained. MS: 326 (M)

【００７３】ｅ）実施例１のｅ）の手順にしたがって、
ピリミジンジオンを、４，６−ジクロロ−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メトキシエチ
ル−ピリミジンに転換した。 ｍ．ｐ．６６．５〜６７．５℃（ＥｔＯＨから）E) According to the procedure of e) of Example 1,
The pyrimidinedione was converted to 4,6-dichloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-methoxyethyl-pyrimidine. m. p. 66.5-67.5 ° C (from EtOH)

【００７４】ｆ）実施例１０のｅ）のジクロリド７２７
mgおよび（１，３−ベンゾジキソール−５−スルホンア
ミド）Ｋ７１８mgから、Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−メト
キシ−エチル）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１５４〜１５５℃（ＭｅＯＨから）F) Dichloride 727 from e) of Example 10
mg and (1,3-benzodixol-5-sulfonamido) K718 mg, N- [6-chloro-5- (2-
Chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (2-methoxy-ethyl) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide was obtained. m. p. 154-155 ° C (from MeOH)

【００７５】ｇ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１０のｆ）の化合物を、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−
４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホ
ンアミドに転換した。 ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃（ジエチルエーテルから）G) In a manner similar to h) of Example 1, the compound of f) of Example 10 was treated with N- [5- (2-chloro-5-
Methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -2- (2-methoxy-ethyl) -pyrimidine-
4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide. m. p. 135-136 ° C (from diethyl ether)

【００７６】実施例１１ 実施例２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベン
ゼンスルホンアミド１００mgおよびチオフェン−３−カ
ルボン酸アジド１２２mgから、チオフェン−３−イルカ
ルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニル
スルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステルを得た。 ＭＳ：６３３．２（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 11 In the same manner as in Example 2, 4-tert-butyl-N-[(2
-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide 100 mg and thiophen-3-carboxylic acid azide 122 mg to thiophen-3-ylcarbamic acid 2 -[6- (4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 633.2 (M + H + ).

【００７７】実施例２のｅ）の手順にしたがって、チオ
フェン−３−カルボン酸から、チオフェン−３−カルボ
ン酸アジドを、ディープフリーザの中（−１８℃）で結
晶化した無色の液体として得た。 ＩＲ：２１３９、２２７３cm-1（Ｎ3 ）The thiophene-3-carboxylic acid azide was obtained from thiophene-3-carboxylic acid as a colorless liquid crystallized in a deep freezer (-18 ° C) according to the procedure of example 2e). . IR: 2139, 2273 cm -1 (N 3 )

【００７８】実施例１２ 実施例２と同様にして、Ｎ−〔（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−スルホンアミド１００mgおよびチオフェン
−３−カルボン酸アジド１２２mgから、チオフェン−３
−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６２１．２（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 12 In the same manner as in Example 2, N-[(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3- From 100 mg of benzodioxole-5-sulfonamide and 122 mg of thiophene-3-carboxylic acid azide, thiophene-3
-Ylcarbamic acid 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4-
Iloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 621.2 (M + H + )

【００７９】実施例１３ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−
イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンア
ミド１００mgおよび２−ピリジルカルボン酸アジド８２
mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。白色結晶であった。 ｍ．ｐ．１７３〜１７４℃（ＥｔＯＨから）Example 13 a) In the same manner as in Example 2, N- [5- (2-chloro-
5-Methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-
Yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide 100 mg and 2-pyridylcarboxylic acid azide 82
From mg, pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6-
(1,3-Benzodioxole-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. It was a white crystal. m. p. 173-174 ° C (from EtOH)

【００８０】ｂ）Ｎａメチレート２３０mgのメタノール
１５ml溶液、ジメチル（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−マロネート１．４５g およびチオ尿素３８
１mgを還流下に５時間保持した。次に、溶媒を留去し、
残渣をＨ2 Ｏ１０mlに溶解した。ジメチルスルフェート
６３０mgをこの溶液に加え、それを室温で２時間攪拌し
た。次に、酢酸３００mgを加えると、生成した５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−４，６−ジヒ
ドロキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジンが分離
した。 ＭＳ：３１４（Ｍ）B) 230 mg of Na methylate in 15 ml of methanol, 1.45 g of dimethyl (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -malonate and 38 of thiourea.
1 mg was kept under reflux for 5 hours. Next, the solvent is distilled off,
The residue was dissolved in H 2 O10ml. 630 mg of dimethylsulfate were added to this solution and it was stirred at room temperature for 2 hours. Next, 300 mg of acetic acid was added to produce 5- (2
-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -4,6-dihydroxy-2-methylsulfanyl-pyrimidine separated. MS: 314 (M)

【００８１】ｃ）実施例１のｅ）と同様にして、この
４，６−ジヒドロキシピリミジンを４，６−ジクロロ化
合物に転換した。 ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃C) This 4,6-dihydroxypyrimidine was converted to a 4,6-dichloro compound in the same manner as in Example 1, e). m. p. 113-114 ° C

【００８２】ｄ）実施例１のｇ）と同様にして、ジクロ
ロ化合物５００mgおよび（１，３−ベンゾジオキソール
−５−スルホンアミド）Ｋ５４７mgから、Ｎ−〔６−ク
ロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル〕−
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを得
た。 ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃（ＥｔＯＨから）D) In the same manner as in g) of Example 1, 500 mg of dichloro compound and 547 mg of (1,3-benzodioxole-5-sulfonamide) K were used to give N- [6-chloro-5- (2- Chloro-5-methoxy-phenoxy)
-2-Methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-
1,3-benzodioxole-5-sulfonamide was obtained. m. p. 110-112 ° C (from EtOH)

【００８３】ｅ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１３のｄ）の化合物３５０mgおよびＮａグリコレートの
エチレングリコール溶液から、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−
４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホ
ンアミドを得た。 ＭＳ：５４２（Ｍ）E) In the same manner as in Example 1, h), N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) was prepared from 350 mg of the compound of Example 13, d) and a solution of Na glycolate in ethylene glycol. ) -6- (2-Hydroxy-ethoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-
4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide was obtained. MS: 542 (M)

【００８４】実施例１４ 実施例２と同様にして、Ｎ−〔（２−クロロ−５−メト
キシフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−１，
３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド９０mgお
よびチオフェン−３−カルボン酸アジド８９mgから、チ
オフェン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
メトキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステルを得た。 ＭＳ：６６５．１（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 14 N-[(2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) was prepared in the same manner as in Example 2.
2-Methoxymethyl-pyrimidin-4-yl] -1,
From 90 mg of 3-benzodioxole-5-sulfonamide and 89 mg of thiophen-3-carboxylic acid azide, thiophen-3-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-
Methoxymethyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 665.1 (M + H + ).

【００８５】実施例１５ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオ
キソール−５−スルホンアミド１５０mgおよびチオフェ
ン−２−カルボン酸アジド１３９mgから、チオフェン−
２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６２１．３（Ｍ＋Ｈ+ ） ｍ．ｐ．１７５℃（分解）Example 15 a) In the same manner as in Example 2, N-[(2-chloro-5-
From methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide 150 mg and thiophene-2-carboxylic acid azide 139 mg to thiophene-.
2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-
Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4
-Yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 621.3 (M + H + ) m. p. 175 ° C (decomposition)

【００８６】ｂ）実施例２のｅ）の手順にしたがって、
チオフェン−２−カルボン酸から、チオフェン−２−カ
ルボン酸アジドを調製した。B) Following the procedure in e) of Example 2,
Thiophene-2-carboxylic acid azide was prepared from thiophene-2-carboxylic acid.

【００８７】実施例１６ 実施例２と同様にして、Ｎ−〔（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−２−（メトキシエチル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド１２５mgおよびチオフェン−３−カルボン酸アジド１
０３mgから、チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７９．３（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 16 In the same manner as in Example 2, N-[(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -2- (methoxyethyl) -pyrimidine-4- Ill] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide 125 mg and thiophene-3-carboxylic acid azide 1
From 03 mg, thiophen-3-ylcarbamic acid 2-
[6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (2-methoxy-ethyl) -pyrimidin-4-yloxy] -The ethyl ester was obtained. MS: 679.3 (M + H + ).

【００８８】実施例１７ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド２００mgおよび２−ピリジル−カルボン酸アジド１９
５mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．２１７〜２１８℃（ＥｔＯＨから）Example 17 a) In the same manner as in Example 2, N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy)-
200 mg of 2- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide and 2-pyridyl-carboxylic acid azide 19
From 5 mg, pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6
-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-
(4-Methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 217-218 ° C (from EtOH)

【００８９】出発原料の調製 ｂ）実施例５のｂ）と同様にして、４−メトキシ−フェ
ニルシアニド、メタノールおよびＨＣｌから、４−メト
キシフェニル−メチルイミドエステル塩酸塩を得た。 ＭＳ：１６５（Ｍ）Preparation of Starting Materials b) 4-Methoxyphenyl-methylimide ester hydrochloride was obtained from 4-methoxy-phenylcyanide, methanol and HCl in the same manner as in b) of Example 5. MS: 165 (M)

【００９０】ｃ）この化合物をＮＨ3 によって４−メト
キシ−フェニルアミジン塩酸塩に転換した。 ＭＳ：１５０（Ｍ）C) This compound was converted to 4-methoxy-phenylamidine hydrochloride with NH 3 . MS: 150 (M)

【００９１】ｄ）実施例１のｄ）と同様にして、ジメチ
ル（２−メトキシ−フェノキシ）−マロネート７．６３
g および（４−メトキシ−フェニル）−アミジン塩酸塩
５．６g から、２−（４−メトキシフェニル）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−４，６（１Ｈ，５Ｈ）
−ピリミジンジオンを得た。 ＭＳ：３４０（Ｍ）D) Dimethyl (2-methoxy-phenoxy) -malonate 7.63 as in Example 1, d).
g and (4-methoxy-phenyl) -amidine hydrochloride 5.6 g to give 2- (4-methoxyphenyl) -5-
(2-Methoxy-phenoxy) -4,6 (1H, 5H)
-Pyrimidinedione was obtained. MS: 340 (M)

【００９２】ｅ）実施例１のｃ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを得た。 ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃（ＥｔＯＨから）E) In the same manner as in c) of Example 1, 4, 6
-Dichloro-2- (4-methoxy-phenyl) -5-
(2-Methoxy-phenoxy) -pyrimidine was obtained. m. p. 113-114 ° C (from EtOH)

【００９３】ｆ）実施例１のｇ）と同様にして、実施例
１７のｅ）の化合物７５５mgおよび（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−スルホンアミド）Ｋ７６５mgから、Ｎ
−〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ドを得た。 ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃（ＥｔＯＨから）F) In the same manner as in g) of Example 1, from 755 mg of the compound of e) of Example 17 and 765 mg of (1,3-benzodioxole-5-sulfonamide) K, N
-[6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy)-
2- (4-Methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide was obtained. m. p. 187-188 ° C (from EtOH)

【００９４】ｇ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１７のｆ）の化合物５４２mgおよびＮａグリコレートか
ら、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メトキシ−
フェニル）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミドを得た。 ＭＳ：５６７（Ｍ）G) In a manner analogous to h) of Example 1 from the compound 542 mg of f) of Example 17 and Na glycolate, N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5-
(2-Methoxy-phenoxy) -2- (4-methoxy-
Phenyl) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide was obtained. MS: 567 (M)

【００９５】実施例１８ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−フェニル−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−スルホンアミド２００mgおよび２
−ピリジルカルボン酸アジド１６５mgから、ピリジン−
２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１８７℃（ＥｔＯＨから）Example 18 a) In the same manner as in Example 2, N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy)-
2-Phenyl-pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide 200 mg and 2
-From 165 mg of pyridylcarboxylic acid azide to pyridine-
2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-
Methoxy-phenoxy) -2-phenyl-pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 187 ° C (from EtOH)

【００９６】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、４，６−ジクロロ−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−フェニル−ピ
リミジン１．４g および（１，３−ベンゾジオキソール
−５−スルホンアミド）Ｋ１．９g から、Ｎ−〔６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−フェニ
ル−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃Preparation of the starting materials b) 4,6-dichloro-in the same manner as in g) of Example 1.
From 1.4 g of 5- (2-methoxy-phenoxy) -2-phenyl-pyrimidine and 1.9 g of (1,3-benzodioxole-5-sulfonamide) K, N- [6-chloro-5- (2 -Methoxy-phenoxy) -2-phenyl-pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide was obtained. m. p. 185-186 ° C

【００９７】ｃ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１８のｂ）の化合物１．５g およびＮａグリコレートか
ら、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミ
ジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−
スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１５９．５〜１６０℃C) In the same manner as in Example 1, h), 1.5 g of the compound of Example 18, b) and Na glycolate were used to give N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5-.
(2-Methoxy-phenoxy) -2-phenyl-pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-
A sulfonamide was obtained. m. p. 159.5-160 ° C

【００９８】実施例１９ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（３，５−ジメトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−スルホンアミド１２５mgおよび２−ピリジ
ルカルボン酸アジド７５mgから、ピリジン−２−イルカ
ルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルスルホニルアミノ）−５−（３，５−ジメト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ＭＳ：６１２．３（Ｍ＋Ｈ+ ） ｍ．ｐ．２１２℃（分解）Example 19 a) In the same manner as in Example 2, N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (3,5-dimethoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -1, From 125 mg of 3-benzodioxole-5-sulfonamide and 75 mg of 2-pyridylcarboxylic acid azide, pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3-benzodioxole-5-ylsulfonylamino) -5- (3,5-Dimethoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy]-
Obtained the ethyl ester. MS: 612.3 (M + H + ) m.p. p. 212 ℃ (decomposition)

【００９９】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、４，６−ジクロロ−
５−（３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
１．２g および（１，３−ベンゾジオキソール−５−ス
ルホンアミド）Ｋ１．４５g から、Ｎ−〔６−クロロ−
５−（３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１６７〜１６８℃Preparation of starting materials b) 4,6-dichloro-in the same manner as in g) of Example 1.
From 1.2 g of 5- (3,5-dimethoxy-phenoxy) -pyrimidine and 1.45 g of (1,3-benzodioxole-5-sulfonamide) K, N- [6-chloro-
5- (3,5-Dimethoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide was obtained. m. p. 167-168 ° C

【０１００】ｃ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１９のｂ）の化合物０．３１g から、Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３，５−ジメトキシ−
フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１８２℃（酢酸エチルから）C) In the same manner as in h) of Example 1, from 0.31 g of the compound of b) of Example 19 to N- [6- (2-
Hydroxy-ethoxy) -5- (3,5-dimethoxy-
Phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide was obtained. m. p. 182 ° C (from ethyl acetate)

【０１０１】実施例２０ ａ）実施例１のａ）と同様にして、３−フルオロフェニ
ルイソシアネート０．０４４mlおよびｐ−tert−ブチル
−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）
−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニ
ル〕ベンゼンスルホンアミド１００mgから、３−フルオ
ロフェニルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチ
ルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４４（Ｍ）Example 20 a) In analogy to example 1 a), 0.044 ml of 3-fluorophenylisocyanate and p-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy)) are used.
From 100 mg of -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide, 3-fluorophenylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5
-Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 644 (M)

【０１０２】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、実施例１のｅ）の
４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−
フェノキシ）ピリミジン４g および（４−tert−ブチル
−ベンゼンスルホンアミド）Ｋ７．１g から、ｐ−tert
−ブチル−Ｎ−〔（６−クロロ−５−（２−クロロ−５
−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼン
スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃Preparation of starting materials b) In the same manner as in g) of Example 1, 4,6-dichloro-5- (2-chloro-5-methoxy-) of Example 1 e).
From 4 g of phenoxy) pyrimidine and 7.1 g of (4-tert-butyl-benzenesulfonamide) K, p-tert
-Butyl-N-[(6-chloro-5- (2-chloro-5
-Methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide was obtained. m. p. 152-153 ° C

【０１０３】ｃ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
２０のｂ）の塩化物２．５５g およびナトリウム０．８
５g をエチレングリコール３０mlに加えたものから、ｐ
−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４
−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１４０℃C) Analogously to h) of Example 1, 2.55 g of the chloride of b) of Example 20 and 0.8 of sodium.
From 5 g added to 30 ml ethylene glycol, p
-Tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4
-Pyrimidinyl] benzenesulfonamide was obtained. m. p. 140 ° C

【０１０４】実施例２１ 実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロフェニルイ
シソアネート０．０４４mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベ
ンゼンスルホンアミド１００mgから、２−フルオロフェ
ニルカルバミン酸 ２−〔（６−（４−tert−ブチル−
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４４（Ｍ）Example 21 In the same manner as in Example 1 a), 0.044 ml of 2-fluorophenyl isocyanate and p-tert-butyl-N are used.
-[5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6
2- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg to 2-fluorophenylcarbamic acid 2-[(6- (4-tert-butyl-
Phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-
Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 644 (M)

【０１０５】実施例２２ 実施例１のａ）と同様にして、フェニルイシソアネート
０．０４２mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、フェニルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６２７．４（Ｍ＋Ｈ）Example 22 In the same manner as in Example 1 a), 0.042 ml of phenyl isisoocyanate and p-tert-butyl-N- [5- (2
-Chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide from 100 mg to phenylcarbamic acid 2-
[6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)
Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 627.4 (M + H)

【０１０６】実施例２３ 実施例１のａ）と同様にして、４−クロロフェニルイシ
ソアネート６０mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンス
ルホンアミド１００mgから、４−クロロ−フェニルカル
バミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルス
ルファノイルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを得た。 ＭＳ：６６１．３（Ｍ＋Ｈ）Example 23 In the same manner as in example 1 a), 60 mg of 4-chlorophenyl isisoyanate and p-tert-butyl-N- [5-
(2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-
From 100 mg of hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide, 4-chloro-phenylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfanoylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy) -Phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 661.3 (M + H)

【０１０７】実施例２４ 実施例１のａ）と同様にして、３−メトキシフェニルイ
シソアネート５０mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼン
スルホンアミド１００mgから、３−メトキシ−フェニル
カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを得た。 ＭＳ：６５７．３（Ｍ＋Ｈ）Example 24 50 mg of 3-methoxyphenylisocyanate and p-tert-butyl-N- [5 were prepared in the same manner as in Example 1 a).
-(2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2
-Hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide from 100 mg of 3-methoxy-phenylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy- Phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 657.3 (M + H)

【０１０８】実施例２５ 実施例１のａ）と同様にして、４−トリフルオロメチル
フェニルイシソアネート０．０５６mlおよびｐ−tert−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノ
キシ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミ
ジニル〕ベンゼンスルホンアミド１００mgから、４−ト
リフルオロメチル−フェニルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６９５．３（Ｍ＋Ｈ）Example 25 Analogously to Example 1 a) 0.056 ml of 4-trifluoromethylphenylisocyanate and p-tert-
Butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide from 100 mg to 4-trifluoromethyl-phenylcarbamic acid 2- [6 −
(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5
-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 695.3 (M + H)

【０１０９】実施例２６ 実施例１のａ）と同様にして、２−カルボメトキシフェ
ニルイシソアネート６９mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベ
ンゼンスルホンアミド１００mgから、２−〔２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸メ
チルエステルを得た。 ＭＳ：６８５．３（Ｍ＋Ｈ）Example 26 In the same manner as in Example 1 a), 69 mg of 2-carbomethoxyphenyl isocyanatoate and p-tert-butyl-N were used.
-[5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6
From 100 mg of-(2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide, 2- [2- [6-
(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5
-(2-Chloro-5-methoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino] -benzoic acid methyl ester was obtained. MS: 685.3 (M + H)

【０１１０】実施例２７ 実施例１のａ）と同様にして、３−メチルフェニルイシ
ソアネート０．０５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベン
ゼンスルホンアミド１００mgから、３−トリルカルバミ
ン酸 ２−（６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６４０（Ｍ）Example 27 Analogous to example 1, a), 0.05 ml of 3-methylphenylisocyanate and p-tert-butyl-N-
[5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6-
From (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg, 3-tolylcarbamic acid 2- (6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy- Phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained MS: 640 (M)

【０１１１】実施例２８ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジド５８mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ピリジン−２−イルカルバミン
酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６２８．４（Ｍ＋Ｈ）Example 28 In the same manner as in Example 2 a), 58 mg of 2-pyridylcarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [5- (2
-Chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 628.4 (M + H)

【０１１２】実施例２９ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピラジンカルボン酸
アジド５９mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ピラジン−２−イルカルバミン
酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：４０８（Ｍ−Ｃ5 Ｈ4 Ｎ3 Ｏ3 ＳＣｌ）Example 29 In the same manner as in Example 2 a), 59 mg of 2-pyrazinecarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [5- (2
-Chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg to pyrazin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 408 (M-C 5 H 4 N 3 O 3 SCl)

【０１１３】実施例３０ 実施例２のａ）と同様にして、３−ピリジルカルボン酸
アジド５８mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ピリジン−３−イルカルバミン
酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６２８．４（Ｍ＋Ｈ）Example 30 58 mg of 3-pyridylcarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [5- (2 are obtained in the same manner as in Example 2a).
-Chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg to pyridin-3-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 628.4 (M + H)

【０１１４】実施例３１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジド５８mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ピリジン−４−イルカルバミン
酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。Example 31 In the same manner as in Example 2 a), 58 mg of 4-pyridylcarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [5- (2
-Chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide from 100 mg to pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１１５】実施例３２ 実施例１のａ）と同様にして、２−メトキシフェニルイ
ソシアネート０．０５２mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベ
ンゼンスルホンアミド１００mgから、２−メトキシ−フ
ェノキシカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６５６（Ｍ）Example 32 Analogous to example 1 a), 0.052 ml of 2-methoxyphenylisocyanate and p-tert-butyl-N are used.
-[5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6
From 2- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg, 2-methoxy-phenoxycarbamic acid 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-
Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 656 (M)

【０１１６】実施例３３ 実施例２のａ）と同様にして、２−アセトキシフェニル
カルボン酸アジドおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンス
ルホンアミド１００mgから、酢酸 ２−〔２−〔（６−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−クロロ−５−メトキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−フェニルエステル
を得た。 ＭＳ：６４２（Ｍ−Ｃ2 Ｈ2 Ｏ）Example 33 In the same manner as in example 2 a), 2-acetoxyphenylcarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [5-
(2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-
Hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg to acetic acid 2- [2-[(6-
tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2
-Chloro-5-methoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino] -phenyl ester was obtained. MS: 642 (M-C 2 H 2 O)

【０１１７】実施例３４ 実施例３３の化合物９０mgをエタノール５mlに溶解し、
６N のＨＣｌ（１ml）で処理し、還流下に６時間加熱し
た。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルと水とに分配
した。有機相を乾燥させ、溶媒を回転エバポレータ上で
除去し、残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エ
チル（６：１）を溶離剤として使用したクロマトグラフ
ィーに付した。このようにして、２−ヒドロキシ−フェ
ニルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ＭＳ：４２８（Ｍ−Ｃ7 Ｈ5 ＮＯ4 ＳＣｌ）Example 34 90 mg of the compound of Example 33 is dissolved in 5 ml of ethanol,
Treated with 6N HCl (1 ml) and heated at reflux for 6 hours. The solvent was removed and the crude product was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried, the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was chromatographed on silica gel using CH 2 Cl 2 / ethyl acetate (6: 1) as eluent. Thus, 2-hydroxy-phenylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy]-
Obtained the ethyl ester. MS: 428 (M-C 7 H 5 NO 4 SCl)

【０１１８】実施例３５ 実施例１のａ）と同様にして、ベンジルイソシアネート
０．０４８mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ベンジルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６４１（Ｍ＋Ｈ）Example 35 Analogously to Example 1 a) 0.048 ml of benzyl isocyanate and p-tert-butyl-N- [5- (2
-Chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide from 100 mg to benzylcarbamic acid 2-
[6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)
Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 641 (M + H)

【０１１９】実施例３６ 実施例１のａ）と同様にして、イソプロピルイソシアネ
ート０．０３８mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンス
ルホンアミド１００mgから、イソプロピルカルバミン酸
２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：５９２（Ｍ）Example 36 In the same manner as in Example 1 a), 0.038 ml of isopropyl isocyanate and p-tert-butyl-N- [5-
(2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-
Hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg to isopropylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidine- 4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 592 (M)

【０１２０】実施例３７ 実施例１のａ）と同様にして、エチルイソシアネート
０．０２５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド７５mgから、エチルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５７９（Ｍ）Example 37 In the same manner as in Example 1 a), 0.025 ml of ethyl isocyanate and p-tert-butyl-N- [5- (2
-Chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide from 75 mg to ethylcarbamic acid 2- [6-
(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5
-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 579 (M)

【０１２１】実施例３８ 実施例２８の化合物１００mgをＣＨ2 Ｃｌ2 １５mlに溶
解し、３−クロロ過安息香酸６０mgで処理し、続いて還
流下に１２時間加熱した。続いて、この混合物を水に注
加し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を乾燥させ、続
いて回転エバポレータ上で除去した。残渣を、シリカゲ
ル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離剤と
して使用したクロマトグラフィーに付した。このように
して、１−オキシ−ピリジン−２−イルカルバミン酸
２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６４４．４（Ｍ＋Ｈ）Example 38 100 mg of the compound of example 28 are dissolved in 15 ml of CH 2 Cl 2 and treated with 60 mg of 3-chloroperbenzoic acid, followed by heating under reflux for 12 hours. The mixture was subsequently poured into water and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic phase was dried and subsequently removed on a rotary evaporator. The residue was chromatographed on silica gel using CH 2 Cl 2 / MeOH (20: 1) as eluent. Thus, 1-oxy-pyridin-2-ylcarbamic acid
2- [6- (4-tert-Butyl-phenyl-sulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 644.4 (M + H)

【０１２２】実施例３９ 実施例３８と同様にして、実施例３１で調製した化合物
６０mgおよび３−クロロ過安息香酸３３mgから、１−オ
キシ−ピリジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４４．５（Ｍ＋Ｈ）Example 39 In the same manner as in Example 38, using 60 mg of the compound prepared in Example 31 and 33 mg of 3-chloroperbenzoic acid, 1-oxy-pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6-
(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5
-(2-Chloro-5-methoxyphenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 644.5 (M + H)

【０１２３】実施例４０ 実施例１のａ）の化合物をヨウ化メチルによってアルキ
ル化することにより、３−〔２−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エトキシ−カル
ボニルアミノ〕−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物を
得た。Example 40 The compound of Example 1 a) was alkylated with methyl iodide to give 3- [2- [5- (2-chloro-
5-Methoxy-phenoxy) -6- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonylamino) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxy-carbonylamino] -1-methyl-pyridinium iodide Got

【０１２４】実施例４１ ナトリウムメチレートを塩基として用いて実施例４０の
化合物を脱プロトン化することにより、Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−
（１−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイルオキ
シ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イル〕−１，３−
ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを得た。Example 41 By deprotonating the compound of Example 40 using sodium methylate as a base, N- [5- (2
-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [2-
(1-Methyl-pyridin-3-ylcarbamoyloxy) -ethoxy] -pyrimidin-4-yl] -1,3-
Benzodioxole-5-sulfonamide was obtained.

【０１２５】実施例４２ 実施例１のａ）と同様にして、フェニルイソシアネート
０．０５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシフェノキ
シ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド（欧
州特許公開第５２６７０８号公報）１００mgから、フェ
ニルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：５９３．４（Ｍ＋Ｈ）Example 42 In the same manner as in Example 1 a), 0.05 ml of phenyl isocyanate and p-tert-butyl-N- [6- (2-
Hydroxyethoxy) -5- (m-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide (European Patent Publication No. 526708) 100 mg to phenylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) ) -5- (3-Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 593.4 (M + H)

【０１２６】実施例４３ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジド６２mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシ−フェノ
キシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド１
００mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９４．５（Ｍ＋Ｈ）Example 43 In the same manner as in Example 2 a), 62 mg of 2-pyridylcarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [6- (2
-Hydroxyethoxy) -5- (m-methoxy-phenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 1
From 00 mg, pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
Obtained [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester. MS: 594.5 (M + H)

【０１２７】実施例４４ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジド６２mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシ−フェノ
キシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド１
００mgから、ピリジン−４−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９４．５（Ｍ＋Ｈ）Example 44 In the same manner as in Example 2 a), 62 mg of 4-pyridylcarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [6- (2
-Hydroxyethoxy) -5- (m-methoxy-phenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 1
From 00 mg, pyridin-4-ylcarbamic acid 2-
Obtained [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester. MS: 594.5 (M + H)

【０１２８】実施例４５ 実施例２のａ）と同様にして、キナルジン酸アジド８４
mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−５−（ｍ−メトキシフェノキシ）−４−
ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド１００mgから、
キノリン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４４．３（Ｍ＋Ｈ）Example 45 In the same manner as in Example 2 a), quinaldinic acid azide 84
mg and p-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (m-methoxyphenoxy) -4-
From 100 mg of pyrimidinyl] benzenesulfonamide,
Quinolin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-te
rt-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-
Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 644.3 (M + H)

【０１２９】実施例４６ 実施例１のａ）と同様にして、（Ｒ）−１−フェニルエ
チルイソシアネート０．０６２mlおよびｐ−tert−ブチ
ル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ
−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼン
スルホンアミド１００mgから、（Ｒ）−１−フェニルエ
チルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）Example 46 In the same manner as in Example 1 a), 0.062 ml of (R) -1-phenylethylisocyanate and p-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (M
-Methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide from 100 mg of (R) -1-phenylethylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy ) -Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 621 (M + H)

【０１３０】実施例４７ 実施例１のａ）と同様にして、シクロヘキシルイソシア
ネート０．０５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシフェ
ノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド
１００mgから、シクロヘキシルカルバミン酸 ２−〔６
−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９９．４（Ｍ＋Ｈ）Example 47 In the same manner as in Example 1, a), 0.05 ml of cyclohexyl isocyanate and p-tert-butyl-N- [6-
(2-Hydroxyethoxy) -5- (m-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg to cyclohexylcarbamic acid 2- [6
-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-
5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4-
Iloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 599.4 (M + H)

【０１３１】実施例４８ 実施例１のａ）と同様にして、エチルイソシアナトアセ
テート０．２４mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシフェ
ノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド
５００mgから、〔２−〔６−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エトキシカル
ボニルアミノ〕−酢酸 エチルエステルを得た。 ＭＳ：６０３．５（Ｍ＋Ｈ）Example 48 In the same manner as in Example 1 a), 0.24 ml of ethyl isocyanatoacetate and p-tert-butyl-N- [6-
From (2-hydroxyethoxy) -5- (m-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 500 mg, [2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy -Phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino] -acetic acid ethyl ester was obtained. MS: 603.5 (M + H)

【０１３２】実施例４９ 〔２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕
−酢酸 エチルエステル４１０mgをエタノール２０mlに
加えたものを、１N のＮａＯＨ１．３６mlで処理し、こ
の反応溶液を６０℃で２時間加熱した。続いて、この混
合物を１N のＨＣｌ（１．３６ml）で処理し、回転エバ
ポレータ上で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離剤として用いたク
ロマトグラフィーに付した。このようにして、２−〔６
−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ−酢酸３００
mgを得た。 ＭＳ：５７３．３（Ｍ−Ｈ）Example 49 [2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino]
A solution of 410 mg of acetic acid ethyl ester in 20 ml of ethanol was treated with 1.36 ml of 1N NaOH and the reaction solution was heated at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was subsequently treated with 1N HCl (1.36 ml) and concentrated on a rotary evaporator. The residue is CH 2 on silica gel.
Chromatography was carried out using Cl 2 / MeOH (10: 1) as eluent. In this way, 2- [6
-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-
5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4-
Iloxy] -ethoxycarbonylamino-acetic acid 300
to obtain mg. MS: 573.3 (MH)

【０１３３】実施例５０ 〔２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕
−酢酸 エチルエステル１００mgをエタノール３mlに溶
解し、ＴＨＦ３mlおよびＣａＣｌ2 ３６mgで処理し、次
いでＮａＢＨ4 ２５mgを室温で加えた。この混合物を室
温で２時間攪拌し、回転エバポレータ上で濃縮し、残渣
を希釈クエン酸と酢酸エチルとに分配した。有機相を乾
燥させ、溶媒を除去し、残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離剤として用いたク
ロマトグラフィーに付した。このようにして、２−ヒド
ロキシ−エチルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステル７８mgを得た。 ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）Example 50 [2- [6- (4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino]
- acetic acid ethyl ester 100mg was dissolved in ethanol 3 ml, was treated with THF3ml and CaCl 2 36 mg, followed by addition of NaBH 4 25 mg at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated on a rotary evaporator and the residue was partitioned between dilute citric acid and ethyl acetate. The organic phase is dried, the solvent is removed and the residue is washed with silica gel on CH 2
Chromatography using Cl 2 / MeOH (20: 1) as eluent. In this way, 2-hydroxy-ethylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-
Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy]-
78 mg of ethyl ester are obtained. MS: 561 (M + H)

【０１３４】実施例５１ 実施例１のａ）と同様にして、モルホリン−４−カルボ
ニルクロリド０．１５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ｍ−メト
キシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド２００mgから、それにジメチルアミノピリジン
１５４mgを加えて１２時間反応させて、モルホリン−４
−カルボン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：５８７．４（Ｍ＋Ｈ）Example 51 In the same manner as in Example 1 a), 0.15 ml of morpholine-4-carbonyl chloride and p-tert-butyl-N-
[6- (2-Hydroxy-ethoxy) -5- (m-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide (200 mg) was added with dimethylaminopyridine (154 mg) and reacted for 12 hours to give morpholine-4.
-Carboxylic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 587.4 (M + H)

【０１３５】実施例５２ ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルア
ミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ−酢
酸１００mgをＣＨ2 Ｃｌ2 １５mlに加えたものを、モル
ホリン０．０１５ml、ジメチルアミノピリジン２２mgお
よびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩３３mgで処理し、この溶液
を室温で一夜攪拌した。続いて、これを回転エバポレー
タ上で濃縮し、残渣を酢酸エチルとＨ2 Ｏとに分配し
た。有機相を乾燥させたのち、溶媒を回転エバポレータ
上で除去し、残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ（４０：１）を溶離剤として用いたクロマトグラ
フィーに付した。このようにして、２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エチルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステル８０mgを得た。 ＭＳ：６４４．５（Ｍ＋Ｈ）Example 52 2- [6- (4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino-acetic acid 100 mg in CH 2 Cl those added to 2 15 ml, morpholine 0.015 ml, dimethylaminopyridine 22mg and N- ethyl -N '- (3- dimethylaminopropyl) - treated with carbodiimide hydrochloride 33 mg, and the solution was stirred at room temperature overnight. Subsequently, it was concentrated on a rotary evaporator and the residue was partitioned between ethyl acetate and H 2 O. After drying the organic phase, the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was washed on silica gel with CH 2 Cl 2 / M.
Chromatography was performed using eOH (40: 1) as eluent. In this way, 2-morpholine-4
-Yl-2-oxo-ethylcarbamic acid 2- [6-
(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5
80 mg of-(3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester were obtained. MS: 644.5 (M + H)

【０１３６】実施例５３ 実施例５２と同様にして、２−〔６−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エト
キシ−カルボニルアミノ−酢酸１００mgおよびピロリジ
ン０．０１４mlから、２−オキソ−２−ピロリジン−１
−イル−エチルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ＭＳ：６２８．５（Ｍ＋Ｈ）Example 53 2- [6- (4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxy-Similar to Example 52. From 100 mg of carbonylamino-acetic acid and 0.014 ml of pyrrolidine, 2-oxo-2-pyrrolidine-1
-Yl-ethylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-
Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy]-
Obtained the ethyl ester. MS: 628.5 (M + H)

【０１３７】実施例５４ 実施例５２と同様にして、２−〔６−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エト
キシ−カルボニルアミノ−酢酸１００mgおよびアニリン
０．０１６mlから、フェニルカルバモイルメチルカルバ
ミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスル
ホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６５０．５（Ｍ＋Ｈ）Example 54 2- [6- (4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxy-in the same manner as in Example 52. From 100 mg of carbonylamino-acetic acid and 0.016 ml of aniline, phenylcarbamoylmethylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3-methoxy-phenoxy)-
Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 650.5 (M + H)

【０１３８】実施例５５ 実施例１のａ）と同様にして、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキ
シフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホン
アミド１００mgおよびエチル ２−イソシアナト−４−
メチル−バレレート７８mgから、２−〔２−〔６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−４−メチル−
ペンタン酸 エチルエステルを得た。 ＭＳ：６５９（Ｍ＋Ｈ）Example 55 p-tert-Butyl-N-in the same manner as in Example 1 a).
[6- (2-Hydroxyethoxy) -5- (m-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 100 mg and ethyl 2-isocyanato-4-
From 78 mg of methyl-valerate, 2- [2- [6- (4
-Tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5-
(3-Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino] -4-methyl-
Obtained pentanoic acid ethyl ester. MS: 659 (M + H)

【０１３９】実施例５６ ピリジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチルフェニル−スルホニルアミノ）−５−（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イルオキシ〕エチルエステルをヨウ化メチルでアルキ
ル化することにより、４−〔２−〔６−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−１−メチル−
ピリジニウムヨウ化物を得た。Example 56 Pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6- (4-te
rt-Butylphenyl-sulfonylamino) -5- (2-
Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4
4- [2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-by alkylating -yloxy] ethyl ester with methyl iodide. Pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino] -1-methyl-
Pyridinium iodide was obtained.

【０１４０】実施例５７ 実施例２のａ）と同様にして、３−フリルイソシアネー
トおよびＮ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミ
ジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキサール−５−
スルホンアミドから、フラン−３−イルカルバミン酸
２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルス
ルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−
フェノキシ−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルを得た。Example 57 3-Furyl isocyanate and N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidine are prepared analogously to Example 2 a). -4-yl] -1,3-benzodioxal-5-
From sulfonamide, furan-3-ylcarbamic acid
2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-
Phenoxy-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１４１】実施例５８ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−２−イソプロピル−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミド（欧州特許公開第５２６７０８号公
報）から、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６
−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−
２−イソプロピル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ｍ．ｐ．１１９〜１２０℃Example 58 2-pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -2-isopropyl-5- (2 are prepared in the same manner as in Example 2a). -Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide (European Patent Publication No. 526708) to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6
-(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino)-
2-isopropyl-5- (2-methoxy-phenoxy)
-Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 119-120 ° C

【０１４２】実施例５９ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例５８の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステルを得た。Example 59 From the 4-pyridylcarboxylic acid azide and the starting compound of Example 58 in the same manner as in Example 2 a), pyridine-
4-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -2-isopropyl-5
-(2-Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１４３】実施例６０ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）
−２−プロピル−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホン
アミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報）から、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert
−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−プロピル−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃Example 60 2-Pyridylcarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (o-methoxy-phenoxy) were prepared in the same manner as in Example 2, a). )
From 2-propyl-4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide (European Patent Publication No. 526708), pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert.
-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-propyl-pyrimidine-4
-Yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 147-149 ° C

【０１４４】実施例６１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６０の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−プロピル−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステルを得た。Example 61 In the same manner as in Example 2 a), 4-pyridylcarboxylic acid azide and the starting compound of Example 60 were treated with pyridine-
4-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-
Phenoxy) -2-propyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１４５】実施例６２ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔２−tert−ブチ
ル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｏ−メト
キシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報を参照）
から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔２−tert
−ブチル−６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。Example 62 2-Pyridylcarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [2-tert-butyl-6- (2-hydroxyethoxy) -5-analogous to Example 2 a). (O-Methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide (see European Patent Publication No. 526708)
From pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [2-tert
-Butyl-6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１４６】実施例６３ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６２の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔２−tert−ブチル−６−
（４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。Example 63 From the 4-pyridylcarboxylic acid azide and the starting compound of Example 62, pyridine-
4-ylcarbamic acid 2- [2-tert-butyl-6-
(4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5-
(2-Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１４７】実施例６４ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔２−シクロプロ
ピル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報
を参照）から、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。Example 64 2-Pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [2-cyclopropyl-6- (2-hydroxy-ethoxy) -5-same as in Example 2 a). (2-
Methoxyphenoxy) -pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide (see EP-A-526708) to pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- (4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino) -2-cyclopropyl-5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１４８】実施例６５ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６４の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−２−シクロプロピル−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。Example 65 In the same manner as in Example 2 a), 4-pyridylcarboxylic acid azide and the starting compound of Example 64 were converted into pyridine-
4-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -2-cyclopropyl-
5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4-
Iloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１４９】実施例６６ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミド（欧州特許公開第５２
６７０８号公報を参照）から、ピリジン−２−イルカル
バミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１７５〜１８０℃Example 66 In analogy to example 2 a), 2-pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy- Phenoxy) -2- (thiophen-2-yl) -pyrimidine-4
-Yl] benzenesulfonamide (European Patent Publication No. 52
6708), pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy)
2-Thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 175-180 ° C

【０１５０】実施例６７ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６６の出発化合物から、ピリミジン
−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−チオフェン−２−イル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１８８〜１９２℃Example 67 In the same manner as in Example 2 a), 4-pyridylcarboxylic acid azide and the starting compound of Example 66 were used to give 2- [6- (4-tert-butyl) pyrimidin-4-ylcarbamate. -Phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-thiophen-2-yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 188-192 ° C

【０１５１】実施例６８ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチル−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンア
ミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報を参照）か
ら、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１６９〜１７０℃Example 68 2-pyridylcarboxylic acid azide and p-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (o-methoxy-phenoxy) were prepared in the same manner as in Example 2, a). )
2-Methyl-4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide (see EP-A-526708), pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4
-Tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5-
(2-Methoxy-phenoxy) -2-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 169-170 ° C

【０１５２】実施例６９ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６８の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１５５〜１５８℃Example 69 In the same manner as in Example 2 a), 4-pyridylcarboxylic acid azide and the starting compound of Example 68 were treated with pyridine-
4-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-
Phenoxy) -2-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 155-158 ° C

【０１５３】実施例７０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報
を参照）から、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−
ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ｍ．ｐ．２０３〜２０４℃Example 70 a) In analogy to Example 2 a), 2-pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-
Hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide (see EP-A-526708) to pyridin-2-ylcarbamic acid. 2-
[6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-
Bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 203 ~ 204 ℃

【０１５４】ナトリウム塩の調製 ｂ）上記の化合物４１４mgをジオキサンに溶解した。続
いてこの溶液を、化学量論的量のナトリウムメチレート
をメタノール２mlに加えたもので処理すると、相当する
ナトリウム塩が分離した。続いてこの塩を吸引下にろ別
し、注意深く６０℃で乾燥させた。 計算値：Ｃ５７．１４、Ｈ４．６５、Ｎ１４．１３、Ｓ
４．６２ 実測値：Ｃ５６．８５、Ｈ４．８５、Ｎ１３．９４、Ｓ
４．６０Preparation of Sodium Salt b) 414 mg of the above compound was dissolved in dioxane. Subsequent treatment of this solution with a stoichiometric amount of sodium methylate in 2 ml of methanol separated the corresponding sodium salt. The salt was subsequently filtered off under suction and carefully dried at 60 ° C. Calculated value: C57.14, H4.65, N14.13, S
4.62 Found: C56.85, H4.85, N13.94, S
4.60

【０１５５】塩酸塩の調製 ｃ）実施例７０のａ）で調製した化合物４１４mgを無水
ジオキサンに溶解し、過剰量の塩化水素を無水ジオキサ
ンに加えたもので処理した。非晶質の沈殿物が形成し、
これを吸引下にろ別し、水流減圧下に３０℃で、恒量に
なるまで乾燥した。Preparation of the Hydrochloride c) 414 mg of the compound prepared in Example 70 a) was dissolved in anhydrous dioxane and treated with excess hydrogen chloride in anhydrous dioxane. An amorphous precipitate forms,
It was filtered off under suction and dried under reduced pressure in a water stream at 30 ° C. until a constant weight was reached.

【０１５６】実施例７１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例７０のａ）の出発化合物から、ピリ
ジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１３８〜１４１℃Example 71 In the same manner as in Example 2a), 4-pyridylcarboxylic acid azide and the starting compound of Example 70a) were used to prepare pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6- (4- tert-
Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 138-141 ° C

【０１５７】実施例７２ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−
４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−
２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（２−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフ
ェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７９．３（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７３５（ＫＢｒ、カルバメート）Example 72 a) In the same manner as in a) of Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-
Hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (morpholin-4-yl) -pyrimidine-
4-yl] -benzenesulfonamide to pyridine-
2-ylcarbamic acid 2- [6- (2-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 679.3 (M + H) IR: 1735 (KBr, carbamate)

【０１５８】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｄ）と同様にして、ジメチル（２−メト
キシ−フェノキシ）−マロネート（欧州特許公開第５２
６７０８号公報）およびモルホリノ−ホルムアミジンか
ら、５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（モルホ
リン−４−イル）−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジン
ジオンを得た。この化合物から、ＰＯＣｌ3 を用いて、
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジンを得て、さ
らにこの化合物から、（４−tert−ブチルベンゼン−ス
ルホンアミド）Ｋを用いて、〔４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミド〕を得て、最後にＮａエチレ
ングリコレートを用いて、４−tert−ブチル−Ｎ−〔６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−（モルホリン−４−イル）〕−ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。Preparation of Starting Materials b) Dimethyl (2-methoxy-phenoxy) -malonate (European Patent Publication No. 52) as described in Example 1, d).
6708) and morpholino-formamidine to give 5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (morpholin-4-yl) -4,6 (1H, 5H) -pyrimidinedione. From this compound, using POCl 3 ,
4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy)
-2- (Morpholin-4-yl) pyrimidine was obtained, and from this compound, (4-tert-butylbenzene-sulfonamide) K was used to give [4-tert-butyl-N-
[6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2
-(Morpholin-4-yl) -pyrimidin-4-yl]
-Benzenesulfonamide] and finally with Na ethylene glycolate, 4-tert-butyl-N- [6
-(2-Hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (morpholin-4-yl)]-benzenesulfonamide was obtained.

【０１５９】実施例７３ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イル〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−４−
イルカルバミン酸 ２−〔６−（２−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７９．５（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７３９（ＫＢｒ、カルバメート）Example 73 4-Pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-) were prepared in the same manner as in Example 2a). Phenoxy) -2- (morpholin-4-yl-pyrimidine-4-
Yield] -benzenesulfonamide to pyridine-4-
Ilcarbamic acid 2- [6- (2-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidine-4
-Yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 679.5 (M + H) IR: 1739 (KBr, carbamate)

【０１６０】実施例７４ 実施例２のａ）と同様にして、３−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イル）〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−３
−イルカルバミン酸 ２−〔６−（２−tert−ブチル−
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７９．７（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７３５（ＫＢｒ、カルバメート）Example 74 Analogous to example 2 a), 3-pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy- Phenoxy) -2- (morpholin-4-yl-pyrimidine-4-
))-Benzenesulfonamide to pyridine-3
-Ylcarbamic acid 2- [6- (2-tert-butyl-
Phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 679.7 (M + H) IR: 1735 (KBr, carbamate)

【０１６１】実施例７５ 実施例２のａ）と同様にして、２−フランカルボン酸ア
ジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−（モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドから、フラン−２−イル
カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６６８．２（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７１８（ＫＢｒ、カルバメート）Example 75 In analogy to example 2 a), 2-furancarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy- Phenoxy)
From 2- (morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide, furan-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2 -Methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained MS: 668.2 (M + H) IR: 1718 (KBr, carbamate).

【０１６２】実施例７６ 実施例２のａ）と同様にして、３−メチルイソキサゾー
ル−５−イル−カルボン酸アジドおよび４−tert−ブチ
ル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（モルホリン−４
−イル−ピリミジニル−４−イル）〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、３−メチル−イソキサゾール−５−イル
−カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１０３〜１０７℃Example 76 3-Methylisoxazol-5-yl-carboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) are prepared analogously to Example 2 a). -5
(2-Methoxy-phenoxy) -2- (morpholine-4
-Yl-pyrimidinyl-4-yl)]-benzenesulfonamide to 3-methyl-isoxazol-5-yl-carbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2- Methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidine-4-
Iloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 103-107 ° C

【０１６３】使用したカルボン酸アジドは、３−メチル
−イソキサゾール−５−イル−カルボン酸（Tetrahedro
n Letters, 327, 1967）およびＮａＮ3 から出発して、
実施例２のｅ）と同様にして得た。The carboxylic acid azide used was 3-methyl-isoxazol-5-yl-carboxylic acid (Tetrahedro).
n Letters, 327, 1967) and NaN 3
Obtained as in example 2 e).

【０１６４】実施例７７ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−シクロプロピル−Ｎ−〔６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−ベン
ゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イル−カルバ
ミン酸 ２−〔６−（４−シクロプロピル−フェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステルを得た。 ＭＳ：６５６（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７３２（カルバメート）Example 77 a) In the same manner as in a) of Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and 4-cyclopropyl-N- [6- (2
-Hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide to pyridin-2-yl-carbamic acid 2- [6- (4-cyclo Propyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy)
-2,2'-Bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 656 (M + H) IR: 1732 (carbamate)

【０１６５】出発原料の調製 ｂ）４−シクロプロピルアニリン（Bull. Soc. Chim. B
elg. 1975, 84, 1197）をジアゾ化し、ＳＯ2 ／Ｃｕ2
Ｃｌ2 によって相当する４−シクロプロピルベンゼンス
ルホニルクロリドに転換した（室温で３時間）。続い
て、水酸化アンモニウムでアミノリシスに付して、相当
する４−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを得た
（ｍ．ｐ．１５８〜１６８℃）。最終的に、これをＫＯ
ＨのＥｔＯＨ溶液によってカリウム塩に転換した。Preparation of Starting Materials b) 4-Cyclopropylaniline (Bull. Soc. Chim. B
elg. 1975, 84, 1197) was diazotized to produce SO 2 / Cu 2
Converted to the corresponding 4-cyclopropylbenzenesulfonyl chloride with Cl 2 (3 hours at room temperature). Subsequent aminolysis with ammonium hydroxide gave the corresponding 4-cyclopropylbenzenesulfonamide (mp 158-168 ° C). Finally, this is KO
It was converted to the potassium salt by a solution of H in EtOH.

【０１６６】（４−シクロプロピルベンゼンスルホンア
ミド）Ｋおよび４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン（欧州特許公
開第５２６７０８号公報）から、４−シクロプロピル−
Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得て、これを最終的に
ナトリウムエチレングリコレートと反応させた。From (4-cyclopropylbenzenesulfonamide) K and 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine (European Patent Publication No. 526708), 4-cyclo Propyl-
N- [6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy)
-2- (pyrimidin-2-yl) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained, which was finally reacted with sodium ethylene glycolate.

【０１６７】実施例７８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ニルアジドおよび４−メチルスルファニル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イルカル
バミン酸 ２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
６−（４−メチルスルファニル−フェニルスルホニルア
ミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１７５〜１７８℃Example 78 a) In analogy to Example 2 a), 2-pyridylcarbonyl azide and 4-methylsulfanyl-N- [6-
(2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-
Phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yl]-
From benzenesulfonamide, pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy)-
6- (4-Methylsulfanyl-phenylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-
Obtained the ethyl ester. m. p. 175-178 ° C

【０１６８】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、（ｐ−メチルチオベ
ンゼンスルホンアミド）Ｋおよび４，６−ジクロロ−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミ
ジンから、４−メチルスルファニル−Ｎ−〔６−クロロ
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジ
ン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンス
ルホンアミドを得て、この化合物から、ナトリウムエチ
レングリコレートにより、４−メチルスルホニル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１９４〜１９５℃Preparation of Starting Materials b) (p-Methylthiobenzenesulfonamide) K and 4,6-dichloro-5 in the same manner as in g) of Example 1.
From 4- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine to 4-methylsulfanyl-N- [6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (pyrimidin-2-yl) -pyrimidine -4-yl] -benzenesulfonamide was obtained and from this compound 4-methylsulfonyl-N- with sodium ethylene glycolate.
[6- (2-Hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained. m. p. 194-195 ° C

【０１６９】実施例７９ 実施例２のａ）と同様にして、４−メチルスルファニル
−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ドおよび３−メチル−イソキサゾール−５−イル−カル
ボン酸アジドから、３−メチル−イソキサゾール−５−
イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−６−（４−メチルスルファニル−フェニルスル
ホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−イルオ
キシ−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１８７〜１８９℃Example 79 4-Methylsulfanyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2 was prepared in the same manner as in Example 2a).
-Methoxy-phenoxy) -2- (pyrimidin-2-yl) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide and 3-methyl-isoxazol-5-yl-carboxylic acid azide to 3-methyl-isoxazol-5-
Ilcarbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- (4-methylsulfanyl-phenylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy-ethyl ester was obtained. m. p. 187-189 ° C

【０１７０】実施例８０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−ビニル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２
−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−ビ
ニル−フェニルスルホニルアミノ）−２，２′−ビピリ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１６６〜１７３℃Example 80 a) In analogy to Example 2 a), 2-pyridylcarboxylic acid azide and 4-vinyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy- Phenoxy)
From 2,2'-bipyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2
-[5- (2-Methoxy-phenoxy) -6- (4-vinyl-phenylsulfonylamino) -2,2'-bipyridin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 166-173 ° C

【０１７１】ｂ）出発化合物は、（ｐ−ビニル−ベンゼ
ンスルホンアミド）Ｋおよび４，６−ジクロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジ
ンを、４−ビニル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メト
キシ−フェノキシ−２−ピリミジン−２−イル）−ピリ
ミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドに転換
し、この化合物をナトリウムエチレングリコレートと反
応させることによって調製した。 ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃B) The starting compounds are (p-vinyl-benzenesulfonamide) K and 4,6-dichloro-5-.
(2-Methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine was converted into 4-vinyl-N- [6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy-2-pyrimidin-2-yl) -pyrimidin-4-yl. ] -Benzenesulfonamide and prepared by reacting this compound with sodium ethylene glycolate. m. p. 182 to 184 ° C

【０１７２】実施例８１ ａ）実施例２のａ）と同様にして、４−tert−ブチル−
Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシベンジル）−２−（モルホリン−４
−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドおよび３−メチル−イソキサゾール−５−イル−
カルボン酸アジドから、３−メチル−イソキサゾール−
５−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−ベンジル）−２−モルホリン−４−イル−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：７１５．５（Ｍ）Example 81 a) In the same manner as in a) of Example 2, 4-tert-butyl-
N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxybenzyl) -2- (morpholine-4
-Yl) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide and 3-methyl-isoxazol-5-yl-
From carboxylic acid azides, 3-methyl-isoxazole-
5-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5
-Methoxy-benzyl) -2-morpholin-4-yl-
Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 715.5 (M)

【０１７３】出発原料は次のようにして合成した。 ｂ）４−クロロ−ｍ−クレゾールをジメチルスルフェー
トでメチル化して、１−クロロ−４−メトキシ−２−メ
チルベンゼンを得た。これをＮ−ブロモスクシンイミド
で２−ブロモメチル−１−クロロ−４−メトキシベンゼ
ンに転換した。続いて、ジエチルマロネートによってア
ルキル化して、ジエチル（２−クロロ−５−メトキシ−
ベンジル）−マロネートを得た。これを、実施例１の
ｄ）と同様にして、モルホリン−ホルムアミジンと縮合
させて、５−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）
−２−（モルホリン−４−イル）−４，６（１Ｈ，５
Ｈ）−ピリミジンジオンを得た。続いて、実施例１の
ｅ）と同様にしてＰＯＣｌ3 で塩素化して、４，６−ジ
クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）
−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジンを得て、
これを、実施例１のｇ）と同様にして、さらに（４−te
rt−ブチルベンゼンスルホンアミド）Ｋと反応させて、
４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−ベンジル）−２−（モルホリン−４
−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドを得た。続いて、実施例１のｈ）と同様にしてナト
リウムエチレングリコレートと反応させて、最終的に４
−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−クロロ−５−メトキシベンジル）−２
−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１５９〜１６２℃The starting material was synthesized as follows. b) 4-Chloro-m-cresol was methylated with dimethyl sulfate to give 1-chloro-4-methoxy-2-methylbenzene. This was converted to 2-bromomethyl-1-chloro-4-methoxybenzene with N-bromosuccinimide. Subsequent alkylation with diethyl malonate to give diethyl (2-chloro-5-methoxy-
Benzyl) -malonate was obtained. This is condensed with morpholine-formamidine in the same manner as in d) of Example 1 to give 5- (2-chloro-5-methoxy-benzyl).
-2- (morpholin-4-yl) -4,6 (1H, 5
H) -pyrimidinedione was obtained. Subsequently, chlorination with POCl 3 was carried out in the same manner as in e) of Example 1 to give 4,6-dichloro-5- (2-chloro-5-methoxy-benzyl).
-2- (morpholin-4-yl) -pyrimidine is obtained,
In the same manner as in (g) of Example 1, this was further added (4-te
rt-butylbenzenesulfonamide) K,
4-tert-butyl-N- [6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxy-benzyl) -2- (morpholine-4
-Yl) -pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide was obtained. Then, it is reacted with sodium ethylene glycolate in the same manner as in Example 1 h), and finally 4
-Tert-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxybenzyl) -2
-(Morpholin-4-yl) pyrimidin-4-yl]-
Benzenesulfonamide was obtained. m. p. 159-162 ° C

【０１７４】実施例８２ ４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（２−メトキシフェニル−スルファニル）
−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド
０．１g および２−ピリジルカルボン酸アジド０．１g
をトルエン２０mlに加えたものを１１０℃で３時間攪拌
し、濃縮した。残渣を水とクロロホルムとに分配し、有
機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上、ク
ロロホルムで精製し、クロロホルムエーテルから再結晶
させた。ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ）−エチルエステル０．０９g を得
た。 ｍ．ｐ．１９３℃ ＭＳ：６０９Example 82 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxyphenyl-sulfanyl)
-Pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide 0.1 g and 2-pyridylcarboxylic acid azide 0.1 g
What was added to 20 ml of toluene was stirred at 110 ° C. for 3 hours and concentrated. The residue was partitioned between water and chloroform, the organic phase was dried and concentrated. The residue was purified on silica gel with chloroform and recrystallized from chloroform ether. Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6-
(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5
0.09 g of-(2-methoxy-phenylsulfanyl) -pyrimidin-4-yloxy) -ethyl ester was obtained. m. p. 193 ° C MS: 609

【０１７５】出発原料は次のようにして調製した。 ａ）酢酸ホルムアミジン０．８６g およびジメチル（２
−メトキシ−フェニルスルファニル）−マロネート（J.
Org. Chem. 55, 33-38[1990] ）２g を、ＭｅＯＨ４０
mlとナトリウム０．５４g からのナトリウムメチレート
溶液に加えた。この反応混合物を８０℃で４時間攪拌
し、濃縮した。残渣をトルエンと水とに分配し、水相を
pH３に調節した。沈殿物を吸引下にろ別し、エーテルで
洗浄し、乾燥させた。６−ヒドロキシ−５−（２−メト
キシ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−ピ
リミジン−４−オン０．４g を得た。 ｍ．ｐ．２９１℃The starting material was prepared as follows. a) 0.86 g of formamidine acetate and dimethyl (2
-Methoxy-phenylsulfanyl) -malonate (J.
Org. Chem. 55, 33-38 [1990]) 2 g, MeOH40
ml and a sodium methylate solution from 0.54 g of sodium was added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours and concentrated. The residue was partitioned between toluene and water and the aqueous phase
The pH was adjusted to 3. The precipitate was filtered off under suction, washed with ether and dried. 0.4 g of 6-hydroxy-5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -3,4-dihydro-pyrimidin-4-one was obtained. m. p. 291 ° C

【０１７６】ｂ）６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ
−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−ピリミ
ジン−４−オン０．３５g をジオキサン１０mlに加えた
ものを、Heunig塩基０．７mlおよびＰＯＣｌ3 ０．６５
mlで処理した。橙色の反応混合物を８０℃で２０時間攪
拌し、その後、過剰の試薬およびジオキサンを留去し
た。残渣をジクロロメタン中に取り、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 および水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、
残渣を、シリカゲル上、ジクロロメタンで精製した。
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェニルスル
ファニル）−ピリミジン０．２７g を得た。 ｍ．ｐ．１０３℃B) 6-Hydroxy-5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -3,4-dihydro-pyrimidin-4-one (0.35 g) in dioxane (10 ml) was added to Heunig base (0.7 ml) and POCl. 3 0.65
treated with ml. The orange reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours, after which excess reagent and dioxane were distilled off. The residue is taken up in dichloromethane, water, saturated NaHC
Wash with O 3 and water. The organic phase is dried, concentrated,
The residue was purified on silica gel with dichloromethane.
0.27 g of 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -pyrimidine was obtained. m. p. 103 ° C

【０１７７】ｃ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキ
シ−フェニルスルファニル）−ピリミジン０．２４g お
よび（ｐ−tert−ブチルスルホンアミド）カリウム０．
４１５g を乾燥ジメチルスルホキシド５mlに加えたもの
をアルゴン下に１２０℃で１時間加熱した。その後、反
応混合物を水５０mlで処理し、pH１に調節した。沈殿物
を吸引下にろ別し、水洗し、酢酸エチルと水とに分配し
た。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を、シリ
カゲル上、ジクロロメタンおよびクロロホルムで精製し
た。４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−
メトキシ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−
イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．２６g を得た。 ｍ．ｐ．１８６℃C) 4,6-Dichloro-5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -pyrimidine 0.24 g and (p-tert-butylsulfonamido) potassium.
415 g in 5 ml dry dimethylsulfoxide were heated under argon at 120 ° C. for 1 hour. Then the reaction mixture was treated with 50 ml of water and adjusted to pH 1. The precipitate was filtered off under suction, washed with water and partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried, the solvent was evaporated and the residue was purified on silica gel with dichloromethane and chloroform. 4-tert-butyl-N- [6-chloro-5- (2-
Methoxy-phenylsulfanyl) -pyrimidine-4-
Yield-benzenesulfonamide (0.26 g) was obtained. m. p. 186 ° C

【０１７８】ｄ）４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ
−５−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピリ
ミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．１g
を、ナトリウム０．０１５g とエチレングリコール０．
３２６g からのナトリウムグリコレート溶液に加えた。
この反応混合物をアルゴン下に６０℃で２時間攪拌し、
１N 塩酸と酢酸エチルとに分配した。有機相を水洗し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣
を、シリカゲル上、クロロホルムでクロマトグラフィー
に付した。４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェニルスル
ファニル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドを発泡体として得た。 ＭＳ：４８９（Ｍ）D) 0.1 g of 4-tert-butyl-N- [6-chloro-5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide.
0.015 g of sodium and ethylene glycol 0.
A solution of sodium glycolate from 326 g was added.
The reaction mixture was stirred under argon at 60 ° C. for 2 hours,
Partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. Wash the organic phase with water,
It was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was chromatographed on silica gel with chloroform. 4-tert-Butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained as a foam. MS: 489 (M)

【０１７９】実施例８３ 実施例８２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェニルスルファニル）−２，２′−ビピリミジン−
４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−
３−イルカルバミン酸 ２−〔６−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェニ
ルスルファニル）−２，２′−ビピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１１５℃Example 83 In the same manner as in Example 82, 4-tert-butyl-N- [6
-(2-Hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -2,2'-bipyrimidine-
4-yl] -benzenesulfonamide to pyridine-
3-ylcarbamic acid 2- [6-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 115 ° C

【０１８０】出発原料は次のようにして調製した。 ａ）実施例８２のａ）と同様にして、ジメチル（２−メ
トキシ−フェニル−スルファニル）−マロネートおよび
２−アミジンピリミジンから、６−ヒドロキシ−５−
（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２，２′−ビピリミジン−４−オンを油状物と
して得て、これを、実施例８２のｂ）と同様にしてＰＯ
Ｃｌ3 と反応させた。こうして４，６−ジクロロ−５−
（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−２，２′−
ジピリミジンを得て、これを、実施例８２のｃ）と同様
にして、（ｐ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミ
ド）カリウムと反応させた。こうして、４−tert−ブチ
ル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェニル
スルファニル）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドを得て、これを、実施例８２
のｄ）と同様にして、ナトリウムグリコレートで、４−
tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−
２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドに転換した。The starting material was prepared as follows. a) In analogy to Example 82 a) from dimethyl (2-methoxy-phenyl-sulfanyl) -malonate and 2-amidine pyrimidine, 6-hydroxy-5-.
(2-Methoxy-phenylsulfanyl) -3,4-dihydro-2,2'-bipyrimidin-4-one was obtained as an oil, which was treated with PO in the same manner as in Example 82b).
Reacted with Cl 3 . Thus 4,6-dichloro-5-
(2-Methoxy-phenylsulfanyl) -2,2'-
Dipyrimidine was obtained, which was reacted with potassium (p-tert-butyl-benzenesulfonamide) in the same manner as in Example 82 c). Thus, 4-tert-butyl-N- [6-chloro-5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -2,2'-bipyrimidin-4-yl]
Obtaining benzenesulfonamide, which is
In the same manner as in d) of 4-,
tert-Butyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenylsulfanyl)-
It was converted to 2,2'-bipyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide.

【０１８１】実施例８４ ａ）実施例８２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピ
リジルカルボン酸アジドから、ピリジン−４−イルカル
バミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェニルスル
ファニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１５７℃Example 84 a) In the same manner as in Example 82, 4-tert-butyl-N-
[6- (2-Hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -2-methyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide to pyridin-4-yl Carbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -2-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 157 ° C

【０１８２】ｂ）上記に使用したスルホンアミドは、実
施例８２のａ）〜ｄ）の合成手順にしたがって合成した
ものである。ただし、ａ）での酢酸ホルムアミジンに代
えて塩酸アセトアミジンを用いた。B) The sulfonamide used above was synthesized according to the synthetic procedure of a) to d) of Example 82. However, acetamidine hydrochloride was used instead of formamidine acetate in a).

【０１８３】実施例８５ ａ）実施例２のａ）と同様にして、ｐ−tert−ブチル−
Ｎ−〔５−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−ピリミジニ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピリジルカル
ボン酸アジドから、ピリジル−２−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェノキシ）
−６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。Example 85 a) In the same manner as in Example 2 a), p-tert-butyl-
N- [5- (2-bromo-5-methoxyphenoxy)-
From 6- (2-hydroxy-ethoxy) -4-pyrimidinyl] -benzenesulfonamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide to pyridyl-2-ylcarbamic acid
2- [5- (2-bromo-5-methoxy-phenoxy)
-6- (4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１８４】出発原料の調製 ｂ）４，６−ジクロロ−５−（３−メトキシフェノキ
シ）−ピリミジンを、１００℃のＮ−ブロモスクシンイ
ミドの酢酸／酢酸無水物溶液で臭素化することにより、
４，６−ジクロロ−５−（２−ブロモ−５−メトキシフ
ェノキシ）ピリミジンを得て、この化合物から、ｐ−te
rt−ベンゼンスルホンアミドＫを用いて、Ｎ−〔５−
（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−６−クロロ
ピリミジン−４−イル〕−４−tert−ブチル−ベンゼン
スルホンアミドを得て、さらにこの化合物から、Ｎａエ
チレングリコレートを用いて、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕−ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。Preparation of the starting materials b) 4,6-dichloro-5- (3-methoxyphenoxy) -pyrimidine was brominated with an acetic acid / acetic anhydride solution of N-bromosuccinimide at 100 ° C.
4,6-Dichloro-5- (2-bromo-5-methoxyphenoxy) pyrimidine was obtained and from this compound p-te
Using rt-benzenesulfonamide K, N- [5-
(2-Bromo-5-methoxyphenoxy) -6-chloropyrimidin-4-yl] -4-tert-butyl-benzenesulfonamide was obtained, and from this compound p-tert was obtained using Na ethylene glycolate. -Butyl-N-
[5- (2-bromo-5-methoxyphenoxy) -6-
(2-Hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] -benzenesulfonamide was obtained.

【０１８５】実施例８６ ａ）実施例２のａ）と同様にして、ｐ−tert−ブチル−
Ｎ−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕−ベ
ンゼンスルホンアミドから、ピリジン−４−イルカルバ
ミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスル
ホニルアミノ）−５−（３，４−ジメトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。Example 86 a) In analogy to Example 2 a) p-tert-butyl-
N- [5- (3,4-dimethoxy-phenoxy) -6-
From (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] -benzenesulfonamide to pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (3,4-dimethoxy- Phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０１８６】出発原料の調製 ｂ）２−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−プロパ
ン−１，３−ジオン酸を酢酸ホルムアミジンと縮合させ
ることにより、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４，６−ジオールを得て、この化合
物から、ＰＯＣｌ3 を用いて、４，６−ジクロロ−５−
（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを得
て、さらにこの化合物から、ｐ−tert−ブチルベンゼン
スルホンアミドＫを用いて、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−クロロ−５−（３，４−ジメトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ドを得て、さらにこの化合物から、Ｎａエチレングリコ
レートを用いて、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（３，
４−ジメトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスルホンア
ミドを得た。Preparation of starting materials b) 5- (3,4-dimethoxy-phenoxy) by condensing 2- (3,4-dimethoxy-phenoxy) -propane-1,3-dioic acid with formamidine acetate. - pyrimidin-4,6-diol, from this compound, using POCl 3, 4,6-dichloro-5-
(3,4-Dimethoxy-phenoxy) -pyrimidine is obtained, and from this compound, using p-tert-butylbenzenesulfonamide K, 4-tert-butyl-N-
[6-Chloro-5- (3,4-dimethoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained, and from this compound, using Na ethylene glycolate, p-tert-butyl- N- [5- (3,
4-Dimethoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] -benzenesulfonamide was obtained.

【０１８７】実施例８７ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（３，
４−ジメトキシフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスルホンアミ
ドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）Example 87 a) In the same manner as in a) of Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [5- (3,3
4-dimethoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -4-pyrimidinyl] -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6-
(4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5
-(3,4-dimethoxy-phenoxy) -pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 624.2 (M + H)

【０１８８】実施例８８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンス
ルホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−６−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６３２．５（Ｍ＋Ｈ）Example 88 a) In the same manner as in a) of Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and 3,4-dimethoxy-N- [5- (2
-Chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -4-pyrimidinyl] -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid
2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)
-6- (3,4-Dimethoxy-phenylsulfonylamino) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 632.5 (M + H)

【０１８９】ｂ）この出発原料は、実施例１のｅ）の化
合物から出発して、実施例１のｇ）およびｈ）の方法と
同様にして、（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンア
ミド）Ｋを成分として使用することによって得た。 ＭＳ：４１２（Ｍ−ＳＯ2 Ｃｌ）B) This starting material is (3,4-dimethoxybenzenesulfonamide) K, starting from the compound of example 1e) and following the procedure of example 1g) and h). Was used as an ingredient. MS: 412 (M-SO 2 Cl)

【０１９０】実施例８９ ａ）実施例１のａ）と同様にして、フェニルイソシアネ
ートおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−４−イルアミノスルホニル〕−フェノキシ〕−
エチルエステルから、酢酸 ２−〔４−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（２−フェニルカルバモイ
ルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスルファ
モイル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６３９．４（Ｍ＋Ｈ）Example 89 a) In the same manner as in a) of Example 1, phenyl isocyanate and acetic acid 2- [4- [6- (2-hydroxy-
Ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylaminosulfonyl] -phenoxy]-
Acetic acid 2- [4- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- (2-phenylcarbamoyloxy-ethoxy) -pyrimidin-4-ylsulfamoyl] -phenoxy] -ethyl ester was obtained from the ethyl ester. . MS: 639.4 (M + H)

【０１９１】出発原料の調製 ｂ）２−フェノキシ−酢酸エチル９g を塩化メチレン７
５mlに溶解し、続いて、この溶液を、氷冷したクロロス
ルホン酸１１mlに滴下した。この混合物を室温で１時間
反応させ、氷水とＣＨ2 Ｃｌ2 とに分配し、有機相を乾
燥させ、溶媒を最終的に回転エバポレータ上で除去し
た。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。こ
のようにして、２−（４−クロロスルホニルフェノキ
シ）−酢酸エチル４．３g を得た。Preparation of starting materials b) 9 g of 2-phenoxy-ethyl acetate was added to 7 g of methylene chloride.
It was dissolved in 5 ml and subsequently this solution was added dropwise to 11 ml of ice-cooled chlorosulfonic acid. The mixture was reacted at room temperature for 1 hour, partitioned between ice water and CH 2 Cl 2 , the organic phase was dried and the solvent was finally removed on a rotary evaporator. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane. In this way, 4.3 g of ethyl 2- (4-chlorosulfonylphenoxy) -acetate was obtained.

【０１９２】ｃ）６−〔２−（tert−ジメチルシリルオ
キシ）エトキシ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
ピリミジン−４−イルアミン（欧州特許公開第５２６７
０８号公報に記載）０．７８３g をテトラヒドロフラン
３０mlに加えた溶液を、ＮａＨ（６０％）０．４３６g
で処理し、室温で１時間攪拌した。その後、２−（４−
クロロスルホニルフェノキシ）−酢酸エチル０．７g を
加えた。この反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、氷
に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させた。
溶媒を除去し、シリカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチ
ル（１０：１）でクロマトグラフィーに付したのち、な
おもシリル基で保護された生成物４６０mgを白色発泡体
として得た。これを、０℃のアセトニトリル２０mlに加
えて、４０％ＨＦ３mlでゆっくりと処理した。この反応
混合物を１０℃で３０分間、さらに室温で９０分間攪拌
し、次いで氷／２N のＫＨＣＯ3 溶液に注加し、ＣＨ2
Ｃｌ2 で抽出し、有機相を乾燥させた。溶媒を除去した
のち、残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
（３０：１）を溶離剤として用いたクロマトグラフィー
に付した。このようにして、目的生成物３１９mgを得
た。 ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）C) 6- [2- (tert-dimethylsilyloxy) ethoxy] -5- (2-methoxy-phenoxy)
Pyrimidin-4-ylamine (European Patent Publication No. 5267
(Described in Japanese Patent Publication No. 08), 0.783 g was added to 30 ml of tetrahydrofuran to obtain 0.436 g of NaH (60%).
And stirred at room temperature for 1 hour. After that, 2- (4-
0.7 g of chlorosulfonylphenoxy) -ethyl acetate was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours, poured into ice, extracted with ethyl acetate and the organic phase was dried.
After removal of the solvent and chromatography on silica gel with CH 2 Cl 2 / ethyl acetate (10: 1), 460 mg of the product, still protected by the silyl group, is obtained as a white foam. This was added to 20 ml acetonitrile at 0 ° C. and slowly treated with 3 ml 40% HF. The reaction mixture was stirred at 10 ° C. for 30 minutes, then at room temperature for 90 minutes, then poured into ice / 2N KHCO 3 solution and CH 2
It was extracted with Cl 2 and the organic phase was dried. After removing the solvent, the residue was applied on silica gel with CH 2 Cl 2 / MeOH.
Chromatography using (30: 1) as eluent. In this way 319 mg of the expected product are obtained. MS: 520 (M + H)

【０１９３】実施例９０ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジ
ン−４−イルアミノスルホニル〕フェノキシ〕−エチル
エステルから、酢酸 ２−〔４−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−６−（２−ピリジン−２−イルカルバモ
イルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスルフ
ァモイル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４０．５（Ｍ＋Ｈ）Example 90 2-Pyridylcarboxylic acid azide and acetic acid 2- [4- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine- were prepared in the same manner as in Example 2a). 4-ylaminosulfonyl] phenoxy] -ethyl ester to acetic acid 2- [4-5- (2-methoxy-
Phenoxy) -6- (2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethoxy) -pyrimidin-4-ylsulfamoyl] -phenoxy] -ethyl ester was obtained. MS: 640.5 (M + H)

【０１９４】実施例９１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジ
ン−４−イルアミノスルホニル〕フェノキシ〕エチルエ
ステルから、酢酸 ２−〔４−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−（２−ピリジン−４−イルカルバモイ
ルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスルファ
モイル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４０．５（Ｍ＋Ｈ）Example 91 4-Pyridylcarboxylic acid azide and acetic acid 2- [4- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine- were prepared in the same manner as in Example 2a). 4-ylaminosulfonyl] phenoxy] ethyl ester to acetic acid 2- [4-5- (2-methoxy-phenoxy) -6- (2-pyridin-4-ylcarbamoyloxy-ethoxy) -pyrimidin-4-ylsulfa Moyl] -phenoxy] -ethyl ester was obtained. MS: 640.5 (M + H)

【０１９５】実施例９２ 実施例２のａ）と同様にして、３−ピリジルカルボン酸
アジドおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジ
ン−４−イルアミノスルホニル〕フェノキシ〕−エチル
エステルから、酢酸 ２−〔４−〔５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−６−（２−ピリジン−４−イルカルバ
モイルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスル
ファモイル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４０．４（Ｍ＋Ｈ）Example 92 3-pyridylcarboxylic acid azide and acetic acid 2- [4- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine- were prepared in the same manner as in Example 2a). 4-ylaminosulfonyl] phenoxy] -ethyl ester to acetic acid 2- [4- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- (2-pyridin-4-ylcarbamoyloxy-ethoxy) -pyrimidine-4- Ilsulfamoyl] -phenoxy] -ethyl ester was obtained. MS: 640.4 (M + H)

【０１９６】実施例９３ 実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロフェニルイ
ソシアネートおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピ
リミジン−４−イルアミノスルホニル〕フェノキシ〕−
エチルエステルから、酢酸 ２−〔４−〔６−〔２−
（２−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−エト
キシ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルスルファモイル〕−フェノキシ〕−エチル
エステルを得た。 ＭＳ：６５７．４（Ｍ＋Ｈ）Example 93 2-fluorophenylisocyanate and acetic acid 2- [4- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine-4 were prepared in the same manner as in Example 1a). -Ylaminosulfonyl] phenoxy]-
From ethyl ester, acetic acid 2- [4- [6- [2-
(2-Fluoro-phenylcarbamoyloxy) -ethoxy] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylsulfamoyl] -phenoxy] -ethyl ester was obtained. MS: 657.4 (M + H)

【０１９７】実施例９４ 実施例８９の化合物の塩基性ケン化により、フェニルカ
ルバミン酸 ２−〔６−〔４−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−フェニルスルホニルアミノ〕−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９７．３（Ｍ＋Ｈ）Example 94 Phenylcarbamic acid 2- [6- [4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) by basic saponification of the compound of Example 89. ) -Pyrimidin-4-yloxy]-
Obtained the ethyl ester. MS: 597.3 (M + H)

【０１９８】実施例９５ 実施例９０で調製した化合物の塩基性ケン化により、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９８．６（Ｍ＋Ｈ）Example 95 The basic saponification of the compound prepared in Example 90 gives pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- [4- (2
-Hydroxy-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 598.6 (M + H)

【０１９９】実施例９６ 実施例９１で調製した化合物の塩基性ケン化により、ピ
リジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル−スルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９６．６（Ｍ−Ｈ）Example 96 Pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6- [4- (2 is prepared by basic saponification of the compound prepared in Example 91.
-Hydroxy-ethoxy) -phenyl-sulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 596.6 (MH)

【０２００】実施例９７ 実施例９２で調製した化合物の塩基性ケン化により、ピ
リジン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル−スルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）Example 97 By basic saponification of the compound prepared in Example 92, pyridin-3-ylcarbamic acid 2- [6- [4- (2
-Hydroxy-ethoxy) -phenyl-sulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 598.4 (M + H)

【０２０１】実施例９８ 実施例９３で調製した化合物の塩基性ケン化により、２
−フルオロ−フェニルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルスルホニルア
ミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６１５．４（Ｍ＋Ｈ）Example 98 By basic saponification of the compound prepared in Example 93, 2
-Fluoro-phenylcarbamic acid 2- [6- [4-
(2-Hydroxy-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 615.4 (M + H)

【０２０２】実施例９９ 実施例１のａ）と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ−３−（２−
モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベン
ゼンスルホンアミドおよび２−フルオロイソシアネート
から、２−フルオロ−フェニルカルバミン酸 ２−〔６
−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−
２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミノ〕
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７２８．５（Ｍ＋Ｈ）Example 99 N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) was prepared in the same manner as in Example 1, a).
-Pyrimidin-4-yl] -4-methoxy-3- (2-
From morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide and 2-fluoroisocyanate, 2-fluoro-phenylcarbamic acid 2- [6
-[4-Methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-
2-oxo-ethoxy) -phenylsulfonylamino]
-5- (2-Methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4
-Yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 728.5 (M + H)

【０２０３】出発原料の調製のためには、２−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−１−（モルホリン−４−イル）
−エタンをクロロスルホン酸と反応させて、４−メトキ
シ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エ
トキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドを得て、これを
実施例８９のｃ）のアミンと、同様に反応させた。 ＭＳ：５９１（Ｍ＋Ｈ）For the preparation of starting materials, 2- (2-methoxy-phenoxy) -1- (morpholin-4-yl)
-Ethane is reacted with chlorosulfonic acid to give 4-methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonyl chloride, which is the amine of Example 89c). And reacted in the same manner. MS: 591 (M + H)

【０２０４】実施例１００ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび酢酸 Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イル〕−４−メトキシ−３−（２−モルホリン
−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホ
ンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−〔４−メトキシ−３−〔２−モルホリン−４−イ
ル−２−オキソ−エトキシ〕−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７０９．２（Ｍ−Ｈ）Example 100 2-Pyridylcarboxylic acid azide and acetic acid N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidine- were prepared in the same manner as in Example 2a). 4-yl] -4-methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- [4-Methoxy-3- [2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy] -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester Got MS: 709.2 (MH)

【０２０５】実施例１０１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イル〕−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−
イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミ
ドから、ピリジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−
〔４−メトキシ−３−〔２−モルホリン−４−イル−２
−オキソ−エトキシ〕−フェニルスルホニルアミノ〕−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１１．４（Ｍ＋Ｈ）Example 101 4-pyridylcarboxylic acid azide and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) were prepared in the same manner as in Example 2a).
-5- (2-Methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4
-Yl] -4-methoxy-3- (2-morpholin-4-
Yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide to pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6-
[4-methoxy-3- [2-morpholin-4-yl-2
-Oxo-ethoxy] -phenylsulfonylamino]-
5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4-
Iloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 711.4 (M + H)

【０２０６】実施例１０２ 実施例２のａ）と同様にして、ピラジンカルボン酸アジ
ドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル
−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドか
ら、ピラジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−〔４−
メトキシ−３−〔２−モルホリン−４−イル−２−オキ
ソ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミノ〕−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１２．５（Ｍ＋Ｈ）Example 102 Pyrazinecarboxylic acid azide and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5 were prepared in the same manner as in Example 2, a).
From (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -4-methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide to pyrazin-2-ylcarbamic acid 2- [6- [4-
Methoxy-3- [2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -5-
(2-Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 712.5 (M + H)

【０２０７】実施例１０３ ａ）実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロ−イソ
シアネートおよび酢酸２−〔４−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミノスルホニル〕
−フェノキシ〕−エチルエステルから、酢酸 ２−〔４
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−〔２−（２−フルオロ−フェニルカルバモイルオキ
シ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イルスルファモイ
ル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６９１．６（Ｍ＋Ｈ）Example 103 a) In the same manner as in a) of Example 1, 2-fluoro-isocyanate and acetic acid 2- [4- [5- (2-chloro-
5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-
Ethoxy) -pyrimidin-4-ylaminosulfonyl]
-Phenoxy] -ethyl ester to acetic acid 2- [4
-[5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-
6- [2- (2-Fluoro-phenylcarbamoyloxy) -ethoxy] -pyrimidin-4-ylsulfamoyl] -phenoxy] -ethyl ester was obtained. MS: 691.6 (M + H)

【０２０８】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物（ＭＳ：５５４．３（Ｍ＋
Ｈ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、６−〔２−
（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキ
シ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルアミンおよび実施例８９のｂ）
のスルホニルクロリドから調製した。Preparation of starting materials b) Compound used above (MS: 554.3 (M +
H)) is carried out in the same manner as in Example 89 c), 6- [2-
(Tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)
-Pyrimidin-4-ylamine and b) of Example 89)
Prepared from sulfonyl chloride of.

【０２０９】ｃ）実施例１のｅ）の４，６−ジクロロ−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン９．９g をエタノール４００mlに加えた−７８℃
の溶液に、ＮＨ3 約５００mlを導入した。その後、この
反応混合物を−７８℃で１５時間、さらに室温で５０時
間攪拌し、最終的に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ルと水とに分配し、有機相を処理した。このようにし
て、６−クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミン８．５３g を
黄色の結晶として得た。 ＭＳ：２８５（Ｍ）C) 4,6-dichloro-of Example 1 e)
5- (2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidine (9.9 g) was added to 400 ml of ethanol at -78 ° C.
About 500 ml of NH 3 was introduced into the solution of. The reaction mixture was then stirred at -78 ° C for 15 hours, then at room temperature for 50 hours, and finally the solvent was evaporated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the organic phase was worked up. In this way 8.53 g of 6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylamine was obtained as yellow crystals. MS: 285 (M)

【０２１０】ｄ）ナトリウム０．８２g をエチレングリ
コール１００mlに加えた５０℃の溶液に、先に得た化合
物８．５３g を加えた。この溶液を１００℃で２０時間
加熱し、その後、半−飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液とＣＨ2 Ｃｌ
2 とに分配し、処理した。２−〔６−アミノ−５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−１−エタノ−ル８．３g を白色
固体として得て、これを、さらに精製することなしにシ
リル化した。このために、上記の物質８．３gを塩化メ
チレン３００mlに溶解し、ジメチルアミノピリジン８．
１５g で処理し、最終的に室温で、tert−ブチルジメチ
ルクロロシラン１０．０５g で処理した。この反応溶液
を室温で５時間攪拌した。次に、この溶液をろ過し、溶
液を蒸発させ、蒸発残渣を半−飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液と酢
酸エチルとに分配し、有機相を処理した。続いて、塩化
メチレン／ヘキサンから結晶化させて、６−〔２−（te
rt−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イルアミンを得た。 ＭＳ：４１０（Ｍ−ＣＨ3 ）D) To a solution of 0.82 g of sodium in 100 ml of ethylene glycol at 50 ° C., 8.53 g of the compound obtained above was added. The solution was heated at 100 ° C. for 20 hours, then half-saturated NH 4 Cl solution and CH 2 Cl
Divided into 2 and processed. 2- [6-amino-5- (2
8.3 g of -chloro-5-methoxy-phenoxy) -4-pyrimidin-4-yloxy] -1-ethanol were obtained as a white solid, which was silylated without further purification. For this, 8.3 g of the above substance are dissolved in 300 ml of methylene chloride and dimethylaminopyridine 8.
It was treated with 15 g and finally with 10.05 g of tert-butyldimethylchlorosilane at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours. Then, the solution was filtered and the solution was evaporated and the evaporation residue semi - partitioned between saturated solution of NH 4 Cl and ethyl acetate and treated with an organic phase. Subsequently, it was crystallized from methylene chloride / hexane to give 6- [2- (te
rt-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy]
-5- (2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylamine was obtained. MS: 410 (M-CH 3 )

【０２１１】実施例１０４ 実施例１０３のａ）で調製した化合物の塩基性ケン化に
より、２−フルオロ−フェニルカルバミン酸 ２−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルスルホ
ニルアミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステルを得た。Example 104 2-Fluoro-phenylcarbamic acid 2- [5 was prepared by basic saponification of the compound prepared in Example 103 a).
-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-
[4- (2-Hydroxy-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained.

【０２１２】実施例１０５ 実施例２のａ）と同様にして、酢酸 ２−〔４−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミ
ノスルホニル〕−フェノキシ〕−エチルエステルおよび
２−ピリジルカルボン酸アジドから、酢酸 ２−〔４−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ−エト
キシ）−ピリミジン−４−イルスルファモイル〕−フェ
ノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７４．５（Ｍ＋Ｈ）Example 105 In the same manner as in Example 2 a), acetic acid 2- [4- [5-
(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2
-Hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-ylaminosulfonyl] -phenoxy] -ethyl ester and 2-pyridylcarboxylic acid azide to acetic acid 2- [4-
[5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6
-(2-Pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethoxy) -pyrimidin-4-ylsulfamoyl] -phenoxy] -ethyl ester was obtained. MS: 674.5 (M + H)

【０２１３】実施例１０６ 実施例１０５で調製した化合物の塩基性ケン化により、
ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔４−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミノ〕
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６３２．４（Ｍ＋Ｈ）Example 106 By basic saponification of the compound prepared in Example 105,
Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [4- (2-
Hydroxy-ethoxy) -phenylsulfonylamino]
-Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 632.4 (M + H)

【０２１４】実施例１０７ ａ）実施例１のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メト
キシ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−
エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドおよび２−フルオ
ロ−イソシアネートから、２−フルオロ−フェニルカル
バミン酸 ２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリ
ン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスル
ホニルアミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステルを得た。 ＭＳ：７６２．５（Ｍ＋Ｈ）Example 107 a) In analogy to Example 1 a), N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidine-4- Yl] -4-methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-
2-Ethoxy) -benzenesulfonamide and 2-fluoro-isocyanate to give 2-fluoro-phenylcarbamic acid 2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [4-methoxy-3- (2- Morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 762.5 (M + H)

【０２１５】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した出発化合物（ＭＳ：５２５（Ｍ−Ｓ
Ｏ2 Ｃｌ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、実施
例９９のスルホニルクロリドおよび６−〔２−（tert−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルアミンから調製した。Preparation of starting materials b) Starting compound used above (MS: 525 (MS
O 2 Cl)) is the same as in Example 89 c), and the sulfonyl chloride and 6- [2- (tert-
Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5
Prepared from-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylamine.

【０２１６】実施例１０８ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ
−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エト
キシ）−ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピリジルカ
ルボン酸アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニル
アミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：７４５．５（Ｍ＋Ｈ）Example 108 N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] was prepared in the same manner as in Example 2, a). From 4-methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide, pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2- Chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [4-methoxy-3- (2-morpholine-4
-Yl-2-oxo-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 745.5 (M + H)

【０２１７】実施例１０９ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ
−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エト
キシ）−ベンゼンスルホンアミドおよび４−ピリジルカ
ルボン酸アジドから、ピリジン−４−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニル
アミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：７４５．６（Ｍ＋Ｈ）Example 109 N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] was prepared in the same manner as in Example 2, a). From 4-methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide and 4-pyridylcarboxylic acid azide, pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [5- (2- Chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [4-methoxy-3- (2-morpholine-4
-Yl-2-oxo-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 745.6 (M + H)

【０２１８】実施例１１０ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ
−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エト
キシ）−ベンゼンスルホンアミドおよびピラジンカルボ
ン酸アジドから、ピラジン−２−イルカルバミン酸 ２
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル
−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：７４６．４（Ｍ＋Ｈ）Example 110 N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] was prepared in the same manner as in Example 2, a). From 4-methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide and pyrazinecarboxylic acid azide to pyrazin-2-ylcarbamic acid 2
-[5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-
6- [4-Methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 746.4 (M + H)

【０２１９】実施例１１１ ａ）実施例１のａ）と同様にして、フェニルイソシアネ
ートおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル〕−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イ
ル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
から、フェニルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−メトキ
シ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エ
トキシ）−フェニルスルホニルアミノ〕−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１０．５（Ｍ＋Ｈ）Example 111 a) In the same manner as in Example 1, a), phenyl isocyanate and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy)-
5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4-
Yl] -4-methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide to phenylcarbamic acid 2- [6- [4-methoxy-3- (2-morpholine- 4-yl-2-oxo-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy]
-The ethyl ester was obtained. MS: 710.5 (M + H)

【０２２０】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物は、実施例８９のｃ）と同様
にして、実施例９９のスルホニルクロリドおよび６−
〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−
エトキシ〕−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−４−イルアミンから得た。Preparation of Starting Materials b) The compounds used above were prepared according to the procedure described in Example 89, c), using the sulfonyl chlorides of Example 99 and 6-
[2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-
Obtained from ethoxy] -5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylamine.

【０２２１】ｃ）ｂ）に使用したアミンは、実施例１０
３のｃ）およびｄ）にしたがって、４，６−ジクロロ−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン（欧州
特許公開第５２６７０８号公報に記載）から得た。C) The amine used in b) was the same as in Example 10.
3, c) and d), 4,6-dichloro-
Obtained from 5- (3-methoxy-phenoxy) -pyrimidine (described in EP-A-526708).

【０２２２】実施例１１２ ａ）実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロ−イソ
シアネートおよび５−〔Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−ピリミジン−４−イル〕アミノスルホニル〕−
２−メトキシ−フェノキシ酢酸 エチルエステルから、
〔５−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−〔２−（２−フルオロフェニルカルバモイル
オキシ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イルスルファ
モイル〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−酢酸 エチル
エステルを得た。 ＭＳ：６２１（Ｍ−ＳＯ2 Ｃｌ）Example 112 a) In a manner analogous to a) of Example 1, 2-fluoro-isocyanate and 5- [N- [5- (2-chloro-5-
Methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] aminosulfonyl]-
From 2-methoxy-phenoxyacetic acid ethyl ester,
[5- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [2- (2-fluorophenylcarbamoyloxy) -ethoxy] -pyrimidin-4-ylsulfamoyl] -2-methoxy-phenoxy] -Acetic acid ethyl ester was obtained. MS: 621 (M-SO 2 Cl)

【０２２３】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した出発原料（ＭＳ：４８４（Ｍ−ＳＯ
2 Ｃｌ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、６−
〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−
エトキシ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−４−イルアミンおよび（２−メト
キシ−５−クロロスルホニル）フェノキシ酢酸 エチル
エステル（調製法は欧州特許公開第５２６７０８号公報
に記載）から得た。Preparation of Starting Material b) Starting material used above (MS: 484 (M-SO
2 Cl)) was added to 6- in the same manner as in c) of Example 89.
[2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-
Ethoxy] -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylamine and (2-methoxy-5-chlorosulfonyl) phenoxyacetic acid ethyl ester (preparation method is described in EP-A-526708). ) Got from.

【０２２４】実施例１１３ 実施例１１２のａ）で調製した化合物の塩基性ケン化に
より、５−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−〔２−（２−フルオロ−フェニル−カルバ
モイルオキシ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イルス
ルファモイル〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−酢酸を
得た。 ＭＳ：６９３．４（Ｍ＋Ｈ）Example 113 5- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [2- (2-fluoro-) was obtained by basic saponification of the compound prepared in Example 112 a). Phenyl-carbamoyloxy) -ethoxy] -pyrimidin-4-ylsulfamoyl] -2-methoxy-phenoxy] -acetic acid was obtained. MS: 693.4 (M + H)

【０２２５】実施例１１４ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−４−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンア
ミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
〔４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エト
キシ〕−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１５．３（Ｍ＋Ｈ）Example 114 a) In analogy to Example 2 a), 2-pyridylcarboxylic acid azide and N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy- Ethoxy)
-Pyrimidin-4-yl] -4- (2-morpholine-4
-Yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5
-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-
[4- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy] -phenylsulfonylamino] -pyrimidine-4
-Yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 715.3 (M + H)

【０２２６】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物（ＭＳ：４９５（Ｍ−ＳＯ2
Ｃｌ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、６−〔２
−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エト
キシ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルアミンおよび４−（２−モ
ルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから得た。Preparation of starting materials b) Compound used above (MS: 495 (M-SO 2
Cl)) is the same as 6- [2
-(Tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylamine and 4- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy ) -Benzenesulfonyl chloride.

【０２２７】ｃ）上記に使用したスルホニルクロリド
は、実施例８９のｂ）と同様にして、４−（フェノキシ
アセチル）−モルホリンおよびクロロスルホン酸から得
た。C) The sulfonyl chloride used above was obtained from 4- (phenoxyacetyl) -morpholine and chlorosulfonic acid analogously to Example 89 b).

【０２２８】実施例１１５ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−（２−モ
ルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼ
ンスルホンアミドおよびピラジンカルボン酸アジドか
ら、ピラジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔４−
（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ〕
−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１６．４（Ｍ＋Ｈ）Example 115 N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] was prepared in the same manner as in Example 2, a). From 4- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide and pyrazinecarboxylic acid azide, pyrazin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2
-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [4-
(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy]
-Phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 716.4 (M + H)

【０２２９】実施例１１６ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−（２−モルホリン−４−イル−２−
オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドから、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−６−〔４−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ〕−フェニルスルホニル
アミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６８１．３（Ｍ＋Ｈ）Example 116 a) Analogous to a) of Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidine are prepared. -4-yl] -4- (2-morpholin-4-yl-2-
Oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- [4- (2-morpholine-4
-Yl-2-oxo-ethoxy] -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 681.3 (M + H)

【０２３０】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料は、実施例８９のｃ）と同様にし
て、実施例１１４の化合物をスルホニルクロリドとして
使用して調製した。Preparation of Starting Materials b) The above starting materials were prepared in a similar manner to Example 89, c), using the compound of Example 114 as the sulfonyl chloride.

【０２３１】実施例１１７ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イル〕−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキ
ソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジ
ン−４−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−６−〔４−（２−モルホリン−４−イ
ル−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６８１．５（Ｍ＋Ｈ）Example 117 4-pyridylcarboxylic acid azide and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) were prepared in the same manner as in Example 2a).
-5- (2-Methoxy-phenoxy) -pyrimidine-4
-Yl] -4- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -benzenesulfonamide to pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- [ 4- (2-Morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 681.5 (M + H)

【０２３２】実施例１１８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−（３−モルホリン−４−イル−３−
オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドから、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−６−〔４−（３−モルホリン−４
−イル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニル
アミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６７９．４（Ｍ＋Ｈ）Example 118 a) Analogous to a) of Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidine are prepared. -4-yl] -4- (3-morpholin-4-yl-3-
Oxo-propyl) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- [4- (3-morpholine-4
-Yl-3-oxo-propyl) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 679.4 (M + H)

【０２３３】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：５５８（Ｍ））は、実施例
８９のｃ）と同様にして、４−（３−モルホリン−４−
イル−３−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルク
ロリドをスルホニルクロリドとして使用して得た。Preparation of Starting Material b) The above starting material (MS: 558 (M)) was treated with 4- (3-morpholine-4-) in the same manner as in c) of Example 89.
Obtained using yl-3-oxo-propyl) -benzenesulfonyl chloride as the sulfonyl chloride.

【０２３４】ｃ）前述のスルホクロリド（ＭＳ：３１７
（Ｍ＋Ｈ））は、実施例８９のｂ）にしたがって、４−
（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−モルホリンお
よびクロロスルホン酸から出発して得た。C) The above-mentioned sulfochloride (MS: 317)
(M + H)) is 4- according to Example 89b).
Obtained starting from (1-oxo-3-phenylpropyl) -morpholine and chlorosulfonic acid.

【０２３５】実施例１１９ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−４−（３−モルホリン−４
−イル−３−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンア
ミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
〔４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロ
ピル）−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１３．６（Ｍ＋Ｈ）Example 119 a) In the same manner as in a) of Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy- Ethoxy)
-Pyrimidin-4-yl] -4- (3-morpholine-4
-Yl-3-oxo-propyl) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5
-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-
[4- (3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -phenylsulfonylamino] -pyrimidine-4
-Yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 713.6 (M + H)

【０２３６】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：５５７（Ｍ−Ｃｌ））は、
実施例８９のｃ）と同様にして、６−〔２−（tert−ブ
チル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルアミンおよび実施例１１８のスルホニルク
ロリドから出発して得た。Preparation of Starting Material b) The above-mentioned starting material (MS: 557 (M-Cl)) is
6- [2- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5- as in Example 89, c).
Obtained starting from (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylamine and the sulfonyl chloride of Example 118.

【０２３７】実施例１２０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−メトキシ−３−（３−モルホリン−
４−イル−３−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホン
アミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−〔４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イ
ル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７０９．５（Ｍ＋Ｈ）Example 120 a) Analogous to a) of Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidine are prepared. -4-yl] -4-methoxy-3- (3-morpholine-
4-yl-3-oxo-propyl) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- [4-Methoxy-3- (3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester Got MS: 709.5 (M + H)

【０２３８】出発原料の調製 ｂ）前述の化合物（ＭＳ：５２４（Ｍ−ＳＯ2 ））は、
実施例８９のｃ）と同様にして、４−メトキシ−３−
（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）
−ベンゼンスルホニルクロリドを出発原料として使用し
て得た。Preparation of Starting Materials b) The above compound (MS: 524 (M-SO 2 ))
4-methoxy-3- as in example 89c).
(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)
Obtained using benzenesulfonyl chloride as starting material.

【０２３９】ｃ）上記のスルホクロリドは、実施例８９
のｂ）と同様にして、３−（２−メトキシ−フェニル）
−１−モルホリン−４−イルプロパノンおよびクロロス
ルホン酸から調製した。C) The above sulfochloride is prepared according to Example 89.
3- (2-methoxy-phenyl) in the same manner as in b) above.
Prepared from -1-morpholin-4-ylpropanone and chlorosulfonic acid.

【０２４０】実施例１２１ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ−３−（３−
モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−ベン
ゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミ
ン酸 ２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−〔４−メトキシ−３−（３−モルホリン−
４−イル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニ
ルアミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルを得た。 ＭＳ：７４３．４（Ｍ＋Ｈ）Example 121 a) In analogy to Example 2 a), 2-pyridylcarboxylic acid azide and N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy- Ethoxy)
-Pyrimidin-4-yl] -4-methoxy-3- (3-
From morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [4-methoxy-3 -(3-morpholine-
4-yl-3-oxo-propyl) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 743.4 (M + H)

【０２４１】ｂ）前述の化合物（ＭＳ：６２３．６（Ｍ
＋Ｈ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、６−〔２
−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エト
キシ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルアミンおよび実施例１２０
のｂ）スルホニルクロリドから得た。B) The above compound (MS: 623.6 (M
+ H)) is the same as c) of Example 89, and 6- [2
-(Tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy] -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-ylamine and Example 120
B) from sulfonyl chloride.

【０２４２】実施例１２２ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ
−３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロ
ピル）−ベンゼンスルホンアミドおよびピラジンカルボ
ン酸アジドから、ピリミジン−２−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−６−〔４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イ
ル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：７４４．５（Ｍ＋Ｈ）Example 122 N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] was prepared in the same manner as in Example 2, a). From 4-methoxy-3- (3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -benzenesulfonamide and pyrazinecarboxylic acid azide to pyrimidin-2-ylcarbamic acid
2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)
-6- [4-Methoxy-3- (3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 744.5 (M + H)

【０２４３】実施例１２３ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−メトキシ−３−（３−オキソ−３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホン
アミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔５−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−〔４−メト
キシ−３−（３−ピペリジン−１−イル−３−オキソ−
プロピル）−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７０７．５（Ｍ＋Ｈ）Example 123 a) 2-Pyridylcarboxylic acid azide and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidine are prepared analogously to a) of Example 2. -4-yl] -4-methoxy-3- (3-oxo-3-
Piperidin-1-yl-propyl) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[5- (4-Methoxy-phenoxy) -6- [4-methoxy-3- (3-piperidin-1-yl-3-oxo-
Propyl) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 707.5 (M + H)

【０２４４】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料は、実施例８９のｃ）と同様にし
て、４−メトキシ−３−（３−オキソ−ピペリジン−１
−イル−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロリドを反
応成分として使用して得た。Preparation of Starting Material b) The above-mentioned starting material was prepared in the same manner as in c) of Example 89, 4-methoxy-3- (3-oxo-piperidine-1).
Obtained using -yl-propyl) -benzenesulfonyl chloride as reaction component.

【０２４５】ｃ）前述のスルホニルクロリド（ＭＳ：３
４５（Ｍ））は、実施例８９のｂ）にしたがって、３−
（２−メトキシ−フェニル）−１−ピペリジン−１−イ
ル−プロパノンおよびクロロスルホン酸から合成した。C) The aforementioned sulfonyl chloride (MS: 3
45 (M)) was prepared according to Example 89 b) by 3-
Synthesized from (2-methoxy-phenyl) -1-piperidin-1-yl-propanone and chlorosulfonic acid.

【０２４６】実施例１２４ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−〔２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−
ビピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ−３−（３−
ピペリジン−１−イル−３−オキソ−プロピル）−ベン
ゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミ
ン酸 ２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−
〔４−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イル−３
−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニルアミノ〕−
２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルを得た。 ＭＳ：７８５．５（Ｍ＋Ｈ）Example 124 a) Analogous to a) of Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and N- [6- [2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2 are obtained. , 2'-
Bipyrimidin-4-yl] -4-methoxy-3- (3-
From piperidin-1-yl-3-oxo-propyl) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6-
[4-methoxy-3- (3-piperidin-1-yl-3
-Oxo-propyl) -phenylsulfonylamino]-
2,2'-Bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 785.5 (M + H)

【０２４７】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物（ＭＳ：６６５．５（Ｍ＋
Ｈ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、実施例１２
３のｂ）のスルホニルクロリドおよび６−〔２−（tert
−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリ
ミジン−４−イルアミンから得た。Preparation of starting materials b) Compound used above (MS: 665.5 (M +
H)) is the same as in Example 89
3b) sulfonyl chloride and 6- [2- (tert
-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethoxy]-
Obtained from 5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamine.

【０２４８】ｃ）上記の出発原料（ＭＳ：４５４（Ｍ−
ＣＨ3 ））は、実施例１０３のｃ）およびｄ）にしたが
って、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２，２′−ビピリミジンから得た。C) The above-mentioned starting material (MS: 454 (M-
CH 3)), in accordance with c) and d) of Example 103, 4,6-dichloro-5- (2-methoxy - obtained from phenoxy) -2,2'-bipyrimidine.

【０２４９】実施例１２５ ａ）実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロ−イソ
シアネートおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−メトキシ−３−（２−オキソ−２−
ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホン
アミドから、２−フルオロ−フェニルカルバミン酸 ２
−〔６−〔４−メトキシ−３−（２−オキソ−２−ピペ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニルスルホニルア
ミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７２６．６（Ｍ＋Ｈ）Example 125 a) In analogy to Example 1 a) 2-fluoro-isocyanate and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidine-]. 4-yl] -4-methoxy-3- (2-oxo-2-
From piperidin-1-yl-ethoxy) -benzenesulfonamide to 2-fluoro-phenylcarbamic acid 2
-[6- [4-Methoxy-3- (2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyridin-4-yloxy] -ethyl The ester was obtained. MS: 726.6 (M + H)

【０２５０】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：５２４（Ｍ−ＳＯ2 ））
は、実施例８９のｃ）と同様にして、４−メトキシ−３
−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−ベンゼンスルホニルクロリドを反応成分として使
用して得た。Preparation of Starting Material b) Starting Material Above (MS: 524 (M-SO 2 ))
Is 4-methoxy-3 in the same manner as in Example 89 c).
Obtained using-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzenesulfonyl chloride as reaction component.

【０２５１】ｃ）前述のスルホニルクロリドは、実施例
８９のｂ）にしたがって、２−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−１−ピペリジン−１−イル−エタノンから合成
した。C) The above sulfonyl chloride was synthesized from 2- (2-methoxy-phenoxy) -1-piperidin-1-yl-ethanone according to Example 89b).

【０２５２】実施例１２６ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−メトキシ−２−（３−モルホリン−
４−イル−３−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホン
アミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−〔４−メトキシ−２−（３−モルホリン−４−イ
ル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７０９．４（Ｍ＋Ｈ）Example 126 a) 2-Pyridylcarboxylic acid azide and N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidine are prepared in the same manner as in Example 2 a). -4-yl] -4-methoxy-2- (3-morpholine-
4-yl-3-oxo-propyl) -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- [4-Methoxy-2- (3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester Got MS: 709.4 (M + H)

【０２５３】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：５２４（Ｍ−ＳＯ2 ））
は、実施例８９のｃ）と同様にして、４−メトキシ−２
−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピ
ル）−ベンゼンスルホンアミドを反応成分として使用し
て得た。Preparation of Starting Material b) Starting Material Above (MS: 524 (M-SO 2 ))
Is 4-methoxy-2 in the same manner as in Example 89 c).
Obtained using-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -benzenesulfonamide as the reaction component.

【０２５４】ｃ）前述のスルホニルクロリドは、実施例
８９のｂ）と同様にして、３−（３−メトキシ−フェニ
ル）−１−モルホリン−４−イル−プロパノンおよびク
ロロスルホン酸から合成した。C) The above sulfonyl chloride was synthesized from 3- (3-methoxy-phenyl) -1-morpholin-4-yl-propanone and chlorosulfonic acid in the same manner as in Example 89 b).

【０２５５】実施例１２７ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−（２−ブロモ−エトキシ）−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスル
ホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２
−〔６−〔４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニルス
ルホニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６６０．３（Ｍ＋Ｈ）Example 127 a) In analogy to Example 2, a), 2-pyridylcarboxylic acid azide and 4- (2-bromo-ethoxy) -N-
[6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -4-pyrimidinyl] -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2
-[6- [4- (2-Bromo-ethoxy) -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy)
-Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 660.3 (M + H)

【０２５６】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：４７５（Ｍ−ＳＯ2 ））
は、実施例８９のｃ）にしたがって、４−（２−ブロモ
−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドを反応成分
として使用して得た。Preparation of Starting Material b) Starting Material Above (MS: 475 (M-SO 2 ))
Was obtained according to Example 89 c) using 4- (2-bromo-ethoxy) -benzenesulfonyl chloride as the reaction component.

【０２５７】実施例１２８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび酢酸３−〔４−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イルスルファモイル〕−フェノキシ〕
−プロピルエステルから、酢酸 ３−〔４−〔５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ピリジン−２−
イルカルバモイルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４
−イルスルファモイル〕−フェノキシ〕−プロピルエス
テルを得た。 ＭＳ：６５４．５（Ｍ＋Ｈ）Example 128 a) In the same manner as in Example 2 a), 2-pyridylcarboxylic acid azide and acetic acid 3- [4- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy- Phenoxy)-
Pyrimidin-4-ylsulfamoyl] -phenoxy]
-Propyl ester to acetic acid 3- [4- [5- (2
-Methoxy-phenoxy) -6- (2-pyridine-2-
Ilcarbamoyloxy-ethoxy) -pyrimidine-4
-Ylsulfamoyl] -phenoxy] -propyl ester was obtained. MS: 654.5 (M + H)

【０２５８】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物（ＭＳ：５３４．３（Ｍ＋
Ｈ））は、実施例８９のｃ）にしたがって、酢酸 ３−
（４−クロロスルホニルフェノキシ）−プロピルエステ
ルをスルホニルクロリドとして使用して得た。Preparation of starting materials b) Compound used above (MS: 534.3 (M +
H)) is acetic acid 3-according to c) of Example 89.
Obtained using (4-chlorosulfonylphenoxy) -propyl ester as the sulfonyl chloride.

【０２５９】ｃ）前述のスルホクロリドは、実施例８９
のｂ）と同様にして、３−フェノキシ−１−プロパノー
ルアセテートおよびクロロスルホン酸から得た。C) The above-mentioned sulfochloride was prepared according to Example 89.
Obtained from 3-phenoxy-1-propanol acetate and chlorosulfonic acid in a similar manner to b).

【０２６０】実施例１２９ 実施例１２８のａ）で調製した化合物のアルカリ性ケン
化により、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６
−〔４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルス
ルホニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６１２．４（Ｍ＋Ｈ）Example 129 Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6] was obtained by alkaline saponification of the compound prepared in Example 128 a).
-[4- (3-Hydroxy-propoxy) -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy)
-Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 612.4 (M + H)

【０２６１】実施例１３０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ−３−
（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−
ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピリジルカルボン酸
アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イ
ル−２−オキソ−エチル）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６９５．６（Ｍ＋Ｈ）Example 130 a) N- [6- (2-Hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -4 as in Example 2, a). -Methoxy-3-
(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-
From benzenesulfonamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide, pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- [4-Methoxy-3- (2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl) -phenylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester Got MS: 695.6 (M + H)

【０２６２】出発原料の調製 ｂ）上記の化合物（ＭＳ：５１０（Ｍ−ＳＯ2 ））は、
実施例８９のｃ）と同様にして、４−メトキシ−３−
（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−
ベンゼンスルホニルクロリドから得た。Preparation of Starting Materials b) The above compound (MS: 510 (M-SO 2 ))
4-methoxy-3- as in example 89c).
(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-
Obtained from benzenesulfonyl chloride.

【０２６３】ｃ）スルホニルクロリドは、実施例８９の
ｂ）と同様にして、２−（２−メトキシ−フェニル）−
１−（モルホリン−４−イル）−エタノンおよびクロロ
スルホン酸から得た。C) Sulfonyl chloride can be prepared by treating 2- (2-methoxy-phenyl)-in the same manner as in b) of Example 89.
Obtained from 1- (morpholin-4-yl) -ethanone and chlorosulfonic acid.

【０２６４】実施例１３１ ａ）実施例１のａ）と同様にして、４−tert−ブチル−
Ｎ−〔６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドおよびフェニルイソシア
ネートから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−（３−フ
ェニル−ウレイド）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：５２６（Ｍ−ＳＯ2 Ｃｌ）Example 131 a) In the same manner as in a) of Example 1, 4-tert-butyl-
From N- [6- (2-amino-ethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide and phenylisocyanate, 4-tert-butyl-N- Obtained [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [2- (3-phenyl-ureido) -ethoxy] -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide. MS: 526 (M-SO 2 Cl)

【０２６５】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：４０７（Ｍ−ＳＯ2 Ｃ
ｌ））は、実施例１のｈ）と同様にして調製した。ただ
しエチレングリコールに代えてエタノールアミンを用
い、実施例２０のｂ）の化合物を使用した。Preparation of Starting Material b) The above-mentioned starting material (MS: 407 (M-SO 2 C
l)) was prepared as in h) of Example 1. However, ethanolamine was used instead of ethylene glycol, and the compound of b) of Example 20 was used.

【０２６６】実施例１３２ 実施例１のａ）と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドおよび２−フルオロ−イソシ
アネートから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−〔３−
（２−フルオロ−フェニル）−ウレイド〕−エトキシ〕
−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを
得た。 ＭＳ：５４４（Ｍ−ＳＯ2 Ｃｌ）Example 132 4-tert-butyl-N-in the same manner as in Example 1, a).
[6- (2-amino-ethoxy) -5- (2-chloro-
5-Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl]
From 4-benzenesulfonamide and 2-fluoro-isocyanate, 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [2- [3-
(2-Fluoro-phenyl) -ureido] -ethoxy]
-Pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained. MS: 544 (M-SO 2 Cl)

【０２６７】実施例１３３ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−アミ
ノ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−（３−
ピリジン−２−イル−ウレイド）−エトキシ〕−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：６２７．４（Ｍ＋Ｈ）Example 133 In the same manner as in Example 2 a), 2-pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-amino-ethoxy) -5- (2-chloro- From 5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [2- (3-
Pyridin-2-yl-ureido) -ethoxy] -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained. MS: 627.4 (M + H)

【０２６８】実施例１３４ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−アミ
ノ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−（３−
ピリジン−４−イル−ウレイド）−エトキシ〕−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：６２７．５（Ｍ＋Ｈ）Example 134 4-pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-amino-ethoxy) -5- (2-chloro-) were prepared analogously to Example 2 a). From 5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [2- (3-
Pyridin-4-yl-ureido) -ethoxy] -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained. MS: 627.5 (M + H)

【０２６９】実施例１３５ 実施例２のａ）と同様にして、３−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−アミ
ノ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−（３−
ピリジン−３−イル−ウレイド）−エトキシ〕−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：４０７（Ｍ−ＳＯ2 −Ｃ6 Ｎ4 Ｎ2 Ｏ）Example 135 In analogy to example 2 a), 3-pyridylcarboxylic acid azide and 4-tert-butyl-N- [6- (2-amino-ethoxy) -5- (2-chloro- From 5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [2- (3-
Pyridin-3-yl-ureido) -ethoxy] -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained. MS: 407 (M-SO 2 -C 6 N 4 N 2 O)

【０２７０】実施例１３６ 実施例３８と同様にして、実施例１３５で調製した化合
物を酸化させることにより、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−〔２−（３−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ウ
レイド〕−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドを得た。Example 136 In a manner similar to Example 38, 4-tert-butyl-N- was prepared by oxidizing the compound prepared in Example 135.
[5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6
-[2- (3-1-Oxy-pyridin-4-yl) -ureido] -pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained.

【０２７１】実施例１３７ ａ）実施例２のａ）と同様にして、４−tert−ブチル−
Ｎ−〔６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピリジルカル
ボン酸アジドから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−６−〔２−
（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−エトキシ〕−
ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得
た。 ＭＳ：６０７．４（Ｍ＋Ｈ）Example 137 a) In the same manner as in a) of Example 2, 4-tert-butyl-
From N- [6- (2-amino-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-methyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide, 4-tert- Butyl-N- [5- (2
-Methoxy-phenoxy) -2-methyl-6- [2-
(3-Pyridin-2-yl-ureido) -ethoxy]-
Pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide was obtained. MS: 607.4 (M + H)

【０２７２】出発原料の調製 ｂ）上記の化合物（ＭＳ：４８７．５（Ｍ＋Ｈ））は、
実施例１のｈ）と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミド（調製法は欧州特許公開第５１０５２６号公報に
記載）から出発して得た。ただし、エチレングリコール
に代えてエタノールアミンを用いた。Preparation of starting materials b) The above compound (MS: 487.5 (M + H))
Analogously to h) of Example 1, 4-tert-butyl-N-
[6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2
-Methyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide (preparation method described in EP-A-510526). However, ethanolamine was used instead of ethylene glycol.

【０２７３】実施例１３８ Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３，
５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド１１０mgを乾燥ＴＨＦ３mlに溶解し、次いで、ＣＯＣ
ｌ2 をトルエンに加えた２M 溶液３mlを加えた。この混
合物を室温で２日間反応させた。次に、溶媒および過剰
の試薬を留去した。残渣を無水ジオキサン２mlに溶解
し、２−ヒドロキシメチル−ピリジン２５０mgを加え
た。この溶液を７０℃で２時間保持した。次に、揮発性
成分を留去した。後に残る残渣を、シリカゲル上、酢酸
エチルを溶離剤として用いたクロマトグラフィーに付し
た。炭酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イルスルホニルアミノ）−５−（３，５−ジメトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルピリジン−３−イルメチルエステル７０mg
を得た。 ＭＳ：６２７．３（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 138 N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (3,
110 mg of 5-dimethoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide were dissolved in 3 ml of dry THF, then COC.
3 ml of a 2M solution of 12 in toluene was added. The mixture was reacted at room temperature for 2 days. Then the solvent and excess reagents were distilled off. The residue was dissolved in 2 ml of anhydrous dioxane and 250 mg of 2-hydroxymethyl-pyridine was added. This solution was kept at 70 ° C. for 2 hours. Then, the volatile components were distilled off. The residue remaining behind was chromatographed on silica gel using ethyl acetate as the eluent. Carbonic acid 2- [6- (1,3-benzodioxole-
5-ylsulfonylamino) -5- (3,5-dimethoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridin-3-ylmethyl ester 70 mg
I got MS: 627.3 (M + H + ).

【０２７４】実施例１３９ 実施例１３８と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド２５０mgから、炭酸
２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルピリジン−２−イルメチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃（ＥｔＯＨから）Example 139 In analogy to Example 138, N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -1, From 250 mg of 3-benzodioxole-5-sulfonamide, carbonic acid 2- [6- (1,3-benzodioxole-5-sulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)- Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridin-2-ylmethyl ester was obtained. m. p. 148-150 ° C (from EtOH)

【０２７５】実施例１４０ 実施例１３８と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド２５０mgから、炭酸
２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
スルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステルピリジン−２−イルメチルエステルを得た。 ＭＳ：６２９．２（Ｍ−Ｈ- ）Example 140 N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -1, in the same manner as in Example 138. From 250 mg of 3-benzodioxole-5-sulfonamide, carbonic acid 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridin-2-ylmethyl ester was obtained. MS: 629.2 (M-H - )

【０２７６】実施例１４１ 実施例１３８と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル）−ベンゼン−スルホンアミド１７５mgおよび２−ヒ
ドロキシメチル−ピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４
−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピリジン−２−
イルメチルエステルを得た。 ＩＲ：１７５１cm-1（エステルＣ＝Ｏ）Example 141 In a manner similar to Example 138, 4-tert-butyl-N-
[6- (2-Hydroxy-ethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl) -benzene-sulfonamide from 175 mg and 2-hydroxymethyl-pyridine to give carbonic acid 2- [ 6- (4
-Tert-butyl-benzenesulfonylamino) -5-
(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridine-2-
Obtained ilmethyl ester. IR: 1751 cm -1 (ester C = O)

【０２７７】実施例１４２ 実施例１３８と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド１２５mgおよび３−
（ヒドロキシメチルフラン）から、炭酸 ２−〔６−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
フラン−３−イルメチルエステルを得た。 ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 142 N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -1, in the same manner as in Example 138. 125 mg of 3-benzodioxole-5-sulfonamide and 3-
From (hydroxymethylfuran), carbonic acid 2- [6-
(1,3-Benzodioxole-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester furan-3-ylmethyl ester was obtained. . MS: 620 (M + H + ).

【０２７８】実施例１４３ ホスゲンをトルエンに２０％加えた溶液０．３mlを、４
−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミド（欧州特許公開第０５２６，７０８号公報）
０．１g をジクロロメタン１mlに加えた溶液に加えた。
この反応混合物を２０℃で３０分間攪拌し、濃縮した。
トルエン５mlに入れた残渣を３−ヒドロキシメチルピリ
ジン０．１８３mlで処理し、濃縮した。残渣をクロロホ
ルムと水とに分配し、有機相を乾燥し、濃縮した。ジク
ロロメタン−酢酸エチル８：２でシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、エタノールから結晶化させて、炭酸
２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルア
ミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルピリジン−３−イルメチルエステル４３mg
を得た。 ｍ．ｐ．１１８〜１１９℃ ＭＳ：Ｍ＝６５７Example 143 0.3 ml of a solution of phosgene in toluene at 20% was added to 4
-Tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy)
-2-Methyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide (European Patent Publication No. 0526,708)
0.1 g was added to a solution of 1 ml dichloromethane.
The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 30 minutes and concentrated.
The residue in 5 ml of toluene was treated with 0.183 ml of 3-hydroxymethylpyridine and concentrated. The residue was partitioned between chloroform and water, the organic phase was dried and concentrated. Chromatograph on silica gel with dichloromethane-ethyl acetate 8: 2, crystallize from ethanol and
2- [6- (4-tert-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridin-3-ylmethyl Ester 43mg
I got m. p. 118-119 ° C MS: M = 657

【０２７９】実施例１４４ 実施例１４３と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび２−
ヒドロキシメチルピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピ
リジン−２−イルメチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１２２℃ ＭＳ：Ｍ＝６５７Example 144 In a manner similar to Example 143, 4-tert-butyl-N-
[5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6
-(2-Hydroxy-ethoxy) -2-methyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide and 2-
From hydroxymethylpyridine, carbonic acid 2- [6- (4
-Tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5-
(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridin-2-ylmethyl ester was obtained. m. p. 122 ° C MS: M = 657

【０２８０】実施例１４５ 実施例１４３と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび４−
ヒドロキシメチルピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピ
リミジン−４−イルメチルエステルの発泡体を得た。 ＭＳ：Ｍ＝６５７Example 145 In the same manner as in Example 143, 4-tert-butyl-N-
[5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6
-(2-Hydroxy-ethoxy) -2-methyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide and 4-
From hydroxymethylpyridine, carbonic acid 2- [6- (4
-Tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5-
A foam of (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyrimidin-4-ylmethyl ester was obtained. MS: M = 657

【０２８１】実施例１４６ 実施例１３８と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェニルスルファニル）−２，２′−ビピリミジ
ン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヒ
ドロキシメチルピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェニルスルファニル）−２，２′−ビピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピリジン
−３−イルメチルエステルを得た。Example 146 In the same manner as in Example 138, 4-tert-butyl-N-
[6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -2,2'-bipyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide and 3-hydroxymethylpyridine to give 2- [6 carbonate -(4-
tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2
-Methoxy-phenylsulfanyl) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridin-3-ylmethyl ester was obtained.

【０２８２】実施例１４７ 実施例１３８と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヒ
ドロキシメチルピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピリジン
−３−イルメチルエステルを得た。Example 147 In a manner similar to Example 138, 4-tert-butyl-N-
[6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenylsulfanyl) -2-methyl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide and 3-hydroxymethylpyridine to give 2- [6- (4-
tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2
-Methoxy-phenylsulfanyl) -2-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridin-3-ylmethyl ester was obtained.

【０２８３】実施例１４８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔２−（２−ベ
ンジルオキシ−エチル）−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−スルホンアミドおよび２−ピリジルカルボ
ン酸アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２
−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニルアミノ）−２−（２−ベンジルオキシ−エチル〕
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１４３℃Example 148 a) In analogy to Example 2 a), N- [2- (2-benzyloxy-ethyl) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- ( 2-Hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2
-[6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -2- (2-benzyloxy-ethyl)]
-5- (2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 143 ° C

【０２８４】ｂ）上記に使用した出発原料は、実施例１
のｄ）およびｅ）ならびに実施例２のｂ）ｃ）および
ｄ）の方法にしたがって得た。ただし、実施例１のｄ）
での酢酸ホルムアミジンに代えて２−ベンジルオキシエ
チルアミジン塩酸塩を用いた。B) The starting materials used above are those obtained in Example 1.
Was obtained according to the methods of d) and e) of Example 1 and b) c) and d) of Example 2. However, d) of Example 1
2-Benzyloxyethylamidine hydrochloride was used in place of formamidine acetate in.

【０２８５】実施例１４９ ａ）実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−３−イソ
プロピル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドおよ
び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリジン−２−
イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（３−イソプロピル−４−メ
トキシ−フェニルスルホニルアミノ）−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１９１〜１９３℃Example 149 a) In analogy to Example 2 a), N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidine-4- Yield] -3-isopropyl-4-methoxy-benzenesulfonamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide to pyridine-2-
Ilcarbamic acid 2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (3-isopropyl-4-methoxy-phenylsulfonylamino) -pyrimidine-4
-Yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 191 to 193 ° C

【０２８６】ｂ）上記に使用した出発原料（ｍ．ｐ．１
６７〜１６８℃）は、実施例１のｅ）の化合物から出発
して、実施例１のｇ）による（４−メトキシ−３−イソ
プロピルフェニルスルホンアミド）Ｋとの反応、続いて
実施例１のｈ）によるグリコリシスによって得た。B) Starting materials used above (mp. 1
67 to 168 ° C.) starting from the compound of example 1 e) with the reaction of (4-methoxy-3-isopropylphenylsulfonamide) K according to example 1 g), followed by the reaction of example 1 Obtained by glycolysis according to h).

【０２８７】実施例１５０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−２−（３−メトキシ−プロピル）−
ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール
−５−スルホンアミドおよび２−ピリジルカルボン酸ア
ジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃Example 150 a) In analogy to Example 2 a), N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -2- (3). -Methoxy-propyl)-
Pyrimidin-4-yl] -1,3-benzodioxole-5-sulfonamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide to give pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6
-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (3-methoxy-propyl) -pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 163-164 ° C

【０２８８】ｂ）上記の出発原料（ｍ．ｐ．１３７℃）
は、実施例１０のｂ）〜ｇ）と同様にして得た。ただ
し、実施例１０のｂ）でのメトキシプロピオニトリルに
代えてメトキシブチロニトリルを使用した。B) The above-mentioned starting materials (mp 137 ° C.)
Was obtained in the same manner as in b) to g) of Example 10. However, methoxybutyronitrile was used in place of methoxypropionitrile in Example 10b).

【０２８９】実施例１５１ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジンカルボン酸
アジドおよび４−ジメチルアミノ−Ｎ−〔６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イ
ルカルバミン酸 ２−〔６−（４−ジメチルアミノフェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６６４．４（Ｍ−Ｈ）Example 151 2-pyridinecarboxylic acid azide and 4-dimethylamino-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) were prepared in the same manner as in Example 2a). ) -2-Morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl] -benzenesulfonamide to pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-dimethylaminophenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy Phenoxy) -2-morpholin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. MS: 664.4 (MH)

【０２９０】上記に使用した出発原料は、実施例７２の
ｂ）にしたがって、（４−ジメチルアミノベンゼンスル
ホンアミド）Ｋを反応成分として使用して調製した。The starting material used above was prepared according to Example 72b) using (4-dimethylaminobenzenesulfonamide) K as the reaction component.

【０２９１】実施例１５２ 実施例１と同様にして、次の化合物を得ることができ
た。 フラン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６０４．９（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルフ
ァニル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステ
ル ｍ．ｐ．１７１〜１７２℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１３５℃（分解） フラン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ＭＳ：７１１．２（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１５５℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−メトキ
シ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステル ｍ．ｐ．１９９〜２００℃Example 152 In the same manner as in Example 1, the following compound was obtained. Furan-3-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3-
Benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5
-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 604.9 (M + H + ) Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-Methoxy-phenoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 171-172 ° C (from ethanol) Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-
(4-Methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 135 ° C (decomposition) furan-3-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3-
Benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5
-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-
(4-Methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 711.2 (M + H + ) pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-te
rt-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-
Methoxy-phenoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 155 ° C (from ethanol) Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-Methoxy-phenoxy) -2- (3-methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 199-200 ° C

【０２９２】ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−メトキシ−フェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１９９〜２００℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１６８℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８８℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン
−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステル ｍ．ｐ．２１９〜２２０℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３，４，５
−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ＭＳ：７４８．４（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔４−メチル
スルファニル−３−（モルホリン−４−イルカルボニ
ル）−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．２０３℃（分解）Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m ． p. 199-200 ° C (from ethanol) pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-te
rt-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-
Methoxy-phenoxy) -2- (4-methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 168 ° C. Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-
(2-Methoxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 188 ° C. Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-te
rt-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-
Chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 219 to 220 ° C. Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-te
rt-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-
Methoxy-phenoxy) -2- (3-methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 178-179 ° C (from ethanol) Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (3,4,5
-Trimethoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 748.4 (M + H + ) pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- [4-Methylsulfanyl-3- (morpholin-4-ylcarbonyl) -phenylsulfonylamino] -pyrimidin-4-
Iloxy] -ethyl ester m. p. 203 ℃ (decomposition)

【０２９３】ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 （ＲＳ）−２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２，３−ジメトキシ−プロポキシ）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１７３〜１７４℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１５８〜１５９℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−２−フラン
−２−イルメトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６９０．２（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−６−（４−メチルスルファニル−３−モルホリン
−４−イルカルボニル−フェニルスルホニル−アミノ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：８０１．４〔（Ｍ−Ｈ）+ 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 （ＲＳ）−２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−メチルスルフィニル−エトキシ）−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８３℃（エタノールから） チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２
−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６９５．２（Ｍ＋Ｈ+ ）Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)
-2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 168-169 ° C (from ethanol) Pyridin-2-ylcarbamic acid (RS) -2- [6
-(1,3-Benzodioxole-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (2,3-dimethoxy-propoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -Ethyl ester m. p. 173-174 ° C (from ethanol) Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2-
(2-Methylsulfanyl-ethoxy) -pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester m. p. 158-159 ° C (from ethanol) Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-te
rt-Butyl-phenylsulfonylamino) -2-furan-2-ylmethoxy-5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 690.2 (M + H + ) pyridin-2-yl Carbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (3-methoxy-phenyl) -6- (4-methylsulfanyl-3-morpholin-4-ylcarbonyl-phenylsulfonyl-amino)
-Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 801.4 [(MH) + ] Pyridin-2-ylcarbamic acid (RS) -2- [6
-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -pyrimidin-4-yloxy]- Ethyl ester m. p. 183 ° C. (from ethanol) thiophen-3-ylcarbamic acid 2- [6- (1,
3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)
-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2
-(2-Methoxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 695.2 (M + H + ).

【０２９４】ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．２１１〜２１２℃（エタノールから） チオフェン−３−イルカルバミン酸 （ＲＳ）−２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（２−メチルスルフィニル−エトキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：７２７．３（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−メ
トキシ−５−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８８〜１８９℃（エタノールから） チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６７７．３（Ｍ＋Ｈ+ ） チオフェン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６７５．３〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−２−フェニ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−（２−メトキシ−
フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステル ｍ．ｐ．１５７℃（分解）Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy)
-2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 211-212 ° C (from ethanol) thiophen-3-ylcarbamic acid (RS) -2-
[6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (2-methylsulfinyl-ethoxy)
-Pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 727.3 (M + H + ) Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-methoxy-5-phenylsulfonylamino) -5- (2-
Methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine-4
-Yloxy] -ethyl ester m. p. 188-189 ° C. (from ethanol) thiophen-3-ylcarbamic acid 2- [6- (4-
tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2
-Methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester MS: 677.3 (M + H + ) thiophen-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-
tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2
-Methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester MS: 675.3 [(MH) - ] Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (3,5-dimethoxy-phenoxy) -2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-methoxy-phenoxy)-(2-methoxy-
Phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 157 ℃ (decomposition)

【０２９５】チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６９３．１〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔２−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃（エタノールから） ピリミジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６１５．２〔（Ｍ−Ｈ）+ 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−フェニルスルホニルアミノ
−２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステル ｍ．ｐ．１９０℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（４−メチル−フェニルス
ルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１９４℃（エタノールから） チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニ
ルスルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６４９．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 ピリミジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６７１．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕Thiophen-3-ylcarbamic acid 2-
[6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2
-(2-Methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 693.1 [(M + H) + ] Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [2- (1,3
-Benzodioxol-5-yl) -6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5-
(2-Methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 185 to 186 ° C. (from ethanol) Pyrimidin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,
3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)
-5- (2-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 615.2 [(MH) <+> ] pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- ( 2-Methoxy-phenoxy) -6-phenylsulfonylamino-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 190 ° C (from ethanol) Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-Methoxy-phenoxy) -6- (4-methyl-phenylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]- Ethyl ester m. p. 194 ° C (from ethanol) thiophen-3-ylcarbamic acid 2- [5- (2-
Methoxy-phenoxy) -6- (4-methoxy-phenylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidine-4-
Iloxy] -ethyl ester MS: 649.4 [(MH) - ] pyrimidin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-
tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2
-Methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester MS: 671.4 [(MH) - ]

【０２９６】フラン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ
−フェニルスルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６３５．４〔Ｍ＋Ｈ+ 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−イ
ソブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１７６〜１７７℃ ピラジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニル
スルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８２〜１８３℃ フラン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert
−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６５９．５〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 （Ｓ）−２−〔６−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルエステル ｍ．ｐ．１７８℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−メ
トキシ−３−モルホリン−４−イルカルボニル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１４７℃（分解） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピペリジン−
１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テル ｍ．ｐ．２１４〜２１５℃Furan-2-ylcarbamic acid 2- [5
-(2-Methoxy-phenoxy) -6- (4-methoxy-phenylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 635.4 [M + H + ] pyridin-2-ylcarbamine Acid 2- [6- (4-isobutyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine-4-
Iloxy] -ethyl ester m. p. 176-177 ° C. Pyrazin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- (4-methoxy-phenylsulfonylamino) -2,2′-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 182 to 183 ° C. Furan-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-tert
-Butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine-4-
Iloxy] -ethyl ester MS: 659.5 [(MH) - ] pyridin-2-ylcarbamic acid (S) -2- [6-
(1,3-Benzodioxole-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy) -Pyrimidin-4-yloxy]
-Ethyl ester m. p. 178 ° C. (from ethanol) Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-methoxy-3-morpholin-4-ylcarbonyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2- ( 2-methoxy-phenyl) -pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester m. p. 147 ° C. (decomposition) pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-methoxy-phenoxy) -2-piperidine-
1-yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 214-215 ° C

【０２９７】ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−チオモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．２１０℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−プロプ−２−
イニルオキシ−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステル ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピロリジン−
１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テル ｍ．ｐ．２３６℃（分解） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−アゼパン−１
−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステ
ル ｍ．ｐ．２０１〜２０２℃Pyridin-2-ylcarbamic acid 2-
[6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2
-Thiomorpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 210 ° C. Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-methoxy-phenoxy) -2-prop-2-
Inyloxy-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 177-178 ° C. Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-methoxy-phenoxy) -2-pyrrolidine-
1-yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 236 ° C (decomposition) pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (1,3
-Benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-
5- (2-methoxy-phenoxy) -2-azepan-1
-Yl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 201-202 ° C

【０２９８】実施例１５３ ＣＯＣｌ2 １．９M のトルエン溶液３mlを、Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−
４−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド１２５mgをジ
クロロメタン２mlに加えた溶液に滴下した。室温で１時
間を経たのち、クロロホルメートが形成した。過剰の試
薬を留去し、残渣をテトラヒドロフラン５mlに溶解し
た。その後、激しく攪拌しながら、２５％水酸化アンモ
ニウム溶液２mlを加えた。室温で１５分を経たのち、得
られたカルバメートを単離した。カルバミン酸 ２−
〔６−（４−イソブチル−フェニルスルホニルアミノ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル１００mg
を得た。 ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃（ジエチルエーテルから）Example 153 3 ml of a toluene solution of 1.9 M COCl 2 was added to N- [6-
(2-hydroxy-ethoxy) -2- (2-methoxy-
Phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yl]-
125 mg of 4-isobutyl-benzenesulfonamide were added dropwise to a solution of 2 ml of dichloromethane. After 1 hour at room temperature, the chloroformate had formed. Excess reagent was distilled off and the residue was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran. Then, with vigorous stirring, 2 ml of 25% ammonium hydroxide solution was added. After 15 minutes at room temperature, the resulting carbamate was isolated. Carbamic acid 2-
[6- (4-isobutyl-phenylsulfonylamino)
-5- (2-Methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester 100 mg
I got m. p. 138-140 ° C (from diethyl ether)

【０２９９】実施例１５４ 実施例１５３と同様にして、次の化合物を得ることがで
きた。 モルホリン−４−カルボン酸 ２−〔６−（４−イソブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃（ジエチルエーテルから） イミダゾール−１−カルボン酸 ２−〔６−（４−イソ
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１５３℃（分解） イミダゾール−２−カルボン酸 ２−〔６−（４−tert
−ブチル−フェニルスルホニル）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６４６．４（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニル）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６７２．２（Ｍ＋Ｈ+ ） （Ｓ）−２−〔２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオン酸tert−ブチルエステル ＭＳ：７８５．４（Ｍ＋Ｈ+ ） （Ｓ）−２−〔２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオン酸エチルエステル ＭＳ：７５７（Ｍ＋Ｈ+ ） チアゾール−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニ
ルスルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６５０．３〔（Ｍ−Ｈ）- 〕Example 154 The following compounds could be obtained in the same manner as in Example 153. Morpholine-4-carboxylic acid 2- [6- (4-isobutyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester m. p. 178-179 ° C (from diethyl ether) Imidazole-1-carboxylic acid 2- [6- (4-isobutyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy ] -Ethyl ester m. p. 153 ° C (decomposition) imidazole-2-carboxylic acid 2- [6- (4-tert
-Butyl-phenylsulfonyl) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-methylsulfonyl-pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester MS: 646.4 (M + H + ) pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (4-te
rt-Butyl-phenylsulfonyl) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 672.2 (M + H + ) (S) -2- [2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino] -3-phenyl- Propionic acid tert-butyl ester MS: 785.4 (M + H + ) (S) -2- [2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy -Phenoxy) -2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino] -3-phenyl-propionic acid ethyl ester MS: 757 M + H +) thiazol-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-
Methoxy-phenoxy) -6- (4-methoxy-phenylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidine-4-
Iloxy] -ethyl ester MS: 650.3 [(M−H) − ].

【０３００】実施例１５５ 実施例１３８と同様にして、次の化合物を得ることがで
きた。 炭酸 １，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエ
ステル２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステル ｍ．ｐ．１５４〜１５５℃（エタノールから） 炭酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６９２．４（Ｍ＋Ｈ+ ） 炭酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルピリジン−３−イルメチルエステル ＭＳ：６８５．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 炭酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルフラン−２−イルメチルエステル ＭＳ：６７４．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 炭酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルフラン−３−イルメチルエステル ＭＳ：６７４．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕Example 155 In the same manner as in Example 138, the following compound was obtained. Carbonic acid 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl ester 2- [6- (1,3-benzodioxole-5-
Ilsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy]-
Ethyl ester m. p. 154-155 ° C (from ethanol) Carbonic acid 2- [6- (1,3-benzodioxole-5-
Ilsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (2-methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester MS: 692.4 (M + H + ) Carbonic acid 2- [6- ( 4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy)-
2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester pyridin-3-ylmethyl ester MS: 685.4 [(MH) - ] Carbonic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) ) -5- (2-Methoxy-phenoxy)-
2,2'-Bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester furan-2-ylmethyl ester MS: 674.4 [(MH) - ] Carbonic acid 2- [6- (4-tert-butyl-phenylsulfonylamino) ) -5- (2-Methoxy-phenoxy)-
2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester furan-3-ylmethyl ester MS: 674.4 [(MH) - ]

【０３０１】実施例１５６ 〔Ｓ〕−２−〔２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオン酸エチルエステルのエチルエステル基をＫ
ＯＨでケン化することにより、（Ｓ）−２−〔２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−フ
ェニル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エトキシカル
ボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸（白色固
体）を得た。 ＭＳ：７２９．３（Ｍ＋Ｈ+ ）Example 156 [S] -2- [2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-phenyl-pyrimidine -4-yloxy] -ethoxycarbonylamino] -3-phenyl-propionic acid ethyl ester is converted to an ethyl ester group by K
By saponification with OH, (S) -2- [2- [6
-(1,3-Benzodioxole-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy] -ethoxycarbonylamino] -3-phenyl-propionic acid (White solid) was obtained. MS: 729.3 (M + H + ).

【０３０２】実施例１５７ １N のＨＣｌを８０℃のジオキサンに加えて１時間処理
することにより、ピリジン−２−イルカルバミン酸
（Ｓ）−２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルから、ピリジン−２
−イルカルバミン酸 （Ｒ）−２−〔６−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２，３
−ジヒドロキシ−プロポキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステルを得た。 ｍ．ｐ．１４２〜１４３℃（エタノールから）Example 157 Pyridin-2-ylcarbamic acid was prepared by adding 1N HCl to dioxane at 80 ° C. and treating for 1 hour.
(S) -2- [6- (1,3-benzodioxole-5
-Ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (2,2-dimethyl-1,
3-dioxolan-4-ylmethoxy) -pyrimidine-
4-yloxy] -ethyl ester to pyridine-2
-Ylcarbamic acid (R) -2- [6- (1,3-benzodioxole-5-sulfonylamino) -5- (2
-Chloro-5-methoxy-phenoxy) -2- (2,3
-Dihydroxy-propoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-yloxy] -ethyl ester was obtained. m. p. 142-143 ° C (from ethanol)

【０３０３】実施例Ａ 従来の方法で、以下の成分を含有する錠剤を製造するこ
とができる。 成分 １錠あたり含有量 式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０mg ラクトース １２５．０mg トウモロコシデンプン ７５．０mg タルク ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mgExample A Tablets containing the following ingredients can be made by conventional methods. Ingredients Content per tablet Compound of formula (I) 10.0-100.0 mg Lactose 125.0 mg Corn starch 75.0 mg Talc 4.0 mg Magnesium stearate 1.0 mg

【０３０４】実施例Ｂ 従来の方法で、以下の成分を含有するカプセルを製造す
ることができる。 成分 １カプセルあたり含有量 式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg ラクトース １５０．０mg トウモロコシデンプン ２０．０mg タルク ５．０mgExample B Capsules containing the following ingredients can be manufactured in a conventional manner. Ingredients Content per capsule Compound of formula (I) 25.0 mg Lactose 150.0 mg Corn starch 20.0 mg Talc 5.0 mg

【０３０５】実施例Ｃ 注射溶液は、以下の成分を含有することができる。 式（Ｉ）の化合物 ３．０mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg 水分 ａｄ１．０ｍｌExample C An injection solution can contain the following components. Compound of formula (I) 3.0 mg Gelatin 150.0 mg Phenol 4.7 mg Water ad 1.0 ml

【０３０６】実施例Ｄ 式（Ｉ）の化合物５００ｍｇを、Myglyol 812 （３．５
ml）およびベンジルアルコール０．０８g に懸濁させ
た。この懸濁液を、用量弁を有する容器に充填した。加
圧下のフレオン12（５．０g ）を、この弁を介して容器
に充填した。容器を振せんすることにより、フレオン
を、Myglyol とベンジルアルコールとの混合物に溶解さ
せた。このスプレー容器は、個々に投与することができ
る約１００回分の用量を含むことができる。Example D 500 mg of a compound of formula (I) was added to Myglyol 812 (3.5
ml) and 0.08 g of benzyl alcohol. This suspension was filled into a container with a dose valve. Freon 12 (5.0 g) under pressure was charged to the container via this valve. Freon was dissolved in the mixture of Myglyol and benzyl alcohol by shaking the container. The spray container may contain about 100 doses which may be administered individually.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＶ ＡＣＶ 31/535 ＡＢＬ 31/535 ＡＢＬ ＡＣＦ ＡＣＦ Ｃ０７Ｄ 239/69 Ｃ０７Ｄ 239/69 Ｂ 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ 405/14 ２１３ 405/14 ２１３ 409/12 ２３９ 409/12 ２３９ 409/14 ２３９ 409/14 ２３９ (72)発明者 ジーン−マリー・カッサル フランス国、エフ−68100 ミュールー ズ、リュ・デュ・マルクスタン ４ (72)発明者 マルチン・クローゼ フランス国、エフ−68300 サンルウィ、 リュ・オベリン 11 (72)発明者 ジョルジュ・ヒルト フランス国、エフ−68330 ユニング、 リュ・ドゥ・ランクル ７ (72)発明者 ベルンド−ミカエル・レフラー ドイツ連邦共和国、デー−79206 オー ベルリムジンゲン、ザイルホーフ 21 (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー−4402 フレンケ ンドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者 ヴェルナー・ナイドハルト フランス国、エフ−68870 バルテンハ イム、リュ・デュ・ジュラ ５ (72)発明者 アンリ・ラミュ スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフ ェルデン、ラインパルクシュトラーセ ３─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI Technical display location A61K 31/505 ABX A61K 31/505 ABX ACL ACL ACV ACV 31/535 ABL 31/535 ABL ACF ACF C07D 239/69 C07D 239/69 B 401/12 239 401/12 239 401/14 239 401/14 239 405/14 213 405/14 213 409/12 239 409/12 239 409/14 239 409/14 239 (72 ) Inventor Jean-Marie Cassall France, F-68100 Mulhouse, Ryu du Marxtan 4 (72) Inventor Martin Krose France, F-68300 Saint-Louis, Ryu Oberin 11 (72) Inventor George・ Hirt France, F-68330 Yuning, Ryu de・ Rankle 7 (72) Inventor Bernd-Michael Leffler Germany, De-79206 Ober Limsingen, Seilhoff 21 (72) Inventor Marcel Müller Switzerland, Zeher-4402 Frenkendorf, Kverenweg 10 (72) Inventor Werner Nidhardt, F-68870 Bartenheim, Ryu du Jura, France 5 (72) Inventor Henri Ramus, Zeher-4127 Bilsfelden, Reinpark Strasse 3 in Switzerland

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は、それぞれ独立して、水素、低級
−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルキルチオ、
低級−アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ−低級−アルコキシ、ハロ−低級−アルコキ
シ、シクロ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アル
カノイルアミノ−低級−アルコキシ、アルカノイルアミ
ノ−低級−アルキル、カルボキシ−低級−アルコキシ、
カルボキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシカルボ
ニル−低級−アルキル、低級−アルコキシカルボニル−
低級−アルコキシ、アルカノイルオキシ−低級−アルコ
キシ、アルカノイルオキシ−低級−アルキル、アルコキ
シカルボニル、カルボキシ、アミノ、モノもしくはジ−
（低級−アルキル）アミノまたは残基（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 Ｏ−もしくは（Ｒc ，Ｒd ）
Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 −を表し；Ｒ2 とＲ3 は、
一緒になって、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシまたはイソプロピリデンジオキシを表し；
Ｒ4 は、水素、低級−アルキル、シクロ−低級−アルキ
ル、トリフルオロメチル、低級−アルコキシ、低級−ア
ルキニルオキシ、低級−アルキルチオ、低級−アルキル
チオ−低級−アルキル、低級−アルキルチオ−低級−ア
ルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−
低級−アルコキシ、ジヒドロキシ−低級−アルコキシ、
低級−アルコキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級
−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低
級−アルコキシ、ジ（低級−アルコキシ）−アルコキ
シ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルコキ
シ、低級−アルキルスルフィニル、低級−アルキルスル
フィニル−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニ
ル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ−低級−アル
キル、低級−アルキルアミノ−低級−アルキル、ジ−低
級−アルキルアミノ−低級−アルキル、アミノ、低級−
アルキルアミノ、ジ−低級−アルキルアミノ、アリール
アミノ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、ア
リール−低級−アルキル、アリール−低級−アルコキシ
−低級−アルキル、アリール−低級−アルキル−低級−
アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級−
アルキルまたはヘテロシクリル−低級−アルコキシを表
し；Ｒ5 〜Ｒ9 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級−アルキル、低級−アル
コキシ、低級−アルキルチオ、低級−アルキルスルフィ
ニルまたは低級−アルキルスルホニルを表し；Ｒ6 は、
Ｒ5 もしくはＲ7 と一緒になって、ブタジエニル、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシまたはイソプロピリデ
ンジオキシを表し；Ｒa およびＲb は、それぞれ独立し
て、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシまたは低
級−アルキルチオを表し；Ｒc およびＲd は、それぞれ
独立して、水素、低級−アルキルまたはアリールを表す
か、あるいは、Ｒc およびＲd は、それらと結合するＮ
原子と一緒になって、５〜７員の複素環式残基を表し；
Ｙは、残基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ10を表し；Ｒ10は、低級−アルキル、シクロ−低級−
アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、カルボキシ−
低級−アルキル、低級−アルコキシカルボニル−低級−
アルキル、低級−アルカノイルオキシ−低級−アルキ
ル、アリール、アリール−低級−アルキル、アリールカ
ルバモイル−低級−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
シクリル−低級−アルキルまたは残基（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）1-4 を表し；Ｒ11は、水素または
残基Ｒ10を表すか、あるいはＲ10とＲ11は、それらと結
合するＮ原子と一緒になって、５〜７員の複素環式残基
を表し；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ2 −を表
し；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表し；ｎ
は、０または１を表し；そしてｍは、１、２または３を
表す）で示されることを特徴とする化合物ならびに薬学
的に利用しうるその塩。1. Formula (I): (In the formula, R 1 to R 3 are each independently hydrogen, lower-alkyl, lower-alkoxy, lower-alkylthio,
Lower-alkenyl, halogen, trifluoromethyl, hydroxy-lower-alkoxy, halo-lower-alkoxy, cyclo-lower-alkyl, hydroxy-lower-alkanoylamino-lower-alkoxy, alkanoylamino-lower-alkyl, carboxy-lower- Alkoxy,
Carboxy-lower-alkyl, lower-alkoxycarbonyl-lower-alkyl, lower-alkoxycarbonyl-
Lower-alkoxy, alkanoyloxy-lower-alkoxy, alkanoyloxy-lower-alkyl, alkoxycarbonyl, carboxy, amino, mono- or di-
(Lower-alkyl) amino or residue (R c , R d ) N
-C (O) (CH 2) 0-4 O- or (R c, R d)
N-C (O) (CH 2) 0-4 - represents; R 2 and R 3,
Taken together represent butadienyl, methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy;
R 4 is hydrogen, lower-alkyl, cyclo-lower-alkyl, trifluoromethyl, lower-alkoxy, lower-alkynyloxy, lower-alkylthio, lower-alkylthio-lower-alkyl, lower-alkylthio-lower-alkoxy, hydroxy. -Lower-alkyl, hydroxy-
Lower-alkoxy, dihydroxy-lower-alkoxy,
Lower-alkoxy-lower-alkyl, hydroxy-lower-alkoxy-lower-alkyl, lower-alkoxy-lower-alkoxy, di (lower-alkoxy) -alkoxy, hydroxy-lower-alkoxy-lower-alkoxy, lower-alkylsulfinyl, Lower-alkylsulfinyl-lower-alkoxy, lower-alkylsulfonyl, 2-methoxy-3-hydroxypropoxy, 2-hydroxy-3-phenylpropyl, amino-lower-alkyl, lower-alkylamino-lower-alkyl, di-lower -Alkylamino-lower-alkyl, amino, lower-
Alkylamino, di-lower-alkylamino, arylamino, aryl, arylthio, aryloxy, aryl-lower-alkyl, aryl-lower-alkoxy-lower-alkyl, aryl-lower-alkyl-lower-
Alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-lower-
Represents alkyl or heterocyclyl-lower-alkoxy; R 5 to R 9 are each independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower-alkyl, lower-alkoxy, lower-alkylthio, lower-alkylsulfinyl or lower-alkyl. Represents sulfonyl; R 6 is
Taken together with R 5 or R 7 represents butadienyl, methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy; R a and R b are each independently hydrogen, lower-alkyl, lower-alkoxy or Represents lower-alkylthio; R c and R d each independently represent hydrogen, lower-alkyl or aryl, or R c and R d are N attached to them.
Together with the atoms represent a 5 to 7 membered heterocyclic residue;
Y is a residue -OC (O) NR < 10 > R < 11 >, -NHC (O) N.
R 10 R 11, -OC (O ) OR 10 or -NHC (O) O
Represents R 10 ; R 10 is lower-alkyl, cyclo-lower-
Alkyl, hydroxy-lower-alkyl, carboxy-
Lower-alkyl, lower-alkoxycarbonyl-lower-
Alkyl, lower-alkanoyloxy-lower-alkyl, aryl, aryl-lower-alkyl, arylcarbamoyl-lower-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-lower-alkyl or residues (R c , R d ) N
-C (O) (CH 2) 1-4 represents; R 11 is either hydrogen or a residue R 10 or R 10 and R 11, together with the N atom connecting them, 5 It represents a heterocyclic residue of the 7-membered; Z is, -O -, - a represents - S-, or -CH 2; is X, -O -, - S- or -NH- to represent; n
Represents 0 or 1; and m represents 1, 2 or 3), and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 請求項１記載の化合物を含有する循環系
疾患の治療剤。2. A therapeutic agent for cardiovascular disease, which comprises the compound according to claim 1.
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