JP2542846B2 - Antidiabetic agent - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ステロイド類及び乾燥甲状腺末を有効成分
として含有する糖尿病治療剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a therapeutic agent for diabetes containing steroids and dried thyroid powder as active ingredients.

（従来の技術） 現在、経口血糖低下剤としてはスルホニルウレア系及
びピグアナイド系の薬剤が一般に用いられている。しか
しながら、これらの薬剤はしばしば投与時において過度
の低血糖や乳酸アシドーシス等の危険な症状をきたし、
その副作用が問題となっている。(Prior Art) Currently, sulfonylurea-based and piguanide-based drugs are generally used as oral hypoglycemic agents. However, these drugs often cause dangerous symptoms such as excessive hypoglycemia and lactic acidosis upon administration,
Its side effects are problematic.

一方、糖尿病治療薬として著名なインシュリン製剤
は、現在のところ静脈用注射剤としてのみ使用可能なも
のであり、その適用時における煩雑さ、不便さは患者に
とって大きな負担となっている。On the other hand, insulin preparations, which are well-known as therapeutic agents for diabetes, can be used only as intravenous injections at present, and the complexity and inconvenience at the time of application thereof place a great burden on patients.

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、糖尿病及びそれに伴って起こる各種疾患の
治療或いは予防に有効で、且つ副作用が少なく低毒性で
安全性の高い経口投与可能な糖尿病治療剤を提供するこ
とを目的とする。(Problems to be Solved by the Invention) The present invention provides an orally administrable antidiabetic agent which is effective for the treatment or prevention of diabetes and various diseases accompanying it, has few side effects, is low in toxicity, and is highly safe. The purpose is to do.

（問題点を解決するための手段） 本発明は、プレグネノロン、アンドロステンジオン、
アンドロステンジオール、テストステロン、エストロン
及び乾燥甲状腺を有効成分として含有する糖尿病治療剤
である。(Means for Solving Problems) The present invention provides pregnenolone, androstenedione,
It is a therapeutic agent for diabetes containing androstenediol, testosterone, estrone and dry thyroid gland as active ingredients.

上記有効成分のうち、プログネノロン、アンドロステ
ンジオン、アンドロステンジオールはいずれもほとんど
ホルモン活性を有していないステロイド代謝系の前駆物
質或いは中間代謝物質であり、テストステロン及びエス
トロンは代表的は性ホルモンである。Among the above-mentioned active ingredients, prognenolone, androstenedione, androstenedione are precursors or intermediate metabolites of steroid metabolism, which have almost no hormone activity, and testosterone and estrone are typically sex hormones. .

本発明糖尿病治療剤の有効成分の含量は、例えば全量
10mg中、プレグネノロン0.2乃至5.0mg、アンドロステン
ジオン0.2乃至5.0mg、アンドロステンジオール0.1乃至
2.5mg、テストステロン0.02乃至0.5mg、エストロン1.0
乃至25μｇ、乾燥甲状腺1.5乃至9.48mgが好ましい。The content of the active ingredient of the therapeutic agent for diabetes of the present invention may be, for example, the total amount.
Pregnenolone 0.2 to 5.0 mg, androstenedione 0.2 to 5.0 mg, androstene diol 0.1 to 10 mg in 10 mg
2.5 mg, testosterone 0.02 to 0.5 mg, estrone 1.0
To 25 μg and 1.5 to 9.48 mg dry thyroid are preferred.

本発明医薬組成物を製造する際に、上記有効成分を適
当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせることが
でき、通常の方法によって製剤化でき固体、半固体又は
液体の剤形に処方することができる。In producing the pharmaceutical composition of the present invention, the above-mentioned active ingredient can be combined with a suitable pharmaceutical carrier or diluent, and can be formulated by a usual method, and formulated into a solid, semi-solid or liquid dosage form. You can

処方にあたっては、本発明有効成分のみを用いてもよ
いし、或いは他の医薬活性成分と適宜組み合わせること
もできる。Upon formulation, the active ingredient of the present invention may be used alone, or may be appropriately combined with other pharmaceutically active ingredients.

経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加
剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セル
ロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコ
シデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保
存剤、香料等を組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いは
カプセル剤とすることができる。As a preparation for oral administration, as it is or as a suitable additive, for example, lactose, mannitol, corn starch,
With conventional excipients such as potato starch, crystalline cellulose, cellulose derivatives, gum arabic, corn starch, binders such as gelatin, disintegrants such as corn starch, potato starch, sodium carboxymethyl cellulose, talc, magnesium stearate, etc. Tablets, powders, granules or capsules can be prepared by combining lubricants, other fillers, wetting agents, buffers, preservatives, perfumes and the like.

非固形の経口投与製剤としては、例えば、精製水、エ
タノール、グリセリン、プロピレングリコール等の溶剤
を用い、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリ
ウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム等の懸濁化剤、白糖等の甘味料、
その他乳化剤、安定剤、保存剤などを適宜添加して、液
剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤等に処方することがで
きる。As the non-solid oral preparation, for example, a solvent such as purified water, ethanol, glycerin, propylene glycol, etc. is used, and a suspending agent such as tragacanth, gum arabic, sodium alginate, gelatin, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, sucrose, etc. Sweetener,
Other emulsifiers, stabilizers, preservatives and the like may be added as appropriate to formulate solutions, suspensions, emulsifiers, syrups and the like.

又、所望に応じて、治療に最適な上記以外の剤形、例
えば坐剤などに製剤化してもよい。Further, if desired, it may be formulated into a dosage form other than the above-mentioned one which is most suitable for treatment, such as a suppository.

本発明糖尿病治療剤の投与量は、各成分の配合割合、
投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わる
が、所望の効果を得るために、例えば、後述する処方例
中の錠剤を１乃至６錠を一般成人に対して一日に投与す
るのが好ましい。The dose of the antidiabetic agent of the present invention is the mixing ratio of each component,
Although it varies depending on the administration subject, dosage form, administration method, administration period, etc., in order to obtain the desired effect, for example, 1 to 6 tablets in the formulation examples described below are administered to a general adult per day. Is preferred.

（実施例） 以下に本発明医薬組成物を錠剤化した処方例の一例を
示すが、本発明はこれによって限定されるものではな
い。(Example) The following is an example of a formulation example in which the pharmaceutical composition of the present invention is tableted, but the present invention is not limited thereto.

処方例1.成 分 一錠当り ブレグレノロン 1.0mg アンドロステンジオン 1.0mg アンドロステンジオール 0.5mg テストステロン 0.1mg エストロン ５μｇ 乾燥甲状腺 7.5mgその他添加剤 適 量 計 400 mg 尚、本発明処方例のその他添加剤を除いた有効成分の
みの配合物を、本発明医薬組成物として以下の薬理試験
に用いた。Formulation Example 1. Ingredient per tablet Buregurenoron 1.0mg androstenedione 1.0mg androstenediol 0.5mg testosterone 0.1mg estrone 5μg dried thyroid 7.5mg Other Additives qs Total 400 mg In addition, other additives of the present invention Formulation Example The composition containing only the removed active ingredient was used as the pharmaceutical composition of the present invention in the following pharmacological tests.

（作用） （１）急性毒性 経口投与による本発明医薬組成物の急性毒性試験の結
果を第１表に示す。(Action) (1) Acute toxicity Table 1 shows the results of the acute toxicity test of the pharmaceutical composition of the present invention by oral administration.

（２）亜急性毒性 本発明医薬組成物60mg/kg/日をSD−JCL系雌性ラット
に１ヶ月間連続経口投与した。その結果、対照群となん
ら差を認めなかった。 (2) Subacute toxicity 60 mg / kg / day of the pharmaceutical composition of the present invention was continuously orally administered to SD-JCL female rats for 1 month. As a result, no difference was observed from the control group.

（３）催奇形性 妊娠SD系ラットに200mg/kg/日を、また妊娠CFW系マウ
スに1,000mg/kg/日を、いずれも器官形成期に７日間連
続経口投与した。その結果、いずれも胎仔の奇形発現を
促す作用は認められなかった。(3) Teratogenicity 200 mg / kg / day to pregnant SD rats and 1,000 mg / kg / day to pregnant CFW mice were orally administered for 7 consecutive days during the organogenesis period. As a result, none of them was found to have the effect of promoting the development of fetal malformations.

（４）血糖低下作用 ８乃至10週齢の雌性KKマウス及び８週齢の雌性ddY系
マウスを一群５乃至７匹として用い、被検薬は0.5％CMC
溶液にて懸濁し経口投与した。血糖値は眼窩静脈叢より
採取した血漿を用い、酵素法により測定した。尚、コン
トロールとの有意差を求め＊印を付した。(4) Hypoglycemic action 8 to 10-week-old female KK mice and 8-week-old female ddY mice were used as a group of 5 to 7 mice, and the test drug was 0.5% CMC.
The solution was suspended and orally administered. The blood glucose level was measured by an enzymatic method using plasma collected from the orbital venous plexus. The significant difference from the control was obtained and marked with *.

〔＊:P＜0.05,＊＊:P＜0.01,＊＊＊:P＜0.001〕 II型糖尿病モデル動物であるKKマウスに本発明医薬組
成物を２週間連続投与した結果、血糖値は無処理のコン
トロールに比べ32％低下した（第１表）。[*: P <0.05, **: P <0.01, ***: P <0.001] As a result of continuously administering the pharmaceutical composition of the present invention to KK mouse, which is a type II diabetes model animal, for 2 weeks, the blood glucose level was untreated. It was 32% lower than that of the control (Table 1).

第１表より明らかなように、本発明化合物の有効成分
を乾燥甲状腺とその他のステロイド類に分け、各々単独
で投与しても有意な血糖低下作用はみられなかった。 As is clear from Table 1, even if the active ingredient of the compound of the present invention was divided into dry thyroid and other steroids and administered individually, no significant hypoglycemic effect was observed.

又、25及び50mg/kg/日の投与量においても、４週間投
与することによって、血糖値は有意に低下した（第１
図）。Also, at the doses of 25 and 50 mg / kg / day, the blood glucose level was significantly lowered by the administration for 4 weeks (first dose).
Figure).

経口糖尿病治療楽として繁用されているスルホニルウ
レア系のグリクラジドは、KKマウスのみならず正常なマ
ウスの血糖値も低下させる（第２図）。それに対して、
本発明医薬組成物は第１図及び第２図に示したように、
KKマウスに対してはグリクラジドと同程度の優れた血糖
低下作用を示すにもかかわらず、正常マウスの血糖値に
はほとんど影響を与えなかった。Sulfonylurea-type gliclazide, which is commonly used as a therapeutic drug for oral diabetes, reduces blood glucose levels in not only KK mice but also normal mice (Fig. 2). On the other hand,
The pharmaceutical composition of the present invention, as shown in FIG. 1 and FIG.
Although it showed the same excellent blood glucose lowering effect as that of gliclazide on KK mice, it had almost no effect on the blood glucose level of normal mice.

KKマウスに被検薬を２週間投与した後、グルコース1g
/kgを腹腔内投与して糖負荷試験を行い血糖値を調べ
た。その結果、グリクラジドでは何ら耐糖能に変化がみ
られなかったが、本発明糖尿病治療剤では著明に改善さ
れた（第３図）。After the test drug was administered to KK mice for 2 weeks, glucose 1g
Blood glucose level was examined by intraperitoneally administering / kg to carry out glucose tolerance test. As a result, no change in glucose tolerance was observed with gliclazide, but it was significantly improved with the therapeutic agent for diabetes of the present invention (Fig. 3).

（効果） 上記薬理試験の結果から明らかなように、本発明医薬
組成物は優れた血糖低下作用を示し、その作用は高血糖
状態のみに作用し、正常な状態にはほとんど影響を与え
ないものである。即ち、グリクラジド等のスルホニルウ
レア系など多くの既存糖尿病治療薬の如く、正常な血糖
値を低下させたり過度な血糖低下をおこすことなく、常
に血糖値を正常域に維持する優れた特徴を有し、異常な
高血糖状態を改善する薬剤として有用性が高い。(Effect) As is clear from the results of the above-mentioned pharmacological test, the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an excellent blood glucose lowering action, and the action acts only on the hyperglycemic state, and hardly affects the normal state Is. That is, like many existing anti-diabetic agents such as sulfonylureas such as gliclazide, it has an excellent feature of always maintaining the blood sugar level in the normal range without causing a normal blood sugar level drop or excessive blood sugar drop, It is highly useful as a drug for improving abnormal hyperglycemia.

従って、糖尿病の治療は勿論のことそれに伴って引き
起こされる各種の疾患、例えば糖尿病性動脈硬化症、糖
尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病
性細小血管症等の血管障害等の治療あるいは予防に極め
て有用な薬剤である。本発明糖尿病治療剤は前述のよう
にインシュリンとは異なる特徴を有する血糖低下剤であ
るため、特にインシュリン非依存型糖尿病（タイプII糖
尿病）に効果的である。Therefore, not only treatment of diabetes but also various diseases caused by it, for example, vascular disorders such as diabetic arteriosclerosis, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic microangiopathy, etc. It is an extremely useful drug for the treatment or prevention of. Since the therapeutic agent for diabetes of the present invention is a hypoglycemic agent having characteristics different from insulin as described above, it is particularly effective for non-insulin-dependent diabetes mellitus (type II diabetes).

本発明化合物は低毒性で副作用も少なく経口投与可能
なため、安全に長期的な使用ができ、特に慢性的な疾患
を治療するのに有利である。Since the compound of the present invention can be orally administered with low toxicity and few side effects, it can be safely used for a long period of time, and is particularly advantageous for treating chronic diseases.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

第１図は雌性KKマウスを、第２図は雌性ddY系マウスを
用い、本発明医薬組成物及びグリクラジドの血糖低下作
用を調べた結果であり、第３図はKKマウスを用いた糖負
荷試験により、本発明医薬組成物の耐糖能改善作用を示
したグラフである。FIG. 1 shows the results of examining the blood glucose lowering effect of the pharmaceutical composition of the present invention and gliclazide using female KK mice and FIG. 2 using female ddY strain mice, and FIG. 3 shows the glucose tolerance test using KK mice. 2 is a graph showing the glucose tolerance improving effect of the pharmaceutical composition of the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 沼澤 拓身 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研 究所内 (72)発明者 名村 昌吾 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研 究所内 (72)発明者 井上 明文 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研 究所内 (72)発明者 米田 良三 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研 究所内 (56)参考文献 特開 昭48−28607（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−78863（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−122715（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−293915（ＪＰ，Ａ) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Takumi Numasawa 442-1, Kawakitayama, Kinashi, Shrine-machi, Kato-gun, Hyogo Prefectural Institute for Bioactivity Science, Japan Organ Pharmaceuticals Co., Ltd. (72) Inventor Shogo Namura Hyogo 442-1 Kawakitayama, Kitashiri-cho, Higashi-gun Shrine In-house, Institute of Bioactivity Science, Japan Organ Pharmaceuticals Co., Ltd. (72) Inventor, Akifumi Inoue 442-1 Kawakitayama, Kinashi-ji, Kato-gun, Hyogo Prefecture In-house (72) Inventor Ryozo Yoneda 442-1, Kawakitayama, Kinashi, Shrine-cho, Kato-gun, Hyogo Prefectural Institute for Bioactive Science, Nippon Organ Pharmaceutical Co., Ltd. (56) Reference Japanese Patent Laid-Open No. 48-28607 (JP, A) Kai 52-78863 (JP, A) JP 55-122715 (JP, A) JP 61-293915 (JP, A)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】プレグネノロン、アンドロステンジオン、
アンドロステンジオール、テストステロン、エストロン
及び乾燥甲状腺を有効成分として含有する糖尿病治療
剤。1. Pregnenolone, androstenedione,
An anti-diabetic agent containing androstenediol, testosterone, estrone and dried thyroid as active ingredients.