JP2538489B2 - １７β−Ｎ−モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンによる前立腺癌予防剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、日量１〜５ｍｇの１７
β−Ｎ−モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オン化合物を前立腺癌の予防
剤として使用することに関する。本発明は、前立腺癌の
症候のないヒトに適用した際に特に有用である。

【従来の技術】今日まで、前立腺癌の症候のないヒトの
前立腺癌を予防するための薬剤は知られていない。男性
ホルモンを除くような処置は、ほとんどの場合、性的機
能障害および***女性化をもたらし、予防的治療として
受け入れられるものではない。さらに、尋常性ざ瘡、脂
漏症、女性多毛症、男性部分禿頭症および良性の前立腺
肥大などの望ましくない生理的発現が、テストステロン
または類似の男性ホルモンが代謝系に過剰に蓄積して生
じる高男性ホルモン刺激の結果であることは、その分野
において周知である。また、男性ホルモンは前立腺癌に
おいて重要な役割を果たすことが実証されている。思春
期前に去勢した少年または男性ホルモンの代謝欠乏症を
もつ者には前立腺癌が発生しない。高男性ホルモン作用
による望ましくない結果を阻止するための化学療法剤を
提供すべく行った初期の試みで見出された幾つかのステ
ロイド性抗男性ホルモンは、望ましくないそれ自身のホ
ルモン活性を有していた。例えば、エストロゲンは男性
ホルモンの効力を消すだけでなく、女性化効力も有す
る。また、非ステロイド性抗男性ホルモンである、例え
ば４′−ニトロ−３′−トリフルオロメチルイソブチル
アニリドも開発されている（Neriら, Endo., Vol. 91,
No. 2(1972) 参照）。しかし、これらの物質はホルモン
効力には欠けているものの、周辺で活性であって、天然
の男性ホルモンとレセプター部位の競合をし、従って、
男性患者自身または女性患者の男性胎児を女性化する傾
向を有する。最近、いくつかの標的器官における男性ホ
ルモン活性の主な媒介物が５α−ジヒドロテストステロ
ンであり、それは、テストステロン−５α−リダクター
ゼの作用によってその標的器官で局所的に生成されるこ
とが知られるようになった。従って、テストステロン−
５α−リダクターゼの阻害剤が高男性ホルモン刺激の症
状を抑えたり軽減するのに役立つものと考えられ、説明
されている。Nayfehら, Steroids, 14, 269 (1969)は、
４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸メ
チルが in vitro でテストステロン−５α−リダクター
ゼの阻害剤であることを示した。次いで、Voigt and Hs
ia, Endocrinology, 92, 1216 (1973)、カナダ特許Ｎ
ｏ．９７０，６９２は、上記エステルおよびその遊離酸
の４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸
が共に in vitro でテストステロン−５α−リダクター
ゼの活性阻害剤であることを示した。さらに、テストス
テロンまたは５α−ジヒドロテストステロンのいずれか
を局所投与すると雌ハムスターの側腹部器官である男性
ホルモン依存皮脂状構造の増大を引き起こすことが示さ
れた。しかし、４−アンドロステン−３−オン−１７β
−カルボン酸またはそのメチルエステルを付随的に投与
すると、テストステロンにより誘発される反応は阻害す
るが、５α−ジヒドロテストステロンにより誘発される
反応は阻害しなかった。これらの結果は、それらの化合
物が、テストステロン−５α−リダクターゼ阻害能を有
する抗男性ホルモンであることを示すと解釈された。多
数の４−アザステロイド化合物が知られている。例え
ば、米国特許第２，２２７，８７６号、同第３，２３
９，４１７号、同第３，２６４，３０１号、同第３，２
８５，９１８号、フランス特許第１，４６５，５４４
号、Doorenbos andSolomons, J. Pharm. Sci. 62, 4, p
p.638-640 (1973) 、Doorenbos and Brown,J. Pharm. S
ci., 60, No. 8, pp. 1234-1235 (1971) 、およびDoore
nbos and Kim, J. Pharm. Sci. 63, 4, pp. 620-622 (1
974) を参照。さらに、米国特許第４，３７７，５８４
号、同第４，２２０，７７５号、同第４，７６０，０７
１号、同第４，８５９，６８１号および同第５，０４
９，５６２号（Rasmusson ら）には、一群の４−アザ−
１７β−置換−５α−アンドロスタン−３−オンが記載
されており、これらは、高男性ホルモン症状の治療に有
用であることが述べられている。しかし、引用したこれ
ら文献はいずれも、本発明の１７β−Ｎ−（モノ分岐ア
ルキル置換）カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オンが、前立腺癌の症状のないヒ
トにおいて極めて少量の投与で前立腺癌の予防に有用で
あることは示唆していない。

【発明が解決しようとする課題】本発明は、極めて少量
の１７β−Ｎ−（モノ分岐アルキル置換）カルバモイル
−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン
化合物で前立腺癌を予防する方法に関する。本発明方法
は、前立腺癌の症候はないが良性前立腺増殖症に付随す
る前立腺に特異的な抗原（ＰＳＡ）が治療開始時に高水
準になっている場合にも、なっていない場合にも、前立
腺癌を予防する効果を有する。本明細書で使用する「症
候がない」とは、病気の明白な徴候、例えば前立腺壁上
の腫瘍または嚢胞が存在しない、または示されないこと
を意味する。上記課題を達成し、副作用が許容可能であ
る方法は、他には知られていない。本明細書に記載した
化合物、特にフィナステリド、すなわち１７β−（Ｎ−
ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オンは、テストステロンレベルを
下げることなく前立腺癌予防効果を奏し、性的機能に関
連した望ましくない副作用を生じない。フィナステリド
を一人につき毎日１〜５ｍｇ（経口）の用量で投与する
と、前立腺癌の症候のないヒトの前立腺癌の発生が予防
できる。

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式Ｉ：

【化２】 ［式中、Ｒ² は炭素数４〜８の分岐鎖アルキルである］
の化合物に関する。本発明の代表的な化合物としては、 １７β−（Ｎ−ｔ−アミルカルバモイル）−４−アザ−
５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−
５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−
５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）
−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ
ン；および １７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンが挙げられ
る。本発明の式Ｉの化合物は、公知ステロイドエステル
である下記式II：

【化３】 の１７β−（カルボメトキシ）−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−３−オンを出発物質とする方法で製造す
る。この方法は、（１）該出発物質を脱水素してＡ環の
１，２−位に二重結合を含む対応の化合物を作り、
（２）１７−カルボメトキシ置換基をＮ−モノ置換カル
バモイル置換基に変換する工程を含む。本発明の方法を
実施する際には、工程１のステロイドＡ環の１，２−位
の脱水素を、Ａ環の窒素に結合した水素以外の置換基が
ない４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン化合物
を使用して行うことが必須である。工程２は、複数の化
学段階から成ることがあり、工程１の前後のいずれに行
ってもよい。本発明の方法によれば、本発明の物質は、
（１）クロロベンゼンの還流下で１７β−アルコキシカ
ルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
化合物III をベンゼンセレン酸無水物などの脱水素剤と
ともに加熱して１７β−アルコキシカルボニル−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン IV を生
成し、（２）工程１で生成した５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン化合物をジメチルホルムアミドなどの
中性溶媒中、無水条件下で水素化ナトリウムと反応さ
せ、（３）次いで、還流温度下、該１７β−アルコキシ
カルボニル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−３−オンを水性メタノール性水酸化カリウムなどの強
塩基で加水分解した後、得られるステロイド酸：１７β
−カルボキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン XIIを酸性化して単離し、（４）次いで、
該ステロイド酸を、トルエンなどの不活性溶媒中でトリ
フェニルホスフィンおよび２，２′−ジピリジルジスル
フィドとともに還流することにより、対応する２−ピリ
ジルチオエステルに変換し、得られる物質：１７β−
（２−ピリジルチオカルボニル）−４−アザ−５α−ア
ンドロスト−１−エン−３−オンXIIIをシリカゲルクロ
マトグラフィーにより単離し、（５）次いで、該ピリジ
ルチオエステルを適当な第一アミン（例えば、ｔ−ブチ
ルアミン、ｔ−オクチルアミン、アミン／テトラヒドロ
フラン）と反応させて所望の物質である１７β−Ｎ−置
換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−
エン−３−オン XIVを生成し、これをシリカゲルクロマ
トグラフィーにより単離することにより生成する。Ａ環
の窒素上に唯一の置換基として水素を有する本発明の化
合物のさらに別の製造方法によれば、Ａ環の二重結合を
最終工程で導入する。すなわち、１７β−アルコキシカ
ルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
IIIを加水分解して対応するステロイド酸 IX ：１７β
−カルボキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−
オンにし、次いで、対応するピリジルチオエステル：１
７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−アザ−５
α−アンドロスタン−３−オン Xに変換した後、そのエ
ステルを式Ｒ² −ＮＨ₂ ［式中、Ｒ² は上記で定義した
通りである。］のアミンで処理して１７β−（Ｎ−Ｒ²
−カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−
３−オン XI を生成し、前述したように脱水素して化合
物 XIVの１７β−（Ｎ−Ｒ² −カルバモイル）−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを製造す
る。上記反応を以下の図式で表す。

【化４】 ［式中、Ｘは２−ピリジルチオまたはベンゾトリアゾー
ルオキシである。］

【作用】上記方法に従って調製される本発明の化合物
は、日量１〜５ｍｇという極めて少量の投与で、前立腺
癌の症候のないヒトの前立腺癌の予防において効力を有
する精選抗男性ホルモンである。従って、本発明は、本
発明の新規治療方法で使用するのに適する局所的および
全身的薬剤組成物の提供に関する。本発明の化合物を活
性成分として極めて少量含む、前立腺癌の症候のないヒ
トのための前立腺癌予防組成物は、例えば、錠剤、カプ
セル、溶液もしくは懸濁物の形状での経口投与または静
脈内注射によるなど、全身投与用の通常の賦形剤を使用
して種々の治療投与形態で投与することができる。１日
の用量は、１人につき１〜５ｍｇである。組成物は、治
療を受ける患者に対する用量を症状により調整するため
に、１、２、５ｍｇの適量の活性成分を含む錠剤の形状
で提供するのが好ましい。有効量の薬剤は、普通、１日
に約０．０２ｍｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベ
ルで与える。これらの用量は、治療目的の投与の場合の
それに比べても極めて少量であり、充分にその物質の毒
性発現量以下である。本発明の化合物を含むカプセル
は、本発明の活性化合物をラクトースおよびステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、澱粉、タル
クまたは他の担体と混合し、その混合物をゼラチンカプ
セルに入れることにより製造できる。錠剤は、活性成分
をリン酸カルシウム、ラクトース、コーンスターチまた
はステアリン酸マグネシウムなどの通常の錠剤化成分と
混合することにより製造できる。液体は、合成ゴムおよ
び天然ゴム（例えば、トラガカント、アカシア、メチル
セルロースなど）などの適当に香味を付した懸濁剤また
は分散剤中に作る。使用できる他の分散剤としては、グ
リセリンなどが挙げられる。非経口投与に対しては、滅
菌した懸濁物および溶液が望ましい。静脈内投与を所望
する場合は、一般に、適当な防腐剤を含む等張性製剤を
用いる。

【実施例】上記で一般的に記載した本発明の化合物の調
製法を、以下の実施例及び参考例によりさらに説明す
る。 実施例１：３−オキソ−４−アザ−５−アンドロスト−
１−エン−１７−カルボン酸メチル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７−
カルボン酸メチル^* ８３．７ｇおよびベンゼンセレン酸
無水物１２６．５ｇのクロロベンゼン２．０９ｌにおけ
る懸濁物を還流下で２時間加熱した。還流冷却器を蒸留
ヘッドに切り替えてその混合物をゆっくり蒸留し、反応
中（２時間）に生じた水を除去した。溶液を蒸発させる
と、１９８ｇの湿った残渣が得られた。その残渣をジク
ロロメタンの溶液にして飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液および
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水蒸発乾固すると１７
２．４ｇの物質が得られた。この物質を２．５６ｋｇの
シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。最初に
ジクロロメタン（５ｌ）で溶離し、次いで４：１のジク
ロロメタン／アセトンで溶離すると、所望の物質が８ｌ
で溶離した（５３．４ｇ）。それをジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥すると、４９．５ｇの標記化合物が得られ
た。融点：２７８〜２８０℃。同様にして、下記式の化
合物（左側）を対応する１，２−不飽和誘導体（右側）
に変えた。

【化５】 融点 １ａ Ｒ＝ＣＯＮＨＣ（ＣＨ₃ ）₃ ２５２〜２５４℃ １ｂ ＝ＣＯＮＨＣ（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ₂ Ｃ（ＣＨ₃ ）₃ ２２４〜２２６℃ ＊Rasmusson Johnston and Arth. 米国特許第４，３７７，５８４号（１９８３年３月２２
日） 参考例１：Ｓ−（２−ピリジル）４−メチル−３−オキ
ソ−４−アザ−５−アンドロスト−１−エン−１７−チ
オカルボキシレート 実施例１の生成物のＮ−メチル化物２５ｇのメタノール
１２５ｍｌにおける懸濁物をＫＯＨ（＊１２．５ｇ）の
水溶液１２．５ｍｌで処理した。４時間還流した後、そ
の溶液を６ＮのＨＣｌで酸性にした後、水で希釈した。
粗製の酸（２３．３２ｇ）を分離し、乾燥した。融点：
３００℃。 粗製の乾燥した酸（２３ｇ）、トリフェニルホスフィン
（３６．４５ｇ）および２，２′−ジピリジルジスルフ
ィド（３０．４ｇ）をトルエン１３８ｍｌに懸濁し、室
温で３時間攪拌した。その反応混合物を直接、シリカゲ
ル（４．５ｋｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけて
９：１の酢酸エチル／アセトンで溶離すると、所望の物
質が２０．４ｇ得られた。融点：２１８〜２２０℃。 アセトンを用いて溶離を続けると、メタノール付加物質
であるＳ−（２−ピリジル）１α−メトキシ−４−メチ
ル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１
７β−チオカルボキシレート（融点：２２１〜２２３
℃）５．２ｇが副成物として得られた。 １Ａ：同様にして、実施例１の物質をＳ−（２−ピリジ
ル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−
エン−１７β−チオカルボキシレート（融点：２３０〜
２３２℃）に変えた。 参考例２：Ｎ−ｔ−ブチル ４−メチル−３−オキソ−
４−アザ−５−アンドロスト−１−エン−１７−カルボ
キサミド 参考例１のピリジルチオエステル２．５ｇのテトラヒド
ロフラン７０ｍｌにおける懸濁物に無水ｔ−ブチルアミ
ンを添加した。６０分後、得られた溶液を蒸発させ、残
渣をクロマトグラフィー（シリカゲル１２５ｇ）にかけ
た。２０：１の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離する
と、１．５ｇの物質（融点：１５２〜１５４℃）が得ら
れた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリザベス・ストナー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、セント・ マークス・アベニユー・423 (56)参考文献 特開 平５−32693（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−230296（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−145669（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−222497（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−206096（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−192800（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−139195（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−257996（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／12261（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開285383（ＥＰ，Ａ１)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 ［式中、Ｒ² は炭素数４〜８の分岐鎖アルキルである］
   の化合物の治療上有効量（即ち、日量１〜５ｍｇ）を与
   えるに適した量を含む、前立腺癌の症候のないヒトのた
   めの前立腺癌予防剤。
2. 【請求項２】 化合物が １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−
   ５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−
   ５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ
   −５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）
   −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ
   ン；または １７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ
   −５α−アンドロスト−１−エン−３−オン であることを特徴とする請求項１に記載の予防剤。
3. 【請求項３】 化合物が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカル
   バモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
   −３−オンであることを特徴とする請求項２に記載の予
   防剤。
4. 【請求項４】 経口服用に適することを特徴とする請求
   項１ないし３のいずれかに記載の予防剤。