JP2537850B2 - レトロウイルスを含まぬ免疫グロブリンの製法 - Google Patents
レトロウイルスを含まぬ免疫グロブリンの製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般に免疫血清グロブリン（ISG）におけ
るレトロウイルス（retrovirus）の不活性化に関し、特
に静脈内投与の意図されたISGにおけるAIDSウイルスのL
AV種のような後天性ウイルスの不活性化に関する。
るレトロウイルス（retrovirus）の不活性化に関し、特
に静脈内投与の意図されたISGにおけるAIDSウイルスのL
AV種のような後天性ウイルスの不活性化に関する。
治療及び予防上のISG調製物は良く知られており、長
年にわたつて使用されている。ISGは1940年にコーン（C
ohn）らによつて開発された血漿分画法の変法を用いる
ことにより現在は商業的規模で得られている。ISGは筋
肉内（IM）に及び更に最近では静脈内（IV）に投与され
ているけれど、後者の投与法は多くの利点を有し且つ好
適な投与法として許容されている。
年にわたつて使用されている。ISGは1940年にコーン（C
ohn）らによつて開発された血漿分画法の変法を用いる
ことにより現在は商業的規模で得られている。ISGは筋
肉内（IM）に及び更に最近では静脈内（IV）に投与され
ているけれど、後者の投与法は多くの利点を有し且つ好
適な投与法として許容されている。
ISGをIV投与（IVIG）に対して安全にし且つ効果的に
する最初の試みは、その抗補体活性を排除することに焦
点が当てられた。１つの方法では、例えばこれはISGを
化学的に改変することを含む［参照、パツペンハーゲン
（Pappenhagen）らの米国特許第3,903,262号］。更に最
近では、ISGを注意深いpHとイオン強度の調節によつてI
V投与に適当ならしめてきた［参照、テノールド（Tenol
d）による米国特許第4,396,608号及び米国特許第4,499,
073号］。IVIG調製物はマルトースのような炭水化物で
安定化できることも公知である［参照、フエルナンデス
（Fernandes）らの米国特許第4,186,192号］。ISG調製
物は種々の技術を用いて更に精製することができる［参
照、ズツフイ（Zuffi）の米国特許第4,272,521号］。与
えられた抗原に対して比較的高力価を有する種々のISG
調製物も良く知られている［例えば破傷風、ウイルス性
肝炎、ローフアクター（Rho factor）など］。
する最初の試みは、その抗補体活性を排除することに焦
点が当てられた。１つの方法では、例えばこれはISGを
化学的に改変することを含む［参照、パツペンハーゲン
（Pappenhagen）らの米国特許第3,903,262号］。更に最
近では、ISGを注意深いpHとイオン強度の調節によつてI
V投与に適当ならしめてきた［参照、テノールド（Tenol
d）による米国特許第4,396,608号及び米国特許第4,499,
073号］。IVIG調製物はマルトースのような炭水化物で
安定化できることも公知である［参照、フエルナンデス
（Fernandes）らの米国特許第4,186,192号］。ISG調製
物は種々の技術を用いて更に精製することができる［参
照、ズツフイ（Zuffi）の米国特許第4,272,521号］。与
えられた抗原に対して比較的高力価を有する種々のISG
調製物も良く知られている［例えば破傷風、ウイルス性
肝炎、ローフアクター（Rho factor）など］。
ISG生成物（IMIG及びIVIGの双方）は一般に安全であ
ると考えられてきたけれど、ISG生成物が活性ウイルス
例えばウイルス性肝炎と関連したもの、或いは更に最近
では後天性免疫不全症候群（AIDS）と関連したようなレ
トロウイルス（retroviruses）を媒介しないことを患者
に保証することの必要性が大きくなつてきた。本開示は
そのような必要性を処理するために行なつた研究に基づ
く。
ると考えられてきたけれど、ISG生成物が活性ウイルス
例えばウイルス性肝炎と関連したもの、或いは更に最近
では後天性免疫不全症候群（AIDS）と関連したようなレ
トロウイルス（retroviruses）を媒介しないことを患者
に保証することの必要性が大きくなつてきた。本開示は
そのような必要性を処理するために行なつた研究に基づ
く。
AIDSと関連したレトロウイルスに対する抗体は、人間
のウイルス性肝炎Ｂ免疫グロブリン（HBIG）において
［参照、テツドラー（Teddler,R.S.）ら、抗HTLV−III
を含有する免疫グロブリン調製物の安全性（Safety of
immunoglobulin preparation containing anti−HTLV−
III）、ランセツト（Lancet）、1985;1:815］並びに他
の商業的免疫グロブリン群においてゴツケ（Gocke,D.
J.）ら、商業的免疫グロブリン中のHTLV−III抗体（HTL
V−III antibody in commercial imminoglobulin）、ラ
ンセツト、1986;1:37〜８］検出されている。この観察
は免疫グロブリン生成物が感染性ウイルスを媒介すると
いう可能性を提起した。この関心はコーン（Cohn）画分
IIから調製した静脈内免疫グロブリンの注入をうけた免
疫不全症の患者におけるノン（non）Ａ、ノンＢ（NAN
B）ウイルス性肝炎の最近の報告によつて更に高まつた
［参照、ウエブスター（Webster,A.D.B.）ら、静脈内免
疫グロブリン後のノンＡ、ノンＢウイルス性肝炎（Non
A、nonB hepatitis after intravenous gammaglobuli
n）、ランセツト1986;i;322、及びオクス（Ochs,H.D.）
ら、静脈内免疫グロブリン後のノンＡ、ノンＢウイルス
性肝炎、ランセツト、1986;1:322〜23］。
のウイルス性肝炎Ｂ免疫グロブリン（HBIG）において
［参照、テツドラー（Teddler,R.S.）ら、抗HTLV−III
を含有する免疫グロブリン調製物の安全性（Safety of
immunoglobulin preparation containing anti−HTLV−
III）、ランセツト（Lancet）、1985;1:815］並びに他
の商業的免疫グロブリン群においてゴツケ（Gocke,D.
J.）ら、商業的免疫グロブリン中のHTLV−III抗体（HTL
V−III antibody in commercial imminoglobulin）、ラ
ンセツト、1986;1:37〜８］検出されている。この観察
は免疫グロブリン生成物が感染性ウイルスを媒介すると
いう可能性を提起した。この関心はコーン（Cohn）画分
IIから調製した静脈内免疫グロブリンの注入をうけた免
疫不全症の患者におけるノン（non）Ａ、ノンＢ（NAN
B）ウイルス性肝炎の最近の報告によつて更に高まつた
［参照、ウエブスター（Webster,A.D.B.）ら、静脈内免
疫グロブリン後のノンＡ、ノンＢウイルス性肝炎（Non
A、nonB hepatitis after intravenous gammaglobuli
n）、ランセツト1986;i;322、及びオクス（Ochs,H.D.）
ら、静脈内免疫グロブリン後のノンＡ、ノンＢウイルス
性肝炎、ランセツト、1986;1:322〜23］。
上記発見に基づいて、本発明者は免疫グロブリン調製物
に用いる種々の工程並びに他の工程の耐えるレトロウイ
ルスの能力を決定しようと決心した。これらの実験に対
して、２つの典型的なレトロウイルスを使用した：マウ
スのキセノトロピツク（xenotropic）Ｃ型レトロウイル
ス及びAIDS後天性ウイルスのLAV種。驚くことに、この
モデルの後天性ウイルスは、公知の分画工程技術に従つ
て製造したISGの場合、この技術に続いてpH、温度及び
時間の調節された条件下に貯蔵することによつて不活性
化せしめうることが発見された：本方法の詳細は下記の
通りである。
に用いる種々の工程並びに他の工程の耐えるレトロウイ
ルスの能力を決定しようと決心した。これらの実験に対
して、２つの典型的なレトロウイルスを使用した：マウ
スのキセノトロピツク（xenotropic）Ｃ型レトロウイル
ス及びAIDS後天性ウイルスのLAV種。驚くことに、この
モデルの後天性ウイルスは、公知の分画工程技術に従つ
て製造したISGの場合、この技術に続いてpH、温度及び
時間の調節された条件下に貯蔵することによつて不活性
化せしめうることが発見された：本方法の詳細は下記の
通りである。
本発明者は、AIDSと関連したLAV種のようなレトロウ
イルスを実質的に含まないISG調製物が、ISGを公知の工
程技術［即ち、少くとも約18v/v％エタノールをpH5.4で
用いるコーン−オンクリー（Cohn−Oncley）冷エタノー
ル法］によつて集めた血漿から製造し、続いてレトロウ
イルス不活性化を確認するのに十分な期間、ISGを5.4以
下のpH及び少くとも約27℃の温度、又は6.8のpH及び少
くとも約45℃の温度で貯蔵することによつて製造しうる
ことを発見した。好適な具体例において本ISGは炭水化
物（例えばマルトース）で及び5w/v％の液体（水性）形
で安定化される。これはIVの使用に対して意図され、ま
たコーン−オンクリー冷エタノール法（約18％エタノー
ル、pH5.4）を用いて集めた人間の血漿を処理してISG
を得、次いでこのISGを約27℃の温度で少くとも約21日
間約4.25のpH下に貯蔵することによつてAIDSと関連した
レトロウイルスのLAV種を実質的に含まずに（感染性ウ
イルス粒子10以下に）製造される。他の具体例におい
て、ISGはレトロウイルスの不活性化を保証するために
少くとも８時間pH6.8及び約45℃で貯蔵してもよい。
イルスを実質的に含まないISG調製物が、ISGを公知の工
程技術［即ち、少くとも約18v/v％エタノールをpH5.4で
用いるコーン−オンクリー（Cohn−Oncley）冷エタノー
ル法］によつて集めた血漿から製造し、続いてレトロウ
イルス不活性化を確認するのに十分な期間、ISGを5.4以
下のpH及び少くとも約27℃の温度、又は6.8のpH及び少
くとも約45℃の温度で貯蔵することによつて製造しうる
ことを発見した。好適な具体例において本ISGは炭水化
物（例えばマルトース）で及び5w/v％の液体（水性）形
で安定化される。これはIVの使用に対して意図され、ま
たコーン−オンクリー冷エタノール法（約18％エタノー
ル、pH5.4）を用いて集めた人間の血漿を処理してISG
を得、次いでこのISGを約27℃の温度で少くとも約21日
間約4.25のpH下に貯蔵することによつてAIDSと関連した
レトロウイルスのLAV種を実質的に含まずに（感染性ウ
イルス粒子10以下に）製造される。他の具体例におい
て、ISGはレトロウイルスの不活性化を保証するために
少くとも８時間pH6.8及び約45℃で貯蔵してもよい。
図面は、本明細書に開示される新規な貯蔵条件を含む
人間の血漿のコーン−オンクリー冷エタノール分画法で
用いる工程のフロー図である。
人間の血漿のコーン−オンクリー冷エタノール分画法で
用いる工程のフロー図である。
材料と方法： ニユージーランド産のブラツク・マウスの腎臓から回
収したマウスのキセノトロピツクＣ型のレトロウイルス
をミンクの肺細胞中で高力価まで生長させた［バーニヤ
（Varnier,O.E.）ら、ムリン種動物のキセノトロピツク
Ｃ型ウイルス。Ｖ。あるNZBマウスからの腎臓から分離
した３つの分枝群の後天性ウイルス間の生物学的及び構
造的相違（Murine xenotropic type C viruses.V.Biolo
gical and structural differences among three clone
d retroviruses isolated from kidney cells from one
NZB mouse）、バイロロジー（Virology）、1984;132:7
9〜94］。検知は各感染性粒子が細胞変形の領域として
しるしをつけるミンクのＳ＋Ｌ細胞におけるフオーカス
（focus）分析に基づいた［ピーブルズ（peeples,P.
T.）、キセノトロピツクのムリン種の白血病ウイルス、
ネコ動物の白血病ウイルスC,及びネコ動物のプリメート
・ウイルスRI−114/CCC/M−７に対する試験管内フオー
カス誘導分析（An in vitro focus induction assay fo
r xenotropic murine leukemia virus,feline leukemia
virus C,and the feline Primate viruses RI−114/CC
C/M−７）、バイロロジー、1975;65:228〜91］。ウイル
スの力価は免疫蛍光法で測定されるウイルスの核構造蛋
白質（30頁）の細胞における誘導によつても決定した
［参照、レビー（Levy,J.A.）、キセノトロピツク種Ｃ
ウイルス（Xenotropic type C viruses）、カレント・
トピツクス・ミクロビオル・イミユノル（Current Topi
cs Microbiol.Immunol.）、1978;79:111〜212］。血漿
画分を用いる実験の効果を増すために、マウスのＣ型ウ
イルスの検知に対してこれらの分析法を用いることは本
発明者が先に記述した通りである［参照、レビー（Lev
y,J.A.）ら、フアクターVIII濃厚物に添加された感染性
の後天性ウイルスの回復及び不活性化（Recovery and i
nactivation of infectious retroviruses added to fa
ctor VIII concentrates）、ランセツト、1984;ii:722
〜723、及びレビーら、フアクターVIIIの血漿からの精
製中におけるAIDSと関連した後天性ウイルスの湿式及び
加熱による不活性化（Inactivation by wet and dry he
at of AIDS−associated retroviruses during factor
VIII purification from plasma）、ランセツト1985;i:
1456〜1457］。
収したマウスのキセノトロピツクＣ型のレトロウイルス
をミンクの肺細胞中で高力価まで生長させた［バーニヤ
（Varnier,O.E.）ら、ムリン種動物のキセノトロピツク
Ｃ型ウイルス。Ｖ。あるNZBマウスからの腎臓から分離
した３つの分枝群の後天性ウイルス間の生物学的及び構
造的相違（Murine xenotropic type C viruses.V.Biolo
gical and structural differences among three clone
d retroviruses isolated from kidney cells from one
NZB mouse）、バイロロジー（Virology）、1984;132:7
9〜94］。検知は各感染性粒子が細胞変形の領域として
しるしをつけるミンクのＳ＋Ｌ細胞におけるフオーカス
（focus）分析に基づいた［ピーブルズ（peeples,P.
T.）、キセノトロピツクのムリン種の白血病ウイルス、
ネコ動物の白血病ウイルスC,及びネコ動物のプリメート
・ウイルスRI−114/CCC/M−７に対する試験管内フオー
カス誘導分析（An in vitro focus induction assay fo
r xenotropic murine leukemia virus,feline leukemia
virus C,and the feline Primate viruses RI−114/CC
C/M−７）、バイロロジー、1975;65:228〜91］。ウイル
スの力価は免疫蛍光法で測定されるウイルスの核構造蛋
白質（30頁）の細胞における誘導によつても決定した
［参照、レビー（Levy,J.A.）、キセノトロピツク種Ｃ
ウイルス（Xenotropic type C viruses）、カレント・
トピツクス・ミクロビオル・イミユノル（Current Topi
cs Microbiol.Immunol.）、1978;79:111〜212］。血漿
画分を用いる実験の効果を増すために、マウスのＣ型ウ
イルスの検知に対してこれらの分析法を用いることは本
発明者が先に記述した通りである［参照、レビー（Lev
y,J.A.）ら、フアクターVIII濃厚物に添加された感染性
の後天性ウイルスの回復及び不活性化（Recovery and i
nactivation of infectious retroviruses added to fa
ctor VIII concentrates）、ランセツト、1984;ii:722
〜723、及びレビーら、フアクターVIIIの血漿からの精
製中におけるAIDSと関連した後天性ウイルスの湿式及び
加熱による不活性化（Inactivation by wet and dry he
at of AIDS−associated retroviruses during factor
VIII purification from plasma）、ランセツト1985;i:
1456〜1457］。
LAVはセンターズ・フオア・デイジーズ・コントロー
ル・イン・アトランタ（Centers for Disease Control
（CDC）in Atlanta,Georgia）から培養且つ入手した。
この検知は先に記述されているサンドウイツチ式酵素結
合免疫分析（ELISA）に基づいた［参照、マツクドウガ
ル（McDougal,J.S.）ら、感染性の人間の後天性ウイル
ス、リンパデノパジーと関連したウイルス（LAV）の検
出及び定量のための免疫分析（Immunoassay for the de
tection and quantitation of infectious human retro
virus,lymphadenopathy−associated virus［LAV］）、
ジエイ・イミユノル・メソツズ（J.Immunol.Method
s）、1985;76:171〜183］。
ル・イン・アトランタ（Centers for Disease Control
（CDC）in Atlanta,Georgia）から培養且つ入手した。
この検知は先に記述されているサンドウイツチ式酵素結
合免疫分析（ELISA）に基づいた［参照、マツクドウガ
ル（McDougal,J.S.）ら、感染性の人間の後天性ウイル
ス、リンパデノパジーと関連したウイルス（LAV）の検
出及び定量のための免疫分析（Immunoassay for the de
tection and quantitation of infectious human retro
virus,lymphadenopathy−associated virus［LAV］）、
ジエイ・イミユノル・メソツズ（J.Immunol.Method
s）、1985;76:171〜183］。
人間の血漿試料をレトロウイルスの調製物で効果を増
大（spike）させ、古典的なコーン−オンクリーの冷エ
タノール法に従つて分画した［参照、コーン（Cohn,E.
J.）ら、血清及び血漿蛋白質の調製と性質。IV。生物学
的組織及び体液の蛋白質及びリポ蛋白質の画分への分離
系（Preparation and properties of serum and plasma
proteins.IV.A system for the separation into frac
tions of protein and lipo protein components of bi
ological tissues and fluids）、ジエイ・アム・ケム
・ソク（J.Am.Chem.Soc.）、1946;68:459〜75、及びオ
ンクリー（Oncley,J.L.）ら、抗体、イソ凝集素、プロ
トロンビン、プラスミノーゲン、及びβ−１−リポ蛋白
質の、人間の血漿の準画分への分離（The separation o
f the antibodies,isoagglutinins,prothrombin,plasmi
nogen,and β−１−lipoprotein into subfractions of
human plasma）、ジエイ・アム・ケム・ソク、1949;7
1:541〜50］。この分画は種々のエタノール濃度及びpH
値における冷時の選択的沈降によつて達成される：画分
I,8％エタノール、−２℃、pH7.4;画分II＋III、21％エ
タノール、−５℃、pH6.7;画分II＋III ω、20％エタノ
ール、−５℃、pH6.5;画分III、18％エタノール、−６
℃、pH5.4;及び画分II、25％エタノール、−10℃、pH7.
2。残存のレトロウイルス値（levels）はこの分画工程
を通して決定した。pH（範囲5.4〜4.0）及び温度（範囲
−５℃〜22℃）の、エタノール（約18％）の存在下にお
けるウイルスの感染性に及ぼす影響を液IIIで決定し
た。最終の容器の液体免疫グロブリン調製物をエタノー
ルの不存在下にレトロウイルス濃厚物と共に27℃及び45
℃で培養した；ウイルスの感染性を異なる時間で決定し
た。
大（spike）させ、古典的なコーン−オンクリーの冷エ
タノール法に従つて分画した［参照、コーン（Cohn,E.
J.）ら、血清及び血漿蛋白質の調製と性質。IV。生物学
的組織及び体液の蛋白質及びリポ蛋白質の画分への分離
系（Preparation and properties of serum and plasma
proteins.IV.A system for the separation into frac
tions of protein and lipo protein components of bi
ological tissues and fluids）、ジエイ・アム・ケム
・ソク（J.Am.Chem.Soc.）、1946;68:459〜75、及びオ
ンクリー（Oncley,J.L.）ら、抗体、イソ凝集素、プロ
トロンビン、プラスミノーゲン、及びβ−１−リポ蛋白
質の、人間の血漿の準画分への分離（The separation o
f the antibodies,isoagglutinins,prothrombin,plasmi
nogen,and β−１−lipoprotein into subfractions of
human plasma）、ジエイ・アム・ケム・ソク、1949;7
1:541〜50］。この分画は種々のエタノール濃度及びpH
値における冷時の選択的沈降によつて達成される：画分
I,8％エタノール、−２℃、pH7.4;画分II＋III、21％エ
タノール、−５℃、pH6.7;画分II＋III ω、20％エタノ
ール、−５℃、pH6.5;画分III、18％エタノール、−６
℃、pH5.4;及び画分II、25％エタノール、−10℃、pH7.
2。残存のレトロウイルス値（levels）はこの分画工程
を通して決定した。pH（範囲5.4〜4.0）及び温度（範囲
−５℃〜22℃）の、エタノール（約18％）の存在下にお
けるウイルスの感染性に及ぼす影響を液IIIで決定し
た。最終の容器の液体免疫グロブリン調製物をエタノー
ルの不存在下にレトロウイルス濃厚物と共に27℃及び45
℃で培養した；ウイルスの感染性を異なる時間で決定し
た。
マウスＣ及びAIDSのレトロウイルスの双方の不感染性
は、これらのウイルスを人間の血漿に５℃で添加する
ことによつて影響されなかつた。参照、第１表。
は、これらのウイルスを人間の血漿に５℃で添加する
ことによつて影響されなかつた。参照、第１表。
記述した分画研究のために、ウイルス濃厚物20mlを血
漿200mlに添加した。この分画法とウイルスの分析は本
明細書に記述されている。全ID50＝ID50（培養物の50％
が陽性である希釈の逆数）×容積。
漿200mlに添加した。この分画法とウイルスの分析は本
明細書に記述されている。全ID50＝ID50（培養物の50％
が陽性である希釈の逆数）×容積。
血漿から画分II＋III ωに至ると、10倍以下のウイル
スの力価の減少が観察された。画分II＋III ωからの
液IIIの調製物は、マウスＣ型のレトロウイルスの約10,
000倍の減少及びLAVの10倍の減少をもたらした。希釈の
ために、エタノールの濃度はこの分画工程を通して20v/
v％から18v/v％まで減少し、pHは6.50から5.40まで減少
した。液IIIからの画分IIの沈降は、感染性のマウス
及び人間の双方のレトロウイルスの力価を＞1,000倍減
少させた。この分画工程中、pHは7.25まで上昇し、エタ
ノール濃度は25％まで増加した。ウイルス感染性の1,00
0倍の減少は、強烈な透析後に画分IIに相当する上澄液
において感染性ウイルスが測定できないので（データを
示していない）、主にウイルスの不活性化に由来する。
スの力価の減少が観察された。画分II＋III ωからの
液IIIの調製物は、マウスＣ型のレトロウイルスの約10,
000倍の減少及びLAVの10倍の減少をもたらした。希釈の
ために、エタノールの濃度はこの分画工程を通して20v/
v％から18v/v％まで減少し、pHは6.50から5.40まで減少
した。液IIIからの画分IIの沈降は、感染性のマウス
及び人間の双方のレトロウイルスの力価を＞1,000倍減
少させた。この分画工程中、pHは7.25まで上昇し、エタ
ノール濃度は25％まで増加した。ウイルス感染性の1,00
0倍の減少は、強烈な透析後に画分IIに相当する上澄液
において感染性ウイルスが測定できないので（データを
示していない）、主にウイルスの不活性化に由来する。
更に正確にpH及び温度の、18％エタノールでのレトロ
ウイルスの不活性化に及ぼす影響を研究する場合には、
マウスのレトロウイルスのある量を液IIIと混合し
た。参照第２表。
ウイルスの不活性化に及ぼす影響を研究する場合には、
マウスのレトロウイルスのある量を液IIIと混合し
た。参照第２表。
−５℃において、pH5.4〜4.0の範囲では６時間まで有
意な殺ウイルス作用は見られなかつた（2a、ｂ、ｃ）。
しかしながら22℃の場合、pH4.0及び３時間において＞1
00,000の感染性のマウスのレトロウイルス粒子が不活性
化された（2e）。これに対し、pH5.4及び同様の条件下
において、有意な殺ウイルス作用は見られなかつた（2
d）。同様に、pH4.0の液IIIの溶液中に存在し且つ＋
５℃に18時間保持されたLAVの1.7×103の全ID50は、力
価において検知できない値まで減少した（データは示し
てない）。それ故に、pH5.4の血漿画分中における18％
エタノールの存在は−５℃〜22℃の温度範囲において、
これらのウイルスに対し著しい殺ウイルス性でないよう
である。pHを温度の上昇（25℃）と同時に低下（pH4.
0）させた場合にだけ、有意なウイルスの不活性化が観
察された。LAVの場合、感染性ウイルスの1,000倍の減少
に対して次の条件が十分であつた：エタノール18％、pH
4.0、温度＋５℃、時間18時間（データは示してな
い）。マウスのＣ型レトロウイルスの場合、同様の処理
条件下に＞10,000倍の減少が測定できた。最終生成物の
pH及び温度のAIDSウイルスに及ぼす影響を決定するため
に、最終容器の液体免疫グロブリン調製物（蛋白質濃度
5w/v％）をLAVと共に培養した（第３表）。27℃の場
合、pH6.8及びpH4.25の双方の免疫グロブリン調製物に
対して全ID50の103〜104が３日間までに不活性化され
た。45℃の場合、pH6.8の免疫グロブリン調製物に対し
て＞10,000の感染性粒子が８時間以内に不活性化され
た。pH4.25の免疫グロブリン調製物は45℃で試験しなか
つた。
意な殺ウイルス作用は見られなかつた（2a、ｂ、ｃ）。
しかしながら22℃の場合、pH4.0及び３時間において＞1
00,000の感染性のマウスのレトロウイルス粒子が不活性
化された（2e）。これに対し、pH5.4及び同様の条件下
において、有意な殺ウイルス作用は見られなかつた（2
d）。同様に、pH4.0の液IIIの溶液中に存在し且つ＋
５℃に18時間保持されたLAVの1.7×103の全ID50は、力
価において検知できない値まで減少した（データは示し
てない）。それ故に、pH5.4の血漿画分中における18％
エタノールの存在は−５℃〜22℃の温度範囲において、
これらのウイルスに対し著しい殺ウイルス性でないよう
である。pHを温度の上昇（25℃）と同時に低下（pH4.
0）させた場合にだけ、有意なウイルスの不活性化が観
察された。LAVの場合、感染性ウイルスの1,000倍の減少
に対して次の条件が十分であつた：エタノール18％、pH
4.0、温度＋５℃、時間18時間（データは示してな
い）。マウスのＣ型レトロウイルスの場合、同様の処理
条件下に＞10,000倍の減少が測定できた。最終生成物の
pH及び温度のAIDSウイルスに及ぼす影響を決定するため
に、最終容器の液体免疫グロブリン調製物（蛋白質濃度
5w/v％）をLAVと共に培養した（第３表）。27℃の場
合、pH6.8及びpH4.25の双方の免疫グロブリン調製物に
対して全ID50の103〜104が３日間までに不活性化され
た。45℃の場合、pH6.8の免疫グロブリン調製物に対し
て＞10,000の感染性粒子が８時間以内に不活性化され
た。pH4.25の免疫グロブリン調製物は45℃で試験しなか
つた。
感染性のレトロウイルスに及ぼす免疫グロブリンの分
画に対して用いた方法の影響を評価するためにこれらの
実験を行なつた。このデータはいくつかのIg調製物のAI
DSウイルスによる汚染の危険性を評価するのに重要であ
る。マウスのＣ型後天性ウイルス並びにAIDSウイルスの
LAV種を使用した。その理由は、前者が非常に高い力価
まで生長させることができ、それ故種々の方法の効果が
より良く評価できるからである。更にマウスのウイルス
に対するフオーカス分析はより正確な定量を可能にす
る。
画に対して用いた方法の影響を評価するためにこれらの
実験を行なつた。このデータはいくつかのIg調製物のAI
DSウイルスによる汚染の危険性を評価するのに重要であ
る。マウスのＣ型後天性ウイルス並びにAIDSウイルスの
LAV種を使用した。その理由は、前者が非常に高い力価
まで生長させることができ、それ故種々の方法の効果が
より良く評価できるからである。更にマウスのウイルス
に対するフオーカス分析はより正確な定量を可能にす
る。
人間の血清における多くのレトロウイルスの37℃での
報告されている補体介在透析（complement−mediated l
ysis）［参照、ウエルシユ（Welsh,R.M.）ら、人間の血
清の透析RNA腫瘍ウイルス（Human serum lysis RNA tum
or viruses）、ネーチユア（Nature）、1975;612〜14］
と異なつて、冷時（０〜５℃）のAIDSウイルスはこの機
作によつて影響されない［参照、バナポア（Banapour,
B.）ら、AIDSと関連したレトロウイルスは透析又は人間
の血清による不活性化に対して敏感でない（The AIDS−
associated retrovirus is not sensitive to lysis or
inactivation by human serum）、バイロロジー、印刷
中、1986］。LAVに対するエタノールの報告された殺ウ
イルス作用は大気温度であり［参照、スパイア（Spire,
B.）ら、リンパデノパシーと関連したウイルスの化学的
殺菌剤による不活性化（Inactivation of lymphadenopa
thy associated virus by chemical disinfectants）、
ランセツト、1984;ii:899〜901、及びマーチン（Marti
n,L.S.）ら、人間のＴリンパ性ウイルスIII型／リンパ
デノパシーと関連したウイルスの殺菌と不活性化（Disi
nfection and inactivation of human T lymphotropic
virus type III/lymphadenopathy associated viru
s）、ジエイ・インフエク・デイス（J.Infec.Dis.）198
5;152:400〜403］、一方ここに報告されるデータはこれ
らのウイルス不活性化作用が低温（＜５℃）における血
漿の存在下において減少することを示す。低pHで高めら
れた不活性化も、温度に強く依存する。これらの観察
は、極端なpHにおけるLAV接種物の増大した不活性化を
示す初期の報告と一致する［マーチン（Martin,L.S.）
ら、人間のＴリンパ性ウイルスIII型／リンパデノパシ
ーと関連したウイルスの殺菌と不活性化（Disinfection
and inactivation of human T lymphotropic virus ty
pe III/lymphadenopathy associated virus）、ジエイ
・インフエク・デイス（J.Infec.Dis.）、1985;152:400
〜403］。
報告されている補体介在透析（complement−mediated l
ysis）［参照、ウエルシユ（Welsh,R.M.）ら、人間の血
清の透析RNA腫瘍ウイルス（Human serum lysis RNA tum
or viruses）、ネーチユア（Nature）、1975;612〜14］
と異なつて、冷時（０〜５℃）のAIDSウイルスはこの機
作によつて影響されない［参照、バナポア（Banapour,
B.）ら、AIDSと関連したレトロウイルスは透析又は人間
の血清による不活性化に対して敏感でない（The AIDS−
associated retrovirus is not sensitive to lysis or
inactivation by human serum）、バイロロジー、印刷
中、1986］。LAVに対するエタノールの報告された殺ウ
イルス作用は大気温度であり［参照、スパイア（Spire,
B.）ら、リンパデノパシーと関連したウイルスの化学的
殺菌剤による不活性化（Inactivation of lymphadenopa
thy associated virus by chemical disinfectants）、
ランセツト、1984;ii:899〜901、及びマーチン（Marti
n,L.S.）ら、人間のＴリンパ性ウイルスIII型／リンパ
デノパシーと関連したウイルスの殺菌と不活性化（Disi
nfection and inactivation of human T lymphotropic
virus type III/lymphadenopathy associated viru
s）、ジエイ・インフエク・デイス（J.Infec.Dis.）198
5;152:400〜403］、一方ここに報告されるデータはこれ
らのウイルス不活性化作用が低温（＜５℃）における血
漿の存在下において減少することを示す。低pHで高めら
れた不活性化も、温度に強く依存する。これらの観察
は、極端なpHにおけるLAV接種物の増大した不活性化を
示す初期の報告と一致する［マーチン（Martin,L.S.）
ら、人間のＴリンパ性ウイルスIII型／リンパデノパシ
ーと関連したウイルスの殺菌と不活性化（Disinfection
and inactivation of human T lymphotropic virus ty
pe III/lymphadenopathy associated virus）、ジエイ
・インフエク・デイス（J.Infec.Dis.）、1985;152:400
〜403］。
pH5.4及び温度−５℃における18％エタノールを有す
る液IIIは、長期間にわたつてレトロウイルスに対し
て有意な殺ウイルス性を示さなかった。斯くして液II
Iに対するマウスＣ型ウイルスの100,000倍の減少及び血
漿からのLAVの100倍の減少は多分主に−５℃で用いた工
程条件（エタノール範囲０〜20v/v％、pH範囲7.4〜5.
4）下での分画による。マウスと人間のウイルスとの間
の減少の相違は、工程条件に対するAIDSウイルスの大き
な耐性又はこのウイルスに対する低定量性の分析法を反
映する。上述したようにマウスのウイルスは高力価まで
生長させることができ、その分析は非常に再現性があ
る。この分画／不活性化研究に対する有用性は本発明者
がすでに報告した通りである［参照、レビー（Levy,J.
A.）ら、フアクターVIII濃厚物に添加された感染性の後
天性ウイルスの回復及び不活性化（Recovery and inact
ivation of infectious retroviruses added to factor
VIII concentrates）、ランセツト、1984;ii:722〜72
3、及びレビーら、フアクターVIIIの血漿からの精製中
におけるAIDSと関連した後天性ウイルスの湿式及び加熱
による不活性化（Inactivation by wet and dry heat o
f AIDS−associated retroviruses during factor VIII
purification from plasma）、ランセツト1985;i:1456
〜1457］。
る液IIIは、長期間にわたつてレトロウイルスに対し
て有意な殺ウイルス性を示さなかった。斯くして液II
Iに対するマウスＣ型ウイルスの100,000倍の減少及び血
漿からのLAVの100倍の減少は多分主に−５℃で用いた工
程条件（エタノール範囲０〜20v/v％、pH範囲7.4〜5.
4）下での分画による。マウスと人間のウイルスとの間
の減少の相違は、工程条件に対するAIDSウイルスの大き
な耐性又はこのウイルスに対する低定量性の分析法を反
映する。上述したようにマウスのウイルスは高力価まで
生長させることができ、その分析は非常に再現性があ
る。この分画／不活性化研究に対する有用性は本発明者
がすでに報告した通りである［参照、レビー（Levy,J.
A.）ら、フアクターVIII濃厚物に添加された感染性の後
天性ウイルスの回復及び不活性化（Recovery and inact
ivation of infectious retroviruses added to factor
VIII concentrates）、ランセツト、1984;ii:722〜72
3、及びレビーら、フアクターVIIIの血漿からの精製中
におけるAIDSと関連した後天性ウイルスの湿式及び加熱
による不活性化（Inactivation by wet and dry heat o
f AIDS−associated retroviruses during factor VIII
purification from plasma）、ランセツト1985;i:1456
〜1457］。
エタノールの濃度を画分IIの沈降に対してpH7.20の場
合に25v/v％で増大させると、マウスＣ型ウイルス及びL
AVを1,000倍以上不活性化させる。対応する流出物は感
染性ウイルスを含まないから、25％エタノール濃度にお
ける真の不活性化が含まれていそうである。最近の報告
［参照、ピスズキエビツツ（Piszkiewicz,D.）ら、血漿
の分画中のHTLV−III/LAVの不活性化（Inactivation of
HTLV−III/LAV during Plasma fractionation）、ラン
セツト、1985;ii:1188〜89］は、画分II＋IIIを画分Ｉ
と一緒に沈澱させる条件下においてＩ＋II＋IIIの沈澱
中（エタノール20v/v％、pH6.9、温度−５℃）にAIDSレ
トロウイルスが104.5のID50の不活性化することを示し
た。これらの画分を分離する本発明の結果は、別に同様
の条件下におけるそのような完全なLAVの不活性を示し
ていない。本研究においてはID50分析に先立って、試料
をPBS中で広範に透析した。他の報告では、得られる残
存エタノール濃度v/v％に対して1:10の希釈を分析に用
いた。更に他の報告から、ウイルスの力価をＩ＋II＋II
Iの沈澱後の沈澱又は上澄液で決定するかどうかを区別
することは可能でない；斯くして２つの研究間の意味あ
る比較は行なうのが困難である。
合に25v/v％で増大させると、マウスＣ型ウイルス及びL
AVを1,000倍以上不活性化させる。対応する流出物は感
染性ウイルスを含まないから、25％エタノール濃度にお
ける真の不活性化が含まれていそうである。最近の報告
［参照、ピスズキエビツツ（Piszkiewicz,D.）ら、血漿
の分画中のHTLV−III/LAVの不活性化（Inactivation of
HTLV−III/LAV during Plasma fractionation）、ラン
セツト、1985;ii:1188〜89］は、画分II＋IIIを画分Ｉ
と一緒に沈澱させる条件下においてＩ＋II＋IIIの沈澱
中（エタノール20v/v％、pH6.9、温度−５℃）にAIDSレ
トロウイルスが104.5のID50の不活性化することを示し
た。これらの画分を分離する本発明の結果は、別に同様
の条件下におけるそのような完全なLAVの不活性を示し
ていない。本研究においてはID50分析に先立って、試料
をPBS中で広範に透析した。他の報告では、得られる残
存エタノール濃度v/v％に対して1:10の希釈を分析に用
いた。更に他の報告から、ウイルスの力価をＩ＋II＋II
Iの沈澱後の沈澱又は上澄液で決定するかどうかを区別
することは可能でない；斯くして２つの研究間の意味あ
る比較は行なうのが困難である。
AIDSウイルスの感染性の1,000倍以上の低下は、それ
を精製した液体免疫グロブリン調製物と共に27℃で３日
間培養した後に得られた；精製した免疫グロブリン調製
物のpHは認めうる効果を有すると見なされなかつた。そ
れより高い培養温度（45℃）は８時間以内に対比しうる
力価の減少を示した。多量の血漿補集物中においてはAI
DSウイルスの2000ID/mlという「悪い場合」の評価が報
告されている［参照、ペトリツシアニ（Petricciani）
ら、熱処理された認可の抗親血性因子がHTLV−IIIを含
まないということを結論するための事例（Case for con
cluding that heat−treated,licensed antihaemophili
c facror is free from HTLV−III）、ランセツト、198
5;ii:890〜891］。IgGの収量は、血漿中の約1g/100mlか
ら精製された生成物中の5g/100mlまでのIgG濃度の増加
を伴うものの、血漿中に存在する量の50％程度の低さで
あつた。AIDSウイルスをIgGの精製と一緒に感染の消失
なしに濃縮するならば、精製されたIgGは2,000ID/ml×1
0（２×104ID/ml）を含むであろう。それ故に免疫グロ
ブリンの精製工程はAIDSウイルスの２×104ID/mlを分画
／不活性化しえねばならない。
を精製した液体免疫グロブリン調製物と共に27℃で３日
間培養した後に得られた；精製した免疫グロブリン調製
物のpHは認めうる効果を有すると見なされなかつた。そ
れより高い培養温度（45℃）は８時間以内に対比しうる
力価の減少を示した。多量の血漿補集物中においてはAI
DSウイルスの2000ID/mlという「悪い場合」の評価が報
告されている［参照、ペトリツシアニ（Petricciani）
ら、熱処理された認可の抗親血性因子がHTLV−IIIを含
まないということを結論するための事例（Case for con
cluding that heat−treated,licensed antihaemophili
c facror is free from HTLV−III）、ランセツト、198
5;ii:890〜891］。IgGの収量は、血漿中の約1g/100mlか
ら精製された生成物中の5g/100mlまでのIgG濃度の増加
を伴うものの、血漿中に存在する量の50％程度の低さで
あつた。AIDSウイルスをIgGの精製と一緒に感染の消失
なしに濃縮するならば、精製されたIgGは2,000ID/ml×1
0（２×104ID/ml）を含むであろう。それ故に免疫グロ
ブリンの精製工程はAIDSウイルスの２×104ID/mlを分画
／不活性化しえねばならない。
コーンの冷エタノール法における単一工程はレトロウ
イルスを完全に不活性化できない。分画カスケードに不
随する分画と不活性化の効果は全く大きかつた。血漿か
ら画分IIへのLAV回収は少くとも100,000倍だけ減ぜられ
る；液III（＋５℃）における4.0へのpH調節は、25％
エタノールの存在下における画分IIの沈澱と同程度にウ
イルスの不活性化に有効であつた。液体形の最終調節物
を27℃で培養する場合、これらの実験が、液体免疫グロ
ブリン調製物においてLAVの1,000〜10,000倍の減少がこ
れらの条件下に３日間以内に起こるから、安全の余分の
限界が付与される。プリンス（Prince）ら、コーン分画
条件のAIDSウイルスの感染性に及ぼす影響（Effect of
Cohn fractionation conditions on infectivity of th
e AIDS virus）、エヌ・エング・ジエイ・メド（N.Eng.
J.Med.）、1986;314:386〜87は、液体免疫血清グロブリ
ン調製物の長期の貯蔵がその安全性に寄与しうることを
提案した。ここに提示される研究は、AIDSウイルスが確
かに液体の貯蔵中に不活性化されることを実験的に確認
した。参照、第３表。
イルスを完全に不活性化できない。分画カスケードに不
随する分画と不活性化の効果は全く大きかつた。血漿か
ら画分IIへのLAV回収は少くとも100,000倍だけ減ぜられ
る；液III（＋５℃）における4.0へのpH調節は、25％
エタノールの存在下における画分IIの沈澱と同程度にウ
イルスの不活性化に有効であつた。液体形の最終調節物
を27℃で培養する場合、これらの実験が、液体免疫グロ
ブリン調製物においてLAVの1,000〜10,000倍の減少がこ
れらの条件下に３日間以内に起こるから、安全の余分の
限界が付与される。プリンス（Prince）ら、コーン分画
条件のAIDSウイルスの感染性に及ぼす影響（Effect of
Cohn fractionation conditions on infectivity of th
e AIDS virus）、エヌ・エング・ジエイ・メド（N.Eng.
J.Med.）、1986;314:386〜87は、液体免疫血清グロブリ
ン調製物の長期の貯蔵がその安全性に寄与しうることを
提案した。ここに提示される研究は、AIDSウイルスが確
かに液体の貯蔵中に不活性化されることを実験的に確認
した。参照、第３表。
それ故に液体最終調製物の分画並びに貯蔵を生き残る
感染性のレトロウイルスに対する変化はあつたとしても
非常に少い。
感染性のレトロウイルスに対する変化はあつたとしても
非常に少い。
ここに報告される分画／不活性化の及び最終容器培養
の結果は、コーン−オンクリーの冷エタノール法（18
v/vエタノール、pH5.4、液III）によつて調製され
た治療学的免疫グロブリンが、特にpH4.25及び温度27℃
での約３日間或いはpH6.8及び温度45℃での少くとも８
時間貯蔵した後にAIDSウイルスを媒介しないという実在
する臨床学的及び疫学的証拠を支持する。コーン−オン
クリー法の条件、即ちアルコール濃度、pH、温度はそれ
自体プリンス（Prince）ら、コーン分画条件のAIDSウイ
ルスの感染性に及ぼす影響（Effect of Cohn fractiona
tion conditions on infectivity of the AIDS viru
s）、エヌ・エング・ジエイ・メド（N.Eng.J.Med.）、1
986;314:386〜87に最近報告されているようにAIDSウイ
ルスを不活性化しない。この研究は、記述されるように
不活性化を決定することと関連し、続く分画はウイルス
の無効化を伴つて行なわれていない。これに対し本研究
は真の分画過程を模倣し、従つて分画と不活性の合算を
含む現実のウイルスの残余の評価を表わしている。
の結果は、コーン−オンクリーの冷エタノール法（18
v/vエタノール、pH5.4、液III）によつて調製され
た治療学的免疫グロブリンが、特にpH4.25及び温度27℃
での約３日間或いはpH6.8及び温度45℃での少くとも８
時間貯蔵した後にAIDSウイルスを媒介しないという実在
する臨床学的及び疫学的証拠を支持する。コーン−オン
クリー法の条件、即ちアルコール濃度、pH、温度はそれ
自体プリンス（Prince）ら、コーン分画条件のAIDSウイ
ルスの感染性に及ぼす影響（Effect of Cohn fractiona
tion conditions on infectivity of the AIDS viru
s）、エヌ・エング・ジエイ・メド（N.Eng.J.Med.）、1
986;314:386〜87に最近報告されているようにAIDSウイ
ルスを不活性化しない。この研究は、記述されるように
不活性化を決定することと関連し、続く分画はウイルス
の無効化を伴つて行なわれていない。これに対し本研究
は真の分画過程を模倣し、従つて分画と不活性の合算を
含む現実のウイルスの残余の評価を表わしている。
古典的なコーン法からの変化は、分画、エタノール濃
度、pH及び温度すべてがウイルスの回復において重要な
役割を演ずるからその殺ウイルス及びウイルス分布能力
に関して確認する必要のあることを強調することは重要
である。異なるウイルスの全対数的減少が異なり、また
それ故にこれらのウイルスの回復の結果を他のウイルス
に対して一般化することが困難であることはありうるこ
とである。
度、pH及び温度すべてがウイルスの回復において重要な
役割を演ずるからその殺ウイルス及びウイルス分布能力
に関して確認する必要のあることを強調することは重要
である。異なるウイルスの全対数的減少が異なり、また
それ故にこれらのウイルスの回復の結果を他のウイルス
に対して一般化することが困難であることはありうるこ
とである。
しかしながら上述の開示によれば、同業者には改変が
想起されると考えられる。従つて開示される本発明の範
囲は特許請求の範囲によつてだけ制限されるべきである
と考える。
想起されると考えられる。従つて開示される本発明の範
囲は特許請求の範囲によつてだけ制限されるべきである
と考える。
図面は、本明細書に開示される新規な貯蔵条件を含む人
間の血漿のコーン−オンクリー冷エタノール分画法で用
いる工程のフロー図である。
間の血漿のコーン−オンクリー冷エタノール分画法で用
いる工程のフロー図である。
Claims (3)
- 【請求項１】（１） 人間の血漿源からpH5.4以下にお
ける冷エタノール分画法を用いて免疫血清グロブリンを
調製する工程、及び （２） 工程（１）で得られる調製物を、該調製物から
レトロウイルスを除去できる条件下であって、少なくと
も３日間27℃でpH4.25以下又は少なくとも８時間45℃で
pH6.8以下の条件下に貯蔵する工程、 からなる感染性レトロウイルスを含まない免疫血清グロ
ブリン製剤の調製方法。 - 【請求項２】レトロウイルスが後天性免疫不全症候群と
関連したLAV株である特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項３】工程（１）におけるエタノールの濃度が少
くとも18v/v％である特許請求の範囲第１項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/849,612 US4762714A (en) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | Preparation of retrovirus-free immunoglobulins |
| US849612 | 1986-04-08 | ||
| CA002063303A CA2063303C (en) | 1986-04-08 | 1992-03-18 | Preparation of virus-free immunoglobulins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS638340A JPS638340A (ja) | 1988-01-14 |
| JP2537850B2 true JP2537850B2 (ja) | 1996-09-25 |
Family
ID=25675030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62083948A Expired - Lifetime JP2537850B2 (ja) | 1986-04-08 | 1987-04-07 | レトロウイルスを含まぬ免疫グロブリンの製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762714A (ja) |
| EP (1) | EP0240856B1 (ja) |
| JP (1) | JP2537850B2 (ja) |
| AU (1) | AU590176B2 (ja) |
| CA (2) | CA1312546C (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5419906A (en) * | 1986-04-08 | 1995-05-30 | Miles Inc. | Preparation of human immunoglobulin free of hepatitis C |
| US5159064A (en) * | 1986-04-08 | 1992-10-27 | Miles Inc. | Preparation of virus-free antibodies |
| US5248767A (en) * | 1986-06-11 | 1993-09-28 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Process for the preparation of a pasteurized immunoglobulin preparation using ethanol |
| DE3641115A1 (de) * | 1986-12-02 | 1988-06-16 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines intravenoes anwendbaren und in fluessiger form stabilen immunglobulins |
| US4939176A (en) * | 1988-12-20 | 1990-07-03 | Miles Inc. | Viral inactivation process |
| US5219578A (en) * | 1991-02-25 | 1993-06-15 | Innovet, Inc. | Composition and method for immunostimulation in mammals |
| DE4115910A1 (de) * | 1991-05-15 | 1992-11-19 | Schweigle Bernhard Dipl Chem | Verfahren zur herstellung von nativem, intravenoes verabreichbarem, stabilisiertem immunglobulin |
| US6686191B1 (en) * | 1995-09-22 | 2004-02-03 | Bayer Healthcare Llc | Preparation of virally inactivated intravenously injectable immune serum globulin |
| CN1072508C (zh) * | 1995-10-30 | 2001-10-10 | 鹿忠孝 | 抗鸭瘟及鸭病毒性肝炎的异源动物高免血清的制备方法 |
| TW541179B (en) * | 1997-03-19 | 2003-07-11 | Green Cross Corp | Process for preparing immunoglobulin preparation |
| US6893639B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-05-17 | Hemacare Corporation | Method for high yield purification of immune globulins from blood plasma and blood plasma intermediates |
| US20040022792A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-02-05 | Ralph Klinke | Method of stabilizing proteins at low pH |
| CN101961488B (zh) * | 2010-10-20 | 2013-09-11 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种制备抗番鸭细小病毒血清的方法 |
| US9493744B2 (en) | 2012-06-20 | 2016-11-15 | Genentech, Inc. | Methods for viral inactivation and other adventitious agents |
| CN114306659A (zh) * | 2022-01-04 | 2022-04-12 | 深圳市卫光生物制品股份有限公司 | 一种全自动温度控制固定罐式球蛋白灭活装置及使用方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|
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Also Published As
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