JP2537091B2 - Antithrombotic medical material and method for producing artificial blood vessel - Google Patents
Antithrombotic medical material and method for producing artificial blood vesselInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生体適合性材料、特に、人工血管、人工臓
器、カテーテル等に使用される抗血栓性、組織適合性に
優れた抗血栓性医用材料および人工血管の製造方法に関
するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to biocompatible materials, particularly antithrombotic properties used for artificial blood vessels, artificial organs, catheters and the like, and antithrombotic properties excellent in tissue compatibility. The present invention relates to a medical material and a method for producing an artificial blood vessel.
［従来の技術］ 近年、医療のめざましい進歩と共に、直接血液と接触
する個所に各種医療用器具、例えば人工血管、血管カテ
ーテル、体外循環血液回路、人工臓器などが広く用いら
れるようになってきた。これらの直接血液と接触する個
所に用いられる医療用器具は、耐久性など物理的性質が
良好であることは勿論のこと、さらに、抗血栓性、組織
適合性等の生体適合性に優れたものであることが要求さ
れる。[Prior Art] With the remarkable progress of medical care in recent years, various medical instruments such as artificial blood vessels, blood vessel catheters, extracorporeal blood circuits, and artificial organs have come to be widely used in places where they come into direct contact with blood. These medical instruments used in direct contact with blood are not only good in physical properties such as durability, but also excellent in biocompatibility such as antithrombotic property and histocompatibility. Is required.
従来、例えば、人工血管においては、8mm以上の口径
の広い人工血管として、多孔性ポリエステルにより形成
されたものと、多孔性ポリテトラフルオロエチレンによ
り形成されたものが使用されている。ポリエステル製の
人工血管は、人工血管移植後に血管基材を覆う内皮細胞
が有する天然の抗血栓性を利用している。つまり、人工
血管を形成する多孔性ポリエステルへの組織侵入性を利
用している。よって、この人工血管では内面に生体組織
が付着しやすく、人工血管の内面への新生内膜の形成が
速く、このため、人工血管を形成する多孔性ポリエステ
ルのグラフト内への生体組織の侵入、人工血管の器質化
が良好であり長期の組織修復が優れている。さらに、形
成された新生内膜が人工血管内面に強固に成育するた
め、その剥離が少なく、長期にわたる開存性を有すると
いう特徴を有している。また、多孔性ポリテトラフルオ
ロエチレンを用いた人工血管は、その材質の有する抗血
栓性を利用するものであり、初期の抗血栓性に対して優
れた効果を有している。Conventionally, for example, in artificial blood vessels, as artificial blood vessels having a wide diameter of 8 mm or more, one formed of porous polyester and one formed of porous polytetrafluoroethylene are used. The artificial blood vessel made of polyester utilizes the natural antithrombotic property of the endothelial cells that cover the blood vessel substrate after the artificial blood vessel is transplanted. In other words, the tissue penetrability into the porous polyester forming the artificial blood vessel is utilized. Therefore, in this artificial blood vessel biological tissue is likely to adhere to the inner surface, the formation of neointima on the inner surface of the artificial blood vessel is rapid, therefore, the invasion of biological tissue into the graft of the porous polyester forming the artificial blood vessel, The artificial blood vessel is well organized and excellent in long-term tissue repair. Furthermore, since the formed neointima grows firmly on the inner surface of the artificial blood vessel, it is characterized by less exfoliation and long-term patency. Further, the artificial blood vessel using porous polytetrafluoroethylene utilizes the antithrombotic property of its material, and has an excellent effect on the initial antithrombotic property.
［発明が解決しようとする問題点］ しかし、上記の多孔性ポリエステルを用いた人工血管
では、その内径が大きい場合には、移植直後より内面に
血栓が付着し、その後、内皮細胞がその表面を覆って天
然の血管と同様な表面構造を形成する。このため、天然
の抗血栓性を得ることができる。しかし、細径、特に5m
m以下の人工血管では、付着した血栓により人工血管が
閉塞し易く、使用できないという問題点を有していた。[Problems to be Solved by the Invention] However, in the case of the artificial blood vessel using the above-mentioned porous polyester, when the inner diameter is large, a thrombus adheres to the inner surface immediately after transplantation, and thereafter, the endothelial cells cover the surface. Covers to form a surface structure similar to natural blood vessels. Therefore, a natural antithrombotic property can be obtained. But small diameter, especially 5m
An artificial blood vessel of m or less has a problem that it cannot be used because the artificial blood vessel is easily blocked by the attached thrombus.
また、上記の多孔性ポリテトラフルオロエチレンを用
いた人工血管では、使用している材質が、生体に不活性
なものであることより、組織修復が非常に遅れる傾向が
ある。つまり、多孔性内壁内に生体組織が入りにくいの
で、新生内膜がグラフトの中央部に形成されにくく、器
質化が遅れるとともに、人工血管の外面側に形成される
生体組織と内面側に形成される生体組織との結合も不十
分なものとなり、移植された人工血管の両端吻合部より
成育しつづけてきた新生内膜が、剥離しやすいものとな
る。この剥離物は、血栓形成の原因となる。また、人工
血管移植後、血流抹梢側吻合部付近で部分的に新生内膜
のもりあがり（肥厚）が起こり、長期的には閉塞するこ
とがあった。Further, in the artificial blood vessel using the above-mentioned porous polytetrafluoroethylene, since the material used is inactive to the living body, the tissue repair tends to be extremely delayed. That is, since it is difficult for the biological tissue to enter the porous inner wall, the neointima is less likely to be formed in the central portion of the graft, delays organizing, and is formed on the biological tissue formed on the outer surface side and the inner surface side of the artificial blood vessel. Insufficient bonding with living tissue becomes a problem, and the neointima that has continued to grow from both anastomotic sites of the transplanted artificial blood vessel becomes easy to peel off. This exfoliated substance causes thrombus formation. In addition, after the artificial blood vessel was transplanted, the neointima was partially raised (thickened) in the vicinity of the anastomotic site on the peripheral blood flow side, which sometimes resulted in long-term occlusion.
よって、細径の人工血管としては、初期には抗血栓性
を有し、生体組織が厚く付着することを防止し、さら
に、早期に新生内膜の形成が行われることが必要とな
る。しかし、新生内膜の形成、成育といった細胞の増殖
性と抗血栓性とは現時点では相反する傾向にあり、抗血
栓性を持たせるということは、血小板の凝集を極力抑制
させることが一般的であり、血小板は細胞が増殖するた
めに必要な要素を多く含有しており、特に、その要素は
血小板内のα顆粒中に多く含まれている。しかし、この
α顆粒は血小板が凝集しないと放出されないものといわ
れている。したがって、現状では、抗血栓性と新生内膜
の形成、成育といった細胞の増殖性の両者の性質を有す
るものはなかった。Therefore, as a small-diameter artificial blood vessel, it is necessary to have antithrombogenicity in the initial stage, prevent thick attachment of living tissue, and form neointimal formation at an early stage. However, at present, cell proliferative properties such as neointimal formation and growth and antithrombotic properties tend to contradict each other.Giving antithrombotic properties generally suppresses platelet aggregation as much as possible. Yes, platelets contain many elements necessary for the cells to proliferate, and in particular, those elements are contained abundantly in α granules in platelets. However, it is said that the α granules are not released unless platelets aggregate. Therefore, at present, none of them have both antithrombotic properties and cell proliferative properties such as neointimal formation and growth.
［問題点を解決するための手段］ 本発明の目的は、初期には抗血栓性を有し、生体組織
の厚い付着および血栓の形成を防止し、さらに、早期に
新生内膜の形成が行われ、かつ、その剥離がなく、形成
された新生内膜により長期的に抗血栓性作用を発揮でき
る抗血栓性医用材料およびそれを用いた人工血管の製造
方法を提供するものである。[Means for Solving Problems] An object of the present invention is to have an antithrombotic property at an initial stage, prevent thick attachment of living tissue and formation of a thrombus, and further perform neointimal formation at an early stage. The present invention provides an antithrombotic medical material capable of exhibiting an antithrombotic effect for a long period of time by the formed neointima without peeling, and a method for producing an artificial blood vessel using the same.
上記目的を達成するものは、高分子材料により形成さ
れた基材の表面にフィブリン層を被覆させ、その後、該
フィブリン層の少なくとも表面をプラスミンで処理する
抗血栓性医用材料の製造方法である。What achieves the above object is a method for producing an antithrombotic medical material, which comprises coating a surface of a base material made of a polymer material with a fibrin layer, and then treating at least the surface of the fibrin layer with plasmin.
そして、前記基材の表面にフィブリン層を被覆させる
工程は、前記基材をトロンビン溶液に接触させた後、フ
ィブリノーゲン溶液を該基材に接触させて基材表面にて
フィブリン層を形成させるものであることが好ましい。Then, the step of coating the surface of the base material with a fibrin layer is to contact the base material with a thrombin solution and then contact the fibrinogen solution with the base material to form a fibrin layer on the base material surface. Preferably there is.
また、上記目的を達成するものは、高分子材料により
形成された管状体の内表面にフィブリン層を被覆させ、
その後、該フィブリン層の少なくとも表面をプラスミン
で処理する人工血管の製造方法である。Moreover, what achieves the above-mentioned object is to coat a fibrin layer on the inner surface of a tubular body formed of a polymeric material,
After that, at least the surface of the fibrin layer is treated with plasmin, which is a method for producing an artificial blood vessel.
そして、前記管状体の内表面にフィブリン層を被覆さ
せる工程は、前記管状体をトロンビン溶液に接触させた
後、フィブリノーゲン溶液を該管状体に接触させて管状
体の内面にてフィブリン層を形成させるものであること
が好ましい。Then, the step of coating the inner surface of the tubular body with a fibrin layer comprises contacting the tubular body with a thrombin solution and then contacting the fibrinogen solution with the tubular body to form a fibrin layer on the inner surface of the tubular body. It is preferably one.
そこで、本発明の抗血栓性医用材料を図面に示した実
施例を参照して説明する。Therefore, the antithrombotic medical material of the present invention will be described with reference to the embodiments shown in the drawings.
本発明の抗血栓性医用材料の製造方法により製造され
る抗血栓性医療材料１は、高分子材料により形成された
基材２の表面に、少なくとも表面が加水分解されたフィ
ブリン層３を有している。An antithrombogenic medical material 1 produced by the method for producing an antithrombogenic medical material according to the present invention has a fibrin layer 3 at least the surface of which is hydrolyzed on a surface of a base material 2 formed of a polymer material. ing.
そこで、第１図を参照して説明する。 Therefore, description will be made with reference to FIG.
第１図は、本発明の抗血栓性医用材料の一実施例の断
面図である。FIG. 1 is a sectional view of an embodiment of the antithrombotic medical material of the present invention.
この抗血栓性医用材料１では、高分子材料により形成
された基材２の表面に、フィブリン層３が設けられると
ともに、このフィブリン３の表面は加水分解された部分
４となっている。In this antithrombotic medical material 1, a fibrin layer 3 is provided on the surface of a base material 2 formed of a polymer material, and the surface of this fibrin 3 is a hydrolyzed portion 4.
本発明において基材の形成に用いられる高分子材料１
としては、例えば、ナイロン、ポリエステル、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリウレタン、シリコン、ポリ
テトラフルオロエチレンなどの機械的性能の優れた合成
高分子材料、あるいは、天然血管、尿管等、生体に由来
する組織、器官等を用いることができる。また、合成高
分子材料を用いる場合は、フィブリンとの固着性の点か
ら、その多孔質物が好ましい。多孔質物としては、延伸
法、固液層分離法などにより形成したものが好ましい。Polymer material 1 used for forming a substrate in the present invention
Examples of the material include synthetic polymer materials having excellent mechanical performance such as nylon, polyester, polyethylene, polypropylene, polyurethane, silicone, and polytetrafluoroethylene, or tissues and organs derived from living bodies such as natural blood vessels and ureters. Etc. can be used. Further, when a synthetic polymer material is used, its porous material is preferable from the viewpoint of the adhesiveness to fibrin. As the porous material, those formed by a stretching method, a solid-liquid layer separation method, or the like are preferable.
そして、この多孔性基材を用いた実施例の断面図を第
２図に示す。このような多孔性基材を用いると、第２図
に示すように、基材の細孔内にフィブリンが入り込ん
で、フィブリン層を形成するため、基材とフィブリン層
との固着性がより、良好となる。また、基材として、人
工血管に好適に使用できる管状体５、特に、高分子材料
により形成された多孔性管状体５を用いた場合の断面図
を第３図に示す。この管状体においても、第２図に示す
ものと同様に、管状体の細孔内にフィブリンが入り込ん
で、フィブリン層３を形成するため、基材とフィブリン
層との固着性が良好である。A sectional view of an example using this porous substrate is shown in FIG. When such a porous base material is used, as shown in FIG. 2, since the fibrin enters the pores of the base material to form a fibrin layer, the adhesiveness between the base material and the fibrin layer is further improved. It will be good. Further, FIG. 3 shows a cross-sectional view when a tubular body 5, which can be suitably used for an artificial blood vessel, in particular, a porous tubular body 5 formed of a polymer material is used as a base material. Also in this tubular body, similar to that shown in FIG. 2, the fibrin enters the pores of the tubular body to form the fibrin layer 3, so that the adhesion between the base material and the fibrin layer is good.
そして、フィブリン層３は、精製フィブリノーゲン、
プラズマ、あるいはクリオプレシピテイトの中から選ば
れた少なくとも１種を出発材料として形成される。な
お、クリオプレシピテイトは、血漿を凍結、冷却遠心を
繰り返してフィブリノーゲン濃度を高めて得られたもの
である。そして、フィブリン層３の少なくとも表面を加
水分解された層４を形成する方法として、蛋白分解酵素
によりフィブリン層を処理することが考えられる。そし
て、蛋白分解酵素としては、プラスミンが好適に使用で
きる。The fibrin layer 3 is then purified fibrinogen,
At least one selected from plasma and cryoprecipitate is used as a starting material. The cryoprecipitate is obtained by repeatedly freezing plasma and cooling and centrifuging to increase the fibrinogen concentration. Then, as a method of forming the layer 4 in which at least the surface of the fibrin layer 3 is hydrolyzed, it is possible to treat the fibrin layer with a proteolytic enzyme. And plasmin can be used suitably as a protease.
フィブリンは、フィブリノーゲンをトロンビンの作用
により限定分解し、フィブリノペプチドＡおよびＢを遊
離して生成されるものである。具体的に説明すると、フ
ィブリノーゲンは、酵素トロンビンによって、加水分解
され、その構成ペプチド鎖のうちＡα鎖からフィブリノ
ペプチドＡ（FPA）、Ｂβ鎖からフィブリノペプチドＢ
（FPB）を放出し、フィブリンモノマーとなる。フィブ
リンモノマーは、凝固重合し、不安定フィブリンポリマ
ー（可溶性フィブリンポリマー）となる。さらに、トロ
ンビンによって水解、Ca2+イオンによって活性化された
活性型第XIII因子によって、Ca2+イオンの存在下でフィ
ブリン分子間のγ鎖間が架橋（リジン残基とグルタミン
残基の間のイソペプチド結合）し、強固な安定フィブリ
ンポリマー（不溶性フィブリンポリマー）となる。本発
明におけるフィブリン層３は、この不溶性フィブリンポ
リマーにより形成されている。Fibrin is produced by the limited decomposition of fibrinogen by the action of thrombin to release fibrinopeptides A and B. Specifically, fibrinogen is hydrolyzed by the enzyme thrombin, and among its constituent peptide chains, Aα chain to fibrinopeptide A (FPA) and Bβ chain to fibrinopeptide B.
Releases (FPB) and becomes fibrin monomer. The fibrin monomer undergoes coagulation polymerization to become an unstable fibrin polymer (soluble fibrin polymer). Furthermore, the water-decomposable by thrombin, by activated activated factor XIII by Ca 2+ ions, between γ chains between fibrin molecules crosslinked in the presence of Ca 2+ ions (between lysine residues and glutamine residues (Iso peptide bond) and becomes a stable and stable fibrin polymer (insoluble fibrin polymer). The fibrin layer 3 in the present invention is formed of this insoluble fibrin polymer.
そして、このフィブリン層３を加水分解するために用
いられるプラスミンは、蛋白質分解酵素であり、基質が
フィブリンおよびフィブリノーゲンであり、フィブリン
の43番目のリジンと44番目のトリプトファンの間を切断
するものと言われている。そして、フィブリンのプラス
ミン分解産物は、抗トロンビン作用を有している。フィ
ブリン層３が上記のプラスミンにより処理されることに
より、その少なくとも表面が加水分解され、加水分解さ
れた部分の状態は、フィブリンを構成しているα，β，
γ鎖がプラスミンにより消化を受けた残余物（加水分解
部分、フラグメントX,Y,D,E）と未だに消化を受けてい
ない部分（未加水分解部分）が混在する状態となってい
るものと考えられ、上記の加水分解はプラスミンとの接
触表面であるフィブリン層の表面層に多く存在するもの
と考えられる。加水分解部分と未加水分解部分の存在割
合、またフラグメントの存在割合、さらに加水分解部分
と未加水分解の存在形態は、プラスミンの処理時間、プ
ラスミンの酵素活性により変化するものと思われる。The plasmin used to hydrolyze the fibrin layer 3 is a proteolytic enzyme, the substrates are fibrin and fibrinogen, and it is said that it cleaves between the 43rd lysine and the 44th tryptophan of fibrin. It is being appreciated. The plasmin degradation product of fibrin has an antithrombin action. At least the surface of the fibrin layer 3 is hydrolyzed by treating the fibrin layer 3 with the above-mentioned plasmin, and the state of the hydrolyzed portion is α, β, which constitutes fibrin.
It is considered that the γ chain is in a state in which the residue (hydrolyzed part, fragments X, Y, D, E) that has been digested by plasmin and the part that has not yet been digested (unhydrolyzed part) are mixed. It is considered that the above-mentioned hydrolysis is mainly present in the surface layer of the fibrin layer which is the contact surface with plasmin. The abundance ratio of hydrolyzed moieties and unhydrolyzed moieties, the abundance ratio of fragments, and the existing forms of hydrolyzed moieties and unhydrolyzed moieties are considered to change depending on the treatment time of plasmin and the enzymatic activity of plasmin.
プラスミンよにる加水分解はフィブリン層の表面層全
体に行われることが好ましいが、必ずしも全体でなくて
もよい。また、フィブリン層は、少なくとも血液と接触
する表面層部分が加水分解されていればよい。また、プ
ラスミンにより処理されたフィブリン層は、処理前に比
べて膨潤する傾向がある。The hydrolysis by plasmin is preferably performed on the entire surface layer of the fibrin layer, but it is not always necessary. Further, the fibrin layer may be hydrolyzed at least in the surface layer portion in contact with blood. Also, the fibrin layer treated with plasmin tends to swell compared to before treatment.
そして、本発明の抗血栓性医用材料は、フィブリン層
とその少なくとも表面層が加水分解されたフィブリン層
部分を有することにより、高い抗血栓性と生体適合性を
有している。The antithrombotic medical material of the present invention has a high antithrombotic property and biocompatibility by having the fibrin layer and the fibrin layer portion in which at least the surface layer is hydrolyzed.
特に、細胞の増殖が良好であり、細胞が伸展した結果、
コラーゲンを産生し、全体としては均質な新生内膜を形
成させることできる。In particular, cell proliferation is good, and as a result of cell spreading,
It is able to produce collagen and form an overall homogeneous neointima.
すなわち、形成された新生内膜は、加水分解されたフィ
ブリン層上で増殖、進展し、フィブリン層を内膜細胞自
らが産生したコラーゲン層に置換されることにより、容
易に剥離しない被膜を形成する。したがって、新生内膜
によって、被覆された部位には、当初存在していた加水
分解されたフィブリン層は存在せず、新生内膜細胞が産
生したコラーゲン層が存在するようになる。That is, the formed neointima grows and progresses on the hydrolyzed fibrin layer, and by replacing the fibrin layer with the collagen layer produced by the intimal cells themselves, a film that does not easily peel off is formed. . Therefore, at the site covered by the neointima, the hydrolyzed fibrin layer originally present does not exist, but the collagen layer produced by neointima cells becomes present.
そして、本発明におけるフィブリン層およびその加水
分解部分を設けることは、本発明者らが、人工血管の具
備すべき条件を見いだすために、血管内膜傷害モデル動
物を作製し、経時的な組織修復過程を詳細に検索したと
ころ、内膜が傷害を受け露出した内弾性板上には一時的
にフィブリン層が形成され、閉塞することなく、わずか
１週間で新生内膜細胞に置き換わっている知見を得、そ
の間、炎症性細胞によるフィブリンの修飾が示唆される
所見を得、これらの知見に基づいて、酵素により修飾さ
れたフィブリンを血液と直接接触させ、実際に早期に新
生内膜が出現することを知見したことにより想起したも
のである。The provision of the fibrin layer and the hydrolyzed portion thereof in the present invention allows the present inventors to prepare a model animal for intimal injury of the blood vessel in order to find out the conditions that the artificial blood vessel should have, and perform tissue repair over time. A detailed search of the process revealed that a fibrin layer was temporarily formed on the exposed inner elastic lamina where the intima was injured and replaced with neointima cells in only one week without occlusion. In the meantime, we obtained the findings suggesting the modification of fibrin by inflammatory cells, and based on these findings, the enzyme-modified fibrin was brought into direct contact with blood, and the neointimal membrane actually appeared early. It was recollected by the knowledge.
そして、この抗血栓性医用材料は、種々の血液接触面
を有する医療器具に使用することができる。例えば、血
液接触面を有する人工器官である人工血管、長期的に体
内に留置されるカテーテル、人工透析器、人工肺などの
人工臓器、さらには埋込型の人工臓器などが考えられ
る。And this antithrombotic medical material can be used for medical devices having various blood contact surfaces. For example, artificial blood vessels that are blood-contacting artificial organs, catheters that are left in the body for a long time, artificial dialysers, artificial organs such as artificial lungs, and implantable artificial organs can be considered.
そして、本発明の抗血栓性医用材料１は、次のように
して製造できる。The antithrombotic medical material 1 of the present invention can be manufactured as follows.
まず、高分子材料により基材を作成する。基材２とし
ては、フィブリン層３が基材内部まで形成でき、形成さ
れるフィブリン層３が固定されるものであることが好ま
しい。この点より、多孔質基材が好適である。また、フ
ィブリン層形成における出発材料であるフィブリノーゲ
ン溶液、あるいはトロンビン溶液との親和性を高めるた
め基材が親水性を有するものとすれば、より好適にフィ
ブリン層３を固定することができる。First, a base material is made of a polymer material. As the base material 2, it is preferable that the fibrin layer 3 can be formed to the inside of the base material, and the fibrin layer 3 to be formed is fixed. From this point, a porous substrate is preferable. Further, the fibrin layer 3 can be more preferably fixed if the base material has hydrophilicity in order to enhance the affinity with the fibrinogen solution or the thrombin solution, which is the starting material for forming the fibrin layer.
そして、精製フィブリノーゲン、プラズマ、あるいは
クリオプレシピテイトなどを用いて、フィブリノーゲン
溶液を作成する。そして、上記の基材をトロンビン溶液
に接触させた後、このフィブリノーゲン溶液を上記の基
材に接触させ、基材表面および多孔質基材であればその
内部において、フィブリノーゲンをトロンビンにより加
水分解させ、基材表面にフィブリン層を形成させる。次
いで、上記のフィブリン層を内面に有する基材をプラス
ミン溶液に接触させる。プラスミン処理時間（プラスミ
ン溶液とフィブリン層との接触時間）は、プラスミン溶
液中のプラスミン濃度によって、相違するが、１秒〜24
時間、好ましくは５〜15分であり、例えば、プラスミン
溶液が、0.05u/mlであれば、15分程度が好適である。Then, a fibrinogen solution is prepared using purified fibrinogen, plasma, cryoprecipitate, or the like. Then, after contacting the above substrate with a thrombin solution, this fibrinogen solution is contacted with the above substrate, and if the substrate surface and a porous substrate are inside, hydrolyzing fibrinogen with thrombin, A fibrin layer is formed on the surface of the base material. Next, the substrate having the above-mentioned fibrin layer on the inner surface is brought into contact with the plasmin solution. The plasmin treatment time (contact time between the plasmin solution and the fibrin layer) varies depending on the plasmin concentration in the plasmin solution, but is 1 second to 24 seconds.
The time is preferably 5 to 15 minutes. For example, if the plasmin solution is 0.05 u / ml, about 15 minutes is suitable.
その後、大豆トリプシンインヒビターあるいは抗線溶
剤をプラスミン溶液に加え、酵素反応を止めた後、生理
食塩水にて十分洗浄することにより、表面が加水分解さ
れたフィブリン層を有する本発明の抗血栓性医用材料が
作成される。Then, a soybean trypsin inhibitor or an antifibrinolytic agent was added to the plasmin solution, the enzymatic reaction was stopped, and the surface was hydrolyzed sufficiently to wash the surface of the antithrombotic medical agent of the present invention having a hydrolyzed fibrin layer. The material is created.
［実施例］ 以下、本発明の実施例を具体的に説明する。[Examples] Examples of the present invention will be specifically described below.
（実施例１） 〈フィブリノーゲン溶液の作成〉 ヒトフィブリノーゲン製剤（グレードL,KabiVitrum社
製）を50mlの蒸留水に溶解し、ゼラチン−セルロファン
カラム（生化学工業社製）、次いでリジン−セファロー
ス4Bカラム（ファルマシア社製）に通し、フィブロネク
チンおよびプラスミノーゲン（プラスミン）を除去後、
滅菌済0.20μｍフィルターを通し、濾過滅菌した。濾過
滅菌後のフィブリノーゲン溶液の濃度は、凝固時間測定
法（Data−Fi、Dade社製）にて測定後、凍結乾燥した。
凍結乾燥フィブリノーゲンを20mM CaCl2、2mM MgCl2、1
50mM NaClを含む5mM Hepes緩衝液（PH7.5）でフィブリ
ノーゲン濃度が30mg/mlとなるよう溶解し、ヒトフィブ
リノーゲン溶液を作成した。(Example 1) <Preparation of fibrinogen solution> A human fibrinogen preparation (grade L, manufactured by KabiVitrum) was dissolved in 50 ml of distilled water, and a gelatin-cellulophane column (manufactured by Seikagaku Corporation), and then a lysine-sepharose 4B column. (Made by Pharmacia) to remove fibronectin and plasminogen (plasmin),
It was sterilized by filtration through a sterilized 0.20 μm filter. The concentration of the fibrinogen solution after filter sterilization was measured by a coagulation time measuring method (Data-Fi, manufactured by Dade) and then freeze-dried.
Lyophilized fibrinogen was added to 20 mM CaCl 2 , 2 mM MgCl 2 , 1
A human fibrinogen solution was prepared by dissolving it in 5 mM Hepes buffer (PH7.5) containing 50 mM NaCl so that the fibrinogen concentration was 30 mg / ml.
〈基材へのフィブリン層の形成〉 内径3mm、長さ30mmのｅ−PTFEグラフトチューブ（延
伸多孔性チューブ、商品名ゴアテックス、ゴア社製）に
50unit/mlのトロンビン（持田製薬社製）溶液5mlを圧入
し、次いで上記のフィブリノーゲン溶液2.5mlを圧入
し、生理食塩水で十分洗浄後、37℃で24時間インキュベ
ートし、フィブリン層（厚さ５μｍ）を内面に有する被
覆管状体を作製した。また、フィブリンは、ｅ−PTFEグ
ラフトチューブの細孔内に入り込んでいた。<Formation of fibrin layer on substrate> For e-PTFE graft tube (expanded porous tube, trade name Gore-Tex, Gore Co.) with an inner diameter of 3 mm and a length of 30 mm
5 unit of 50 unit / ml thrombin (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) was press-fitted, then 2.5 ml of the above fibrinogen solution was press-fitted, thoroughly washed with physiological saline, and then incubated at 37 ° C. for 24 hours, and the fibrin layer (thickness 5 μm ) Was prepared on the inner surface of the coated tubular body. Moreover, fibrin had penetrated into the pores of the e-PTFE graft tube.
〈フィブリン層の加水分解処理〉 上記のフィブリン層を内面に有する管状体を50mMリン
酸緩衝液にて、0.05μnit/mlプラスミン溶液（ベーリン
ガー・マンハイム山之内社製）を作成し、この溶液中に
37℃,15分間浸漬し、フィブリン層の表面にプラスミン
溶液を接触させた。その後、大豆トリプシンインヒビタ
ー（ベーリンガー・マンハイム山之内）を最終濃度が20
0μg/mlとなるよう添加し、生理食塩水にて十分洗浄
し、管状体のフィブリン層の表面にプラスミン処理され
た加水分解部分を形成させ、本発明の人工血管（実施例
１）を得た。<Hydrolysis treatment of fibrin layer> A tubular body having the above-mentioned fibrin layer on its inner surface is in 50 mM phosphate buffer, and a 0.05 μnit / ml plasmin solution (Boehringer Mannheim Yamanouchi Co., Ltd.) is prepared in this solution.
It was immersed at 37 ° C. for 15 minutes, and the surface of the fibrin layer was brought into contact with the plasmin solution. Then, soybean trypsin inhibitor (Boehringer Mannheim Yamanouchi) was added to a final concentration of 20.
It was added to 0 μg / ml and thoroughly washed with physiological saline to form a plasmin-treated hydrolyzed portion on the surface of the fibrin layer of the tubular body to obtain an artificial blood vessel (Example 1) of the present invention. .
このプラスミン処理されたフィブリン層は、比較的強
固にチューブの内面に固着しており、通常の状態では剥
離することはなかった。また、プラスミン処理されたフ
ィブリン層の厚さは20μｍであり、処理前より膨潤して
いることがわかった。The fibrin layer treated with plasmin was relatively firmly fixed to the inner surface of the tube and was not peeled off in a normal state. Further, the thickness of the fibrin layer treated with plasmin was 20 μm, and it was found that the fibrin layer was swollen before the treatment.
上記のように表面が加水分解されたフィブリン層を有
する管状体（実施例１）と、プラスミン処理をされてい
ないフィブリン層を有する管状体（比較例１）をそれぞ
れヘマトキシリン−エオジン染色法によって染色し、光
学顕微鏡および電子顕微鏡で観察したところ、比較例１
の管状体ではｅ−PTFEの内腔表面に一層のフィブリン層
が認められた。また、実施例１の管状体でも、同様に層
として観察されたが、比較例１の管状体の有するフィブ
リン層と比較して、光学顕微鏡による観察で、やや膨張
し、薄く染色性に劣る層が認められた。A tubular body having a fibrin layer whose surface was hydrolyzed as described above (Example 1) and a tubular body having a fibrin layer not subjected to plasmin treatment (Comparative Example 1) were each stained by a hematoxylin-eosin staining method. When observed with an optical microscope and an electron microscope, Comparative Example 1
In the tubular body of 1), one fibrin layer was recognized on the surface of the lumen of e-PTFE. Also, in the tubular body of Example 1, it was also observed as a layer, but as compared with the fibrin layer of the tubular body of Comparative Example 1, a layer that slightly swells and is poor in dyeability as observed by an optical microscope. Was recognized.
（実施例２） 基材として、ポリエステル繊維（75デニール、36フィ
ラメント）を用いて平織りにより成形した多孔性ポリエ
ステルチューブ（内径3mm、長さ30mm）を用いた以外
は、実施例１と同様に行い、本発明の人工血管（実施例
２）を得た。(Example 2) The same procedure as in Example 1 was performed except that a porous polyester tube (inner diameter: 3 mm, length: 30 mm) formed by plain weaving using polyester fibers (75 denier, 36 filaments) was used as a base material. An artificial blood vessel of the present invention (Example 2) was obtained.
（実施例３） 基材として、ポリエステル製多孔質人工血管であるゴ
ラスキー人工血管（株式会社 東機貿社製）（内径3m
m、長さ30mm）を用いたこと以外は、実施例１と同様に
行い、本発明の人工血管（実施例３）を得た。実施例２
および実施例３の人工血管においても、プラスミン処理
されたフィブリン層は、比較的強固にチューブの内面に
固着しており、通常の状態では剥離することはなかっ
た。そして、実施例１と同様に、実施例２および実施例
３をそれぞれヘマトキシリン−エオジン染色法によって
染色し、光学顕微鏡および電子顕微鏡で観察したとこ
ろ、管状体の内面にフィブリン層が確認されたが、比較
例１の管状体の有するフィブリン層と比較して、光学顕
微鏡による観察で、やや膨張し、薄く染色性に劣る層が
認められた。(Example 3) As a base material, a Goraski artificial blood vessel (manufactured by Toki Trading Co., Ltd.), which is a polyester-made porous artificial blood vessel (inner diameter 3 m
m, length 30 mm) was performed in the same manner as in Example 1 to obtain an artificial blood vessel of the present invention (Example 3). Example 2
Also in the artificial blood vessel of Example 3, the fibrin layer treated with plasmin was relatively firmly fixed to the inner surface of the tube and was not peeled off in a normal state. Then, in the same manner as in Example 1, Example 2 and Example 3 were stained by the hematoxylin-eosin staining method and observed with an optical microscope and an electron microscope, but a fibrin layer was confirmed on the inner surface of the tubular body, As compared with the fibrin layer of the tubular body of Comparative Example 1, a layer that slightly swelled and was poor in dyeability was observed by observation with an optical microscope.
（比較例３） 実施例２において使用した多孔性ポリエステルチュー
ブを、滅菌容器にて、全血5mlに浸した後、５分間静置
し、血液が凝固した後、1000uのヘパリンで抗凝固処理
をした全血5mlをチューブ内腔へ注入し、凝血を排除し
た。その後、生理食塩水で内腔をさらに洗浄し、比較例
３の人工血管を得た。(Comparative Example 3) The porous polyester tube used in Example 2 was immersed in 5 ml of whole blood in a sterilized container and allowed to stand for 5 minutes. After blood was coagulated, anticoagulation treatment was performed with 1000u of heparin. 5 ml of whole blood was injected into the tube lumen to eliminate blood clots. Then, the lumen was further washed with physiological saline to obtain an artificial blood vessel of Comparative Example 3.
（比較例４） 実施例３において使用したポリエステル製多孔質人工
血管を、比較例３と同様に処理し、比較例４の人工血管
を得た。Comparative Example 4 The polyester porous artificial blood vessel used in Example 3 was treated in the same manner as Comparative Example 3 to obtain the artificial blood vessel of Comparative Example 4.
（実験１） 実施例１、比較例１および未処理のｅ−PTFEグラフト
チューブ（比較例２）とともに家兎腹部大動脈（3mm
φ）に端々吻合にて移植し、経時変化について観察し
た。術中、術後はヘパリン等抗凝固剤は一切使用せず、
比較例２については７例、比較例１については５例、実
施例１については９例行った。(Experiment 1) Rabbit abdominal aorta (3 mm) with Example 1, Comparative Example 1 and untreated e-PTFE graft tube (Comparative Example 2)
φ) was transplanted by end-to-end anastomosis, and the change over time was observed. During and after surgery, do not use any anticoagulant such as heparin,
Seven examples were carried out for Comparative Example 2, five cases were carried out for Comparative Example 1, and nine cases were carried out for Example 1.
その結果、比較例２のものでは、移植後１カ月経過例
でもグラフト全体が肉眼的に赤色で、組織学的検索の結
果、両吻合部からの細胞のmigration（遊送）像が認め
られる部位以外の血液接触面は、血球成分が主体でその
他の細胞は認められず、また、移植後６ケ月経過例でも
新生内膜がほとんど形成されておらず、器質化が遅延し
ている傾向が認められた。一方、比較例１および実施例
１のものでは、移植後15日経過例ですでにグラフト中央
部で新生内膜を構成する細胞の存在が認められたが、実
施例１の方が良好に器質化が行われていた。As a result, in the case of Comparative Example 2, the entire graft was macroscopically red even one month after the transplantation, and as a result of the histological search, a migration (migration) image of cells from both anastomotic sites was observed. The blood contact surface other than the above is mainly composed of blood cell components and no other cells are observed, and even after 6 months after transplantation, the neointimal membrane was scarcely formed and there was a tendency for organizing to be delayed. Was given. On the other hand, in Comparative Example 1 and Example 1, the presence of cells forming the neointima in the central part of the graft was already observed 15 days after transplantation, but Example 1 is better in organic structure. Was being made.
さらに、グラフト壁内での器質化の状態について観察
したところ、比較例２では壁内での細胞侵入が遅延する
傾向にあるのに対し、比較例１、実施例１では早期に壁
内への細胞侵入が認められ、また、実施例１がより優れ
ている傾向にあった。Furthermore, when the state of organizing in the graft wall was observed, in Comparative Example 2, the cell invasion in the wall tended to be delayed, whereas in Comparative Example 1 and Example 1, the infiltration into the wall was early. Cell entry was observed and Example 1 tended to be superior.
さらに実施例１のものでは、15日経過後において、管
状体内腔表面新生内膜を構成する細胞が産生したと思わ
れるほぼ均質なコラーゲン層により被覆されていた。ま
た、管状体の中央部分、さらには吻合部においても血栓
の付着は全く認められなかった。さらに、実施例１のも
のでは１ケ月後において、表面は完全に細胞置換されて
いた。Further, in Example 1, after 15 days, it was covered with a substantially homogeneous collagen layer which is considered to be produced by the cells constituting the tubular inner surface of the inner cavity surface. No thrombus was attached to the central part of the tubular body or the anastomosis. Furthermore, in the case of Example 1, the cells were completely replaced on the surface after one month.
実験１において示された結果より、実施例の人工血管
では、管状体の両吻合部から細胞が良好に増殖し、伸展
した結果、コラーゲンを産生し、管状体内面全体に及ぶ
新生内膜が形成されたことがわかった。From the results shown in Experiment 1, in the artificial blood vessel of the Example, cells proliferate favorably from both anastomotic parts of the tubular body, and as a result of spreading, collagen is produced and a neointima extending over the entire inner surface of the tubular body is formed. I understood that it was done.
（実験２） 実施例２、実施例３、比較例３および比較例４の人工
血管をそれぞれ家兎腹部大動脈（3mmφ）に端々吻合に
て移植し、人工血管の基材を変えた場合の経時変化につ
いて観察した。術中、術後はヘパリン等抗凝固剤は一切
使用しなかった。また、移植に際し、実施例２、実施例
３、比較例３および比較例４の人工血管のいずれにおい
ても吻合部以外のグラフトからの出血は認められなかっ
た。また、吻合性および縫合性は、ｅ−PTFEを基材とし
て使用した実施例１と比較してポリエステルの編み物を
使用した実施例１の方が良好であった。また、移植は、
実施例２については２例、実施例３については３例、比
較例３については３例、比較例４については２例行っ
た。(Experiment 2) The artificial blood vessels of Example 2, Example 3, Comparative Example 3 and Comparative Example 4 were transplanted to the abdominal aorta (3 mmφ) of the rabbit by end-to-end anastomosis, and when the base material of the artificial blood vessel was changed. Observed for changes. During and after surgery, no anticoagulant such as heparin was used. Further, upon transplantation, bleeding from the graft other than the anastomosis was not observed in any of the artificial blood vessels of Example 2, Example 3, Comparative Example 3 and Comparative Example 4. The anastomotic property and sutureability were better in Example 1 using the polyester knitted fabric than in Example 1 using e-PTFE as the base material. Also, the transplant is
Two examples were carried out for Example 2, three cases for Example 3, three cases for Comparative Example 3, and two cases for Comparative Example 4.
その結果、比較例３および４の人工血管では、移植後
１カ月経過前に、閉塞した例が、比較例３において２例
あり、比較例４では、１例あった。また、１カ月開存し
ていたものの、赤色血栓が顕著に認められ、組織学的検
索の結果、新生内膜の形成はわずかに認められるのみ
で、人工血管のほとんどの部分が血栓で占められてい
た。As a result, in the artificial blood vessels of Comparative Examples 3 and 4, there were 2 cases in Comparative Example 3 that were occluded 1 month after transplantation and 1 case in Comparative Example 4. Although he was patent for 1 month, red thrombus was prominently observed, and as a result of histological examination, formation of neointima was slightly observed, and most of the artificial blood vessel was occupied by thrombus. Was there.
実施例２および３の人工血管では、移植後１ケ月の時
点で、血栓の付着はほとんど認められず、この時点にお
いてすでに人工血管の内表面全面に、新生内膜を構成す
る細胞の存在が確認され、さらに、新生内膜を構成する
細胞が産生したと思われるほぼ均質なコラーゲン層が確
認された。よって、実施例２および３の人工血管は、管
状体の両吻合部から細胞が良好に増殖し、伸展した結
果、コラーゲンを産生し、管状体内面全体に及ぶ新生内
膜が形成されたことがわかった。この実験の結果、本発
明の効果は、使用する基材に影響されることなく得られ
ることがわかった。In the artificial blood vessels of Examples 2 and 3, almost no adhesion of thrombus was observed one month after transplantation, and at this time point, it was confirmed that the cells forming the neointima were present on the entire inner surface of the artificial blood vessel. Furthermore, an almost homogeneous collagen layer that was considered to be produced by the cells constituting the neointima was confirmed. Therefore, in the artificial blood vessels of Examples 2 and 3, cells proliferated favorably from both anastomotic parts of the tubular body and spread, and as a result, collagen was produced and a neointima extending over the entire inner surface of the tubular body was formed. all right. As a result of this experiment, it was found that the effect of the present invention can be obtained without being influenced by the substrate used.
［発明の効果］ 本発明の抗血栓性医療材料の製造方法は、高分子材料
の表面にフィブリン層を被覆させ、その後、該フィブリ
ン層の少なくとも表面をプラスミンで処理するものであ
るので、初期には抗血栓性を有し、生体組織の厚い付着
および血栓の形成を防止し、さらに、早期に血液接触部
が生体細胞に置換されるため新生内膜の形成が良好であ
り、さらにその剥離がなく、形成された新生内膜により
長期的に高い抗血栓性作用を有する医療材料を容易に製
造することができる。[Effects of the Invention] In the method for producing an antithrombotic medical material of the present invention, the surface of the polymer material is coated with a fibrin layer, and then at least the surface of the fibrin layer is treated with plasmin. Has an antithrombotic property, prevents thick attachment of living tissue and formation of thrombus, and further, because the blood contact part is replaced with living cells at an early stage, neointimal formation is good, and further detachment Without using the formed neointima, a medical material having a long-term antithrombotic effect can be easily produced.
第１図は、本発明の抗血栓性医用材料の一実施例の断面
概略図、第２図は、本発明の抗血栓性医用材料の他の実
施例の断面概略図、第３図は、本発明の人工血管の一実
施例の断面概略図である。 １……抗血栓性医用材料、２……高分子基材 ３……フィブリン層、４……加水分解部分、５……多孔
性管状体FIG. 1 is a schematic sectional view of an embodiment of the antithrombotic medical material of the present invention, FIG. 2 is a schematic sectional view of another embodiment of the antithrombotic medical material of the present invention, and FIG. It is a cross-sectional schematic diagram of one Example of the artificial blood vessel of this invention. 1 ... Antithrombogenic medical material, 2 ... Polymer base material, 3 ... Fibrin layer, 4 ... Hydrolyzed portion, 5 ... Porous tubular body
Claims (4)
フィブリン層を被覆させ、その後、該フィブリン層の少
なくとも表面をプラスミンで処理することを特徴とする
抗血栓性医用材料の製造方法。1. A method for producing an antithrombotic medical material, which comprises coating a surface of a base material made of a polymer material with a fibrin layer, and then treating at least the surface of the fibrin layer with plasmin.
る工程は、前記基材をトロンビン溶液に接触させた後、
フィブリノーゲン溶液を該基材に接触させて基材表面に
てフィブリン層を形成させるものである請求項１に記載
の抗血栓性医用材料の製造方法。2. The step of coating the surface of the base material with a fibrin layer comprises: contacting the base material with a thrombin solution;
The method for producing an antithrombotic medical material according to claim 1, wherein a fibrinogen solution is brought into contact with the substrate to form a fibrin layer on the substrate surface.
面にフィブリン層を被覆させ、その後、該フィブリン層
の少なくとも表面をプラスミンで処理することを特徴と
する人工血管の製造方法。3. A method for producing an artificial blood vessel, which comprises coating the inner surface of a tubular body made of a polymeric material with a fibrin layer, and then treating at least the surface of the fibrin layer with plasmin.
させる工程は、前記管状体をトロンビン溶液に接触させ
た後、フィブリノーゲン溶液を該管状体に接触させて管
状体の内面にてフィブリン層を形成させるものである請
求項３に記載の人工血管の製造方法。4. The step of coating the inner surface of the tubular body with a fibrin layer comprises contacting the tubular body with a thrombin solution, and then contacting the fibrinogen solution with the tubular body to form a fibrin layer on the inner surface of the tubular body. The method for producing an artificial blood vessel according to claim 3, wherein the artificial blood vessel is formed.
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| EP19890402988 EP0366564B1 (en) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | Antithrombic medical material, artificial internal organ, and method for production of antithrombic medical material |
| DE1989623423 DE68923423T2 (en) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | Antithromotic medical material, artificial internal organ and method for producing an antithrombotic medical material. |
| ES89402988T ES2076970T3 (en) | 1988-10-28 | 1989-10-27 | ANTITHROMBOTIC MEDICAL MATERIAL, INTERNAL ARTIFICIAL ORGAN AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF ANTITHROMBOTIC MEDICAL MATERIAL. |
| US07/746,803 US5298255A (en) | 1988-10-28 | 1991-08-14 | Antithrombic medical material, artificial internal organ, and method for production of antithrombic medical material |
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1989
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