JP2536754B2 - Piperazine derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピペラジン誘導体に関し、更に詳細には、次
の一般式（Ｉ）、 （式中、R¹は、アラルキル基、フェニル基、 −CH₂O₂CC(CH₃)₃、 を示し、 を示し、 ｎは、０乃至３の整数を示す） で表されるピペラジン誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a piperazine derivative, more specifically, a compound represented by the following general formula (I): (In the formula, R ¹ is an aralkyl group, a phenyl group, _{-CH 2 O 2 CC (CH 3} ) 3, Indicates And n represents an integer of 0 to 3).

本発明者らは、先に次の式（II）、 で表される化合物及びその誘導体が、心筋梗塞症の予防
または治療剤として有用であることを見い出し特許出願
している（真崎ら、特開昭57-169478、58-126879）。The present inventors previously described the following formula (II), It has been found that the compound represented by the formula and its derivative are useful as a preventive or therapeutic agent for myocardial infarction and has applied for a patent (Masaki et al., JP-A-57-169478, 58-126879).

原ら（バイオメディカルリサーチ４（１）121〜124
頁、1983年）は、上記の式（II）で表わされるピラジン
誘導体がチオール基が活性の発現に関与する蛋白分解酵
素であるパパイン、カルシウムイオン活性化ニュートラ
ル・プロテアーゼ（CANP）などに対する阻害活性を有す
ることを確認している。Hara et al. (Biomedical Research 4 (1) 121-124
Page, 1983) shows that the pyrazine derivative represented by the above formula (II) has inhibitory activity against papain, which is a proteolytic enzyme whose thiol group is involved in the expression of activity, and calcium ion-activated neutral protease (CANP). Make sure you have.

ところで、上記式（II）で表わされるピペラジン誘導
体は経口投与の場合、薬効発現のための有効な血中濃度
を得るためには高用量を用いる必要がある。しかしなが
ら高用量を用いる場合には、長期使用すると副作用が発
現することもあり、低用量で有効な血中濃度を得て薬効
を発現させる物質が求められていた。By the way, when the piperazine derivative represented by the above formula (II) is orally administered, it is necessary to use a high dose in order to obtain an effective blood concentration for manifesting a drug effect. However, when a high dose is used, side effects may occur when used for a long period of time, and there has been a demand for a substance that produces an effective blood concentration at a low dose to exert a drug effect.

本発明者らは上記の事情に鑑み、鋭意研究を行なった
結果、上記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体
が経口投与においてもチオール基が活性の発現に関与す
るプロテアーゼの活性を阻害することを見い出し本発明
を完成した。In view of the above circumstances, the inventors of the present invention have conducted extensive studies and found that the piperazine derivative represented by the general formula (I) inhibits the activity of a protease whose thiol group participates in the expression of activity even in oral administration. They have found the present invention and completed the present invention.

本発明を以下詳細に説明する。 The present invention will be described in detail below.

本発明の目的は、次の一般式（Ｉ） （式中、R¹及びR²は前記と同じ） で表わされるピペラジン誘導体を提供するにある。又、
上記一般式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体を得る方
法を提供することも本発明の目的である。更に上記一般
式（Ｉ）で表されるピペラジ誘導体を含有するパパイン
活性阻害剤を提供することも本発明の目的である。The object of the present invention is to formula (In the formula, R ¹ and R ² are the same as the above). or,
It is also an object of the present invention to provide a method for obtaining the piperazine derivative represented by the above general formula (I). It is also an object of the present invention to provide a papain activity inhibitor containing the piperazi derivative represented by the general formula (I).

上記一般式（Ｉ）でR¹で示されるアラルキル基として
は、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられ、また
R¹で示される各基は置換基として、ハロゲン等を有して
いてもよい。Examples of the aralkyl group represented by R ¹ in the above general formula (I) include a benzyl group and a phenylethyl group.
Each group represented by R ¹ may have halogen or the like as a substituent.

一般式（Ｉ）中のオキシランは、トランス体すなわち
（2S,3S）または（2R,3R）配位のものが好ましい。The oxirane in the general formula (I) is preferably in the trans form, that is, (2S, 3S) or (2R, 3R) coordination.

また一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、すなわち、塩
酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、フマール酸、マレイン
酸、酒石酸などの塩も本発明に含まれる。Also included in the present invention are acid addition salts of the compound of general formula (I), that is, salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, formic acid, sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid and the like.

一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体は、たと
えば以下で示す方法等により得られる。The piperazine derivative represented by the general formula (I) can be obtained, for example, by the method shown below.

（式中、R¹およびR²は前記と同じ） （式中、Ｍは、ナトリウム、カリウム、アンモニアを、
Ｘはハロゲン原子を示し、R¹およびR²は前記と同じ。） 上記（Ａ）のエステル化反応において、一般式（IV）
のカルボン酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイド等の酸ハライド、混合酸無水物活性エステ
ル、等が挙げられる。 (In the formula, R ¹ and R ² are the same as above) (In the formula, M is sodium, potassium, or ammonia,
X represents a halogen atom, and R ¹ and R ² are the same as above. ) In the esterification reaction of the above (A), the compound of the general formula (IV)
As the reactive derivative of carboxylic acid, an acid chloride,
Examples thereof include acid halides such as acid bromide, mixed acid anhydride active esters, and the like.

一般式（IV）の反応性誘導体を使用する場合の反応は
ジクロルエタン、ジクロルメタン、アセトニトリル等の
有機溶媒中で、室温〜還流温度下に１〜５時間行なう。When the reactive derivative of the general formula (IV) is used, the reaction is carried out in an organic solvent such as dichloroethane, dichloromethane or acetonitrile at room temperature to reflux temperature for 1 to 5 hours.

また、一般式（IV）のカルボン酸またはその塩をその
ままR¹OH（III）反応させるには、ジクロロメタン、ト
リエチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド；ピリジン等の有機溶媒中、トリエチルアミン
等の塩基の存在又は非存在下−10℃〜還流温度で１〜30
時間反応させるが、ルイス酸、１−メチル−２−クロロ
ピリジニウムメチル硫酸塩などの１−アルキル−２−ハ
ロピリジニウム塩、ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どのエステル合成に使用される縮合剤を共存させること
が好ましい。In addition, in order to react the carboxylic acid of the general formula (IV) or a salt thereof with R ¹ OH (III) as it is, dichloromethane, triethylamine, dimethylformamide, dimethylacetamide; in an organic solvent such as pyridine, the presence of a base such as triethylamine or In the absence of 1 to 30 at -10 ℃ ~ reflux temperature
Although the reaction is carried out for a time, it is preferable to coexist a Lewis acid, a 1-alkyl-2-halopyridinium salt such as 1-methyl-2-chloropyridinium methylsulfate, and a condensing agent used for ester synthesis such as dicyclohexylcarbodiimide.

上記の（Ｂ）および（Ｃ）の各縮合反応は、通常の酸
クロライド法または混合酸無水物法活性エステル法ある
いは、公知の縮合剤たとえば、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの共存下、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルムテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、
−10〜40℃好ましくは−５〜30℃で行なわれる。Each of the above condensation reactions (B) and (C) can be carried out by the usual acid chloride method or mixed acid anhydride method active ester method, or in the presence of a known condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. , In an organic solvent such as ethylene chloride, chloroform tetrahydrofuran,
It is carried out at -10 to 40 ° C, preferably -5 to 30 ° C.

さらに、本発明化合物は、上記（Ｄ）のエステル化反
応により得ることができ、該反応において望ましくは活
性なハロゲンを有する一般式R¹Cl（R¹は前記と同じ）で
表わされる化合物と式（IV）のカルボン酸またはその塩
をヨウ化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の存在下、
ジメチルホルムアミドアセトン等の有機溶媒中、０℃〜
還流温度で反応させることにより得られる。R¹Clの例と
しては、たとえばピバリン酸、クロロメチルエステル、
３−クロロフタリド等が挙げられる。Furthermore, the compound of the present invention can be obtained by the esterification reaction of the above (D), and is preferably a compound represented by the general formula R ¹ Cl (R ¹ is the same as the above) having a halogen which is active in the reaction. (IV) carboxylic acid or a salt thereof in the presence of sodium iodide, sodium hydrogen carbonate, etc.,
In an organic solvent such as dimethylformamide acetone, 0 ℃ ~
Obtained by reacting at reflux temperature. Examples of R ¹ Cl include, for example, pivalic acid, chloromethyl ester,
3-chlorophthalide etc. are mentioned.

本発明化合物が心筋梗塞の治療および予防剤として有
用であることは、特開昭58-126879等に記載の方法によ
り確認される。Usefulness of the compound of the present invention as a therapeutic and preventive agent for myocardial infarction is confirmed by the method described in JP-A-58-126879.

一方、本発明化合物がパパインに対する活性阻害作用
を有し、しかも経口投与においても薬効の発現を得るこ
とができることは、次に示す試験例１および２より明ら
かである。On the other hand, it is clear from Test Examples 1 and 2 shown below that the compound of the present invention has an activity inhibitory action against papain and can exhibit a medicinal effect even when orally administered.

試験例１ パパインに対する活性阻害作用 （試験方法） 10mMのシステイン、4mMのエチレンジアミン四酢酸、5
0mMのトリス−塩酸pH8.0および被験化合物を含むパパイ
ン（0.7μｇ）溶液（0.25ml）を15分間37℃で加温した
後、0.25mlの１％カゼインを加え、さらに37℃で20分間
加温した。その後、1mlの４％過塩素酸を加え、反応を
停止させた。3000Gで20分間遠心分離した後、上づみ液
の28nmの吸光度Ｂを被験化合物が存在しないコントロー
ルの吸光度Ａと比較した阻害率を求めた。Test Example 1 Activity inhibiting action on papain (Test method) 10 mM cysteine, 4 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 5
A papain (0.7 μg) solution (0.25 ml) containing 0 mM Tris-HCl pH 8.0 and a test compound was heated at 37 ° C for 15 minutes, 0.25 ml of 1% casein was added, and the mixture was further heated at 37 ° C for 20 minutes. Warmed. Then, 1 ml of 4% perchloric acid was added to stop the reaction. After centrifuging at 3000 G for 20 minutes, the inhibition rate was determined by comparing the absorbance B of the supernatant liquid at 28 nm with the absorbance A of the control in the absence of the test compound.

阻害率＝Ａ−B/A×100 試験例２ 家兎血清中での安定性 （試験方法） 被験化合物100μｇに、蒸留水で３倍希釈した家兎血
清1mlを加え、37℃で５分間インキュベートしたのち、
0.5Mリン酸緩衝液（pH20）1mlならびにｎ−ヘキサン6ml
を加えて15分間振盪した。遠心分離（3000r.p.m.10分
間）して有機層4mlを分取し、内部標準溶液（ベンズア
ミドのクロロホルム溶液…4mg/100ml）0.5mlを添加した
のち、減圧下溶媒を除去した。クロロホルム50μｌを加
えて残留物を溶解し、その10μｌを薄層板（メルフ社製
シリカゲル、60F_25u）にスポットして酢酸エチル−酢酸
−水（4:1:1v/v）を用いて展開した。風乾したのち、薄
層板をクロマトスキャナー（島津２波長クロマトスキャ
ナーCS-910）を用いて波長230nmでジグザグスキャンし
被験化合物の測定を行なった。なお、被験化合物100μ
ｇに３倍希釈血清1ml、0.5Hリン酸緩衝液（pH7.0）およ
びｎ−ヘキサンを手早く加え直ちに振盪したのち同様の
操作を行なって得られた値を100％として血清中で５分
間インキュベートした場合の各化合物の残存率を算出し
た。Inhibition rate = A−B / A × 100 Test Example 2 Stability in Rabbit Serum (Test Method) To 100 μg of the test compound was added 1 ml of rabbit serum diluted 3-fold with distilled water, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 5 minutes.
0.5M phosphate buffer (pH20) 1ml and n-hexane 6ml
And shaken for 15 minutes. 4 ml of the organic layer was separated by centrifugation (3000 rpm for 10 minutes), 0.5 ml of an internal standard solution (chloroform solution of benzamide ... 4 mg / 100 ml) was added, and then the solvent was removed under reduced pressure. Chloroform (50 µl) was added to dissolve the residue, and 10 µl of the residue was spotted on a thin layer plate ( _Melph silica gel, 60F _25u ) and developed with ethyl acetate-acetic acid-water (4: 1: 1 v / v). . After air-drying, the thin layer plate was subjected to zigzag scanning at a wavelength of 230 nm using a chromatoscanner (Shimadzu 2-wavelength chromatoscanner CS-910) to measure the test compound. The test compound 100μ
1 ml of 3-fold diluted serum, 0.5H phosphate buffer (pH 7.0) and n-hexane were quickly added to g and immediately shaken, and the same operation was performed, and the value obtained was set as 100% and incubated in serum for 5 minutes. The residual rate of each compound in the case of doing was calculated.

（結果） 以上、試験例１（および２）から本発明化合物は、式
（II）で表わされる化合物に比べ、パパインに対する阻
害作用は、同等もしくはそれ以上の有意な活性を示し、
一方、血清中での安定性をみる試験例２では、式（II）
の化合物に比べ約２倍の残存率を示した。そのことは本
発明化合物が血清中の分解酵素に対して抵抗性の強いこ
とを示している。そのため、血中及び消化管での安定性
および組織移行性の向上により経口投与でも有効に薬効
の発現することを示している。(result) As described above, from Test Example 1 (and 2), the compound of the present invention shows an inhibitory effect on papain which is equal to or greater than that of the compound represented by the formula (II).
On the other hand, in Test Example 2 for examining the stability in serum, the formula (II)
The residual rate was about twice as high as that of the above compound. This indicates that the compound of the present invention is highly resistant to the decomposing enzyme in serum. Therefore, it has been shown that the improvement of stability in blood and gastrointestinal tract and improvement in tissue translocation effectively exerts a medicinal effect even by oral administration.

本発明化合物の臨床上の使用としては、心筋梗塞の予
防および治療剤、チオールプロテアーゼの関与する疾患
である炎症、筋ジストロフィー腎性高血圧症の治療剤が
挙げられる。Clinical uses of the compound of the present invention include prophylactic and therapeutic agents for myocardial infarction, therapeutic agents for inflammation, which is a disease involving thiol protease, and muscular dystrophy renal hypertension.

本発明における一般式（Ｉ）の化合物およびその塩の
投与量は、化合物の種類および症状の程度によって異な
るが、通常は経口投与の場合１日約10mg〜1gを患者に投
与すればよい。The dose of the compound of the general formula (I) and the salt thereof according to the present invention varies depending on the kind of the compound and the degree of the symptom, but usually, in the case of oral administration, about 10 mg to 1 g per day may be administered to the patient.

一般式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩は、通
常は製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体
としては、使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使
用される増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤が用いられる。The compound represented by the general formula (I) and a salt thereof are usually in the form of a pharmaceutical composition together with a pharmaceutical carrier. As the carrier, diluents or excipients such as a bulking agent, a binder, a disintegrating agent, a lubricant and the like which are usually used for preparing a drug depending on the usage form are used.

投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤、錠剤などいずれの形態でも可能である。The dosage form may be any of injections, powders, capsules, granules, tablets and the like.

錠剤の形態として用いるに際しては担体として、例え
ば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖液、デンプ
ン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、ブドウ糖液、デン
プン液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロー
ス、メチルセルロース、リン酸カリウム等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤
等この分野で広く用いられているものを使用することが
できる。さらに必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包錠、
フィルムコーティング錠等にすることもできる。When used in the form of tablets, as a carrier, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose solution, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose, excipients such as silicic acid, water, ethanol, propanol, glucose solution, starch solution, gelatin Solution, carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, binder such as potassium phosphate, dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, stearic acid monoglyceride, starch, disintegrating agent such as lactose, stearate, boric acid powder Lubricants such as solid polyethylene glycol that are widely used in this field can be used. If necessary, sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets,
It may be a film-coated tablet or the like.

注射剤として調製される場合には、希釈剤として、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポ
リオキシエチレンソルビット、ソルビタンエステル等を
挙げることができる。この際、等張性の溶液を調製する
のに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含
有させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤、保存剤を必要に応じて含有させてもよい。When prepared as an injection, examples of the diluent include water, ethyl alcohol, propylene glycol, polyoxyethylene sorbit, sorbitan ester and the like. At this time, sodium chloride, glucose or glycerin may be contained in an amount sufficient to prepare an isotonic solution, and an ordinary solubilizing agent, buffer, soothing agent and preservative may be added as necessary. May be included.

次に実施例、参考例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。Next, the present invention will be specifically described with reference to Examples and Reference Examples.

［参考例１］ （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸ナトリウム塩 （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸エチルエステル34.7gをエタノール250
mlに溶解し、0.5N水酸化ナトリウム−エタノール溶液12
0mlを氷冷しながら加える。室温で２時間攪拌後、溶媒
を減圧留去し残渣に水250mlを加え、酢酸エチルで抽出
する。水層を分離し、凍結乾燥し、さらに五酸化リンの
デシケーターにて減圧乾燥し、標題化合物を淡黄色粉末
として31g得た。¹ HNMR(CD₃OD)δ； 0.94（6H,d,J＝6Hz）， 1.3〜1.7（m,3H）， 2.2〜2.6（4H,m）， 3.37（1H,d,J＝2Hz）， 3.49（1H,d,J＝2Hz）， 3.5〜3.7（6H,m）， 3.81（3H,S）， 3.83（3H,S）， 3.86（3H,S）， 4.8〜5.0（1H,m）， 6.73（1H,d,J＝9Hz）， 7.00（1H,d,J＝9Hz） ［参考例２］ （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸カリウム塩 （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸エチルエステルをエタノール（300m
l）に溶解させ、氷冷下0.5N水酸化カリウム−エタノー
ル溶液（152ml）を加えた。室温で2.5時間放置させたの
ち、溶媒を50℃以下で減圧留去し、残渣に水（300ml）
を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層を分離し、凍結乾
燥し、さらに五酸化リン上で減圧乾燥することにより、
黄色粉末として標題化合物39.17g（87.4％）を得た。¹ HNMR(CD₃OD)δ； 0.94（6H,d,J＝6Hz）， 1.5〜1.8（3H,m）， 2.2〜2.7（4H,m）， 3.37（1H,d,J＝2Hz）， 3.4〜3.7（6H,m）， 3.49（1H,d,J＝2Hz）， 3.82（3H,S）， 3.83（3H,S）， 3.86（3H,S）， 4.7〜5.1（1H,m）， 6.73（1H,d,J＝9Hz）， 7.01（1H,d,J＝9Hz） ［参考例３］ （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン−２−
カルボンエチルエステル （2R,3R）−３−［（Ｓ）−１−｛カルボキシ−３−
メチルブチルカルバモイル］オキシラン−２−カルボン
酸エチル120.25g（440mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物67.38g（440mmol）の酢酸エチル（600
ml）溶液を０〜５℃に冷却し、これに、N,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド90.78g（440mmol）の酢酸エ
チル（220ml）溶液を０〜４℃で加えた。同温度で2.5時
間攪拌し、ついでＮ−シンナシルピペラジン80.92g（40
0mmol）の酢酸エチル（220ml）溶液を同温度で加えた
（１時間所要）。同温度で４時間攪拌したのち、反応混
合物をろ過、酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗液を
合わせて、飽和重曹水（1.5l）に注ぎ込み攪拌した。有
機層を冷却0.5N水酸化ナトリウム（0.9l×２）および飽
和食塩水（1.5l×２）で洗浄後、芒硝で乾燥した。減圧
濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、標題化合物84.00gを微黄色固体と
して得た。[Reference Example 1] (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1- {4-
(2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid sodium salt (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1- {4-
(2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester 34.7 g in ethanol 250
Dissolve in 0.5 ml, 0.5N sodium hydroxide-ethanol solution 12
Add 0 ml with ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, 250 ml of water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was separated, freeze-dried, and further dried under reduced pressure with a phosphorus pentoxide desiccator to obtain 31 g of the title compound as a pale yellow powder. ¹ HNMR (CD ₃ OD) δ; 0.94 (6H, d, J = 6Hz), 1.3 to 1.7 (m, 3H), 2.2 to 2.6 (4H, m), 3.37 (1H, d, J = 2Hz), 3.49 (1H, d, J = 2Hz), 3.5 to 3.7 (6H, m), 3.81 (3H, S), 3.83 (3H, S), 3.86 (3H, S), 4.8 to 5.0 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 9Hz), 7.00 (1H, d, J = 9Hz) [Reference Example 2] (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1- {4-
(2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid potassium salt (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1- {4-
(2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid ethyl ester was added to ethanol (300 m
It was dissolved in 1) and 0.5N potassium hydroxide-ethanol solution (152 ml) was added under ice cooling. After allowing to stand at room temperature for 2.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure at 50 ° C or lower, and water (300 ml) was added to the residue.
And washed with ethyl acetate. The aqueous layer is separated, freeze-dried, and further dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide,
39.17 g (87.4%) of the title compound was obtained as a yellow powder. ¹ HNMR (CD ₃ OD) δ; 0.94 (6H, d, J = 6Hz), 1.5 to 1.8 (3H, m), 2.2 to 2.7 (4H, m), 3.37 (1H, d, J = 2Hz), 3.4 To 3.7 (6H, m), 3.49 (1H, d, J = 2Hz), 3.82 (3H, S), 3.83 (3H, S), 3.86 (3H, S), 4.7 to 5.1 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 9Hz), 7.01 (1H, d, J = 9Hz) [Reference Example 3] (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1- {4-
(3-Phenyl-2-propenyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-
Carboxylic ethyl ester (2R, 3R) -3-[(S) -1- {carboxy-3-
Methylbutylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate 120.25 g (440 mmol), N-hydroxybenzotriazole hydrate 67.38 g (440 mmol) ethyl acetate (600
solution) was cooled to 0-5 ° C and to this was added a solution of 90.78 g (440 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in ethyl acetate (220 ml) at 0-4 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours, and then 80.92 g of N-cinnacil piperazine (40
A solution of 0 mmol) in ethyl acetate (220 ml) was added at the same temperature (required for 1 hour). After stirring at the same temperature for 4 hours, the reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate. The filtrate and washings were combined, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1.5 l) and stirred. The organic layer was washed with cold 0.5N sodium hydroxide (0.9 l × 2) and saturated saline (1.5 l × 2), and then dried over sodium sulfate. The residue after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 84.00 g of the title compound as a slightly yellow solid.

IR νmax cm^-1； 2960,1750,1695,1640, 1450,1200,1000,900, 745,695¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.92（3H,d,J＝6Hz）， 0.99（3H,d,J＝6Hz）， 1.1〜1.8（3H,m）， 1.29（3H,t,J＝7Hz）， 2.2〜2.6（4H,n）， 3.17（2H,d,J＝6Hz）， 3.3〜3.7（4H,m）， 3.56（1H,d,J＝2Hz）， 3.68（1H,d,J＝2Hz）， 4.24（2H,q,J＝7Hz）， 4.7〜5.1（1H,m）， 6.0〜6.6（2H,m）、 6.74（1H,bd,d）， 7.1〜7.4（5H,m） ［参考例４］ （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン−２−
カルボン酸ナトリウム塩 参考例３で得たエチルエステル体49.64g（108mmol）
にエタノール（300ml）溶液を氷冷し、これに0.5N水酸
化ナトリウム／エタノール（97.5mmol）を加え、室温で
２時間放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水
（450ml）溶解させ、酢酸エチル（150ml×３）で洗浄し
たのち、凍結乾燥させることにより、標題化合物45.0g
を黄色固体として得た。IR νmax cm ^-1 ; 2960,1750,1695,1640, 1450,1200,1000,900, 745,695 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.92 (3H, d, J = 6Hz), 0.99 (3H, d, J = 6Hz), 1.1 to 1.8 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7Hz), 2.2 to 2.6 (4H, n), 3.17 (2H, d, J = 6Hz), 3.3 to 3.7 (4H, m) ), 3.56 (1H, d, J = 2Hz), 3.68 (1H, d, J = 2Hz), 4.24 (2H, q, J = 7Hz), 4.7 to 5.1 (1H, m), 6.0 to 6.6 (2H,) m), 6.74 (1H, bd, d), 7.1 to 7.4 (5H, m) [Reference Example 4] (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1- {4-
(3-Phenyl-2-propenyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-
Carboxylic acid sodium salt 49.64 g (108 mmol) of ethyl ester obtained in Reference Example 3
An ethanol (300 ml) solution was ice-cooled to the mixture, 0.5N sodium hydroxide / ethanol (97.5 mmol) was added thereto, and the mixture was left at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (450 ml), washed with ethyl acetate (150 ml × 3), and then freeze-dried to give 45.0 g of the title compound.
Was obtained as a yellow solid.

［α］_D ²²−53.9° （c1.05;メタノール） 2955,1630,1450,1385, 1235,1145,1000,970, 900,740,695¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.7〜1.8（9H,m）， 2.0〜2.7（4H,m）， 2.7〜3.9（8H,m）， 4.8〜5.2（1H,m）， 5.9〜6.6（2H,m）， 7.1〜7.5（5H,m） ［実施例１］ （ｉ）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸ベンジルエステル 参考例１で得たナトリウム塩5.16g（10.0mmol）をよ
く粉砕し、アルミナを通したジクロロメタン20mlに溶解
する。これに氷冷下、１−メチル−２−クロロピリジニ
ウムメチル硫酸塩ジクロルメタン溶液（11mmol）を滴下
し、次に室温にてベンジルアルコール1.19g（11mmol）
およびトリエチルアミン1.11g（11.0mmol）のジクロロ
メタン10ml溶液（10ml）を加え一夜攪拌する。溶液を減
圧留去し、新たに酢酸エチル20mlを加え、水、飽和重曹
水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、標題化合物1.94gを白色固体として得た。[Α] _D ²² −53.9 ° (c1.05; methanol) 2955,1630,1450,1385, 1235,1145,1000,970, 900,740,695 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.7 to 1.8 (9H, m), 2.0 to 2.7 (4H, m), 2.7 to 3.9 (8H, m ), 4.8 to 5.2 (1H, m), 5.9 to 6.6 (2H, m), 7.1 to 7.5 (5H, m) [Example 1] (i) (2R, 3R) -3-[(S) -3 -Methyl-1-
{4- (2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid benzyl ester 5.16 g (10.0 mmol) of sodium salt obtained in Reference Example 1 was well ground. And dissolved in 20 ml of dichloromethane passed through alumina. Under ice cooling, 1-methyl-2-chloropyridinium methylsulfate dichloromethane solution (11 mmol) was added dropwise, and then benzyl alcohol 1.19 g (11 mmol) was added at room temperature.
Then, a solution of triethylamine 1.11 g (11.0 mmol) in 10 ml of dichloromethane (10 ml) is added and the mixture is stirred overnight. The solution is evaporated under reduced pressure, 20 ml of ethyl acetate is newly added, and the mixture is washed with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated saline solution in this order, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (1.94 g) as a white solid.

［α］_D ²²−42.1° （c1.14;メタノール）¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.94（6H,d×2,J＝6Hz） 1.2〜1.8（3H,m）， 2.2〜2.6（4H,m）， 3.3〜3.6（6H,m）， 3.61（1H,d,J＝2Hz）， 3.70（1H,d,J＝2Hz）， 3.84（3H,S）， 3.86（6H,S）， 4.7〜5.0（1H,m）， 5.19（2H,S）， 7.45〜8.0（3H,m） IR（KBr） cm^-1； 3540,3450,3400,3300, 3250,3060,3030,2950, 2870,2825,1750,1690, 1640,1620,1600,1490, 1465,1280,1190,1095, 1000,900,750,700 （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸ベンジル1/2硫酸塩 上記で得たベンジルエステル1.77g（3.03mmol）を２
−ブタノン10mlに溶解し、氷冷下、97％硫酸152mg（1.5
mmol）をメチルエチルケトン1mlを用い完全に加える。
一夜放置後、析出する結晶をろ過して、母液をさらに−
20℃で冷却し析出する結晶をろ過、合せた結晶を減圧下
乾燥し、硫酸塩1475mgを得た。[Α] _D ²² −42.1 ° (c1.14; methanol) ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.94 (6H, d × 2, J = 6Hz) 1.2 to 1.8 (3H, m), 2.2 to 2.6 (4H, m), 3.3 to 3.6 (6H, m), 3.61 (1H, d, J = 2Hz), 3.70 (1H, d, J = 2Hz), 3.84 (3H, S), 3.86 (6H, S), 4.7 to 5.0 (1H, m), 5.19 (2H, S), 7.45 to 8.0 (3H, m) IR (KBr) cm ^-1 ; 3540,3450,3400,3300, 3250,3060,3030,2950, 2870,2825, 1750,1690, 1640,1620,1600,1490, 1465,1280,1190,1095, 1000,900,750,700 (ii) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (2,3,4-trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid benzyl 1/2 sulphate 1.77 g (3.03 mmol) of the benzyl ester obtained above Two
-Dissolve in 10 ml of butanone and, under ice cooling, 152 mg of 97% sulfuric acid (1.5 mg
mmol) is completely added using 1 ml of methyl ethyl ketone.
After standing overnight, the precipitated crystals were filtered to further remove the mother liquor.
After cooling at 20 ° C. and precipitating crystals were filtered, the combined crystals were dried under reduced pressure to obtain 1475 mg of sulfate.

mp 123℃（分解） ［α］_D ²³−35.2° （c1.24;メタノール）¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.7〜1.1（6H,m）， 1.2〜1.8（3H,m）， 2.4〜3.4（4H,m）， 3.4〜4.4（m,6H）， 3.63（1H,d,J＝2Hz）， 3.74（1H,d,J＝2Hz）， 3.84（6H,S）， 3.89（3H,S）， 4.4〜5.0（1H,m）， 5.19（2H,S）， 6.5〜7.5（3H,m）， 5.19（2H,S）， 6.5〜7.5（3H,m）， 7.35（5H,S）， 8.0〜8.5（1H,m） IR（KBr） cm^-1； 3530,3500,3450,3400, 3000,2950,2860,2825, 1740,1680,1645,1620, 1600,1495,1465,1280, 1190,1115,1100,1030, 1005,955,900,750, 700,620 ［実施例２］ （ｉ）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸２−（2,5−ジオキソ−１−ピ
ロリジニル）エチルエステル 参考例１で得たナトリウム塩5155mg（10.0mmol）に、
アルミナを通したジクロロメタン20mlを加え溶解する。
氷冷下、１−メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫
酸塩溶液（11mmol）を滴下し、次に室温にてＮ−ヒドロ
キシエチルコハク酸イミド1575g（11.0mmol、トリエチ
ルアミン1113mg（11.0mmol）のジクロロメタン（10ml）
溶液を加え一夜攪拌する。溶媒を減圧下留去し、新たに
酢酸エチルを加え、水、飽和重曹水、水の順で洗浄（各
20ml）し、芒硝乾燥後、溶媒留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、1.41gの標題
化合物を得た。¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.95（6H,d×2,J＝6Hz） 1.2〜1.8（3H,m）， 2.2〜2.6（4H,m）， 2.73（4H,S）， 3.3〜4.1（6H,m）， 3.49（2H,S）， 3.55（1H,d,J＝2Hz）， 3.68（1H,d,J＝2Hz）， 3.85（3H,S）， 3.87（3H,S）， 3.88（3H,S）， 4.1〜4.5（2H,m）， 4.7〜5.0（1H,br）， 7.45〜8.05（3H,m） （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸２−（2,5−ジオキソ−１−ピ
ロリジニル）エチル1/2硫酸塩 上記で得たエステル1.267g（2.04mmol）をアセトン
（10ml）に溶解し、1N硫酸−アセトン（1.95mmol）を加
え、溶媒を減圧留去した。残渣にエーテル（20ml）を加
え、残渣を固化、粉砕したのち、室温で約２時間攪拌し
た。これをろ過、エーテル洗浄、乾燥することにより白
色粉末を1.263g得た。この粉末を２−ブタノンで再結晶
し標題化合物1.00gを白色結晶として得た。mp 123 ° C (decomposition) [α] _D ²³ −35.2 ° (c1.24; methanol) ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.7 to 1.1 (6H, m), 1.2 to 1.8 (3H, m), 2.4 to 3.4 (4H, m), 3.4 to 4.4 (m, 6H), 3.63 (1H, d, J = 2Hz), 3.74 (1H, d, J = 2Hz), 3.84 (6H, S), 3.89 (3H, S) , 4.4 to 5.0 (1H, m), 5.19 (2H, S), 6.5 to 7.5 (3H, m), 5.19 (2H, S), 6.5 to 7.5 (3H, m), 7.35 (5H, S), 8.0 ~ 8.5 (1H, m) IR (KBr) cm ^-1 ; 3530,3500,3450,3400, 3000,2950,2860,2825, 1740,1680,1645,1620, 1600,1495,1465,1280, 1190,1115 , 1100,1030, 1005,955,900,750, 700,620 [Example 2] (i) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid 2- (2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl) ethyl ester In Reference Example 1 To the obtained sodium salt 5155 mg (10.0 mmol),
Add 20 ml of dichloromethane passed through alumina and dissolve.
1-Methyl-2-chloropyridinium methylsulfate solution (11 mmol) was added dropwise under ice cooling, and then 1575 g (11.0 mmol) of N-hydroxyethylsuccinimide at room temperature, 1113 mg (11.0 mmol) of triethylamine in dichloromethane (10 ml). )
Add the solution and stir overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate was newly added, and the mixture was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and water in that order (each
20 ml), dry the extract with sodium sulfate, and evaporate the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.41 g of the title compound. ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.95 (6H, d × 2, J = 6Hz) 1.2 to 1.8 (3H, m), 2.2 to 2.6 (4H, m), 2.73 (4H, S), 3.3 to 4.1 (6H , m), 3.49 (2H, S), 3.55 (1H, d, J = 2Hz), 3.68 (1H, d, J = 2Hz), 3.85 (3H, S), 3.87 (3H, S), 3.88 (3H , S), 4.1 to 4.5 (2H, m), 4.7 to 5.0 (1H, br), 7.45 to 8.05 (3H, m) (ii) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl- 1-
{4- (2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid 2- (2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl) ethyl 1/2 sulfate 1.267 g (2.04 mmol) of the ester obtained above was dissolved in acetone (10 ml), 1N sulfuric acid-acetone (1.95 mmol) was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ether (20 ml) was added to the residue, the residue was solidified and crushed, and then stirred at room temperature for about 2 hours. This was filtered, washed with ether, and dried to obtain 1.263 g of white powder. This powder was recrystallized from 2-butanone to obtain 1.00 g of the title compound as white crystals.

mp 140〜142℃ ［α］_D ²²−28.0° （c1.01;メタノール） IR（KBr） cm^-1； 2960,1765,1705,1680, 1650,1500,1470,1430, 1400,1335,1285,1190, 1100,1040¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.7〜1.1（6H,m）， 1.2〜1.8（3H,m）， 2.4〜3.4（4H,m）， 2.73（4H,S）， 3.4〜4.0（6H,m）， 3.55（1H,d,J＝2Hz）， 3.70（1H,d,J＝2Hz）， 3.86（6H,S）， 3.91（3H,S）， 4.0〜4.5（4H,m）， 4.5〜5.0（1H,m）， 6.73（1H,d,J＝9Hz）， 6.8〜7.0（1H,broad d）， 7.40（1H,d,J＝8Hz）， 7.9〜8.4（1H,broad S） ［実施例３］ （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸フェニルエステル １−メチル−２−クロロピリジニウムトシレート（3.
297g,11mmol）をジクロロメタン（20ml）に溶解し、氷
冷下参考例１で得たナトリウム塩5.155g（10mmol）を加
えこれにフェノール1.035g（11mmol）およびトリエチル
アミン1.113g（11mmol）をジクロロメタン（6ml）とと
もに加え、室温で3.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、エーテルおよび水を加え攪拌した。有機層を分取し
水0.5N水酸化ナトリウム、および水で洗浄した。無水芒
硝で乾燥後溶媒を減圧留去することにより粗体を3.2g得
た。カラムクロマトグラフィーで精製し白色固体として
標題化合物2.2gを得た。mp 140-142 ° C [α] _D ²² −28.0 ° (c1.01; methanol) IR (KBr) cm ⁻¹ ; 2960,1765,1705,1680, 1650,1500,1470,1430, 1400,1335,1285, 1190, 1100, 1040 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.7 to 1.1 (6H, m), 1.2 to 1.8 (3H, m), 2.4 to 3.4 (4H, m), 2.73 (4H, S), 3.4 to 4.0 (6H, m), 3.55 (1H, d, J = 2Hz), 3.70 (1H, d, J = 2Hz), 3.86 (6H, S), 3.91 (3H, S), 4.0 to 4.5 (4H, m) , 4.5 to 5.0 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 9Hz), 6.8 to 7.0 (1H, broad d), 7.40 (1H, d, J = 8Hz), 7.9 to 8.4 (1H, broad S) ) [Example 3] (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1- {4-
(2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid phenyl ester 1-methyl-2-chloropyridinium tosylate (3.
297 g, 11 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml), 5.155 g (10 mmol) of sodium salt obtained in Reference Example 1 was added under ice cooling, and phenol 1.035 g (11 mmol) and triethylamine 1.113 g (11 mmol) were added to dichloromethane (6 ml). ) And stirred at room temperature for 3.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ether and water were added, and the mixture was stirred. The organic layer was separated and washed with water 0.5N sodium hydroxide and water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.2 g of a crude product. Purification by column chromatography gave 2.2 g of the title compound as a white solid.

2940,1770,1685,1635, 1600,1525,1490,1465, 1410,1270,1190,1165, 1090,1040,995,890, 680¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.93（3H,d,J＝6Hz）， 1.00（3H,d,J＝6Hz）， 1.3〜1.9（3H,m）， 2.3〜2.7（4H,m）， 3.2〜4.0（7H,m）， 3.80（1H,d,J＝2Hz）， 3.85（3H,S）， 3.87（3H,S）， 3.88（3H,S）， 4.8〜5.1（1H,m）， 6.5〜7.5（8H,m）， （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸フェニル1/2硫酸塩 上記で得たエステル体2.28g（4.0mmol）をアセトンに
溶解し1N硫酸−アセトン（3.80ml）を加え溶媒を減圧留
去した。エーテル（20ml）を加え攪拌したのち、ろ過、
エーテル洗浄、減圧乾燥して白色結晶2.175gを得た。こ
の結晶をアセトン（20ml）で再結晶して、標題化合物1.
95gを白色結晶として得た。 2940,1770,1685,1635, 1600,1525,1490,1465, 1410,1270,1190,1165, 1090,1040,995,890, 680 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.93 (3H, d, J = 6Hz), 1.00 (3H, d, J = 6Hz), 1.3 to 1.9 (3H, m), 2.3 to 2.7 (4H, m), 3.2 to 4.0 (7H, m), 3.80 (1H, d, J = 2Hz), 3.85 (3H, S), 3.87 (3H, S), 3.88 (3H, S), 4.8 to 5.1 (1H, m), 6.5 to 7.5 (8H, m), (ii) (2R, 3R) -3- [ (S) -3-Methyl-1-
{4- (2,3,4-trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid phenyl 1/2 sulfate 22.8 g (4.0 mmol) of the ester obtained above was obtained. It was dissolved in acetone, 1N sulfuric acid-acetone (3.80 ml) was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure. After adding ether (20 ml) and stirring, filtration,
The crystals were washed with ether and dried under reduced pressure to give 2.175 g of white crystals. The crystals were recrystallized from acetone (20 ml) to give the title compound 1.
95 g was obtained as white crystals.

mp 116〜118℃ ［α］_D ²²−49.1° （C1.03,MeOH） 2960,1770,1690,1655, 1600,1495,1470,1420, 1280,1270,1190,1170, 1100,1035,1010,960, 900,690¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.7〜1.1（6H,m）， 1.3〜1.8（3H,m）， 2.5〜3.4（4H,m）， 3.4〜4.4（8H,m）， 3.85（6H,S）， 3.90（3H,S）， 4.5〜5.1（1H,m）， 6.5〜8.3（9H,m）， ［実施例４］ （ｉ）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸５−インダニルエステル 参考例２で得たカリウム塩4.0g（7.5mmol）をジクロ
ロメタン（150ml）に溶かし０℃にて、１−メチル−２
−クロロピリジニウムトシレート3.4g（11.3mmol）を加
え、室温にて均一になるまで攪拌する。これに、５−イ
ンダノール（1.5g,11.3mmol）および、トリエチルアミ
ン（1.2g,11.3mmol）をジクロロメタン（5ml）と共に加
え、室温にて、１時間攪拌する。溶媒を減圧留去後、残
留物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した
後無水芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、粗体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色固体3.2g
を得る。mp 116-118 ℃ [α] _D ²² −49.1 ° (C1.03, MeOH) 2960,1770,1690,1655, 1600,1495,1470,1420, 1280,1270,1190,1170, 1100,1035,1010,960, 900,690 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.7 to 1.1 (6H, m), 1.3 to 1.8 (3H, m), 2.5 to 3.4 (4H, m), 3.4 to 4.4 (8H, m), 3.85 (6H, S), 3.90 (3H, S), 4.5 to 5.1 (1H, m), 6.5 to 8.3 (9H, m), [Example 4] (i) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid 5-indanyl ester 4.0 g (7.5 mmol) of potassium salt obtained in Reference Example 2 Was dissolved in dichloromethane (150 ml) and 1-methyl-2 was added at 0 ° C.
Add 3.4 g (11.3 mmol) of chloropyridinium tosylate and stir at room temperature until uniform. 5-Indanol (1.5 g, 11.3 mmol) and triethylamine (1.2 g, 11.3 mmol) were added to this together with dichloromethane (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel column chromatography to give 3.2 g of a white solid.
Get.

3400,2950,1770,1690, 1640,1470,1280,1170, 1170,1100,1000,900¹ HNMR(CDCl₃)δ； 1.0（6H,d×2,J＝6Hz） 1.3〜1.9（3H,m）， 2.0〜2.3（2H,m）， 2.5（4H,m）， 2.9（4H,m）， 3.5（6H,m）， 3.8〜3.9（11H,m）， 4.8〜5.1（1H,m）， 6.5〜7.3（6H,m）， （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸５−インダニル1/2硫酸塩 上記で得たエステル体3.2gを用い、実施例３の（ii）
と同様な方法にて、白色粉末の標題化合物2.8gを得る。 3400,2950,1770,1690, 1640,1470,1280,1170, 1170,1100,1000,900 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 1.0 (6H, d × 2, J = 6Hz) 1.3 to 1.9 (3H, m ), 2.0 to 2.3 (2H, m), 2.5 (4H, m), 2.9 (4H, m), 3.5 (6H, m), 3.8 to 3.9 (11H, m), 4.8 to 5.1 (1H, m), 6.5 to 7.3 (6H, m), (ii) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (2,3,4-trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid 5-indanyl 1/2 sulfate 3.2 g of the ester obtained above was used, (Ii) of Example 3
By a method similar to the above, 2.8 g of the title compound is obtained as a white powder.

mp154〜156℃ ［α］_D ²²−41.9° （Ｃ＝0.95,MeOH） 3420,2960,1760,1660, 1470,1280,1170,1100, 1030,960,900,620 NMR（¹H,CDCl₃）δ； 0.9（6H,d×2,J＝6Hz）， 1.3〜1.7（3H,m）， 2.1（2H,t,J＝8Hz）， 2.6〜3.4（8H,m）， 3.6〜4.4（17H,m）， 4.6〜5.1（1H,m）， 6.6〜7.4（6H,m）， ［実施例５］ （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸トリメチルアセトキシメチルエステル 参考例２で得たカリウム塩10.63g（20mmol）、ピバリ
ン酸クロロメチルエステル、5.9ml（40mmol）10％ヨウ
化ナトリウム水溶液（1.5ml）およびアセトン（75ml）
の混合物を攪拌下６時間加熱還流した。冷後不溶物をろ
濾、アセトン洗浄し、ろ液および洗液を合せて減圧濃縮
した。残渣に水（100ml）とエーテル（150ml）を加え攪
拌した。エーテル層を分取し、水洗、無水芒硝乾燥した
のち、減圧下濃縮した。黄色油状の残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、微黄色固体として標
題化合物を5.09gを得た。 ^{_{mp154~156 ℃ [α] D 22 -41.9}} ° (C = 0.95, MeOH) 3420,2960,1760,1660, 1470,1280,1170,1100, 1030,960,900,620 NMR ( ¹ H, CDCl ₃ ) δ; 0.9 (6H, d × 2, J = 6Hz), 1.3 to 1.7 (3H, m) , 2.1 (2H, t, J = 8Hz), 2.6 to 3.4 (8H, m), 3.6 to 4.4 (17H, m), 4.6 to 5.1 (1H, m), 6.6 to 7.4 (6H, m), [Implementation Example 5] (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1- {4-
(2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid trimethylacetoxymethyl ester 10.63 g (20 mmol) of potassium salt obtained in Reference Example 2, pivalic acid chloromethyl ester, 5.9 ml (40 mmol) 10% sodium iodide aqueous solution ( 1.5 ml) and acetone (75 ml)
The mixture was heated to reflux with stirring for 6 hours. After cooling, the insoluble matter was filtered and washed with acetone, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. Water (100 ml) and ether (150 ml) were added to the residue and stirred. The ether layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The yellow oily residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.09 g of the title compound as a slightly yellow solid.

2960,1760,1690,1640, 1495,1465,1280,1100, 1000¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.92（3H,d,J＝6Hz）， 0.98（3H,d,J＝6Hz）， 1.22（9H,S）， 1.3〜1.8（3H,m）， 2.3〜2.6（4H,m）， 3.2〜4.0（6H,m）， 3.60（1H,d,J＝2Hz）， 3.68（1H,d,J＝2Hz）， 3.86（3H,S）， 3.88（6H,S）， 4.7〜5.1（1H,m）， 5.82（2H,S）， 6.63（1H,d,J＝9Hz）， 7.0（1H,broad,d）， 6.97（1H,d,J＝9Hz） （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸トリメチルアセトキシメチルエ
ステル1/2硫酸塩 上記で得たエステル体5.09gから実施例３の（ii）と
同様な方法にて標題化合物5.00gを微黄色結晶性粉末と
して得た。 2960,1760,1690,1640, 1495,1465,1280,1100, 1000 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.92 (3H, d, J = 6Hz), 0.98 (3H, d, J = 6Hz), 1.22 (9H , S), 1.3 to 1.8 (3H, m), 2.3 to 2.6 (4H, m), 3.2 to 4.0 (6H, m), 3.60 (1H, d, J = 2Hz), 3.68 (1H, d, J = 2Hz), 3.86 (3H, S), 3.88 (6H, S), 4.7 to 5.1 (1H, m), 5.82 (2H, S), 6.63 (1H, d, J = 9Hz), 7.0 (1H, broad, d), 6.97 (1H, d, J = 9Hz) (ii) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid trimethylacetoxymethyl ester 1/2 sulfate Implemented from 5.09 g of the ester obtained above. By a method similar to (ii) of Example 3, 5.00 g of the title compound was obtained as a pale yellow crystalline powder.

mp97〜100℃ ［α］_D ²¹−32.5° （Ｃ＝1.06,MeOH） 2960,1750,1690,1650, 1495,1465,1280,1100, 990¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.7〜1.8（9H,m）， 1.21（9H,S）， 2.6〜4.4（10H,m）， 3.62（1H,d,J＝2Hz）， 3.72（1H,d,J＝2Hz）， 3.85（6H,S）， 3.91（3H,S）， 4.6〜5.0（1H,m）， 5.81（2H,S）， 6.72（1H,d,J＝9Hz）， 6.82（1H,bd,d）， 7.38（1H,d,J＝9Hz）， 7.94（1H,bd,S） ［実施例６］ （ｉ）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸フタルジニルエステル 参考例２で得たカリウム塩5.317g（10mmol）、３−ク
ロロフタリド1.686g（10mmol）、重曹500mgおよびジメ
チルホルムアミド40mlの混合物を室温で21時間攪拌し
た。反応混合物を40℃以下で減圧濃縮し、残渣にエーテ
ル（50ml）および水（30ml）を加え攪拌した。水層をエ
ーテル（20ml）抽出し、合せた有機層を水、飽和食塩水
で洗浄、乾燥（無水Na₂So₄）した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、標題化合物1.192gを白色固体として得た。 ^{_{mp97~100 ℃ [α] D 21 -32.5}} ° (C = 1.06, MeOH) 2960,1750,1690,1650, 1495,1465,1280,1100, 990 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.7 to 1.8 (9H, m), 1.21 (9H, S), 2.6 to 4.4 (10H, m), 3.62 (1H, d, J = 2Hz), 3.72 (1H, d, J = 2Hz), 3.85 (6H, S), 3.91 (3H, S), 4.6 to 5.0 (1H, m), 5.81 (2H, S) ), 6.72 (1H, d, J = 9Hz), 6.82 (1H, bd, d), 7.38 (1H, d, J = 9Hz), 7.94 (1H, bd, S) [Example 6] (i) ( 2R, 3R) -3-[(S) -3-Methyl-1-
{4- (2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid phthaldinyl ester 5.317 g (10 mmol) of potassium salt obtained in Reference Example 2, 3- A mixture of 1.686 g (10 mmol) of chlorophthalide, 500 mg of sodium bicarbonate and 40 ml of dimethylformamide was stirred at room temperature for 21 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure at 40 ° C. or lower, ether (50 ml) and water (30 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred. The aqueous layer was extracted with ether (20 ml), and the combined organic layers were washed with water and saturated brine and dried (anhydrous Na ₂ So ₄ ). The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (1.192 g) as a white solid.

2960,1790,1690,1640, 1495,1470,1285,1260, 1215,1170,1095,1050, 980,900,750,690¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.91（3H,d,J＝6Hz）， 0.97（3H,d,J＝6Hz）， 1.3〜1.8（3H,m）， 2.3〜2.7（4H,m）， 3.3〜4.0（6H,m）， 3.66（1H,d,J＝2Hz）， 3.75（1H,d,J＝2Hz）， 3.86（9H,S）， 4.7〜5.1（1H,m）， 6.62（1H,d,J＝9Hz）， 6.70（1H,bd,d）， 6.95（1H,d,J＝9Hz）， 7.3〜8.0（5H,m）， （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（2,3,4−トリメトキシフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキ
シラン−２−カルボン酸フタルジニル、1/2硫酸塩 上記で得たエステル体0.683gを用い実施例３の（ii）
と同様な方法で微黄色粉末の標題化合物0.61gを得た。 2960,1790,1690,1640, 1495,1470,1285,1260, 1215,1170,1095,1050, 980,900,750,690 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.91 (3H, d, J = 6Hz), 0.97 (3H, d, J = 6Hz), 1.3 to 1.8 (3H, m), 2.3 to 2.7 (4H, m), 3.3 to 4.0 (6H, m), 3.66 (1H, d, J = 2Hz), 3.75 (1H, d, J) = 2Hz), 3.86 (9H, S), 4.7 to 5.1 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 9Hz), 6.70 (1H, bd, d), 6.95 (1H, d, J = 9Hz) , 7.3 to 8.0 (5H, m), (ii) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (2,3,4-Trimethoxyphenylmethyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate phthaldinyl, 1/2 sulfate Example Using 0.683 g of the ester obtained above was used. 3 (ii)
By a method similar to the above, 0.61 g of the title compound was obtained as a slightly yellow powder.

［α］_D ²²−25.4° （Ｃ＝1.0,MeOH） 2950,1785,1650,1605, 1495,1470,1285,1210, 1165,1100,1050,980, 905,750,685¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.7〜1.1（6H,m）， 1.2〜1.7（3H,m）， 2.6〜4.4（12H,m）， 3.84（6H,S）， 3.89（3H,S）， 4.5〜5.0（1H,m）， 6.5〜8.0（9H,m）， ［実施例７］ （ｉ）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸ベンジルエステル 参考例４で得たナトリウム塩4.0gを用い、実施例４の
（ｉ）と同様な方法にて標題化合物の白色固体2.5gを得
た。[Α] _D ²² −25.4 ° (C = 1.0, MeOH) 2950,1785,1650,1605, 1495,1470,1285,1210, 1165,1100,1050,980, 905,750,685 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.7 to 1.1 (6H, m), 1.2 to 1.7 (3H, m) , 2.6 to 4.4 (12H, m), 3.84 (6H, S), 3.89 (3H, S), 4.5 to 5.0 (1H, m), 6.5 to 8.0 (9H, m), [Example 7] (i) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid benzyl ester Using 4.0 g of the sodium salt obtained in Reference Example 4, 2.5 g of the white solid of the title compound was obtained in the same manner as in (i) of Example 4. Obtained.

［α］_D ²²−45.4° （Ｃ＝0.982,メタノール） 3270,2950,1750,1690, 1630,1520,1440,1280, 1190,1000,970,890, 740,690 NMR（¹H,CDCl₃）δ； 0.9（6H,d×2,J＝6Hz） 1.3〜1.8（3H,m）， 2.5（4H,m）， 3.1〜3.2 （2H,d,J＝6Hz） 3.4〜3.8（6H,m）， 4.7〜5.1（1H,m）， 5.2（2H,S）， 6.2（1H,dt,J＝16Hz, 6Hz,6Hz）， 6.5（1H,d,J＝16Hz）， 6.9（1H,d,J＝9Hz）， 7.1〜7.5（10H,m） （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸ベンジルエステル1/2硫酸塩 上記で得られたエステル体2.3gを用い、実施例３の
（ii）と同様な方法で標題化合物の白色粉末1.9gを得
た。[Α] _D ²² −45.4 ° (C = 0.982, methanol) 3270,2950,1750,1690, 1630,1520,1440,1280, 1190,1000,970,890, 740,690 NMR ( ¹ H, CDCl ₃ ) δ; 0.9 (6H, d × 2, J = 6Hz) 1.3 to 1.8 (3H , m), 2.5 (4H, m), 3.1 to 3.2 (2H, d, J = 6Hz) 3.4 to 3.8 (6H, m), 4.7 to 5.1 (1H, m), 5.2 (2H, S), 6.2 ( 1H, dt, J = 16Hz, 6Hz, 6Hz), 6.5 (1H, d, J = 16Hz), 6.9 (1H, d, J = 9Hz), 7.1 to 7.5 (10H, m) (ii) (2R, 3R ) -3-[(S) -3-Methyl-1-
{4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid benzyl ester 1/2 sulfate Using 2.3 g of the ester compound obtained above, a white powder of the title compound was obtained in the same manner as in Example 3, (ii). 1.9 g was obtained.

［α］_D ²²−32.0° （Ｃ＝0.958,メタノール） 3270,2950,1740,1650, 1520,1440,1130,1270, 1190,960,890,850, 750,690,610 NMR（¹H,CDCl₃）δ； 0.9（6H,m）， 1.2〜1.7（3H,m）， 2.6〜3.4（4H,m）， 3.6（1H,d,J＝2Hz）， 3.7（1H,d,J＝2Hz）， 3.5〜4.2（6H,m）， 4.6〜5.0（1H,m）， 5.1（2H,S）， 6.2〜6.6（1H,m）， 6.7（1H,d,J＝16Hz）， 6.9（1H,d,J＝8Hz）， 7.2〜7.4（10H,m） ［実施例８］ （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン−２−
カルボン酸、２−（2.5−ジオキソ−１−ピロリジニ
ル）エチルエステル 参考例４で得たナトリウム塩、5.0gを用い実施例４の
（ｉ）と同様な方法で標題化合物を白色固体として4.0g
を得る。 ^{_{[Α] D 22 -32.0 ° (}} C = 0.958, methanol) 3270,2950,1740,1650, 1520,1440,1130,1270, 1190,960,890,850, 750,690,610 NMR ( ¹ H, CDCl ₃ ) δ; 0.9 (6H, m), 1.2 to 1.7 (3H, m), 2.6 to 3.4 (4H, m), 3.6 (1H, d, J = 2Hz), 3.7 (1H, d, J = 2Hz), 3.5 to 4.2 (6H, m), 4.6 to 5.0 (1H, m), 5.1 (2H, S), 6.2 to 6.6 (1H, m), 6.7 (1H, d, J = 16Hz), 6.9 (1H, d, J = 8Hz), 7.2 to 7.4 (10H, m) [Example 8] (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1- {4-
(3-Phenyl-2-propenyl) piperazin-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-
Carboxylic acid, 2- (2.5-dioxo-1-pyrrolidinyl) ethyl ester 4.0 g of the title compound as a white solid was obtained in the same manner as in Example 4 (i) using 5.0 g of the sodium salt obtained in Reference Example 4.
Get.

［α］_D ²²−34.8° （Ｃ＝1.005,メタノール） 3280,2950,1750,1700, 1640,1530,1450,1400, 1370,1130,1280,1190, 1150,1040,1000,970, 900,750,700 NMR（¹H,CDCl₃）δ； 1.0（6H,d×2,J＝6Hz）， 1.4〜1.6（3H,m）， 2.4〜2.7（4H,m）， 2.8（4H,S）， 3.2（2H,d,J＝6Hz）， 3.6〜3.7（4H,m）， 3.7（1H,d,J＝2Hz）， 3.6（1H,d,J＝2Hz）， 3.8（2H,m）， 4.1〜4.6（2H,m）， 4.8〜5.1（1H,m）， 6.2（1H,dt,J＝15Hz,6Hz,6Hz） 6.5（1H,d,J＝15Hz）， 6.8（1H,d,J＝9Hz）， 7.1〜7.4（5H,m） （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸、２−（2,5−ジオキソ−１−ピロリ
ジニル）エチルエステル1/2硫酸塩 上記で得たエステル体4.0gを用い実施例３の（ii）と
同様な方法で標題化合物を白色粉末として3.8g得た。[Α] _D ²² −34.8 ° (C = 1.005, methanol) 3280,2950,1750,1700, 1640,1530,1450,1400, 1370,1130,1280,1190, 1150,1040,1000,970, 900,750,700 NMR ( ¹ H, CDCl ₃ ) δ; 1.0 (6H, d × 2 , J = 6Hz), 1.4 to 1.6 (3H, m), 2.4 to 2.7 (4H, m), 2.8 (4H, S), 3.2 (2H, d, J = 6Hz), 3.6 to 3.7 (4H, m) , 3.7 (1H, d, J = 2Hz), 3.6 (1H, d, J = 2Hz), 3.8 (2H, m), 4.1 to 4.6 (2H, m), 4.8 to 5.1 (1H, m), 6.2 ( 1H, dt, J = 15Hz, 6Hz, 6Hz) 6.5 (1H, d, J = 15Hz), 6.8 (1H, d, J = 9Hz), 7.1 to 7.4 (5H, m) (ii) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, 2- (2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl) ethyl ester 1/2 sulfate Using 4.0 g of the ester compound obtained above, the product of Example 3 ( By a method similar to that of ii), 3.8 g of the title compound was obtained as a white powder.

［α］_D ²²−25.2° （Ｃ＝0.959,MeOH） 3380,2950,1750,1700, 1650,1530,1430,1400, 1330,1180,1159,1040, 970,750,690 NMR（¹H,CDCl₃）δ； 0.9（6H,m）， 1.2〜1.7（3H,m）， 2.7（4H,S）， 2.8〜3.4（4H,m）， 3.5〜4.2（10H,m）， 4.2〜4.4（2H,m）， 5.6〜6.0（1H,m）， 6.2〜6.6（1H,m）， 6.7（1H,d,J＝16Hz）， 6.9（1H,d,J＝8Hz）， 7.1〜7.4（5H,m） ［実施例９］ （2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−｛４−
（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキシラン−２−
カルボン酸、フェニルエステル 参考例４で得たナトリウム塩5gを用い、実施例４の
（ｉ）と同様な方法で標題化合物1.5gを白色固体として
得た。[Α] _D ²² −25.2 ° (C = 0.959, MeOH) 3380,2950,1750,1700, 1650,1530,1430,1400, 1330,1180,1159,1040, 970,750,690 NMR ( ¹ H, CDCl ₃ ) δ; 0.9 (6H, m), 1.2 to 1.7 (3H, m) , 2.7 (4H, S), 2.8 to 3.4 (4H, m), 3.5 to 4.2 (10H, m), 4.2 to 4.4 (2H, m), 5.6 to 6.0 (1H, m), 6.2 to 6.6 (1H, m), 6.7 (1H, d, J = 16Hz), 6.9 (1H, d, J = 8Hz), 7.1 to 7.4 (5H, m) [Example 9] (2R, 3R) -3-[(S) -3-Methyl-1- {4-
(3-Phenyl-2-propenyl) piperazin-1-ylcarbonyl) butylcarbamoyl] oxirane-2-
Carboxylic acid, phenyl ester Using 5 g of the sodium salt obtained in Reference Example 4, 1.5 g of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in (i) of Example 4.

［α］_D ²²−55.8° （Ｃ＝1.006,MeOH） 3280,2950,1770,1690, 1630,1530,1445,1260, 1190,1170,1000,970, 900,740,690 NMR（¹H,CDCl₃）δ； 1.0（6H,d×2,J＝6Hz）， 1.3〜1.8（3H,m）， 2.3〜2.6（4H,m）， 3.2（2H,d,J＝6Hz）， 3.4〜3.8（4H,M）， 3.8（2H,d×2,J＝2Hz）， 4.8〜5.1（1H,m）， 6.2（1H,dt,J＝16Hz,6Hz,6Hz） 6.5（1H,d,J＝16Hz）， 6.8（1H,d,J＝9Hz）， 7.0〜7.5（10H,m） （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−
１−イルカルボニル｝ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸、フェニルエステル1/2硫酸塩 上記で得たエステル体1.5gを用い実施例３の（ii）と
同様な方法で標題化合物1.2gを白色粉末として得た。[Α] _D ²² −55.8 ° (C = 1.006, MeOH) 3280,2950,1770,1690, 1630,1530,1445,1260, 1190,1170,1000,970, 900,740,690 NMR ( ¹ H, CDCl ₃ ) δ; 1.0 (6H, d × 2, J = 6Hz), 1.3〜 1.8 (3H, m), 2.3 to 2.6 (4H, m), 3.2 (2H, d, J = 6Hz), 3.4 to 3.8 (4H, M), 3.8 (2H, d × 2, J = 2Hz), 4.8 ~ 5.1 (1H, m), 6.2 (1H, dt, J = 16Hz, 6Hz, 6Hz) 6.5 (1H, d, J = 16Hz), 6.8 (1H, d, J = 9Hz), 7.0 to 7.5 (10H, m) (ii) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine-
1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, phenyl ester 1/2 sulfate Using 1.2 g of the ester obtained above, 1.2 g of the title compound as white was obtained in the same manner as in Example 3, (ii). Obtained as a powder.

［α］_D ²²−43.8° （Ｃ＝0.985,MeOH） 3380,2950,1770,1650, 1530,1450,1340,1260, 1190,1170,960,890, 940,690,620 NMR（¹H,CDCl₃）δ； 0.8〜1.0（6H,m）， 1.4〜1.7（3H,m）， 2.6〜3.4（4H,m）， 3.8（1H,d,J＝2Hz）， 3.9（1H,d,J＝2Hz）， 3.5〜4.3（6H,m）， 4.6〜5.0（1H,m）， 6.2〜6.9（3H,m）， 7.0〜7.4（10H,m） ［実施例10］ （ｉ）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−
１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸 トリメチルアセトキシメチルエステ
ル 参考例４で得たナトリウム塩4.515gを用い、実施例５
の（ｉ）と同様な方法で標題化合物1.327gを微黄色固体
として得た。[Α] _D ²² −43.8 ° (C = 0.985, MeOH) 3380,2950,1770,1650, 1530,1450,1340,1260, 1190,1170,960,890, 940,690,620 NMR ( ¹ H, CDCl ₃ ) δ; 0.8-1.0 (6H, m), 1.4-1.7 (3H, m) , 2.6 to 3.4 (4H, m), 3.8 (1H, d, J = 2Hz), 3.9 (1H, d, J = 2Hz), 3.5 to 4.3 (6H, m), 4.6 to 5.0 (1H, m), 6.2 to 6.9 (3H, m), 7.0 to 7.4 (10H, m) [Example 10] (i) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine-
1-ylcarbonyl) butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid trimethylacetoxymethyl ester Using 4.515 g of the sodium salt obtained in Reference Example 4, Example 5
In the same manner as in (i) of 1., 1.327 g of the title compound was obtained as a slightly yellow solid.

2950,1750,1685,1635, 1450,1275,1260,1105, 990,740,690¹ HNMR(CDCl₃)δ： 0.92（3H,d,J＝6Hz）， 0.89（3H,d,J＝6Hz）， 1.22（9H,S）， 1.3〜1.9（3H,m）， 2.3〜2.6（4H,m）， 3.17（2H,d,J＝6Hz）， 3.4〜3.7（4H,m）， 3.60（1H,d,J＝2Hz）， 3.66（1H,d,J＝2Hz）， 4.7〜5.1（1H,m）， 5.81（2H,S）， 6.0〜6.8（3H,m）， 7.1〜7.4（5H,m） （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−
１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸 トリメチルアセトキシメチルエステ
ル、1/2硫酸塩 上記で得たエステル体1.327gを用い、実施例３の（i
i）と同様な方法にて、標題化合物1.062gを微黄色粉末
として得た。 2950,1750,1685,1635, 1450,1275,1260,1105, 990,740,690 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ: 0.92 (3H, d, J = 6Hz), 0.89 (3H, d, J = 6Hz), 1.22 (9H , S), 1.3 to 1.9 (3H, m), 2.3 to 2.6 (4H, m), 3.17 (2H, d, J = 6Hz), 3.4 to 3.7 (4H, m), 3.60 (1H, d, J = 2Hz), 3.66 (1H, d, J = 2Hz), 4.7 to 5.1 (1H, m), 5.81 (2H, S), 6.0 to 6.8 (3H, m), 7.1 to 7.4 (5H, m) (ii) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine-
1-ylcarbonyl) butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid trimethylacetoxymethyl ester, 1/2 sulfate Using 1.327 g of the ester form obtained above, (i) of Example 3
By a method similar to that in i), 1.062 g of the title compound was obtained as a pale yellow powder.

2960,1755,1650,1450, 1280,1115,990,750, 690¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.6〜1.0（6H,m）， 1.22（9H,S）， 1.3〜1.8（3H,m）， 2.5〜4.4（12H,m）， 4.6〜5.0（1H,m）， 5.80（2H,S）， 6,1〜7.5（10H,m）， 8.4（1H,bd,S）， ［実施例11］ （ｉ）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−
１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸、フタリジルエステル 参考例４で得たナトリウム塩9.03gを用い、実施例６
の（ｉ）と同様な方法で標題化合物3.116gを微黄色固体
として得た。 2960,1755,1650,1450, 1280,1115,990,750, 690 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.6 to 1.0 (6H, m), 1.22 (9H, S), 1.3 to 1.8 (3H, m), 2.5 to 4.4 (12H, m), 4.6 to 5.0 (1H, m), 5.80 (2H, S), 6,1 to 7.5 (10H, m), 8.4 (1H, bd, S), [Example 11] (i ) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine-
1-ylcarbonyl) butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, phthalidyl ester Example 6 was prepared using 9.03 g of the sodium salt obtained in Reference Example 4.
By a method similar to that in (i) of 3), 3.116 g of the title compound was obtained as a slightly yellow solid.

2950,1785,1690,1640, 1470,1445,1360,1285, 1260,1210,1170,1050, 975,750,690¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.92（3H,d,J＝6Hz）， 0.98（3H,d,J＝6Hz）， 1.3〜1.8（3H,m）， 2.4〜2.7（4H,m）， 3.20（2H,d,J＝6Hz）， 3.3〜3.9（4H,m）， 3.67（1H,d,J＝2Hz）， 3.76（1H,d,J＝2Hz）， 4.7〜5.1（1H,m）， 6.0〜6.9（3H,m）， 7.1〜8.0（10H,m）， （ii）（2R,3R）−３−［（Ｓ）−３−メチル−１−
｛４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−
１−イルカルボニル）ブチルカルバモイル］オキシラン
−２−カルボン酸 フタリジルエステル 1/2硫酸塩 上記で得たエステル体3.116gを用い、実施例３の（i
i）と同様な方法で、標題化合物2.868gを微黄色粉末と
して得た。 2950,1785,1690,1640, 1470,1445,1360,1285, 1260,1210,1170,1050, 975,750,690 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.92 (3H, d, J = 6Hz), 0.98 (3H, d, J = 6Hz), 1.3 to 1.8 (3H, m), 2.4 to 2.7 (4H, m), 3.20 (2H, d, J = 6Hz), 3.3 to 3.9 (4H, m), 3.67 (1H, d, J) = 2Hz), 3.76 (1H, d, J = 2Hz), 4.7 to 5.1 (1H, m), 6.0 to 6.9 (3H, m), 7.1 to 8.0 (10H, m), (ii) (2R, 3R) -3-[(S) -3-methyl-1-
{4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine-
1-ylcarbonyl) butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid phthalidyl ester 1/2 sulfate Using 3.116 g of the ester form obtained above, (i) of Example 3
By a method similar to that in i), 2.868 g of the title compound was obtained as a pale yellow powder.

［α］_D ²²−17.6° （Ｃ＝1.07,MeOH） 2960,1785,1650,1470, 1445,1285,1255,1210, 1165,1050,970,750, 690¹ HNMR(CDCl₃)δ； 0.7〜1.1（6H,m）， 1.3〜1.8（3H,m）， 2.6〜4.4（12H,m）， 4.6〜5.0（1H,m）， 6.1〜6.8（2H,m）， 7.1〜7.9（11H,m）， 8.9（1H,bd,S）[Α] _D ²² -17.6 ° (C = 1.07, MeOH) 2960,1785,1650,1470, 1445,1285,1255,1210, 1165,1050,970,750, 690 ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ; 0.7 to 1.1 (6H, m), 1.3 to 1.8 (3H, m), 2.6 ~ 4.4 (12H, m), 4.6 ~ 5.0 (1H, m), 6.1 ~ 6.8 (2H, m), 7.1 ~ 7.9 (11H, m), 8.9 (1H, bd, S)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式、 （式中、R¹は、アラルキル基、フェニル基、 −CH₂O₂CC(CH₃)₃、 を示し、 を示し、 ｎは、０乃至３の整数を示す） で表されるピペラジン誘導体。(1) a general formula, (In the formula, R ¹ is an aralkyl group, a phenyl group, _{-CH 2 O 2 CC (CH 3} ) 3, Indicates And n is an integer of 0 to 3). 【請求項２】一般式、 R¹OH （式中、R¹は、アラルキル基、フェニル基、 −CH₂O₂CC(CH₃)₃、 を示す） で表される化合物と一般式、 （式中、R²は、 又は を示し、 ｎは、０乃至３の整数を示す） で表される化合物又はその反応性誘導体を反応させるこ
とを特徴とする一般式、 （式中、R¹及びR²は前記と同じ） で表されるピペラジン誘導体の製造方法。2. A general formula, R ¹ OH (wherein R ¹ is an aralkyl group, a phenyl group, _{-CH 2 O 2 CC (CH 3} ) 3, And a general formula, (Where R ² is Or Wherein n represents an integer of 0 to 3) or a general formula characterized by reacting a compound represented by (In the formula, R ¹ and R ² are the same as the above). 【請求項３】一般式、 （式中、R¹は、アラルキル基、フェニル基、 −CH₂O₂CC(CH₃)₃、 を示す） で表される化合物またはその反応性誘導体と一般式、 （式中、R²は、 又は、 を示し、 ｎは、０乃至３の整数を示す） で表される化合物を反応させることを特徴とする一般
式、 （式中、R¹及びR²は前記と同じ） で表されるピペラジン誘導体の製造方法。3. A general formula, (In the formula, R ¹ is an aralkyl group, a phenyl group, _{-CH 2 O 2 CC (CH 3} ) 3, And a reactive derivative thereof and a general formula, (Where R ² is Or Wherein n represents an integer of 0 to 3), a compound represented by the following general formula: (In the formula, R ¹ and R ² are the same as the above). 【請求項４】一般式、 （式中、R¹は、アラルキル基、フェニル基、 −CH₂O₂CC(CH₃)₃、 を示す） で表される化合物又はその反応性誘導体と一般式、 （式中、R²は、 又は を示し、 ｎは、０乃至３の整数を示す） で表される化合物を反応させることを特徴とする一般
式、 （式中、R¹及びR²は前記と同じ） で表されるピペラジン誘導体の製造方法。4. A general formula, (In the formula, R ¹ is an aralkyl group, a phenyl group, _{-CH 2 O 2 CC (CH 3} ) 3, A compound represented by or a reactive derivative thereof and a general formula, (Where R ² is Or Wherein n represents an integer of 0 to 3), a compound represented by the following general formula: (In the formula, R ¹ and R ² are the same as the above). 【請求項５】一般式、 R¹X （式中、R¹は、アラルキル基、フェニル基、 −CH₂O₂CC(CH₃)₃、 を示し、 そして、Ｘは、ハロゲン原子を示す） で表される化合物と一般式、 （式中、R²は、 又は を示し、 ｎは、０乃至３の整数を示し、そしてＭは、ナトリウ
ム、カリウム、アンモニアを示す） で表される化合物を反応させることを特徴とする一般
式、 （式中、R¹及びR²は前記と同じ） で表されるピペラジン誘導体の製造方法。5. A general formula: R ¹ X (wherein R ¹ is an aralkyl group, a phenyl group, _{-CH 2 O 2 CC (CH 3} ) 3, And X is a halogen atom) and a compound represented by the general formula: (Where R ² is Or Wherein n represents an integer of 0 to 3, and M represents sodium, potassium, or ammonia). (In the formula, R ¹ and R ² are the same as the above). 【請求項６】一般式、 （式中、R¹は、アラルキル基、フェニル基、 −CH₂O₂CC(CH₃)₃、 を示し、 R²は、 又は を示し、 ｎは、０乃至３の整数を示す） で表されるピペラジン誘導体を含有するパパイン活性阻
害剤。6. A general formula, (In the formula, R ¹ is an aralkyl group, a phenyl group, _{-CH 2 O 2 CC (CH 3} ) 3, And R ² is Or Wherein n represents an integer of 0 to 3), and a papain activity inhibitor containing the piperazine derivative represented by the formula: