JP2531183B2 - ３環性ペナム化合物，その製造法及び用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌活性を有する新規な5,9−ジオキソ−
８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ［5.3.0.0
^3,6］デカン−７−カルボン酸骨格を有する化合物およ
びそのエステルおよび塩並びにその製造および用途に関
するものである。

従来の技術 最近、土壌より分離されたエンペドバクター属および
リゾバクター属に属する新菌種より、グラム陽性菌およ
びグラム陰性菌に対して抗菌活性を示す新規抗生物質TA
N−588（以下「TAN−588」と略称することもある。）が
見い出された。更にその誘導体も合成され、例えば特願
昭60−280139に開示されている。

該抗生物質TAN−588は、３−オキソイソキサゾリジン
環の窒素原子に５−オキソ−２−テトラヒドロフランカ
ルボン酸が結合した、従来知られていない全く新しい骨
格を有している。

一方、ペニシリンは今なお抗生物質として、重要な位
置を占め、特にペニシリン骨格の２位及び６位の置換基
につき、その配位との関係も含め種々検討がなされてき
ている。

発明が解決しようとする問題点 本発明は、TAN−588の部分構造である５−オキソテト
ラヒドロフラン環がペニシリン骨格に導入されもはや、
TAN−588の構造ともまたペニシリン骨格とも全く異なる
従来には見られなかった全く新しい基本骨格を有し、抗
菌活性を示す、化合物を得ることにある。

問題を解決するための手段 本発明者らは、TAN−588の骨格又はその部分構造を有
する種々の化合物について、鋭意研究した結果、TAN−5
88の５−オキソテトラヒドロフラン環をペニシリン骨格
に導入した３環性ペナム化合物は、化学的に製造され
得、かつ、かくして化学的に製造された化合物はすぐれ
た抗菌活性を有することを見い出し、本発明を完成する
に至った。

すなわち、本発明は、 （１） 一般式 ［式中、R¹は水素、アミノ基または窒素あるいは炭素を
介する有機残基を、R²は水素、メトキシまたはホルミル
アミノ基を、R³,R⁴およびR⁵は、同一または異なって、
水素または有機残基を、それぞれ示す。］で表わされる
化合物またはそのエステルまたは塩、 （２） 一般式 ［式中、R¹′は水素または窒素あるいは炭素を介する有
機残基を、R⁶はカルボキシル基から誘導され得る基を、
それぞれ示し、R²,R³,R⁴およびR⁵は前記と同意義を有す
る。］で表わされる化合物、または、一般式 ［式中、Ｙは脱離基を示し、R¹′,R²,R³,R⁴,R⁵およびR⁶
は前記と同意義を有する。］で表わされる化合物を閉環
反応に付し、さらに所望によりR¹′および／またはR⁶の
変換反応に付すことを特徴とする一般式 ［式中、R¹は水素、アミノ基または窒素あるいは炭素を
介する有機残基を示し、R²,R³,R⁴およびR⁵は前記と同意
義を有する。］で表わされる化合物またはそのエステル
または塩の製造法、および （３） 一般式 ［式中、R¹,R²,R³,R⁴およびR⁵は前記と同意義を有す
る。］で表わされる化合物またはそのエステルまたは塩
を含有する抗菌剤、 に関する。

上記一般式中、R¹で示される窒素を介する有機残基の
例としては、たとえばアシルアミノ，アルケニルアミ
ノ，ウレイドおよびチオウレイド，式−CO−CO−NH−で
表わされる基など炭素を介して置換されたアミノ，チオ
アミノ，シリルアミノ，リン酸アミノなどが挙げられ
る。

上記アシルアミノにおけるアシルとしては、従来知ら
れているペニシリン誘導体の６位アミノ基に置換してい
るアシル基、セファロスポリン誘導体の７位アミノ基に
置換しているアシル基等が挙げられる。

該アシルアミノ基の例としては、たとえば式 ［式中、R¹⁰は水素，アルキル^※（本明細書における各
基の説明中、^※が付された基は、置換基を有していても
よい場合を示す。），アルケニル^※，シクロアルキ
ル^※，アリール^※，複素環^※，アルコキシ^※またはアリ
ールオキシ^※を、R¹¹は水素またはアルキル^※を示し、R
¹⁰はR¹¹と環^※を形成している場合を含む。］で表わさ
れる基，式 ［式中、R¹²は水素、アミノ酸残基^※、アミノ基の保護
基または式R¹⁴−（CH₂）ｎ−Ｃ（＝Ｚ）−｛式中、R¹⁴
は複素環^※，アルコキシ^※またはアミノ^※を、ｎは0,1
または２を、ＺはＯまたはＳをそれぞれ表わす。｝で表
わされる基を、R¹³はアルキル^※，アリール^※，シクロ
アルケニル^※または複素環^※を、それぞれ表わす。］で
表わされる基，式 R¹⁵−R¹⁶−CO−NH− ［式中、R¹⁵は式 ｛式中、R¹⁷はアルキル^※、複素環^※またはアリール^※
を、R¹⁸は水素，アルキル^※，アルケニル^※，シクロア
ルキル^※，複素環^※または式−R¹⁹−R²⁰（式中、R¹⁹は
アルキレン^※，シクロアルキレンまたはアルケニレン
を、R²⁰はアリール^※，カルボキシ^※またはそのエステ
ルまたはモノまたはジアルキルアミドを、それぞれ表わ
す。）で表わされる基を、それぞれ表わす｝で表わされ
る基を、R¹⁶は化学結合手または式 （式中、R²¹はアルキル^※，アリール^※または複素環^※
を表わす。）で表わされる基を、それぞれ表わす。］で
表わされる基， 式 ［式中、R²²はアリール^※，複素環^※またはシクロアル
ケニル^※を、R²³はヒドロキシ，スルファモイル，スル
ホ，スルホオキシまたはアシルオキシ^※をそれぞれ示
す。］で表わされる基， 式 R²⁴−R²⁵−CH₂−CO−NH− ［式中、R²⁴はアルキル^※，シアノ，アリール^※，アリ
ールオキシ^※，アルケニル^※，複素環^※，アミノ^※また
は式R²⁴′−Ｃ（＝Ｓ）−（式中、R²⁴′はアルコキシを
示す。）で表わされる基を、R²⁵は化学結合手または−
Ｓ−を、それぞれ示す。］で表わされる基等が挙げられ
る。また前記ウレイドあるいはチオウレイドとしては式 ［式中、R²⁶およびR²⁷は、同一または異なって、水素，
アルキル^※，アリール^※，複素環^※またはシクロアルキ
ルを、ＺはＯまたはＳをそれぞれ示す。］で表わされる
基が挙げられる。

また、R¹⁵における式 は、式 で表わされるシン異性体、式 で表わされるアンチ異性体またはそれらの混合物を表わ
す。

上記R¹で示される窒素を介する有機残基の例としての
その他炭素を介して置換されたアミノの例としては、た
とえば式 R²⁸−NH− ［式中、R²⁸はアルキル^※，アリール^※，アルケニル^※
または複素環^※を示す。］で表わされる基， 式 ［式中、R²⁹およびR³⁰は同一または異なってアルキ
ル^※，アリール^※またはアルケニル^※をそれぞれ示し、
R²⁹とR³⁰とが隣接する窒素原子と共に複素環を形成して
いる場合を含む。］で表わされる基， 式 ［式中、R³¹,R³²およびR³³は、同一または異なって、ア
ルキル^※，アリール^※，アルケニル^※をそれぞれ示し、
R³¹とR³²あるいはR³³とが隣接する窒素原子と共に複素
環^※を形成している場合を含む。］で表わされる基がそ
れぞれ挙げられる。

上記R¹で示される窒素を介する有機残基の例としての
アルケニルアミノの例としては、たとえば式 ［式中、R³⁴およびR³⁵は同一または異なって、水素，ア
ルキル^※，アリール^※，シクロアルキル，アミノ^※また
は複素環^※を示し、R³⁴およびR³⁵が隣接する炭素原子と
共にシクロアルキル^※または複素環^※を形成している場
合を含む。］で表わされる基が挙げられる。

上記R¹で示される窒素を介する有機残基の例としての
チオアミノの例としては、たとえば式 R³⁶−SOn−NH− ［式中、R³⁶はアルキル^※またはアリール^※を、ｎは0,1
または２をそれぞれ示す。］で表わされる基が挙げられ
る。

上記R¹で示される窒素を介する有機残基の例としての
シリルアミノの例としては、たとえば式 ［式中、R³⁷,R³⁸およびR³⁹は、同一または異なって、ア
ルキル^※またはアリール^※を示し、これらが環状基を形
成している場合を含む。R⁴⁰は水素またはシリル^※を示
す。］で表わされる基が挙げられる。

上記R¹で示される窒素を介する有機残基の例としての
リン酸アミノの例としては、たとえば式 ［式中、R⁴¹およびR⁴²は、同一または異なって、アルキ
ル^※，アリール^※，アルコキシ^※またはアリールオキシ
^※を示し、R⁴¹とR⁴²が複素環^※を形成している場合を含
む。］で表わされる基が挙げられる。

上記R¹で示される窒素を介する有機残基の例としての
式−CO−CO−NH−で表わされる基を含む基の例として
は、たとえば式 R⁴³−CO−CO−NH− ［式中、R⁴³は水素，アルキル^※，アルコキシ^※，アリ
ール^※，アリールオキシ^※，複素環^※，アミノ^※を示
す。］で表わされる基が挙げられる。

上記式中、R¹で示される炭素を介する有機残基として
は、たとえば、アルキル^※，シクロアルキル^※，アルケ
ニル^※，アリール^※，アシル，シアノ，カルバモイル，
エステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキ
シおよび複素環^※基等が挙げられる。

上記式中、R¹で示される窒素又は炭素を介する有機残
基は、たとえば分子量500までのものが好ましい。

上記式中のR¹で示される基におけるアルキルとして
は、たとえば直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のもの
が好ましく、その例としてはたとえばメチル，エチル,n
−プロピル，イソプロピル,n−ブチル，イソブチル,sec
−ブチル,t−ブチル,1,1−ジメチルプロピル,n−ペンチ
ル，イソペンチル,n−ヘキシル，イソヘキシルなどが挙
げられる。

該アルキル基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン，オキソ，チオキソ，ニトロ，アミノ
（アルキル，アルケニル，シクロアルキル，アリール，
アシル，カルバモイル,N−スウホカルバモイルを置換基
として有していてもよい。），スルホ，シアノ，ヒドロ
キシ，カルボキシ（アルキルでエステル化されていても
よい。），シクロアルキル，シクロアルケニル，アルコ
キシ（アミノ，ヒドロキシ，カルボキシ，ハロゲン，ア
リール，シクロアルキル，アルコキシを置換基として有
していてもよい。），アリール（ハロゲン，アルキル，
アルコキシ，アルキルアミノ，アミノ，カルバモイル，
スルホ，アルキルスルホニル，シアノ，ヒドロキシ，カ
ルボキシ，ニトロ，アシルオキシ，アラルキルオキシ，
スルホオキシを置換基として有していてもよい。），上
記のアリールと同様の置換基を有していてもよいアリー
ルカルボニル，上記のアリールと同様の置換基を有して
いてもよいアリールオキシ，複素環（ニトロ，オキソ，
アリール，アルケニレン，ハロゲンアルキル，アルキル
スルホニル，アルキル，アルコキシ，アルキルアミノ，
アミノ，ハロゲン，カルバモイル，ヒドロキシ，シア
ノ，カルボキシ，スルホを置換基として有していてもよ
い。），アシル（ヒドロキシ，ハロゲン，アミノ，ニト
ロを置換基として有していてもよいアリールカルボニル
ヒドラジノを置換基として有していてもよい。）アシル
オキシ，アルコキシカルボニル，アルコキシカルボニル
オキシ（ハロゲンで置換されていてもよい。），アシル
オキシエトキシ，アラルキル（アルキル，アルコキシ，
ハロゲン，アミノ，ヒドロキシ，ニトロ，シアノ，カル
バモイル，スルファモイルを置換基として有していても
よい。），アラルキルオキシ（アシルオキシ，アルキ
ル，アルコキシ，ハロゲン，アミノ，ヒドロキシ，ニト
ロ，シアノ，カルバモイル，スルファモイルを置換基と
して有していてもよい。），ヒドロキシスルホニルオキ
シ，アルキルスルホニルオキシ，アリールスルホニルオ
キシ，アルキルスルホニル，アミノスルホニル，アルキ
ルスルフィニル，アリールスルホニル，アルキルスルフ
ィニル，アルキルチオ（シアノ，ハロゲン，カルボキ
シ，アルキルアミノ，イミノ，カルバモイル，アシルア
ミノを置換基として有していてもよい。），アリールチ
オ，複素環チオ（シアノ，ヒドロキシ，アミノ，アルキ
ルアミノ，アルキル，ハロゲン，オキソを置換基として
有していてもよい。）、複素環（シアノ，ヒドロキシ，
アミノ，アルキルアミノ，アルキル，ハロゲン，オキソ
を置換基として有していてもよい。）アルキルチオ，イ
ミノメチルアミノ，イミノエチルアミノ，シリル（アル
キル，アリールを置換基として有していてもよい。），
上記シリルと同様の置換基を有していてもよいシリルオ
キシ，フタルイミド，スクシンイミド，ジアルキルアミ
ノ，ジアルキルアミノカルボニル，アリールカルボニル
アミノ，カルバモイル，カルバモイルオキシ,N−スルホ
カルバモイルオキシ，アルキルカルボニルカルバモイル
オキシ（ハロゲンで置換されていてもよい。），アルコ
キシイミノ，式 （式中、R⁴⁷,R⁴⁸は、同一または異なって、水酸基また
はアミノ基を示す。）で表わされる基などが挙げられ
る。

上記式中、R¹⁹で示されるアルキレンとしては、炭素
数１〜６のものが好ましく、その例としてはたとえばメ
チレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペ
ンタメチレン，ヘキサメチレンなどが挙げられる。

該アルキレン基が有していてもよい置換基としては、
たとえばハロゲン，アミノ，ヒドロキシ，アルコキシ，
カルボキシ，カルバモイル，シアノ，ニトロなどが挙げ
られる。

上記式中のR¹で示される基におけるシクロアルキル，
シクロアルキルオキシにおけるシクロアルキルあるいは
２つ以上の基が結合して環を形成している場合に形成さ
れるシクロアルキルとしては、炭素数３〜８のものが好
ましく、その例としてはたとえばシクロプロピル，シク
ロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘ
プチル，シクロオクチルなどが挙げられる。

該シクロアルキル基が有していてもよい置換基として
は、たとえばハロゲン，ニトロ，アミノ，ヒドロキシ，
スルホ，シアノ，カルボキシ，オキソ，チオキソなどが
挙げられる。

上記式中の基におけるシクロアルキレンとしては、上
記シクロアルキルがさらにもう一つの結合手をもったも
のが挙げられる。

上記式中のR¹で示される基におけるアリール（ary
l），アリールカルボニル，アリールオキシカルボニ
ル，アリールオキシまたはアリールチオにおけるアリー
ルとしては、たとえばフェニル，ナフチル，ビフェニ
ル，アンスリル，インデニルなどが挙げられる。

該アリール基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ（アルキル，
アルケニル，シクロアルキル，アリールを置換基として
有していてもよい。），スルホ，メルカプト，ヒドロキ
シ，カルボキシ，アシル，スルホオキシ，スルファモイ
ル，カルバモイル，アルキル（アミノ，ハロゲン，ヒド
ロキシ，シアノ，カルボキシを置換基として有していて
もよい。），アルコキシ，アラルキルオキシ，アルキル
スルホンアミド，メチレンジオキシ，アルキルスルホニ
ル，アルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。ま
た、シクロアルキルと縮合環（例、テトラヒドロナフチ
ル，インダニル，アセナフチルなど）を形成していても
よい。

上記式中のR¹で示される基におけるアルコキシとして
は、炭素数１〜６のものが好ましく、その例としては、
たとえばメトキシ，エトキシ,n−プロポキシ,i−プロポ
キシ,n−ブトキシ,i−ブトキシ,t−ブトキシ,n−ペンチ
ルオキシ,n−ヘキシルオキシなどが挙げられる。

該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、
たとえばハロゲン，ニトロ，アミノ，ヒドロキシ，スル
ホ，シアノ，カルボキシ，アリール（ニトロ，アミノ，
ヒドロキシ，アルキル，アルコキシを置換基として有し
ていてもよい。），シリル（アルキル，アリール，アラ
ルキルを置換基として有していてもよい。）などが挙げ
られる。

上記式中のR¹で示される基におけるアルキルチオとし
ては、炭素数１〜６のものが好ましく、その例として
は、たとえばメチルチオ，エチルチオ,n−プロピルチ
オ,i−プロピルチオ,n−ブチルチオ,i−ブチルチオ,n−
ペンチルチオ,n−ヘキシルチオなどが挙げられる。該ア
ルキルチオ基を有していてもよい置換基としては、たと
えば前記のアルコキシの置換基と同様のものが挙げられ
る。

上記式中のR¹で示される基におけるアルケニルとして
は、たとえば炭素数１〜６のものが好ましく、その例と
してはたとえばメチレン，ビニル，アリル（allyl），
イソプロペニル,1−プロペニル,2−ブテニル,3−メチル
−３−ブテニル,1,3−ブタジエニル,1,3−ペンタジエニ
ル,4−ペンテニル,1,3−ヘキサジエニル，エチリデン，
プロピリデン，イソプロピリデン，ブチリデンなどが挙
げられる。

該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、
たとえばハロゲン，ニトロ，アミノ（アシルを置換基と
して有していてもよい。），スルホ，シアノ，ヒドロキ
シ，カルボキシ，カルバモイル，スルファモイル，アリ
ール（aryl），アシルなどが挙げられる。

上記式中のR¹で示される基におけるアルケニレンとし
ては、たとえば炭素数２〜６のものが好ましく、その例
としてはたとえばビニレン,1−プロペニレン,2−ブテニ
レン,2−ペンテニレン,1,3−ヘキサジエニレンなどが挙
げられる。

上記式中、R¹³,R²²で表わされるシクロアルケニルと
しては、たとえば炭素数３〜８のものが好ましく、その
例としては、たとえば１−シクロプロペニル,1−シクロ
ブテニル,1−シクロペンテニル,2−シクロペンテニル,3
−シクロペンテニル,1−シクロヘキセニル,2−シクロヘ
キセニル,3−シクロヘキセニル,1−シクロヘプテニル,
1,4−シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。

該シクロアルケニル基が有していてもよい置換基とし
ては、たとえばハロゲン，ニトロ，アミノ，スルホ，シ
アノ，ヒドロキシ，カルボキシ，カルバモイル，スルフ
ァモイルなどが挙げられる。

上記式中のR¹で示される基における複素環あるいはこ
れらの基が形成している複素環としては、たとえば１個
の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複
素環基,2〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基,1〜
２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を
含む５〜６員複素環基が挙げられ、これらの複素環基は
２個以下の窒素原子を含む６員環基，ベンゼン環または
１個の硫黄原子を含む５員環基と縮合していてもよい。

上記の複素環基の具体例としては、たとえば、ピリジ
ン−（２−,3−または４−イル），ピリミジン−（２
−,4−または５−イル），ピラジン−２−イル，ピリダ
ジン−（３−または４−イル），ピペラジン−１−イ
ル，ピペリジン−１−イル，ピラゾール−（１−,3−ま
たは４−イル）,4H−ピラン−３−イル,4H−チオピラン
−３−イル，チアゾール−（２−,4−または５−イ
ル），イソチアゾール−（３−,4−または５−イル），
オキサゾール−（２−,4−または５−イル），イソオキ
サゾール−（３−,4−または５−イル），ピリド［2,3
−ｄ］ピリミジン−（２−,3−,4−,5−または７−イ
ル），ベンゾ［1,2−ｂ］−4H−ピラン−３−イル,1,8
−ナフチリジン（２−,3−,4−,5−,6−または７−イ
ル）,1,7−ナフチリジン−（２−,3−,4−,5−,6−また
は７−イル）,1,6−ナフチリジン−（２−,3−,4−,5
−,7−または８−イル）,1,5−ナフチリジン−（２−,3
−,4−,6−,7−または８−イル）,2,7−ナフチリジン−
（１−,3−,4−,5−,6−または８−イル）,2,6−ナフチ
リジン−（１−,3−,4−,5−,7−または８−イル），キ
ノリン−（２−,3−,4−,5−,6−,7−または８−イ
ル），チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−（２−または３−
イル），テトラゾール−（１−または５−イル）,1,3,5
−チアジアゾール−（２−または４−イル）,1,3,5−オ
キサジアゾール−（２−または４−イル），トリアジン
−２−イル,1,2,3−トリアゾール−（４−または５−イ
ル）,1,3,5−トリアゾール−（２−または５−イル），
チオフェン−（２−または３−イル），ピロール−（１
−,2−または３−イル），フラン−（２−または３−イ
ル），ピロリジン−１−イル，イミダゾリジン−（１
−,2−または４−イル），ジチエタン−２−イル，テト
ラヒドロフラン−（２−,3−または４−イル），ベンゾ
［1,2−ｂ］チオフェン−（２−または３−イル），イ
ンドール−（１−,2−または３−イル），イソインドリ
ジン−（１−,2−または３−イル）などが挙げられる。

該複素環基が有していてもよい置換基としては、たと
えばアミノ（アシル，ハロゲン置換アルキルアシル，フ
ェニル，アルキルを置換基として有していてもよ
い。），ハロゲン，ニトロ，スルホ，シアノ，ヒドロキ
シ，カルボキシ，オキソ，チオキソ,C_1-10アルキル［ア
リール，ハロゲン，アミノ，ヒドロキシ，カルボキシ，
アルコキシ，アルキルスルホニル，ジアルキルアミノ，
リン酸（アルキルを置換基として有していてもよい。）
を置換基として有していてもよい。］，シクロアルキ
ル，アルコキシ（ハロゲン，ヒドロキシを置換基として
有していてもよい。），炭素数１〜４のアシル，アリー
ル（ハロゲン，ニトロ，アルキル，アルコキシ，アミ
ノ，スルホ，ヒドロキシ，シアノを置換基として有して
いてもよい。），オキソ，チオキソ，アミノ酸残基−チ
オ（アミノ酸残基の例としては、後述のそれらと同様の
ものが挙げられる。）,C_1-10アルキル−チオ［アリー
ル，ハロゲン，アミノ，ヒドロキシ，カルボキシ，アル
コキシ，アルキルスルホニル，ジアルキルアミノ，リン
酸（アルキルを置換基として有していてもよい。）を置
換基として有していてもよい。］，複素環（アルキル，
アルコキシ，ハロゲン，ニトロ，シアノ，カルボキシ，
ホルミル，アルキルスルホニルを置換基として有してい
てもよい。），式R⁵⁰′−CH＝Ｎ−［式中、R⁵⁰′は、複
素環（アルキル，アルコキシ，ハロゲン，ニトロ，シア
ノ，ヒドロキシ，カルボキシ，ホルミル，アルキルスル
ホニルを置換基として有していてもよい。）を示す。］
で表わされる基などが挙げられる。

上記式中、R¹¹がR¹⁰と共に形成する環としては、たと
えばフタロイル，スクシニル，マレオイル，シトラコノ
イル，グルタリル，アジポイルなどと共に形成する環が
挙げられ、また、形成する環としては、たとえば2,2−
ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン
なども挙げられる。該環状基が有していてもよい置換基
としては、たとえばハロゲン，ニトロ，アミノ，ヒドロ
キシ，スルホ，シアノ，カルボキシなどが挙げられる。

上記式中のR¹で表わされる基におけるアシルオキシに
おけるアシルとしては、たとえば炭素数１〜４のものが
好ましく、その例としてはたとえばホルミル，アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリルなどが挙げ
られ、その置換基としてはたとえばアルキル（アミノ，
ハロゲン，シアノ，アルコキシ，カルボキシ，ヒドロキ
シを置換基として有していてもよい。）などが挙げられ
る。

上記式中、R¹²で示されるアミノ酸残基としては、た
とえばグリシル，アラニル，バリル，ロイシル，イソロ
イシル，セリル，スレオニル，システイニル，シスチ
ル，メチオニル，α−またはβ−アスパラギル，α−ま
たはγ−グルタミル，リジル，アルギニル，フェニルア
ラニル，フェニルグリシル，チロシル，ヒスチジル，ト
リプトファニル，プロリルなどが挙げられる。

該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、
たとえばハロゲン，ヒドロキシ，スルホ，カルボキシ，
シアノ，アルキルアミノ，アラルキルオキシカルボニ
ル，アラルキルオキシ，グアニジノなどが挙げられる。

上記式中、R¹²で示されるアミノ基の保護基として
は、たとえばβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野で
この目的に用いられるものが便宜に採用される。たとえ
ばフタロイル,4−ニトロベンゾイル,4−tert−ブチルブ
ンゾイル,4−tert−ブチルベンゼンスルホニル，ベンゼ
ンスルホニル，トルエンスルホニル等の芳香族アシル
基，たとえばホルミル，アセチル，プロピオニル，モノ
クロロアセチル，ジクロロアセチル，トリクロロアセチ
ル，メタンスルホニル，エタンスルホニル，トリフルオ
ロアセチル，マロニル，スクシニル等の脂肪族アシル
基，たとえば，メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル,t−ブトキシカルボニル，イソプロポキシカルボニ
ル,2−シアノエトキシカルボニル,2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル,4−ニト
ロベンジルオキシカルボニル,4−メトキシベンジルオキ
シカルボニル，ジフェニルメチルオキシカルボニル，メ
トキシメチルオキシカルボニル，アセチルメチルオキシ
カルボニル，イソボルニルオキシカルボニル，フェニル
オキシカルボニル等のエステル化されたカルボキシル
基，（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチレ
ン等のメチレン基,2−アミノ−２−カルボキシエチルス
ルホニル等のスルホニル基，さらに、例えば、トリチ
ル,2−ニトロフェニルチオ，ベンジリデン,4−ニトロベ
ンジリデン，ジもしくはトリアルキルシリル，ベンジ
ル,4−ニトロベンジル等のアシル基以外のアミノ基の保
護基が挙げられる。該保護基の選択は本発明においては
特に限定されるものではないが、特にモノクロロアセチ
ル，ベンジルオキシカルボニル,4−メトキシベンジルオ
キシカルボニル,4−ニトロベンジルオキシカルボニルが
好ましい。

上記式中のR¹で表わされる基における置換基を有して
いてもよいカルボキシ基における置換基としては、たと
えば、アルキル（ハロゲン，シアノ，ヒドロキシを置換
基として有していてもよい。），アリール（アルキル，
アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ，アシルオキシ，ス
ルホ，シアノ，スルファモイルを置換基として有してい
てもよい。）シリル（アルキル，アリール，アラルキル
を置換基として有していてもよい。）、複素環（アミ
ノ，アルキルアミノ，スルファモイル，カルバモイル，
ハロゲン，シアノ，ニトロを置換基として有していても
よい。），アミノ（アルキル，アリール，シクロアルキ
ル，スルホまたはアラルキルを置換基として有していて
もよい。また、該アミノ基中の窒素と共に、５〜６員複
素環を形成してもよい。）などが挙げられる。

上記式中、R²⁰で示されるカルボキシのエステルにお
けるエステルとしては、たとえば炭素数１〜６のアルキ
ルエステルが挙げられ、その具体例としては、たとえば
メチルエステル，エチルエステル，プロピルエステル,n
−ブチルエステル，イソブチルエステル,tert−ブチル
エステルなどが挙げられる。

上記式中のR¹で表わされる基における置換基を有して
いてもよいアミノにおける置換基としては、たとえば、
アミジノ，イミノメチル，イミノ（アリール置換）メチ
ル，グアニジルカルボニル，複素環^※（前記の複素環と
同様の置換基を有していてもよい。），イミノ（複素環
で置換されていてもよい。）メチル，アルキルカルボニ
ル，アリールカルボニル，ヒドロキシアルキル，アルキ
ルなどが挙げられる。

上記式中のR¹で表わされる基における置換基を有して
いてもよいシリルにおける置換基としては、たとえばア
ルキル，アリール，アラルキルなどが挙げられる。

上記R³⁷,R³⁸,R³⁹は、R⁴⁰と環状基を形成してもよく、
その例としてはたとえば、2,5−ジシリルアザシクロペ
ンチルなどが挙げられ、これらはたとえばアルキル，ア
リールなどの置換基を有していてもよい。

上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえ
ば塩素，臭素，フッ素，ヨウ素が挙げられる。

上記したR¹で表わされる基の更なる置換基の説明にお
けるアルキルとしては、特記していない限り炭素数１〜
10、さらに１〜6,またさらに１〜４のものが好ましく、
その例としてはたとえば、メチル，エチル,n−プロピ
ル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブチル,t−ブチル,sec−
ブチル,n−ペンチル，イソペンチル,n−ヘキシル，イソ
ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなどが
挙げられる。

上記置換基としてのシクロアルキルとしては、特記し
ていない限り炭素数３〜６のものが好ましく、その例と
してはシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシルなどが挙げられる。

上記置換基としてのアルコキシとしては、特記してい
ない限り炭素数１〜４のものが好ましく、その例として
はたとえばメトキシ，エトキシ,n−プロポキシ,i−プロ
ポキシ,n−ブトキシ,i−ブトキシ,t−ブトキシなどが挙
げられる。

上記置換基としてのアリールとしては、たとえばフェ
ニル，ナフチルなどが挙げられる。

上記置換基としての複素環としては、前記した複素環
と同様のものが挙げられる。

上記置換基としてのアシルとしては、特記していない
限り炭素数１〜６さらに１〜４のものが好ましく、たと
えばホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イ
ソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘ
キサノイルなどが挙げられる。

上記置換基としてのアラルキルとしてはたとえばベン
ジル，フェネチル，フェニループロピルなどが挙げられ
る。

上記置換基としてのアルケニルとしては、前記したア
ルケニルと同様のものが挙げられる。

上記置換基としてのアミノ酸残基としては、前記した
R¹²で示されるアミノ酸残基と同様のものが挙げられ
る。

上記置換基としてのアミノ基中の窒素と共に形成して
いる５〜６員複素環としては、たとえばピペリシジン，
ピロリジン，イミダゾリジン，モルホリン，ピペラジン
などが挙げられる。

置換基を有していてもよい上記各基および下記する各
基（^※を付された基）における置換基は、１〜３個であ
ることが好ましい。

上記のアシル基において、式 で表わされるアシルアミノ基の具体例としては、たとえ
ば３−（2,6−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキ
サゾール−４−イル−カルボニルアミノ,4−エチル−2,
3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ,3−フ
ェニル−５−メチルイソキサゾール−４−イル−カルボ
ニルアミノ,3−（２−クロロフェニル）−５−メチルイ
ソキサゾール−４−イル−カルボニルアミノ,3−（２−
クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサ
ゾール−４−イル−カルボニルアミノ，ニコチニルアミ
ノ，ベンゾイルアミノ,4−ブロモベンゾイルアミノ,2,6
−ジメトキシベンゾイルアミノ，ホルミルアミノ，アセ
チルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ，イ
ソブチリルアミノ，ピバロイルアミノ，メトキシカルボ
ニルアミノ，ベンジルオキシカルボニルアミノ,1−アミ
ノ−シクロヘキシルカルボニルアミノ,2−アミノ−シク
ロヘキシルカルボニルアミノ,3−エトキシナフトイルア
ミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エチリ
デン−アセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−クロロメチレン−アセチルアミノ，フタルイ
ミド，スクシンイミド,1,2−シクロヘキサンジカルボキ
シイミド,2−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
アミノ,2,2−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−イ
ミダゾリジン,4−（カルバモイルカルボキシメチレン）
−1,3−ジチエタン−２−イル−カルボニルアミノなど
が挙げられる。

式 で表わされるアシルアミノの基の具体例としては、たと
えばＤ−アラニルアミノ，ベンジルＮ−カルボベンゾキ
シ−γ−Ｄ−グルタミル−Ｄ−アラニルアミノ,D−フェ
ニルグリシル−Ｄ−アラニルアミノ,N−カルボベンゾキ
シ−Ｄ−アラニルアミノ,N−カルボベンゾキシ−Ｄ−フ
ェニルグリシルアミノ,D−アラニル−Ｄ−フェニルグリ
シルアミノ，γ−Ｄ−グルタミル−Ｄ−アラニルアミ
ノ,2−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ,2−
（４−シクロヘキシル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジ
ノカルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ,2−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−（４−スルホキシフェニル）アセチル
アミノ,N−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボニル）−Ｄ−アラニルアミノ,N−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ
−フェニルグリシルアミノ,2−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）アセチルアミノ,2−（４−ヒ
ドロキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−フェニル
アセチルアミノ,2−（４−ヒドロキシ−６−メチルニコ
チンアミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ルアミノ,2−｛5,8−ジヒドロ−２−（４−ホルミル−
１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［2,3−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボキサミド｝−２−フェニルアセチ
ルアミノ,2−（3,5−ジオキソ−1,2,4−トリアジン−６
−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセチルアミノ,2−（３−フルフリデンアミノ−２−オ
キソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２−フェ
ニルアセチルアミノ,2−（クマリン−３−カルボキサミ
ド）−２−フェニルアセチルアミノ,2−（４−ヒドロキ
シ−７−メチル−1,8−ナフチリデン−３−カルボキサ
ミド）−２−フェニルアセチルアミノ,2−（４−ヒドロ
キシ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボキ
サミド）−２−フェニルアセチルアミノ,N−［２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）アセチル］−Ｄ−フェニル
グリシルアミノ,2−（６−ブロモ−１−エチル−1,4−
ジヒドロ−４−オキソチエノ［2,3−ｂ］ピリジン−３
−カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ,2−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−チエニルアセチルアミノ,2−（４−ｎ
−ペンチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミド）−２−チエニルアセチルアミノ,2−（４−ｎ−
オクチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサ
ミド）−２−チエニルアセチルアミノ,2−（４−シクロ
ヘキシル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサ
ミド）−２−チエニルアセチルアミノ,2−［４−（２−
フェニルエチル）−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカ
ルボキサミド］−２−チエニルアセチルアミノ,2−（３
−メチルスルホニル−２−オキソイミダゾリジン−１−
カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ,2−
（３−フルフリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン
−１−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチルアミノ,2−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）アセチルアミノ,2−（４−エチル−
2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２
−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ,2−（８−
ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−７−カルボキサミ
ド）−２−フェニルアセチルアミノ,2−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ホルムアミドアセチルアミノ,2
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−アセトアミド
アセチルアミノ,2−フェニル−２−ウレイドアセチルア
ミノ,2−フェニル−２−スルホウレイドアミノ,2−チエ
ニル−２−ウレイドアセチルアミノ,2−アミノ−３−ス
ルファモイルプロピオニルアミノ,2−アミノ−２−（1H
−インドール−３−イル）アセチルアミノ,2−アミノ−
２−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）アセチルアミノ,2−
アミノ−２−（２−ナフチル）アセチルアミノ,D−フェ
ニルグリシル,D−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチルアミノ,D−２−アミノ−２−（1,4−シク
ロヘキサジエニル）アセチルアミノ,D−２−アミノ−２
−（１−シクロヘキセニル）アセチルアミノ,D−２−ア
ミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ア
セチルアミノ,2−ヒドロキシメチルアミノ−２−フェニ
ルアセチルアミノ,2−（１−シクロヘキセニル）−２−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）アセチルアミノ,N−［２−（４−エチル−2,
3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）］−Ｄ−ス
レオニルアミノ,2−グアニルカルボキサミド−２−フェ
ニルアセチルアミノ,2−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）アセチルアミノ,2−（４−カルボキ
シ−５−イミダゾリルカルボキサミド）−２−フェニル
アセチルアミノ,2−アミノ−２−（３−メチルスルホン
アミドフェニル）アセチルアミノなどが挙げられる。

式R¹⁵−R¹⁶−CO−NH−で表わされるアシルアミノ基の
具体例としては、たとえば、Ｎ−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル］−Ｄ
−アラニルアミノ,N−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセチル］−Ｄ−フェニル
グリシルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセチルアミノ,2−（２−クロロア
セトアミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチルアミノ,2−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−エトキシイミノアセチルアミノ,2
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−イソプロポキ
シイミノアセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−ブトキシイミノアセチルアミノ,2−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−シクロプロピルメチル
オキシイミノアセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−ベンジルオキシイミノアセチルアミ
ノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−アリルオ
キシイミノアセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［（１−メチル−１−カルボキシエチ
ル）オキシイミノ］アセチルアミノ,2−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（１−メチル−１−メトキシ
カルボニルエチル）オキシイミノ］アセチルアミノ,2−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキシメチ
ルオキシイミノアセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−カルボキシビニルオキシイミノアセ
チルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
カルボキシエチルオキシイミノアセチルアミノ,2−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシカルボニル
エチルオキシイミノアセチルアミノ,2−（２−アミノ−
５−クロロ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セチルアミノ,2−（２−アミノ−５−ブロモ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ,2−（２
−アミノ−４−シアゾリル）−２−オキシイミノアセチ
ルアミノ,2−チエニル−２−メトキシイミノアセチルア
ミノ,2−フリル−２−メトキシイミノアセチルアミノ,2
−（1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルアミノ,2−（1,2,4−チアジアゾール
−５−イル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ,2−
（1,3,4−チアジアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
チルアミノ,2−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メト
キシイミノアセチルアミノ,2−フェニル−２−メトキシ
イミノアセチルアミノ,2−フェニル−２−オキシイミノ
アセチルアミノ,2−［４−（γ−Ｄ−グルタミルオキ
シ）フェニル］−２−オキシイミノアセチルアミノ,2−
［４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキシ）フェ
ニル］−２−オキシイミノアセチルアミノ,2−チエニル
−２−オキシイミノアセチルアミノ,2−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノアセシルアミノ,2−（５−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセチルア
ミノ,2−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−
イル）−２−カルボキシメチルオキシイミノアセチルア
ミノ,2−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−
イル）−２−［（１−メチル−１−カルボキシエチル）
オキシイミノ］アセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（２−アミノ−２−カルボキシ）エ
チルオキシイミノアセチルアミノ,2−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（ジメチルアミドメチルオキシイ
ミノ）アセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（3,4−ジアセトキシ−ベンゾイルオキシイ
ミノ）アセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−カルボキシ−シクロプロピルオキシイ
ミノ）アセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルオキシイミ
ノ）アセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（２−イミダゾリルメチルオキシイミノ）ア
セチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２−メチル−４−ニトロ−１−イミダゾリルエチル
オキシイミノ）アセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（３−ピラゾリルメチルオキシイミ
ノ）アセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（1H−テトラゾール−５−イル−メチルオキ
シイミノ）アセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（２−オキソ−３−ピロリジニルオキシ
イミノ）アセチルアミノ,2−［２−（２−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ）］−４−チアゾリル−２−メト
キシイミノアセチルアミノ,2−（２−チオキソ−４−チ
アゾリジニル）−２−メトキシイミノアセチルアミノな
どが挙げられる。

式 で表わされるアシルアミノ基の具体例として、たとえば
２−フェニル−２−スルホアセチルアミノ,2−ヒドロキ
シ−２−フェニルアセチルアミノ,2−フェニル−２−ス
ルファモイルアセチルアミノ,2−カルボキシ−２−フェ
ニルアセチルアミノ,2−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−カルボキシアセチルアミノ,2−フェノキシカルボニ
ル−２−フェニルアセチルアミノ,2−フェニル−２−ト
リルオキシカルボニルアセチルアミノ,2−（５−インダ
ニルオキシカルボニル）−２−フェニルアセチルアミ
ノ,2−ホルミルオキシ−２−フェニルアセチルアミノ,2
−アラニルオキシ−２−フェニルアセチルアミノ,2−カ
ルボキシ−２−チエニルアセチルアミノ,2−（２−メチ
ルフェノキシカルボニル）−２−チエニルアセチルアミ
ノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキ
シアセチルアミノ,2−［４−（２−アミノ−２−カルボ
キシエトキシカルボキサミド）フェニル］−２−ヒドロ
キシアセチルアミノなどが挙げられる。

式R²⁴−R²⁵−CH₂−CO−NH−で表わされるアシルアミ
ノ基の具体例としては、たとえば、シアノアセチルアミ
ノ，フェニルアセチルアミノ，フェノキシアセチルアミ
ノ，トリフルオロメチルチオアセチルアミノ，シアノメ
チルチオアセチルアミノ，ジフルオロメチルチオアセチ
ルアミノ,1H−テトラゾリル−１−アセチルアミノ，チ
エニルアセチルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）アセチルアミノ,4−ピリジルチオアセチルアミノ,2
−チエニルチオアセチルアミノ,3,5−ジクロロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソピリジン−１−アセチルアミノ，
β−カルボキシビニルチオアセチルアミノ,2−（２−ア
ミノメチルフェニル）アセチルアミノ,2−クロロアセチ
ルアミノ,3−アミノプロピオニルアミノ，（２−アミノ
−２−カルボキシ）エチルチオアセチルアミノ,4−アミ
ノ−３−ヒドロキシブチリルアミノ,2−カルボキシエチ
ルチオアセチルアミノ,2−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−アセチルアミノ，β−カルバモイル−β−フルオ
ロビニルチオアセチルアミノ,2−（１−イソプロピルア
ミノ−１−イソプロピルイミノメチルチオ）アセチルア
ミノ,2−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テ
トラゾール−５−イル−チオ］アセチルアミノ,2−（１
−メチル−1,3,5−トリアゾール−２−イル）アセチル
アミノ,2−（４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−イソチ
アゾリールチオ）アセチルアミノなどが挙げられる。

式 で表わされる基の具体例としては、たとえばカルバモイ
ルアミノ，メチルアミノカルボニルアミノ，エチルアミ
ノカルボニルアミノ,t−ブチルアミノカルボニルアミ
ノ，イソブチルアミノカルボニルアミノ，ジメチルアミ
ノカルボニルアミノ,2−メチルフェニルアミノカルボニ
ルアミノ，フェニルアミノカルボニルアミノ,3−クロロ
フェニルアミノカルボニルアミノ,4−ニトロフェニルア
ミノカルボニルアミノ,4−ブロモフェニルアミノカルボ
ニルアミノ，チオカルバモイルアミノ，メチルアミノチ
オカルボニルアミノ，エチルアミノチオカルボニルアミ
ノ，フェニルアミノチオカルボニルアミノ，ジメチルア
ミノカルボニルアミノ,3−フルオロフェニルアミノカル
ボニルアミノなどが挙げられる。

式R²⁸−NH−で表わされる基の具体例としては、たと
えばメチルアミノ，エチルアミノ，アリルアミノ，シク
ロヘキシルアミノ，シクロヘキシルメチルアミノ，ベン
ジルアミノ,4−クロロベンジルアミノ，フェニルアミ
ノ,2−イミダゾリルアミノ,1−メチル−２−イミダゾリ
ルアミノ,2−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノ−チオアセチルアミノ,1−ベンジル−４−
ピリジニウムアミノ,2−アセチル−１−メチルビニルア
ミノなどが挙げられる。

式 で表わされるアルキルアミノ基の具体例としては、たと
えばジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミ
ノ，ジベンジルアミノ，ジシクロヘキシルアミノ,N−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ，ジアリルアミノ,N−フェニ
ル−Ｎ−メチルアミノ，ピロリジニル，ピペリジニル，
ピペラジニル，モリホリニルなどが挙げられる。

式 で表わされるアルキルアンモニウム基の具体例として
は、たとえばトリメチルアンモニウム，トリエチルアン
モニウム，トリベンジルアンモニウム，ベンジルジメチ
ルアンモニウム，メチルピロリジニウム，メチルピペリ
ジニウムなどが挙げられる。

式 で表わされるアルケニルアミノ基の具体例としては、た
とえばジメチルアミノメチレンアミノ,1−ジメチルアミ
ノエチリデンアミノ，ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イルメチレンアミノ,1−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチリデンアミノ,4−ジメチルアミノベンジリ
デンアミノ，（ｐ−ニトロ）ベンジリデンアミノ，ベン
ジリデンアミノなどが挙げられる。

式R³⁶−SOn−NH−で表わされるチオアミノ基の具体例
としては、たとえばベンゼンスルホニルアミノ,4−メチ
ルベンゼンスルホニルアミノ,4−メトキシベンゼンスル
ホニルアミノ,2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルア
ミノ，ベンジルスルホニルアミノ,4−メチルベンジルス
ルホニルアミノ，トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ，フエナシルスルホニルアミノ，メチルスルホニルア
ミノ，エチルスルホニルアミノ,4−フルオロベンゼンス
ルホニルアミノ，ベンゼンスルフィニルアミノ,2−ニト
ロベンゼンスルフィニルアミノ,2,4−ジメチルベンゼン
スルフィニルアミノ,4−クロロベンゼンスルフィニルア
ミノ,4−メトキシベンゼンスルフィニルアミノ，フェニ
ルチオアミノ,2,4−ジニトロフェニルチオアミノ，トリ
ェニルメチルチオアミノ,2−ニトロ−４−メトキシフェ
ニルチオアミノなどが挙げられる。

式 で表わされるシリルアミノ基の具体例としては、たとえ
ばトリメチルシリルアミノ，トリエチルシリルアミノ,t
−ブチルジメチルシリルアミノ,t−ブチルジフェニルシ
リルアミノ，イソプロピルジメチルシリルアミノ，トリ
フェニルシリルアミノ，トリイソプロピルシリルアミ
ノ，トリベンジルシリルアミノ，および（トリフェニル
メチル）ジメチルシリルアミノなどが挙げられる。

式 で表わされる基の具体例としては、たとえばジメチルリ
ン酸アミノ，ジエチルリン酸アミノ，ジフェニルリン酸
アミノ，ジベンジルリン酸アミノ，ジ−４−クロロフェ
ニルリン酸アミノなどが挙げられる。

式R⁴³−CO−CO−NH−で表わされる基の具体例として
は、たとえばメトキサリルアミノ，エトキサリルアミ
ノ，フェノキサリルアミノ，ベンジルオキサリルアミ
ノ，ピルボイルアミノ，エチルオキサリルアミノ，オキ
サモイルアミノ，ベンジルアミノオキサリルアミノ，チ
エニルオキサリルアミノ,2−アミノ−４−チアゾリル−
オキサリルアミノ，エチルアミノオキサリルアミノなど
が挙げられる。

上記式中、R³,R⁴,およびR⁵で示される有機残基として
は、炭素原子において結合する有機残基；酸素原子，窒
素原子もしくは硫黄原子を介して結合する有機残基が挙
げられる。

上記炭素原子を介して結合する有機残基としては、た
とえばアルキル^※，シクロアルキル，アルケニル^※，ア
リール^※，アシル，シアノ，カルバモイル，複素環^※，
またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカ
ルボキシルが好ましい。

上記酸素原子を介して結合する有機残基としては、式
−Ｏ−R⁷［式中、R⁷は水素，アルキル，アリール，アシ
ル，カルバモイルを示す。］で表わされる基，またはオ
キソ基が好ましい。

上記窒素原子を介して結合する有機残基としては、た
とえば式 ［式中、R⁸およびR⁸′は、同一または異なって、水素，
アルキル，アリール，アシルを示す。］で表わされる基
が好ましい。

上記硫黄原子を介して結合する有機残基としては式−
Ｓ（Ｏ）ｎ−R⁹［式中、R⁹は水素，アルキル^※，アリー
ル^※，複素環^※，またはアミノ^※を、ｎは0,1または２
を示す。］で表わされる基が好ましい。

上記R³,R⁴およびR⁵におけるアルキル基に置換してい
てもよい基としては、たとえばヒドロキシ，アシルオキ
シ，カルバモイルオキシ，アミノ，ジアルキルアミノ，
アシルアミノ，アルキルチオ，複素環チオ，カルボキ
シ，アルコキシカルボニル，カルバモイル，シアノ，ア
ジド，アリール，ハロゲンなどが挙げられる。

上記R³,R⁴およびR⁵におけるアリール基に置換してい
てもよい基としては、たとえばハロゲン，アルコキシ，
アルキルなどが挙げられる。

上記R³,R⁴およびR⁵におけるアルケニルに置換してい
てもよい基としては、たとえばアリールなどが挙げられ
る。

上記R³,R⁴およびR⁵における複素環に置換していても
よい基としては、たとえばアルキルなどが挙げられる。

上記R⁹におけるアミノに置換していてもよい基として
は、たとえばモノアルキル，ジアルキル，モノアリール
などが挙げられる。

上記R³,R⁴およびR⁵におけるエステル化されていても
よいカルボキシルの例としては、たとえばカルボキシ，
アルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。

上記R³,R⁴およびR⁵におけるアミド化されていてもよ
いカルボキシルの例としては、たとえば式 ［式中、R⁴⁵′およびR⁴⁶′は、同一または異なって、水
素，アルキルを示し、隣接する窒素原子と共に複素環を
形成していてもよい。］で表わされる基が挙げられる。

上記のアルキル（基の中のアルキルの場合を含む。）
としては、たとえば炭素数１〜６のものが好ましい。

上記のシクロアルキルとしては、炭素数３〜６のもの
が好ましい。

上記のアルケニルとしては、炭素数１〜４のものが好
ましい。

上記アシル（基の中のアシルの場合を含む。）として
は、炭素数１〜６のもの，アリールカルボニルが好まし
い。

上記のアルコキシ（基の中のアルコキシの場合を含
む。）としては、炭素数１〜６のものが好ましい。

上記炭素数１〜６のアルキル，炭素数３〜６のシクロ
アルキル，炭素数１〜４のアルケニル，炭素数１〜６の
アシル，炭素数１〜６のアルコキシ，アリール，複素環
（隣接する窒素原子と共に形成している場合を除く。）
およびハロゲンの具体例としては、前記したR¹で示され
るそれらと同様のものが挙げられる。

上記隣接する窒素原子と共に形成している複素環とし
ては、たとえば５〜６員環のものが好ましく、その具体
例としては、たとえばピロリル，ピロリジニル，ピペリ
ジニル，ピペラジニルなどが挙げられる。

上記のR³で示される基の好ましい例としては、たとえ
ばメチル，エチル，イソプロピル，ビニール，アリル
（allyl），シクロプロピル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシル，フェニル，パラクロルフェニル，パラメトキ
シフェニル，アセチル，プロピオニル，ベンゾイル，メ
トキシカルボニル，エトキシカルボニル，カルバモイ
ル，ジメチルアミノカルボニル，シアノ，カルボキシ
ル，ヒドロキシメチル，アセトキシメチル，カルバモイ
ルオキシメチル，クロロメチル，メチルチオメチル,1−
メチル−1H−５−テトラゾリルチオメチル，アジドメチ
ル，アセトアミドメチル，シアノメチル，メトキシカル
ボニルメチル，ヒドロキシエチル，アセトキシヒドロキ
シエチル，カルバモイルオキシエチル，クロロエチル，
メチルチオエチル,1−メチル−５−テトラゾリルチオエ
チル，シアノエチル，アセトアミドエチル，スチリル，
フェネチルなどが挙げられる。

上記のR⁴およびR⁵で示される基の好ましい例として
は、たとえばメチル，エチル，シクロプロピル，シクロ
ペンチル，シクロヘキシル，ビニール，アリル，フェニ
ル，パラクロルフェニル，パラメトキシフェニル，アセ
チル，プロピオニル，ベンゾイル，シアノ，カルバモイ
ル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ジメチ
ルアミノカルボニル，アセトキシメチル，メチルチオメ
チル，アセトアミドメチル，ヒドロキシ，メトキシ，エ
トキシ，アセトキシ，フェニルオキシ，ベンゾイルオキ
シ，カルバモイルオキシ，メチルアミノ，ジメチルアミ
ノ，フェニルアミノ，アセチルアミノ，メチルチオ，エ
チルチオ,2−アセトアミドエチルチオ,2−N,N−ジメチ
ルアミノエチルチオ,2−アミノエチルチオ,2−ヒドロキ
シエチルチオ，カルボキシメチルチオ，メトキシカルボ
ニルメトキシチオ，カルバモイルメチルチオ，フェニル
チオ,3−ピリダジニルチオ,2−ピリミジニルチオ,4−ピ
リジルチオ,1−メチル−1H−５−テトラゾリルチオ，ベ
ンジルチオ,4−ピリジルメチルチオ，スルファモイル，
フェニルアミノスルホニルなどが挙げられる。

本発明目的化合物のエスエルとしては、例えば、式
（Ｉ）であらわされる化合物の、２位または９位に式 −COOR⁴⁴ ［式中、R⁴⁴は、アルキル^※，アルケニル^※，アリール
^※，シクロアルキル^※，複素環^※またはシリル^※を示
す。］で表わされる基を有する化合物などが挙げられ
る。

上記−COOR⁴⁴で表わされる基は、分子量が500までの
ものが好ましい。

上記式中、R⁴⁴が示すアルキル^※，アルケニル^※，ア
リール^※，シクロアルキル^※，複素環^※およびシリル^※
の各基についての、説明および例示としては、R¹に関し
て前記した対応する各基の説明および例示が、そのまま
適用される。

式−COOR⁴⁴で表わされる基の具体例としては、たとえ
ばメチルエステル，エチルエステル,n−プロピルエステ
ル，イソプロピルエステル,t−ブチルエステル,t−アミ
ルエステル，ベンジルエステル,4−ブロモベンジルエス
テル,4−ニトロベンジルエステル,2−ニトロベンジルエ
ステル,3,5−ジニトロベンジルエステル,4−メトキシベ
ンジルエステル，ベンズヒドリルエステル，フエナシル
エステル,4−ブロモ−フエナシルエステル，フェニルエ
ステル,4−ニトロフェニルエステル，メトキシメチルエ
ステル，メトキシエトキシメチルエステル，エトキシメ
チルエステル，ベンジルオキシメチルエステル，アセト
キシメチルエステル，ピバロイルオキシメチルエステ
ル,2−メチルスルホニルエチルエステル,2−トリメチル
シリルエチルエステル，メチルチオメチルエステル，ト
リチルエステル,2,2,2−トリクロロエチルエステル,2−
ヨードエチルエステル，シクロヘキシルエステル，シク
ロペンチルエステル，アリルエステル，シンナミルエス
テル,4−ピコリルエステル,2−テトラヒドロピラニルエ
ステル,2−テトラヒドロフラニルエステル，トリメチル
シリルエステル,t−ブチルジメチルシリルエステル,t−
ブチルジフェニルシリルエステル，アセチルメチルエス
テル,4−ニドロベンゾイルメチルエステル,4−メシルベ
ンゾイルメチルエステル，フタルイミドメチルエステ
ル，プロピオニルオキシメチルエステル,1,1−ジメチル
プロピルエステル,3−メチル−３−ブテニルエステル，
スクシンイミドメチルエステル,3,5−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンジルエステル，メシルメチルエステ
ル，ベンゼンスルホニルメチルエステル，フェニルチオ
メチルエステル，イミノメチルアミノエチルエステル,1
−イミノエチルアミノエチルエステル，ジメチルアミノ
エチルエステル，ピリジン−１−オキシド−２−メチル
エステル，メチルスルフィニルメチルエステル，ビス−
（４−メトキシフェニル）メチルエステル,2−シアノ−
1,1−ジメチルエチルエステル,t−ブチルオキシカルボ
ニルメチルエステル，ベンゾイルアミノメチルエステ
ル,1−アセトキシエチルエステル,1−イソブチリルオキ
シエチルエステル,1−エトキシカルボニルオキシエチル
エステル，フタライドエステル,4−ｔ−ブチルベンジル
エステル,5−インダニルエステル,5−メチル−２−オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−４−イソメチルエステル,5−
ｔ−ブチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イ
ルメチルエステルなどが挙げられる。

本発明化合物は、２位のカルボキシル基について、遊
離のままで用いてもよいが、自体公知の方法により薬理
上許容される塩の形にして用いることもできる。たとえ
ばナトリウム，カリウム等の無毒性カチオン，たとえば
アルギニン，オルニチン，リジン，ヒスチジン等の塩基
性アミノ酸、たとえばＮ−メチルグルカミン，ジエタノ
ールアミン，トリエタノールアミン，トリスヒドロキシ
メチルアミノメタンなどのポリヒドロキシアルキルアミ
ン等との塩を形成させて用いてもよい。また、R¹に塩基
性基（例えばアミノ基）が含まれている場合には、たと
えば酢酸，酒石酸，メタンスルホン酸などの有機酸との
塩、たとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸などの無
機酸との塩、たとえばアルギニン，アスパラギン酸，グ
ルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを形成させて
用いてもよい。

次に本発明の目的化合物の製造法について説明する。

一般式 ［式中、R¹,R²,R³,R⁴およびR⁵は前記と同意義を有す
る。］で表わされる化合物またはそのエステルまたは塩
は、一般式 ［式中、R¹′は水素または窒素あるいは炭素を介する有
機残基を示し、R⁶はカルボキシル基から誘導され得る基
を示す。R²,R³,R⁴およびR⁵は前記と同意義を有する。］
で表わされる化合物、または、一般式 ［式中、Ｙは脱離基を示す。R¹′,R²,R³,R⁴,R⁵およびR⁶
は前記と同意義を有する。］で表わされる化合物を閉環
反応に対し、一般式 ［式中、R¹′,R²,R³,R⁴,R⁵およびR⁶は前記と同意義を有
する。］で表わされる化合物（Ｉ′）を得、さらに所望
により化合物（Ｉ′）のR¹′および／またはR⁶の変換反
応に付すことにより、製造される。

上記式中のR¹′の説明並びに例示としては、前記した
R¹のそれらが、そのまま適用される。

上記式中、R⁶で示されるカルボキシル基から誘導され
得る基の例としては、たとえば式 −COOR⁴⁴′ ［式中、R⁴⁴′はアルキル^※，アルケニル^※，アリール
^※，シクロアルキル^※，複素環^※またはシリル^※を示
す。］で表わされる基，式 ［式中、R⁴⁵およびR⁴⁶は、同一または異なって、水素，
アルキル^※，アリール^※，シクロアルキル^※，アルケニ
ル^※または複素環^※を示し、R⁴⁵およびR⁴⁶が隣接する窒
素原子と共に複素環^※を形成している場合を含む。］で
表わされる基がそれぞれ挙げられる。

上記式中、R⁶で示されるカルボキシル基から誘導され
得る基は、たとえば分子量が500までのものが好まし
い。

式−COOR⁴⁴′で表わされる基について、さらに詳しく
は前記した−COOR⁴⁴についての説明及び具体例が、その
まま挙げられる。

式 で表わされる基の具体例としては、たとえばジメチルア
ミド，ジエチルアミド，ジプロピルアミド，ジベンジル
アミド，ジシクロヘキシルアミド,N−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミド，ジアリルアミド,N−フェニル−Ｎ−メチル
アミド，ピロリジンアミド，ピペリジンアミド，ピペラ
ジンアミド，モルホリンアミド，カルボキシメチルアミ
ド,1−カルボキシエチルアミドなどが挙げられる。

上記式中、Ｙで示される脱離基としては、化合物（II
I）のβ−lactam環のNH基の水素といっしょに脱離し、
その結果Ｃ−Ｎ結合を形成しうるものであれば如何なる
ものでもよい。その例としては、たとえばハロゲン
（例、ブロム，クロル），置換基（例、アルキル，アリ
ール）（アルキル，アリールとしてはR¹に関して前記し
た置換基と同様のものが挙げられる。）を有するスルホ
ニルオキシ（その具体例としては、たとえばｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ,p−ニトロフェニルスルホニルオキ
シ，メタンスルホニルオキシ），ジ置換ホスホリルオキ
シ（例、ジフェニルホスホリルオキシ，ジエチルホスホ
リルオキシ）などが挙げられる。

化合物（II）から化合物（Ｉ′）への反応は、縮合
剤,C端活性化剤，酸あるいはルイス酸の存在下で行われ
る。

該反応は望ましくは溶媒中で行なわれる。ここでＣ端
活性化剤とは、ペプタイド分野のペプチド結合形成ある
いはβ−ラクタム類のアミノ基のアシル化においてカル
ボン酸を反応性誘導体に変換させる試薬を意味する。こ
こで用いられる縮合剤としては、具体的にはたとえば、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下DCCと略
称することがある。）,DCCにＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドあるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加
したもの;1−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］カルボジイミド（以下WSCと略称することがあ
る）；カルボニルジイミダゾール;N−エチル−５−イソ
キサゾリウム−３′−スルホン酸塩;2−エチル−７−ヒ
ドロキシベンズイソキサゾリウムトリフルオロホウ素
塩;1−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロキノリン;2,2′−ジピリジルジスルフィドとトリフ
ェニルホスフィンの組み合わせ；四塩化炭素とトリフェ
ニルホスフィンの組み合わせ；たとえばヨウ化２−クロ
ロ−１−メチル−ピリジニウム,2−フルオロ−１−メチ
ル−ピリジニウムトシレートなどの２−ハロゲノピリジ
ニウム塩，たとえば２−クロロ−１−メチルピリミジニ
ウムフルオロサルフェートなどのピリミジニウム塩,2−
クロロ−３−エチル−ベンゾキサゾリウムテトラフルオ
ロボーレート,2−フルオロ−３−メチル−ベンゾチアゾ
リウムフルオロサルフェートなどのアザアレンのオニウ
ム塩類［アンゲバンテ・ヘミー・インターナショナル・
エディション（Angewandte Chemie,International Edit
ion），18,707（1979）参照］などが挙げられる。

上記カルボン酸の反応性誘導体とは、酸クロリド，酸
ブロミドなどの酸ハライド；酸アジド；炭酸モノアルキ
ルエステルとの混合酸無水物，たとえば酢酸，ピバル
酸，吉草酸，イソ吉草酸，トリクロル酢酸等の脂肪族カ
ルボン酸とからなる混合酸無水物，たとえばジフェニル
リン酸，ジエチルリン酸等のリン酸，硫酸等の酸とから
なる混合酸無水物，たとえば安息香酸等からなる混合酸
無水物，対称型酸無水物；たとえばピラゾール，イミダ
ゾール,4−置換イミダゾール，ジメチルピラゾール，ベ
ンゾトリアゾール，チアゾリジン−２−チオン等の環内
の窒素にアシル基が結合したアミド化合物；たとえば４
−ニトロフェニル,2,4−ジニトロフェニル，トリクロロ
フェニル，ペンタクロロフェニル，ペンタフルオロフェ
ニル，シアノメチル,N−ヒドロキシサクシンイミド,N−
ヒドロキシフタルイミド等との活性エステル；たとえば
２−ピリジルチオール,2−ベンズチアゾリルチオール等
の複素環チオール等との活性チオエステル等が挙げられ
る。

これらの反応性誘導体に変換させるＣ端活性化剤とし
ては、たとえば、泉屋信夫；加藤哲夫，大野素徳，青柳
東彦著“ペプチド合成",117頁〜153頁,1975年発行，
（丸善）に記載の試薬が用いられる。これら活性化剤と
して、さらに具体例には、例えば、チオニルクロリド，
チオニルブロミド，スルフリルクロリド，オキシ塩化リ
ン，オキサリルクロリド，塩素，臭素あるいは四塩化炭
素とトリフェニルホスフィンなどのハロゲン化剤、たと
えば無水ｐ−トルエンスルホン酸，無水ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸，無水2,4,6−トリイソプロピルフェニ
ルスルホン酸，無水メタンスルホン酸,p−トルエンスル
ホニルクロリド,p−クロロベンゼンスルホニルクロリド
などのスルホニル化剤、たとえばジフェニルリン酸クロ
リド，ジメチルリン酸クロリド，ジエチルリン酸クロリ
ドなどのホスホリル化剤などが挙げられる。

本反応で用いられる酸としては、たとえば、塩酸，硫
酸，トリフルオロ酢酸，メタンスルホン酸，カンファー
スルホン酸等が挙げられる。

本反応で用いられるルイス酸としてはたとえば三フッ
化ホウ素エーテラート，塩化亜鉛，四塩化スズ，塩化ア
ルミニウム，四塩化チタン，三塩化ホウ素などが挙げら
れる。

溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば何
らさしつかえないが、たとえばジクロロメタン，クロロ
ホルム，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジエチルエ
ーテル，酢酸エチル，ベンゼン，トルエン,n−ヘキサ
ン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミドなどの通常
の溶媒が用いられる。

本反応において塩基の存在下実施してもよい場合（た
とえば、縮合剤としてヨウ化２−クロロ−１−メチルピ
リジニウム,2,2′−ジピリジルジスルフィド−トリフェ
ニルホスフィン，四塩化炭素−トリフェニルホスフィン
などを使用する場合など）もあり、ここにおいて用いら
れる塩基としては、たとえばトリエチルアミン，ジイソ
プロピルエチルアミン,N−メチルモルホリン,3,4−ジヒ
ドロ−2H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−２−オンな
どの有機残基、たとえば炭酸水素ナトリウムなどの無機
塩基が挙げられ、なかでも3,4−ジヒドロ−2H−ピリド
［1,2−ａ］ピリミジン−２−オンが好適である。

また、たとえば塩化銀，四フッ化ホウ素酸銀，過塩素
酸銀などの存在下に反応させてもよい場合（たとえば、
2,2′−ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフ
ィンを縮合剤として用いる場合）もある。

反応温度は、反応が進行するかぎりとくに限定されな
いが、通常約−50℃ないし150℃、好ましくは約−10℃
ないし100℃で行なわれる。反応時間は用いられる原
料，試薬，溶媒の種類，反応温度などにより異なるが、
通常約５分間ないし30時間程度である。

なお、ルイス酸を触媒として縮合する際、反応系内に
たとえばモレキュラーシーブスなどの脱水剤を共存させ
る場合もある。

また、化合物（III）を閉環反応に付し、化合物
（Ｉ′）とし、さらに所望により化合物（Ｉ′）のR¹′
および／またはR⁶の変換反応に付すことによっても、化
合物（Ｉ）を製造することができる。

化合物（III）から化合物（Ｉ′）への変換反応は、
通常化合物（III）を塩基で処理することにより行なわ
れる。該反応は、好ましくは溶媒中で、行なわれる。塩
基としては、たとえば、トリエチルアミン，トリプロピ
ルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ジイソプロピルエ
チルアミン，トリエチレンジアミン,1,4−ジアザビシク
ロ［2,2,2］オクタン（以下DABCOと略称することもあ
る）,1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン
（以下DBUと略称することもある）,N−メチルホルホリ
ン,N−メチルピペリジン,N−メチルピロリジン,3,4−ジ
ヒドロ−2H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−２−オン,
4−ジメチルアミノピリジン，ピリジン，ルチジン，γ
−コリジンなどの有機アミン類、たとえばリチウム，ナ
トリウム，カリウム，セシウムなどのアルカリ金属、た
とえばマグネシウム，カルシウムなどのアルカリ土類金
属あるいはこれらの水素化物，水酸化物，炭酸塩あるい
はアルコラート類などが用いられる。溶媒としては、た
とえばジクロロメタン，クロロホルム，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，ベンゼン，トルエン，アセトニトリ
ル，ジメチルアセトアミド，ジメチルホルムアミドなど
の通常の溶媒が用いられる。また、前記の塩基のなかで
液体のものは溶媒を兼ねて使用することもできる。本反
応において、化合物（III）に対し塩基は通常約当量用
いるが、反応に支障のないかぎり過剰に用いることもで
きる。反応温度は、通常約−20℃ないし100℃で行なわ
れ、反応時間は、通常約５分間ないし30時間である。

このようにして得られる化合物（Ｉ′）を、さらに必
要によりR¹′およびR⁶の変換反応に付すことにより、化
合物（Ｉ）またはそのエステルまたは塩を製造すること
ができる。該変換反応としては、たとえば、イミノエー
テル法によるアシル切断反応，脱保護反応，アシル化反
応，ウレイド化（チオウレイド化）反応，アルキル化反
応，アルケニル化反応，チオ化反応，シリル化反応，リ
ン酸化反応，エステル化反応，アミド化反応などが挙げ
られる。

イミノエーテル法によるアシル切断反応は、先ず化合
物（Ｉ′）において、R¹′が ［式中、 は窒素を介する有機残基における窒素以外の部分を示
す。］で表わされる基である化合物に、五塩化リン，ホ
スゲン，三塩化リン，オキシ塩化リンなどを反応させ
る。上記反応試薬は、約１〜５当量さらに好ましくは約
1.5〜３当量用いるのが好ましい。該反応はたとえばメ
チレンクロライド，ジクロロエタン，クロロホルム，四
塩化炭素，トリクロロエタンなどの溶媒の存在下に行な
うと好都合である。反応を促進させるために、たとえば
ピリジン,N,N−ジメチルアニリン，トリエチルアミン，
アニリン，トルイジンなどを過剰量たとえば約３〜20当
量さらに好ましくは約５〜10当量用いるとよい。

上記反応は、反応温度約−30℃ないし０℃さらに好ま
しくは−15℃ないし−５℃で、反応時間約15分ないし８
時間さらに好ましくは約30分ないし２時間で行なうのが
良い。反応は撹拌下に行なうのが好都合である。

中間体として生成されるイミノクロライドをイミノエ
ーテルにするために反応液中に過剰のメタノールを加
え、約−30℃〜０℃好ましくは約−15℃〜−５℃で約15
分ないし２時間好ましくは約30分ないし１時間撹拌し、
さらに反応の終結のために約10℃〜40℃好ましくは約20
℃〜30℃で約30分ないし２時間撹拌する。さらに反応液
中に希塩酸を加え、Ｃ−Ｎ結合を切断する。反応温度は
約10℃〜40℃好ましくは約20℃〜30℃で、反応時間は約
15分ないし２時間好ましくは約30分ないし１時間であ
る。

かくして得られる反応液はたとえば炭酸水素ナトリウ
ムで中和され、水と混和しない有機溶媒たとえばメチレ
ンクロライド，ジエチルエーテル，酢酸エチルなどで、
抽出することにより生成物は得られる。

脱保護反応としては、その保護基の種類に応じて、酸
による方法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法、
還元による方法等の常用の方法を適宜選択して行なうこ
とができる。ここで酸による方法の場合には、保護基の
種類その他の条件によって異なるが、酸として例えば塩
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸の他、酸性イオン交換
樹脂等が使用される。塩基による方法の場合には、保護
基の種類その他の条件によって異なるが、塩基として例
えばナトリウム，カリウム等のアルカリ金属もしくはカ
ルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、有機
アミノ類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基
性イオン交換樹脂等が使用される。上記酸または塩基に
よる方法の場合において溶媒を使用する場合には親水性
有機溶媒、水または混合溶媒が使用されることが多い。

還元による方法による場合には、保護基の種類その他
の条件により異なるが、例えばスズ、亜鉛等の金属ある
いは二塩化クロム，酢酸クロム等の金属化合物と、酢
酸、プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を
使用する方法、接触還元用金属触媒の存在下に還元する
方法等が用いられ、ここで接触還元による方法で使用さ
れる触媒としては、例えば白金線，白金海綿，白金黒，
酸化白金，コロイド白金等の白金触媒、パラジウム海
綿，パラジウム黒，酸化パラジウム，パラジウム硫酸バ
リウム，パラジウム炭酸バリウム，パラジウム炭素，パ
ラジウムシリカゲル，コロイドパラジウム等のパラジウ
ム触媒、還元ニッケル，酸化ニッケル，ラネーニッケ
ル，漆原ニッケル等が挙げられる。また金属と酸による
還元方法の場合においては鉄，クロム等の金属と塩酸等
の無機酸またはギ酸，酢酸，プロピオン酸等の有機酸が
使用される。還元による方法は通常溶媒中で行なわれ、
例えば接触還元による方法においてはメタノール，エタ
ノール，プロピルアルコール，イソプロピルアルコール
等のアルコール類、酢酸エチル等が繁用される。また金
属と酸による方法においては水，アセトン等が繁用され
るが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用すること
もできる。

酸による方法、塩基による方法、還元による方法にお
ける反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれ
る。

また、得られた化合物の各基の中の保護基を脱離する
には、上記と同様の方法で行なうことができる。要する
に脱保護反応は自体公知の方法により行われうる。

例えば、R¹′が保護されたアミノでR⁶がエステルであ
る化合物（Ｉ′）の10位アミノ保護基を脱保護すること
により、化合物（Ｉ）においてR¹がアミノ基である化合
物の２位カルボキシルにおけるエステル体｛以下化合物
（Ｉ−１）とすることがある。｝が得られる。また例え
ば、化合物（Ｉ′）の２位カルボキシル保護基を脱保護
することにより化合物（Ｉ）においてR¹が窒素を介する
有基残基である化合物｛以下化合物（Ｉ−２）とするこ
とがある。｝を製造することができ、さらに化合物（Ｉ
−１）の２位カルボキシル基保護基の脱保護反応を行う
か、または化合物（Ｉ−２）の10位アミノ保護基の脱保
護反応を行うことにより化合物（Ｉ）においてR¹がアミ
ノ基である化合物｛以下化合物（Ｉ−３）とすることが
あある。｝を製造することができる。

また、化合物（Ｉ′）の10位アミノ保護基と、２位カ
ルボキシル保護基を同時に脱保護し、一挙に化合物（Ｉ
−３）とすることもできる。

また、化合物（Ｉ−１）を、たとえばアシル化，ウレ
イド化（チオウレイド化），アルキル化，アルケニル
化，チオ化，シリル化，リン酸化などの反応に付すこと
によって、化合物（Ｉ−２）に変換することもできる。
次に、該反応について詳述する。

アシル化 アミノ基のアシル化は溶媒中で、原料化合物と、基R¹
中のアシル基を含むアシル化剤、たとえばカルボン酸の
反応性誘導体とを反応させることにより行なうことがで
きる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえば酸
ハライド，酸無水物，アミド化合物，活性エステル，活
性チオエステル等が用いられ、このような反応性誘導体
を具体的に述べると次のとおりである。

１） 酸ハライド： ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド，酸
ブロミド等が用いられる。

２） 酸無水物： ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭酸
混合酸無水物，脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸、ピ
バル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等）から
なる混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば、安息
香酸等）からなる混合酸無水物、対称型酸無水物等が用
いられる。

３） アミド化合物： ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール，
イミダゾール,4−置換イミダゾール，ジメチルピラゾー
ル，ベンゾチアゾール，ベンゾトリアゾール等の環内の
窒素にアシル基が結合した化合物が用いられる。

４） 活性エステル： ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステ
ル，エチルエステル，メトキシメチルエステル，プロパ
ルギルエステル,4−ニトロフェニルエステル,2,4−ジニ
トロフェニルエステル，トリクロロフェニルエステル，
ペンタクロロフェニルエステル，メシルフェニルエステ
ル，ベンゾトリアゾリルエステル等のエステルの他、１
−ヒドロキシ−1H−２−ピリドン,N−ヒドロキシサクシ
ンイミド,N−ヒドロキシフタルイミド等とのエステル等
が用いられる。

５） 活性チオエステル： ここで活性チオエステルとしては、たとえば２−ピリ
ジルチオール,2−ベンズチアゾリルチオール等の複素環
チオール等とのチオエステル等が用いられる。

以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類
によって適宜選択される。

本反応において塩基の存在下実施される場合があり、
用いられる塩基としては、たとえば脂肪族第三アミン
（たとえばトリメチルアミン，トリエチルアミン，トリ
プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミンなど）、Ｎ−
メチルピペリジン,N−メチルピロリジン，シクロヘキシ
ルジメチルアミン,N−メチルモルホリンなどの第三アミ
ン，たとえばジ−ｎ−ブチルアミン，ジイソブチルアミ
ン，ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミン，
たとえばピリジン，ルチジン，γ−コリジンなどの芳香
族アミン，たとえばリチウム，ナトリウム，カリウムな
どのアルカリ金属，たとえばカルシウム，マグネシウム
などのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩など
が用いられる。

本方法においては、化合物（Ｉ−１）に対してカルボ
ン酸の反応性誘導体を通常約当量用いるが、反応に支障
のないかぎり過剰に用いることもできる。塩基を用いる
場合、塩基の使用量は、用いられる原料化合物（Ｉ−
１），カルボン酸の反応性誘導体の種類、他の反応条件
によって異なるが、化合物（Ｉ−１）に対して通常約当
量ないし30当量、好ましくは約当量ないし10当量であ
る。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、たとえばジオキサン，テトラヒドロフラン，ジエチ
ルエーテル，ジイソプロピルエーテル，プロピレンオキ
シド，ブチレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢
酸エチル，ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロ
ロホルム，ジクロロメタン,1,2−ジクロロエタン,1,1,1
−トリクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類、たと
えばベンゼン，トルエン,n−ヘキサンなどの炭化水素
類、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、たとえばアセトニトリ
ルなどのニトリル類など通常の有機溶媒が単独または混
合して用いられる。また、前述の塩基のうち液体のもの
は溶媒を兼ねて使用することもできる。反応温度は、反
応が進行するかぎり特に限定されないが、通常約−50℃
ないし150℃好ましくは約−30℃ないし80℃で行なわれ
る。用いられる原料、塩基、反応温度、溶媒の種類によ
り異なるが、通常数十分間から数十時間で反応は終了す
るが、ときに数十日間を要することもある。

ウレイド化（チオウレイド化） アミノ基のウレイド基あるいはチオウレイド基への変
換反応は例えば溶媒の存在下、原料化合物に、式R²⁶−
Ｎ＝Ｃ＝Ｚ（式中、R²⁶およびＺは前記と同意義を有す
る。）で表わされる置換イソシアネートあるいは置換イ
ソチオシアネートを反応させることによって行なわれ
る。該置換イソシアネートとしては、たとえば、メチル
イソシアネート，エチルイソシアネート，フェニルイソ
シアネート,p−ブロモフェニルイソシアネートなどが、
置換イソチオシアネートとしては、たとえば、メチルイ
ソチオシアネート，フェニルイソチオシアネートなどが
用いられる。本反応においては、化合物（Ｉ−１）に対
して置換イソシアネートあるいは置換イソチオシアネー
トを通常約当量用いるが、反応に支障のないかぎり過剰
に用いることもできる。用いられる溶媒としては、たと
えばテトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，酢酸エチ
ル，クロロホルム，ジクロロメタン，トルエンなどが用
いられる。反応温度は約−20℃から50℃付近、反応時間
は通常約10分間から５時間程度である。

アルキル化 化合物（Ｉ−１）のアミノ基に、炭素を介して結合す
る基としてアルキル基を有する化合物を得る反応は、以
下に、アルキル化として説明する。

化合物（Ｉ−１）のアルキル化は、化合物（Ｉ−１）
に、基R¹の該窒素に炭素を介して結合する基を含むアル
キル化剤を作用させることにより行なうことができる。
アルキル化剤としては、例えばプロピルクロリド，ブチ
ルクロリド，ベンジルクロリド，ブチルブロミド，ベン
ジルブロミド，アリルブロミド，ヨウ化メチル，ヨウ化
エチル，ヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキル化合
物、例えばジメチル硫酸，ジエチル硫酸等のジアルキル
硫酸化合物、例えばメチルメシレート，エチルメシレー
ト，メチルトシレート，エチルトシレート等の置換スル
ホン酸エステル化合物，ジハロゲン化アルキル化合物
（例、1,5−ジクロロペンタン,1,4−ジクロロブタン
等）等が用いられる。本反応は通常溶媒中で行なわれ、
使用される溶媒としては、水、メタノール，エタノー
ル，ベンジルアルコール，ベンゼン,N,N−ジメチルホル
ムアミド，テトラヒドロフラン，アセトニトリル等があ
げられる。本反応の温度は約20℃ないし200℃であり、
反応時間は約30分間から50時間である。本反応は反応条
件，例えば化合物（Ｉ−１）とアルキル化剤とのモル比
を変えることにより、第二アミン化合物，第三アミン化
合物あるいは第四アンモニウム化合物を選択的に製造す
ることができる。また段階的に反応を行なうことによ
り、窒素に異なる置換基を導入することも可能である。
アルキル以外の炭素を介して結合する基を導入する反応
も、上記と同様に行なうことができる。

又、該アルキル化は、化合物（Ｉ−１）とカルボニル
化合物とを還元剤の存在下で結合させて行なうことも出
来る。本反応で用いられる還元剤としては、水素化アル
ミニウムリチウム，水素化シアノホウ素ナトリウム，水
素化ホウ素ナトリウム，ナトリウム，ナトリウムアマル
ガム，亜鉛と酸との組み合わせ等があげられる。またパ
ラジウム，白金，ロジウム等を触媒とする接触還元によ
っても行なわれる。

アミノ基をR²⁸−NH−（イミノ基置換アルキルアミノ
基，アルキルイミノ基置換アルキルアミノあるいは置換
グアニジノ基）で表わされる化合物に変換する反応： アミノ基のイミノ基置換アルキルアミノ基、アルキル
イミノ基置換アルキルアミノ基への変換反応は、ジオキ
サン，テトラヒドロフラン,N,N−ジメチルホルムアミ
ド，クロロホルム，アセトン，アセトニトリル，水など
の溶媒中、たとえば、イミドエステル類と反応させるこ
とによって行なわれる。適当なイミドエステル類として
は、たとえば、メチルホルムイミデート，エチルホルム
イミデート，ベンジルホルムイミデート，メチルアセト
イミデート，エチルアセトイミデート，メチルフェニル
アセトイミデート，エチル Ｎ−メチルホルムイミデー
ト，メチル Ｎ−エチルホルムイミデート，メチル Ｎ
−イソプロピルホルムイミデートなどが用いられる。反
応温度は０℃から25℃付近、反応時間は通常１時間から
６時間程度である。アミノ基のグアニジノ基への変換反
応は、水,N,N−ジメチルホルムアミド，ヘキサメチレン
ホスホルアミドなどの溶媒中、たとえば、Ｏ−アルキル
または、Ｏ−アリールプソイド尿素、または、Ｓ−アル
キルまたは、Ｓ−アリールプソイドチオ尿素類と反応さ
せることによって行なわれる。上記プソイド尿素類とし
ては、Ｏ−メチルプソイド尿素、Ｓ−メチルプソイド尿
素、Ｏ−2,4−ジクロロフェニルプソイド尿素、Ｏ−N,N
−トリメチルプソイド尿素など、上記プソイドチオ尿素
類としては、Ｓ−ｐ−ニトロフェニルプソイドチオ尿素
などが用いられる。反応温度は０℃から40℃付近、反応
時間は通常１時間から24時間程度である。

アルケニル化（イミノ化） 化合物（Ｉ−１）のアルケニル化（イミノ化）は、化
合物（Ｉ−１）とカルボニル化合物（例、プロピオンア
ルデヒド，ジエチルケトン）との脱水縮合により行なう
ことが出来る。本反応は無溶媒でも進行するが、溶媒中
で行なうことも出来る。酸あるいは塩基を触媒として使
用することもある。また化合物（Ｉ−１）とカルボニル
化合物とを脱水剤の存在下あるいはディーンスタークの
ような脱水装置を用い加熱還流して製造することも出来
る。本反応で使用される溶媒としては、例えばベンゼ
ン，トルエン，ジクロロメタン，エタノール等であり、
反応温度は約０℃から200℃であり、反応時間は約１時
間から20時間である。触媒として用いられる酸として
は、例えばベンゼンスルホン酸，メタンスルホン酸，硫
酸，三フッ化ホウ素，塩化亜鉛等があり、塩基としては
水酸化カリウム，炭酸ナトリウムなどがあげられる。本
反応で用いられる脱水剤としては、モレキュラーシーブ
ス，シリカゲル，無水硫酸マグネシウム，無水硫酸ナト
リウムなどが挙げられる。

チオ化 化合物（Ｉ−１）のチオ化反応は、通常、化合物（Ｉ
−１）と、式R³⁶−SOn−Ｘ（式中、Ｘは塩素，臭素等の
ハロゲンを示し、R³⁶およびｎは前記と同意義を有す
る。）で表わされるハロゲン化チオ化合物（例、ハロゲ
ン化スルホニル，ハロゲン化スルフィニル，ハロゲン化
スルフェニル）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させる
ことにより行なわれる。本反応で用いられる溶媒として
は、例えば水，アセトン，ジオキサン,N,N−ジメチルホ
ルムアミド，ベンゼン，テトラヒドロフラン，ジクロロ
メタン，あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
塩基としては、ピリジン，ピコリン，トリエチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン,N−メチルモルホリン
などの有機塩基あるいは、水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸カ
リウムなどの無機塩基が用いられる。本反応は通常化合
物（Ｉ−１）に対しハロゲン化チオ化合物を約１当量，
塩基を約１当量ないし10当量使用し、反応温度は約−20
℃ないし80℃であり、反応時間は15分間ないし10時間で
ある。

本反応はハロゲン化チオ化合物のかわりにチオ酸無水
物（例、トリエンスルホン酸無水物，トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物など）を用いても行なわれる。また
例えば、Ｎ−スルホニル−Ｎ−メチルピロリジニウム,N
−スルホニルイミダゾリドあるいはＮ−スルホニル−1H
−1,2,4−トリアゾリドなどのチオ化試薬と反応させる
ことによっても行なうことができる。

シリル化 化合物（Ｉ−１）のシリル化反応は、通常、化合物
（Ｉ−１）と、式 あるいはR⁴⁰′−Ｘ（式中、R^37-39は前記と同意義を有
し、R⁴⁰′はシリル^※を、Ｘはハロゲンをそれぞれ示
す。）で表わされるハロゲン化シリル化合物（例、シリ
ルクロリド化合物，シリルブロミド化合物）とを塩基の
存在下に反応させることにより行なうことができる。該
塩基としては、たとえばピリジン，ピコリン，トリエチ
ルアミン，ジイソプロピルエチルアミン,N−メチルモル
ホリンなどの有機塩基が挙げられる。反応は溶媒中で行
なうのが好ましく、該溶媒としてはたとえばアセトン，
ジオキサン,N,N−ジメチルホルムアミド，ベンゼン，テ
トラヒドロフラン，ジクロロメタンなどが挙げられる。
反応温度は約−20℃ないし溶媒の沸点まで、あるいは約
−20℃ないし80℃であり、反応時間は約15分間ないし20
時間である。

リン酸化 化合物（Ｉ−１）のリン酸化反応は、通常化合物（Ｉ
−１）と約当量の式 （式中、R⁴¹,R⁴²は前記と同意義を有する。）で表わさ
れるリン酸クロリド（例えばジメチルリン酸クロリド，
ジエチルリン酸クロリド，ジフェニルリン酸クロリド，
ジベンジルリン酸クロリドなど）とを約当量ないし過剰
量の塩基と溶媒中で反応させることにより行なわれる。
塩基としてはピリジン，ピコリン，トリエチルアミン,N
−メチルモルホリンなどの有機塩基あるいは、水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸
ナトリウムなどの無機塩基などが用いられる。溶媒とし
てはたとえば水，アセトン，アセトニトリル，ジオキサ
ン,N,N−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，
ジクロロメタンなど、あるいはこれらの混合溶媒が用い
られる。反応温度は約−20℃ないし80℃であり、反応時
間は15分間ないし15時間である。

化合物（Ｉ−３）を、たとえばアシル化，ウレイド化
（チオウレイド化），アルキル化，アルケニル化，チオ
化，シリル化，リン酸化などの反応に付すことによっ
て、化合物（Ｉ−２）に変換することができる。該変換
反応は、上記した化合物（Ｉ−１）から化合物（Ｉ−
２）への変換反応と同様に行なうことができる。

また、化合物（Ｉ−２）を、たとえばカルボキシル基
のエステル化反応，カルボキシル基のアミド化反応に付
すことにより、化合物（Ｉ′）または（Ｉ−１）に変換
することもできる。次に該反応について説明する。

カルボキシル基のエステル化 カルボキシル基のエステル化は、たとえば次の方法に
より行なわれる。

１） 原料化合物をジアゾアルカン、例えば、ジアゾメ
タン，フェニルジアゾメタン，ジフェニルジアゾメタン
など、と溶媒、例えばテトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，酢酸エチル，アセトニトリルなど、の中で、約０℃
ないし還流温度で約２分間から２時間反応させる。

２） 原料化合物のアルカリ金属塩を活性化アルキルハ
ライド、例えば、ヨウ化メチル，ベンジルブロミド,p−
ニトロ−ベンジルプロミド,m−フエノキシベンジルブロ
ミド,p−ｔ−ベチルベンジルブロミド，ピバロイルオキ
シメチルクロリド，などと反応させる。適当な反応条件
は、溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−
ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホルアミ
ドなどを使用し、約０℃ないし60℃で、約２分間から４
時間反応させる。この反応液中にトリエチルアミンなど
を共存させても反応の進行には差しつかえない。

３） 原料化合物を式R⁴⁴−OHまたはR⁴⁴′−OH［式中、
R⁴⁴,R⁴⁴′は前記と同意義を有する。］で示されるアル
コール、例えば、メタノール，エタノール，ベンジルア
ルコールなどと反応させる。この反応は、カルボジイミ
ド縮合剤、例えば、DCCなどの存在下で行なわれる。約
０℃ないし還流温度で、約15分間ないし18時間行ない、
溶媒としてはクロロホルム，ジクロロメタン，ジクロロ
エタンなどが用いられる。

４） 原料化合物を酸クロリド、たとえば、クロロ炭酸
エチル，クロロ炭酸ベンジルなどと反応させて得られた
原料化合物の酸無水物をアルコール、例えば、３）に挙
げたものと、３）に記載の反応条件下で反応させる。こ
の無水物は原料化合物を酸クロリドと、溶媒、例えば、
テトラヒドロフラン，ジクロロメタン，などの中で25℃
ないし還流温度で、約15分間ないし10時間反応させるこ
とにより得られる。

５） 原料化合物をシリル化剤たとえばトリメチルシリ
ルクロリド,t−ブチル−ジメチルシリルクロリドとトリ
エチルアミンなどとの共存化、溶媒たとえばジクロロメ
タン，クロロホルム，テトラヒドロフランなどの中で約
０℃ないし還流温度で約15分間ないし16時間反応させ
る。

カルボン酸化合物のアミド化 カルボン酸のアミド化は、原料化合物を酸クロリド、
たとえば、クロロ炭酸エチル，クロロ炭酸ベンジル，ピ
バリン酸クロリドまたは酸無水物、たとえば無水酢酸，
無水トリフルオロ酢酸などで原料化合物の酸無水物を合
成し、アンモニア又は選んだアミン、例えば、前記のア
ルキル−，ジアルキル−，アラルキル−又は複素環アミ
ン類とを反応させることにより行なわれる。あるいはカ
ルボン酸と上記アミン類とをDCC,N−３−ジメチルアミ
ノプロピル−Ｎ−エチルカルボジイミドなどの縮合剤の
存在下反応させることによっても行なわれる。

上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン，テトラヒド
ロフラン,N,N−ジメチルホルムアミドなどの中で約０℃
ないし還流温度で約15分間ないし16時間反応させること
により行なわれる。

化合物（Ｉ）においてR²がメトキシである化合物は、
化合物（Ｉ′）においてR²が水素である化合物をメトキ
シ化反応に付すことによっても製造できる。

メトキシ化 上記のメトキシ化は、ペニシリン，セファロスポリン
の分野で行なわれている。６位あるいは７位のメトキシ
化法を適用することができる。ペニシリンあるいはセフ
ァロスポリンのメトキシ化については、たとえばE.M.Go
rdon,R.B.Sykesらケミストリー・アンド・バイオロジー
・オブ・ベーターラクタム・アンティビオティクス（Ch
emistry and Biology of β−Lactam Antibiotics）vo
l.1,p.199（1982）,Academic Pressに詳しく述べられて
おり、（１）ジアゾ中間体，（２）アシルイミン中間
体，（３）ケテンイミンおよび関連イミン中間体，
（４）キノイドイミン中間体，（５）スルフェンイミン
中間体，（６）エンイミン中間体、等を経由する方法が
記載されている。これらのいずれの方法によっても、目
的化合物を製造することが可能であるが代表的なメトキ
シ化の例として、アシルイミン中間体を経由する方法に
ついて詳しく説明する。

メトキシ化反応は、原料化合物をメタノールの存在
下，メタノールのアルカリ金属塩とハロゲン化剤とを作
用させることにより行なわれる。メタノールのアルカリ
金属塩としては、リチウムメトキシド，ナトリウムメト
キシド，カリウムメトキシド等が用いられる。またハロ
ゲン化剤としては、例えばｔ−ブチルピポクロリド,N−
クロルスクシンイミド,N−ブロモスクシンイミド,N−ク
ロルアセトアミド,N−ブロモアセトアミド,N−クロルベ
ンゼンスルホンアミド，塩素，臭素などが用いられる。
本反応は溶媒中で行なわれ、溶媒としては、例えばテト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジクロロメタン，クロロ
ホルム，アセトニトリル，メタノール,N,N−ジメチルホ
ルムアミド等が使用される。本反応は原料化合物を前記
溶媒に溶解または懸濁し、これにメタノールのアルカリ
金属，メタノールおよびハロゲン化剤を加え反応させ
る。この際原料化合物に対してメタノールは１当量以
上、メタノールのアルカリ金属塩は約１ないし3.5当
量，ハロゲン化剤は約１ないし２当量加えて反応させる
ことが好ましい。反応は約−80℃ないし30℃で進行し、
反応系内を酸性にすることにより反応が停止される。反
応停止のための適当な酸としては、例えばギ酸，酢酸，
トリクロル酢酸等が用いられる。反応終了後、過剰のハ
ロゲン化剤は、例えばチオ硫酸ナトリウム，亜リン酸の
トリアルキルエステル等の還元剤で処理することにより
除去される。

化合物（Ｉ′）においてR²がホルミルアミノである化
合物は、化合物（Ｉ′）においてR²が水素である化合物
をホルミルアミノ化反応に付すことによっても製造でき
る。

ホルミルアミノ化 ホルミルアミノ化は、化合物（Ｉ′）においてR²が水
素である化合物を一般式 ［式中、R¹は窒素を介する有機残基における窒素以外
の部分を、R³,R⁴,R⁵およびR⁶は前記と同意義を有す
る。］で表わされるイミン体とし、これに式 ［式中、ＷおよびＷ′は同一または異なって水素，シリ
ル^※（R¹におけるシリル^※について上記したような置換
基で置換されていてもよいシリルを示す。），スタニル
またはホスホリル］で表わされるホルムアミドの親核性
誘導体を作用させることにより行なわれる。なかでも好
適なホルムアミドの親核性誘導体は、N,N−ビス（トリ
メチルシリル）ホルムアミドである。該ホルミルアミド
化反応は通常、溶媒中で、窒素，アルゴン等の不活性雰
囲気下で行なわれ、反応温度は約−100℃ないし−20℃
であり、好ましくは約−80℃ないし−50℃である。反応
時間は約10分間ないし８時間であり、好ましくは約15分
間ないし２時間である。使用される溶媒としては好適に
は非プロトン系溶媒であればよく、例えばテトラヒドロ
フラン,N,N−ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルホス
ホルアミドまたはジオキサンである。W,W′がともに上
記したようなシリル^※の場合は、更に、残るもう一方の
シリル^※を除去すべく、上記ホルムアミドの親核性誘導
体との反応に引き続き、公知方法に従い、酸あるいは塩
基による加水分解することによりホルミルアミド基を生
成することができる。なお原料化合物であるイミン体の
製造は前記メトキシ化のE.M.Gordonらの文献に記載の方
法と同様の方法で製造することができる。

かくして得られる目的化合物は、自体公知の手段たと
えば濃縮，液性変換，転溶，溶媒抽出，凍結乾燥，結晶
化，再結晶，分留，クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。

目的化合物は基本骨格中に２個以上の不斉炭素がある
ため理論上４種類以上の立体異性体が存在するがそれら
の各異性体，およびそれらの混合物も本発明に含まれ
る。またR¹で示される基に不斉炭素を有する場合および
エステルの場合、基本骨格の２位の−COOR⁴⁴［式中、R
⁴⁴は前記と同意義を有する］で表わされる基に不斉炭素
を有する場合も同様に立体異性体を生ずるが、それらの
各異性体，およびそれらの混合物も本発明に含まれる。
前記の反応でこれらの異性体が混在して生成する場合に
は必要に応じて、それぞれの異性体を種々のクロマトグ
ラフィー，再結晶等の常法により単離することができ
る。

本発明の化合物は、塩基と作用し合って塩を形成する
ことがあり得る。該塩としてはたとえばナトリウム，カ
リウム，リチウム，カルシウム，マグネシウム，アンモ
ニウム塩などの無機塩基との塩，たとえばピリジン，コ
リジン，トリエチルアミン，トリエタノールアミンなど
の有機塩基との塩などが挙げられる。

本発明の化合物が遊離形で得られた場合にこれを常套
手段を用いて塩を形成させてもよく、また、塩として得
られたものを常套手段を用いて遊離形としてもよい。

また目的化合物は分子内塩を形成する場合もあり、そ
の場合も本発明に含まれる。

目的化合物の立体異性体はそれぞれ単独で、あるいは
混合物のいずれの状態でも医薬として使用することがで
きる。

本発明方法において原料化合物として用いられる化合
物（II）は、たとえば次の方法により製造することがで
きる。なお、式中のR¹′,R²,R³,R⁴,R⁵およびR⁶は、前記
と同意義を示す。

化合物（II）の製造法 本工程は、式 ［式中、R⁴⁹は水素または水銀，銀，タリウムなどの金
属イオンを、R⁵⁰は水素または水素に変換され得る基を
示す。R¹′およびR²は前記と同意義を有する。］で表わ
される化合物（IV）と、式 ［式中、R⁵¹は脱離基を、R⁵²はカルボキシル基またはそ
れから誘導され得る基をそれぞれ示す。R³,R⁴,R⁵および
R⁶は前記と同意義を示す。］で表わされる化合物（Ｖ）
とを反応させ、式 ［式中、R¹′,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁵⁰およびR⁵²は前記と同
意義を示す。］で表わされる化合物（VI）を得、当該化
合物のR⁵²がカルボキシル基でない場合、R⁵²をカルボキ
シル基に変換し、またR⁵⁰が水素でない場合、R⁵⁰を水素
に変換し、あるいは、要すればR¹′およびR⁶を脱保護等
の変換反応に付して化合物（II）を製造する工程であ
る。上記式（IV）におけるR⁴⁹としては、例えば水素ま
たは水銀，銀，タリウムなどの金属イオンが挙げられ
る。上記式（IV），（VI）におけるR⁵⁰としては、水素
または、たとえばトリメチルシリル,t−ブチルジメチル
シリル，ジフェニルメチルシリルなどのシリル基、たと
えばイソプロピリデン酢酸エステル基 （式中、R⁵³はR¹に関して前記したような炭素を介する
有機残基］が挙げられる。上記式（Ｖ）におけるR⁵¹で
示される脱離基としては、たとえばハロゲン（例、ブロ
ム，クロル）置換基（例、アルキル、アリール）（アル
キル，アリールとしてはR¹に関して前記した置換基と同
様のものが挙げられる。）を有するスルホニルオキシ
（その具体例としては、たとえばｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ,p−ニトロフェニルスルホニルオキシ，メタン
スルホニルオキシ），ジ置換ホスホリルオキシ（例、ジ
フェニルホスホリルオキシ，ジエチルホスホリルオキ
シ）などが挙げられる。

上記式（Ｖ），（VI）におけるR⁵²としては、カルボ
キシル基または、たとえばｔ−ブチオキシカルボニル，
ベンジルオキシカルボニル,4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル，ジフェニルメチルオキシカルボニル，アリー
ルオキシカルボニルなどのカルボン酸エステルが挙げら
れる。

化合物（IV）と化合物（Ｖ）とを反応させ、化合物
（VI）に変換する工程は、溶媒中、反応に支障のない限
り、たとえばトリエチルアミン，ジイソプロピルアミ
ン，ピリジン,4−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を
使用する場合もある。溶媒としては、たとえばジクロル
メタン，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ベンゼン，トルエン，アセトニトリル,N,N−ジメチ
ルアセトアミド,N,N−ジメチルホルムアミド，ヘキサメ
チルホスホルアミドなどが挙げられる。反応温度は、通
常−20℃ないし100℃程度であり、反応時間は約10分間
ないし50時間程度である。

化合物（VI）から化合物（II）への反応は、化合物
（VI）のR⁵⁰がシリル基の場合、溶媒中酸（たとえば塩
酸，酢酸，ギ酸，トリフルオロ酢酸などが挙げられ
る。）あるいはフッ素アニオン（たとえばテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム・フルオライド，カリウムフルオラ
イド，トリチルボロンテトラフルオライドなどが挙げら
れる。）と反応させることにより行われる。R⁵⁰がイソ
プロピリデン酢酸エステル基の場合、酸化剤（たとえ
ば、過マンガン酸カリウム，オゾン）と反応させること
によって行われる。また化合物（VI）のR⁵²が前記した
カルボキシル基から誘導される基である場合及び化合物
（VI）において、R¹′で表わされる基がシリル基（該シ
リル基がアルキル基等で置換されている場合も含む）で
保護されている場合等には（Ｉ′）から（Ｉ）を製造す
る方法に関連して、R¹′およびR⁶の変換反応として前記
した脱保護反応に付すことにより、化合物（VI）から化
合物（II）へ変換される。たとえばR⁵²がｔ−ブチルオ
キシカルボニルまたはジフェニルメチルオキシカルボニ
ルの場合、アニソールの存在下トリフルオル酢酸と反応
させて実施される。ベンジルオキシカルボニルまたは４
−ニトロベンジルオキシカルボニルの場合、接触還元反
応によって実施される。

原料化合物である化合物（IV）は、公知の種々の方法
又はそれに準じる方法により製造することができる。た
とえばつぎに掲げる文献などにより、化合物自体が公知
であるか、またはそれらに記載の方法に準じて化合物
（IV）を得ることができる。

（１）ハマシマら（Y.Hamashima et.al.）“リーセント
・アドバンス イン ザ ケミストリー オブ β−ラ
クタム アンティバイオティックス（Recent Advences
in the Chemistry of β−Lactam Antibiotics）"No.2
8,243−251頁（1977）。

（２）クーパーら（R.D.G.Cooper,G.A.Koppel），“ケ
ミストリー アンド バイオロジー オブ β−ラクタ
ム アンティバイオティックス（Chemistry and Biolog
y of β−Lactam Antibiotics）"1巻１〜92頁,2巻315〜
360頁（1982）。

（３）ヒライら（K.Hirai et.al.）テトラヘドロン レ
ターズ23巻4021（1982）。

（４）ヤナギサワら（H.Yanagisawa et.al.）テトラヘ
ドロン レターズ24巻1037（1983）。

化合物（IV）（R²が水素,R¹′がＮを介する有機残基
の場合）はたとえば次反応式に従っても製造することが
できる。

［式中、φはフェニール基を、その他の各記号は前記と
同意義を示す。］ 化合物（VII）［E.G.Brain et.al.,J.Chem.Soc.Perki
n I,447（1976）］から化合物（VIII）を得る反応は、
化合物（VII）を溶媒中で、塩基の存在下、トリチルメ
ルカプタンと反応させることによって行なわれる。塩基
としては、たとえば、トリエチルアミン，トリ−ｎ−ブ
チルアミンなどの有機アミン類、たとえばリチウム，ナ
トリウム，カリウム，セシウムなどのアルカリ金属の水
素化物，水酸化物，炭酸塩などが用いられる。溶媒とし
ては反応を阻害しないかぎりどのようなものでもよく、
具体的には例えば水，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，アセトニトリル,N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−
ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルホスホルアミドあ
るいはこれらの混合溶媒などが用いられる。反応時間は
約５分間ないし30時間程度であり、反応温度は、通常約
−20℃ないし100℃程度である。

化合物（VIII）から化合物（IX）への反応は、化合物
（VIII）を溶媒中で酸と反応させることによって行われ
る。酸としては、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸，
塩酸，ギ酸などが用いられる。溶媒は反応を阻害しない
かぎりどのようなものでもよく、具体的には例えば、
水，テトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリ
ル，アセトン，ジグロルメタン，酢酸エチルおよびこれ
らの混合溶媒などが用いられる。

化合物（IX）から化合物（Ｘ）への反応は、ペニシリ
ンの６位のアミノ基あるいはセファロスポリンの７位の
アミノ基への保護基の導入反応あるいはアシル化反応に
準じて行なうことができる。より具体的には、（Ｉ′）
から（Ｉ）への製造に関し、R¹′の変換反応として、前
記したアシル化の方法に従い行なうことができる。

前記式中、R⁵⁰が前記した意義のうち、水素に変換さ
え得る基である場合、化合物（Ｘ）から化合物（XI）の
反応は、化合物（Ｘ）を溶媒中例えばトリメチルシリル
クロリド,t−ブチルジメチルシリルクロリド,t−ブチル
ジメチルシリルトリフレートあるいはジフェニルメチル
シリルクロリド等のシリル化剤と塩基の存在下反応させ
ることによって行われる。溶媒は、反応を阻害しないか
ぎりどのようなものでもよく、具体的には例えばジクロ
ルメタン，酢酸エチル，ベンゼン，クロロホルム,N,N−
ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミドなど
があげられる。塩基としては、トリエチルアミン，トリ
−ｎ−ブチルアミン,N,N−ジメチルアミノピリジン，イ
ミダゾールまたはメチルイミダゾールなどの有機アミン
類が挙げられる。反応時間は約５分間ないし30時間程度
であり、反応温度は、通常約−20℃ないし100℃程度で
ある。

化合物（XI）から化合物（IV）への変換反応は、溶媒
中、例えば、塩化第二水銀，硝酸第二水銀，硝酸銀また
は硝酸タリウム等を加えることにより、水銀，銀，また
はタリウムなどの金属イオン存在下で行われる。R⁴⁹が
水素の化合物（IV）は、更に、前記のようにして得た生
成物を硫化水素と反応させることにより得られる。また
R⁵⁰が水素の化合物（IV）は、さらに、たとえば塩酸等
の無機酸、または、例えば酢酸，ギ酸，トリフルオル酢
酸などの有機酸等の酸を作用させることによって得られ
る。反応溶媒は、メタノール，エタノール，テトラヒド
ロフラン，ジクロルメタン，酢酸エチル，クロロホル
ム,N,N−ジメチルアセトアミド,N,N−ジメチルホルムア
ミドなどが具体例として挙げられ、反応温度は通常約−
78℃から50℃程度で行われるが、これ以外の温度で行な
ってもよい。

原料化合物である化合物（Ｖ）においてR⁵²が前記し
た意義のうち、カルボキシル基から誘導される基である
場合、たとえば次の方法により製造することができる。

［式中、各記号は、前記と同意義を有する。］ 化合物（XII）を、溶媒中臭素，塩素などのハロゲン
化剤を作用させて化合物（XIII）に変換し、これをペプ
タイド分野で知られている自体公知のカルボン酸のエス
テル化等の方法、就中、（Ｉ）へ導くための（Ｉ′）の
R¹′および／またはR⁶の変換反応に関して前記したエス
テル化の方法に従って化合物（Ｖ）に変換する。化合物
（XII）から化合物（XIII）への反応に用いられる溶媒
としては、酢酸，クロロホルム，ジクロルメタン，四塩
化炭素などが挙げられ、反応温度は通常約−20℃ないし
100℃、で行われる。

化合物（XIII）から化合物（Ｖ）への変換は、例えば
塩酸または硫酸などの酸の存在下、メタノール，エタノ
ール，ベンジルアルコールを作用させること、例えばジ
アゾメタン，ジフェニルジアゾメタンを作用させるこ
と、または例えば硫酸存在下イソブテンを作用させるこ
となどの方法によってエステル化された化合物（Ｖ）に
変換される。

原料化合物として用いられる化合物（XII）は、たと
えば次の方法により製造することができる。なお、式中
のR³,R⁴,R⁵およびR⁶は、前記と同意義を有する。

化合物（XIV）→化合物（XII）： 本工程は、式 で表わされる化合物の２つあるカルボキシル基のうち１
位のカルボキシル基のみを選択的にエステル化し、モノ
フエステル体である化合物（XII）を製造する工程であ
る。本反応は化合物（XIV）を溶媒中で、当量の塩基の
存在下、約当量ないし小過剰のエステル化剤と反応させ
ることにより行なわれる。ここで用いられるエステル化
剤としては、たとえばヨウ化メチル，ベンジルブロミ
ド,p−ニトロベンジルブロミド,m−フェノキシベンジル
ブロミド,p−ｔ−ブチルベンジルブロミド，ジフェニル
メチルブロミド，ピバロイルオキシメチルクロリドなど
のハライド類，たとえば硫酸ジメチル，硫酸ジエチルな
どの硫酸ジアルキル類などが挙げられる。塩基として
は、たとえば、ジイソプロピルアミン，ジシクロヘキシ
ルアミン，シクロヘキシルイソプロピルアミン，トリエ
チルアミン，トリプロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルア
ミン，ジイソプロピルエチルアミン,DABCO,DBU,N−メチ
ルモルホリン,N−メチルピペリジン,N−メチルピロリジ
ン,3,4−ジヒドロ−2H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン
−２−オン,4−ジメチルアミノピリジン，ピリジン，ル
チジン，γ−コリジンなどの有機アミン類，たとえばリ
チウム，ナトリウム，カリウム，セシウムなどのアルカ
リ金属との水素化物，水酸化物，炭酸塩などが用いられ
る。

溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジ
メチルアセトアミド，ヘキサメチルホスホルアミド，ジ
メチルスルホキシド，ジクロロメタン，アセトニトリ
ル，テトラヒドロフランなどが用いられる。反応温度
は、通常約−20℃ないし100℃程度であり、反応時間
は、約５分間ないし30時間程度である。

化合物（XIV）→化合物（XV）→化合物（XVI）→化合物
（XII）： 本工程は、化合物（XIV）にベンジルカルバメートを
反応させ、式 で表わされる化合物（XV）を製造し、次いでこれをエス
テル化反応に付すことにより、式 で表わされる化合物（XVI）に変換した後、酸処理する
ことにより、化合物（XII）を製造する工程である。

本反応は化合物（XIV）に対し、ベンジルカルバメー
トを約当量ないし小過剰用い、通常無溶媒で減圧下に加
熱して脱水縮合することにより行なわれる。減圧度は約
0.1mmHgないし50mmHg程度である。反応温度は、通常約5
0℃ないし120℃程度であり、反応時間は、約30分間ない
し20時間程度である。化合物（XV）はついでエステル化
反応に付し、化合物（XVI）に変換する。エステル化反
応は前記の化合物（XIV）から化合物（XII）へのエステ
ル化と同様の条件を適用することにより実施される。さ
らにたとえばジアゾメタンなどのようなジアゾアルカン
類と、あるいはたとえばメタノール，エタノール，ベン
ジルアルコールなどと、たとえばDCCなどのカルボジイ
ミド縮合剤の存在下にエステル化を行なう場合もある。
エステル化の方法は適宜目的とするエステルにより選択
されるが、ここで用いられるエステルは次反応で酸を使
用するために比較的酸に安定なものが選ばれる。化合物
（XVI）は酸処理することにより化合物（XII）へ変換さ
れる。ここで用いられる酸としては、たとえば過剰量の
塩酸，硫酸，臭化水素酸，過塩素酸，過ヨウ素酸，ギ
酸，酢酸，トリフルオロ酢酸,p−トルエンスルホン酸な
どが単独あるいは組み合わせて用いられる。それらの中
で臭化水素酸−酢酸を組み合わせたものが好適である。
反応温度は約０℃ないし50℃程度であり、反応時間は約
15分間ないし５時間程度である。

化合物（XIV）→化物物（XVII）→化合物（XII）： 本工程は化合物（XIV）にハロゲン炭酸エステルを反
応させ式 で表わされる化合物（XVII）に導き、ついで脱炭酸する
ことにより化合物（XII）を製造する工程である。２−
オキソグルタル酸（化合物（XIV）においてR³＝R⁴＝R⁵
＝Ｈの化合物）とクロロ炭酸エチルとを反応させ、つい
で脱炭酸して２−オキソグルタル酸の１−エチルエステ
ルを合成した例は文献上既知である。［J.M.Domagala.,
テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）21
巻,4997頁,1980年］。本反応は化合物（XIV）を溶媒中
で塩基の存在下に、ハロゲノ炭酸エステルと反応させ、
ついで脱炭酸することにより化合物（XII）を製造す
る。ハロゲノ炭酸エステルの具体例として、たとえば、
クロロ炭酸メチル，クロロ炭酸エチル，クロロ炭酸ベン
ジル，クロロ炭酸−2,2,2−トリクロロエチルなどが挙
げられる。ここで用いられる塩基としては、たとえばト
リエチルアミン，トリプロピルアミン，トリ−ｎ−ブチ
ルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリエチレン
ジアミン,DABCO,DBU,N−メチルモルホリン,N−メチルピ
ペリジン,N−メチルピロリジン,3,4−ジヒドロ−2H−ピ
リド［1,2−ａ］ピリミジン−２−オン,4−ジメチルア
ミノピリジン，ピリジン，ルチジン，γ−コリジンなど
の有機アミン類、たとえばリチウム，ナトリウム，カリ
ウム，セシウムなどのアルカリ金属、たとえばマグネシ
ウム，カルシウムなどのアルカリ土類金属あるいはこれ
らの水素化物，水酸化物，炭酸塩あるいはアルコラート
類などが用いられる。溶媒としては、たとえばジクロロ
メタンクロロホルム，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ベンゼン，トルエン，アセトニトリル，ジメチルア
セトアミド，ジメチルホルムアミドなどの通常の溶媒が
用いられる。本反応は化合物（XIV）に対して約当量の
塩基ならびに約当量のハロゲノ炭酸エステルが使用され
る。反応温度は通常約−30℃ないし60℃であり、反応時
間は約１分間ないし２時間程度である。化合物（XVII）
はとくに単離する必要がなく、前記反応条件で脱炭酸反
応も引き続き進行し、化合物（XII）を一挙に得ること
ができる。

化合物（XIV）→化合物（XVII）→化合物（XII）： 本工程は化合物（XIV）に脱水剤を作用させ、酸無水
物である式 で表わされる化合物（XVIII）を製造し、ついでアルコ
ールを反応させ、化合物（XII）を製造する工程であ
る。本反応で用いられる脱水剤としては、たとえばオキ
シ塩化リン，チオニルクロリド，クロロスルホン酸など
のハロゲン化合物、たとえば無水酢酸，無水トリフルオ
ロ酢酸などの低級脂肪酸の酸無水物、たとえばアセチル
クロリドなどの酸ハライド、たとえばN,N′−カルボニ
ルジイミダゾール,N−トリフルオロアセチルイミダゾー
ルなどのイミダゾール誘導体、DCCなどが挙げられる。
上記の酸ハライドを使用する時は、たとえばピリジン，
トリエチルアミンなどの有機塩基を併用する場合もあ
る。本反応は化合物（XIV）に対し、約当量ないし過剰
量の脱水剤を使用し、溶媒中で行なうか、あるいは脱水
剤が液体の場合は溶媒を兼ねて行なわれる。溶媒として
は、たとえば、ジクロメタン，ベンゼン，トルエン，ア
セトニトリルなどが用いられる。反応温度は、通常約０
℃ないし100℃程度であり、反応時間は約15分間から30
時間程度である。ついで化合物（XVIII）と約当量ない
し過剰量のアルコールを反応させると、化合物（XII）
が得られる。ここでアルコールとしては、R⁴⁴OHまたはR
⁴⁴′OH［式中、R⁴⁴およびR⁴⁴′は前記と同意義を有す
る。］で表わされるアルコールが用いられる。たとえば
メチルアルコール，エチルアルコール，ベンジルアルコ
ール,p−ニトロベンジルアルコール,t−ブチルアルコー
ルなどが挙げられる。この反応では、たとえば硫酸,p−
トルエンスルホン酸，塩化亜鉛，酢酸ナトリウム，ピリ
ジン,4−ジメチルアミノピリジン,4−ピロリジノピリジ
ン，トリエチルアミン，炭化カルシウムなどの触媒を用
いる場合もある。反応温度は、約０℃ないし100℃程度
であり、反応時間は約10分間ないし４日間程度である。

化合物（XIV）→化合物（XIX）→化合物（XX）→化合物
（XXI）→化合物（XII）： 本工程は化合物（XIV）をジエステル化して式 で表わされる化合物（XIX）を製造し、ついで１位のエ
ステル基のみを選択的に加水分解し、式 で表わされる化合物（XX）に変換後、１位のカルボキシ
ル基に５位のエステル基と異なるエステル基を導入し、
式 で表わされる化合物（XXI）を得、最後に５位のエステ
ル基のみを選択的にカルボキシル基に変換し、化合物
（XII）を製造する工程である。上記式（XIX），（X
X），（XXI）におけるR⁵³としては、たとえばメチル，
エチルなどのアルキル基たとえばベンジル,p−ブロムベ
ンジル,p−ニトロベンジルなどのアラルキル基などが挙
げられる。

化合物（XIV）から化合物（XIX）の反応は、さきに化
合物（XIV）から化合物（XII）の製造法で記載した方法
において、エステル化剤および塩基を化合物（XIV）に
対し、それぞれ約２当量ないし過剰量使用することによ
り行なわれる。化合物（XIX）から化合物（XX）の加水
分解は、通常、たとえばリチウム，ナトリウム，カリウ
ム，セシウムなどのアルカリ金属の水酸化物，炭酸塩，
アルコラートなどの塩基により溶媒中で行なわれる。溶
媒としては、水，メタノール，エタノール，テトラヒド
ロフラン，ジメチルスルホキシドなどが単独にあるいは
混合溶媒として用いられる。本加水分解反応は、化合物
（XIX）に対して約当量の塩基を用いて行なわれる。反
応温度は、通常約０℃ないし80℃程度であり、反応時間
は、約10分間ないし20時間程度である。化合物（XX）か
ら化合物（XXI）のエステル化反応は、さきに化合物（X
IV）から化合物（XII）の製造法で記載した方法に従っ
て行なうことができる。さらに化合物（XX）を酸触媒存
在下イソブテンと反応させｔ−ブチルエステルを製造す
る場合もある。化合物（XXI）から化合物（XII）への変
換反応は、１位のエステル基が塩基に対して安定であ
り、５位のエステル基が安定でない場合（たとえば、R⁶
＝ｔ−ブチル,R⁵³＝メチルなどの場合）は、前記の化合
物（XIX）から化合物（XX）へのアルカリ加水分解の方
法を適用することにより達成される。また１位のエステ
ル基が還元条件に安定であり、５位のエステル基が安定
でない場合（たとえば、R⁶＝ｔ−ブチル,R⁵³＝ベンジル
などの場合）は、還元による方法により選択的にモノエ
ステル体［化合物（XII）］が得られる。還元方法とし
ては、たとえばパラジウム炭素，パラジウム黒，パラジ
ウム炭酸バリウム，酸化白金，白金黒，ラネ−ニッケル
などの金属触媒を用いる触媒還元による方法、たとえば
亜鉛，鉄，クロムなどの金属と、たとえば塩酸，ギ酸，
酢酸などの酸による還元方法などが適用される。還元に
よる方法は通常溶媒中で行なわれ、たとえば水，メタノ
ール，エタノール，酢酸エチル，アセトンあるいは上記
の酸などが用いられる。反応温度は通常約０℃ないし60
℃程度であり、反応時間は約10分間ないし20時間であ
る。

化合物（XXII）→化合物（XXIII）→化合物（XXIV）→
化合物（XXV）→化合物（XXI）→化合物（XII）： 本工程は、式 で表わされる化合物（XXII）をエステル化し、式 で表わされる化合物（XXIII）に導いた後、加水分解反
応に付して、式 で表わされる化合物（XXIV）を得、これを再びエステル
化して、式 で表わされる化合物（XXV）に変換し、さらに水酸基を
酸化して化合物（XXI）（前出）とし、これを前記した
化合物（XXI）から化合物（XII）の反応に付し、化合物
（XII）を製造することができる。

原料化合物（XXII）においてR³＝R⁴＝R⁵＝Ｈである化
合物は文献既知であり、グルタミン酸から容易に合成す
ることができる［M.Taniguchi et al.,テトラヘドロン
（Tetrahedron），30,3547（1974）参照］。R³〜R⁵に置
換基のある化合物も、この方法に準じて合成することが
できる。化合物（XXII）から化合物（XXIII）へのエス
テル化は、さきに化合物（XIV）から化合物（XII）への
製造法で記載した方法と同様にして製造される。さらに
化合物（XXII）をたとえばイソブテンなどのアルケン
と、たとえば硫酸，塩酸等の酸あるいは三フッ化ホウ素
などを触媒として付加させ、ｔ−アルキルエステルを製
造する場合もあり、本反応は通常溶媒中で行なわれる。
溶媒としては、ジクロロメタン，クロロホルム，ジオキ
サン，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ベンゼ
ンなどが用いられ、過剰量のイソブテンを導入後、密封
し、約０℃ないし50℃で、約５時間ないし数日間程度反
応させることにより実施される。化合物（XXIII）から
化合物（XXIV）のアルカリによる加水分解は、さきの化
合物（XIX）から化合物（XX）の製造法で記載した方法
が適用できる。なお、本反応を行なうためには化合物
（XXIII）のエステル基がアルカリに対して比較的安定
なもの（たとえばR⁶＝ｔ−ブチルオキシカルボニル）を
選択する必要がある。化合物（XXIV）から化合物（XX
V）へのエステル化は、前記の化合物（XV）から化合物
（XVI）への方法と同様に実施される。化合物（XXV）か
ら化合物（XXI）への酸化反応は、化合物（XXV）を溶媒
中で、酸化剤と処理することにより行なわれる。酸化剤
としては、たとえば過マンガン酸カリウム，二酸化マン
ガン，ジメチルスルホキシド（DMSO）−DCC,DMSO−無水
酢酸,DMSO−オキサリルクロリド,DMSO−五酸化リンなど
が用いられる。溶媒としては、ジクロロメタン，クロロ
ホルム，アセトニトリル，酢酸エチル，ベンゼン，トル
エン,DMSO,N,N−ジメチルホルムアミド，アセトン，エ
ーテルなどが用いられる。本反応は通常化合物（XXV）
に対し約当量ないし過剰量の酸化剤を使用する。反応温
度は約−80℃ないし60℃程度であり、反応時間は約10分
間ないし30時間である。

化合物（XII）においてR⁶がアミド化されたカルボキ
シル基である化合物の製造は、前記の化合物（XX）に前
記したカルボン酸のアミド化の製造法を適用し、ついで
化合物（XXI）から化合物（XII）を製造する方法で記載
した方法に従って行なうことができる。

本発明に用いられる原料化合物である化合物（XIV）
は、既に報告されている種々の方法によって製造するこ
とができる。たとえば以下に挙げる文献によって、化合
物自体が公知であるか、またはこれらの文献に記載の方
法に従って化合物（XIV）を得ることができる。

（１）．オーガニック・シンセシス（Organic Synthesi
s）,Collective vol.３,510（1955） （２）.M.E.E.Blaise et al.,ブレテン・デュ・ラ・ソ
シエテ・シミク・デュ・フランス（Bulletin de la Soc
iete Chimique de France），９,458（1911） （３）.W.H.Perkin et al.,ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサエティ（Journal of the Chemical Societ
y）79,729（1901） （４）.J.C.Bardhan,ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサエティ・1928,2591 （５）.W.N.Haworth et al.,ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサエティ，105,1342（1914） （６）.F.C.Hartman,バイオケミストリー（Biochemistr
y）20,894（1981） （７）.G.Hesse et al.,アナーレン・デア・ヘミー（An
nalen der Chemie），697,62（1966） 化合物（XIV）は、次反応式などに従って製造するこ
とができる。

なお、上記式中、R³,R⁴,R⁵およびR⁶は前記と同意義を
有する。

化合物（XXVI）から化合物（XXVIII）への変換はいわ
ゆるClaisen縮合としてよく知られている反応であり、
化合物（XXVI）と化合物（XXVII）を溶媒中塩基の存在
下に縮合させる工程である。本反応に用いられる塩基と
しては、たとえばリチウム，ナトリウム，カリウムなど
のアルカリ金属、たとえばマグネシウム，カルシウムな
どのアルカリ土類金属，あるいはこれらの水素化物，ア
ルコラート，アミド，アルキル金属など、あるいは第四
アンモニウムなど）などが挙げられる。溶媒としてはメ
タノール，エタノールなどのアルコール類（アルコラー
トを用いる場合には、エステルのアルコキシル基と同一
のアルコール），エーテル，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン,N,N−ジメチルホルムアミド,1,2−ジメトキシエ
タン，ジクロロメタン，ベンゼン，トルエンなどが用い
られる。

反応温度は、通常約０℃ないし80℃程度であり、反応
時間は、約10分間ないし10時間程度である。

化合物（XXVIII）から化合物（XIV）への変換は酸，
アルカリあるいは還元的処理を行なうことにより化合物
（XIV）を製造する工程である。本反応は前記のたとえ
ば化合物（XIX）から化合物（XX）へあるいは化合物（X
XI）から化合物（XII）への製造法に従って実施するこ
とができる。

化合物（III）の製造法 本工程は、化合物（VI）を反応させ、式 ［式中、R¹′,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁵⁰およびＹは前記と同
意義を示す。］で表わされる化合物を得、当該化合物の
R⁵⁰が前記した意義のうち、水素に変換し得る基である
場合、R⁵⁰を水素に変換して化合物（III）を製造する工
程である。

本反応は通常溶媒中あるいは無溶媒で活性化剤と反応
させることにより実施される。ここで用いられる活性化
剤としては先に、化合物（II）から（Ｉ′）への反応に
関し、説明し、例示したカルボキシル基の活性化剤が用
いられ得るが、本反応は化合物（VI）を、該化合物に対
し約当量から過剰量の前記活性化剤で、溶媒中あるいは
無溶媒で処理することにより実施される。また反応に支
障のない限り、たとえば、トリエチルアミン，ジイソプ
ロピルエチルアミン，ピリジン,4−ジメチルアミノピリ
ジンなどの塩基を使用する場合もある。溶媒としては、
ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素,1,2−ジク
ロロエタン,N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチル
アセトアミド，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，
ベンゼン，トルエンなどが用いられる。反応温度は、通
常約−20℃ないし100℃程度であり、反応時間は、約30
分間ないし50時間程度である。化合物（XXIX）におい
て、R⁵⁰が前記した意義のうち水素に変換しうる基であ
る場合、化合物（VI）から化合物（II）への製造法に準
じて、当該化合物（XXIX）は化合物（III）に変換され
る。かくして得られる各中間体化合物は、自体公知の手
段たとえば濃縮，液性変換，転溶，溶媒抽出，凍結乾
燥，結晶化，再結晶，分留，クロマトグラフィーなどに
より単離することができる。

このようにして得られる化合物（II）および（III）
は、新規物質でありたとえば化合物（Ｉ′）を製造する
ための原料化合物として有用である。

また、上記のようにして得られる化合物（Ｉ）または
そのエステルまたは塩は医薬として有用であり、たとえ
ばある種のグラム陽性菌，グラム陰性菌に対して抗菌力
を有する。化合物（Ｉ）のなかで代表的な化合物の各種
微生物に対する抗菌スペクトルは次表１に示すとおりで
ある。

（注１） 培地として、バクト・アンティビオティック
・メティウム３（デイフコ・ラボラトリーズ、米国）:1
7.5g,バクト・イースト・エキストラクト（デイフコ・
ラボラトリーズ、米国）:50g,バクト・アガー（デイフ
コ・ラボラトリーズ、米国）:20g,蒸留水;1000ml（pH無
調整）を用い、接種菌液として約10⁶コロニー・フォー
ミング・ユニット/mlを用いた。

（注２） 化合物（１−２），（１−４）および（１−
７）はそれぞれ後述の実施例2,4,7で製造された化合物
を示す。

本発明化合物の毒性は低い。

このように、本発明の化合物は、ある種のグラム陽性
菌，グラム陰性菌に対し抗菌力を示すので、細菌による
感染をひきおこされた哺乳動物（例、マウス，ラット，
犬，豚，牛，人など）の細菌感染症（例、呼吸器感染
症，***症，化膿性疾患，胆道感染症，腸内感染
症，産婦人科感染症，外科感染症など）の治療に細菌感
染症治療剤あるいは抗菌剤として用いることができる。

本発明化合物を投与するには、適宜の薬理的に許容さ
れ得る担体，賦形剤，希釈剤と混合し、たとえば錠剤，
顆粒剤，カプセル剤，ドロップ剤などの剤型にして経口
的に投与することができ、または常套手段によってたと
えば注射剤に成型し、常套手段によって製造された滅菌
性担体中に配合し非経口的に投与することができる。

本発明化合物の１日投与量は、例えば、注射剤として
投与する場合化合物（Ｉ）として約２〜100mg/Kg、さら
に好ましくは約５〜40mg/Kgとなる量である。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，マクロゴールなど），崩壊剤
（例、デンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど），賦形剤（例、乳糖，デンプンなど），滑沢剤
（例、ステアリン酸マウネシウム，タルクなど）などを
適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際に
は、等張化剤（例、ブドウ糖,D−ソルビトール,D−マン
ニトール，塩化ナトリウムなど），防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール，クロロブタノール，パラオキシ安息香酸
メチル，パラオキシ安息香酸プロピルなど），緩衝剤
（例、リン酸塩緩衝液，酢酸ナトリウム緩衝液など）な
どを適宜配合することができる。

実施例 本発明は、さらに下記の実施例、参考例で詳しく説明
されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限
定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。

実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer chromatograp
hy,薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F₂₅₄を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採用した。また、TLCプレート上のスポ
ットに48％HBrを噴霧し、加熱して加水分解した後にニ
ンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して
赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。

展開溶媒に関して、（ ）に示した数値は、各混合溶
媒の容量混合比を表し展開溶媒として二種類のものが用
いられている場合は、特記しない限り、（ ）内の最初
に示した容量混合比の溶媒で副産物を溶出し、つづいて
（ ）内の矢印の後に示した容量混合比の溶媒で目的物
を溶出している。“アンバーライト（Amberlite）XAD−
2"を用いるカラムクロマトグラフィ精製では、展開溶媒
として実施例、参考例中に特に言及がされていなけれ
ば、最初に水，ついでエタノール水溶液を濃度を徐々に
上げながら用いた。

“アンバーライト”はローム アンド ハース社（Ro
hm ＆ Haas Co.in U.S.A）製である。特記しない限りカ
ラム用シリカゲルは、和光純薬社製の和光ゲルＣ−300
（200〜300メッシュ）を用い、W.C.Still et.al.,J.Or
g.Chem.,43,2923（1978）に記載されている方法に準じ
てフラッシュクロマトグラフィーに付した。NMRスペク
トルは、内部または外部基準としてテトラメチルシラン
を用いてVARIAN EM390型（90MHz）,VARIAN T60型（60MH
z）,JEOL（日本電子）JNM−GX270型（270MHz）またはJE
OL（日本電子）JNM−GX400型（400MHz）スペクトロメー
ターで測定し、全δ値をppmで示した。質量スペクトル
としては、フィールドデソープション マススペクトル
（FDMS:Field Desorption Mass Spectrum）およびセコ
ンダリーイオン マススペクトル（SIMS:Secondary Ion
Mass Spectrum）を、Hitachi M−80A型スペクトロメー
ターで測定したものもある。尚“室温”とあるのは通常
約０℃から40℃を意味する。また、特記しない限り、％
は重量百分率を示す。混合溶媒を用いた場合の（ ）内
の数字は各溶媒の容量混合比を示す。実施例、参考例中
の記号は次のごときを意味する。

s:シングレット（singlet） d:ダブレット（doublet） t:トリプレット（triplet） q:クワルテット（quartet） ABq:AB型クワルテット（AB type quartet） dd:ダブル ダブレット（double doublet） m:マルチプレット（multiplet） sh:ショルダー（shoulder） b:ブロード（broad） J:カップリング定数（coupling constant） mg:ミリグラム（milligram） g:グラム（gram） ml:ミリリーター（milliliter） μ：マイクロリーター（microliter） ：リーター（liter） ppm:百万分の一（part per million） Hz:ヘルツ（Herz） DMSO:ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxid
e） D₂O:重水 参考例１ ２−オキソグルタル酸 １−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）］の製造： （ａ）２−オキソグルタル酸2.93gのジメチルホルムア
ミド20ml溶液にジシクロヘキシルアミン3.63gを加え50
℃に加温した。ついで４−ニトロベンジルブロミド4.75
gを加え、70℃で15分間撹拌した。冷後酢酸エチル100ml
を加え析出した結晶をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。
ろ液および洗浄を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄
後、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸（50:50:1）で溶出
後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮すると、題記
化合物（１）5.2gを結晶として得られる。

融点:100−102℃ NMR（90MHz,CDCl₃−d₆−DMSO）δ： 2.5−2.8（2H,m）,2.9−3.3（2H,m）,5.40（2H,s）,7.6
2（2H,d,J＝9Hz）,8.28（2H,d,J＝9Hz） 元素分析値:C₁₂H₁₁No₇ 計算値 C,51.25;H,3.94;N,4.98 実測値 C,51.17;H,3.92;N,4.96 （ｂ）、２−オキソグルタル酸2.93gのジメチルホルム
アミド20ml溶液に、トリエチルアミン2.79mlついで４−
ニトロベンジルブロミド4.53gを加え室温で５時間撹拌
した。反応液を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出（２
回）した。ついで参考例１（ａ）と同様に処理すると、
題記化合物（１）3.6gが結晶として得られた。

（ｃ）、２−オキソグルタル酸モノナトリウム塩3.36g
のジメチルホルムアミド30ml懸濁液に４−ニトロベンジ
ルブロミド4.53gを加え、50℃〜60℃で２時間撹拌し
た。反応液を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出（２
回）した。ついで参考例１（ａ）と同様に処理すると、
題記化合物（１）3.92gが結晶として得られた。

参考例２ ２−オキソグルタル酸 １−メチルエステル［化合物
（２）］の製造： ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Jo
urnal of Organic Chemistry），６,878（1941）に記載
の方法により得た２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸27.9
3gのジメチルホルムアミド100ml溶液に、氷冷撹拌下水
素化ナトリウム4.0g（60％油性）を加え、ついでヨウ化
メチル28.4gを加え室温で４時間反応した。ヨウ化メチ
ル14.2gを追加しさらに３時間撹拌した。反応液を水に
注加し酢酸エチルで抽出した。有機層は炭酸水素ナトリ
ウム，飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（MgSO₄）した。
溶媒を留去し、析出した結晶をろ取し、エーテルで洗浄
すると２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸 メチルエステ
ル27.25gが無色結晶として得られた。

融点 134−134.5℃。

本品10.0gに30％臭化水素酢酸溶液20mlを加え30分間
撹拌した。反応混合物を氷冷下ヘキサン−エーテル（9:
1）500mlで２回洗浄（デカンテーション）後、残渣に水
を加え酢酸エチルで抽出（４回）した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）で溶出し、目的化
合物を含む分画を集め、減圧濃縮すると題記化合物
（２）2.95gが無色結晶として得られた。

融点:54.4−55.0℃ NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.60−3.27（4H.m）,3.88（3H,
s）,8.20（1H,bs） 元素分析値:C₆H₈O₅ 計算値 C,45.01;H,5.04 実測値 C,44.92;H,4.92 参考例３ ２−オキソグルタル酸 １−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）］の製造： ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸838mgのジメチルホ
ルムアミド5ml溶液に氷冷撹拌下、水素化ナトリウム120
mg（60％油性）を加え、ついで４−ニトロベンジルブロ
ミド648mgを加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（MgSO₄）し、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（1:
1）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮する
と２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル687mgが無色結晶として得られた。

融点:127−127.5℃ 本品2.07gを用い参考例２の方法と同様に反応処理を
行なうと題記化合物（１）1.14gが得られた。本品は参
考例１で得た化合物（１）と融点,IRおよびNMRスペクト
ルが完全に一致した。

参考例４ ２−オキソグルタル酸 １−ベンジルエステル［化合物
（４）］の製造： ２−オキソグルタル酸2.92gを無水ジメチルホルムア
ミド20mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミン3.63gとベ
ンジルブロミド2.61mlを加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ去した。ろ
液を水洗後、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸（50:50:1）で溶出
後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮すると題記化
合物（４）3.20gが無色結晶として得られた。エーテル
−ヘキサンから再結晶すると無色プリズム晶が得られ
た。融点:51−52℃ NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.67（2H,t,J＝6Hz）,2.97（2H,
m）,5.26（2H,s）,7.35（5H,s）,8.9（1H,b） 元素分析値:C₁₂H₁₂O₅ 計算値 C,61.01;H,5.12 実測値 C,61.02;H,5.12 参考例５ ４−メチル−２−オキソグルタル酸 １−（４−ニトロ
ベンジル）エステル［化合物（５）］の製造： ４−メチル−２−オキソグルタル酸0.74gを無水ジメ
チルホルムアミド6mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミ
ン0.93mlと４−ニトロベンジルブロミド1.0gを加え、室
温で14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え析出し
た結晶をろ去した。ろ液を水洗，乾燥（Na₂SO₄）後、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（1:1→
1:3）で溶出後、目的化合物を含む分画を集めて、減圧
濃縮すると題記化合物（５）0.66gが淡黄色油状物とし
て得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.32（3H,d,J＝6Hz）,2.2−3.3
（3H,m）,5.38（2H,s）,6.0（1H,b）,7.55（2H,d,J＝9H
z）,8.22（2H,d,J＝9Hz） 参考例６ ２−オキソ−３−フェニルチオグルタ酸 １−（４−ニ
トロベンジル）エステル［化合物（６）］の製造： ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸2.25gのジクロロ
メタン40ml懸濁液に氷冷，撹拌下チオフェノール1.0ml
を加え、次いでトリエチルアミン4.15mlを加えた。反応
液を室温で45分間撹拌後、溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチルと1N−塩酸に分配した。酢酸エチル層を分取し、
水洗，乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒を留去すると２−オキソ
−３−フェニルチオグルタル酸2.28gが淡黄色油状物と
して得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.87（2H,d,J＝8Hz）,4.73（1H,
t,J＝8Hz）,7.40（5H,s）,9.4（2H,b） 本品2.28gのジメチルホルムアミド18ml溶液に氷冷，
撹拌下ジシクロヘキシルアミン1.43mlと４−ニトロベン
ジルブロミド1.56mlを加えた。反応液を室温で15時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈した。析出した結晶をろ去し、
ろ液を水洗，乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（1:2→1:3）で溶出後、目的
化合物を含む分画を集め、減圧濃縮すると題記化合物
（６）2.25gが無色結晶として得られた。エーテル−ヘ
キサンから再結晶すると無色プリズム晶が得られた。融
点 119−120℃ NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.85（2H,d,J＝8Hz）,4.7（1H,
m）,5.43（2H,s）,6.7（1H,b）,7.35（5H,s）,7.60（2
H,d,J＝9Hz） 元素分析値:C₁₈H₁₅NO₇S 計算値 C,55.52;H,3.88;N,3.60 実測値 C,55.49;H,3.90;N,3.50 参考例７ ３−エチルチオ−２−オキソグルタル酸 １−（４−ニ
トロベンジル）エステル［化合物（７）］の製造： ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸1.00gのジクロロ
メタン20ml懸濁液に氷冷，撹拌下エタンチオール0.33ml
を加え、次いでトリエチルアミン1.83mlを加えた。反応
液を室温で３時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチルと1N−塩酸に分配した。酢酸エチル層を分取し、
水洗，乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒を留去すると３−エチル
チオ−２−オキソグルタル酸0.82gが淡黄色油状物とし
て得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.23（3H,t,J＝8Hz）,2.55（2H,
q,J＝8Hz）,3.0（2H,b）,4.4（1H,b）,8.9（2H,b） 本品0.82gのジメチルホルムアミド8ml溶液に氷冷，撹
拌下ジシクロヘキシルアミン0.65mlと４−ニトロベンジ
ルブロミド0.70gを加えた。反応液を室温で３時間撹拌
し、酢酸エチルで希釈した。析出した結晶をろ去し、ろ
液を水洗，乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（3:2）および酢酸エチルで
溶出後、目的化合物を含む分画を集めて、減圧濃縮する
と題記化合物（７）0.61gが無色結晶として得られた。
イソプロピルエーテルから再結晶すると無色プリズム晶
が得られた 融点 100−101℃ NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.18（3H,t,J＝8Hz）,2.48（2H,
q,J＝8Hz）,2.95（2H,m）,4.3（1H,b）,5.41（2H,s）,
7.0（1H,b）,7.57（2H,d,J＝9Hz）,8.25（2H,d,J＝9H
z） 元素分析値:C₁₄H₁₅NO₇S 計算値 C,49.26;H,4.43;N,4.10 実測値 C,49.32;H,4.33;N,3.99 参考例８ ２−オキソグルタル酸 １−ｔ−ブチルエステル［化合
物（８）］の製造： ５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸5.0g
のジクロロメタン100ml溶液に−60℃で濃硫酸0.3mlを加
え、次いで過剰のイソブテン（約50ml）を加えた。反応
混合液を密栓して室温で一夜静置後、冷却した炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液中に注加し、ジクロロメタン層を
分取した。ジクロロメタン層を水洗，乾燥（Na₂SO₄）
後、濃縮すると５−オキソ−２−テトラヒドロフランカ
ルボン酸 ｔ−ブチルエステルが無色油状物として得ら
れた。

NMR（60MHz,CDCl₃）δ:1.50（9H,s）,2.4（4H,m）,4.8
（1H,m） 本品を無水メタノール50mlに溶解し、氷冷，撹拌下ナ
トリウム メチラート100mgを加えた。反応液を氷冷下
３時間撹拌後、濃縮し、酢酸エチルと塩化アンモニウム
水中に注加した。酢酸エチル層を分取し、乾燥（Na₂S
O₄）後、溶媒を留去すると２−ヒドロキシグルタル酸
１−ｔ−ブチル ５−メチルエステル8.2gが無色結晶と
して得られた。ヘキサンから再結晶すると無色プリズム
晶が得られた。融点36−37℃ NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.47（9H,s）,1.7−2.6（4H,
m）,2.87（1H,d,J＝5Hz）,3.63（3H,s）,4.1（1H,m） 元素分析値:C₁₀H₁₈O₅ 計算値 C,55.03;H,8.31 実測値 C,54.60;H,8.35 オキサリルクロリド0.39mlのジクロロメタン12ml溶液
に窒素雰囲気下，−70℃でジメチルスルホキシド0.60ml
のジクロロメタン4ml溶液を撹拌下加えた。次いで上記
で得た２−ヒドロキシグルタル酸 １−ｔ−ブチル ５
−メチルエステル0.95gのジクロロメタン3.5ml溶液を加
え−70℃で15分間撹拌後、トリエチルアミン3.0mlを加
えた。反応液を−40℃迄昇温させた後、氷水中に注加
し、ジクロロメタンで抽出液を水，希酢酸，水で順次洗
浄後、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン−酢酸エチル（5:1）で溶出後、目的物を含む分
画を集め、減圧濃縮し２−オキソグルタル酸 １−ｔブ
チル ５−メチルエステル0.60gが淡黄色油状物として
得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.57（9H,s）,2.63（2H,t,J＝6H
z）,3.10（2H,s,J＝6Hz）,3.69（3H,s） 本品108mgをテトラヒドロフラン1mlと水1mlに溶解
し、氷冷，撹拌下1N−水酸化ナトリウム0.4mlを加え
た。反応液を氷冷下、45分間撹拌後、水および酢酸エチ
ルの混液に注加した。水層を分取し、1N−塩酸を加えて
pH4に調整後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水
で洗浄後、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（3:2→1:2）で溶出後、目的
物を含む分画を集めて、減圧濃縮すると題記化合物
（８）26mgが無色油状物として得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.53（9H,m）,2.75（4H,b） 参考例９ ２−オキソグルタル酸 １−ジフェニルメチルエステル
［化合物（９）］の製造： ２−オキソグルタル酸2.93g,ジフェニルメチルブロミ
ド4.75gおよびジシクロヘキシルアミン3.63gを用いて参
考例１（ａ）と同様の方法により題記化合物（９）3.2g
を結晶として得た。

融点:107゜−109℃ NMR（60MHz,CDCl₃）δ:2.58−3.17（4H,m）,6.99（1H,
s）,7.31−7.54（10H,m） 元素分析値:C₁₈H₁₆O₅ 計算値 C,69.22;H,5.16 実測値 C,69.30;H,5.18 参考例10 ２−オキソ−３−フェニルチオグルタル酸 １−ジフェ
ニルメチルエステル［化合物（10）］の製造： 参考例６の方法で得た粗製の２−オキソ−３−フェニ
ルチオグルタル酸6.7gのジメチルホルムアミド30ml溶液
に室温，撹拌下ジシクロヘキシルアミン4.0mlとジフェ
ニルメチルブロミド5.0gとを加えた。反応液を室温で15
時間撹拌後、酢酸エチルで希釈した。析出した結晶をろ
去し、ろ液を水洗，乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（3:1→1:1）で溶出
後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮すると題記化合
物（10）3.2gが淡黄色結晶として得られた。ヘキサン−
酢酸エチルから再結晶すると無色針状晶が得られた。融
点98−100℃ NMR（60MHz,CDCl₃）δ:2.85（2H,d,J＝8Hz）,4.70（1H,
t,J＝8Hz）,7.05（1H,s）,7.3（15H,m）． 参考例11 ２−オキソグルタル酸 １−ピバロイルオキシメチルエ
ステル［化合物（11）］の製造： ２−オキソグルタル酸2.93gおよびN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン3.48mlのジメチルホルムアミド20ml溶液
にヨウ化ナトリウム3.13gおよびピバリン酸クロロメチ
ル3.02mlを加え室温で２時間撹拌した。酢酸エチルで希
釈し、析出した結晶をろ去した。ろ液を減圧下濃縮乾固
し、残留物に酢酸エチルを加え、水洗後乾燥（MgSO₄）
した。ついで溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−
酢酸エチル（1:1）で溶出後、目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮すると、題記化合物（11）1.52gが無色油
状物として得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.24（9H,s）,2.67−3.19（4H,
m）,5.89（2H,s） 参考例12 ４−フェニル−２−オキソグルタル酸 １−（４−ニト
ロベンジル）エステル［化合物（12）］の製造： ４−フェニル−２−オキソグルタル酸4.26gのジメチ
ルホルムアミド30ml溶液にジシクロヘキシルアミン2.67
mlと４−ニトロベンジルブロミド2.9gを加え、室温で20
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、析出結晶
をろ去した。ろ液を水洗，乾燥（MgSO₄）後、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（2:1→1:1）で
溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮すると題記
化合物（12）2.89gが淡黄色結晶として得られた。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶すると淡黄色プリズム晶が
得られた。融点 149−150℃。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.5−4.5（3H,m）,5.40（2H,
s）,7.30（5H,s）,7.68（2H,d,J＝9Hz）,8.24（2H,d,J
＝9Hz） 参考例13 ４−ベンジル−２−オキソグルタル酸 １−（４−ニト
ロベンジル）エステル［化合物（13）］の製造： 窒素雰囲気下ジイソプロピルアミン0.98mlの無水テト
ラヒドロフラン13ml溶液に1.5Mn−ブチルリチウム（ヘ
キサン溶液）4.29mlを−78℃で撹拌下加えた。15分間撹
拌後、２−オキソグルタル酸 ジメチルエステル ジメ
チルケタール1.18gの無水テトラヒドロフラン7ml溶液を
５分間を要して加え、15分間撹拌した。次いで臭化ベン
ジル0.76mlとヘキサメチルホスホルアミド0.28mlの無水
テトラヒドロフラン7ml溶液を５分間を要して加え、30
分間，−78℃で撹拌した。反応液を撹拌下２時間を要し
て−20℃まで昇温後、飽和塩化アンモニウム水を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗，乾燥（MgSO₄）
後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（5:1→2:1）で溶出すると４−ベンジル−２−オキソグ
ルタル酸 ジメチルエステル ジメチルケタール1.64g
が淡黄色油状物として得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.2−3.0（5H,m）,3.07（3H,
s）,3.17（3H,s）,3.57（3H,s）,3.68（3H,s）,7.0−7.
4（5H,m） 本品をメタノール10mlに溶解し、3.5M水酸化カリウム
水溶液15mlを加え、室温で3.5時間撹拌後、メタノール
を留去した。反応液に6N塩酸を加えてpH1とし、食塩で
飽和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗
浄，乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒を留去すると４−ベンジル
−２−オキソグルタル酸 ジメチルケタール1.43gが黄
色油状物とし得られた。

本油状物をテトラヒドロフラン40mlに溶解し、1N塩酸
40mlを加えて室温で30分間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを留去し、水層を食塩で飽和させ酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄，乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒を
留去すると４−ベンジル−２−オキソグルタル酸1.40g
が黄色油状物として得られた。

本油状物をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、ジシ
クロヘキシルアミン0.83mlと４−ニトロベンジルブロミ
ド0.90gを加えて室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸
エチルを加え、析出結晶をろ去し、ろ液を水洗，乾燥
（MgSO₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（2:1）で溶出後、目的物を含む分画につき減
圧濃縮すると題記化合物（13）1.35gが無色油状物とし
て得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.5−3.4（5H,m）,5.30（2H,
s）,7.0−7.4（5H,m）,7.45（2H,d,J＝9Hz）,8.18（2H,
d,J＝9Hz） マススペクトル m/z:371（M⁺） 参考例14 ４−メトキシメチル−２−オキソグルタル酸１−（４−
ニトロベンジル）エステル［化合物（14）］の製造： ジイソプロピルアミン2.85mlの無水テトラヒドロフラ
ン30ml溶液に1.5Mn−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）1
2.5mlを窒素雰囲気下、−78℃で加え、15分間撹拌し
た。この溶液に２−オキソグルタル酸 ジメシルエステ
ル ジメチルケタール3.45gの無水テトラヒドロフラン1
5ml溶液を10分間を要して加え、15分間撹拌した。次い
でクロロメチルメチルエーテル1.32mlとヘキサメチルホ
スホルアミド1.36mlの無水テトラヒドロフラン溶液を10
分間を要して加え、30分間を要して−20℃まで昇温後、
この温度で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗，
乾燥（MgSO₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（2:1）で溶出すると４−メトキシメチル
−２−オキソグルタル酸 ジメチルエステル ジメチル
ケタール2.28gが淡黄色油状物として得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.02（1H,dd,J＝5,15Hz）,2.35
（1H,dd,J＝9,15Hz）,2.75（1H,m）,3.23（6H,s）,3.28
（3H,s）,3.44（1H,d,J＝5Hz）,3.46（1H,d,J＝6Hz）,
3.67（3H,s）,3.77（3H,s） 本品560mgのメタノール4ml溶液に1.8M水酸化カリウム
水溶液6mlを加え、室温で３時間撹拌した。メタノール
を留去し、水層をエーテルで洗浄後、6N塩酸を加えてpH
1とし、食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄，乾燥（MgSO₄）後、溶媒と留去する
と４−メトキシメチル−２−オキソグルタル酸 ジメチ
ルケタール471mgが黄色油状物として得られた。本油状
物をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、1N塩酸10mlを加
えて室温で４日間撹拌した。テトラヒドロフランを留去
し、水層を食塩で飽和させ酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄，乾燥（MgSO₄）後、溶媒を留去する
と４−メトキシメチル−２−オキソグルタル酸397mgが
無色油状物として得られた。

本油状物355mgをジメチルホルムアミド3mlに溶解し、
ジシクロヘキシルアミン0.30mlと４−ニトロベンジルブ
ロミド323mgを加えて室温で15時間撹拌した。反応液に
酢酸エチルを加え、析出結晶をろ去し、ろ液を水洗，乾
燥（MgSO₄）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−
酢酸エチル（2:1）で溶出後、目的物を含む分画につき
減圧濃縮すると題記化合物（14）293mgが黄色油状物と
して得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:3.05（3H,m）,3.48（3H,s）,3.6
−3.9（2H,m）,5.37（2H,s）,7.52（2H,d,J＝9Hz）,8.2
1（2H,d,J＝9Hz） 参考例15 ２−オキソグルタル酸 １−アニリド［化合物（15）］
の製造： ２−オキソグルタル酸1.46gのアセトニトリル溶液（2
0ml）にDCC2.06gを加え室温で10分間撹拌した。ついで
アニリン930mgを加え室温で５時間撹拌した。析出した
白色沈でんをろ去し、ろ液に酢酸エチル（40ml）を加え
た後、炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）で抽出した。
ついで2N塩酸でpHを3.0に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層は水洗，乾燥（MgSO₄）後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（1:2）で溶出後、目的物を含む分画を
減圧濃縮すると題記化合物（15）390mgが無色結晶とし
て得られた。融点:192゜−193℃ NMR（90MHz,CDCl₃−d₆−DMSO）δ:2.42−2.70（2H,m）,
2.90−3.32（2H,m）,7.01−7.90（5H,m） 参考例16 ２−オキソグルタル酸 １−ピロリジンアミド［化合物
（16）］の製造： ２−オキソグルタル酸584mgおよびピロリジン284mgを
用い、参考例15と同様に処理すると題記化合物（16）41
2mgが無色結晶として得られた。融点:101゜−102℃ NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.81−2.06（4H,m）,2.65−2.84
（2H,m）,3.08−3.27（2H,m）,3.43−3.80（4H,m）,8.6
0−9.01（1H,m） 参考例17 ２−オキソグルタル酸 １−ｎ−プロピルアミド［化合
物（17）］の製造： ２−オキソグルタル酸1.46gおよびｎ−プロピルアミ
ン0.828mlを用い、参考例15と同様に処理すると題記化
合物（17）496mgが淡黄色結晶として得られた。融点:79
゜−81℃ NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.81−1.19（3H,t,J＝6Hz）,1.3
6−1.75（2H,m）,2.58−2.72（2H,m）,3.12−3.34（4H,
m）,6.79−7.03（1H,m）,7.91−8.37（1H,m） 参考例18 ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸 １−（４−ニトロ
ベンジル）エステル［化合物（18）］の製造： ２−オキソグルタル酸 １−（４−ニトロベンジル）
エステル（１）1.5gを無水クロロホルム15mlに溶かし、
50℃に加熱撹拌下、ブロム0.3mlの無水クロロホルム5ml
の溶液を４時間かけて徐々に滴下した。冷後反応液に飽
和食塩水を加えジクロルメタンで抽出した。有機層を水
洗，乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去して題記
化合物（18）を淡黄色油状物として1.89g得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.67−3.55（2H,m）,5.30−5.38
（1H,m）,5.46（2H,s）,7.58and8.22（4H,2d,J＝9Hz）,
8.80−9.50（1H,br） 参考例19 ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸 １−（４−ニトロ
ベンジル）−５−ｔ−ブチルジエステル［化合物（1
9）］の製造： ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸 １−（４−ニト
ロベンジルエステル（18）1.89gを無水ジクロルメタン1
0mlに溶かし、氷冷撹拌下、濃硫酸0.1mlを加えた。氷冷
下、液化させたイソブテン10mlを加え、密栓した後、反
応液を徐々に昇温し室温で一夜放置した。反応液に重曹
水を加えて中和し、ついで窒素ガスを通じて過剰のイソ
ブテンを留去した。残留物に水を加えてジクロルメタン
で抽出し、有機層を水洗，乾燥（MgSO₄）した後溶媒を
減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムに通しジク
ロルメタンで溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧
濃縮して題記化合物（19）を淡黄色油状物として1.448g
得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.42（9H,s）,2.82−3.41（2H,
m）,5.26−5.36（1H,m）,5.46（2H,s）,7.62and8.21（4
H,2d,J＝9Hz） 参考例20 ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸 １−（４−ニトロ
ベンジル）−５−エチルジエステル［化合物（20）］の
製造： ２−オキソグルタル酸 １−（４−ニトロベンジル）
エステル［化合物（１）］1.0gを参考例18の合成法に準
じて、溶媒として一級クロロホルムを用いブロム化反応
に付すことにより題記化合物（20）を淡黄色油状物とし
て772mg得、副生物として化合物（18）を368.5mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.23（3H,t,J＝6Hz）,2.89−3.4
8（2H,m）,4.14（2H,q,J＝6Hz）,5.26−5.42（1H,m）,
5.46（2H,s）,7.63and8.23（4H,2d,J＝9Hz） 参考例21 ２−オキソ−３−［（3R,4R）−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン−４−イル］チオグルタル酸
１−（４−ニトロ）ベンジル−５−ｔ−ブチルジエステ
ル［化合物（21）］の製造： （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン109mgと参考例19で得た化合物
（19）690mgをアセトン3mlに懸濁させ、室温で15分間撹
拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド3mlを加えて室
温で３時間撹拌した。反応液に水10mlを加え酢酸エチル
15mlで抽出した。有機層を水洗し、乾燥（MgSO₄）した
後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラム
に通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1）で溶出後、
目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮してジアステレオ
マーの混合物である題記化合物（21）を白色粉末として
209mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.42（9H,s）,2.58−2.94（2H,
m）,3.57（2H,2s）,4.40−4.63（1H,m）,4.72（1H,b
r）,4.96−5.16（1H,m）,5.31−5.58（3H,m）,6.48and
6.72（1H,2d,J＝9Hz）,7.27（5H,s）,7.49−7.57and8.1
2−8.25（4H,m） 参考例22 ２−オキソ−３−［（3R,4R）−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン−４−イル］チオグルタル酸
１−（４−ニトロ）ベンジル−５−エチルジエステル
［化合物（22）］の製造： （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン158mgと参考例20で得た化合物
（20）670mgをアセトン3mlに懸濁させ、室温で15分間撹
拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド3mlを加えて室
温で４時間撹拌した。反応液に水50mlを加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗，乾燥（MgSO₄）した後、
溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムに通
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（555:45）で溶出後、目
的物を含む分画を集めて、減圧濃縮して、白色粉末とし
て題記化合物（22）を300mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.20（3H,t,J＝6Hz）,2.43−3.1
6（2H,m）,3.56（2H,s）,4.09（2H,q,J＝6Hz）,4.35−
4.75（1H,m）,4.96−5.15（1H,m）,5.34（2H,s）,5.42
−5.56（1H,m）,6.63−7.00（1H,br）,7.26（5H,s）,7.
52（2H,d,J＝9Hz）,8.10−8.22（2H,m） 参考例23 ２−オキソ−３−［（3R,4R）−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン−４−イル］チオグルタル酸
１−（４−ニトロベンジル）エステル［化合物（23）］
の製造： （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン623.5mgと参考例18で得た化合
物（18）2.121gをアセトン14mlに懸濁させ室温で15分間
撹拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド14mlを加えて
室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を食塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）した
後、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物として題記化合
物（23）の粗生成物を3.063g得た。

参考例24 ２−オキソ−３−［（3R,4R）−３−フェノキシアケト
アミド−２−アゼチジノン−４−イル］チオグルタル酸
１−（４−ニトロベンジル）エステル［化合物（2
4）］の製造： （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェノキシアセト
アミド−２−アゼチジノン2.523gと参考例18で得た化合
物（18）5.004gをアセトン60mlに懸濁し、室温で15分間
撹拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド60mlを加えて
室温で４時間撹拌した。反応液に水400mlを加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、乾燥（MgSO
₄）した後、溶媒を減圧下留去して、題記化合物（24）
の粗生成物の黄色オイルを9.80g得た。

参考例25 （3R,4R）−３−トリチルアミノ−４−トリチルチオ−
２−アゼチジノン［化合物（25）］の製造： （3R,4R）−３−トリチルアミノ−４−メタンスルホ
ニル−２−アゼチジノン1.0gをテトラヒドロフラン20ml
に溶かし、氷冷下これにトリチルメルカプタン816mgの
テトラヒドロフラン溶液25mlと１規定水酸化ナトリウム
水溶液2.83mlを加え室温で25分間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、水30mlを加え40mlの酢酸エチルで抽出
した。有機層を減圧下濃縮し析出した結晶をろ取した。
ろ液を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧下留去した。残留
物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（1:5）で溶出後、目的物を含む分画を集めて減圧
濃縮し、題記化合物（25）を白色結晶として486.5mg得
た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.89（1H,d,J＝8Hz）,3.93（1H,
s）,4.39（1H,d,J＝5Hz）,4.56（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,
7.14−7.59（30H,m） 参考例26 （3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−４−トリチル
チオ−２−アゼチジノン［化合物（26）］の製造： 参考例25で得た化合物（25）302mgをアセトン10mlに
溶かし、これに氷冷下ｐ−トルエンスルホン酸・１水和
物114mgを加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮し、これにエーテルを加えて結晶化させた。
結晶をろ取しエーテル10mlで洗った。この白色結晶をジ
クロルメタン10mlに溶かし、氷冷下これにトリエチルア
ミン0.21mlとフェニルアセチルクロリド0.09mlを加えた
後、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（1:1）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮
して題記化合物（26）を白色粉末として204mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:3.62（2H,s）,4.63（1H,d,J＝5H
z）,4.76（1H,br,s）,5.43（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,6.47
（1H,d,J＝9Hz）,7.27（20H,s） 参考例27 （3R,4R）−３−（４−ニトロ）ベンジルオキシカルボ
ニルアミン−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン［化
合物（27）］の製造： 参考例25で得た化合物（25）3.9125gをアセトン130ml
に溶かし、これに氷冷下ｐ−トルエンスルホン酸・１水
和物1.482gを加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮し、残留物にエーテル150mlを加え結晶化
させた。結晶をろ取しエーテル50mlで洗い、白色結晶と
して（3R,4R）−３−アミノ−４−トリチルチオ−２−
アゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩を3.211g得
た。

NMR（90MHz,d₆−DMSO）δ:2.27（3H,s）,4.43（1H,d,J
＝5Hz）,4.53−4.61（1H,m）,7.07（2H,d,J＝8Hz）,7.1
9−7.37（15H,m）,7.48（2H,d,J＝8Hz）,8.81（3H,br.
s）,8.99（1H,s） 得られたｐ−トルエンスルホン酸塩799mgをテトラヒ
ドロフラン10mlに懸濁させ、氷冷下これに水10mlと炭酸
水素ナトリウム277mgを加えた。つぎにこの溶液に４−
ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド388mgのテト
ラヒドロフラン溶液3mlを氷冷下滴下した後、40分間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル20mlで抽出
した。有機層を水で洗い、乾燥（MgSO₄）した後、減圧
下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルのカラムに通
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1）で溶出後、目的
物を含む分画を集めて、減圧濃縮して、題記化合物（2
7）を白色粉末として760mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:4.66（1H,d,J＝5Hz）,5.03−5.4
2（4H,m）,6.13（1H,d,J＝9Hz）,7.15−7.41（15H,m）,
7.49（2H,d,J＝9Hz）,8.10（2H,d,J＝9Hz） 参考例28 （3R,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−３−
フェニルアセトアミド−４−トリチルチオ−２−アゼチ
ジノン［化合物（28）］の製造： 参考例26で得た化合物（26）456mgとｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン187mgをN,N−ジメチルホルムアミド5m
lに溶した。氷冷撹拌下これにトリエチルアミン153μ
を滴下した後、室温で14.5時間撹拌した。さらにｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン86mgとトリエチルアミン66μ
を加えて室温で2.5時間撹拌した。反応液に水50mlを
加え酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を水洗，乾燥
（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシ
リカゲルカラムに通し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1:
1）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮
し、題記化合物（28）を白色粉末として451.5mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.19（6H,s）,0.86（9H,s）,3.1
2（1H,d,J＝15Hz）,3.39（1H,d,J＝15Hz）,4.76（1H,d,
J＝5Hz）,5.41（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,5.95（1H,d,J＝9H
z）,7.10−7.38（20H,m） 参考例29 （3R,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−３−
フェニルアセトアミド−４−メルカプト−２−アゼチジ
ノン［化合物（29）］の製造： 参考例28で得た化合物（28）100mgをメタノール3mlに
溶かし、−53℃〜−47℃に氷冷下，酢酸第二水銀70mgの
メタノール2mlの溶液を滴下した。反応液を−53℃〜−4
7℃で70分間撹拌した後、−70℃以下で硫化水素ガスを
５分間通じた。ついで窒素ガスを30分間通じて硫化水素
ガスを除去した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をジク
ロルメタンに溶かし、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに通し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（7:3）で溶出後、目的物を含む分画を
集めて減圧濃縮して題記化合物（29）をオイルとして48
mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.26（6H,s）,0.94（9H,s）,1.8
1（1H,d,J＝8Hz）,3.61（2H,s）,4.96（1H,dd,J＝5Hz,8
Hz）,5.45（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,6.85（1H,d,J＝9Hz）,
7.28（5H,s） 参考例30 （3R,4R）−３−フェニルアセトアミド−４−メルカプ
ト−２−アゼチジノン［化合物（30）］の製造： 参考例29で得た化合物（29）27mgをアセトン1.2mlに
溶かし、これに１規定塩酸0.5mlを加え室温で１時間撹
拌した。氷冷下，反応液に水20mlを加えジクロルメタン
30mlで抽出した。有機層を減圧下留去して題記化合物
（30）を白色結晶として16.5mg得た。

NMR（90MHz,d₆−DMSO）δ:2.89（1H,d,J＝9Hz）,3.52
（2H,s）,4.98（1H,dd,J＝5Hz,9Hz）,5.25（1H,dd,J＝5
Hz,9Hz）,7.31（5H,s）,8.73（1H,br.s）,8.85（1H,d） 参考例31 （3R,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−３−
（４−ニトロ）ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
トリチルチオ−２−アゼチジノン［化合物（31）］の製
造： 参考例27で得た化合物（27）367mgとｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン133mgをN,N−ジメチルホルムアミド4m
lに溶かし、氷冷撹拌下これにトリエチルアミン109μ
を滴下した後、室温で14時間撹拌した。さらにｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン62mgとトリエチルアミン47μ
を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に水40mlを加
え、酢酸エチル40mlで抽出した。有機層は水洗，乾燥
（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（4:1）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃
縮し、題記化合物（31）を白色粉末として286mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.30（6H,s）,0.96（9H,s）,4.7
0−5.31（5H,m）,7.18−7.49（17H,m）,8.15（2H,d,J＝
9Hz） 参考例32 （3R,4R）−３−［（2R）−２−（４−エチル−2,3−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサアミド）フェニルア
セトアミド］−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
［化合物（32）］の製造： （2R）−２−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサアミド）フェニル酢酸383mgをジク
ロルメタン10mlに懸濁させ、これに氷冷下トリメチルク
ロルシラン165μとトリエチルアミン181μを滴下し
た。滴下後室温で30分間撹拌した後、−25〜−20℃に冷
却した反応液にN,N−ジメチルホルムアミド101μとト
リクロロメチルクロロホルメート78μを加え、−25℃
〜−20℃で２時間撹拌した。反応液を−70℃に冷却し、
これにピリジン186μ，（3R,4R）−３−アミノ−４−
トリチルチオ−２−アゼチジノンのｐ−トルエンスルホ
ン酸塩533mgとプロピレンオキシド1mlを加えた後、冷却
浴（ドライアイス−アセトン浴）をはずし、１時間かけ
て反応液を室温まで昇温した。反応液を減圧下濃縮し、
得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチ
ルで溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮して
題記化合物（32）を白色粉末として496mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:1.18（3H,t,J＝7Hz）,3.22−3.9
3（6H,m）,4.54（1H,d,J＝5Hz）,5.21（1H,br.s）,5.47
−5.62（2H,m）,7.17−7.57（20H,m）,8.03（1H,d,J＝9
Hz）,10.06（1H,d,J＝6Hz） 参考例33 （3R,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−３−
［（2R）−２−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサアミド）フェニルアセトアミド］−
４−トリチルチオ−２−アゼチジノン［化合物（33）］
の製造： 参考例32で得た化合物（32）200mgをジクロルメタン3
mlに溶かし、これに氷冷下トリエチルアミン47μを加
えた。氷冷撹拌下，窒素気流中これにｔ−ブチルジメチ
ルトリフルオルメタンスルホネート70μを滴下し、同
じ温度で１時間撹拌した。反応液を水20mlに注ぎジクロ
ルメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で洗い、乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留
去した。得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、
酢酸エチルで溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧
濃縮して、題記化合物（33）を白色粉末として183.5mg
得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.12（6H,s）,0.91（9H,s）,1.2
4（3H,t,J＝8Hz）,3.26−4.40（7H,m）,4.73（1H,d,J＝
5Hz）,5.48−5.63（2H,m）,7.02−7.40（20H,m）,10.00
（1H,d,J＝7Hz） 参考例34 ２−オキソ−３−｛（3R,4R）−３−［（2R）−２−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサアミド）フェニルアセトアミド］−２−アゼチジノ
ン−４−イル｝チオグルタル酸 １−（４−ニトロ）ベ
ンジルエステル［化合物（34）］の製造： 参考例33で得た化合物（33）1.0gをメタノール35mlに
溶かし、これを−55℃〜−50℃に冷却した後、酢酸第二
水銀534mgのメタノール14mlの溶液を15分間で滴下し、
撹拌した。43分後酢酸第二水銀267mgのメタノール7mlの
溶液を、また82分後酢酸第二水銀134mgのメタノール4ml
の溶液を順次追加し、−55℃〜−50℃に保ちながら合計
２時間10分間撹拌した。反応液に硫化水素ガスを−50℃
以下で２分間通じ、さらに窒素ガスを20分間通じた後、
反応液の溶媒を減圧下留去した。残留物をジクロルメタ
ンに溶かし不溶物をろ去した。得られたろ液を留去して
粗生成物として（3R,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリル−３−［（2R）−２−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサアミド）フェニル
アセトアミド］−４−メルカプト−２−アゼチジノンの
淡黄色粉末1.037g得た。これと参考例18で得た化合物
（18）467.5mgをアセトン10mlとヘキサメチルホスホル
アミド10mlとの混合溶媒に溶かし、室温で２時間撹拌し
た後、これに１規定塩酸10mlを加えて室温で１時間40分
間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル15mlで抽出
した。有機層を水洗，乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を減
圧下留去し、淡黄色オイルの粗生成物として題記化合物
（35）を1.4415g得た。

参考例35 １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチジノン
−４−チオールの水銀塩［化合物（35）］の製造： １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン0.1gをジクロルメタン1mlに溶か
し、−78℃に冷却し、かきまぜた。これに酢酸第二水銀
0.083gを溶かしたメタノール溶液5mlを加え、20分間か
きまぜた。反応液にトリエチルアミン0.057g,酢酸エチ
ル15ml,飽和食塩水5mlと水5mlを順次加えたのち、有機
層を分離した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を留去
して得た残留物をシリカゲルのカラムに通し、ヘキサン
−酢酸エチル（2:1）で溶出後、目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮して題記化合物（35）を粉末として0.038g
得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.31（3H,s）,0.33（3H,s）,1.0
0（9H,s）,2.93（1H,dd,J＝2Hz,16Hz）,3.77（1H,dd,J
＝5Hz,16Hz）,5.35（1H,dd,J＝2Hz,5Hz） 参考例36 １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチジノン
−４−チオール［化合物（36）］の製造： １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン0.3gをジクロルメタン2mlに溶か
し、−78℃に冷却しかき混ぜた。これに酢酸第二水銀0.
25gのメタノール溶液10mlを加え、20分間かき混ぜた。
反応液に−78℃で硫化水素ガスを15分間通じた後、窒素
ガスを通じながら反応液を０℃まで昇温した。溶媒を減
圧下留去し、残留物にジクロルメタン10mlを加え、不溶
物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（1:4）で溶
出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して題記化合物
（36）の油状物が0.093g得られた。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.30（6H,s）,0.99（9H,s）,2.1
8（1H,d,J＝8Hz）,2.95（1H,dd,J＝3Hz,16Hz）,3.63（1
H,dd,J＝6Hz,16Hz）,4.78（1H,m） 参考例37 ３−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチ
ジノン−４−イル］チオ−２−オキソグルタル酸 ５−
（ｔ−ブチル）−１−（４−ニトロベンジル）ジエステ
ル［化合物（37）］の製造： 参考例36で得た化合物（36）0.07gを窒素気流下ジク
ロルメタン1mlに溶かし、氷冷下これにN,N−ジメチルア
セトアミド1mlと参考例19で得た化合物（19）0.116gを
ジクロルメタン1mlに溶かした溶液とピリジン0.0306gを
加え、氷冷下20分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル10
mlを加え、水洗，乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下
留去した。得られた残留物をシリカゲルのカラムに通
し、ジクロルメタンついで酢酸エチル−ヘキサン（1:
3）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、
題記化合物（37）を油状物として0.099g得た。

参考例38 ２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメ
チル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3,
2,0］ヘプタン−２−カルボン酸（４−ニトロ）ベンジ
ルエステル［化合物（38）］の製造： 参考例37で得た化合物（37）0.099gをN,N−ジメチル
アセトアミド1mlに溶かし、これに水0.1mlと２規定塩酸
４滴を加え室温で１時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチ
ル5mlを加えて抽出した。有機層を水洗，乾燥（MgSO₄）
したのち、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲル
のカラムに通し、酢酸−ヘキサン（2:3）で溶出後、目
的物を含む分画を集め減圧濃縮し題記化合物（38）を油
状物として0.066g得た。

参考例39 ３−（２−アゼチジノン−４−イル）チオ−２−オキソ
グルタル酸 １−（４−ニトロ）ベンジルエステル［化
合物（39）］の製造： 参考例36で得た化合物（36）0.107gを窒素気流下アセ
トン2mlとヘキサメチルホスホルアミド1mlの混合物に溶
かし、これに参考例18で得た化合物（18）0.177gを加え
て室温で２時間かき混ぜた。反応液に１規定塩酸3mlを
加えたのち、45分間かき混ぜた。酢酸エチル10mlで抽出
し、有機層を水洗，乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を留去
して、粗生成物として油状物の題記化合物（39）を得
た。本品は精製せず実施例８の原料として用いた。

参考例40 （3S,4R）−３−［（1R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノン［化合物（40）］の製造： （3S,4R）−３−［（1R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル］−４−フェニルスルホニル−
２−アゼシジノン1.02gをメタノール17mlに溶かし、氷
冷下これにトリチルメルカプタン0.915gをメタノール25
mlとテトラヒドロフラン8mlの混合物に溶かした溶液を
加えた。室温で35分間かき混ぜたのち、溶媒を減圧下留
去した。残留物に酢酸エチルを加えて溶かし、これを水
洗，乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残
留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（1:6）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃
縮して題記化合物（40）を粉末として1.27g得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.07（6H,s）,0.82（9H,s）,1.3
3（3H,d,J＝6.3Hz）,3.19（1H,t,J＝2.7Hz）,4.31（1H,
dq,J＝2.7Hz,6.3Hz）,4.51（1H,br.s）,4.63（1H,d,J＝
3Hz）,6.9−8.0（15H,m） 参考例41 （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（1R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン［化合物
（41）］の製造： 参考例40で得た化合物（40）4.55gをジクロルメタン2
0mlに溶かし、氷冷下これにトリエチルアミン1.47mlつ
いでｔ−ブチルジメチルシリル トリフレート2.22mlを
窒素気流下加えた。氷冷下20分間かき混ぜたのち、反応
液を氷水100mlに注ぎジクロルメタン120mlで抽出した。
有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び水で洗浄
し、乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去した。得
られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル
−ヘキサン（1:10）で溶出後、目的物を含む分画を集め
減圧濃縮して、題記化合物（41）を油状物として5.11g
得た。

参考例42 （3S,4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
［（1R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−４−メルカプト−２−アゼチジノン［化合物
（42）］の製造： 参考例41で得た化合物（41）4.55gをメタノール130ml
に溶かし、−60℃に冷却しかき混ぜる。これに酢酸第二
水銀3.05gをメタノール85mlに溶かした溶液を滴下し
た。40分後さらに酢酸第二水銀469mgをメタノール5mlに
溶かした溶液を加え、さらに30分間かき混ぜた。反応液
を−78℃に冷却し、これに硫化水素ガスを５分間通じ、
ついで室温で窒素ガスを45分間通じた後、溶媒を減圧下
留去した。残留物にジクロルメタンを加え不溶物をろ去
し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのカラ
ムに通じ、酢酸エチル−ヘキサン（1:20）で溶出後、目
的物を含む分画を集め減圧濃縮し、題記化合物（42）を
粉末として2.04g得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.0〜0.1（3H×3.3s）,0.89（9
H,s）,1.00（9H,s）,1.22（3H,d,J＝6.3Hz）,2.11（1H,
d,J＝8.7Hz）,3.07（1H,dd,J＝3Hz,3Hz）,4.2（1H,m）,
4.83（1H,dd,J＝8.7Hz,3.0Hz） 参考例43 ３−｛（3S,4R）−３−［（1R）−１−ヒドロキシ］エ
チル−２−アゼチジノン−４−イル｝チオ−２−オキソ
グルタル酸 １−（４−ニトロ）ベンジルエステル［化
合物（43）］の製造： 参考例42で得た化合物（42）1.78gをアセトン25mlに
溶解し、これにピリジン1.80g,ヘキサメチルホスホルア
ミド50ml,ついで参考例18で得た化合物（18）2.39gをア
セトン25mlに溶かした溶液を加え室温で４時間かき混ぜ
た。反応液に氷冷下２規定塩酸50mlを加えてかき混ぜ
た。１時間後さらに２規定塩酸40mlを加え、３時間かき
混ぜた。反後液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を、水洗，乾燥（MgSO₄）したのち、溶媒を減圧下留
去し、題記化合物（43）の粗生成物として5.04gの粉末
を得た。

参考例44 ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸 １−（４−ブロ
モ）ベンジルエステル［化合物（44）］の製造： 参考例３の製造例に準じて合成した２−オキソグルタ
ル酸 １−（４−ブロモ）ベンジルエステル3.0gを乾燥
クロロホルム25mlに溶かし、50〜60℃で加熱撹拌下ブル
ム0.54mlの乾燥クロロホルム溶液10mlを徐々に６時間か
けて滴下した。反応液を室温まで冷却し、これにジクロ
ルメタン100mlを加え、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（MgS
O₄）した後、溶媒を減圧下留去して題記化合物（44）を
淡黄色油状物として3.6615g得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.88−3.50（2H,m）,5.19−5.41
（3H,m）,7.25and7.51（4H,2d,J＝9Hz）,9.43（1H,br） 参考例45 ２−オキソ−３−［（3R,4R）−３−フェノキシアセト
アミド−２−アゼチジノン−４−イル］チオグルタル酸
１−（４−ブロモ）ベンジルエステル［化合物（4
5）］の製造： （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェノキシアセト
アミド−２−アゼチジノン252mgと参考例44で得た化合
物（44）430mgをアセトン5mlに懸濁させた。室温で10分
間撹拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド5mlを加え
て１時間10分撹拌した。反応後に水10mlを加え、酢酸エ
チル15mlで抽出した。有機層を水洗，乾燥（MgSO₄）し
た後、溶媒を減圧下留去して題記化合物（45）の粗生成
物を粉末として764mg得た。

参考例46 ２−オキソ−３−［（3R,4R）−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン−４−イル］チオグルタル酸
１−（４−ブロモ）ベンジルエステル［化合物（46）］
の製造： （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン709mgと参考例44で得た化合物
（44）1.247gをアセトン7mlに懸濁させた。室温で10分
間撹拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド7mlを加え
て１時間半撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗し乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を
減圧下留去して題記化合物（46）の粗生成物を淡黄色粉
末として1.571g得た。

参考例47 ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸 １−ジフェニルメ
チルエステル［化合物（47）］の製造： バイオケミストリー（Biochemistry），20,894（198
1）に記載の方法により得た粗生成物の３−ブロモ−２
−オキソグルタル酸5.082gをジクロルメタン50mlに溶か
し、氷冷撹拌下ジフェニルジアゾメタン3.989gのジクロ
ルメタン溶液25mlを45分間かけて徐々に滴下した。同温
で15分間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン−酢酸
（30:70:1）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧
濃縮した。得られた淡黄色油状物をジクロルメタン200m
lに溶かし、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）した後、溶
媒を減圧下留去して題記化合物（47）を淡黄色油状物と
して4.863g得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.91−3.45（2H,m）,4,90−5.40
（1H,br）,5.90−6.50（1H,br）,6.97（1H,s）,7.33（1
0H,s） 参考例48 ２−オキソ−３−［3R,4R）−３−フェニルアセトアミ
ド−２−アゼチジノン−４−イル］チオグルタル酸 １
−ジフェニルメチルエステル［化合物（48）］の製造： （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン1.182gと参考例47で得た化合物
（47）2.159gをアセトン20mlに懸濁させた。室温で10分
間撹拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド20mlを加え
て１時間25分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、乾燥（MgSO₄）した後、
溶媒を減圧下留去して、題記化合物（48）の粗生成物を
淡黄色粉末として2.8385g得た。

参考例49 ２−オキソ−３−［（3R,4R）−３−フェノキシアセト
アミド−２−アゼチジノン−４−イル］チオグルタル酸
１−ジフェニルメチルエステル［化合物（49）］の製
造： （3R,4R）−４−メルカプト−３−フェノキシアセト
アミド−２−アゼチジノン1.262gと参考例47で得た化合
物（47）2.135gをアセトン20mlに懸濁させた。室温で10
分間撹拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド20mlを加
えて１時間半撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、乾燥（MgSO₄）した後、
溶媒を減圧下留去して、題記化合物（49）の粗生成物を
淡黄色粉末として2.883g得た。

実施例１ （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステルの製造： 参考例23で得た粗生成物の化合物（23）3.603gをジク
ロルメタン40mlに溶かし、窒素気流下これにジシクロヘ
キシルカルボジイミド1.760gを加えて室温で３時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル50mlを加え析出しているジシ
クロヘキシルウレアをろ去し、得られたろ液を減圧下濃
縮した。残留物をシリカゲルのカラムに通し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（1:1）で溶出後、目的物を含む分画
を集め、減圧濃縮して、題記化合物を淡茶色粉末として
308mg得た。

▲［α］²² _D▼＋157.6゜（ｃ＝0.425,CHCl₃） FDMS m/z:497（M⁺） NMR（400MHz,CDCl₃）δ:2.93（1H,dd,J＝2.69Hz,18.8H
z）,3.18（1H,dd,J＝8.54Hz,18.8Hz）,3.64（2H,ABq,J
＝16.1Hz）,4.94（1H,dd,J＝2.69Hz,8.54Hz）,5.39（2
H,ABq,J＝12.9Hz）,5.53（1H,d,J＝4.39Hz）,5.66（1H,
dd,J＝4.39Hz,8.79Hz）,6.09（1H,d,J＝8.79Hz）,7.22
−7.29,7.30−7.41（5H,m）,7.56,8.24（4H,2d,J＝8.79
Hz） 実施例２ （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ナトリウム塩
の製造： 参考例１で得た化合物187mgを酢酸エチル6.5mlとpH7.
0の0.1モルのリン酸緩衝液8mlの混合溶媒に溶かし、こ
れに氷冷下10％（W/W）パラジウム−炭素149mgを加え、
撹拌下水素ガスを通じた。反応開始後、45分,1時間30
分,2時間15分経過した時点で、それぞれ10％（W/W）パ
ラジウム−炭素74mgを加え、氷冷撹拌下水素ガスを合計
３時間通じた。反応液をろ過し、得られたろ液に酢酸エ
チル10mlを加えて抽出した。水層をとり、減圧下これに
混入している酢酸エチルを留去した後、これをアンバー
ライトXAD−２のカラムに通した。水−エタノール（95:
5）で溶出してくる分画を集めて、減圧下エタノールを
留去した後、凍結乾燥して題記化合物を微黄色粉末とし
て88mg得た。

融点 150−154℃（分解） SIMS m/z:385（MH⁺） NMR（270MHz,D₂O）δ:3.03（1H,dd,J＝4.8Hz,19.5Hz）,
3.34（1H,dd,J＝9.3Hz,19.5Hz）,3.70（2H,s）,4.92（1
H,dd,J＝4.8Hz,9.3Hz）,5.48（1H,d,J＝4.2Hz）,5.67
（1H,d,J＝4.2Hz）,7.34−7.45（５ H,m） 実施例３ （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸（４−ニトロ）
ベンジルエステルの製造： ａ） 参考例24で得た粗生成物の化合物（24）9.80gを
ジクロルメタン150mlに溶かし、窒素気流下これにジシ
クロヘキシルカルボジイミド4.932gを加え、室温で３時
間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mlを加え、析出し
ているジシクロヘキシルウレアをろ去し、得られたろ液
を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムに通
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1:1）で溶出後、目的
物を含む分画を集めて減圧濃縮し、白色粉末として題記
化合物を519.5mg得た。

融点 174−177℃（分解） ▲［α］²¹ _D▼＋120.8゜（ｃ＝0.255,THF） FDMS m/z:513（M⁺） NMR（270MHz,d₆−DMSO）δ:2.96（1H,dd,J＝5.0Hz,18.5
Hz）,3.30（1H,dd,J＝8.9Hz,18.5Hz）,4.63（2H,s）,5.
07（1H,dd,J＝5.0Hz,8.9Hz）,5.41（2H,ABq,J＝13.9H
z）,5.58（1H,dd,J＝4.3Hz,7.6Hz）,5.76（1H,d,J＝4.3
Hz）,6.88−6.98,7.26−7.31（5H,m）,7.73,8.26（4H,2
d,J＝8.9Hz）,8.89（1H,d,J＝7.6Hz） ｂ） 参考例24で得た化合物（24）の粗生成物490mgと
トリフェニルホスフィン131mgをジクロルメタン5mlに溶
かし、これに2,2′−ジピリジルジスルフィド110mgのジ
クロルメタン溶液1mlを加えた後、室温で１時間かき混
ぜた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカ
ゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（9:11）で
溶出した後、目的物を含む分画を集め減圧下濃縮して題
記化合物を18.5mg得、本品のMNRスペクトルとａ）で得
られた化合物のNMRスペクトルの比較同定した。

ｃ） 参考例24で得た化合物（24）の粗生成物490mgを
ジクロルメタン4mlに溶かし、これに氷冷下チオニルク
ロリド40μを加え、同温度で10分間かき混ぜた。反応
液をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン
（1:1）で溶出した後、目的物を含む分画を集め、減圧
濃縮して題記化合物を5.5mg得、本品のNMRスペクトルと
ａ）で得られた化合物のNMRスペクトルと比較し同定し
た。

実施例４ （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ナトリウム塩
の製造： 実施例３で得た化合物217mgを酢酸エチル20mlと0.1M
のpH7.0リン酸緩衝液20mlの混合溶媒に懸濁させ、これ
に氷冷撹拌下10％パラジウム−炭素167mgを加えて水素
ガスを通じた。反応開始後、45分,2時間15分,3時間40分
経過した時点で10％パラジウム−炭素84mgを加えた。反
応液をろ過し、ろ液の水層を減圧下混入している酢酸エ
チルを除くために濃縮した。得られた水溶液をアンバー
ライトXAD−２のカラムに通し、水−エタノール（95:
5）で溶出し、目的物を含む分画を集め、エタノールを
減圧下留去し、凍結乾燥して、題記化合物を白色粉末と
して71mgを得た。

融点 149−152℃（分解） SIMS m/z:401（MH⁺） NMR（400MHz,D₂O）δ:3.02（1H,dd,J＝4.5Hz,19.5Hz）,
3.33（1H,dd,J＝9.5Hz,19.5Hz）,4.74（2H,s）,4.91（1
H,dd,J＝4.5Hz,9.5Hz）,5.59（1H,d,J＝4.2Hz）,5.70
（1H,d,J＝4.2Hz）,7.00−7.12,7.36−7.42（5H,m） 実施例５ （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 メチルエステ
ルの製造： 実施例４で得た化合物30mgを水3mlに溶かし、氷冷下
酢酸エチル3mlとジアゾメタンのエーテル溶液5mlを加え
た。氷冷下１規定塩酸83μを加え30分間かき混ぜた。
30分後ジアゾメタンのエーテル溶液8mlを加え、氷冷下2
0分間かき混ぜた。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留
去した。残留物をシリカゲルのカラムに通し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（2:1）で溶出後、目的物を含む分画
を集めて減圧濃縮して、題記化合物を白色結晶として1
3.5mg得た。

融点 182−184℃ FDMS m/z:392（M⁺） NMR（270MHz,d₆−DMSO）δ:2.99（1H,dd,J＝5.3Hz,18.5
Hz）,3.26（1H,dd,J＝9.2Hz,18.5Hz）,3.80（3H,s）,4.
63（2H,s）,5.01（1H,dd,J＝5.3Hz,9.2Hz）,5.57（1H,d
d,J＝4.3Hz,7.9Hz）,5.73（1H,d,J＝4.3Hz）,6.89−6.9
9,7.26−7.32（5H,m）,8.99（1H,d,J＝7.9Hz） 実施例６ （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−［（2R）−２−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサアミド）フェニルアセトアミド］−８−オキサ−２
−チア−６−アザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７
−カルボン酸 （４−ニトロ）ベンジルエステルの製
造： 参考例34で得た粗生成物の化合物（34）1.4415gをジ
クロルメタン30mlに溶かし、これにジシクロヘキシルカ
ルボジイミド295mgを加え、室温窒素気流下３時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル10mlを加え、析出したジシク
ロヘキシルウレアをろ去した。得られたろ液を減圧下濃
縮し、その残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（8:2）で溶出後、目的物を含む分
画を集めて、減圧濃縮し、題記化合物を白色粉末として
53mg得た。

FDMS m/z:681（M⁺） NMR（270MHz,CDCl₃）δ:1.22（3H,t,J＝7.3Hz）,2.89
（1H,dd,J＝3.0Hz,18.8Hz）,3.16（1H,dd,J＝8.3Hz,18.
8Hz）,3.52−3.60（4H,m）,4.02−4.09（2H,m）,4.91
（1H,dd,J＝3.0Hz,8.3Hz）,5.39（2H,ABq,J＝12.9Hz）,
5.43（1H,d,J＝6.3Hz）,5.50（1H,d,J＝4.3Hz）,5.67
（1H,dd,J＝4.3Hz,8.9Hz）,6.54（1H,d,J＝8.9Hz）,7.3
9（5H,s）,7.57,8.24（4H,2d,J＝8.6Hz）,9.91（1H,d,J
＝6.3Hz） 実施例７ （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−［（2R）−２−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサアミド）フェニルアセトアミド］−８−オキサ−２
−チア−６−アザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７
−カルボン酸 ナトリウム塩の製造： 実施例６で得た化合物214.5mgを酢酸エチル8mlと0.1
モルのpH7.0リン酸緩衝液10mlの混合溶液に溶かし、氷
冷下10％パラジウム−炭素125mgを加えた後、水素ガス
を通じてかき混ぜた。反応開始後45分,1時間30分,2時間
15分にそれぞれ10％パラジウム−炭素を63mg加えた。合
計３時間20分水素ガスを通じてかき混ぜた。反応液をろ
過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。水層を混在してい
る酢酸エチルを除去するために減圧下濃縮し、得られた
水溶液をアンバーライトXAD−２のカラムに通し、水−
エタノール（95:5）で溶出後、目的物を含む分画を集め
て、減圧濃縮し凍結乾燥して、題記化合物を白色粉末と
して101.5mg得た。

融点 188−191℃（分解） SIMS m/z:568（MH⁺） NMR（270MHz,D₂O）δ:1.20（3H,t,J＝7.3Hz）,2.95（1
H,dd,J＝4.6Hz,19.5Hz）,3.30（1H,dd,J＝9.6Hz,19.5H
z）,3.52（2H,q,J＝7.3Hz）,3.68−3.74,4.01−4.08（4
H,m）,4.82（1H,dd,J＝4.6Hz,9.6Hz）,5.51（1H,s）,5.
53（1H,d,J＝4Hz）,5.61（1H,d,J＝4.0Hz）,7.51（5H,
s） 実施例８ 5,9−ジオキソ−８−オキサ−２−チア−６−アザトリ
シクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 （４−
ニトロ）ベンジルエステルの製造： 参考例39で得た粗生成物の化合物（39）をジクロルメ
タン5mlに溶かし、これに窒素気流中ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.191gを加え、室温で1.5時間かき混ぜ
た。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残留物に酢
酸エチル10mlを加えた。不溶物をろ去して得られたろ液
を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムに通
し、酢酸エチル−ヘキサン（1:1）で溶出後、目的物を
含む分画を集め減圧濃縮して題記化合物を粉末として0.
035g得た。

FDMS m/z:364（M⁺） NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.87（1H,dd,J＝4Hz,18Hz）,3.1
3（1H,dd,J＝2Hz,16Hz）,3.20（1H,dd,J＝8Hz,18Hz）,
3.60（1H,dd,J＝4Hz,,16Hz）,5.08（1H,dd,J＝4Hz,8H
z）,5.37（1H,dd,J＝2Hz,4Hz）,5.41（2H,ABq,J＝13Hz,
17Hz）,7.58（2H,d,J＝9Hz）,8.24（2H,d,J＝9Hz） 実施例９ 5,9−ジオキソ−８−オキサ−２−チア−６−アザトリ
シクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ナトリ
ウム塩の製造： 実施例８で得た化合物0.15gを酢酸エチル5mlとpH7.1
のリン酸緩衝液4mlの混合物に懸濁し、氷冷下これに10
％パラジウム−炭素0.15gを加え、水素気流中1.5時間か
き混ぜた。反応液に10％パラジウム−炭素0.15gを追加
し、さらに水素気流中２時間かき混ぜた。反応液の不溶
物をろ去して得られたろ液の水層を、アンバーライトXA
D−２のカラムに通し、水で溶出後、目的物を含む分画
を集め、凍結乾燥して題記化合物を粉末として0.069g得
た。

NMR（90MHz,D₂O）δ:3.08（1H,dd,J＝6Hz,19Hz）,3.26
（1H,dd,J＝2Hz,17Hz）,3.42（1H,dd,J＝9Hz,19Hz）,3.
63（1H,dd,J＝4Hz,17Hz）,5.05（1H,dd,J＝6Hz,9Hz）,
5.54（1H,dd,J＝2Hz,4Hz） 実施例10 （3R,4S）−5,9−ジオキソ−４−［（1R）−１−ヒドロ
キシ］エチル−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシ
クロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 （４−ニ
トロ）ベンジルエステルの製造： 参考例43で得た化合物（43）5.04gをジクロルメタン1
50mlに溶かし、これに窒素気流中０℃で１−エチル−３
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド
塩酸塩（以下WSCと略記することがある。）1.53gを加え
た後、室温で１時間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去して
得た残留物に酢酸エチル20mlを加え、水洗，乾燥（MgSO
₄）した後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ
ゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（2:3）で
溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮して題記化
合物の結晶を272mg得た。

融点 170.5−172.0℃（分解） 元素分析値:C₁₇H₁₆N₂O₈S 計算値 C,50.00; H,3.95; H,6.86 実測値 C,50.12; H,4.03; N,6.76 NMR（400MHz,d₆−DMSO）δ:1.126（3H,d,J＝6.35Hz）,
3.335（1H,dd,J＝7.33Hz,18.56Hz）,3.216（1H,dd,J＝1
0,01Hz,18.55Hz）,3.421（1H,dd,J＝1.71Hz,5.49Hz）,
3.998（1H,m）,5.140（1H,dd,J＝7.33Hz,10.01Hz）,5.2
27（1H,d,J＝4.89Hz）,5.376（2H,dd,J＝13.67Hz,57.37
Hz）,5.554（1H,d,J＝1.71Hz）,7.989（4H,ABq,J＝8.79
Hz） 実施例11 （3R,4S）−5,9−ジオキソ−４−［（1R）−１−ヒドロ
キシ］エチル−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシ
クロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ナトリウ
ム塩の製造： 実施例10で得た化合物192.7mgを酢酸エチル7mlとpH7.
0リン酸緩衝液（0.1モル濃度）8mlの混合物に溶かし、1
0％パラジウム−炭素187mgの存在下水素ガスを通じかき
混ぜた。反応開始後55分後および１時間45分後に10％パ
ラジウム−炭素を94mgずつ追加した。合計2.5時間反応
させた後、不溶物をろ去して得たろ液の水層をアンバー
ライトXAD−２のカラムに通し、水で溶出後、目的物を
含む分画を集めて凍結乾燥して題記化合物の粉末を73mg
得た。

元素分析値:C₁₀H₁₀NO₆SNa 計算値 C,50.00; H,3.95; N,6.86 実測値 C,50.12; H,4.13; N,6.76 NMR（90MHz,D₂O）δ:1.4（3H,d,J＝6.3Hz）,3.10（1H,d
d,J＝6.0Hz,19.5Hz）,3.47（1H,dd,J＝9Hz,19.5Hz）,3.
66（1H,dd,J＝1.8Hz,5.7Hz）,4.36（1H,m）,5.07（1H,d
d,J＝6.0Hz,9.0Hz）,5.53（1H,d,J＝1.8Hz） 実施例12 （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェノキシアセ
トアミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 （４−ブロ
モ）ベンジルエステル（異性体Ａ）及び（1S,3R,4R,7
R）−5,9−ジオキソ−４−フェノキシアセトアミド−８
−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ［5.3.0.
0^3,6］デカン−７−カルボン酸 （４−ブロモ）ベンジ
ルエステル（異性体Ｂ）の製造： ａ） 参考例45で得た化合物（45）の粗生成物764mgを
ジクロルメタン10mlに溶かし、これに窒素気流下WSC230
mgを加えた後、室温で2.5時間かき混ぜた。反応液にジ
クロルメタン50mlを加え水洗し、有機層を乾燥（MgS
O₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲ
ルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（9:11）で溶
出し、目的物を含む分画を集めて減圧濃縮し題記化合物
の異性体Ａ（白色粉末,72.5mg）と異性体Ｂ（油状物,5
0.5mg）をそれぞれ得た。

異性体Ａ 融点 175−178℃（分解） NMR（270MHz,d₆−DMSO）δ:3.00（1H,dd,J＝4.6Hz,18.5
Hz）,3.26（1H,dd,J＝8.9Hz,18.5Hz）,4.63（2H,s）,5.
03（1H,dd,J＝4.6Hz,8.9Hz）,5.24（2H,ABq,J＝12.5H
z）,5.58（1H,dd,J＝4.3Hz）,5.74（1H,d,J＝4.3Hz）,
6.89−6.99,7.26−7.32（5H,m）,7.41,7.60（4H,2d,J＝
8.3Hz）,8.88（1H,d,J＝7.9Hz） 異性体Ｂ NMR（270MHz,d₆−DMSO）δ:3.04（1H,dd,J＝4.3Hz,19.1
Hz）,3.26（1H,dd,J＝8.6Hz,19.1Hz）,4.61（2H,s）,4.
91（1H,dd,J＝4.3Hz,8.6Hz）,5.26（2H,s）,5.38（1H,
d,J＝4.0Hz）,5.53（1H,dd,J＝4.0Hz,7.9Hz）,6.91−6.
98,7.26−7.32（5H,m）,7.39−7.61（4H,2d,J＝8.6H
z）,9.20（1H,d,J＝7.9Hz） ｂ） 参考例45で得た化合物（45）の粗生成物382mgと
トリフェニルホスフィン131mgをジクロルメタン5mlに溶
かし、これに2,2′−ジピリジルジスルフィド131mgのジ
クロルメタン溶液1mlを加えた後、室温で２時間かき混
ぜた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカ
ゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（2:3）で
溶出した後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮して、
題記化合物の異性体Ａおよび異性体Ｂをそれぞれ20mgと
7mgずつ得、ａ）で得た異性体Ａおよび異性体ＢのNMRス
ペクトルと比較し同定した。

ｃ） 参考例45で得た化合物（45）の粗生成物382mgを
ジクロルメタン4mlに溶かし、これに氷冷下チオニルク
ロリド40μを加え、同温度で20分間かき混ぜた。反応
液をそのままシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−
ヘキサン（2:3）で溶出した後、目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮して題記化合物の異性体Ａを13mg得、ａ）
で得た異性体ＡのNMRスペクトルと比較し固定した。

実施例13 （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 （４−ブロ
モ）ベンジルエステル（異性体Ａ）及び（1S,3R,4R,7
R）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセトアミド−８−
オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］
デカン−７−カルボン酸 （４−ブロモ）ベンジルエス
テル（異性体Ｂ）の製造： 参考例46で得た化合物（46）の粗生成物1.571gを乾燥
ジクロルメタン20mlに溶かし、これに窒素気流下WSC730
mgを加えて室温で２時間撹拌した。反応液にジクロルメ
タン150mlを加え食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（MgS
O₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲ
ルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（1:1）で溶
出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、題記化合
物の異性体Ａ（白色粉末,250mg）と異性体Ｂ（白色粉
末,215mg）とA,Bの混合物（油状物,73mg）をそれぞれ得
た。

異性体Ａ FDMS m/z:530（M⁺,⁷⁹Br）,532（M⁺,⁸¹Br） NMR（400MHz,CDCl₃）δ:2.90（1H,dd,J＝2.69Hz,18.8H
z）,3.16（1H,dd,J＝8.30Hz,18.8Hz）,3.63（2H,ABq,J
＝16.1Hz）,4.90（1H,dd,J＝2.69Hz,8.3Hz）,5.24（2H,
ABq,J＝12.0Hz）,5.51（1H,d,J＝4.40Hz）,5.65（1H,d
d,J＝4.40Hz,9.04Hz）,6.09（1H,d,J＝9.04Hz）,7.21−
7.29,7.30−7.40（5H,m）,7.26,7.50（4H,2d,J＝8.54H
z） 異性体Ｂ FDMS m/z:530（M⁺,⁷⁹Br）,532（M⁺,⁸¹Br） NMR（400MHz,CDCl₃）δ:2.58（1H,dd,J＝2.93Hz,18.6H
z）,3.05（1H,dd,J＝8.30Hz,18.6Hz）,3.62（2H,ABq,J
＝15.9Hz）,4.52（1H,dd,J＝2.93Hz,8.30Hz）,5.21（2
H,s）,5.34（1H,d,J＝4.15Hz）,5.55（1H,dd,J＝4.15H
z,8.30Hz）,6.21（1H,d,J＝8.30Hz）,7.18−7.27,7.29
−7.39（5H,m）,7.22,7.52（4H,2d,J＝8.55Hz） 実施例14 （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ジフェニルメ
チルエステルと（1S,3R,4R,7R）−5,9−ジオキソ−４−
フェニルアセトアミド−８−オキサ−２−チア−６−ア
ザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルの混合物の製造： 参考例48で得た粗生成物の化合物（48）2.8385gを乾
燥ジクロルメタン4mlに溶かし、窒素気流下これにWSC1.
150gを加えて室温で２時間半撹拌した。反応液にジクロ
ルメタン200mlを加え食塩水で洗浄した。有機層を乾燥
（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（9:1
1）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し
て、題記化合物を淡黄色粉末として740.5mg得た。

FDMS m/z:528（M⁺） NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.40−3.20（2H,m）,3.55（2H,
s）,4.43,4.82（1H,2dd,J＝3Hz,8Hz）,5.31−5.66（2H,
m）,6.28,6.68（1H,2d,J＝9Hz）,6.92（1H,s）,7.29−
7.34（15H,m） 実施例15 （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ナトリウム塩
（異性体Ａ）と（1S,3R,4R,7R）−5,9−ジオキソ−４−
フェニルアセトアミド−８−オキサ−２−チア−６−ア
ザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸
ナトリウム塩（異性体Ｂ）の混合物の製造： 実施例14で得た２種の異性体の混合物214mgを乾燥ジ
クロルメタン2mlとアニソール2mlの混合溶媒に溶かし、
−50℃に冷却し窒素気流下、無水塩化アルミニウム81mg
を加え45分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム68
mgを含む0.1モル濃度のpH7.0のリン酸緩衝液10mlを加え
た後、ろ過し、得られたろ液を酢酸エチルで洗浄した。
水層をとり、減圧下これに混入している酢酸エチルを留
去した後、これをアンバーライトXAD−２のカラムに通
した。水−エタノール（95:5）で溶出してくる分画を集
めて、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥して題
記化合物を白色粉末として46mg得た。なお、本品は異性
体Ａ（実施例２で得た化合物と同一物質）と異性体Ｂの
比が4:9の混合物であった。NMRのデータは異性体Ｂに由
来するシグナルのみを以下に示した。

SIMS m/z:385（MH⁺） NMR（400MHz,D₂O）δ:2.82（1H,dd,J＝2.4Hz,19.1Hz）,
3.26（1H,dd,J＝8.3Hz,19.1Hz）,3.68（2H,ABq,J＝14.9
Hz）,4.74（1H,dd,J＝2.4Hz,8.3Hz）,5.40（1H,d,J＝3.
9Hz）,5.47（1H,d,J＝3.9Hz）,7.32−7.44（5H,m） 実施例16 （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェノキシアセ
トアミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ジフェニルメ
チルエステルと（1S,3R,4R,7R）−5,9−ジオキソ−４−
フェノキシアセトアミド−８−オキサ−２−チア−６−
アザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルの混合物の製造： 参考例49で得た粗生成物の化合物（49）2.883gを乾燥
ジクロルメタン40mlに溶かし、窒素気流下これにWSC1.0
54gを加えて室温で２時間半撹拌した。反応液にジクロ
ルメタン200mlを加え食塩水で洗浄した。有機層を乾燥
（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（2:
3）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し
て、題記化合物を淡黄色粉末として671mgまたいずれか
一方の異性体を白色結晶として297.5mg得た。

両異性体の混合物 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.47−3.14（2H,m）,4.51（2H,
s）,4.40−4.56,4.87−4.99（1H,m）,5.40（1,d,J＝4.0
Hz）,5.52−5.77（1H,m）,6.86−7.08,7.21−7.50（17
H,m） 単一の異性体（結晶） 融点 181〜184℃（分解） FDMS m/z:544（M⁺） NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.81（1H,dd,J＝4Hz,18Hz）,3.1
1（1H,dd,J＝7.5Hz,18Hz）,4.52（2H,s）,4.93（1H,dd,
J＝4Hz,7.5Hz）,5.56（1H,d,J＝4.5Hz）,5.71（1H,dd,J
＝4.5Hz,9Hz）,6.86−7.10,7.25−7.37（17H,m） 実施例17 （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェノキシアセ
トアミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ナトリウム塩
（異性体Ａ）と（1S,3R,4R,7R）−5,9−ジオキソ−４−
フェノキシアセトアミド−８−オキサ−２−チア−６−
アザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸
ナトリウム塩（異性体Ｂ）の混合物の製造： 実施例16で得た２種の異性体の混合物102mgを乾燥ジ
クロルメタン1mlとアニソール1mlの混合溶媒に溶かし、
−50℃に冷却し窒素気流下、無水塩化アルミニウム38mg
を加え45分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム3
1.5mgを含む0.1モル濃度のpH7.0のリン酸緩衝液5mlを加
えた後、ろ過し、得られたろ液を酢酸エチルで洗浄し
た。水層をとり、減圧下これに混入している酢酸エチル
を留去した後、これをアンバーライトXAD−２のカラム
に通した。水−エタノール（95:5）で溶出してくる分画
を集めて、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥し
て題記化合物を白色粉末として20mg得た。なお、本品は
異性体Ａ（実施例４で得た化合物と同一物質）と異性体
Ｂの比が1:5の混合物であった。NMRのデータは異性体Ｂ
に由来するシグナルのみを以下に示した。

SIMS m/z:401（MH⁺） NMR（270MHz,d₆−DMSO）δ:2.72（1H,dd,J＝3.6Hz,18.5
Hz）,3.06（1H,dd,J＝8.3Hz,18.5Hz）,4.47（1H,dd,J＝
3.6Hz,8.3Hz）,4.61（2H,ABq,J＝15.0Hz）,5.25（1H,d,
J＝4.0Hz）,5.35（1H,dd,J＝4.0Hz,7.9Hz）,6.90−7.0
1,7.25−7.35（5H,m）,9.00（1H,d,J＝7.9Hz） 実施例18 （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 （４−ニト
ロ）ベンジルエステル（異性体Ａ）及び（1S,3R,4R,7
R）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセトアミド−８−
オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］
デカン−７−カルボン酸 （４−ニトロ）ベンジルエス
テル（異性体Ｂ）の製造： 参考例23で得た化合物（23）の粗生成物6.552gを乾燥
ジクロルメタン100mlに溶かし、これに窒素気流下WSC2.
726gを加えて室温で１時間50分間撹拌した。反応液にジ
クロルメタン600mlを加え食塩水で洗浄した。有機層を
乾燥（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物
をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン
（1:1）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し
て、題記化合物の異性体Ａ（実施例１で得た化合物と同
一物質，淡黄色粉末,1.273g）と異性体Ｂ（微黄色結晶8
87.5mg）をそれぞれ得た。

異性体Ａ ▲［α］²² _D▼＋157.6゜（ｃ＝0.425,CHCl₃） FDMS m/z:497（M⁺） NMR（400MHz,CDCl₃）δ:2.93（1H,dd,J＝2.69Hz,18.8H
z）,3.18（1H,dd,J＝8.54Hz,18.8Hz）,3.64（2H,ABq,J
＝16.1Hz）,4.94（1H,dd,J＝2.69Hz,8.54Hz）,5.39（2
H,ABq,J＝12.9Hz）,5.53（1H,d,J＝4.39Hz）,5.66（1H,
dd,J＝4.39Hz,8.79Hz）,6.09（1H,d,J＝8.79Hz）,7.22
−7.29,7.30−7.41（5H,m）,7.56,8.24（4H,2d,J−8.79
Hz） 異性体Ｂ 融点 160−163℃（分解） ▲［α］²² _D▼＋176.9゜（ｃ＝0.45,CHCl₃） FDMS m/z:497（M⁺） NMR（400MHz,CDCl₃）δ:2.62（1H,dd,J＝2.93Hz,18.6H
z）,3.09（1H,dd,J＝8.30Hz,18.6Hz）,3.63（2H,ABq,J
＝15.9Hz）,4.59（1H,dd,J＝2.93Hz,8.30Hz）,5.36（2
H,ABq,J＝12.9Hz）,5.37（1H,d,J＝4.15Hz）,5.56（1H,
dd,J＝4.15Hz,8.05Hz）,6.24（1H,d,J＝8.05Hz）,7.25
−7.28,7.30−7.39（5H,m）,7.53,8.26（4H,2d,J＝8.79
Hz） 元素分析値:C₂₃H₁₉N₃O₈S 計算値 C,55.53; H,3.85; N,8.45 実測値 C,55.63; H,3.93; N,8.35 実施例19 （1S,3R,4R,7R）−5,9−ジオキソ−４−フェニルアセト
アミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 ナトリウム塩
の製造： 実施例18で得た異性体B223mgを酢酸エチル8mlの0.1モ
ル濃度のpH7.0のリン酸緩衝液9.5mlの混合溶液に溶か
し、これに氷冷下10％（W/W）パラジウム−炭素178mgを
加え、撹拌下水素ガスを通じた。反応開始後、30分、１
時間15分、２時間経過した時点で、それぞれ10％（W/
W）パラジウム−炭素89mgを加え、氷冷撹拌下水素ガス
を合計２時間半通じた。反応液をろ過し、得られたろ液
に酢酸エチルを加えて抽出した。水層をとり、減圧下こ
れに混入している酢酸エチルを留去した後、これをアン
バーライトXAD−２のカラムに通した。水−エタノール
（95:5）で溶出してくる分画を集めて、減圧下エタノー
ルを留去した後、凍結乾燥して題記化合物を微黄色粉末
として94.5mg得た。

融点 130−134℃（分解） SIMS m/z:385（MH⁺） NMR（270MHz,D₂O）δ:2.80（1H,dd,J＝2.64Hz,19.1H
z）,3.28（1H,dd,J＝8.25Hz,19.1Hz）,3.70（2H,ABq,J
＝15.2Hz）,4.74（1H,dd,J＝2.64Hz,8.25Hz）,5.39（1
H,d,J＝3.96Hz）,5.49（1H,d,J＝3.96Hz）,7.34−7.45
（5H,m） 実施例20 （1R,3R,4R,7S）−5,9−ジオキソ−４−フェノキシアセ
トアミド−８−オキサ−２−チア−６−アザトリシクロ
［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸 （４−ニト
ロ）ベンジルエステルの製造： 実施例１で得た化合物100mgを乾燥ジクロルメタン10m
lに溶かし、−78℃に冷却下N,N−ジメチルアニリン102
μと粉末状の五塩化リン84mgを加えて１時間20分撹拌
した。窒素気流下、−78℃で乾燥メタノール0.2mlを５
分間で徐々に滴下した。滴下後、徐々に−35〜−30℃ま
で昇温しながら２時間半撹拌した。氷冷下、水3mlを加
え、40分間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて水層のpHを７に調整した。有機層をとり、乾燥
（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物を乾
燥ジクロルメタン4mlに懸濁し、氷冷下トリエチルアミ
ン34μとフェノキシアセチルクロリド34μを加えて
45分間撹拌した。反応液にジクロルメタン15mlを加え、
２規定塩酸ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥
（MgSO₄）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（9:1
1）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し
て、題記化合物を白色粉末として35mg得た。本品のNMR
スペクトルと実施例３で得た化合物のNMRスペクトルと
を比較し同定した。

実施例21 （1R,3R,4R,7S）−４−［２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−5,9−ジオキソ−８−オキサ−２−
チア−６−アザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−
カルボン酸 （４−ニトロ）ベンジルエステルの製造： 実施例１で得た化合物100mgを乾燥ジクロルメタン10m
lに溶かし、−78℃に冷却下N,N−ジメチルアニリン102
μと粉末状の五塩化リン84mgを加えて１時間撹拌し
た。窒素気流下、−78℃で乾燥メタノール0.2mlを５分
間で徐々に滴下した。滴下後、徐々に−35〜−30℃まで
昇温しながら２時間40分撹拌した。氷冷下、水2mlを加
え30分間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて水層のpHを７に調整した。有機層をとり、乾燥
（MgSO₄）した後、減圧濃縮した。得られた濃縮液に氷
冷下、トリエチルアミン56μと２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ酢酸クロリド塩酸塩67mgを加え１時間撹拌し
た。反応液にジクロルメタン20mlを加え、２規定塩酸つ
いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）し
た後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（2:1）で溶出後、
目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、題記化合物を淡
黄色粉末として83mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.93（1H,dd,J＝4Hz,18Hz）,3.2
5（1H,dd,J＝8Hz,18Hz）,4.07（3H,s）,4.27（2H,s）,
5.05（1H,dd,J＝4Hz,8Hz）,5.40（2H,ABq,J＝12Hz）,5.
68（1H,d,J＝4Hz）,5.81（1H,dd,J＝4Hz,9Hz）,7.25（1
H,d,J＝9Hz）,7.41（1H,s）,7.56,8.22（4H,2d,J＝9H
z）,9.99（1H,br） 実施例22 （1R,3R,4R,7S）−４−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−5,9−ジオキソ−８−オキサ−２−チア−６−ア
ザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸
（４−ニトロ）ベンジルエステルの製造： ａ） 実施例１で得た化合物100mgを乾燥ジクロルメタ
ン10mlに溶かし、−78℃に冷却下N,N−ジメチルアニリ
ン102μと粉末状の五塩化リン84mgを加えて１時間撹
拌した。窒素気流下−78℃で乾燥メタノール0.2mlを５
分間で徐々に滴下した。滴下後、徐々に−35〜−30℃ま
で昇温しながら２時間45分間撹拌した。氷冷下、水2ml
を加え30分間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え水層のpHを約6.5に調整した。有機層をとり、
乾燥（MgSO₄）した後、減圧濃縮した。得られた濃縮液
に特開昭60−84293に記載の方法により合成した活性エ
ステルＳ−（ベンゾチアゾール−２−イル）２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノエタンチオエート74mgの乾燥テトラヒドロフラン
溶液3mlを氷冷下加え、室温で３時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに
通した。酢酸エチル−クロロホルム−メタノール（10:1
0:1）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し
て、題記化合物を白色粉末として53mg得た。

▲［α］²³ _D▼＋147.9゜（ｃ＝0.48,酢酸エチル） SIMS m/z:563（MH⁺） NMR（400MHz,d₆−DMSO）δ:3.04（1H,dd,J＝5.62Hz,18.
56Hz）,3.25（1H,dd,J＝9.28Hz,18.56Hz）,3.83（3H,
s）,5.04（1H,dd,J＝5.62Hz,9.28Hz）,5.40（2H,ABq,J
＝13.68Hz）,5.63（1H,dd,J＝4.39Hz,7.57Hz）,5.80（1
H,d,J＝4.39Hz）,6.76（1H,s）,7.21（2H,s）,7.72,8.2
4（4H,2d,J＝8.79Hz）,9.68（1H,d,J＝7.57Hz） ｂ） 実施例21で得た化合物24.5mgをN,N−ジメチルホ
ルムアミド0.6mlと0.1モル濃度のpH7.0のリン酸緩衝液
0.3mlの混合溶媒に溶かし、氷冷下これにＮ−メチルジ
チオカルバミン酸ナトリウム5.5mgを加え、氷冷下で１
時間40分、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
20mlを加え水洗し、有機層を乾燥（MgSO₄）した後、溶
媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルのカラムに通
し、酢酸エチル−クロロホルム−メタノール（10:10:
1）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、
題記化合物を白色粉末として10.5mg得た。本品のNMRス
ペクトルとａ）で得た化合物のNMRスペクトルとを比較
し同定した。

実施例23 （1R,3R,4R,7S）−４−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−5,9−ジオキソ−８−オキサ−２−チア−６−ア
ザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸
ナトリウム塩の製造： 実施例22で得た化合物100mgを酢酸エチル3mlと0.1モ
ル濃度のpH7.0のリン酸緩衝液4mlの混合溶媒に溶かし、
これに氷冷下10％（W/W）パラジウム−炭素71mgを加
え、撹拌下水素ガスを通じた。反応開始後、30分、１時
間15分、２時間、２時間55分、３時間50分経過した時点
で、それぞれ10％（W/W）パラジウム−炭素35mgを加
え、氷冷下で４時間半、10〜13℃で45分、合計５時間15
分水素ガスを通じた。反応液をろ過し、得られたろ液に
酢酸エチルを加えて抽出した。水層をとり、減圧下これ
に混入している酢酸エチルを留去した後、これをアンバ
ーライトXAD−２のカラムに通した。水−エタノール（9
5:5）で溶出してくる分画を集めて、減圧下エタノール
を留去した後、凍結乾燥して題記化合物を白色粉末とし
て45.5mg得た。

融点 187−191℃（分解） SIMS m/z:450（MH⁺） NMR（400MHz,D₂O）δ:3.07（1H,dd,J＝4.64Hz,19.29H
z）,3.37（1H,dd,J＝9.28Hz,19.29Hz）,4.00（3H,s）,
4.96（1H,dd,J＝4.64Hz,9.28Hz）,5.67（1H,d,J＝4.15H
z）,5.79（1H,d,J＝4.15Hz）,7.06（1H,s） 実施例24 （1S,3R,4R,7R）−４−［２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−5,9−ジオキソ−８−オキサ−２−
チア−６−アザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−
カルボン酸 （４−ニトロ）ベンジルエステルの製造： 実施例18で得た異性体B150mgを乾燥ジクロルメタン15
mlに溶かし、−78℃に冷却下N,N−ジメチルアニリン153
μと粉末状の五塩化リン126mgを加えて１時間撹拌し
た。窒素気流下−78℃で乾燥メタノール0.3mlを５分間
で徐々に滴下した。滴下後、徐々に−35〜−30℃まで昇
温しながら２時間45分撹拌した。氷冷下、水3mlを加え3
0分間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて水層のpHを７に調整した。有機層をとり、乾燥（Mg
SO₄）した後、減圧濃縮した。得られた濃縮液に氷冷
下、トリエチルアミン84μと２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ酢酸クロリド塩酸塩100mgを加え１時間撹拌し
た。反応液にジクロルメタン25mlを加え、２規定塩酸つ
いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）し
た後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（7:3）で溶出後、
目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、題記化合物を淡
黄色粉末として116mg得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:2.73（1H,dd,J＝4Hz,18Hz）,3.1
5（1H,dd,J＝8Hz,18Hz）,4.03（3H,s）,4.27（2H,s）,
4.66（1H,dd,J＝4Hz,8Hz）,5.39（2H,s）,5.51（1H,d,J
＝4Hz）,5.78（1H,dd,J＝4Hz,9Hz）,7.33（1H,s）,7.76
（1H,d,J＝9Hz）,7.56,8.27（4H,2d,J＝9Hz）,10.13（1
H,br） 実施例25 （1S,3R,4R,7R）−４−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−5,9−ジオキソ−８−オキサ−２−チア−６−ア
ザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸
（４−ニトロ）ベンジルエステルの製造： 実施例18で得た異性体B409mgを乾燥ジクロルメタン40
mlに溶かし、−78℃に冷却下N,N−ジメチルアニリン417
μと粉末状の五塩化リン342mgを加えて１時間撹拌し
た。窒素気流下−78℃で乾燥メタノール0.8mlを５分間
で徐々に滴下した。滴下後、徐々に−35〜−30℃まで昇
温しながら２時間55分撹拌した。氷冷下、水8mlを加え3
0分間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて水層のpHを約6.5に調整した。有機層をとり、乾燥
（MgSO₄）した後、減圧濃縮した。得られた濃縮液に特
開昭60−84293に記載の方法により合成した活性エステ
ル Ｓ−（ベンゾチアゾール−２−イル） ２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノエタンチオエート303mgの乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液10mlを氷冷下加え、室温で２時間半撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのカラ
ムに通した。酢酸エチル−ヘキサン（9:1）で溶出後、
目的物を含む分画を集め、減圧濃縮して、題記化合物を
微黄色粉末として180mg得た。

▲［α］²² _D▼＋143.1゜（ｃ＝0.174,酢酸エチル） SIMS m/z:563（MH⁺） NMR（400MHz,d₆−DMSO）δ:3.07（1H,dd,J＝4.39Hz,18.
80Hz）,3.26（1H,dd,J＝8.54Hz,18.80Hz）,3.84（3H,
s）,4.94（1H,dd,J＝4.39Hz,8.54Hz）,5.44（2H,s）,5.
46（1H,d,J＝4.15Hz）,5.67（1H,dd,J＝4.15Hz,8.30H
z）,6.77（1H,s）,7.23（2H,br）,7.71,8.28（4H,2d,J
＝8.79Hz）,9.73（1H,d,J＝8.30Hz） 実施例26 （1S,3R,4R,7R）−４−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−5,9−ジオキソ−８−オキサ−２−チア−６−ア
ザトリシクロ［5.3.0.0^3,6］デカン−７−カルボン酸
ナトリウム塩の製造： 実施例25で得た化合物100mgを酢酸エチル5mlと0.1モ
ル濃度のpH7.0のリン酸緩衝液7mlの混合溶媒に溶かし、
これに10〜12℃で10％（W/W）パラジウム−炭素71mgを
加え、撹拌下水素ガスを通じた。反応開始後、30分、１
時間、１時間半、２時間15分経過した時点でそれぞれ10
％（W/W）パラジウム−炭素35mgを加え、10〜12℃で撹
拌下合計３時間水素ガスを通じた。反応液をろ過し、得
られたろ液に酢酸エチルを加えて抽出した。水層をと
り、減圧下これに混入している酢酸エチルを留去した
後、これをアンバーライトXAD−２のカラムに通した。
水−エタノール（95:5）で溶出してくる分画を集めて、
減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥して題記化合
物を白色粉末として52mg得た。

融点 190−193℃（分解） SIMS m/z:450（MH⁺） NMR（400MHz,D₂O）δ:2.88（1H,dd,J＝2.68Hz,19.04H
z）,3.29（1H,dd,J＝8.30Hz,19.04Hz）,3.99（3H,s）,
4.85（1H,dd,J＝2.68Hz,8.30Hz）,5.60（2H,s）,7.03
（1H,s） 発明の効果 本発明の目的化合物は、前記した通り、抗菌作用を有
しており、化学構造的に、かってなかった新しい系統の
抗菌剤あるいは細菌感染治療剤を提供することができ
る。

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、R¹は水素、アミノ基または窒素あるいは炭素を
   介する有機残基を、R²は水素、メトキシまたはホルミル
   アミノ基を、R³,R⁴およびR⁵は、同一または異なって、
   水素または有機残基を、それぞれ示す。］で表わされる
   化合物またはそのエステルまたは塩。
2. 【請求項２】一般式 ［式中、R¹′は水素または窒素あるいは炭素を介する有
   機残基を、R²は水素、メトキシまたはホルミルアミノ基
   を、R³,R⁴およびR⁵は、同一または異なって、水素また
   は有機残基を、R⁶はカルボキシル基から誘導され得る基
   を、それぞれ示す。］で表わされる化合物、または、一
   般式 ［式中、Ｙは脱離基を示す。R¹′,R²,R³,R⁴,R⁵およびR⁶
   は前記と同意義を有する。］で表わされる化合物を閉環
   反応に付し、さらに所望によりR¹′および／またはR⁶の
   変換反応に付すことを特徴とする一般式 ［式中、R¹は水素、アミノ基または窒素あるいは炭素を
   介する有機残基を、R²,R³,R⁴およびR⁵は前記と同意義を
   有する。］で表わされる化合物またはそのエステルまた
   は塩の製造法。
3. 【請求項３】一般式 ［式中、R¹は水素、アミノ基または窒素あるいは炭素を
   介する有機残基を、R²は水素、メトキシまたはホルミル
   アミノ基を、R³,R⁴およびR⁵は、同一または異なって、
   水素または有機残基を、それぞれ示す。］で表わされる
   化合物またはそのエステルまたは塩を含有する抗菌剤。