JP2524753B2 - Furylmethylthioethylamide derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の技術分野〕 本発明は、一般式 （式中、Ｒは、 で表わされる基、ｎは０又は１、ｍは、1,2又は３、Ｘ
は、Ｏ又はＳであり、ｐは0,1又は２である。） で表わされるフリルメチルチオエチルアミド化合物に関
する。TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION The present invention has the general formula (Where R is A group represented by, n is 0 or 1, m is 1, 2 or 3, X
Is O or S, and p is 0, 1 or 2. ) Relates to a furylmethylthioethylamide compound.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

胃あるいは十二指腸に潰瘍が生ずる最大の原因は、胃
酸の分泌過多であるとされ、これに対処するためのいわ
ゆる抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、ある
いは胃酸を中和する作用を有する化合物が提案されてい
る。また、胃酸の分泌はヒスタミンH₂受容体の刺激によ
ることが知られており、置換フェノキシ誘導体、２−グ
アニジノチアゾール誘導体、置換フラン誘導体、置換ピ
リジルオキシ誘導体のあるものがヒスタミンH₂受容体拮
抗作用を有していて胃酸の分泌を抑制することも知られ
ている（特開昭56−115750、特公昭60−9750、特開昭54
−61167、特開昭59−42381、特開昭58−170779）。The biggest cause of ulcers in the stomach or duodenum is said to be excessive secretion of gastric acid, and a compound having an anticholinergic action as a so-called antiulcer agent for dealing with this, or a compound having an action of neutralizing gastric acid is used. Proposed. Moreover, it is known that the secretion of gastric acid is due to the stimulation of histamine H ₂ receptor, and some of the substituted phenoxy derivatives, 2-guanidinothiazole derivatives, substituted furan derivatives, and substituted pyridyloxy derivatives have histamine H ₂ receptor antagonism. It is also known to suppress the secretion of gastric acid (Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-115750, Japanese Patent Publication No. 60-9750, Japanese Patent Application Laid-Open No. 54750).
-61167, JP-A-59-42381, JP-A-58-170779).

〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、抗コリン作用を有する化合物からなる
薬剤は、副作用が強いので抗潰瘍剤としては使用されな
くなってきている。また胃酸を中和するための薬剤は持
続性が乏しく、その改善が望まれていた。[Problems to be Solved by the Invention] However, a drug composed of a compound having an anticholinergic effect has a strong side effect and is therefore no longer used as an antiulcer drug. Further, a drug for neutralizing gastric acid has poor sustainability, and its improvement has been desired.

さらに、従来のヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有して
いる化合物に対しては、この作用がより強く、それに伴
ない胃酸分泌抑制作用が増強し、持続性があり、かつ胃
粘膜保護作用のある抗消化性潰瘍治療薬としてより望ま
しい薬効が期待できる化合物の出現が望まれていた。Furthermore, for a compound having a conventional histamine H ₂ receptor antagonistic action, this action is stronger, the gastric acid secretion inhibitory action is enhanced accordingly, and it has a long-lasting and gastric mucosal protective action. It has been desired to develop a compound that can be expected to have a more desirable drug effect as a therapeutic drug for anti-peptic ulcer.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

本発明者等は従来の欠点を克服すべく鋭意検討した結
果、本発明を見出し完成した。The present inventors have found the present invention and completed it as a result of intensive studies to overcome the conventional drawbacks.

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるフリルメチル
チオエチルアミド誘導体は、一般式 Ｒ−（CH₂）_ｎ−Ｘ−（CH₂）_ｍ−COOH （II） （式中、R,n,m及びＸは前記と同じである。） で表わされるカルボン酸化合物と、一般式 （式中ｐは前記と同じである）で表わされるアミン誘導
体とを反応することにより製造するか、又は一般式 （式中Ｒは前記と同じである） と、一般式 （式中Ｚは、ハロゲン原子、ｐは0,1又は２である。）
で表わされるハロゲン誘導体を反応させることにより製
造することができる。Furyl methylthioethyl amide derivative represented by the above general formula (I) of the present invention have the general formula _{R- (CH 2) n -X- (} CH 2) m -COOH (II) ( wherein, R, n, m And X are the same as the above.), A carboxylic acid compound represented by Manufactured by reacting with an amine derivative represented by the formula (p is the same as above), or represented by the general formula (Wherein R is the same as above) (In the formula, Z is a halogen atom and p is 0, 1 or 2.)
It can be produced by reacting a halogen derivative represented by

前記一般式（II）で表わされるカルボン酸誘導体は特
開昭57−169452号に記載の方法又は下記に示す方法に従
い製造することができる。The carboxylic acid derivative represented by the general formula (II) can be produced according to the method described in JP-A-57-169452 or the method described below.

〔製造方法〕〔Production method〕

前記一般式（II）で表わされるカルボン酸誘導体とし
ては、例えば４−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ｝酪酸、４−｛３−（３−メチルピペリジノメチル）
フェノキシ｝酪酸、３−｛５−ジメチルアミノメチル−
２−フラニルメチルチオ｝プロピオン酸、４−｛４−
（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ｝酪酸等を
挙げることができる。 Examples of the carboxylic acid derivative represented by the general formula (II) include 4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyric acid and 4- {3- (3-methylpiperidinomethyl).
Phenoxy} butyric acid, 3- {5-dimethylaminomethyl-
2-furanylmethylthio} propionic acid, 4- {4-
(Piperidinomethyl) pyridyl-2-oxy} butyric acid and the like can be mentioned.

前記一般式（III）で表わされるアミン化合物として
は例えば、２−（フルフリルチオ）エタンアミン、２−
（フルフリルスルフィニル）エタンアミン、２−（フル
フリルスルホニル）エタンアミン、２−（３−フリルメ
チルチオ）エタンアミン、２−（３−フリルメチルスル
フィニル）エタンアミン、２−（３−フリルメチルスル
ホニル）エタンアミン等を挙げることができる。Examples of the amine compound represented by the general formula (III) include 2- (furfurylthio) ethanamine, 2-
(Furfurylsulfinyl) ethanamine, 2- (furfurylsulfonyl) ethanamine, 2- (3-furylmethylthio) ethanamine, 2- (3-furylmethylsulfinyl) ethanamine, 2- (3-furylmethylsulfonyl) ethanamine and the like. be able to.

前記一般式（II）で表わされるカルボン酸と、一般式
（III）で表わされるアミン化合物との反応は縮合剤の
存在下に行うことが必要である。縮合剤としては、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩
酸塩（WSC）等を使用することができる。The reaction between the carboxylic acid represented by the general formula (II) and the amine compound represented by the general formula (III) needs to be carried out in the presence of a condensing agent. As the condensing agent, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3
-(3-Dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (WSC) and the like can be used.

反応を行うにあたっては、一般には不活性溶媒、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム等ハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、テトラハイドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を
使用することが望ましい。反応温度、反応圧力は使用す
る原料化合物に応じて変化させればよく、通常は常圧下
０℃ないし還流温度を選ぶのが有利である。In carrying out the reaction, generally an inert solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like. It is desirable to use amides, acetonitrile, dimethylsulfoxide and the like. The reaction temperature and the reaction pressure may be changed according to the raw material compound used, and it is usually advantageous to select 0 ° C. to reflux temperature under normal pressure.

また、前記一般式（IV）で示される化合物はJ.Med.Ch
em.,27,849−857（1984）に記載の方法に従い製造する
ことができる。一般式（Ｖ）の化合物は一般式（III）
のアミン体とカルボン酸との縮合反応により合成でき
る。使用されるカルボン酸としては、３−ブロモプロピ
オン酸、３−クロロプロピオン酸などが挙げられる。使
用できる溶媒及び反応温度は前記一般式（Ｉ）の合成時
に用いた反応溶媒、反応温度を使用できる。Further, the compound represented by the general formula (IV) is J.Med.Ch
It can be manufactured according to the method described in em., 27 , 849-857 (1984). The compound of the general formula (V) is represented by the general formula (III)
It can be synthesized by the condensation reaction of the amine compound of 1) with carboxylic acid. Examples of the carboxylic acid used include 3-bromopropionic acid and 3-chloropropionic acid. As the solvent and the reaction temperature that can be used, the reaction solvent and the reaction temperature used in the synthesis of the general formula (I) can be used.

更に、前記（IV）で示される化合物と一般式（Ｖ）で
表わされるハロゲン誘導体との反応には、一般には塩基
として、例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｎ−ブチル
リチウムなど、溶媒として例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム等ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラハイドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド等を使用することが望ましい。反応
温度、反応圧力は使用する原料化合物に応じて変化させ
ればよく、通常は常圧下０℃ないし還流温度を選ぶのが
有利である。Further, in the reaction of the compound represented by the above (IV) and the halogen derivative represented by the general formula (V), generally as a base, for example, sodium hydride, potassium hydroxide,
Solvents such as sodium hydroxide, sodium methoxide, n-butyllithium, etc., for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, benzene, toluene,
Aromatic hydrocarbons such as xylene, tetrahydrofuran,
It is desirable to use ethers such as dioxane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide and the like. The reaction temperature and the reaction pressure may be changed according to the raw material compound used, and it is usually advantageous to select 0 ° C. to reflux temperature under normal pressure.

〔作用〕[Action]

本発明の式（Ｉ）で表わされるフリルメチルチオエチ
ルアミド誘導体は、何れも優れたヒスタミンH₂受容体拮
抗作用にもとづく強い胃酸分泌抑制作用を有し、さらに
これまで知られているこの種の抗消化性潰瘍剤には見ら
れなかった胃粘膜保護作用を有しており、新しいタイプ
の抗消化性潰瘍剤として有用である。これらの化合物
は、経口投与以外に、静脈内、皮下または筋肉内に投与
し得る。そのために、これらの化合物は、種々の投与形
態、たとえば錠剤、カプセル、液体または坐薬等の形で
使用することができる。The furylmethylthioethylamide derivatives represented by the formula (I) of the present invention each have a strong gastric acid secretion inhibitory action based on an excellent histamine H ₂ receptor antagonistic action, and further, this type of known anti-antibody. It has a gastric mucosal protective effect not found in peptic ulcer agents, and is useful as a new type of anti-peptic ulcer agent. In addition to oral administration, these compounds may be administered intravenously, subcutaneously or intramuscularly. To that end, these compounds can be used in various dosage forms such as tablets, capsules, liquids or suppositories.

以下、実施例、参考例及び試験例により本発明を更に
詳細に説明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples and Test Examples.

参考例１ ４−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ｝酪酸エチルの合成 ３−ピペリジノメチルフェノール19.1g（0.1mol）、
４−ブロモ酪酸エチル19.5g（0.1mol）をアセトニトリ
ル300mlに溶解し、無水炭酸カリウム13.8g（0.1mol）を
加え、16時間加熱還流した。反応終了後、沈殿物を除去
し、溶媒を減圧下除いた。残渣をベンゼン300mlに溶か
し、水200mlで２回、1N−水酸化ナトリウム溶液で200m
l、水200mlで３回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を留去した。生成物を蒸留によ
り精製し、21.02g得た（収率69％）。Reference Example 1 Synthesis of ethyl 4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyrate 3-piperidinomethylphenol 19.1 g (0.1 mol),
19.5 g (0.1 mol) of ethyl 4-bromobutyrate was dissolved in 300 ml of acetonitrile, 13.8 g (0.1 mol) of anhydrous potassium carbonate was added, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After the reaction was completed, the precipitate was removed and the solvent was removed under reduced pressure. Dissolve the residue in 300 ml of benzene, twice with 200 ml of water, and 200m with 1N sodium hydroxide solution.
l, washed with 200 ml of water three times with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The product was purified by distillation to give 21.02 g (yield 69%).

bp:201〜204℃/2mmHg 参考例２ ４−｛３−（ピペリジノメチル）フエノキ
シ｝酪酸の合成 ４−｛３−（ピペリジノメチル）フエノキシ｝酪酸エ
チル6.67g（0.022mol）をメタノール90mlに溶かし水50m
l、水酸化カリウム2.16g（0.033mol）を加えて室温で２
時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除き1N−塩
酸水を加えてpH7とし溶媒を留去した。残渣から混合溶
媒（ジクロロメタン：メタノール＝9:1）を用いて抽出
し、溶媒を留去することにより生成物を5.5g得た。bp: 201-204 ° C / 2mmHg Reference Example 2 Synthesis of 4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyric acid Ethyl 4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyrate 6.67 g (0.022 mol) was dissolved in 90 ml of methanol and water 50 m
l, 2.16 g (0.033 mol) of potassium hydroxide was added, and 2 at room temperature.
Stirred for hours. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure and 1N-hydrochloric acid water was added to adjust the pH to 7, and the solvent was distilled off. The residue was extracted with a mixed solvent (dichloromethane: methanol = 9: 1), and the solvent was distilled off to obtain 5.5 g of a product.

参考例３ ４−｛３−（３−メチルピペリジノメチル）
フェノキシ｝−酪酸エチルの合成 参考例１の３−ピペリジノメチルフェノールのかわり
に３−（３−メチルピペリジノメチル）フェノールを用
い同様の反応を行なうことにより上記化合物を得た（収
率58％）。Reference Example 3 4- {3- (3-methylpiperidinomethyl)
Synthesis of phenoxy} -ethyl butyrate The above compound was obtained by performing the same reaction using 3- (3-methylpiperidinomethyl) phenol instead of 3-piperidinomethylphenol of Reference Example 1 (yield 58%).

参考例４ ４−｛３−（３−メチルピペリジノメチル）
フェノキシ｝酪酸の合成 参考例２の４−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ｝酪酸エチルのかわりに４−｛３−（３−メチルピペ
リジノメチル）フェノキシ｝酪酸エチルを用いることに
より上記化合物を得た（収率95％）。Reference Example 4 4- {3- (3-methylpiperidinomethyl)
Synthesis of phenoxy} butyric acid The above compound was obtained by using ethyl 4- {3- (3-methylpiperidinomethyl) phenoxy} butyrate instead of ethyl 4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyrate of Reference Example 2 (yield 95 %).

参考例５ ３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフ
リルチオ｝−プロピオン酸エチルの合成 ３−（フルフリルチオ）プロピオン酸19.02g（0.089m
ol）、ジメチルアミン塩酸塩14.89g（0.178mol）、パラ
ホルムアルデヒド15gとエタノール300mlに溶解し、16時
間加熱還流した。さらにジメチルアミン塩酸塩14.89g
（0.178mol）、パラホルムアルデヒド15gを加え24時間
加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、残
渣を水100mlに溶かし、炭酸カリウム水溶液を加えてア
ルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層に
1N−塩酸水を加え、酸性下抽出する。水層に炭酸カリウ
ム水溶液を加えてアルカリ性とした後、再度酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して上記エス
テルを得た、18.71g（収率75％）。Reference Example 5 Synthesis of 3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} -ethyl propionate 3- (Furfurylthio) propionic acid 19.02g (0.089m
ol), 14.89 g (0.178 mol) of dimethylamine hydrochloride, 15 g of paraformaldehyde and 300 ml of ethanol, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. Dimethylamine hydrochloride 14.89g
(0.178 mol) and 15 g of paraformaldehyde were added, and the mixture was heated under reflux for 24 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 100 ml of water, and an aqueous potassium carbonate solution was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. On the ethyl acetate layer
Add 1N-hydrochloric acid water and extract under acidic condition. An aqueous potassium carbonate solution was added to the aqueous layer to make it alkaline, and then the mixture was extracted again with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the above ester, 18.71 g (yield 75%).

参考例６ ３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフ
リルチオ｝−プロピオン酸の合成 ３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチ
オ｝プロピオン酸エチル2.71g（0.01mol）をメタノール
60ml、水20ml、水酸化カリウム0.99g（0.015mol）を用
い、参考例２と同様に反応を行ない、上記生成物を得
た、収量2.4g（収率100％）。Reference Example 6 Synthesis of 3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} -propionic acid Ethyl 3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propionate 2.71 g (0.01 mol) in methanol
Using 60 ml of water, 20 ml of water, and 0.99 g (0.015 mol) of potassium hydroxide, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain the above product, yield 2.4 g (yield 100%).

参考例７ ４−｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−
２−オキシ｝−ブチロニトリルの合成 ４−ヒドロキシブチロニトリル0.55g（6.46mmol）をT
HF15mlに溶解し、60％水素化ナトリウム0.26g（6.46mmo
l）を加え、窒素雰囲気下で10分間還流した。冷却後テ
トラハイドロフラン10mlに溶かした２−ブロモ−４−
（ピペリジノメチル）ピリジン0.82g（3.23mmol）を滴
下し、17時間還流した。反応終了後沈殿を過し、溶媒
留去し、残渣へクロロホルム100ml、水100mlを加え抽
出、クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液３％メタノール−ジクロロメ
タン）で精製し、0.46gの上記化合物を得た（出率55
％）。Reference Example 7 4- {4- (piperidinomethyl) pyridyl-
Synthesis of 2-oxy} -butyronitrile 0.55 g (6.46 mmol) of 4-hydroxybutyronitrile was added to T
Dissolved in HF15ml, 60% sodium hydride 0.26g (6.46mmo
l) was added and the mixture was refluxed for 10 minutes under a nitrogen atmosphere. After cooling, 2-bromo-4-dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran.
0.82 g (3.23 mmol) of (piperidinomethyl) pyridine was added dropwise, and the mixture was refluxed for 17 hours. After completion of the reaction, the precipitate was removed by evaporation, the solvent was distilled off, and 100 ml of chloroform and 100 ml of water were added to the residue for extraction. The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent 3% methanol-dichloromethane) to obtain 0.46 g of the above compound (yield 55
%).

参考例８ ４−｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−
２−オキシ｝−酪酸メチルの合成 ４−｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ｝ブチロニトリル1.35g（5.2mmol）を無水クロロホル
ム30mlに溶解し、無水メタノール0.21mlを加え、氷冷下
塩化水素ガスを1.5時間導入した。20時間０℃で保存
後、氷冷下、水0.5mlを加え、１時間半室温で撹拌し
た。水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH9としジクロロ
メタンで抽出し、水洗、乾燥後を留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液,4％メタノールジク
ロロメタン）で精製し、0.71gの上記化合物を得た（収
率47％）。Reference Example 8 4- {4- (piperidinomethyl) pyridyl-
Synthesis of methyl 2-oxy} -butyrate 1.35 g (5.2 mmol) of 4- {4- (piperidinomethyl) pyridyl-2-oxy} butyronitrile was dissolved in 30 ml of anhydrous chloroform, 0.21 ml of anhydrous methanol was added, and hydrogen chloride gas was introduced under ice cooling for 1.5 hours. After storing at 0 ° C for 20 hours, 0.5 ml of water was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and a half. An aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 9, and the mixture was extracted with dichloromethane, washed with water, dried, and then distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent, 4% methanol / dichloromethane) to obtain 0.71 g of the above compound (yield 47%).

参考例９ ４−｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−
２−オキシ｝−酪酸の合成 ４−｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ｝酪酸メチル0.71g（2.4mmol）を、メタノール7ml、
水0.5ml混液にとかし、この中へ水酸化カリウム0.19g
（2.9mmol）を加え１晩室温で撹拌した。反応後、2N−H
ClでpH7とし水、メタノールを減圧下留去する。残渣に1
0％メタノールジクロロメタン混合溶媒を加え撹拌し、
不溶物を除いた後、溶媒を除き、上記化合物を得た（収
率99％）。Reference Example 9 4- {4- (piperidinomethyl) pyridyl-
Synthesis of 2-oxy} -butyric acid 0.71 g (2.4 mmol) of methyl 4- {4- (piperidinomethyl) pyridyl-2-oxy} butyrate was added to 7 ml of methanol,
Dissolve in a mixture of 0.5 ml of water and add 0.19 g of potassium hydroxide.
(2.9 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. After the reaction, 2N-H
The pH is adjusted to 7 with Cl and water and methanol are distilled off under reduced pressure. 1 in the residue
Add 0% methanol-dichloromethane mixed solvent and stir,
After removing the insoluble matter, the solvent was removed to obtain the above compound (yield 99%).

参考例10 Ｎ−｛２−（フルフリルチオ）エチル｝フタ
ルイミドの合成 フルフリルメルカプタン4.57g（0.04mol）Ｎ−（２−
ブロモエチル）フタルイミド10.16g（0.04mol）をアセ
トニトリル200mlに溶解し無水炭酸カリウム5.53g（0.04
mol）を加えて18時間加熱還流した。反応終了後、沈殿
を過し、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル、水
を加え抽出する。さらに酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液，ベンゼン：酢酸エチル＝95:5）に付し、上記化合物
10.04gを得た（収率87％）。Reference Example 10 Synthesis of N- {2- (furfurylthio) ethyl} phthalimide Furfuryl mercaptan 4.57 g (0.04 mol) N- (2-
Bromoethyl) phthalimide 10.16 g (0.04 mol) is dissolved in 200 ml of acetonitrile and 5.53 g (0.04 mol) of anhydrous potassium carbonate is dissolved.
mol) was added and the mixture was heated under reflux for 18 hours. After completion of the reaction, the precipitate is passed, the solvent is distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and water are added to the residue for extraction. Further, the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent, benzene: ethyl acetate = 95: 5) to give the above compound
10.04 g was obtained (87% yield).

エーテルから再結晶し、mp59.8〜60.5℃の無色結晶を
得た。Recrystallization from ether gave colorless crystals with mp 59.8-60.5 ° C.

参考例11 Ｎ−｛２−（２−ベンズオキサゾリルチオ）
エチル｝フタルイミドの合成 Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド42.02g（0.16
5mol）、２−メルカプトベンズオキサゾール25.0g（0.1
65mol）をアセトニトリル700mlに溶解し、無水炭酸カリ
ウム22.85g（0.165mol）を加えて２時間半加熱還流し
た。反応後冷却沈殿を過し、溶媒を減圧下除いた。残
渣にベンゼン、水を加え、抽出、ベンゼン層を1N−水酸
化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。エタノールから
再結晶して上記化合物45.36gを得た（収率85％）。Reference Example 11 N- {2- (2-benzoxazolylthio)
Synthesis of ethyl} phthalimide 42.02 g of N- (2-bromoethyl) phthalimide (0.16
5 mol), 2-mercaptobenzoxazole 25.0 g (0.1
(65 mol) was dissolved in 700 ml of acetonitrile, 22.85 g (0.165 mol) of anhydrous potassium carbonate was added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. After the reaction, a cooling precipitate was passed and the solvent was removed under reduced pressure. Benzene and water were added to the residue and extraction was performed. The benzene layer was washed with a 1N-sodium hydroxide aqueous solution, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Recrystallization from ethanol gave 45.36 g of the above compound (yield 85%).

mp:133.5−134.2℃ 参考例12 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルチオ）エチ
ル｝フタルイミドの合成 ３−フランメタノール9.8g（0.1mol）をジメチルホル
ムアミド60mlに溶解し、氷冷下、窒素気流下60％水素化
ナトリウム4.36g（0.1mol）を加え撹拌した。水素の発
生が終了した後DMF120mlに溶かしたＮ−｛２−（２−ベ
ンズオキサゾリルチオ）エチル｝フタルイミド32.4gの
溶液を滴下し、氷冷下３時間、室温で60時間撹拌した。
反応終了後氷水（1.5）にあけ、ベンゼン300ml×２で
抽出、ベンゼン層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液,3％メタノールジク
ロロメタン）で精製し上記化合物を得た、収量25.11g
（収率84％）。エーテルから再結晶し、融点102.0−10
2.9℃の白色結晶を得た。mp: 133.5-134.2 ° C Reference Example 12 Synthesis of N- {2- (3-furylmethylthio) ethyl} phthalimide 9.8 g (0.1 mol) of 3-furanmethanol was dissolved in 60 ml of dimethylformamide, and under cooling with ice, 4.36 g (0.1 mol) of 60% sodium hydride was added and stirred. After the generation of hydrogen was completed, a solution of 32.4 g of N- {2- (2-benzoxazolylthio) ethyl} phthalimide dissolved in 120 ml of DMF was added dropwise, and the mixture was stirred under ice cooling for 3 hours and at room temperature for 60 hours.
After completion of the reaction, the mixture was poured into ice water (1.5) and extracted with 300 ml of benzene × 2. The benzene layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, 3% methanol / dichloromethane) to give the above compound, yield 25.11 g.
(Yield 84%). Recrystallized from ether, mp 102.0-10
White crystals at 2.9 ° C were obtained.

参考冷13 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルスルフィニ
ル）エチル｝フタルイミドの合成 メタクロロ過安息香酸（ｍ−CPBA）4.93g（20mmol）
をクロロホルム100mlに溶解し、氷冷下Ｎ−｛２−（３
−フリルメチルチオ）エチル｝フタルイミド5.74g（20m
mol）をクロロホルム40mlに溶解した溶液を氷冷下滴下
し、3.5時間撹拌した。終了後沈殿を別し、溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホ
ルム〜クロロホルム：メタノール＝9:1）で精製し、上
記化合物を得た、収量2.3g（収率38％）。Reference Synthesis of 13N- {2- (3-furylmethylsulfinyl) ethyl} phthalimide Metachloroperbenzoic acid (m-CPBA) 4.93g (20mmol)
Is dissolved in 100 ml of chloroform, and N- {2- (3
-Furylmethylthio) ethyl} phthalimide 5.74 g (20 m
(mol) was dissolved in 40 ml of chloroform and added dropwise under ice cooling, followed by stirring for 3.5 hours. After completion, the precipitate was separated, the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-chloroform: methanol = 9: 1) to obtain the above compound, 2.3 g (yield 38%).

参考例14 Ｎ−｛２−（フルフリルスルフィニル）エチ
ル｝フタルイミドの合成 ｍ−CPBA4.93g（20mmol）、クロロホルム140ml、Ｎ−
｛２−（フルフリルチオ）エチル｝フタルイミド5.74g
（20mmol）を用い参考例と同様な操作を行なうことによ
り上記化合物を得た、収量1.88g（収率31％）。Reference Example 14 Synthesis of N- {2- (furfurylsulfinyl) ethyl} phthalimide m-CPBA 4.93 g (20 mmol), chloroform 140 ml, N-
{2- (Furfurylthio) ethyl} phthalimide 5.74g
The same procedure as in Reference Example was performed using (20 mmol) to obtain the above compound, yield 1.88 g (yield 31%).

参考例15 Ｎ−｛２−（フルフリルスルホニル）エチ
ル｝フタルイミドの合成 Ｎ−｛２−（フルフリルチオ）エチル｝フタルイミド
5.96g（0.021mol）を酢酸30ml、水10mlの混合溶媒に溶
かし、タングステン酸ナトリウム27mg（1/250当量）を
加えて60〜70℃に保つ、60％過酸化水素水2.34g（0.042
mol）を滴下し、１時間撹拌した。反応終了後水50mlを
加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液，ベンゼン：酢酸エチル＝4:1）で精製し、
上記化合物を得た、収量5.68g（収率63％）。Reference Example 15 Synthesis of N- {2- (furfurylsulfonyl) ethyl} phthalimide N- {2- (furfurylthio) ethyl} phthalimide
Dissolve 5.96 g (0.021 mol) in a mixed solvent of 30 ml of acetic acid and 10 ml of water, add 27 mg (1/250 equivalent) of sodium tungstate and keep at 60 to 70 ° C, 2.34 g of 60% hydrogen peroxide solution (0.042
(mol) was added dropwise and stirred for 1 hour. After completion of the reaction, 50 ml of water was added and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, benzene: ethyl acetate = 4: 1),
The above compound was obtained, yield 5.68 g (63% yield).

参考例16 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルスルホニル）
エチル｝フタルイミドの合成 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルチオ）エチル｝フタル
イミド5.96g（0.021mol）を用い、酢酸、水、タングス
テン酸ナトリウム、60％過酸化水素水を用い参考例15と
同じ撹拌を行ない上記化合物を得た。収量5.68g（収率8
6％）。Reference Example 16 N- {2- (3-furylmethylsulfonyl)
Synthesis of ethyl} phthalimide Using N- {2- (3-furylmethylthio) ethyl} phthalimide (5.96 g, 0.021 mol), acetic acid, water, sodium tungstate, and 60% hydrogen peroxide were used and the same stirring as in Reference Example 15 was performed to give the above compound. Obtained. Yield 5.68g (Yield 8
6%).

参考例17 ２−（３−フリルメチルチオ）エタンアミン
の合成 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルメチ）エチル｝フタル
イミド1.12g（3.9mmol）をメタノール30mlにとかし、ヒ
ドラジン水和物0.29g（5.85mol）を加えて１時間半加熱
還流した。冷却後、生した沈殿を過し、沈殿をエーテ
ルで洗い、液と洗液を合した。溶媒を留去し残渣にエ
ーテルを加えて沈殿を生じなくなるまで操作を繰り返し
た、収量0.45g（収率73％）。Reference Example 17 Synthesis of 2- (3-furylmethylthio) ethanamine 1.12 g (3.9 mmol) of N- {2- (3-furylmethylmethy) ethyl} phthalimide was dissolved in 30 ml of methanol, 0.29 g (5.85 mol) of hydrazine hydrate was added, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling, the formed precipitate was passed over, the precipitate was washed with ether, and the solution and the washing solution were combined. The solvent was distilled off, ether was added to the residue, and the operation was repeated until precipitation did not occur, yield 0.45 g (yield 73%).

参考例18 エタンアミン体の合成 フタルイミド体を参考例17と同様にヒドラジン分解す
ることによりアミン体を得た。Reference Example 18 Synthesis of ethaneamine compound The amine compound was obtained by subjecting the phthalimide compound to hydrazine decomposition in the same manner as in Reference Example 17.

結果を表−１に示す。 The results are shown in Table 1.

参考例19 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルチオ）エチ
ル｝−３−ブロモプロピオンアミドの合成 ２−（３−フリルメチルチオ）エタンアミン1.91g（1
2.5mmol）、β−ブロモプロピオン酸1.96g（12.5mmo
l）、WSC2.40g（12.5mmol）をジクロロメタン60mlに溶
かし、20時間室温で撹拌した。終了後、水を加え抽出、
水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液，ベンゼン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、上
記化合物を1.31g得た（収率36％）。 Reference Example 19 Synthesis of N- {2- (3-furylmethylthio) ethyl} -3-bromopropionamide 2- (3-furylmethylthio) ethanamine 1.91 g (1
2.5 mmol), 1.96 g of β-bromopropionic acid (12.5 mmo
l) and 2.40 g (12.5 mmol) of WSC were dissolved in 60 ml of dichloromethane and stirred for 20 hours at room temperature. After completion, add water and extract,
After washing with water and saturated saline and drying over anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent, benzene: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 1.31 g of the above compound (yield 36%).

上記と同じ方法で以下表−２に示す誘導体を合成し
た。The derivatives shown in Table 2 below were synthesized by the same method as above.

実施例１ Ｎ−｛２−（３−フリルメチルスルホニル）
エチル｝−４−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ｝ブチルアミドの合成 ４−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキシ｝酪酸0.
31g（1.1mmol）、２−（３−フリルメチルスルホニル）
エタンアミン0.191g（1mmol）をジクロルメタン20mlに
溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩（WSC）0.21g（1.1mmol）
を加えて室温で18時間撹拌した。反応後、水30mlを加え
水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液，クロロホルム：メタノール＝9:1）
により精製し、上記生成物を得た、収量0.46g（収率93
％）。 Example 1 N- {2- (3-furylmethylsulfonyl)
Synthesis of ethyl} -4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyramide 4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyric acid 0.
31 g (1.1 mmol), 2- (3-furylmethylsulfonyl)
0.191 g (1 mmol) of ethaneamine was dissolved in 20 ml of dichloromethane and 0.21 g (1.1 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (WSC).
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction, 30 ml of water was added, the mixture was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Silica gel column chromatography of the residue (eluent, chloroform: methanol = 9: 1)
The product was obtained by the following procedure: Yield 0.46 g (yield 93
%).

mp. 116.4−118.1℃ IR（cm^-1）:1672,1284,1264,1030 NMR（δ,CDCl₃）:7.55（1H,s）,7.46（1H,d,J＝1.1H
z）,7.20（1H,dd,J＝7.3,7.1Hz）,6.89（1H,d,J＝7.1H
z）,6.88（1H,s）,6.75（1H,d,J＝7.3Hz）,6.52（1H,d,
J＝1,1Hz）,6.26（1H,br−ｓ）,4.10（2H,s）3.99（2H,
t,J＝5.9Hz）,3.73（2H,dt,J＝5.9,6.1Hz）,3.44（2H,
s）,3.09（2H,t,J＝6.1Hz）,2.40（2H,t,J＝7.1Hz）,2.
37（4H,br−ｓ）,2.10（2H,tt,J＝7.1,5.9Hz）,1.50−
1.80（4H,m）,1.35−1.50（2H,m） Mass:C₂₃H₃₂N₂O₅Sとして 計算値 448.2004 実測値 448.2035 実施例２ Ｎ−｛２−（３−フリルメチルチオ）エチ
ル｝−２−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキシ｝ブ
チルアミドの合成 ４−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキシ｝酪酸、
２−（３−フリルメチルチオ）エタンアミン、WSCを用
い実施例１と同様な反応操作を行ない、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液，クロロホルム：メタノ
ール＝100:3）により精製し、上記生成物を得た。（収
率90％） IR（cm^-1）:1652 NMR（δ,CDCl₃）:7.38（1H,s）,7.36（1H,s）,7.20（1
H,t,J＝7.6Hz）,6.89（1H,d,J＝7.6Hz）,6.88（1H,s）,
6.76（1H,d,J＝7.6Hz）,6.39（1H,s）,5.83〜5.93（1H,
br−ｓ）,4.00（2H,t,Jp6.3Hz）,3.54（2H,s）,3.43（2
H,s）,3.40（2H,dt,J＝5.6,6.6Hz）,2.57（2H,t,J＝6.6
Hz）,2.39（2H,t,J＝7.2Hz）,2.12（2H,tt,J＝7.2,6.3H
z）,1.50−1.65（4H,m）,1.35−1.50（2H,m） Mass:C₂₃H₃₂N₂O₃Sとして 計算値 416.2132 実測値 416.2124 実施例３ Ｎ−｛２−（３−フリルメチルスルフィニ
ル）エチル｝−４−｛３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ｝ブチルアミドの合成 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルチオ）エチル｝−４−
｛３−（ピペリジノメチル）フェノキシ｝ブチルアミド
4.16g（0.01mol）をメタノール100mlに溶解し、氷冷
下、水50mlにとかしたメタ過ヨウ素酸ナトリウム2.13g
（0.01mol）水溶液を15分かけて滴下した。30分間撹拌
後、沈澱物を過し、減圧下で約1/3に濃縮した。残渣
をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，
クロロホルム：メタノール＝96:4〜9:1）で精製して上
記生成物をエタノール−エーテルから再結晶して1.10g
得た（収率25％）。mp. 116.4-118.1 ° C IR (cm ^-1 ): 1672,1284,1264,1030 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.55 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 1.1H
z), 7.20 (1H, dd, J = 7.3,7.1Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.1H
z), 6.88 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.52 (1H, d,
J = 1,1Hz), 6.26 (1H, br-s), 4.10 (2H, s) 3.99 (2H,
t, J = 5.9Hz), 3.73 (2H, dt, J = 5.9,6.1Hz), 3.44 (2H,
s), 3.09 (2H, t, J = 6.1Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.
37 (4H, br-s), 2.10 (2H, tt, J = 7.1,5.9Hz), 1.50-
1.80 (4H, m), 1.35-1.50 (2H, m) Mass: C 23 H 32 N 2 O 5 Calculated S 448.2004 Found 448.2035 Example 2 N- {2- (3- furylmethyl thio) ethyl} - Synthesis of 2- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyramide 4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyric acid,
Using 2- (3-furylmethylthio) ethanamine and WSC, the same reaction procedure as in Example 1 was carried out and the product was purified by silica gel column chromatography (eluent, chloroform: methanol = 100: 3). . (Yield 90%) IR (cm ^-1 ): 1652 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.38 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.20 (1
H, t, J = 7.6Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.88 (1H, s),
6.76 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.39 (1H, s), 5.83 to 5.93 (1H,
br-s), 4.00 (2H, t, Jp6.3Hz), 3.54 (2H, s), 3.43 (2
H, s), 3.40 (2H, dt, J = 5.6,6.6Hz), 2.57 (2H, t, J = 6.6
Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.12 (2H, tt, J = 7.2,6.3H)
z), 1.50-1.65 (4H, m), 1.35-1.50 (2H, m) Mass: Calculated as C ₂₃ H ₃₂ N ₂ O ₃ S 416.2132 Measured value 416.2124 Example 3 N- {2- (3-furyl Synthesis of methylsulfinyl) ethyl} -4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyramide N- {2- (3-furylmethylthio) ethyl} -4-
{3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyramide
4.16 g (0.01 mol) was dissolved in 100 ml of methanol and dissolved in 50 ml of water under ice cooling 2.13 g of sodium metaperiodate
A (0.01 mol) aqueous solution was added dropwise over 15 minutes. After stirring for 30 minutes, the precipitate was filtered and concentrated under reduced pressure to about 1/3. The residue was extracted with dichloromethane, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
The residue is subjected to silica gel column chromatography (eluate,
Chloroform: methanol = 96: 4-9: 1) and recrystallize the above product from ethanol-ether to give 1.10 g.
Obtained (yield 25%).

mp. 118.9−119.7℃ IR（cm^-1）:1662,1046,1024 NMR（δ,CDCl₃）:7.47（1H,s）,7.44（1H,d,J＝1.1H
z）,7.20（1H,t,J＝7.8Hz）,6.92（1H,s）,6.88（1H,d,
J＝7.6Hz）,6.77（1H,d,J＝7.8Hz）,6.44−6.56（1H,br
−ｓ）,6.39（1H,d,J＝1.1Hz）,4.00（2H,t,J＝6.2H
z）,3.89（1H,d,J＝13.7Hz）,3.84（1H,d,J＝13.7Hz）,
3.75（2H,dt,Jp61,5.8Hz）,3.47（2H,s）,2.92（1H,dt,
J＝13.4,5.8Hz）,2.71（1H,dt,J＝13.4,5.8Hz）,2.39
（2H,t,J＝7.3Hz）,2.30−2.50（4H,br−ｓ）,2.10（2
H,tt,J＝7.3,6.2Hz）1.50−1.80（4H,m）,1.35−1.50
（2H,m） Mass:C₂₃H₃₂N₂O₄Sとして 計算値 416.2082 実測値 416.2095 実施例４ Ｎ−｛２−（フルフリルチオ）エチル｝−４
−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキシ｝ブチルアミ
ドの合成 ４−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキシ｝酪酸、
２−（フルフリルメチル）エタンアミン、WSCを用い実
施例１と同様な操作を行ないシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、上記生成物を得た（収率88％）。mp. 118.9-119.7 ° C IR (cm ^-1 ): 1662,1046,1024 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.47 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 1.1H)
z), 7.20 (1H, t, J = 7.8Hz), 6.92 (1H, s), 6.88 (1H, d,
J = 7.6Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.44-6.56 (1H, br
-S), 6.39 (1H, d, J = 1.1Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.2H)
z), 3.89 (1H, d, J = 13.7Hz), 3.84 (1H, d, J = 13.7Hz),
3.75 (2H, dt, Jp61,5.8Hz), 3.47 (2H, s), 2.92 (1H, dt,
J = 13.4,5.8Hz), 2.71 (1H, dt, J = 13.4,5.8Hz), 2.39
(2H, t, J = 7.3Hz), 2.30-2.50 (4H, br-s), 2.10 (2
H, tt, J = 7.3,6.2Hz) 1.50-1.80 (4H, m), 1.35-1.50
(2H, m) Mass: C 23 H 32 N 2 O 4 Calculated 416.2082 Found 416.2095 Example as S 4 N- {2- (Furufuriruchio) ethyl} -4
Synthesis of-{3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyramide 4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} butyric acid,
The same operation as in Example 1 was performed using 2- (furfurylmethyl) ethanamine and WSC to purify by silica gel chromatography to obtain the above product (yield 88%).

IR（cm^-1）:1650 NMR（δ,CDCl₃）:7.35（1H,d,J＝1.5Hz）,7.20（1H,t,J
＝7.5Hz）,6.89（1H,br−ｓ）,6.89（1H,d,J＝7.5Hz）,
6.76（1H,dd,J＝7.5,2.0Hz）,6.30（1H,dd,J＝3.5,1.5H
z）,6.19（1H,d,J＝3.5Hz）,5.88（1H,t,J＝5.5Hz）,4.
00（2H,t,J＝5.5Hz）,37.1（2H,s）,3.43（2H,s）,3.40
（2H,dt,J＝5.5,5.5Hz）,2,64（2H,t,J＝5.5Hz）,2.39
（2H,t,J＝5.5Hz）,2.27−2.45（4H,m）,2.12（2H,tt,J
＝5.5,5.5Hz）,1.37−1.65（4H,m）,1.27−1.45（2H,
m） Mass:C₂₃H₃₂N₂O₃Sとして 計算値 416.2133 実測値 416.2133 実施例５ Ｎ−｛２−（フルフリルスルフィニル）エチ
ル｝−４−｛３−（ピペリジノメチル）フェノキシ｝ブ
チルアミドの合成 Ｎ−｛２−（フルフリルチオ）エチル｝−４−｛３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ｝ブチルアミド、メタ
過ヨウ素酸ナトリウムと、メタノール、水との混合溶媒
を用い、実施例３と同じ操作を行なうことにより上記化
合物を得た（収率32％）。IR (cm ^-1 ): 1650 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.35 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.20 (1H, t, J
= 7.5Hz), 6.89 (1H, br-s), 6.89 (1H, d, J = 7.5Hz),
6.76 (1H, dd, J = 7.5,2.0Hz), 6.30 (1H, dd, J = 3.5,1.5H
z), 6.19 (1H, d, J = 3.5Hz), 5.88 (1H, t, J = 5.5Hz), 4.
00 (2H, t, J = 5.5Hz), 37.1 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3.40
(2H, dt, J = 5.5,5.5Hz), 2,64 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.39
(2H, t, J = 5.5Hz), 2.27-2.45 (4H, m), 2.12 (2H, tt, J
= 5.5,5.5Hz), 1.37-1.65 (4H, m), 1.27-1.45 (2H,
_{m) Mass: C 23 H 32} N 2 O 3 Calculated 416.2133 Found 416.2133 Example as S 5 N-{2-(furfuryl sulfinyl) ethyl} -4- {3- (piperidinomethyl) phenoxy} Synthesis butyramide N- {2- (furfurylthio) ethyl} -4- {3-
The same operation as in Example 3 was carried out using a mixed solvent of (piperidinomethyl) phenoxy} butylamide, sodium metaperiodate, methanol and water to obtain the above compound (yield 32%).

IR（cm^-1）:1660,1040 NMR（δ,CDCl₃）:7.43（1H,d,J＝1.0Hz）,7.21（1H,t,J
＝7.5Hz）,7.00（1H,br−ｓ）,6.89（1H,d,J＝7.5Hz）,
6.81（1H,dd,J＝7.5,1.5Hz）,6.57−6.66（1H,m）,6.37
−6.46（2H,m）,4.10（2H,s）,4.00（2H,t,J＝6.0Hz）,
3.76（2H,dt,J＝6.0,6.0Hz）,3.54（2H,s）,2.98（1H,d
t,J＝12.0,6.0Hz）,2.88（1H,dt,J＝12.0,6.0Hz）,2.33
−2.57（4H,m）,2.39（2H,t,J＝6.0Hz）,2.10（2H,tt,J
＝6.0,6.0Hz）,1.36−1.90（6H,m） Mass:C₂₃H₃₂N₂O₄Sとして 計算値 432.2081 実測値 432.2081 実施例６ Ｎ−｛２−（３−フリルメチルチオ）エチ
ル｝−４−｛３−（３−メチルピペリジノメチル）フェ
ノキシ｝ブチルアミドの合成 ４−｛３−（３−メチルピペリジノメチル）フェノキ
シ｝酪酸、２−（３−フリルメチルチオ）エタンアミ
ン、WSCを用い実施例１と同様な反応操作を行ない上記
化合物を得た（収率84％）。IR (cm ^-1 ): 1660,1040 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.43 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.21 (1H, t, J
= 7.5Hz), 7.00 (1H, br-s), 6.89 (1H, d, J = 7.5Hz),
6.81 (1H, dd, J = 7.5,1.5Hz), 6.57-6.66 (1H, m), 6.37
−6.46 (2H, m), 4.10 (2H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.0Hz),
3.76 (2H, dt, J = 6.0,6.0Hz), 3.54 (2H, s), 2.98 (1H, d
t, J = 12.0,6.0Hz), 2.88 (1H, dt, J = 12.0,6.0Hz), 2.33
−2.57 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.10 (2H, tt, J
= 6.0,6.0Hz), 1.36-1.90 (6H, m) Mass: C 23 H 32 N 2 O 4 Calculated S 432.2081 Found 432.2081 Example 6 N- {2- (3- furylmethyl thio) ethyl} - Synthesis of 4- {3- (3-methylpiperidinomethyl) phenoxy} butyramide 4- {3- (3-Methylpiperidinomethyl) phenoxy} butyric acid, 2- (3-furylmethylthio) ethanamine and WSC were used to carry out the same reaction procedure as in Example 1 to obtain the above compound (yield 84 %).

IR（cm^-1）:1650 NMR（δ,CDCl₃）:7.38（1H,d,J＝1.2Hz）,7.35（1H,
s）,7.20（1H,dd,J＝8.1,7.0Hz）,6.89（1H,s）,6.89
（1H,d,J＝7.0Hz）,6.67（1H,dd,J＝8.1,1.3Hz）,5.80
−5.91（1H,m）,4.01（2H,t,J＝6.0Hz）,3.54（2H,s）,
3.44（2H,s）,3.40（2H,dt,J＝6.6,6.0Hz）,2.82−2.95
（2H,m）,2.57（2H,t,J＝6.6Hz）,2.39（2H,t,J＝7.2H
z）,2.12（2H,tt,J＝7.2,6.0Hz）,1.75−1.92（1H,m）,
1.45−1.75（6H,m）,0.83（3H,d,J＝5.7Hz） Mass:C₂₄H₃₄N₂O₃S 計算値 430.2289 実測値 430.2303 実施例７ Ｎ−｛２−（３−フリルメチルスルフィニ
ル）エチル｝−４−｛３−（３−メチルピペリジノメチ
ル）フェノキシ｝ブチルアミドの合成 Ｎ−｛２−（フルフリルチオ）エチル｝−４−｛３−
（３−メチルピペリジノメチル）フェノキシ｝ブチルア
ミド、メタ過ヨウ素酸ナトリウムとメタノール、水との
混合溶媒を用い、実施例３と同じ操作を行なうことによ
り上記化合物を得た（収率36％）。IR (cm ^-1 ): 1650 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.38 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.35 (1H,
s), 7.20 (1H, dd, J = 8.1,7.0Hz), 6.89 (1H, s), 6.89
(1H, d, J = 7.0Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.1,1.3Hz), 5.80
−5.91 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.54 (2H, s),
3.44 (2H, s), 3.40 (2H, dt, J = 6.6,6.0Hz), 2.82-2.95
(2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.2H
z), 2.12 (2H, tt, J = 7.2,6.0Hz), 1.75-1.92 (1H, m),
1.45-1.75 (6H, m), 0.83 (3H, d, J = 5.7Hz) Mass: C ₂₄ H ₃₄ N ₂ O ₃ S Calculated value 430.2289 Measured value 430.2303 Example 7 N- {2- (3-furylmethyl) Synthesis of sulfinyl) ethyl} -4- {3- (3-methylpiperidinomethyl) phenoxy} butyramide N- {2- (furfurylthio) ethyl} -4- {3-
Using the mixed solvent of (3-methylpiperidinomethyl) phenoxy} butyramide, sodium metaperiodate, methanol and water, the same operation as in Example 3 was carried out to obtain the above compound (yield 36%). .

IR（cm^-1）:1660,1040 NMR（δ,CDCl₃）:7.47（1H,s）,7.42（1H,d,J＝1.5H
z）,7.23（1H,dd,J＝8.1,7.8Hz）,7.14（1H,br−ｓ）,
6.86（1H,d,J＝7.8Hz）,6.84（1H,dd,J＝8.1,1.2Hz）,
6.39（1H,d,J＝1.5Hz）,4.03（2H,t,J＝6.3Hz）,3.91
（1H,d,J＝13.8Hz）,3.84（1H,d,J＝13.8Hz）,3.73（2
H,s）,3.40−3.80（2H,m）,2.98−3.16（2H,m）,2.93
（2H,dt,J＝12.5,7.0Hz）,2.78（2H,dt,J＝12.5,7.0H
z）,2.41（2H,t,J＝7.2Hz）,2.11（2H,tt,J＝7.2,6.3H
z）,1.64−1.96（3H,m）,0.87（3H,d,J＝5.7Hz） Mass:C₂₄H₃₄N₂O₄Sとして 計算値 446.2238 実測値 446.2241 実施例８ Ｎ−｛２−（フルフリルチオ）エチル｝−３
−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチオ｝プ
ロピルアミドの合成 ３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチ
オ｝プロピオン酸、２−（フルフリルチオ）エタンアミ
ン、WSCを用い実施例１と同じ操作を行ない、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液，クロロホルム：
メタノール＝20:1）で精製し上記化合物を得た（収率68
％）。IR (cm ^-1 ): 1660,1040 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.47 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 1.5H
z), 7.23 (1H, dd, J = 8.1,7.8Hz), 7.14 (1H, br-s),
6.86 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.1,1.2Hz),
6.39 (1H, d, J = 1.5Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.91
(1H, d, J = 13.8Hz), 3.84 (1H, d, J = 13.8Hz), 3.73 (2
H, s), 3.40-3.80 (2H, m), 2.98-3.16 (2H, m), 2.93
(2H, dt, J = 12.5,7.0Hz), 2.78 (2H, dt, J = 12.5,7.0H
z), 2.41 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.11 (2H, tt, J = 7.2,6.3H
z), 1.64-1.96 (3H, m), 0.87 (3H, d, J = 5.7Hz) Mass: C ₂₄ H ₃₄ N ₂ O ₄ S Calculated value 446.2238 Measured value 446.2241 Example 8 N- {2- ( Furfurylthio) ethyl} -3
Synthesis of-{5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propylamide The same operation as in Example 1 was performed using 3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propionic acid, 2- (furfurylthio) ethanamine and WSC, and silica gel column chromatography (eluent, chloroform:
The above compound was obtained by purification with methanol = 20: 1 (yield 68
%).

IR（cm^-1）:1654 NMR（δ,CDCl₃）:7.36（1H,d,J＝1.0Hz）,6.60（1H,br
−ｓ）,6.31（1H,dd,J＝2.0,1.0Hz）,6.21（1H,d,J＝2.
0Hz）,6.12（2H,s）,3.75（2H,s）,3.71（2H,s）,3.41
（2H,s）,3.40（2H,dt,J＝6.1,6.6Hz）,2.81（2H,t,J＝
7.4Hz）,2.66（2H,t,J＝6.6Hz）,2.26（6H,s）,2.24（2
H,t,J＝7.4Hz） Mass:C₁₈H₂₆N₂O₃S₂ 計算値 382.1384 実測値 382.1394 実施例９ Ｎ−｛２−（フルフリルスルホニル）エチ
ル｝−３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフリル
チオ｝プロピルアミドの合成 ３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチ
オ｝プロピオン酸、２−（フルフリルスルホニル）エタ
ンアミン、WSCを用い実施例１と同じ操作を行ない、シ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出液，クロロホルム：
メタノール＝10:1）で精製し、上記化合物を得た（収率
75％）。IR (cm ^-1 ): 1654 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.36 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.60 (1H, br
-S), 6.31 (1H, dd, J = 2.0,1.0Hz), 6.21 (1H, d, J = 2.
0Hz), 6.12 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.41
(2H, s), 3.40 (2H, dt, J = 6.1,6.6Hz), 2.81 (2H, t, J =
7.4Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.26 (6H, s), 2.24 (2
H, t, J = 7.4Hz) Mass: C 18 H 26 N 2 O 3 S 2 Calculated 382.1384 Found 382.1394 EXAMPLE 9 N-{2-(furfuryl sulfonyl) ethyl} -3- {5- (dimethyl Synthesis of (aminomethyl) furfurylthio} propylamide The same operation as in Example 1 was performed using 3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propionic acid, 2- (furfurylsulfonyl) ethanamine and WSC, and silica gel chromatography (eluent, chloroform:
Purification with methanol = 10: 1 gave the above compound (yield
75%).

IR（cm^-1）:1646,1310,1126 NMR（δ,CDCl₃）:7.47（1H,d,J＝2.0Hz）,7.37（1H,br
−ｓ）,6.55（1H,d,J＝3.5Hz）,6.43（1H,dd,J＝3.5,2.
0Hz）,6.13（1H,d,J＝3.2Hz）,6.11（1H,d,J＝3.2Hz）,
4.41（2H,s）,3.70（2H,dt,J＝6.0,6.1Hz）,3.69（2H,
s）,3.42（2H,s）,3.24（2H,t,J＝6.1Hz）,2.80（2H,t,
J＝6.8Hz）,2.28（2H,s）,2.14（2H,t,J＝6.8Hz） Mass:C₁₈H₂₆N₂O₅S₂として 計算値 414.1283 実測値 414.1290 実施例10 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルチオ）エチ
ル｝−３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフリル
チオ｝プロピルアミドの合成 ３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチ
オ｝プロピオン酸、２−（３−フリルメチルチオ）エタ
ンアミン、WSCを用い実施例１と同じ操作を行ない、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，クロロホ
ルム：メタノール＝10:1）で精製し、上記化合物を得た
（収率51％）。IR (cm ^-1 ): 1646,1310,1126 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.47 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.37 (1H, br
-S), 6.55 (1H, d, J = 3.5Hz), 6.43 (1H, dd, J = 3.5,2.
0Hz), 6.13 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.2Hz),
4.41 (2H, s), 3.70 (2H, dt, J = 6.0,6.1Hz), 3.69 (2H,
s), 3.42 (2H, s), 3.24 (2H, t, J = 6.1Hz), 2.80 (2H, t,
J = 6.8Hz), 2.28 (2H, s), 2.14 (2H, t, J = 6.8Hz) Mass: Calculated as C ₁₈ H ₂₆ N ₂ O ₅ S ₂ 414.1283 Measured value 414.1290 Example 10 N- {2 Synthesis of-(3-furylmethylthio) ethyl} -3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propylamide The same operation as in Example 1 was performed using 3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propionic acid, 2- (3-furylmethylthio) ethanamine and WSC, and silica gel column chromatography (eluent, chloroform: methanol = 10). 1) to obtain the above compound (yield 51%).

IR（cm^-1）:1650 NMR（δ,CDCl₃）:7.39（1H,s）,7.38（1H,s）,6.62（1
H,br−ｓ）,6.41（1H,s）,6.13（2H,s）,3.72（2H,s）,
3.58（2H,s）,3.41（2H,s）,3.40（2H,dt,J＝6.2,6.5H
z）,2.81（2H,t,J＝7.1Hz）,2.60（2H,t,J＝6.5Hz）,2.
26（6H,s）,2.23（2H,t,J＝7.1Hz） Mass:C₁₈H₂₆N₂O₃S₂ 計算値 382.1384 実測値 382.1382 実施例11 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルスルフィニ
ル）エチル｝−３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フ
ルフリルチオ｝プロピルアミドの合成 ３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチ
オ｝プロピオン酸、２−（３−フリルメチルスルフィニ
ル）エタンアミン、WSCを用い、実施例１と同じ操作を
行ない、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液，クロロホルム：メタノール＝9:1）で精製し、上記
化合物を得た（収率48％）。IR (cm ^-1 ): 1650 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.39 (1H, s), 7.38 (1H, s), 6.62 (1
H, br-s), 6.41 (1H, s), 6.13 (2H, s), 3.72 (2H, s),
3.58 (2H, s), 3.41 (2H, s), 3.40 (2H, dt, J = 6.2,6.5H
z), 2.81 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.
26 (6H, s), 2.23 (2H, t, J = 7.1Hz) Mass: C ₁₈ H ₂₆ N ₂ O ₃ S ₂ Calculated value 382.1384 Measured value 382.1382 Example 11 N- {2- (3-furylmethylsulfinyl) ) Ethyl} -3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propylamide Using 3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propionic acid, 2- (3-furylmethylsulfinyl) ethanamine and WSC, the same operation as in Example 1 was carried out, and silica gel column chromatography (eluent, chloroform: methanol) was used. = 9: 1) to obtain the above compound (yield 48%).

IR（cm^-1）:1650,1022 NMR（δ,CDCl₃）:7.57（1H,br−ｓ）,7.50（1H,s）,7.4
4（1H,d,J＝1.0Hz）,6.42（1H,d,J＝1.0Hz）,6.13（1H,
d,J＝3.2Hz）,6.12（1H,d,J＝3.2Hz）,3.93（1H,d,J＝1
3.7Hz）,3.83（1H,d,J＝13.7Hz）,3.70−3.80（1H,m）,
3.70（2H,s）,3.57−3.63（1H,m）,3.41（2H,s）,2.98
−3.07（1H,m）,2.80（2H,t,J＝6.8Hz）,2.70〜2.74（1
H,m）,2.28（6H,s）,2.15（2H,t,J＝6.8Hz） Mass:C₁₈H₂₆N₂O₄S₂ 計算値 398.1333 実測値 398.1330 実施例12 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルスルホニル）
エチル｝−３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフ
リルチオ｝プロピルアミドの合成 ３−｛５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルチ
オ｝プロピオン酸、２−（３−フリルメチルスルホニ
ル）エタンアミン、WSCを用い実施例１と同じ操作を行
ない、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液，
クロロホルム：メタノール＝9:1）で精製、上記化合物
を得た（収率60％）。IR (cm ^-1 ): 1650, 1022 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.57 (1H, br-s), 7.50 (1H, s), 7.4
4 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.42 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.13 (1H,
d, J = 3.2Hz), 6.12 (1H, d, J = 3.2Hz), 3.93 (1H, d, J = 1)
3.7Hz), 3.83 (1H, d, J = 13.7Hz), 3.70-3.80 (1H, m),
3.70 (2H, s), 3.57-3.63 (1H, m), 3.41 (2H, s), 2.98
−3.07 (1H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.70 to 2.74 (1
H, m), 2.28 (6H, s), 2.15 (2H, t, J = 6.8Hz) Mass: C ₁₈ H ₂₆ N ₂ O ₄ S ₂ Calculated value 398.1333 Measured value 398.1330 Example 12 N- {2- ( 3-furylmethylsulfonyl)
Synthesis of ethyl} -3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propylamide The same operation as in Example 1 was carried out using 3- {5- (dimethylaminomethyl) furfurylthio} propionic acid, 2- (3-furylmethylsulfonyl) ethanamine and WSC, and silica gel column chromatography (eluent,
Purification with chloroform: methanol = 9: 1) gave the above compound (yield 60%).

IR（cm^-1）:1668,1306,1020 NMR（δ,CDCl₃）:7.59（1H,s）,7.50−7.60（1H,m）,7.
45（1H,d,J＝1.2Hz）,6.55（1H,d,J＝1.2Hz）,6.13（1
H,d,J＝3.2Hz）,6.11（1H,d,J＝3.2Hz）,4.20（2H,s）,
3.69（2H,s）,3.68（2H,d−t,J＝6.0,6.0Hz）,3.41（2
H,s）,3.20（2H,t,J＝6.0Hz）,2.80（2H,t,J＝6.9Hz）,
2.28（6H,s）,2.10（2H,t,J＝6.9Hz） Mass:C₁₈H₂₆N₂O₅S₂として 計算値 414.1283 実測値 414.1288 実施例13 Ｎ−｛２−（フルフリルスルフィニル）エチ
ル｝−４−｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−
オキシ｝ブチルアミドの合成 ４−｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ｝酪酸、２−（フルフリルスルフィニル）エタンアミ
ン、WSCを用い、実施例１と同様な操作を行ない、シリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタン：
メタノール＝95:5）で精製し、上記化合物を得た（収率
30％）。IR (cm ^-1 ): 1668, 1306, 1020 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.59 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.
45 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.55 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.13 (1
H, d, J = 3.2Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.2Hz), 4.20 (2H, s),
3.69 (2H, s), 3.68 (2H, d−t, J = 6.0,6.0Hz), 3.41 (2
H, s), 3.20 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.9Hz),
2.28 (6H, s), 2.10 (2H, t, J = 6.9Hz) Mass: C 18 H 26 N 2 O 5 Calculated 414.1283 Found as S ₂ 414.1288 Example 13 N- {2- (furfuryl-sulfinyl) Ethyl} -4- {4- (piperidinomethyl) pyridyl-2-
Synthesis of oxy} butyramide Using 4- {4- (piperidinomethyl) pyridyl-2-oxy} butyric acid, 2- (furfurylsulfinyl) ethanamine and WSC, the same procedure as in Example 1 was performed and silica gel chromatography (eluent, dichloromethane:
Purification with methanol = 95: 5) gave the above compound (yield
30%).

mp. 96.9−98.5℃ IR（KBr,cm^-1）;1640,1030 NMR（δ,CDCl₃）:8.05（1H,d,J＝5.5Hz）,7.43（1H,d,J
＝2.0Hz）,6.86（1H,d,J＝5.5Hz）,6.74（1H,br−ｓ）,
6.70（1H,s）,6.39（1H,d,J＝3.6Hz）,6.40（1H,dd,J＝
3.6,2.0Hz）,4.31（2H,t,J＝6.5Hz）,4.11（2H,s）,3.7
3〜3.82（2H,m）,3.40（2H,s）,2.93〜3.05（1H,m）,2.
70〜2.82（1H,m）,2.33〜2.40（4H,m）,2.09（2H,tt,J
＝6.5,6.5Hz）,1.52〜1.65（4H,m）,1.38〜1.50（2H,
m）， Mass:C₂₂H₃₁N₃O₄Sとして 計算値 433.2054 実測値 433.2036 実施例14 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルスルホニル）
エチル｝−４−｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−
２−オキシ｝ブチルアミドの合成 ４−｛４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ｝酪酸、２−（３−フリルメチルスルホニル）エタン
アミン、WSCを用い、実施例１と同様な操作を行ない、
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液，ジクロロメタ
ン：メタノール＝95:5）で精製し、上記化合物を得た
（収率40％）。mp. 96.9-98.5 ° C IR (KBr, cm ^-1 ); 1640,1030 NMR (δ, CDCl ₃ ): 8.05 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.43 (1H, d, J)
= 2.0Hz), 6.86 (1H, d, J = 5.5Hz), 6.74 (1H, br-s),
6.70 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 3.6Hz), 6.40 (1H, dd, J =
3.6, 2.0Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.11 (2H, s), 3.7
3 to 3.82 (2H, m), 3.40 (2H, s), 2.93 to 3.05 (1H, m), 2.
70 to 2.82 (1H, m), 2.33 to 2.40 (4H, m), 2.09 (2H, tt, J
= 6.5, 6.5Hz), 1.52 to 1.65 (4H, m), 1.38 to 1.50 (2H,
_{m), Mass: C 22 H} 31 N 3 O 4 S Calculated 433.2054 Found 433.2036 Example as 14 N- {2- (3- furyl methylsulfonyl)
Ethyl} -4- {4- (piperidinomethyl) pyridyl-
Synthesis of 2-oxy} butyramide Using 4- {4- (piperidinomethyl) pyridyl-2-oxy} butyric acid, 2- (3-furylmethylsulfonyl) ethanamine, WSC, the same operation as in Example 1 was performed,
Purification by silica gel chromatography (eluent, dichloromethane: methanol = 95: 5) gave the above compound (yield 40%).

mp. 92.0−94.6℃ IR（KBr,cm^-1）:1680 NMR（δ,CDCl₃）:8.05（1H,d,J＝4.7Hz）,7.56（1H,
s）,7.46（1H,s）,6.87（1H,d,J＝4.7Hz）,6.70（1H,
s）,6.60（1H,brs）,6.53（1H,s）,4.31（2H,t,J＝5.6H
z）,4.12（2H,s）,3.75（2H,dt,J＝5.8,6.6Hz）,3.40
（2H,s）,3.13（2H,t,J＝6.6Hz）,2.37（2H,t,J＝5.6H
z）,2.30−2.42（4H,m）,2.09（2H,tt,J＝5.6,5.6Hz）,
1.52−1.64（4H,m）,1.38−1.50（2H,m） Mass:C₂₁H₃₁N₃O₅Sとして 計算値 449.1984 実測値 449.1992 実施例15 Ｎ−｛２−（３−フリルメチルチオ）エチ
ル｝−３−〔｛（２−グアニジノチアゾール）−４−イ
ル｝メチルチオ〕プロピルアミド Ｓ−〔｛（２−グアニジノチアゾール）−４−イル｝
メチル〕イソチオ尿素２塩酸塩0.26g（0.86mmol）を窒
素雰囲気下、テトラハイドロフラン（THF）10mlに懸濁
させ、水素化ナトリウム0.146g（3.35mmol）を加え、１
時間半加熱還流した。その懸濁液にＮ−｛２−（３−フ
リルメチルチオ）エチル｝−３−ブロモプロピルアミド
0.25g（0.86mmol）のTHF10ml溶液を滴下し、さらに16時
間加熱還流した。冷却後メタノール20mlを加え、不溶物
を除き、溶媒を減圧下除いた。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液，クロロホルム：メタノー
ル＝4:1）に付し、上記生成物を得た、収量0.34g（収率
99％）。mp. 92.0-94.6 ° C IR (KBr, cm ^-1 ): 1680 NMR (δ, CDCl ₃ ): 8.05 (1H, d, J = 4.7Hz), 7.56 (1H,
s), 7.46 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 4.7Hz), 6.70 (1H,
s), 6.60 (1H, brs), 6.53 (1H, s), 4.31 (2H, t, J = 5.6H
z), 4.12 (2H, s), 3.75 (2H, dt, J = 5.8,6.6Hz), 3.40
(2H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.37 (2H, t, J = 5.6H
z), 2.30-2.42 (4H, m), 2.09 (2H, tt, J = 5.6,5.6Hz),
1.52-1.64 (4H, m), 1.38-1.50 (2H, m) Mass: Calculated as C ₂₁ H ₃₁ N ₃ O ₅ S 449.1984 Found 449.1992 Example 15 N- {2- (3-furylmethylthio) ethyl } -3-[{(2-guanidinothiazol) -4-yl} methylthio] propylamide S-[{(2-guanidinothiazol) -4-yl}
0.26 g (0.86 mmol) of methyl] isothiourea dihydrochloride was suspended in 10 ml of tetrahydrofuran (THF) under a nitrogen atmosphere, and 0.146 g (3.35 mmol) of sodium hydride was added to the suspension.
The mixture was heated under reflux for half an hour. N- {2- (3-furylmethylthio) ethyl} -3-bromopropylamide was added to the suspension.
A solution of 0.25 g (0.86 mmol) in 10 ml of THF was added dropwise, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After cooling, 20 ml of methanol was added to remove insoluble matter, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent, chloroform: methanol = 4: 1) to obtain the above product, and the yield was 0.34 g (yield
99%).

IR（film,cm^-1）:1680 NMR（δ,CDCl₃）:7.39（2H,s）,7.32（1H,s）6.75（1H,
s）,6.41（1H,s）,3.71（2H,s）,3.57（2H,s）,3.38（2
H,t,J＝6.5Hz）2.9〜3.2（4H,br−ｓ）,2.79（2H,t,J＝
7.3Hz）,2.58（2H,t,J＝6.5Hz）,2.44（2H,t,J＝7.3H
z） Mass:C₁₅H₂₁N₅O₂S₃として 計算値 399.0857 実測値 399.0859 実施例16〜21 実施例15と同じ操作を行なうことにより、実施例16〜
21の化合物を得た。収率、分析データを表３に示す。IR (film, cm ^-1 ): 1680 NMR (δ, CDCl ₃ ): 7.39 (2H, s), 7.32 (1H, s) 6.75 (1H,
s), 6.41 (1H, s), 3.71 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.38 (2
H, t, J = 6.5Hz) 2.9 to 3.2 (4H, br-s), 2.79 (2H, t, J =
7.3Hz), 2.58 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.3H)
_{z) Mass: C 15 H 21} N by the ₅ O ₂ S ₃ performs the same operation as Calculated 399.0857 Found 399.0859 Example 16 to 21 Example 15 Example 16
21 compounds were obtained. The yield and analytical data are shown in Table 3.

〔テトラガストリンによる胃酸分泌亢進に対する抑制作
用試験〕 本試験は、ゴッシュらの方法（M.N.Ghosh,H.O.Schil
d,Brit.J.Phamacol.,13,54−61（1958））を一部改良し
て行なった。 [Inhibitory effect test on gastric acid secretion enhancement by tetragastrin] This test is based on the method of Gosh et al. (MNGhosh, HOSchil
d, Brit. J. Phamacol., 13 , 54-61 (1958)) with some modifications.

24時間絶食した体重200〜250gのウィスター（Wista
r）系雄性ラットにウレタン1.4g/kgを腹腔内注射し、麻
酔した。Fasted for 24 hours, 200-250g Wistar (Wista
r) Male rats were anesthetized by intraperitoneal injection of 1.4 g / kg of urethane.

次いで胃の幽門部を結紮した後、食道と前胃部にカニ
ューレを挿入し、固定後、37±１℃に保温した1/2000N
NaOHを含む生理食塩水をペリスタポンプにて1ml/minの
速度で潅流させ前胃部カニューレより流出する液のpHを
pHメーターにて連続的に記録した。Next, after ligating the pyloric region of the stomach, a cannula was inserted into the esophagus and forestomach, fixed, and then kept at 37 ± 1 ° C for 1 / 2000N
The physiological saline containing NaOH was perfused with a peristaltic pump at a rate of 1 ml / min to adjust the pH of the liquid flowing out from the forestomach cannula.
It recorded continuously with the pH meter.

テトラガストリン（40μg/kg/hr）は、尾静脈に装着
したカニューレにより、持続投与し、胃酸分泌亢進が一
定となった（pH3〜４）後に、もう一方の尾静脈カニュ
ーレより以下に示す化合物を投与してその影響を調べ
た。Tetragastrin (40 μg / kg / hr) was continuously administered by a cannula attached to the tail vein, and after gastric acid secretion became constant (pH 3 to 4), the compound shown below was delivered from the other tail vein cannula. After administration, the effect was investigated.

胃酸分泌抑制作用を明らかに示す用量を以下に規定し
てその効力を示した。The efficacy was defined by defining the dose clearly showing the gastric acid secretion inhibitory effect as follows.

〔胃粘膜保護作用試験〕 24時間絶食した雄ドンリュー系ラット（150g−250g）
を使用した。実験は被験薬（10mg/kg.P.O）投与30分後
に壊死物質（0.4N−HCl＋50％EtOH）5ml/kgを経口投与
した。壊死物質投与１時間後に胃を摘出し、ホルマリン
で固定し発生した。潰瘍の面積を測定し、対照群と比較
して抑制率を求めた。実施例の化合物の抑制率を下に示
す。 [Stomach mucosal protection test] Male Don Liu rats (150g-250g) fasted for 24 hours
It was used. In the experiment, necrotic substance (0.4N-HCl + 50% EtOH) 5 ml / kg was orally administered 30 minutes after administration of the test drug (10 mg / kg.PO). One hour after the administration of the necrotic substance, the stomach was excised, fixed with formalin and developed. The area of the ulcer was measured and compared with the control group to obtain the inhibition rate. The inhibition rates of the compounds of the examples are shown below.

〔発明の効果〕 本発明品は強いヒスタミン受容体拮抗作用及び強い胃
酸分泌抑制作用を示す。そして、さらに胃粘膜保護作用
を有しているところから胃または十二指腸潰瘍治療用と
してすぐれた薬剤になりうるものである。この本発明の
方法は収率よく合成することができ、しかも大量生産す
ることができる。 [Effect of the Invention] The product of the present invention exhibits a strong histamine receptor antagonistic action and a strong gastric acid secretion inhibitory action. Further, since it has a gastric mucosal protective action, it can be an excellent drug for treating gastric or duodenal ulcer. The method of the present invention can be synthesized in high yield and can be mass-produced.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 31/425 31/425 31/445 ＡＣＬ 31/445 ＡＣＬ (72)発明者 関根 章博 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 西川 雅史 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 山浦 哲明 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 磯和 義員 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富 士レビオ株式会社内 審査官 星野 紹英─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display location // A61K 31/34 A61K 31/34 31/425 31/425 31/445 ACL 31/445 ACL ( 72) Inventor Akihiro Sekine 4-6-7 Shimoochiai, Shinjuku-ku, Tokyo Inside Fuji Rebio Co., Ltd. (72) Inventor Masafumi Nishikawa 4-6-7 Shimochiai, Shinjuku-ku, Tokyo Within Fuji Rebio Co., Ltd. (72) Inventor Tetsuaki Yamaura 4-6-7 Shimochiai, Shinjuku-ku, Tokyo Within Fuji Revio Co., Ltd. (72) Inventor Yoshikazu Isowa 4-6-7 Shimochiai, Shinjuku-ku, Tokyo Inspector Fujino Rebio Co., Ltd. Shao Hoshino British

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式 で表わされるフリルメチルチオアミド誘導体 （式中、Ｒは、 で表わされる基、ｎは、０又は１、ｍは、1,2又は３、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、ｐは、0,1又は２である。）。1. A general formula A furylmethylthioamide derivative represented by: (wherein R is A group represented by, n is 0 or 1, m is 1, 2 or 3,
X is O or S, and p is 0, 1 or 2. ).