JP2521612C - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 本発明は、好ましくは微晶質セルロース（ＭＣＣ）のような錠剤用賦形剤（ｔ
ａｂｌｅｔ ｆｉｌｌｅｒ）と好ましくはβ−シクロデキストリンのような結合
剤とをベースとする直接錠剤形成助剤（ｄｉｒｅｃｔ ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ
ａｕｘｉｌｉａｒｙ）に関する。この助剤は湿式混合法によって製造したもので
ある。 【０００２】 製薬業では現在、直接錠剤形成、即ち錠剤形成助剤と活性物質との乾式混合及
び圧縮に、多数のキャリヤー物質、例えばセルロース粉末、リン酸ジカルシウム
、ソルビトール、ＭＣＣ、デキストロース、ラクトース又はラクトース／セルロ
ースを使用している。 【０００３】 この種の直接錠剤形成助剤に要求される主な条件は、流動性が高く、低圧下で
十分な圧縮性を示し、且つ充填容量（ｌｏａｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）が大
きいことである。 【０００４】 この種の助剤を用いて製造した錠剤は、十分な硬度と、小さい摩損度と、良好
な崩壊分散特性及び溶解性とを示す筈である。 【０００５】 市販の製品はこれらの要件を部分的にしか満たしていない。 【０００６】 直接錠剤形成法は、活性物質にストレスをかけずに処理でき且つ錠剤の処理及
び製造コストが低いという理由から、製薬業にとって特に有利な方法である。 【０００７】 直接錠剤形成では助剤として微晶質セルロースが長年にわたり世界中で使用さ
れてきた（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＰＨ１０２）。こ
れについては特に、ＵＳＰ ＸＸＩＩ／ＮＦ ＸＶＩＩ、１９１５ページを参照
されたい。 【０００８】 本発明の目的は、前述の要件を満たし、更に充填容量を増大させ、即ち活性物
質含量７０〜７５％の錠剤を形成できるようにし、且つ通常は崩壊剤の添加が不
要な直接錠剤形成助剤を提供することにある。 【０００９】 この目的は、下記の主要成分即ち： Ａ）微晶質セルロース又はセルロース粉末から選択した錠剤用賦形剤、好ましく
は微晶質セルロース（直接錠剤形成助剤の６０〜９８重量％、好ましくは８０〜
９８重量％）と、 Ｂ）α−、β−又はγ−シクロデキストリンから選択した結合剤、好ましくは、
β−シクロデキストリン（直接錠剤形成助剤の２〜４０重量％、好ましくは２〜
２０重量％） とを、水又は水／アルコール混合物の存在下での湿式混合法、特に湿式造粒、噴
霧造粒又は噴霧乾燥及び後続（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ）乾燥を用いて均質に混合
したものを含む新規の錠剤形成助剤によって達成されることが判明した。 【００１０】 結合剤Ｂ）はα−、β−及びγ−シクロデキストリン、好ましくはＲｏｑｕｅ
ｔｔｅ社製のＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録市販）のようなβ−シクロデキストリンで
ある。 【００１１】 湿式混合法とは、水又はアルコール／水混合物で湿潤した、即ち通常は結合剤
を完全に溶解するには不十分な量の水で湿潤した成分Ａ及びＢを、混合装置で均
質に混合し、且つ同時に又はその後で乾燥する方法を意味する。 【００１２】 噴霧造粒法は例えば、ＭＣＣと結合剤との混合物をやや高めの温度、例えば４
０〜６０℃で流動床に導入し、且つ水を噴霧して乾燥製品を得ることからなる。 【００１３】 湿式造粒は例えば、適当なミキサーでＭＣＣを結合剤と混合し、撹拌し続けな
がら水を注入し、湿潤した材料をスクリーンにかけた後で乾燥するか、又は錠剤
用賦形剤を結合剤の水溶液又は懸濁水で湿潤し、湿潤した材料をスクリーンにか
け且つ乾燥することからなる。 【００１４】 噴霧乾燥は通常、錠剤用賦形剤Ａと成分Ｂとの懸濁水を適当な噴霧装置内で、
例えば乾燥用空気の注入温度又は１２０℃以下の高温で乾燥用空気と同じ方向又
は逆の方向に噴霧するように行う。 【００１５】 前記方法は、微粉砕したＭＣＣを出発材料として粒度分布の狭い粉末、例えば
約２５〜２５０ミクロンの粒度分布で６０〜７０％が４０〜７５ミクロンの粒度
範囲にあるような粉末を形成するのに使用すると有利である。前述の方法のうち
好ましいのは湿式造粒であり、特に良好な結果が得られる。 【００１６】 このようにして調製した本発明の混合物は優れた錠剤形成特性を示し、特に、
流動性が高く、低圧下で大きな圧縮性を示し、優れた崩壊特性を有し、錠剤の硬
度を高めると共に摩損度を低下させるという点で公知の直接錠剤形成助剤と異な
る。 【００１７】 【実施例】 以下に実施例を挙げて本発明の混合物の調製及び錠剤の製造を説明し、物理的
混合によって製造した直接錠剤助剤と比較する。 【００１８】実施例Ｉ 湿潤ＭＣＣ（固体含量５１％） ５．０ｋｇ β−シクロデキストリン ６７０ｇ 蒸留水 ２．９ｋｇ ３８０ｇのβ−シクロデキストリンを２．９ｋｇの水に懸濁させ、この懸濁水
をニーダー内で湿潤ＭＣＣに加える。５分かけて十分に混合した後、材料をふる
い（０．５ｍｍ）に通し、８０℃で乾燥する。乾燥後、再びふるい（０．２５０
ｍｍ）にかける（含水量６％以下）。 【００１９】実施例ＩＩ 湿潤ＭＣＣ（固体含量５１％） ５．０ｋｇ β−シクロデキストリン ２１０ｇ エタノール９５％ ２．０リットル １９０ｇのβ−シクロデキストリンを２．０リットルのエタノール９５％に懸
濁させ、ブレンダー内で５ｋｇの湿潤ＭＣＣと十分に混合し、ふるい（０．５ｍ
ｍ）にかけ、８０℃で乾燥する。その後再び０．２５０ｍｍのふるいにかける。 【００２０】実施例ＩＩＩ ＭＣＣ ５．０ｋｇ β−シクロデキストリン １．２５ｋｇ 水 ４．５ｋｇ 撹拌下のβ−シクロデキストリン懸濁水を流動床造粒機内でＭＣＣに継続的に
噴霧する。注入空気温度は約６０℃にした。 【００２１】 乾燥処理は、最終製品の含水量が６％以下になった時に終了する。次いで、材
料を２５０ミクロンのスクリーンで篩過する。 【００２２】 同じ方法で下記の組成の混合物を調製した。 【００２３】 １．ＭＣＣ ９０部 β−シクロデキストリン １０部 ２．ＭＣＣ ８５部 β−シクロデキストリン １５部 ３．ＭＣＣ ７０部 β−シクロデキストリン ３０部 ４．ＭＣＣ ６０部 β−シクロデキストリン ４０部 ５．ＭＣＣ ７５部 β−シクロデキストリン ２５部 ６．ＭＣＣ ８０部 α−シクロデキストリン ２０部 ７．ＭＣＣ ８０部 γ−シクロデキストリン ２０部 得られた製品は下記の特性を有する： 息角：３８〜５５°、 嵩密度：２７８〜４７０ｇ／リットル、 粒径：＞最大７５ミクロン、７５％、 粒度分布：＞最大２５０ミクロン、１％。 【００２４】錠剤製造実施例 Ａ）実施例Ｉの混合物 ９９．５部 滑沢用ステアリン酸マグネシウム ０．５部 前記成分を５分間混合し、次いで回転錠剤機で中圧（５〜１０ＫＮ）を加えて
直径１２ｍｍ、重量５００ｍｇの二平面形（ｂｉｐｌａｎａｒ）錠剤の形状に成
形する。得られた錠剤は硬度が１８０〜２９０Ｎ、崩壊時間が５分である。 【００２５】 前記粉末成分の物理的混合物の特性は、この新規の錠剤形成助剤と比べて明ら
かに劣る。 【００２６】 直接錠剤形成助剤では充填容量が重要である。充填試験には、錠剤にするのが
難しいことが知られている物質、例えばパラセタモール又はアセチルサリチル酸
を使用するのが好ましい。大きな充填容量以外に、良好な崩壊特性、硬度及び摩
損度も重要である。 【００２７】 Ｂ）下記の成分を用いてＡ）と同様に錠剤を製造する。 【００２８】 パラセタモール ３５０部 実施例１の混合物 １４８部 ステアリン酸粉末 ２部 この場合の充填容量は７０％であるが、８０％までの充填が可能である。 【００２９】 重量：５００ｍｇ 硬度：１１５Ｎ 崩壊時間：１〜２分 摩損度：０．５％ これと比べて、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０１（ＦＭＣ社のＭＣＣ）を
用いた直接錠剤形成の結果は下記の通りである： 重量：５００ｍｇ 硬度：９５Ｎ 崩壊時間：５分 摩損度：０．３％ このように、本発明の新規の直接錠剤形成助剤を使用すれば、同じ錠剤硬度を
得るのにより小さい圧力で済む。 【００３０】 Ｃ）下記の成分を用いて、実施例Ａ）と同様に操作する： アセチルサリチル酸 ４００部 実施例１の混合物 ６０部 ジャガイモ澱粉 ３５部 ステアリン酸粉末 ５部 これは、８０％の充填容量に対応する。 【００３１】 重量：５００ｍｇ 硬度：９７Ｎ 崩壊時間：５分 摩損度：０．２％ 直径：１２ｍｍ 混合物５の代わりにＭＣＣを用いて直接錠剤形成を行った場合の結果は下記の
通りである： 重量：５００ｍｇ 硬度：７２Ｎ 崩壊時間：５〜１０分 摩損度：０．３％ 直径：１２ｍｍDescription: [0001] The present invention relates to a tablet excipient (t), preferably such as microcrystalline cellulose (MCC).
direct tableting based on an abbreviated filler and preferably a binder such as β-cyclodextrin.
auxiliaries). This auxiliary was produced by a wet mixing method. [0002] The pharmaceutical industry currently employs a number of carrier substances for direct tableting, ie dry mixing and compression of the tableting aid with the active substance, such as cellulose powder, dicalcium phosphate, sorbitol, MCC, dextrose, lactose or Lactose / cellulose is used. [0003] The main requirements for this type of direct tableting aid are high fluidity, sufficient compressibility under low pressure, and large loading capacity. [0004] Tablets made with such auxiliaries should exhibit sufficient hardness, low friability, and good disintegrating and dispersing properties and solubility. [0005] Commercially available products only partially fulfill these requirements. [0006] The direct tableting method is a particularly advantageous method for the pharmaceutical industry because the active substance can be processed without stress and the processing and manufacturing costs of the tablets are low. [0007] Microcrystalline cellulose has been used worldwide for many years as an auxiliary in direct tableting (eg Avicel® PH101 and PH102). See in particular USP XXII / NF XVII, page 1915. [0008] It is an object of the present invention to provide a direct tablet which satisfies the above-mentioned requirements and further increases the filling volume, ie enables to form tablets with an active substance content of 70-75%, and which usually does not require the addition of disintegrants It is to provide a forming aid. The purpose of this is to provide the following main components: A) a tableting excipient selected from microcrystalline cellulose or cellulose powder, preferably microcrystalline cellulose (60-98% by weight of the direct tableting aid, Preferably 80 to
B) a binder selected from α-, β- or γ-cyclodextrin, preferably
β-cyclodextrin (2 to 40% by weight of the direct tableting aid, preferably 2 to
20% by weight) in the presence of water or a water / alcohol mixture, in particular, using a wet mixing method, in particular using wet granulation, spray granulation or spray drying and subsequent drying. It has been found that this is achieved by a tableting aid. The binders B) are α-, β- and γ-cyclodextrins, preferably Roque
β-cyclodextrin, such as KLEPTOSE (registered commercial product) manufactured by Tte. [0011] Wet mixing means that components A and B, which are wetted with water or an alcohol / water mixture, ie usually with an insufficient amount of water to completely dissolve the binder, are homogenized in a mixing apparatus. And drying at the same time or thereafter. [0012] Spray granulation, for example, involves mixing a mixture of MCC and a binder at a slightly higher temperature, eg, 4 ° C.
At 0-60 ° C. into a fluidized bed and spray with water to obtain a dry product. [0013] Wet granulation can be accomplished, for example, by mixing the MCC with a binder in a suitable mixer, injecting water while continuing to stir, drying the wet material after screening, or adding tablet excipients. Moistening with an aqueous solution or suspension of the binder, screening and drying the moistened material. [0014] Spray drying is usually carried out by dispersing a suspension of tablet excipient A and component B in a suitable spraying device.
For example, the spraying is performed in the same direction as the drying air or in the opposite direction at the injection temperature of the drying air or at a high temperature of 120 ° C. or less. [0015] The process forms a finely divided powder starting from finely ground MCC, for example a powder having a particle size distribution of about 25-250 microns with 60-70% in the particle size range of 40-75 microns. It is advantageous to use it for Preferred among the above-mentioned methods is wet granulation, which gives particularly good results. The mixtures according to the invention thus prepared exhibit excellent tablet-forming properties, in particular
It differs from known direct tableting aids in that it has high flowability, exhibits great compressibility under low pressure, has excellent disintegration properties, increases tablet hardness and reduces friability. The following examples illustrate the preparation of the mixtures according to the invention and the production of tablets, and compare them with the direct tablet auxiliaries produced by physical mixing. Example I Wet MCC (solid content 51%) 5.0 kg β-cyclodextrin 670 g Distilled water 2.9 kg 380 g β-cyclodextrin was suspended in 2.9 kg of water, and this suspension was placed in a kneader. To wet MCC. After thoroughly mixing for 5 minutes, the material is passed through a sieve (0.5 mm) and dried at 80 ° C. After drying, sieve again (0.250
mm) (water content of 6% or less). Example II Wet MCC (solids content 51%) 5.0 kg β-cyclodextrin 210 g ethanol 95% 2.0 liters 190 g β-cyclodextrin suspended in 2.0 liters ethanol 95%, blender Mix well with 5 kg of wet MCC in a sieve (0.5 m
m) and dried at 80 ° C. Thereafter, it is sieved again with a 0.250 mm sieve. Example III 5.0 kg of MCC 1.25 kg of β-cyclodextrin 4.5 kg of water A suspension of β-cyclodextrin suspension under stirring is continuously sprayed onto the MCC in a fluid bed granulator. The injection air temperature was about 60 ° C. The drying process ends when the water content of the final product is less than 6%. The material is then sieved through a 250 micron screen. A mixture having the following composition was prepared in the same manner. 1. 1. MCC 90 parts β-cyclodextrin 10 parts 2. MCC 85 parts β-cyclodextrin 15 parts 3. MCC 70 parts β-cyclodextrin 30 parts 4. MCC 60 parts β-cyclodextrin 40 parts 5. MCC 75 parts β-cyclodextrin 25 parts 6. 80 parts of MCC 20 parts of α-cyclodextrin 80 parts of MCC 20 parts of γ-cyclodextrin The obtained product has the following properties: angle of repose: 38-55 °, bulk density: 278-470 g / l, particle size:> 75 microns, 75%, particle size distribution :> 250 microns max, 1%. Tablet Production Example A) 99.5 parts of the mixture of Example I 0.5 part of lubricating magnesium stearate 0.5 part The above ingredients are mixed for 5 minutes and then medium pressure (5-10 KN) is applied on a rotary tablet machine. Into a biplanar tablet having a diameter of 12 mm and a weight of 500 mg. The tablets obtained have a hardness of 180-290 N and a disintegration time of 5 minutes. The properties of the physical mixture of said powder components are clearly inferior to this new tableting aid. For direct tableting aids, the filling volume is important. For filling tests it is preferred to use substances which are known to be difficult to make into tablets, for example paracetamol or acetylsalicylic acid. Besides good filling capacity, good disintegration properties, hardness and friability are also important. B) A tablet is prepared as in A) using the following ingredients: Paracetamol 350 parts Mixture of Example 1 148 parts Stearic acid powder 2 parts The filling capacity in this case is 70%, but filling up to 80% is possible. Weight: 500 mg Hardness: 115 N Disintegration time: 1-2 minutes Friability: 0.5% In comparison, the results of direct tableting using Avicel® pH101 (MCC from FMC) are as follows: Weight: 500 mg Hardness: 95N Disintegration time: 5 minutes Friability: 0.3% Thus, using the novel direct tableting aid of the present invention, a smaller tablet hardness is obtained to obtain the same tablet hardness. Only pressure is needed. C) The same procedure is carried out as in Example A), using the following components: Acetylsalicylic acid 400 parts Mixture of Example 1 60 parts Potato starch 35 parts Stearic acid powder 5 parts This has a filling capacity of 80% Corresponding to Weight: 500 mg Hardness: 97 N Disintegration time: 5 minutes Friability: 0.2% Diameter: 12 mm The results of direct tableting using MCC instead of Mixture 5 are as follows: Weight : 500mg Hardness: 72N Disintegration time: 5 to 10 minutes Friability: 0.3% Diameter: 12mm

Claims (1)

【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記の主要成分、即ち Ａ）微晶質セルロース又はセルロース粉末から選択され、直接錠剤形成助剤の６
０〜９８重量％を占める錠剤用賦形剤と、 Ｂ）α−、β−又はγ−シクロデキストリンから選択され、直接錠剤形成助剤の
２〜４０重量％を占める結合剤 とを均質混合物の形態で含み、このＡ及びＢの均質混合物が、水又は水／アルコ
ール混合物の存在下での湿式混合法及び後続乾燥を用いて調製したものである直
接錠剤形成助剤。 【請求項２】 成分Ａ）の含量が８０〜９８重量％であり、成分Ｂ）の含量が
２〜２０重量％である請求項１に記載の直接錠剤形成助剤。 【請求項３】 結合剤がβ−シクロデキストリンである請求項１に記載の直接
錠剤形成助剤。 【請求項４】 湿式造粒で調製したものである請求項１に記載の直接錠剤形成
助剤。Claims: 1. A tableting aid, selected from the following main components: A) microcrystalline cellulose or cellulose powder;
A tablet excipient comprising from 0 to 98% by weight; and B) a binder selected from α-, β- or γ-cyclodextrin, which directly comprises from 2 to 40% by weight of the tableting aid, of a homogeneous mixture. A direct tableting aid, comprising in form, the intimate mixture of A and B being prepared using a wet mixing method and subsequent drying in the presence of water or a water / alcohol mixture. 2. A direct tableting aid according to claim 1, wherein the content of component A) is from 80 to 98% by weight and the content of component B) is from 2 to 20% by weight. 3. The direct tableting aid according to claim 1, wherein the binder is β-cyclodextrin. 4. The direct tablet-forming auxiliary according to claim 1, which is prepared by wet granulation.