JP2519029B2

JP2519029B2 - 腟内送達用製剤

Info

Publication number: JP2519029B2
Application number: JP60505199A
Authority: JP
Inventors: ライリー，トーマス・チャールズ・ジュニア
Original assignee: ケ−・ブイ・ファ−マシュ−ティカル・カンパニ−
Priority date: 1985-10-31
Filing date: 1985-10-31
Publication date: 1996-07-31
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: EP0244405A4; ATE68686T1; WO1987002576A1; JPS63501563A; DE3584523D1; EP0244405A1; EP0244405B1

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景発明の分野本発明は腟腔での使用に好適な送達システムに関す
る。具体的には、本発明は長時間に亘って、作用又は吸
収部位に対する活性剤の徐放性を示す腟用製剤に関す
る。

従来技術の説明医学の主たる使命の一つは病気の予防、治療、緩和
（緩快）、診断、治癒及び避妊を目的とした女性の生殖
系の処置である。通常、かかる処置は腟腔及びその周辺
に活性剤（active agents）を送達することによって行
われる。このような活性剤を効果的に送達するシステム
は通常、ゲル剤、泡剤、クリーム剤、坐剤及び急速溶解
錠剤の形態である。これらの投与システムでは、その組
成や製造方法に関係なく、腟腔内で３時間以上の間活性
剤を制御しながら送達することはできなかった。

腟腔は病気や感染の標的となりうる状態に陥りやす
い。しかしながら、この部位に長時間に亘って活性剤を
送達することは極めて困難である。腟腔は分泌腺を含む
水性環境を示し、その分泌液は4.5〜5.5の範囲の酸性の
pHをもたらす。腟環境は暖かく、湿潤状態にあって、か
つ、暗いため細菌類、真菌類、酵母、その他の微生物の
成長を招きやすい。また、腟は月経の残滓や***後の残
留***の前庭（vestibule）でもある。腟腔のひだは、
望ましくなく細菌類、真菌類、酵母及びその他の微生物
のみならず月経や***の残滓の保持を容易にしている。
また、腟腔は***中又はタンポンの挿入中のような場合
に物理的にかなり変形を余儀なくされる。

薬学的性質を有する活性剤が開発され、腟腔の病気の
治療及び避妊における使用が許可されている。かかる活
性剤としては抗真菌剤、殺***剤等が挙げられる。薬学
的に活性な薬剤が開発されているものの、現在利用され
ている送達システムが不適当であるために、これらの薬
剤から本来有する最善の有効性を引き出すことは困難で
あった。腟腔での使用が許可された又はその使用に好適
なシステムでさえもどれ一つとして薬学的に有効な薬剤
を３時間以上に亘って放出するものはなかった。また、
これは酸性化剤や防臭剤のような審美志向のシステムに
ついても当てはまる。腟内送達システムとして現在使用
されているゲル剤、泡剤、クリーム剤、坐剤及び錠剤は
腟腔への挿入のほぼ直後に崩解し腟壁への生付着（bioa
dherence）はごく微量である。これは上記システムが水
混和性であり及び／又は37℃（体温）での物理的安定性
が欠如しているためであると考えられる。したがって、
上記システムでは、活性剤が制御されずに急速に放出さ
れるためその有効性が制限されてしまうことになる。従
来の剤形は、正常な生理学的機能である僅かな腟分泌物
と共に不快な漏出や滴下となって流出することが多い。

徐放性のシステムでは、活性剤は、作用、吸収又は使
用部位に所定の方法で送達される。これは、活性剤が所
望の濃度に達するように、その頻繁なくり返し投与を必
要とする従来の即時放出システムとは対照的である。徐
放性システムの利点は、腟腔内の薬物量が一定レベルに
維持されるため、従来システムに比べて、１日当りの薬
物の投与回数がより少ないことである。従来技術の徐放
性システムはある症状の治療に必要とされる全日数に影
響を及ぼすことはない。本発明は、少なくとも３時間の
長時間に亘って腟腔において制御された方法で活性剤を
送達するためのシステムを与えるという点で有利であ
る。本システムは腟腔へ容易に導入され、この、身体腔
部からの不快な漏出がない多相液又は半固体の形をとっ
てもよい。これはイミダゾール類のような抗真菌剤をは
じめとする活性剤による治療期間を減少させるため更に
有利である。

発明の概要本発明は制御された方法で活性剤を吸収又は作用部位
に対して放出し、腟表面に生付着せしめる腟内送達用製
剤を提供する。本発明はまた、制御された方法で活性剤
を吸収又は作用部位に対して少なくとも３時間に亘って
放出し、腟表面に生付着する、類脂質外相及び非類脂質
内相を有する単位胞（unit cell）から成る腟内送達シ
ステムを提供する。

好ましい実施態様の説明本発明は腟内送達用製剤（＝腟内送達システム）を目
的とするものである。本システムは、特定の部位である
腟腔に制御された方法で長時間に亘って薬剤を送達する
その能力によって特徴づけられる。本システムは上皮組
織に生付着し、少なくとも２相から成る。本システムは
腟環境下においてはそのままの状態を保ち、腟腔内で長
時間残留するための物理的安定性を発揮する。

上述したように、腟腔は細菌類、真菌類、酵母及び微
生物の成長を招きやすい水性環境を作り出す。従来技術
のシステムはそれらの水混和性、生付着性の欠如、ある
いは37℃の腟環境下での物理的安定性の欠如のために、
このような症状の治療に最大の効果を示すとは言えな
い。ここで定義される腟腔とは腟のみならず尿道口のよ
うな女性の尿管に通ずる表面をも包含する。送達システ
ムは活性剤の溶解、懸濁、濃縮、希釈、乳化、安定化、
防腐、保護、着色、着香及び成形を行うための不活性成
分を併用して、正確な用量の該活性剤を安全にかつ好都
合に送達するために許容しうる、有効な製剤に調製した
ものである。

システムが活性剤を放出するのみならず、吸収又は作
用するべき最適な部位に制御された方法で薬剤を放出す
ることは重要である。すなわち、薬剤はその本来の性質
と矛盾せず、所望の応答を起すに十分な量で、吸収又は
作用すべき部位で、吸収効果、生理的効果又はその他の
効果に適するように作られ、かつ所望の時間適切なレベ
ルに維持されたこの応答を与える。このように、本明細
書に記載されるシステムは、受容部位、作用部位、吸収
部位、もしくは使用部位で送達システムからの有効物質
の制御された放出（徐放性）及び該部位において所望の
効果が達成されることによって特徴づけられる。本発明
のシステムは水に混和せず、腟腔で使用して無害であ
る。

本システムは単位胞から成り立つ。これらの単位胞は
基本的かつ不可分なシステムのくり返し単位である。単
位胞はシステムの内側及び外側の相を表す内相及び外相
を有する。本システムは従来の分類では例えば、乳剤、
乳剤／分散液、複乳剤、乳剤中の懸濁液、坐剤、泡剤等
で示すことができる。本システムは通常、内相の割合が
高く、外相と内相全体の70容量％より大であり、より好
ましくは75容量％より大である。本送達システムは液体
又は半固体であって粘度は5000〜750,000センチポアズ
の範囲であり、好ましくは350,000〜550,000センチポア
ズである。腟腔に付着せしめるために、本システムは、
その本来の完全な状態を保つために十分な粘性を有する
ことが必要である。

単位胞は不連続で、非類脂性であってもよい内相を有
する。該相が非類脂性であることにより水と混和する。
内相は水、グリセリン、又はこれらの組合せから成るこ
とが好ましい。一般的には、内相は高浸透圧を示すこと
が望ましい。内相は多相であってもよく、溶液、懸濁
液、乳剤又はこれらの組合せであってもよい。内相は活
性剤の少なくとも一部を含有する。また、内相は懸濁固
体、乳剤、浸透増強剤、増量剤、希釈剤の他、芳香剤、
着色剤、香料及び緩衝剤を含有してもよい。

単位胞は、更に外相をも有する。この相は類脂性であ
り、システムの連続相である。類脂性なる用語は、次の
一般特性（即ち、水不溶性、アルコール、エーテル、ク
ロロホルム又はその他の油性溶媒に対する溶解性）を示
し、グリース様の感触を示す、中性脂肪類、脂肪酸類、
ワックス類、ホスフィチド類、ペトロラタム（ワセリ
ン）、一価（monoprotic）アルコール類の脂肪酸エステ
ル類、及び鉱油類からなる一群の有機化合物のいづれか
を意味する。これらの伝達システムにおける使用に適す
る油脂類の例としては、粘度が5.6〜68.7センチストー
クス、好ましくは25〜65センチストークスの鉱油、及び
ヤシ油、パーム核油、カカオバター、綿実油、落花生
油、オリーブ油、パーム油、ひまわり油、ゴマ油、トウ
モロコシ油、サフラワー油、ナタネ油、大豆油及び短鎖
（天然由来）脂肪酸の分画液体トリグリセリド類に例示
される植物油がある。この外相にも芳香剤、着色剤、香
料及び緩衝剤が含まれていてもよい。

活性剤は腟、尿管、頸管部又は女性のその他の生殖器
官の病気の処置、予防、治癒又は緩和、かつ妊娠誘発；
診断を目的とする審美的又は化粧品的用途；全身的薬物
療法；もしくは子孫の性決定のために認可され、使用さ
れるもののいずれであってもよい。薬剤は腟表面全体又
は一部へ送達投与された時に効用がなければならない。
上記目的に有効な薬剤は政府の許可が必要であったり、
一般に使用されているため通常、よく知られている。本
システムの放出特性を得るためには、活性剤の少なくと
も一部を内相に通常包含せしめる必要がある。

イミダゾール類のような抗真菌剤をはじめとする有効
薬剤を活性剤の一部として用いる場合、従来の治療期間
又は薬剤の使用量は少なくとも25％減少するということ
が判明した。通常、徐放性薬物システムは、１日当りの
薬物を投与すべき回数を減少させる。しかしながら、全
般的治療期間に変化はない。ある種の活性剤に関して
は、本明細書に記載した薬物送達システムは治療期間を
少なくとも25％短縮することが判明した。カンジダ・ア
ルビカンス（candida albicans）に対してイミダゾール
類を使用した試験により、この予期しない結果が証明さ
れた。この効果はその他の抗菌剤や抗真菌剤を用いても
達成されうると考えられる。このように、本発明のシス
テムを使用することにより病原菌に関する治療は、ずっ
と短時間で、又は実質的にずっと少量の薬物で達成する
ことができる。

近接している単位胞は共通の外相を有する。単位胞の
外相は本システムの連続相を考える。単位胞には乳化剤
を使用してもよい。乳化剤は類脂性相又は外相に可溶の
ものが好ましい。好適な乳化剤は食物、医薬品、及び／
又は化粧品への使用に許容し得る油混和性界面活性化合
物である。かかる乳化剤の例としては、脂肪酸又は脂肪
酸エステルでエステル化された低分子量ポリグリセロー
ル類、モノー及びジグリセリド混合物を単独で用いるか
又はこれらにステアリン酸アルミニウムのような金属石
けんを添加したものがある。金属石けんは特定の乳剤の
特性を向上させるようである。

本システムは従来のアプリケータ、その他の塗布手段
や噴霧手段を用いて腟腔内に導入しうる。本システムは
生理体温、即ち約37℃で変形しうるが、従来技術のシス
テムと異なりその一体性を失うことはない。本送達シス
テムはその他のシステムと異なり、システムの挿入後
に、腟腔からの不快な漏出の特徴がない。本システムは
長時間に亘って分解が行われるため、非水性成分は腟腔
において気づかないほどの速度で吸収されるか又はそこ
から放出され、それによって正常の分泌物が顕著に増加
することはない。

本システムの特徴は腟条件下でシステムが本来の一体
性を保つことに由来する。本システムの腟腔における活
性剤の放出は、拡散、単位胞の破裂及び／又はこれら２
つの機構の組合せにより行なわれる。この活性剤の放出
はシステムの組成により線型又は非線型でありうる。放
出速度を左右する要因は各相に含有される活性剤の割
合；システムの種類、例えば、乳剤、複乳剤、懸濁液；
外膜の厚さ；外相における乳化剤の量及び性質；内相の
浸透圧；内相のpH値；外相膜を通過する活性種の拡散性
等である。腟腔の生理環境において、分泌液、酵素、p
H、化学的平衡、温度、体の動きによって生じる剪断力
をはじめとする、存在する化学的及び物理的力がシステ
ムの分解速度を左右する。これらの力は本システムの一
体性をその他のシステムと同速度では破壊しない。

本システムは連続法又は回分法により調製される。通
常の乳剤を調製する場合と同様に、ホモジナイザー，微
粉砕機、衝撃表面（impingement surface）、超音波、
振盪もしくは振動による剪断力をシステム成分に加え
る。通常の乳剤と異なり、混合剪断は、過剰のエネルギ
ーが与えられてシステムが破壊されるのを防止するため
に低レベルでなければならない。本システムの調製にお
いて温度は通常重要な要素ではない。使用される温度は
所望の最終生成物によって決まる。

システムは、遊星形ミキサー中で内相と外相を混合し
て調製することができる。システムを調製する別の方法
は多数のインペラー（羽根）を有する連続ミキサーの使
用によるものである。外相を先ず混合室中の最も低い位
置のインペラーに到達するまでこの連続機に導入する。
次に、二つの相を適当な比率でミキサーの底から同時に
送りこみ、その間インペラーが回転して成分に剪断力を
加える。最終生成物がミキサーの上方に浮出する。二つ
の相の流速と同様に、インペラーの実際の速度は得られ
る最終生成物によって変わる。

以下の実施例は本発明を具体的に説明するものであ
る：調製方法：活性剤と内相の成分とを室温で混合した。
外相の成分は１ガロン（約3.78l）の容器中で混合し
た。内相用組成物を外相用組成物に徐々に加えながら、
割円板（スプリットディスク）攪拌機を用いて低剪断応
力下で、所望の粘度が得られるまで混合した。

また、最初に外相をミキサー中に入れてから、ミキサ
ーの底部に内相と外相を連続して入れることにより同様
の生成物が調製された。最終生成物が１／分の割合で
ミキサーの上方から浮出した。

殺***薬（Spermicide）粘度＝168Mセンチポアズ成分重量％／重量内相ノノキシノール−９ 2.83 脱イオン水 42.22 蔗糖 15.32 ソルビトール 15.75 グリセリン 8.73 寒天 1.13 でん粉 1.13 クエン酸 1.42 外相鉱油 7.37 ポリグリセロールエステル 3.90 メチルパラベン 0.13 プロピルパラベン 0.07 100.00 ナイスタチン粘度＝400Mセンチポアズ成分重量％／重量内相ナイスタチン 2.16 蔗糖 30.26 脱イオン水 60.43 外相鉱油 5.48 ポリグリセロールエステル 1.50 メチルパラベン 0.13 プロピルパラベン 0.04 100.00 腟緩衝剤粘度＝424Mセンチポアズ成分重量％／重量内相クエン酸 4.04 クエン酸ナトリウム 1.22 脱イオン水 44.77 蔗糖 16.25 ソルビトール 16.70 グリセリン 9.25 外相鉱油 5.91 ポリグリセロールエステル 1.66 メチルパラベン 0.13 プロピルパラベン 0.07 100.00 抗真菌剤成分重量％／重量内相脱イオン水 42.895 ソルビトール溶液 39.978 メトロニダゾール 2.00 EDTA二ナトリウム 0.05 外相ジメチコーン 4.016 鉱油 4.016 イソステアリン酸グリセリンエステル 2.713 ポリグリセリル−４オレエート 2.713 コロイド二酸化ケイ素 1.013 ミクロクリスタリン（微結晶）ワックス .452 メチルパラベン .127 プロピルパラベン .027 100.00 上記の各組成物を腟腔に挿入すると、３時間から10日
間の間、活性剤を有効なレベルで連続放出する。

同様の活性剤を含有する、従来技術のシステムでは３
時間以内で活性剤が完全に放出された。

本発明はその精神又は主要な特徴から逸脱せずにその
他の特定の形態で具体化されてもよい。したがって、本
発明の実施態様はすべての点で例示的と考えるべきもの
であって、本発明を制限するものではなく、本発明の範
囲は上記の記載によってではなくむしろ請求の範囲によ
って示されており、したがって、請求の範囲と同等の意
味及び範囲内にある変更はすべて本発明に含まれるもの
である。

フロントページの続き (56)参考文献特開昭53−86011（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−95723（ＪＰ，Ａ) 特開昭55−62012（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−90507（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】腟腔の表面に生付着する腟内送達用製剤で
あって、類脂性の外相と非類脂性の内相を有する単位胞
を含み、該非類脂性の内相の割合が、該外相と内相全体
の70容量％より大であり、かつ該製剤が、5,000〜750,0
00ポイズの粘度を有する液体又は半固体であって、それ
により、該製剤に含まれる活性剤が受容部位、作用部
位、吸収部位又は使用部位に制御された方法で放出され
ることを特徴とする腟内送達用製剤。
【請求項２】該類脂性相の少なくとも一が連続層である
請求の範囲第１項記載の腟内送達用製剤。
【請求項３】該製剤が、乳剤、乳剤／分散液、複乳剤、
乳剤中の懸濁液又は混合物の形態である請求の範囲第１
項記載の腟内送達用製剤。