JP2515473B2 - Vasoactive cyclic peptide - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】本発明は、血管作働性ペプチド(vaso
active peptide)(VIP)類似体であ
る環状ペプチド、及び該環状ペプチドを含む薬剤組成物
に関する。該薬剤組成物は、気管支気管収縮疾患の処置
に有用である。The present invention relates to a vasoactive peptide (vaso).
The present invention relates to a cyclic peptide which is an active peptide (VIP) analog, and a pharmaceutical composition containing the cyclic peptide. The pharmaceutical composition is useful for treating bronchotracheal contractile disease.
【0002】血管作働性腸管ポリペプチド(VIP)
は、豚の腸から初めて発見、単離及び精製された。〔米
国特許第3,879,371号〕。ペプチドは28個のア
ミノ酸を有し、セクレチン及びグルカゴンと強い相同性
を持つ〔Carlquistet al.,Horm.
Metab.Res.,14,28−29(198
2)〕。VIPのアミノ酸配列は以下のとおりである:
His−Ser−Asp−Ala−Val−Phe−T
hr−Asp−Tyr−Thr−Arg−Leu−Ar
g−Lys−Gln−Met−Ala−Val−Lys
−Tyr−Leu−Asn−Ser−Ile−Leu−
Asn−NH2〔(SEQ ID NO:1)−NH2〕 VIPは、胃腸管及び循環系を通じて広範囲の生物学的
活性を示すことが知られている。その胃腸ホルモンとの
類似性の観点から、VIPが膵液及び胆汁分泌、肝性糖
原分解、グルカゴン及びインスリン分泌を刺激し、膵臓
の重炭酸塩放出を活性化することが見いだされた〔Ke
rrins,C.及びSaid,S.I.,Proc.
Soc.Exp.Biol.Med.,142,101
4−1017(1972);Domschke,S.e
t al.,Gastroenterology,7
3,478−480(1977)〕。Vasoactive intestinal polypeptide (VIP)
Was first discovered, isolated and purified from pig intestine. [U.S. Pat. No. 3,879,371]. The peptide has 28 amino acids and has strong homology with secretin and glucagon [Carlquist et al. , Horm.
Metab. Res. , 14, 28-29 (198
2)]. The amino acid sequence of VIP is as follows:
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-T
hr-Asp-Tyr-Thr-Arg-Leu-Ar
g-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys
-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-
Asn-NH 2 [(SEQ ID NO: 1) -NH 2 ] VIP is known to exhibit a wide range of biological activities throughout the gastrointestinal tract and circulatory system. From the viewpoint of its similarity to the gastrointestinal hormone, it was found that VIP stimulates pancreatic juice and bile secretion, hepatic glycogenolysis, glucagon and insulin secretion, and activates pancreatic bicarbonate release [Ke.
rrins, C.I. And Said, S .; I. , Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. , 142, 101
4-1017 (1972); Domschke, S .; e
t al. , Gastroenterology, 7
3, 478-480 (1977)].
【0003】VIPを含む神経細胞は、免疫検定法によ
り、内分泌及び外分泌系、腸及び平滑筋の細胞に局在す
ることがわかった〔Polak,J.M.et a
l.,Gut,15,720−724(1974)〕。
VIPは、ニューロエフェクターであり、プロラクチン
〔Frawley,L.S.,et al.,Neur
oendocrinology,33,79−83(1
981)〕、チロキシン〔Ahren,B.,et a
l.,Nature,287,343−345(198
0)〕、ならびにインスリン及びグルカゴン〔Sche
balin,M.,et al.,Am.J.Phys
iology E.,232,197−200(197
7)〕を含む数種のホルモンの放出を引き起こすことが
見いだされた。VIPはまた、生体内及び試験管内にお
ける腎臓からのレニンの放出を刺激することが見いださ
れた〔Porter,J.P.,等、Neuroend
ocrinology,36,404−408(198
3)〕。VIPは、いろいろな種の動物及び人の気道に
おける神経末端に存在することが見いだされた〔De
y,R.D.,及びSaid,S.I.,Fed.Pr
oc.,39,1062(1980);Said,S.
I.,et al.,Ann.N.Y.Acad.Sc
i.,221,103−114(1974)〕。VIP
が、抹消、肺及び冠血管床に働く強力な血管拡張剤及び
有力な平滑筋弛緩剤であることが見いだされたので、V
IPの心循環器及び気管支肺効果は、興味深い〔Sai
d,S.I.,et al.,Clin.Res.,2
0,29(1972)〕。VIPは、脳血管への血管拡
張効果を持つことが見いだされた〔Lee,T.J.及
びBerszin,I.,Science,224,8
98−900(1984)〕。試験管内研究により、大
脳動脈に外から与えられた血管作働性腸管ペプチドが、
血管拡張を引き起こすことが示され、VIPが大脳血管
拡張の伝達物質である可能性が示唆されている〔Le
e,T.及びSaito,A.,Science,22
4,898−901(1984)〕。目においても、V
IPは、有力な血管拡張剤であることが示された〔Ni
lsson,S.F.E.及びBill,A.,Act
a Physiol.Scand.,121,385−
392(1984)〕。Neurons containing VIP were found to be localized to cells of the endocrine and exocrine system, intestine and smooth muscle by immunoassay [Polac, J. et al. M. et a
l. , Gut, 15, 720-724 (1974)].
VIP is a neuroeffector, prolactin [Frawley, L. et al. S. , Et al. , Neur
endocrinology, 33, 79-83 (1
981)], thyroxine [Ahren, B .; , Et a
l. , Nature, 287, 343-345 (198).
0)], and insulin and glucagon [Sche
balin, M .; , Et al. , Am. J. Phys
iology E. , 232, 197-200 (197
7)] has been found to cause the release of several hormones. VIP was also found to stimulate the release of renin from the kidney in vivo and in vitro [Porter, J. et al. P. , Etc. Neuroend
ocrinology, 36, 404-408 (198)
3)]. VIP has been found to be present at nerve endings in the respiratory tract of various species of animals and humans [De
y, R. D. , And Said, S .; I. , Fed. Pr
oc. , 39, 1062 (1980); Said, S .;
I. , Et al. , Ann. N. Y. Acad. Sc
i. , 221, 103-114 (1974)]. VIP
Was found to be a potent vasodilator and potent smooth muscle relaxant acting on the peripheral, pulmonary and coronary vascular beds.
The cardiovascular and bronchopulmonary effects of IP are interesting [Sai
d, S. I. , Et al. , Clin. Res. , 2
0,29 (1972)]. VIP was found to have a vasodilatory effect on cerebral blood vessels [Lee, T. et al. J. And Berszin, I .; , Science, 224, 8
98-900 (1984)]. In vitro studies show that vasoactive intestinal peptides given externally to the cerebral artery
It has been shown to cause vasodilation, suggesting that VIP may be a transmitter of cerebral vasodilation [Le
e, T. And Saito, A .; , Science, 22
4, 898-901 (1984)]. Even in the eyes, V
IP has been shown to be a potent vasodilator [Ni
Isson, S .; F. E. FIG. And Bill, A .; , Act
a Physiol. Scand. , 121, 385-
392 (1984)].
【0004】VIPは免疫系に調節効果を持ち得る。
O’Dorisio等は、VIPがリンパ球の増殖及び
移動を調節できることを示した〔J.Immuno
l.,135,792s−796s(1986)〕。VIP can have regulatory effects on the immune system.
O'Dorisio et al. Have shown that VIP can regulate lymphocyte proliferation and migration [J. Immuno
l. , 135, 792s-796s (1986)].
【0005】VIPが平滑筋を弛緩させることが見いだ
され、それは、上記の通り通常気道組織に存在するの
で、VIPが気管支平滑筋弛緩の外因的媒介物であるこ
とができると仮定されてきた〔Dey,R.D.,及び
Said,S.I.,Fed.Proc.,39,19
62(1980)〕。喘息患者の組織は、正常な患者か
らの組織と比較して免疫活性VIPを含まないことが示
された。喘息の病気に伴うVIP又はVIP性神経繊維
の消失を示していると言える〔Ollerensha
w,S.et al.,New England J.
Med.,320,1244−1248(198
9)〕。試験管内及び生体内試験により、VIPが気管
支平滑筋を弛緩させ、ヒスタミン及びプロスタグランジ
ン F2aなどの気管支収縮剤に対して保護することが示
された〔Wasserman,M.A.etal.,V
asoactive Intestinal Pept
ide,S.I.Said,ed.,Raven Pr
ess,N.Y.,1982,pp177−184;S
aid,S.I.et al.,Ann.N.Y.Ac
ad.Sci.,221,103−114(197
4)〕。VIPを静脈注射により与えると、それはヒス
タミン、プロスタグランジン F2a、ロイコトリエン、
血小板活性化因子などの気管支収縮剤に対して、及び抗
原により起こる気管支収縮に対して保護することが見い
だされた〔Said,S.I.,et al.,sup
er(1982)〕。VIPは、試験管内において、人
の気道組織における粘液分泌を阻害することも見いださ
れた〔Coles,S.J.et al.,Am.Re
v.Respir.Dis.,124,531−536
(1981)〕。VIP has been found to relax smooth muscle, which has been postulated to be an extrinsic mediator of bronchial smooth muscle relaxation, since it is normally present in airway tissue as described above. Dey, R.M. D. , And Said, S .; I. , Fed. Proc. , 39, 19
62 (1980)]. Tissues from asthmatics have been shown to be free of immunoreactive VIP compared to tissues from normal patients. It can be said that the loss of VIP or VIP nerve fibers associated with asthma disease is shown [Ollerensha.
w, S. et al. , New England J .;
Med. , 320, 1244-1248 (198)
9)]. In vitro and in vivo studies have shown that VIP relaxes bronchial smooth muscle and protects against bronchoconstrictors such as histamine and prostaglandin F 2a [Wasserman, M .; A. et al. , V
asoactive Intestinal Pept
ide, S.A. I. Said, ed. , Raven Pr
ess, N.M. Y. , 1982, pp 177-184; S
aid, S.A. I. et al. , Ann. N. Y. Ac
ad. Sci. , 221, 103-114 (197)
4)]. When given intravenously as VIP, it produced histamine, prostaglandin F 2a , leukotrienes,
It has been found to protect against bronchoconstrictor agents such as platelet activating factor and against bronchoconstriction caused by antigen [Said, S. et al. I. , Et al. , Sup
er (1982)]. VIP was also found to inhibit mucus secretion in human airway tissue in vitro [Coles, S. et al. J. et al. , Am. Re
v. Respir. Dis. , 124, 531-536
(1981)].
【0006】人の場合、喘息患者にVIPを静脈注射に
より投与すると、それは、ピークフローを増加させ、ヒ
スタミン−誘導気管支拡張に対して保護することが示さ
れた〔Morice,A.H.及びSever,P.
S.,Peptides,7,279−280(198
6);Morice,A.et al.,The La
ncet,II 1225−1227(1983)〕。
しかしこのVIPの静脈注射により観察された肺効果
は、心循環器副作用を伴い、最も顕著な副作用は、低血
圧及び頻脈、ならびに赤面である。心循環器効果を起こ
さない静脈注射投薬量で与えると、VIPは、比気道コ
ンダクタンスを変えることができなかった〔Palme
r,J.B.D.,et al.,Thorax,4
1,663−666(1986)〕。活性の不足は、投
与された投薬量が低く、化合物が急速に分解したためと
説明された。In humans, intravenous administration of VIP to asthmatics has been shown to increase peak flow and protect against histamine-induced bronchodilation [Morice, A. et al. H. And Sever, P .;
S. , Peptides, 7, 279-280 (198).
6); Morice, A .; et al. , The La
ncet, II 1225-1227 (1983)].
However, the pulmonary effects observed with this intravenous injection of VIP are associated with cardiovascular side effects, the most prominent side effects being hypotension and tachycardia, and blush. VIP failed to alter specific airway conductance when given at an intravenous dose that did not cause cardiovascular effects [Palme
r, J. et al. B. D. , Et al. , Thorax, 4
1, 663-666 (1986)]. The lack of activity was explained by the low dose administered and the rapid degradation of the compound.
【0007】エーロゾルにより人に投与すると、本来の
VIPは、ヒスタミン−誘導気管支収縮に対する保護に
おいて、限界的な効果しか持たない〔Altierie
tal.,Pharmacologist,25,12
3(1983)〕。人に吸入により与えるとVIPは、
基準的気道パラメーターに有意な効果を持たないが、ヒ
スタミン−誘導気管支収縮に対して保護効果を持つこと
が見いだされた〔Barnes,P.J.及びDixo
n,C.M.S.,Am.Rev.Respir.Di
s.,130,162−166(1984)〕。エーロ
ゾルにより与えると、VIPは気管支拡張に伴って頻脈
又は低血圧を示さないことが報告されている〔Sai
d,S.I.et al.,Vasoactive I
ntestinal Peptide,S.I.Sai
d,ed.,Raven Press,N.Y.,19
28,pp185−191〕。When administered to humans by aerosol, native VIP has only marginal effect in protecting against histamine-induced bronchoconstriction [Altierie].
tal. , Pharmacologist, 25, 12
3 (1983)]. VIP when given to humans by inhalation
It was found to have no significant effect on basal airway parameters, but a protective effect against histamine-induced bronchoconstriction [Barnes, P. et al. J. And Dixo
n, C.I. M. S. , Am. Rev. Respir. Di
s. , 130, 162-166 (1984)]. When given by aerosol, VIP has been reported not to exhibit tachycardia or hypotension with bronchodilation [Sai]
d, S. I. et al. , Vasoactive I
ntestinal Peptide, S.M. I. Sai
d, ed. Raven Press, N .; Y. , 19
28, pp 185-191].
【0008】VIPの興味深く有力で、臨床的に有用な
生物学的活性の故に、この物質は、この分子の性質のひ
とつ又はそれ以上を強化することを目的とした合成プロ
グラムの標的としていくつか報告されてきた。Take
yama等は、8位のアスパラギン酸をグルタミン酸で
置換したVIP類似体を報告した。この化合物は、本来
のVIPより有力でないことがわかった〔Chem.P
harm.Bull.,28,2265−2269(1
980)〕。Wendlberger等は、17位のメ
チオニンをノルロイシンで置換したVIP類似体の製造
を開示した〔Peptide,Proc.16th E
ur.Pept.Symp.,290−295(198
0)〕。そのペプチドは、肝臓膜標本から放射性ヨウ素
化VIPを除去する能力に関して本来のVIPと効力が
等しいことが見いだされた。Watts及びWooto
nは、本来の配列からの6−12個の残基を含む一系列
の直鎖及び環状VIPフラグメントにつき報告した。
〔欧州特許第184309及び325044号;米国特
許第4,737,487号及び第4,866,039
号〕。Turner等は、フラグメントVIP(10−
28)がVIPに対する拮抗剤であることを報告した
〔Peptides,7,849−854(198
6)〕。置換類似体〔4−Cl−D−Phe6,Leu
17〕−VIPがVIPレセプターに結合し、VIPの活
性を消すことも報告された〔Pandol,S.et
al.,Gastrointest.Liver Ph
ysiol.,13,G553−G557(198
6)〕。Gozes等は、類似体〔Lys1,Pro2,
Arg3,Arg4,Pro5Tyr6〕−VIPがグリア
細胞上のレセプターへのVIPの結合の拮抗阻害剤であ
ることを報告した〔Endocrinology,12
5,2945−2949(1989)〕。Robber
echt等は、本来のVIPのN−末端のD−残基を置
換したいくつかのVIP類似体を報告した〔Pepti
des,9,339−345(1988)〕。これらの
類似体はすべてVIPレセプターに対する結合が弱く、
c−AMP活性化において本来のVIPより活性が低か
った。Tachibana及びItoは、前駆体分子の
いくつかのVIP類似体につき報告した〔Peptid
e Chem.,T.Shiba及びS.Sakaki
bara,eds.,Prot.Res.Founda
tion,1988,pp,481−486,日本特許
第1083012号,米国特許第4,822,774
号〕。これらの化合物は、VIPより1−3倍有力な気
管支拡張剤であり、1−2倍高いレベルの低血圧活性を
有した。Musso等は、6−7位、9−13位、15
−17位及び19−28位で置換したいくつかのVIP
類似体を報告した。〔Biochemistry,2
7,8174−8181(1988);欧州特許第82
71141号;米国特許第4,835,252号〕。こ
れらの化合物は、VIPレセプターへの結合及び生物学
的応答において、本来のVIPと同等かそれ以下の効力
であることが見いだされた。Bartfai等は、一系
列の多重置換〔Leu17〕−VIP類似体を報告してい
る〔国際特許出願WO89/05857〕。Because of the interesting, potent, and clinically useful biological activities of VIP, this substance has been reported to be the target of several synthetic programs aimed at enhancing one or more of the properties of this molecule. It has been. Take
Yama et al. reported a VIP analog in which the aspartic acid at position 8 was replaced with glutamic acid. This compound was found to be less potent than the original VIP [Chem. P
harm. Bull. , 28, 2265-2269 (1
980)]. Wendlberger et al. Disclosed the preparation of VIP analogs in which the methionine at position 17 was replaced with norleucine [Peptide, Proc. 16th E
ur. Pept. Symp. , 290-295 (198
0)]. The peptide was found to be as potent as the original VIP in its ability to remove radioiodinated VIP from liver membrane preparations. Watts and Bluetooth
n reported for a series of linear and cyclic VIP fragments containing 6-12 residues from the original sequence.
[European Patents 184309 and 325044; U.S. Patents 4,737,487 and 4,866,039.
issue〕. Turner et al.
28) was an antagonist to VIP [Peptides, 7, 849-854 (198).
6)]. Substituted analog [4-Cl-D-Phe 6 , Leu
17 ] -VIP was also reported to bind to the VIP receptor and abolish the activity of VIP [Pandol, S. et al. et
al. , Gastrointest. Liver Ph
ysiol. , 13, G553-G557 (198
6)]. Gozes et al. Have described analogs [Lys 1 , Pro 2 ,
It was reported that Arg 3 , Arg 4 , Pro 5 Tyr 6 ] -VIP is a competitive inhibitor of VIP binding to a receptor on glial cells [Endocrinology, 12].
5,2945-2949 (1989)]. Robber
echt et al. reported several VIP analogues that replaced the N-terminal D-residue of the original VIP [Pepti.
des, 9, 339-345 (1988)]. All of these analogs have weak binding to the VIP receptor,
It was less active than native VIP in c-AMP activation. Tachibana and Ito reported on some VIP analogs of precursor molecules [Peptid.
e Chem. , T. Shiba and S.M. Sakaki
bara, eds. , Prot. Res. Founda
Tion, 1988, pp, 481-486, Japanese Patent No. 1083012, U.S. Patent No. 4,822,774.
issue〕. These compounds were 1-3 times more potent bronchodilators than VIP and had 1-2 times higher levels of hypotensive activity. Musso et al., 6-7th, 9-13th, 15th
Some VIPs substituted at positions -17 and 19-28
Reported analogs. [Biochemistry, 2
7,8174-8181 (1988); European Patent No. 82.
71141; U.S. Pat. No. 4,835,252]. These compounds were found to be as potent or less potent than the original VIP in binding to the VIP receptor and in biological responses. Bartfai et al have reported multiple substituting one series [Leu 17] -VIP analogs [International Patent Application WO89 / 05857].
【0009】本発明は、血管作働性環状ペプチド類似体
を含む。環状ペプチドは、ペプチド鎖の1個のアミノ酸
の側鎖カルボキシ末端がアミド結合の形成によりペプチ
ド鎖の他のアミノ酸の側鎖アミノ末端に共有結合してい
るペプチドである。ペプチド鎖中の2個のアミノ酸残基
の間の共有結合により、環状構造が生ずる。The present invention includes vasoactive cyclic peptide analogs. Cyclic peptides are peptides in which the side chain carboxy terminus of one amino acid of the peptide chain is covalently bonded to the side chain amino terminus of another amino acid of the peptide chain by the formation of an amide bond. The covalent bond between the two amino acid residues in the peptide chain results in a cyclic structure.
【0010】環状ペプチドの生物学的活性は、基となる
直鎖類似体の活性と比較して実質的に異なり得る。環状
ペプチドは、構造的により堅く、より限定された構造を
持つ。これらの変化は、環状ペプチドの生物学的側面に
反映される。ペプチド類似体が環化することにより、堅
さが増し、化学的及び酵素的分解を受けにくくなるた
め、ペプチドの作用の持続時間を延ばすことができる。
環状ペプチドは、構造が堅くなった結果その物理的性質
が変化し、そのために生物学的有効性を増すことができ
る。さらに環状ペプチドの形は十分限定されているた
め、標的レセプターへの特異性が直鎖ペプチドより大き
く、望ましい生物学的活性に望ましくない活性が伴う傾
向を減少させることができる。The biological activity of the cyclic peptide can be substantially different compared to the activity of the underlying linear analog. Cyclic peptides are structurally stiffer and have a more restricted structure. These changes are reflected in the biological aspects of cyclic peptides. Cyclization of the peptide analog increases rigidity and makes it less susceptible to chemical and enzymatic degradation, thus extending the duration of action of the peptide.
Cyclic peptides can change their physical properties as a result of their stiffer structure, thus increasing their biological effectiveness. In addition, the shape of the cyclic peptide is sufficiently limited that it has greater specificity for the target receptor than the linear peptide, reducing the tendency for desirable biological activity to be associated with undesired activity.
【0011】本発明は、次式The present invention has the following formula
【0012】[0012]
【化7】 [Chemical 7]
【0013】〔X−(SEQ ID NO:2)−Y〕 〔式中、R8はAsp、Glu又はLysであり;R12
はArg、Lys、Orn又はAspであり;R17はM
et、又はNleであり;R26はIle又はValであ
り;R28はAsn又はThrであり;Xは、水素又は加
水分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又
は加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環
状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩を含む。[X- (SEQ ID NO: 2) -Y] [wherein R 8 is Asp, Glu or Lys; R 12
Is Arg, Lys, Orn or Asp; R 17 is M
R 26 is Ile or Val; R 28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolysable amino-protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolysable carboxy-protecting group. Group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0014】次式:The following equation:
【0015】[0015]
【化8】 Embedded image
【0016】〔X−(SEQ ID NO:3)−T〕 〔式中、X,Y,R8及びR12は、式Iに関する上記と
同義である〕のペプチドが好ましい。[X- (SEQ ID NO: 3) -T] [wherein, X, Y, R 8 and R 12 have the same meanings as described above for formula I] are preferred.
【0017】本発明はまた、次式:The invention also provides the following formula:
【0018】[0018]
【化9】 [Chemical 9]
【0019】〔X−(SEQ ID NO:4)−Y〕 〔式中、R8はAsp又はAsnであり;R17はMet
又はNleであり;R26はIle又はValであり;R
28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環状ペプチ
ド又は製薬学上許容しうるその塩も含む。[X- (SEQ ID NO: 4) -Y] [In the formula, R 8 is Asp or Asn; R 17 is Met.
Or Nle; R 26 is Ile or Val; R
28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolyzable carboxy protecting group], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also includes.
【0020】次式:The following equation:
【0021】[0021]
【化10】 [Chemical 10]
【0022】〔X−(SEQ ID NO:5)−Y〕 〔式中、X及びYは、式IIに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。[X- (SEQ ID NO: 5) -Y] [wherein, X and Y have the same meanings as defined above for formula II] are preferred.
【0023】本発明はまた、次式:The present invention also provides the following formula:
【0024】[0024]
【化11】 [Chemical 11]
【0025】〔X−(SEQ ID NO:6)−Y〕 〔式中、R17はMet又はNleであり;R26はIle
又はValであり;R28はAsn又はThrであり;X
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒ
ドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の新規な環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその
塩を含む。[X- (SEQ ID NO: 6) -Y] [In the formula, R 17 is Met or Nle; R 26 is Ile.
Or Val; R 28 is Asn or Thr; X
Is a hydrogen or a hydrolysable amino protecting group; Y is a hydroxyl or a hydrolysable carboxy protecting group], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0026】次式:The following equation:
【0027】[0027]
【化12】 [Chemical 12]
【0028】〔X−(SEQ ID NO:7)−Y〕 〔式中、X及びYは、式IIIに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。[X- (SEQ ID NO: 7) -Y] [wherein X and Y have the same meanings as defined above for formula III] are preferred.
【0029】本発明はまた、次式:The invention also provides the following formula:
【0030】[0030]
【化13】 [Chemical 13]
【0031】〔X−(SEQ ID NO:8)−Y〕 〔式中、R12はArg又はLysであり;R17はMet
又はNleであり;R26はIle又はValであり;R
28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の新規環状ペプチド
又は製薬上許容できるその塩を含む。[X- (SEQ ID NO: 8) -Y] [In the formula, R 12 is Arg or Lys; R 17 is Met.
Or Nle; R 26 is Ile or Val; R
28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolysable carboxy protecting group], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0032】次式The following equation
【0033】[0033]
【化14】 Embedded image
【0034】〔X−(SEQ ID NO:9)−Y〕 〔式中、X及びYは、式IVに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。[X- (SEQ ID NO: 9) -Y] [wherein, X and Y have the same meanings as described above for formula IV] are preferred.
【0035】本発明はまた、次式:The present invention also provides the following formula:
【0036】[0036]
【化15】 Embedded image
【0037】〔X−(SEQ ID NO:10)−
Y〕 〔式中、R1はHis、N−CH3−Alaであり;R2
はSer又はAlaであり;R6は[X- (SEQ ID NO: 10)-
Y) (wherein, R 1 is His, be a N-CH 3 -Ala; R 2
Is Ser or Ala; R 6 is
【0038】[0038]
【化16】 Embedded image
【0039】であり、ここでQはシクロヘキシル低級ア
ルキル又はアリール低級アルキルであり;R8はAs
p、Glu又はAlaであり;R10はTyr又はR6で
あり;R12はArg又はLysであり;R16はGln又
はAlaであり;R17はMet、Nle又はAlaであ
り;R19はVal又はAlaであり;R22はTyr又は
R6であり;R24はAsn又はAlaであり;R26はI
le、Val又はLeuであり;R27はLeu又はLy
sであり;R28はAsn、Thr又はLysであり;X
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒ
ドロキシル、加水分解可能なカルボキシ保護基、あるい
はR29−R30−R31−Zであり;R29はGly又はAl
aであり;R30はGly又はAlaであり;R31はAl
a、Met、Cys(Acm)又はTyrであり;Zは
ヒドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の新規な環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその
塩を含む。Wherein Q is cyclohexyl lower alkyl or aryl lower alkyl; R 8 is As
p, Glu or Ala; R 10 is Tyr or R 6 ; R 12 is Arg or Lys; R 16 is Gln or Ala; R 17 is Met, Nle or Ala; R 19 is R 22 is Tyr or R 6 ; R 24 is Asn or Ala; R 26 is I
le, Val or Leu; R 27 is Leu or Ly
s; R 28 is Asn, Thr or Lys; X
Is hydrogen or a hydrolysable amino protecting group; Y is hydroxyl, a hydrolysable carboxy protecting group, or R 29 -R 30 -R 31 -Z; R 29 is Gly or Al.
a; R 30 is Gly or Ala; R 31 is Al
a, Met, Cys (Acm) or Tyr; Z is hydroxyl or a hydrolysable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0040】Qは:Q is:
【0041】[0041]
【化17】 [Chemical 17]
【0042】であることが好ましく、ここでn=1,
2;X1及びX2は、独立して水素、OH、OCH3、
F、Cl、I、CH3、CF3、NO2、NH2、N(CH
3)2、NHCOCH3、NHCOC6H5又はC(CH3)
3である。Preferably, where n = 1,
2; X 1 and X 2 are independently hydrogen, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , NH 2 , N (CH
3 ) 2 , NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 )
Is 3 .
【0043】Qは、ベンジル、p−フルオロベンジル、
p−アミノベンジル、p−ヒドロキシベンジル、o−メ
チル、1−メチルナフチル又は2−メチルナフチルであ
ることがより好ましい。Qは、ベンジルであることが最
も好ましい。Q is benzyl, p-fluorobenzyl,
It is more preferably p-aminobenzyl, p-hydroxybenzyl, o-methyl, 1-methylnaphthyl or 2-methylnaphthyl. Most preferably Q is benzyl.
【0044】次式のペプチドが好ましい。Peptides of the formula: are preferred.
【0045】[0045]
【化18】 Embedded image
【0046】〔X−(SEQ ID NO:11)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 11)-
Y]
【0047】[0047]
【化19】 [Chemical 19]
【0048】〔X−(SEQ ID NO:12)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 12)-
Y]
【0049】[0049]
【化20】 Embedded image
【0050】〔X−(SEQ ID NO:13)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 13)-
Y]
【0051】[0051]
【化21】 [Chemical 21]
【0052】〔X−(SEQ ID NO:14)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 14)-
Y]
【0053】[0053]
【化22】 [Chemical formula 22]
【0054】〔X−(SEQ ID NO:15)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 15)-
Y]
【0055】[0055]
【化23】 [Chemical formula 23]
【0056】〔X−(SEQ ID NO:16)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 16)-
Y]
【0057】[0057]
【化24】 [Chemical formula 24]
【0058】〔X−(SEQ ID NO:17)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 17)-
Y]
【0059】[0059]
【化25】 [Chemical 25]
【0060】〔X−(SEQ ID NO:18)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 18)-
Y]
【0061】[0061]
【化26】 [Chemical formula 26]
【0062】〔X−(SEQ ID NO:19)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 19)-
Y]
【0063】[0063]
【化27】 [Chemical 27]
【0064】〔X−(SEQ ID NO:70)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 70)-
Y]
【0065】[0065]
【化28】 Embedded image
【0066】〔X−(SEQ ID NO:71)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 71)-
Y]
【0067】[0067]
【化29】 [Chemical 29]
【0068】〔X−(SEQ ID NO:72)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 72)-
Y]
【0069】[0069]
【化30】 Embedded image
【0070】〔X−(SEQ ID NO:73)−
Y〕 式中、X、Y、R1、R2、R6、R8、R10、R12、
R16、R17、R19、R22、R24及びR27は、式Vに関す
る上記と同義である。[X- (SEQ ID NO: 73)-
Y] in the formula, X, Y, R 1 , R 2 , R 6 , R 8 , R 10 , R 12 ,
R 16 , R 17 , R 19 , R 22 , R 24 and R 27 are as defined above for formula V.
【0071】最も好ましい環状ペプチドは、Ac−〔G
lu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,L
eu26,Lys27,28,Gly29,30Thr31〕−VI
Pシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−(SEQ I
D NO:52)−NH2〕である。The most preferred cyclic peptide is Ac- [G
lu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , L
eu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 Thr 31 ] -VI
P-cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ I
D NO: 52) -NH 2 ].
【0072】本発明のペプチドは、心循環器副作用なし
で気道平滑筋の持続的弛緩を与え、従って喘息などの気
管支収縮異常の治療に有用である。The peptides of the present invention provide sustained relaxation of airway smooth muscle without cardiovascular side effects and are therefore useful in the treatment of bronchoconstriction disorders such as asthma.
【0073】本発明は、観察できる副作用がなく、持続
性気管支弛緩活性が強化された、血管作働性腸管ペプチ
ド(VIP)の新規類似体に関する。The present invention is directed to novel analogs of vasoactive intestinal peptide (VIP) with enhanced sustained bronchodilatory activity with no observable side effects.
【0074】本文で使用する“低級アルキル”という言
葉は、炭素数が1−6の直鎖及び分枝鎖状飽和脂肪族炭
化水素基を含む。好ましい低級アルキル基は、メチルで
ある。The term "lower alkyl", as used herein, includes straight and branched chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1-6 carbon atoms. A preferred lower alkyl group is methyl.
【0075】本文で使用する“アリール”という言葉
は、フェニルなどの単核芳香族炭化水素基を意味し、そ
れは非置換あるいは1カ所又はそれ以上の位置で低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、モノ−又は
ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミド又はフェ
ニルアミドにより置換されていることができる。“アリ
ール”は、ナフチルなどの多核アリール基も意味し、1
個又はそれ以上の前記の部分により置換することができ
る。好ましいアリール基は、非置換又はフッ素により1
位が置換されたフェニル、又は非置換ナフチルである。The term "aryl" as used herein refers to a mononuclear aromatic hydrocarbon group such as phenyl, which is unsubstituted or at one or more positions lower alkyl, lower alkoxy, amino, nitro, It can be substituted by mono- or di-lower alkylamino, lower alkylamide or phenylamide. “Aryl” also refers to polynuclear aryl groups such as naphthyl, 1
It may be replaced by one or more of the above moieties. Preferred aryl groups are unsubstituted or by fluorine 1
It is phenyl substituted at the position or unsubstituted naphthyl.
【0076】本文で使用するXは、アミノ末端アミノ酸
のアミノ窒素上の置換基であり、Yは、カルボキシ末端
アミノ酸のカルボニル基上の置換基である。Xは、水素
又は加水分解可能なアミノ保護基であることができる。
Yは、ヒドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護
基であることができる。As used herein, X is a substituent on the amino nitrogen of the amino terminal amino acid and Y is a substituent on the carbonyl group of the carboxy terminal amino acid. X can be hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group.
Y can be hydroxyl or a hydrolyzable carboxy protecting group.
【0077】“加水分解可能なアミノ保護基”及び“加
水分解可能なカルボキシ保護基”という言葉に関して、
加水分解により除去することができるいずれの従来の保
護基も本発明に従い使用することができる。そのような
基の例は、後文に示す。好ましいアミノ保護基は、With respect to the terms "hydrolyzable amino protecting group" and "hydrolyzable carboxy protecting group",
Any conventional protecting group that can be removed by hydrolysis can be used in accordance with the present invention. Examples of such groups are given below. Preferred amino protecting groups are
【0078】[0078]
【化31】 [Chemical 31]
【0079】であり、ここでX3は、低級アルキル又は
ハロ低級アルキルである。これらの保護基の中で、X3
がC1-3アルキル又はハロC1-3アルキルである保護基が
特に好ましい。Wherein X 3 is lower alkyl or halo lower alkyl. Among these protecting groups, X 3
Particularly preferred are protecting groups wherein is C 1-3 alkyl or haloC 1-3 alkyl.
【0080】好ましいカルボキシ保護基は、低級アルキ
ルエステル、NH2及び低級アルキルアミドであり、C
1-3アルキルエステル、NH2及びC1-3アルキルアミド
が特に好ましい。Preferred carboxy protecting groups are lower alkyl esters, NH 2 and lower alkyl amides, C
1-3 alkyl esters, NH 2 and C 1-3 alkylamides are particularly preferred.
【0081】本発明は、次式The present invention has the following formula:
【0082】[0082]
【化32】 Embedded image
【0083】〔X−(SEQ ID NO:2)−Y〕 〔式中、R8はAsp、Glu又はLysであり;R12
はArg、Lys、Orn又はAspであり;R17はM
et、又はNleであり;R26はIle又はValであ
り;R28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水
分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は
加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環状
ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩を含む。[X- (SEQ ID NO: 2) -Y] [In the formula, R 8 is Asp, Glu or Lys; R 12
Is Arg, Lys, Orn or Asp; R 17 is M
R 26 is Ile or Val; R 28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is a hydroxyl or hydrolysable carboxy protecting group And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0084】次式:The following equation:
【0085】[0085]
【化33】 [Chemical 33]
【0086】〔X−(SEQ ID NO:3)−T〕 〔式中、X,Y,R8及びR12は、式Iに関する上記と
同義である〕のペプチドが好ましい。[X- (SEQ ID NO: 3) -T] [wherein X, Y, R 8 and R 12 have the same meanings as described above for formula I] are preferred.
【0087】本発明はまた、次式:The present invention also provides the following formula:
【0088】[0088]
【化34】 Embedded image
【0089】〔X−(SEQ ID NO:4)−Y〕 〔式中、R8はAsp又はAsnであり;R17はMet
又はNleであり;R26はIle又はValであり;R
28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環状ペプチ
ド又は製薬学上許容しうるその塩を含む。[X- (SEQ ID NO: 4) -Y] [In the formula, R 8 is Asp or Asn; R 17 is Met.
Or Nle; R 26 is Ile or Val; R
28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolysable amino-protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolysable carboxy-protecting group], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. including.
【0090】次式:The following equation:
【0091】[0091]
【化35】 Embedded image
【0092】〔X−(SEQ ID NO:5)−Y〕 〔式中、X及びYは、式IIに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。[X- (SEQ ID NO: 5) -Y] [wherein X and Y have the same meanings as described above for formula II] are preferred.
【0093】本発明はまた、次式:The present invention also provides the following formula:
【0094】[0094]
【化36】 Embedded image
【0095】〔X−(SEQ ID NO:6)−Y〕 〔式中、R17はMet又はNleであり;R26はIle
又はValであり;R28はAsn又はThrであり;X
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒ
ドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の新規な環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその
塩を含む。[X- (SEQ ID NO: 6) -Y] [In the formula, R 17 is Met or Nle; R 26 is Ile.
Or Val; R 28 is Asn or Thr; X
Is a hydrogen or a hydrolysable amino protecting group; Y is a hydroxyl or a hydrolysable carboxy protecting group], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0096】次式:The following equation:
【0097】[0097]
【化37】 Embedded image
【0098】〔X−(SEQ ID NO:7)−Y〕 〔式中、X及びYは、式IIIに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。[X- (SEQ ID NO: 7) -Y] [wherein, X and Y have the same meanings as defined above for formula III] are preferred.
【0099】本発明はまた、次式:The present invention also provides the following formula:
【0100】[0100]
【化38】 [Chemical 38]
【0101】〔X−(SEQ ID NO:8)−Y〕 〔式中、R12はArg又はLysであり;R17はMet
又はNleであり;R26はIle又はValであり;R
28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環状ペプチ
ド又は製薬学上許容しうるその塩を含む。[X- (SEQ ID NO: 8) -Y] [wherein, R 12 is Arg or Lys; and R 17 is Met.
Or Nle; R 26 is Ile or Val; R
28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolysable amino-protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolysable carboxy-protecting group], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. including.
【0102】次式The following equation
【0103】[0103]
【化39】 [Chemical Formula 39]
【0104】〔X−(SEQ ID NO:9)−Y〕 〔式中、X及びYは、式IVに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。[X- (SEQ ID NO: 9) -Y] [wherein, X and Y have the same meanings as described above for formula IV] are preferred.
【0105】本発明はまた、次式:The present invention also provides the following formula:
【0106】[0106]
【化40】 [Chemical 40]
【0107】〔X−(SEQ ID NO:10)−
Y〕 〔式中、R1はHis、N−CH3−Alaであり;R2
はSer又はAlaであり;R6は[X- (SEQ ID NO: 10)-
Y) (wherein, R 1 is His, be a N-CH 3 -Ala; R 2
Is Ser or Ala; R 6 is
【0108】[0108]
【化41】 Embedded image
【0109】であり、ここでQは、シクロヘキシル低級
アルキル又はアリール低級アルキルであり;R8はAs
p、Glu又はAlaであり;R10はTyr又はR6
であり;R12はArg,Leu又はLysであり;R
16はGln又はAlaであり;R17はMet、Nl
e又はAlaであり;R19はVal又はAlaであ
り;R22はTyr又はR6であり;R24はAsn又
はAlaであり;R26はIle、Val又はLeuで
あり;R27はLeu又はLysであり;R28はAs
n、Thr又はLysであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル、加水分解
可能なカルボキシ保護基、あるいはR29−R30−R
31−Zであり;R29はGly又はAlaであり;R
30はGly又はAlaであり;R31はAla、Me
t、Cys(Acm)又はTyrであり;Zは、ヒドロ
キシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の
新規な環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩を含
む。[0109] a and, where Q is cyclohexyl lower alkyl or aryl lower alkyl; R 8 is As
p, Glu or Ala; R 10 is Tyr or R 6
R 12 is Arg , Leu or Lys; R
16 is Gln or Ala; R 17 is Met, Nl
R is E or Ala; R 19 is Val or Ala; R 22 is Tyr or R 6 ; R 24 is Asn or Ala; R 26 is Ile, Val or Leu; R 27 is Leu or Lys; R 28 is As
n, Thr or Lys; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is hydroxyl, a hydrolysable carboxy protecting group, or R 29 -R 30 -R
31- Z; R 29 is Gly or Ala; R
30 is Gly or Ala; R 31 is Ala, Me
t, Cys (Acm) or Tyr; Z is hydroxyl or a hydrolysable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0110】Qは:Q is:
【0111】[0111]
【化42】 Embedded image
【0112】であることが好ましく、ここでn=1,
2;X1及びX2は、独立して水素、OH、OCH3、
F、Cl、I、CH3、CF3、NO2、NH2、N(CH
3)2、NHCOCH3、NHCOC6H5又はC(CH3)
3である。Preferably, where n = 1,
2; X 1 and X 2 are independently hydrogen, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , NH 2 , N (CH
3 ) 2 , NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 )
Is 3 .
【0113】Qは、ベンジル、p−フルオロベンジル、
p−アミノベンジル、p−ヒドロキシベンジル、o−メ
チル、1−メチルナフチル又は2−メチルナフチルであ
ることがより好ましい。Qは、ベンジルであることが最
も好ましい。Q is benzyl, p-fluorobenzyl,
It is more preferably p-aminobenzyl, p-hydroxybenzyl, o-methyl, 1-methylnaphthyl or 2-methylnaphthyl. Most preferably Q is benzyl.
【0114】次式のペプチドが好ましい。Peptides of the formula: are preferred.
【0115】[0115]
【化43】 [Chemical 43]
【0116】〔X−(SEQ ID NO:11)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 11)-
Y]
【0117】[0117]
【化44】 [Chemical 44]
【0118】〔X−(SEQ ID NO:12)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 12)-
Y]
【0119】[0119]
【化45】 Embedded image
【0120】〔X−(SEQ ID NO:13)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 13)-
Y]
【0121】[0121]
【化46】 Embedded image
【0122】〔X−(SEQ ID NO:14)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 14)-
Y]
【0123】[0123]
【化47】 [Chemical 47]
【0124】〔X−(SEQ ID NO:15)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 15)-
Y]
【0125】[0125]
【化48】 Embedded image
【0126】〔X−(SEQ ID NO:16)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 16)-
Y]
【0127】[0127]
【化49】 [Chemical 49]
【0128】〔X−(SEQ ID NO:17)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 17)-
Y]
【0129】[0129]
【化50】 Embedded image
【0130】〔X−(SEQ ID NO:18)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 18)-
Y]
【0131】[0131]
【化51】 [Chemical 51]
【0132】〔X−(SEQ ID NO:19)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 19)-
Y]
【0133】[0133]
【化52】 Embedded image
【0134】〔X−(SEQ ID NO:70)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 70)-
Y]
【0135】[0135]
【化53】 Embedded image
【0136】〔X−(SEQ ID NO:71)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 71)-
Y]
【0137】[0137]
【化54】 [Chemical 54]
【0138】〔X−(SEQ ID NO:72)−
Y〕[X- (SEQ ID NO: 72)-
Y]
【0139】[0139]
【化55】 [Chemical 55]
【0140】〔X−(SEQ ID NO:73)−
Y〕 式中、X、Y、R1、R2、R6、R8、R10、R12、
R16、R17、R19、R22、R24及びR27は、式Vに関す
る上記と同義である。[X- (SEQ ID NO: 73)-
Y] in the formula, X, Y, R 1 , R 2 , R 6 , R 8 , R 10 , R 12 ,
R 16 , R 17 , R 19 , R 22 , R 24 and R 27 are as defined above for formula V.
【0141】本発明はさらに、該ペプチドの製造法、そ
のようなペプチドを含む薬剤組成物、ならびに気管支収
縮異状の治療のためのそのようなペプチドと無毒性不活
性な治療上許容しうる担体材料の使用法に関する。環状
ポリペプチドの製造のための該方法は、 (a)対応するアミノ酸配列の保護及び樹脂結合ペプチ
ドを選択的に脱保護して遊離の側鎖アミノ基及び遊離の
側鎖カルボキシル基を形成し; (b)遊離の側鎖アミノ基及び遊離の側鎖カルボキシル
基を適したアミド形成剤を用いて共有結合させ; (c)適した脱保護剤及び切断剤を用いて、必要ならさ
らにカチオン捕捉剤として適した添加剤の存在下で処理
することにより、脱保護し、環化ペプチドを樹脂から切
断し、必要なら環状ペプチドを製薬上許容できる塩に変
換することを特徴とする。The present invention further provides methods of making the peptides, pharmaceutical compositions containing such peptides, and non-toxic, inert, therapeutically acceptable carrier materials with such peptides for the treatment of bronchoconstrictive disorders. Regarding the usage of. The method for producing a cyclic polypeptide comprises: (a) protecting the corresponding amino acid sequence and selectively deprotecting the resin-bound peptide to form a free side chain amino group and a free side chain carboxyl group; (B) covalently linking the free side chain amino group and the free side chain carboxyl group with a suitable amide forming agent; (c) with a suitable deprotecting agent and cleaving agent, and optionally a cation scavenger. The compound is characterized in that it is deprotected, the cyclized peptide is cleaved from the resin, and the cyclic peptide is converted to a pharmaceutically acceptable salt, if necessary, by treatment in the presence of a suitable additive.
【0142】本発明は又、気管支収縮異状の治療に使用
するための薬剤組成物の製造への、該環状ペプチドの利
用に関する。The present invention also relates to the use of said cyclic peptides in the manufacture of a pharmaceutical composition for use in the treatment of bronchoconstrictive disorders.
【0143】ペプチドの定義に用いる命名法は、文献で
典型的に用いられるものであり、N−末端のアミノ基が
左に、及びC−末端のカルボキシル基が右にある。天然
のアミノ酸は、蛋白質中に見いだされる天然に存在する
アミノ酸、すなわちGly、Ala、Val、Leu、
Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、Asp、A
sn、Glu、Gln、Cys、Met、Phe、Ty
r、Pro、Trp及びHisのひとつを意味する。ア
ミノ酸が異性体を持つ場合、他に特に指示がなければア
ミノ酸のL型を示す。The nomenclature used to define peptides is that typically used in the literature, with the N-terminal amino group on the left and the C-terminal carboxyl group on the right. Natural amino acids are the naturally occurring amino acids found in proteins, ie Gly, Ala, Val, Leu,
Ile, Ser, Thr, Lys, Arg, Asp, A
sn, Glu, Gln, Cys, Met, Phe, Ty
It means one of r, Pro, Trp, and His. When an amino acid has an isomer, the L-form of the amino acid is shown unless otherwise specified.
【0144】以下の略字又は記号を、上記以外のアミノ
酸、保護基、溶媒、試薬などを示すために用いる。The following abbreviations or symbols are used to indicate amino acids, protecting groups, solvents, reagents and the like other than the above.
【0145】[0145]
【表1】記号 意味 Ac アセチル Orn オルニチン Nle ノルロイシン Fmoc 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル Fm 9−フルオレニルメチル Boc t−ブチルオキシカルボニル Bom ベンジルオキシメチル CH2Cl2 メチレンクロリド CH3CN アセトニトリル DMF ジメチルホルムアミド DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 HOBT N−ヒドロキシベンゾトリアゾール DCC N,N’−ジシクロヘキシルカーボジイミド DIC N,N’−ジイソプロピルカーボジイミド BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリ−(ジメ チルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー ト[Table 1] Symbol Meaning Ac acetyl Orn ornithine Nle norleucine Fmoc 9-fluorenylmethyloxycarbonyl Fm 9-fluorenylmethyl Boc t-butyloxycarbonyl Bom benzyloxymethyl CH2Cl2 methylene chloride CH3CN acetonitrile DMF dimethylformamide NDPEA N, -Diisopropylethylamine TFA trifluoroacetic acid HOBT N-hydroxybenzotriazole DCC N, N'-dicyclohexylcarbodiimide DIC N, N'-diisopropylcarbodiimide BOP benzotriazol-1-yloxy-tri- (dimethylethylamino) phosphonium hexafluorophosphine To
【0146】[0146]
【化56】 [Chemical 56]
【0147】本来のVIPペプチド配列の類似体は、
“VIP”の前の角括弧内に置換アミノ酸を並べること
により示す。上記のXによるN−末端アミノ基の誘導
は、角括弧内の置換の左に示す。“VIP”の右の括弧
内の配列数は、本来の配列数からのアミノ酸欠失及びそ
れへの付加を示す。すなわち例えばAc−〔Lys12,
NLe17,Gly29〕−VIP(1−29)−NH
2は、N−末端の水素がアセチル基で置換され、12位
のアルギニンがリシンで置換され、17位のメチオニン
がノルロイシンで置換された本来の人のVIPに対応す
るアミノ酸配列を持つポリペプチドを示す。さらにグリ
シンがアスパラギン28のカルボキシル部位上にカップ
リングされ、29位で終わっている。“VIP”又は括
弧に続く接尾字“−OH”及び“−NH2”は、それぞ
れポリペプチドの遊離の酸及びアミドの形態を示す。接
尾字を用いていない場合は、両方の形態を含む表現であ
る。Analogues of the original VIP peptide sequence are:
Shown by lining up the substituted amino acids in square brackets before "VIP". The derivation of the N-terminal amino group by X above is shown to the left of the substitution in square brackets. The sequence numbers in brackets to the right of "VIP" indicate amino acid deletions and additions from the original sequence number. That is, for example, Ac- [Lys 12 ,
NLe 17 , Gly 29 ] -VIP (1-29) -NH
2 is a polypeptide having an amino acid sequence corresponding to the original VIP, in which the N-terminal hydrogen is replaced with an acetyl group, the arginine at the 12-position is replaced with lysine, and the methionine at the 17-position is replaced with norleucine. Show. In addition, glycine is coupled onto the carboxyl site of asparagine 28, ending at position 29. "VIP" or followed in parentheses suffix letter "-OH" and "-NH 2", respectively indicating the form of the free acids and amides of polypeptides. When the suffix is not used, the expression includes both forms.
【0148】上記の通り、本文で定義する環状ペプチド
は、ペプチド中のアミノ酸の1個の側鎖カルボキシ末端
が、アミド結合の形成を経てペプチド中の他のアミノ酸
の側鎖アミノ末端に共有結合により結合しているペプチ
ドである。環状ペプチドを示すために、いくつかの命名
法及び記号を使用する。以下が例である:As described above, a cyclic peptide, as defined herein, has one side chain carboxy terminus of an amino acid in the peptide covalently linked to the side chain amino terminus of another amino acid in the peptide via formation of an amide bond. It is a bound peptide. Several nomenclatures and symbols are used to indicate cyclic peptides. Here is an example:
【0149】[0149]
【化57】 [Chemical 57]
【0150】 〔Ac−(SEQ ID NO:20)−NH2〕 Ac−〔Lys12,NLe17,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(8→12 ) b. 〔Ac−(SEQ ID NO:20)−NH2〕 Ac−〔Lys12,NLe17,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Asp8 →Lys12) c. 〔Ac−(SEQ ID NO:20)−NH2〕 上記の3種類の構造(a−c)及び付随するSEQ I
D NO:ならびに下記の配列表を用いた表現は、それ
ぞれ同一のポリペプチドを表し、定義しており、それ
は、N−末端で水素がアセチル基に置換され、12位で
アルギニンがリシンに置換され、17位でメチオニンが
ノルロイシンに置換され、26位でイソロイシンがバリ
ンに置換され、28位でアスパラギンがトレオニンに置
換された本来の人のVIPに対応するアミノ酸配列を持
つポリペブチドである。さらに8位のアスパラギン酸の
側鎖カルボキシルと12位のリシンの側鎖アミンの間で
アミド結合が形成され、環状ペプチド類似体を形成して
いる。ペプチド構造に関する上記の表現は、同等であ
り、互換性であると考える。[Ac- (SEQ ID NO: 20) -NH 2 ] Ac- [Lys 12 , NLe 17 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (8 → 12) b. [Ac- (SEQ ID NO: 20) -NH 2 ] Ac- [Lys 12 , NLe 17 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) c. [Ac- (SEQ ID NO: 20) -NH 2 ] The above three types of structures (ac) and the accompanying SEQ I
D NO: as well as the expressions using the sequence listing below each represent and define the same polypeptide, in which hydrogen at the N-terminus is replaced by an acetyl group and arginine at position 12 is replaced by a lysine. , A methionine is substituted with norleucine at position 17, isoleucine is substituted with valine at position 26, and asparagine is substituted with threonine at position 28, which is a polypeptide having an amino acid sequence corresponding to VIP of the original person. Furthermore, an amide bond is formed between the side chain carboxyl of aspartic acid at position 8 and the side chain amine of lysine at position 12 to form a cyclic peptide analog. The above expressions regarding peptide structures are considered equivalent and compatible.
【0151】本文で使用する場合、本文で示す構造のひ
とつにおけるn位のアミノ酸を示す“Rn”という言
葉、及び下記の配列表中の対応する位置nのアミノ酸を
示す“Xaa”という言葉は、同等であり、Xaaが2
つかそれ以上のアミノ酸からの選択を示す場合、互換性
である。As used herein, the term “R n ” indicating the amino acid at position n in one of the structures shown in the text and the term “Xaa” indicating the amino acid at the corresponding position n in the sequence listing below is , Is equivalent, and Xaa is 2
Compatible if they indicate a selection from one or more amino acids.
【0152】本発明の環状ペプチドにおいて、他に記載
がなければ以下の構造を適用する。In the cyclic peptides of the present invention, the following structures apply unless otherwise stated.
【0153】[0153]
【表2】鎖中のアミノ酸 環状ペプチドの形成のために結合したアミノ酸の末端 Lys εアミノ(ε=イプシロン) Orn δアミノ(δ=デルタ) Asp βカルボキシル(β=ベータ) Glu γカルボキシル(δ=ガンマ) 本発明の代表的化合物には、以下のアミノ酸配列を有す
るペプチドが含まれる: Ac−〔Lys12,Nle17,Val26,Thr28〕−
VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔Ac−(SEQ ID NO:20)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔Ac−(SEQ ID NO:21)−NH2〕 Ac−〔Asn8,Asp9,Lys12,Nle17,Va
l26,Thr28〕−VIPシクロ(Asp9→Ly
s12) 〔Ac−(SEQ ID NO:22)−NH2〕 Ac−〔Orn12,,Nle17,Val26,Thr28〕
−VIPシクロ(Asp8→Orn12) 〔Ac−(SEQ ID NO:23)−NH2〕 Ac−〔Lys8,Asp12,Nle17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Lys8→Asp12) 〔Ac−(SEQ ID NO:24)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Orn12,Nle17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Glu8→Orn12) 〔Ac−(SEQ ID NO:25)−NH2〕 Ac−〔Lys12,Glu16,Nle17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Lys12→Glu16) 〔Ac−(SEQ ID NO:26)−NH2〕 Ac−〔Lys12,Nle17,Asp24,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Lys20→Asp24) 〔Ac−(SEQ ID NO:27−NH2〕 Ac−〔Lys12,Nle17,Asp25,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:28)−NH2〕 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,V
al26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp
25) 〔Ac−(SEQ ID NO:29)−NH2〕 Ac−〔p−F−Phe6,2−Nal10,Lys12,
Nle17,Asp25,Val26,Thr28,Gly29,
30,Met31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:30)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Orn12,Nle17,Asp25,V
al26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp
25) 〔Ac−(SEQ ID NO:31)−NH2〕 Ac−〔p−F−Phe6,Lys12,,Nle17,A
la19,Asp25,Val26,Thr28,Gl
y29,30,Cys(Acm)31〕−VIPシクロ(Ly
s21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:32−NH2〕 Ac−〔Ala2,Lys12,Nle17,Ala19,A
sp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys
21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:33)−NH2〕 Ac−〔N−Me−Ala1,Lys12,Nle17,A
la19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシク
ロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:34)−NH2〕 Ac−〔Nal10,Leu12,Nle17,Ala19,A
sp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys
21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:35)−NH2〕 Ac−〔O−CH3−Tyr10,Leu12,Nle17,
Ala19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:36−NH2〕 Ac−〔p−F−Phe6,p−NH2−Phe10,Le
u12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Th
r28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:37)−NH2〕 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,L
eu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→A
sp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:38)−NH2〕 Ac−〔N−Me−Ala1,Lys12,Nle17,A
la19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP
シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:39)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,A
sp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(L
ys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:40)−NH2〕 Ac−〔O−Me−Tyr10,Lys12,Nle17,A
la19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシク
ロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:41)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,,Nle17,Ala19,
Asp25,Leu26,Lys27,28,Ala29-31〕−
VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:42−NH2〕 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Leu26,Lys27,28,ALa
29-31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:43)−NH2〕 Ac−〔N−Me−Ala1,Glu8,Lys12,Nl
e17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕
−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:44)−NH2〕 Ac−〔p−F−Phe6,Glu8,Lys12,Nle
17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−
VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:45)−NH2〕 Ac−〔1−Nal6,Glu8,Lys12,Nle17,
Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VI
Pシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:46−NH2〕 Ac−〔Glu8,p−NH2−Phe10,Lys12,N
le17,Ala19,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:47)−NH2〕 Ac−〔Glu8,O−CH3−Tyr10,Lys12,N
le17,Ala19,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:48)−NH2〕 Ac−〔p−F−Phe6,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ
(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:49)−NH2〕 Ac−〔1−Nal6,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ
(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:50)−NH2〕 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Leu26,Lys27,28,Gly29,
30,Thr31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:51)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,A
sp25,Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Th
r31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:52−NH2〕 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:53)−NH2〕 Ac−〔p−NH2−Phe10,Lys12,Nle17,
Ala19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:54)−NH2〕 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,m−OCH3
−Tyr22,Asp25,Val26,Thr28〕−VIP
シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:55)−NH2〕 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,m−F−L−
Tyr22,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:56−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,m
−OCH3−Tyr22,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:57)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,m
−F−L−Tyr22,Asp25,Leu26,Lys27,
28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:58)−NH2〕 Ac−〔Ala8,Lys12,Nle17,Ala19,A
la24,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP
シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:59−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,17,19,As
p25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Ly
s21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:60)−NH2〕 Ac−〔Ala8,Lys12,Ala16,Nle17,A
la19,Ala24,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:61)−NH2〕 Ac−〔Ala8,Lys12,Ala16,17,19,Al
a24,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:62)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,Nle17,A
la19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP
シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:63)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,17,19,Al
a24,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:64)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,A
sp25,Val26,Thr28,Gly29,30,Th
r31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:65−NH2〕 Ac−〔p−F−Phe6,Glu8,Lys12,Nle
17,Asp25,Val26,Thr28,Gly29,30,T
hr31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp2) 〔Ac−(SEQ ID NO:66)−NH2〕 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,As
p25,Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr
31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:67)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Asp25,L
eu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕−V
IPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:68)−NH2〕 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,L
ys26,Lys27,28Ala29-31〕−VIPシクロ
(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:69−NH2〕 本発明の化合物は、アミノ酸の間のペプチド結合形成の
ための周知の従来の方法により、容易に製造することが
できる。そのような従来の方法には、例えばカルボキシ
ル基又は他の反応性基を保護したアミノ酸の遊離のアル
ファアミノ基又はその残基と、アミノ基又は他の反応性
基を保護した別のアミノ酸の遊離の第1カルボキシル基
又はその残基を縮合させる液相法が含まれる。Table 2 Amino acids in the chain The terminal Lys ε amino (ε = epsilon) Orn δ amino (δ = delta) Asp β carboxyl (β = beta) Glu γ carboxyl (δ = Gamma) Representative compounds of the present invention include peptides having the following amino acid sequences: Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Val 26 , Thr 28 ]-
VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) [Ac- (SEQ ID NO: 20) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) [Ac- (SEQ ID NO: 21) -NH 2 ] Ac- [Asn 8 , Asp 9 , Lys 12 , Nle 17 , Va.
l 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Asp 9 → Ly
s 12) [Ac- (SEQ ID NO: 22) -NH 2 ] Ac- [Orn 12 ,, Nle 17, Val 26 , Thr 28 ]
-VIP cyclo (Asp 8 → Orn 12 ) [Ac- (SEQ ID NO: 23) -NH 2 ] Ac- [Lys 8 , Asp 12 , Nle 17 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Lys 8 → Asp 12 ) [Ac- (SEQ ID NO: 24) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Orn 12 , Nle 17 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Glu 8 → Orn 12 ) [Ac- (SEQ ID NO: 25) -NH 2 ] Ac- [Lys 12 , Glu 16 , Nle 17 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Lys 12 → Glu 16 ) [Ac- (SEQ ID NO: 26) -NH 2 ] Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Asp 24 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Lys 20 → Asp 24 ) [Ac- (SEQ ID NO: 27-NH 2 ] Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , T]
hr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 28) -NH 2 ] Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , V
al 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp
25) [Ac- (SEQ ID NO: 29) -NH 2 ] Ac- [p-F-Phe 6, 2 -Nal 10, Lys 12,
Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gly 29 ,
30 , Met 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 30) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Orn 12 , Nle 17 , Asp 25 , V
al 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp
25) [Ac- (SEQ ID NO: 31) -NH 2 ] Ac- [p-F-Phe 6, Lys 12 ,, Nle 17, A
la 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gl
y 29 , 30 , Cys (Acm) 31 ] -VIP cyclo (Ly
s 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 32-NH 2 ]] Ac- [Ala 2 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , A.
sp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys
21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 33) -NH 2 ] Ac- [N-Me-Ala 1 , Lys 12 , Nle 17 , A
la 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 34) -NH 2 ] Ac- [Nal 10 , Leu 12 , Nle 17 , Ala 19 , A
sp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys
21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 35) -NH 2 ] Ac- [O-CH 3 -Tyr 10 , Leu 12 , Nle 17 ,
Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 36-NH 2 ] Ac- [p-F-Phe 6 , p-NH 2-]. Phe 10 , Le
u 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Th
r 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 37) -NH 2 ] Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , L
eu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → A
sp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 38) -NH 2 ] Ac- [N-Me-Ala 1, Lys 12, Nle 17, A
la 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP
Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 39) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , A
sp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (L
ys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 40) -NH 2 ] Ac- [O-Me-Tyr 10 , Lys 12 , Nle 17 , A.
la 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 41) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala. 19 ,
Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Ala 29-31 ]-
VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 42-NH 2 ] Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Al.
a 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , ALa
29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 43) -NH 2 ] Ac- [N-Me-Ala 1 , Glu 8 , Lys 12 , Nl.
e 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ]
-VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 44) -NH 2 ] Ac- [p-F-Phe 6 , Glu 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ]-
VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 45) -NH 2 ] Ac- [1-Nal 6 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 ,
Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VI
P cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 46-NH 2 ]] Ac- [Glu 8 , p-NH 2 -Phe 10 , Lys 12 , N.
le 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 47) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , O-CH 3 -Tyr 10 , Lys 12 , N.
le 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 48) -NH 2 ] Ac- [p-F-Phe 6 , Lys 12 , Nle 17 , Al.
a 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 49) -NH 2 ] Ac- [1-Nal 6 , Lys 12 , Nle 17 , Al
a 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 50) -NH 2 ] Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Al
a 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 ,
30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 51) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , A.
sp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Th
r 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 52-NH 2 ]] Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Al.
a 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 53) -NH 2 ] Ac- [p-NH 2 -Phe 10 , Lys. 12 , Nle 17 ,
Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 54) -NH 2 ] Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-. OCH 3
-Tyr 22 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP
Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 55) -NH 2 ] Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-F-L-
Tyr 22 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 56-NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m
-OCH 3 -Tyr 22, Asp 25, Leu 26, Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 57) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m.
-FL-Tyr 22 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 ,
28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 58) -NH 2 ] Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , A
la 24 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP
Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 59-NH 2 ]] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala 16 , 17 , 19 , As.
p 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Ly
s 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 60) -NH 2 ] Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Ala 16 , Nle 17 , A
la 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 61) -NH 2 ] Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Ala 16 , 17 , 19 , Al.
a 24 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 62) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala 16 , Nle 17 , A
la 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP
Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 63) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala 16 , 17 , 19 , Al
a 24, Asp 25, Leu 26 , Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 64) -NH 2 ] Ac- [Glu 8, Lys 12, Nle 17 , Ala 19 , A
sp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gly 29 , 30 , Th
r 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 65-NH 2 ] Ac- [p-F-Phe 6 , Glu 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gly 29 , 30 , T
hr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 2 ) [Ac- (SEQ ID NO: 66) -NH 2 ] Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , As.
p 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Thr
31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 67) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , L
eu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -V
IP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 68) -NH 2 ] Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , L
ys 26 , Lys 27 , 28 Ala 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 69-NH 2 )] The compound of the present invention is for forming a peptide bond between amino acids. It can be easily prepared by the well-known conventional method of, for example, a free alpha amino group of an amino acid protected by a carboxyl group or other reactive group or a residue thereof, and Included is a liquid phase method of condensing the free primary carboxyl group of another amino acid or its residue protected with an amino group or other reactive group.
【0154】本発明の化合物の合成法は、所望の配列中
のアミノ酸を1度にひとつづつ、連続的に他のアミノ酸
又はその残基に付加する方法により、又は所望のアミノ
酸配列を持つペプチドフラグメントを従来通り最初に合
成し、その後縮合して所望のペプチドを得る方法により
行うことができる。The compound of the present invention can be synthesized by adding one amino acid in the desired sequence one at a time, successively adding to another amino acid or its residue, or a peptide fragment having the desired amino acid sequence. Can be first synthesized conventionally and then condensed to give the desired peptide.
【0155】そのような本発明の新規化合物の合成のた
めの従来の方法には、例えば固相ペプチド合成法が含ま
れる。そのような方法の場合、新規化合物の合成は、固
相法の一般的原理に従い、所望のアミノ酸残基を1度に
ひとつづつ、成長するペプチド鎖に連続的に挿入するこ
とにより行うことができる。〔Merrifield,
R.B.,J.Amer.Chem.Soc.85,2
149−2154(1963);Barany等、Th
e Peptides,Analysis,Synth
esis and Biology,Vol.2,Gr
oss,E.and Meienhofer,J.,E
ds.Academic Press1−284(19
80)〕。Conventional methods for the synthesis of such novel compounds of the present invention include, for example, solid phase peptide synthesis methods. In the case of such a method, the synthesis of the novel compound can be performed according to the general principle of the solid phase method, by successively inserting desired amino acid residues one at a time into the growing peptide chain. . [Merrifield,
R. B. , J. et al. Amer. Chem. Soc. 85,2
149-2154 (1963); Barany et al., Th.
e Peptides, Analysis, Synth
sis and Biology, Vol. 2, Gr
Oss, E. and Meienhofer, J .; , E
ds. Academic Press 1-284 (19
80)].
【0156】ペプチドの化学的合成の場合、適した保護
基を用いて種々のアミノ酸部分の活性側基を保護し、そ
れにより最後に保護基を除去するまでその部位において
化学反応が起こるのを防ぐのが普通である。通常アミノ
酸又はフラグメントがカルボキシル基において反応して
いる間、そのアルファアミノ基を保護し、その後アルフ
ァアミノ基の保護基を選択的に除去してその部位におい
て後の反応を起こすのも普通である。固相合成法に関す
る特異的保護基が開示されているが、各アミノ酸は、液
相法でそれぞれのアミノ酸の保護に従来用いられてきた
保護基により保護することができることに、注意するべ
きである。In the case of chemical synthesis of peptides, suitable protecting groups are used to protect the active side groups of various amino acid moieties, thereby preventing chemical reactions from taking place at the site until the last removal of the protecting group. Is normal. It is common for the amino acid or fragment to protect its alpha-amino group while it is reacting at the carboxyl group, and then selectively remove the alpha-amino protecting group for subsequent reaction at that site. Although specific protecting groups for solid phase synthesis are disclosed, it should be noted that each amino acid can be protected by protecting groups conventionally used to protect the respective amino acid in the liquid phase method. .
【0157】アルファアミノ基は、芳香族ウレタン型保
護基、例えばベンジルオキシカルボニル(Z)及びp−
クロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジル
オキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、p−ビフェニル−イソプロピルオキシカルボニル、
9−フルオレニルメチル−オキシカルボニル(Fmo
c)ならびにp−メトキシベンジルオキシカルボニル
(Moz)を例とする置換ベンジルオキシカルボニル;
脂肪族ウレタン型保護基、例えばt−ブチルオキシカル
ボニル(Boc)、ジイソプロピルメチルオキシカルボ
ニル、イソプロピルオキシカルボニル及びアリルオキシ
カルボニルから選んだ適した保護基により保護すること
ができる。Bocが、アルファアミノ保護に最も好まし
い。The alpha amino group is an aromatic urethane type protecting group such as benzyloxycarbonyl (Z) and p-.
Chlorobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, p-biphenyl-isopropyloxycarbonyl,
9-fluorenylmethyl-oxycarbonyl (Fmo
c) and substituted benzyloxycarbonyls, for example p-methoxybenzyloxycarbonyl (Moz);
It may be protected by an aliphatic urethane type protecting group such as a suitable protecting group selected from t-butyloxycarbonyl (Boc), diisopropylmethyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl. Boc is most preferred for alpha amino protection.
【0158】カルボキシル基は、芳香族エステル、例え
ばベンジル(OBzl)又は低級アルキル、ハロ、ニト
ロ、チオ又は置換チオすなわち低級アルキル(炭素数が
1−7)チオにより置換されたベンジル;脂肪族エステ
ル、例えば低級アルキル、t−ブチル(Ot−Bu)、
シクロペンチル、シクロヘキシル(OcHx)、シクロ
ヘプチル及び9−フルオレニルメチル(OFm)から選
んだ適した保護基により保護することができる。OBz
l及びOFmがグルタミン酸(Glu)の場合に最も好
ましい。OChx、OBzl及びOFmがアスパラギン
酸(Asp)の場合に最も好ましい。The carboxyl group is an aromatic ester such as benzyl (OBzl) or benzyl substituted with lower alkyl, halo, nitro, thio or substituted thio, that is, lower alkyl (1-7 carbon atoms) thio; aliphatic ester, For example, lower alkyl, t-butyl (Ot-Bu),
It can be protected by a suitable protecting group selected from cyclopentyl, cyclohexyl (OcHx), cycloheptyl and 9-fluorenylmethyl (OFm). OBz
Most preferred is when 1 and OFm are glutamic acid (Glu). Most preferred when OChx, OBzl and OFm are aspartic acid (Asp).
【0159】ヒドロキシル基は、エーテル、例えばベン
ジル(Bzl)又は低級アルキル、ハロ、ニトロ又はメ
トキシにより置換されたベンジル、例えば2,6−ジク
ロロベンジル(DCB);t−ブチル(t−Bu)、テ
トラヒドロピラニルならびにトリフェニルメチル(トリ
チル)から選んだ適した保護基により保護することがで
きる。Bzlがセリン(Ser)及びトレオニン(Th
r)の場合に最も適している。Bzl及びDCBは、チ
ロシン(Tyr)の場合に最も適している。Hydroxyl groups are ethers such as benzyl (Bzl) or benzyl substituted by lower alkyl, halo, nitro or methoxy, such as 2,6-dichlorobenzyl (DCB); t-butyl (t-Bu), tetrahydro. It can be protected by a suitable protecting group selected from pyranyl as well as triphenylmethyl (trityl). Bzl is serine (Thr) and threonine (Th
Most suitable in case of r). Bzl and DCB are most suitable in the case of tyrosine (Tyr).
【0160】側鎖アミノ基は、芳香族ウレタン型保護
基、例えばベンジルオキシカルボニル(Z)及びp−ク
ロロベンジルオキシカルボニル、2−クロロベンジルオ
キシカルボニル(2−Cl−Z)、p−ニトロベンジル
オキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、p−ビフェニル−イソプロピルオキシカルボニル、
9−フルオレニルメチル−オキシカルボニル(Fmo
c)ならびにp−メトキシベンジルオキシカルボニル
(Moz)を例とする置換ベンジルオキシカルボニル;
脂肪族ウレタン型保護基、例えばt−ブチルオキシカル
ボニル(Boc)、ジイソプロピルメチルオキシカルボ
ニル、イソプロピルオキシカルボニル及びアリルオキシ
カルボニルから選んだ適した保護基により保護すること
ができる。Zがオルニチン(Orn)の場合に最も適し
ている。2−Cl−Z及びFmocがリシン(Lys)
の場合に最も好ましい。The side chain amino group is an aromatic urethane type protecting group such as benzyloxycarbonyl (Z) and p-chlorobenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl (2-Cl-Z), p-nitrobenzyloxy. Carbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, p-biphenyl-isopropyloxycarbonyl,
9-fluorenylmethyl-oxycarbonyl (Fmo
c) and substituted benzyloxycarbonyls, for example p-methoxybenzyloxycarbonyl (Moz);
It may be protected by an aliphatic urethane type protecting group such as a suitable protecting group selected from t-butyloxycarbonyl (Boc), diisopropylmethyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl. Most suitable when Z is ornithine (Orn). 2-Cl-Z and Fmoc are lysines (Lys)
Is most preferred.
【0161】グアニジノ基は、ニトロ、p−トルエンス
ルホニル(Tos)、Z、アダマンチルオキシカルボニ
ル及びBocから選んだ適した保護基により保護するこ
とができる。Tosは、アルギニン(Arg)の場合に
最も好ましい。The guanidino group can be protected by a suitable protecting group selected from nitro, p-toluenesulfonyl (Tos), Z, adamantyloxycarbonyl and Boc. Tos is most preferred in the case of Arginine (Arg).
【0162】側鎖アミド基は、キサンチル(Xan)に
より保護することができる。アスパラギン(Asn)及
びグルタミン(Gln)の場合は、保護しないのが好ま
しい。The side chain amide group can be protected with xanthyl (Xan). In the case of asparagine (Asn) and glutamine (Gln), no protection is preferred.
【0163】イミダゾール基は、p−トルエンスルホニ
ル(Tos)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル(Fmoc)、トリフェニルメチル(トリチル)、
2,4−ジニトロフェニル(Dnp)、Boc及びベン
ジルオキシメチル(Bom)から選んだ適した保護基に
より保護することができる。Tos及びBomがヒスチ
ジン(His)の場合に最も好ましい。The imidazole group includes p-toluenesulfonyl (Tos), 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), triphenylmethyl (trityl),
It can be protected by a suitable protecting group selected from 2,4-dinitrophenyl (Dnp), Boc and benzyloxymethyl (Bom). Most preferred when Tos and Bom are histidine (His).
【0164】他に特定しなければ、固体混合物中の固
体、液体混合物中の液体、ならびに液体中の固体に関し
て下記に示すパーセントは、それぞれ重量/重量、体積
/体積、及び重量/体積に基づく。さらに、他に特定し
なければ、下記の試薬及び装置の供給者は、強制を意味
するものではない。熟練者は、類似の試薬又は装置を他
の供給者から選ぶことができる立場にいる。Unless otherwise specified, the percentages given below for solids in solid mixtures, liquids in liquid mixtures, and solids in liquids are based on weight / weight, volume / volume, and weight / volume, respectively. Moreover, unless specified otherwise, the suppliers of the reagents and equipment below do not imply compulsion. The skilled person is in a position to choose similar reagents or devices from other suppliers.
【0165】すべての溶媒、イソプロパノール(iPr
OH)、メチレンクロリド(CH2Cl2)及びジメチル
ホルムアミド(DMF)は、Fisher又はBurd
ick & Jacksonから購入し、さらに蒸留す
ることなく使用した。三フッ化酢酸は、Halocar
bonから購入し、さらに精製することなく使用した。
ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)は、Pfa
ltz及びBauerから購入し、使用前にCaO及び
ニンヒドリンから蒸留した。ジシクロヘキシルカーボジ
イミド(DCC)及びジイソプロピルカーボジイミド
(DIC)は、Flukaから購入し、さらに精製する
ことなく使用した。ヒドロキシベンゾトリアゾール(H
OBT)及び1,2−エタンジチオール(EDT)は、
Sigma Chemical Co.から購入し、さ
らに精製することなく使用した。保護アミノ酸は一般に
L型立体配置であり、Chemical Dynami
cs Corp.又はBachemから商業的に入手し
た。これらの試薬の純度は、薄層クロマトグラフィー、
NMR及び融点により使用前に確認した。Boc−O−
Me−Tyr、Boc−2−Nal及びBoc−p−F
−Pheは、報告されている通りに製造した〔Boli
n,D.R.,U.S.特許出願374,503〕。B
oc−Asp(OFm)及びBoc−Glu(OFm)
は、報告されている通りに製造した。〔Bolin,
D.R.等、Org.Prep.Proc.Int.,
21,67−74(1989)〕。ベンズヒドリルアミ
ン樹脂(BHA)は、スチレン−1%ジビニルベンゼン
のコポリマー(100−200又は200−400メッ
シュ)であり、Biomega,Bachem,Omn
i又はAdvanced Chemtechから入手し
た。これらの樹脂の合計窒素含有量は、一般に0.3−
1.2ミリ当量/gであった。All solvents, isopropanol (iPr
OH), methylene chloride (CH 2 Cl 2 ) and dimethylformamide (DMF) are Fisher or Burd.
Purchased from ick & Jackson and used without further distillation. Trifluoroacetic acid is Halocar
purchased from bon and used without further purification.
Diisopropylethylamine (DIPEA) is Pfa
Purchased from ltz and Bauer and distilled from CaO and ninhydrin before use. Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and diisopropylcarbodiimide (DIC) were purchased from Fluka and used without further purification. Hydroxybenzotriazole (H
OBT) and 1,2-ethanedithiol (EDT) are
Sigma Chemical Co. Purchased from and used without further purification. Protected amino acids are generally in the L-configuration, and are used in Chemical Dynami.
cs Corp. Or commercially obtained from Bachem. The purity of these reagents was determined by thin layer chromatography,
Confirmed before use by NMR and melting point. Boc-O-
Me-Tyr, Boc-2-Nal and Boc-p-F
-Phe was manufactured as reported [Boli
n, D. R. , U.S. S. Patent application 374,503]. B
oc-Asp (OFm) and Boc-Glu (OFm)
Was manufactured as reported. [Bolin,
D. R. Org. Prep. Proc. Int. ,
21, 67-74 (1989)]. Benzhydrylamine resin (BHA) is a copolymer of styrene-1% divinylbenzene (100-200 or 200-400 mesh), Biomega, Bachem, Omni.
i or from Advanced Chemtech. The total nitrogen content of these resins is generally 0.3-
It was 1.2 meq / g.
【0166】薄層クロマトグラフィー(TLC)は、ガ
ラス支持体に予備被覆したシリカゲル 60 F254
プレート(Merck)上で、適した溶媒系を用いて行
った。化合物の検出は、UV蛍光クエンチ(吸収254
nm)、ヨウ素染色又はニンヒドリン噴霧(第1及び第
2アミンの場合)により行った。Thin layer chromatography (TLC) was performed using silica gel 60 F254 precoated on a glass support.
Performed on plates (Merck) with the appropriate solvent system. Compounds are detected by UV fluorescence quenching (absorption 254
nm), iodine staining or ninhydrin spray (for primary and secondary amines).
【0167】アミノ酸組成分析の場合、密封排気加水分
解管中で、1−4mgのフェノールを含む6NのHCl
中、115℃にてペプチドを22−24時間加水分解し
た。分析は、Beckman 121M アミノ酸分析
計、又はWaters HPLC−ベースアミノ酸分析
系上で、Waters Cat Ex樹脂又はPier
ce AA511カラム、ならびにニンヒドリン検出を
用いて行った。For amino acid composition analysis, 6 N HCl containing 1-4 mg phenol in a sealed exhaust hydrolysis tube.
The peptide was hydrolyzed for 22-24 hours at 115 ° C in the medium. Analysis was performed on a Beckman 121M Amino Acid Analyzer or on a Waters HPLC-based amino acid analysis system on a Waters Cat Ex resin or Pier.
ce AA511 column as well as ninhydrin detection.
【0168】高性能液体クロマトグラフィー(HPL
C)は、ConstametricI及びIIIポン
プ、Gradient Master溶媒プログラマー
及びミキサー、ならびにSpectromonitor
III 可変波長UV検出器を含むLDC装置上で行
った。分析HPLCは、Waters μBondap
ak C18カラム(0.4x30cm)を用いて逆相モ
ードで行った。分取HPLCによる分離は、Water
s Guard−Pak C18 プレカラムを備えたW
hatman Magnum 20 partisil
10 ODS−3カラム(2x25cm又は2x50
cm)上で行った。ゲルクロマトグラフィーは、2x8
5cmカラム、LKB バリオペルペックス蠕動ポン
プ、及びIBM 可変波長UV検出器を用いて行った。High Performance Liquid Chromatography (HPL
C) is a Constametric I and III pump, a Gradient Master solvent programmer and mixer, and a Spectromonitor.
III Performed on LDC instrument with variable wavelength UV detector. Analytical HPLC is based on Waters μ Bondap.
Performed in reverse phase mode using an ak C 18 column (0.4 × 30 cm). Separation by preparative HPLC is based on Water
W with a Guard-Pak C 18 precolumn
hatman Magnum 20 partisil
10 ODS-3 column (2x25 cm or 2x50
cm). Gel chromatography is 2x8
Performed using a 5 cm column, LKB Varyoperpex peristaltic pump, and IBM variable wavelength UV detector.
【0169】ペプチドは、Merrifield〔J.
Amer.Chem.Soc.,85,2149(19
63)〕により一般的に記載されている方法により、固
相合成を用いて製造することが好ましいが、前記の通り
文献により周知の他の同等な化学合成も使用することが
できる。固相合成は、保護アルファアミノ酸を適した樹
脂にカップリングさせることにより、ペプチドのC−末
端から開始する。そのような出発材料は、アルファアミ
ノ保護アミノ酸をエステル結合によりクロロメチル化樹
脂又はヒドロキシメチル樹脂に結合する、又はアミド結
合によりベンズヒドリルアミン(BHA)又はパラ−メ
チルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂に結合する
ことにより、調製することができる。ヒドロキシメチル
樹脂の製造は、文献により周知である。クロロメチル化
樹脂は、商業的に入手でき、製造も文献により周知であ
る。BHA及びMBHA樹脂担体は、商業的に入手で
き、一般に合成する所望のペプチドがC−末端に非置換
アミドを有する場合に用いる。Peptides were prepared according to Merrifield [J.
Amer. Chem. Soc. , 85, 2149 (19
63)] is preferably prepared by solid phase synthesis by the method generally described by 63)], but other equivalent chemical syntheses known from the literature as mentioned above can also be used. Solid phase synthesis begins at the C-terminus of the peptide by coupling the protected alpha amino acid to a suitable resin. Such starting materials attach alpha amino protected amino acids to chloromethylated or hydroxymethyl resins via ester linkages, or to benzhydrylamine (BHA) or para-methylbenzhydrylamine (MBHA) resins via amide linkages. By doing so, it can be prepared. The production of hydroxymethyl resins is well known in the literature. Chloromethylated resins are commercially available and their manufacture is well known in the literature. BHA and MBHA resin supports are commercially available and are generally used when the desired peptide to be synthesized has an unsubstituted amide at the C-terminus.
【0170】一般にBHA樹脂上にカップリングさせる
第1のアミノ酸を、Boc−アミノ酸対称無水物とし
て、樹脂の窒素当量当たり2−10当量の活性化アミノ
酸を用いて加えた。カップリング後、樹脂を洗浄し、真
空中で乾燥した。樹脂上へのアミノ酸の負荷は、Boc
−アミノ酸樹脂のアリコートのアミノ酸分析により決定
した。一般に0.2−0.4ミリモル/g樹脂の範囲で
負荷された。未反応アミノ基は、樹脂をメチレンクロリ
ド中で酢酸無水物及びジイソプロピルエチルアミンと反
応させることによりキャップすることができる。The first amino acid to be coupled, generally on a BHA resin, was added as a Boc-amino acid symmetrical anhydride using 2-10 equivalents of activated amino acid per nitrogen equivalent of the resin. After coupling, the resin was washed and dried in vacuum. The loading of amino acids on the resin is Boc
-Determined by amino acid analysis of aliquots of amino acid resin. Loadings generally ranged from 0.2-0.4 mmol / g resin. Unreacted amino groups can be capped by reacting the resin with acetic anhydride and diisopropylethylamine in methylene chloride.
【0171】Boc−アミノ酸の添加後、樹脂に数回の
繰り返しサイクルを行い、順次アミノ酸を付加した。ア
ルファアミノBoc保護を、酸性条件下で除去した。こ
の目的に、メチレンクロリド中の三フッ化酢酸(TF
A)、ジオキサン又は蟻酸/酢酸混合物中のHClを用
いることができる。メチレンクロリド中の50%(v/
v)のTFAの使用が好ましい。これは、t−ブチルカ
ルボニウム イオンの捕捉剤として1−5体積%のED
T又はジメチルスルフィドを含むことができる。文献に
より周知の他の標準的切断試薬も使用することができ
る。After the addition of Boc-amino acid, the resin was subjected to several repeating cycles to sequentially add amino acids. The alpha amino Boc protection was removed under acidic conditions. To this end, trifluoroacetic acid in methylene chloride (TF
A), dioxane or HCl in a formic acid / acetic acid mixture can be used. 50% in methylene chloride (v /
The use of v) TFA is preferred. This is 1-5% by volume of ED as a scavenger of t-butylcarbonium ion.
It may include T or dimethyl sulfide. Other standard cleavage reagents known from the literature can also be used.
【0172】アルファアミノ保護基の除去に続き、得ら
れた保護アミノ酸を所望の順序で段階的にカップリング
させ、中間保護ペプチド樹脂を得る。ペプチドの固相合
成においてアミノ酸のカップリングに用いる活性化試薬
は、文献により周知である。例えばそのような合成に適
した試薬は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−ト
リ−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート(BOP)、ジシクロヘキシルカーボジイミ
ド(DCC)、及びジイソプロピルカーボジイミド(D
IC)である。この場合DCC及びDICが好ましい。
使用することができる他の活性化剤は、Barany及
びMerrifield〔The Peptides,
Vol.2,J.Meienhofer,ed.,Ac
ademic Press,1979,pp1−28
4〕に記載されている。合成サイクルを最適化するため
に、種々の試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(HOBT)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(H
OSu)及び3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBT)
をカップリング混合物に加えることができる。この場合
は、HOBTが好ましい。Following removal of the alpha amino protecting group, the resulting protected amino acids are stepwise coupled in the desired order to give the intermediate protected peptide resin. Activating reagents used for coupling amino acids in solid phase synthesis of peptides are well known in the literature. For example, suitable reagents for such synthesis include benzotriazol-1-yloxy-tri- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and diisopropylcarbodiimide (DOP).
IC). In this case DCC and DIC are preferred.
Other activators that can be used are Barany and Merrifield [The Peptides,
Vol. 2, J. Meienhofer, ed. , Ac
academic Press, 1979, pp1-28
4]. Various reagents such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), N-hydroxysuccinimide (H
OSu) and 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-.
Oxo-1,2,3-benzotriazine (HOOBT)
Can be added to the coupling mixture. In this case, HOBT is preferable.
【0173】典型的合成サイクルの原案は、以下であ
る:A draft of a typical synthetic cycle is as follows:
【0174】[0174]
【表3】 原案1 段階 試薬 時間 1 CH2Cl2 2x30秒 2 50%TFA/CH2Cl2 1分 3 50%TFA/CH2Cl2 15分 4 CH2Cl2 2x30秒 5 iPrOH 2x30秒 6 CH2Cl2 4x30秒 7 6%DIPEA/CH2Cl2 3x2分 8 CH2Cl2 3x30秒 9 カップリング 10分−18時間 10 CH2Cl2 2x30秒 11 iPrOH 1x30秒 12 CH2Cl2 1x30秒 13 DMF 2x30秒 14 CH2Cl2 3x30秒 洗浄及びカップリングのための溶媒はすべて10−40
ml/g樹脂の体積で量り込んだ。カップリングは、予
備形成したBoc−アミノ酸の対称無水物、又はO−ア
シルイソウレア誘導体を用いて行った。一般にアミン樹
脂1当量当たり2−10当量の活性化Boc−アミノ酸
を、メチレンクロリドを溶媒として加えた。Boc−A
rg(Tos)、Boc−Gln、Boc−Asn、B
oc−His(Tos)及びBoc−His(Bom)
を20−25%DMF/CH2Cl2中でカップリングさ
せた。Boc−Asn、Boc−Gln及びBoc−H
is(Bom)は、周知の副反応を最少にするために、
そのHOBT活性エステルとしてカップリングさせた。[Table 3] Original Stage 1 Reagent time 1 CH 2 Cl 2 2x30 seconds 2 50% TFA / CH 2 Cl 2 1 minute 3 50% TFA / CH 2 Cl 2 15 minutes 4 CH 2 Cl 2 2x30 seconds 5 iPrOH 2x30 seconds 6 CH 2 Cl 2 4 × 30 seconds 76% DIPEA / CH 2 Cl 2 3 × 2 minutes 8 CH 2 Cl 2 3 × 30 seconds 9 Coupling 10 minutes-18 hours 10 CH 2 Cl 2 2 × 30 seconds 11 iPrOH 1 × 30 seconds 12 CH 2 Cl 2 1 × 30 seconds 13 DMF 2 × 30 sec 14 CH 2 Cl 2 3 × 30 sec All solvents for washing and coupling are 10-40
Weighed in a volume of ml / g resin. Couplings were performed with preformed symmetrical anhydrides of Boc-amino acids or O-acylisourea derivatives. Generally, 2-10 equivalents of activated Boc-amino acid per equivalent of amine resin was added with methylene chloride as the solvent. Boc-A
rg (Tos), Boc-Gln, Boc-Asn, B
oc-His (Tos) and Boc-His (Bom)
The were coupled in 20-25% DMF / CH 2 Cl 2 . Boc-Asn, Boc-Gln and Boc-H
is (Bom) is known to minimize known side reactions.
It was coupled as its HOBT active ester.
【0175】一般にペプチドは、文献により周知の方法
を用い、以下の要領で環化した。ペプチド中の、側鎖を
結合するアミノ酸部位で異なる保護基を使用した。アミ
ノ部位アミノ酸、Lys及びOrnの場合、Nε−及び
Nδ−Fmoc誘導体をペプチド鎖に導入した。カルボ
キシル部位アミノ酸、Asp及びGluの場合、Oβ−
及びOγ−Fm誘導体を挿入した。まだ樹脂に結合して
いるペプチドを、DMF中20−40%のピペリジンで
処理して選択的にFmoc及びFmを除去した。その後
ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、DCC、D
IC又はBOPなどの適したアミド形成剤で処理するこ
とにより、遊離の側鎖アミノ及びカルボキシル基を分子
内の共有結合により結合した。この場合、DCC及びB
OPが好ましい。Peptides were generally cyclized as follows, using methods well known in the literature. Different protecting groups were used in the peptides at the amino acid sites that attach the side chains. In the case of amino site amino acids, Lys and Orn, N [ epsilon] -and N [ delta] -Fmoc derivatives were introduced into the peptide chain. In the case of carboxyl site amino acids, Asp and Glu, O β −
And inserting the O gamma -fm derivatives. Peptides still bound to the resin were treated with 20-40% piperidine in DMF to selectively remove Fmoc and Fm. Then diphenylphosphoryl azide (DPPA), DCC, D
Free side chain amino and carboxyl groups were covalently linked intramolecularly by treatment with a suitable amide forming agent such as IC or BOP. In this case, DCC and B
OP is preferred.
【0176】典型的環化法の原案は、以下であった:The original draft of a typical cyclization method was:
【0177】[0177]
【表4】 原案2 段階 試薬 時間 1 DMF 1x30秒 2 20−40%ピペリジン/DMF 1分 3 DMF 1x30秒 4 20−40%ピペリジン/DMF 20分 5 iPrOH 1x30秒 6 DMF 1x30秒 7 iPrOH 2x30秒 8 DMF 2x30秒 9 6%DIPEA/CH2cL2 2x2分 10 CH2Cl2 1x30秒 12 DMF 1x30秒 13 カップリング 1−24時間 14 iPrOH 1x30秒 15 DMF 2x30秒 16 CH2Cl2 3x30秒 カップリング反応は、合成を通じてKaiserニンヒ
ドリン試験により監視し、完結の程度を決定した〔Ka
iser等、Anal.Biochem.,34,59
5−598(1970)〕。Boc−Arg(To
s)、Boc−Asn及びBoc−Glnの場合は、遅
い反応速度論が観察された。不完全なカップリング反応
は、新しく調製した活性化アミノ酸を用いて再度カップ
リングするか、又は上記のように酢酸無水物でペプチド
樹脂を処理してキャップした。完全に組み立てられたペ
プチド樹脂を、真空中で数時間乾燥した。[Table 4] Draft 2 step reagent time 1 DMF 1x30 sec 2 20-40% piperidine / DMF 1 min 3 DMF 1x30 sec 4 20-40% piperidine / DMF 20 min 5 iPrOH 1x30 sec 6 DMF 1x30 sec 7 iPrOH 2x30 sec 8 DMF 2 × 30 seconds 96% DIPEA / CH 2 cL 2 2 × 2 minutes 10 CH 2 Cl 2 1 × 30 seconds 12 DMF 1 × 30 seconds 13 coupling 1-24 hours 14 iPrOH 1 × 30 seconds 15 DMF 2 × 30 seconds 16 CH 2 Cl 2 3 × 30 seconds coupling reaction Monitored the Kaiser ninhydrin test throughout the synthesis to determine the extent of completion [Ka
iser et al., Anal. Biochem. , 34, 59
5-598 (1970)]. Boc-Arg (To
s), Boc-Asn and Boc-Gln, slow reaction kinetics were observed. Incomplete coupling reactions were either recoupled with freshly prepared activated amino acids or capped by treating the peptide resin with acetic anhydride as described above. The fully assembled peptide resin was dried in vacuum for several hours.
【0178】各化合物に関して保護基を除去し、以下の
方法でペプチドを樹脂から切断した。一般にペプチド−
樹脂を、樹脂1g当たり25−100μLのエタンジチ
オール、1mLのアニソール及び9mLの液体フッ化水
素を用い、Teflon HF装置(Peninsul
a)中、0℃にて45−60分間処理した。別の場合、
ペプチド樹脂を0℃にて3mLのジメチルスルフィド及
び1mLのフッ化水素で2時間処理し、蒸発させてから
90%HF処理をする修正2段階切断法〔Tam等、T
etrahedron Letters,23,293
9−2940(1982)〕を用いることもできる。そ
の後揮発性試薬を氷浴温度にて真空下で除去した。残留
物をそれぞれ20mLの体積のEt2O及びEtOAc
で2又は3回洗浄し、濾過した。20mLの体積の10
%AcOHで3−4回洗浄することによりペプチドを樹
脂から抽出し、濾過した。合わせた水性抽出物を凍結乾
燥して粗生成物を得た。The protecting group was removed for each compound and the peptide was cleaved from the resin by the following method. Generally peptides
The resin was loaded onto a Teflon HF device (Peninsul) using 25-100 μL ethanedithiol per gram resin, 1 mL anisole and 9 mL liquid hydrogen fluoride.
in a) at 0 ° C. for 45-60 minutes. In other cases,
A modified two-step cleavage method [Tam et al., T., et al.] Which treats the peptide resin with 3 mL of dimethyl sulfide and 1 mL of hydrogen fluoride at 0 ° C. for 2 hours, evaporates and then 90% HF treatment.
etrahedron Letters, 23, 293
9-2940 (1982)] can also be used. The volatile reagents were then removed under vacuum at ice bath temperature. 20 mL each of Et 2 O and EtOAc
Washed 2 or 3 times with and filtered. 20 mL volume of 10
The peptide was extracted from the resin by washing 3-4 times with% AcOH and filtered. The combined aqueous extracts were lyophilized to give crude product.
【0179】粗生成物を、最初にSephadex G
−25ファイン媒体上のゲルクロマトグラフィーにより
精製し、オリゴマー材料からモノマー材料を分離した。
ペプチドを最少体積の10%AcOH中に溶解し、ゲル
カラムに適用した。カラムを、10%AcOHを用い、
0.5−1.5mL/分の流量で溶離した。溶離物を2
54nmで監視し、所望の吸収帯を持つ留分を集め、凍
結乾燥して半−精製生成物を得た。The crude product is first treated with Sephadex G
Purified by gel chromatography on -25 fine media to separate monomeric material from oligomeric material.
Peptides were dissolved in a minimum volume of 10% AcOH and applied to a gel column. The column with 10% AcOH,
Elution was at a flow rate of 0.5-1.5 mL / min. Eluate 2
Fractions with the desired absorption band were monitored at 54 nm and lyophilized to give a semi-purified product.
【0180】一般に半−精製ペプチドの精製は、分取H
PLCにより行った。ペプチドを最少体積の1%AcO
H又は0.1%TFAに溶解してカラムに適用した。一
般に濃度勾配溶離は、8.0mL/分の流量にて10%
B緩衝液で開始し、10−25%で10分間、及び25
−35%Bで3時間行った(緩衝液A:0.1%TFA
/H2O、緩衝液B:0.1%TFA/CH3CN)。U
V検出は、220nmで行った。1.5−2.5分間隔
で留分を集め、分析HPLCにより調べた。純度が高い
と判断された留分を集め、凍結乾燥した。Purification of semi-purified peptides is generally carried out by preparative H
It was done by PLC. Peptide with a minimum volume of 1% AcO
It was dissolved in H or 0.1% TFA and applied to the column. Generally, gradient elution is 10% at a flow rate of 8.0 mL / min.
Starting with B buffer, 10-25% for 10 minutes, and 25
-35% B for 3 hours (buffer A: 0.1% TFA
/ H 2 O, buffer B: 0.1% TFA / CH 3 CN). U
V detection was performed at 220 nm. Fractions were collected at 1.5-2.5 minute intervals and examined by analytical HPLC. Fractions judged to have high purity were collected and freeze-dried.
【0181】最終生成物の純度は、上記の通り逆相カラ
ム上の分析HPLCにより調べた。一般に2.0mL/
分の流量で20−40%B(緩衝液A:0.022%T
FA/H2O、緩衝液B:0.022%TFA/CH3C
N)を用いた濃度勾配溶離を15分行った。UV検出
は、210nmで行った。すべての生成物の純度は、約
97−99%と判断された。各ペプチドのアミノ酸分析
を行い、得られた値は、許容限度内であった。一般にす
べての最終生成物につき、加速原子衝撃質量スペクトル
(FAB−MS)も行った。生成物はすべて予想された
親M+Hイオンを許容限度内で与えた。The purity of the final product was checked by analytical HPLC on a reverse phase column as described above. Generally 2.0 mL /
20-40% B (buffer A: 0.022% T
FA / H 2 O, buffer B: 0.022% TFA / CH 3 C
Gradient elution with N) was performed for 15 minutes. UV detection was performed at 210 nm. The purity of all products was judged to be about 97-99%. Amino acid analysis of each peptide was performed and the values obtained were within acceptable limits. Accelerated atom bombardment mass spectra (FAB-MS) were also performed on all final products in general. All products gave the expected parent M + H ion within acceptable limits.
【0182】本発明の新規化合物は、有用な薬理学的性
質を有する。これらは、気管弛緩活性を持ち、有力な気
管支拡張剤である。化合物は又、心循環器副作用を持た
ない。これらの新規ペプチドにより得られる気管支拡張
は、2時間以上持続する。従って化合物は、高活性気管
支拡張剤であり、喘息などの気管支収縮異常の治療のた
めの有用な薬剤である。The novel compounds of the present invention have valuable pharmacological properties. These are bronchodilators with potent bronchodilator activity. The compound also has no cardiovascular side effects. The bronchodilation obtained with these novel peptides lasts for more than 2 hours. Therefore, the compound is a highly active bronchodilator and is a useful drug for the treatment of bronchoconstriction disorders such as asthma.
【0183】式I−Vの新規化合物は、種々の典型的薬
剤キャリヤー、好ましくは無毒性不活性な製薬上許容で
きるキャリヤー材料と合わせ、喘息などの気管支収縮異
常の治療に使用するのに適した組成物を与えることがで
きる。ガレン式投与形態におけるこれらの化合物の投薬
量は、用いる特定の化合物、及び特定の調剤などの種々
の因子に依存する。有効投薬量は、本文に開示する有効
濃度(EC50)から同業者が決定することができる。人
の場合の典型的投薬量は、0.01−100μg/kg
である。ED50が0.1μg/kgなどの低い化合物の
場合、人における典型的投薬量は、約0.02−20μ
g/kgである。The novel compounds of formulas IV are suitable for use in the treatment of bronchoconstrictor disorders such as asthma in combination with a variety of typical drug carriers, preferably non-toxic inert pharmaceutically acceptable carrier materials. The composition can be provided. The dosage of these compounds in the galenic dosage form depends on various factors such as the particular compound used and the particular formulation. Effective dosages can be determined by those skilled in the art from the effective concentrations (EC 50 ) disclosed herein. A typical dosage for humans is 0.01-100 μg / kg.
Is. For compounds with low ED 50, such as 0.1 μg / kg, a typical dosage in humans is about 0.02-20 μ.
g / kg.
【0184】式I−Vの新規化合物は、種々の無機及び
有機酸、例えば硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硝酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、ピ
ルビン酸、オキザル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石
酸、けい皮酸、酢酸、三フッ化酢酸、安息香酸、サリチ
ル酸、グルコン酸、アスコルビン酸及び関連する酸と、
製薬上許容できる酸付加塩を形成する。The novel compounds of formula IV are various inorganic and organic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfamic acid, citric acid, lactic acid, pyruvic acid, Oxalic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, cinnamic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, salicylic acid, gluconic acid, ascorbic acid and related acids,
It forms a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
【0185】本化合物は、静脈内、皮下、筋肉内、経口
又は鼻腔内投与による非腸管的適用により患者に投与す
ることができる。好ましい非腸管的投与の経路は、エー
ロゾルによる経口的又は鼻腔内投与である。The compounds may be administered to a patient by parenteral application by intravenous, subcutaneous, intramuscular, oral or intranasal administration. The preferred route of parenteral administration is oral or intranasal administration by aerosol.
【0186】本発明を、下記の実施例によりさらに説明
する。The invention is further described by the following examples.
【0187】[0187]
【実施例】実施例1 Boc−Thr(Bzl)−BHA樹脂の製造 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−1%ジビニル
ベンゼン架橋樹脂(9.5g、3.6ミリ当量、200
−400ASTMメッシュ、Vega Bioche
m)を、100mLのメチレンクロリド中で膨潤させ、
濾過し、原案1の段階7−8を用いて洗浄した。Boc
−Thr(Bzl)(3.35g、10.8ミリモル)
及びジシクロヘキシルカーボジイミド(1.12g、
5.42ミリモル)を50mLのCH2Cl2中で1時間
反応させ、濾過し、50mLのCH2Cl2中に溶解して
膨潤樹脂に加えた。この混合物を室温で18時間振っ
た。DIPEA(630mL、3.6ミリモル)を加
え、さらに1時間振り、濾過し、原案1の段階10−1
4を行った。Kaiserニンヒドリン試験は、負であ
った。50mLのメチレンクロリド中の1mLの酢酸無
水物及び1mLのDIPEAで樹脂を30分間処理する
ことにより、未反応アミン基をキャップし、濾過し、原
案1の段階13−14を用いて洗浄した。樹脂を真空下
で終夜乾燥し、9.8gのBoc−Thr(Bzl)−
BHA樹脂を得た。この樹脂の一部をアミノ酸分析する
と、0.17ミリモル/gのThrの負荷を示した。Example 1 Preparation of Boc-Thr (Bzl) -BHA resin Benzhydrylamine copolystyrene-1% divinylbenzene crosslinked resin (9.5 g, 3.6 meq, 200
-400ASTM mesh, Vega Bioche
m) is swollen in 100 mL of methylene chloride,
It was filtered and washed using steps 1-8 of Prototype 1. Boc
-Thr (Bzl) (3.35 g, 10.8 mmol)
And dicyclohexylcarbodiimide (1.12 g,
(5.42 mmol) was reacted in 50 mL of CH 2 Cl 2 for 1 hour, filtered, dissolved in 50 mL of CH 2 Cl 2 and added to the swollen resin. The mixture was shaken at room temperature for 18 hours. Add DIPEA (630 mL, 3.6 mmol), shake for an additional hour, filter, and then step 10-1 of Draft 1.
4 was done. The Kaiser ninhydrin test was negative. Unreacted amine groups were capped by treating the resin with 1 mL acetic anhydride and 1 mL DIPEA in 50 mL methylene chloride for 30 minutes, filtered, and washed using Prototype 1 steps 13-14. The resin was dried under vacuum overnight and 9.8 g of Boc-Thr (Bzl)-
A BHA resin was obtained. Amino acid analysis of a portion of this resin showed a Thr loading of 0.17 mmol / g.
【0188】実施例2 Ac−〔Lys12,Nle17,Val26,Thr28〕−
VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔Ac−(SE
Q ID NO:20)−NH2〕の合成 実施例1からのBoc−Thr(Bzl)−BHA樹脂
(9.8g、1.7ミリモル)につき、上記の原案1を
用いて固相合成を行った。すべてのカップリングは、B
oc−アミノ酸及びジシクロヘキシルカーボジイミドか
ら予備生成した対称無水物を用いて行った。Boc−ア
スパラギン、Boc−グルタミン及びBoc−ヒスチジ
ン(ベンジルオキシメチル)は、それぞれHOBT活性
エステルとしてカップリングさせた。反応時間は一般
に、カップリング段階の完了に1−18時間であった。
それぞれBoc−Leu(1.5g、6.0ミリモ
ル)、Boc−Val(1.3g、6.0ミリモル)、
Boc−Ser(Bzl)(1.8g、6.0ミリモ
ル)、Boc−Asn(773mg、3.3ミリモル)
及びBoc−Leu(1.5g、6.0ミリモル)を用
いた1サイクルづつの5回のカップリングサイクルを行
った。樹脂を真空下で乾燥し、12.2gのBoc−ヘ
キサペプチド樹脂を得た。Example 2 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Val 26 , Thr 28 ]-
VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) [Ac- (SE
Synthesis of Q ID NO: 20) -NH 2 ] For the Boc-Thr (Bzl) -BHA resin (9.8 g, 1.7 mmol) from Example 1, solid phase synthesis was carried out using Prototype 1 above. It was All couplings are B
It was performed using a symmetrical anhydride preformed from the oc-amino acid and dicyclohexylcarbodiimide. Boc-asparagine, Boc-glutamine and Boc-histidine (benzyloxymethyl) were each coupled as a HOBT active ester. Reaction times were generally 1-18 hours to complete the coupling step.
Boc-Leu (1.5 g, 6.0 mmol), Boc-Val (1.3 g, 6.0 mmol), respectively.
Boc-Ser (Bzl) (1.8 g, 6.0 mmol), Boc-Asn (773 mg, 3.3 mmol)
And Boc-Leu (1.5 g, 6.0 mmol) for 5 cycles of 1 cycle each. The resin was dried under vacuum to give 12.2 g of Boc-hexapeptide resin.
【0189】この樹脂の8.2g(1.13ミリモル)
をそれぞれBoc−Tyr(2.6−DCB)(1.7
7g、4.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(1.67g、4.0ミリモル)、Boc−Lys
(2−Cl−Z)(1.67g、4.0ミリモル)、B
oc−Val(876mg、4.0ミリモル)、Boc
−Ala(762mg、4.0ミリモル)及びBoc−
Nle(932mg、4.0ミリモル)を用いた1サイ
クルづつの6回のサイクルでカップリングさせ、10.
2gのBoc−ドデカペプチド樹脂を得た。8.2 g (1.13 mmol) of this resin
Respectively Boc-Tyr (2.6-DCB) (1.7
7 g, 4.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (1.67 g, 4.0 mmol), Boc-Lys
(2-Cl-Z) (1.67 g, 4.0 mmol), B
oc-Val (876 mg, 4.0 mmol), Boc
-Ala (762 mg, 4.0 mmol) and Boc-
Coupled with Nle (932 mg, 4.0 mmol) in 6 cycles of 1 cycle, 10.
2 g of Boc-dodecapeptide resin was obtained.
【0190】この樹脂の1.26g(0.139ミリモ
ル)につき、それぞれBoc−Gln(205mg、
0.93ミリモル)及びBoc−Lys(2−Cl−
Z)(627mg、1.5ミリモル)を用いた1サイク
ルづつの2回のカップリングサイクルを行った。この樹
脂の半分(0.069ミリモル)につき、それぞれBo
c−Arg(Tos)(324mg、0.76ミリモ
ル)、Boc−Leu(188mg、0.76ミリモ
ル)、Boc−Lys(Fmoc)(354mg、0.
76ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)(234m
g、0.76ミリモル)、Boc−Tyr(2,6−D
CB)(333mg、0.76ミリモル)、Boc−A
sn(97mg、0.76ミリモル)、Boc−Asp
(OFm)(311mg、0.76ミリモル)、Boc
−Thr(Bzl)(234mg、0.76ミリモ
ル)、Boc−Phe(201mg、0.76ミリモ
ル)、Boc−Val(164mg、0.76ミリモ
ル)、Boc−Ala(143mg、0.76ミリモ
ル)、Boc−Asp(OcHx)(238mg、0.
76ミリモル)、Boc−Ser(Bzl)(223m
g、0.76ミリモル)及びBoc−His(Bom)
(156mg、0.41ミリモル)を用いた1回づつの
14回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂
につき、原案1の段階1−8を行い、20mLのメチレ
ンクロリド中の1.0mLの酢酸無水物及び66mLの
DIPEA(0.38ミリモル)で30分処理した。樹
脂を段階10−14を用いて洗浄した。For each 1.26 g (0.139 mmol) of this resin, Boc-Gln (205 mg,
0.93 mmol) and Boc-Lys (2-Cl-
Z) (627 mg, 1.5 mmol) was used for two coupling cycles, one cycle each. For each half (0.069 mmol) of this resin, Bo
c-Arg (Tos) (324 mg, 0.76 mmol), Boc-Leu (188 mg, 0.76 mmol), Boc-Lys (Fmoc) (354 mg, 0.
76 mmol), Boc-Thr (Bzl) (234 m
g, 0.76 mmol), Boc-Tyr (2,6-D
CB) (333 mg, 0.76 mmol), Boc-A
sn (97 mg, 0.76 mmol), Boc-Asp
(OFm) (311 mg, 0.76 mmol), Boc
-Thr (Bzl) (234 mg, 0.76 mmol), Boc-Phe (201 mg, 0.76 mmol), Boc-Val (164 mg, 0.76 mmol), Boc-Ala (143 mg, 0.76 mmol), Boc-Asp (OcHx) (238 mg, 0.
76 mmol), Boc-Ser (Bzl) (223 m
g, 0.76 mmol) and Boc-His (Bom)
Fourteen coupling cycles of (156 mg, 0.41 mmol) each were performed. The peptide resin was subjected to steps 1-8 of Draft 1 and treated with 1.0 mL acetic anhydride and 66 mL DIPEA (0.38 mmol) in 20 mL methylene chloride for 30 minutes. The resin was washed using steps 10-14.
【0191】樹脂を、原案2の段階1−11で処理する
ことにより選択的に脱保護し、20mLの蒸留DMF中
のDCC(49mg、0.24ミリモル)及びHOBT
(32mg、0.24ミリモル)と7回反応させた。K
aiserニンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原
案2の段階13−16を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、0.72gを得た。The resin was selectively deprotected by treating Steps 1-11 of Draft 2, DCC (49 mg, 0.24 mmol) and HOBT in 20 mL of distilled DMF.
Reaction with (32 mg, 0.24 mmol) 7 times. K
The aiser ninhydrin assay was negative. The resin was washed using stage 2 steps 13-16 of the draft 2 and dried under vacuum to give 0.72 g.
【0192】この樹脂を、0℃にて6mLのジメチルス
ルフィド及び2mLの液体HFで2時間処理した。反応
混合物を蒸発させ、残留物を0℃にて0.7mLのアニ
ソール及び6mLの液体HFで45分間処理した。反応
混合物を蒸発させ、残留物を15mLのEt2Oで1
回、及び15mLのEtOAcで3回洗浄した。樹脂を
20mLの10%AcOHで3回抽出した。合わせた水
性濾液を凍結乾燥して227mgの白色固体を得た。The resin was treated at 0 ° C. with 6 mL dimethyl sulfide and 2 mL liquid HF for 2 hours. The reaction mixture was evaporated and the residue was treated with 0.7 mL anisole and 6 mL liquid HF for 45 minutes at 0 ° C. The reaction mixture was evaporated and the residue was taken up with 15 mL Et 2 O.
And 3 times with 15 mL of EtOAc. The resin was extracted 3 times with 20 mL of 10% AcOH. The combined aqueous filtrate was lyophilized to give 227 mg of white solid.
【0193】この粗材料を、Whatman Magn
um−20 ODS−3カラム(2x25cm)上の分
取HPLCにより精製し、4時間で10−40% B
(緩衝液A:0.1%TFA/H2O、緩衝液B:0.
1%TFA/CH3CN)の直線状濃度勾配を用いて溶
離した。集めた留分の分析HPLC分析により、主ピー
クを分け、集め、凍結乾燥して26.7mgの半−純粋
生成物を得た。この材料をMagnum−20 ODS
−3カラム(2x50cm)に再度適用し、同一濃度勾
配を用いて溶離した。主ピークを分け、凍結乾燥して
9.5mgの白色非晶質粉末を得た。この化合物は、H
PLCにより均一であり、正しいアミノ酸分析を示し
た。FAB−MS:MH計算値3277.8、測定値3
276.1。This crude material was converted to Whatman Magn.
Purified by preparative HPLC on a um-20 ODS-3 column (2 x 25 cm), 10-40% B in 4 hours.
(Buffer A: 0.1% TFA / H 2 O, Buffer B: 0.
It was eluted with a linear gradient of 1% TFA / CH 3 CN) . The main peak was separated by analytical HPLC analysis of the collected fractions, collected and lyophilized to give 26.7 mg of semi-pure product. This material is Magnum-20 ODS
-3 column (2 x 50 cm) was applied again and eluted using the same gradient. The main peak was separated and freeze-dried to obtain 9.5 mg of white amorphous powder. This compound is H
It was homogeneous by PLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated value 3277.8, measured value 3
276.1.
【0194】実施例3 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔A
c−(SEQ ID NO:21)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−1%ジビニル
ベンゼン架橋樹脂(17.7g、2.6ミリ当量、20
0−400ASTMメッシュ、Vega Bioche
m)を、160mLのメチレンクロリド中で膨潤させ、
濾過し、原案1の段階7−8を用いて洗浄した。樹脂を
160mLのメチレンクロリドで再懸濁し、これにBo
c−Thr(Bzl)(6.25g、20.2ミリモ
ル)及びジシクロヘキシルカーボジイミド(2.10
g、10.1ミリモル)を加えた。この混合物を室温で
18時間振り、濾過し、原案1の段階10−14を行っ
た。Kaiserニンヒドリン試験は、負であった。1
50mLのメチレンクロリド中の5mLの酢酸無水物及
び5mLのDIPEAで樹脂を60分間処理することに
より、未反応アミン基をキャップし、濾過し、原案1の
段階13−14を用いて洗浄した。樹脂を真空下で終夜
乾燥し、18.0gのBoc−Thr(Bzl)−BH
A樹脂を得た。この樹脂の一部をアミノ酸分析すると、
0.17ミリモル/gのThrの負荷を示した。Example 3 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) [A
c- (SEQ ID NO: 21) -NH 2 ] of Benzhydrylamine copolystyrene-1% divinylbenzene cross-linked resin (17.7 g, 2.6 meq, 20
0-400 ASTM mesh, Vega Bioche
m) is swollen in 160 mL of methylene chloride,
It was filtered and washed using steps 1-8 of Prototype 1. The resin was resuspended in 160 mL of methylene chloride, to which Bo
c-Thr (Bzl) (6.25 g, 20.2 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (2.10).
g, 10.1 mmol) was added. The mixture was shaken at room temperature for 18 hours, filtered, and steps 10-14 of Draft 1 were performed. The Kaiser ninhydrin test was negative. 1
Unreacted amine groups were capped by treating the resin with 5 mL acetic anhydride and 5 mL DIPEA in 50 mL methylene chloride for 60 minutes, filtered, and washed using Prototype 1 steps 13-14. The resin was dried under vacuum overnight and 18.0 g of Boc-Thr (Bzl) -BH.
A resin was obtained. Amino acid analysis of a portion of this resin
A Thr loading of 0.17 mmol / g was exhibited.
【0195】Boc−Thr(Bzl)−BHA樹脂
(18.0g、3.06ミリモル)につき、上記の原案
1を用いて固相合成を行った。すべてのカップリング
は、Boc−アミノ酸及びジシクロヘキシルカーボジイ
ミドから予備生成した対称無水物を用いて行った。Bo
c−アスパラギン、Boc−グルタミン及びBoc−ヒ
スチジン(ベンジルオキシメチル)は、それぞれHOB
T活性エステルとしてカップリングさせた。それぞれB
oc−Leu(6.1g、24.5ミリモル)、Boc
−Val(5.32g、24.5ミリモル)、Boc−
Ser(Bzl)(7.23g、24.5ミリモル)、
Boc−Asn(3.13g、13.5ミリモル)及び
Boc−Leu(6.1g、24.5ミリモル)を用い
た1サイクルづつの5回のカップリングサイクルを行っ
た。樹脂を真空下で乾燥し、22.9gのBoc−ヘキ
サペプチド樹脂を得た。Solid-phase synthesis was carried out on the Boc-Thr (Bzl) -BHA resin (18.0 g, 3.06 mmol) using the above-mentioned proposal 1. All couplings were done with symmetrical anhydrides preformed from Boc-amino acids and dicyclohexylcarbodiimide. Bo
c-asparagine, Boc-glutamine and Boc-histidine (benzyloxymethyl) are HOB, respectively.
Coupling as T-active ester. Each B
oc-Leu (6.1 g, 24.5 mmol), Boc
-Val (5.32 g, 24.5 mmol), Boc-
Ser (Bzl) (7.23 g, 24.5 mmol),
Five coupling cycles of Boc-Asn (3.13 g, 13.5 mmol) and Boc-Leu (6.1 g, 24.5 mmol) were performed, one cycle each. The resin was dried under vacuum to give 22.9 g of Boc-hexapeptide resin.
【0196】この樹脂の7.48g(1.0ミリモル)
をそれぞれBoc−Tyr(2,6−DCB)(1.7
6g、4.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(1.66g、4.0ミリモル)、Boc−Lys
(2−Cl−Z)(1.66g、4.0ミリモル)、B
oc−Val(869mg、4.0ミリモル)、Boc
−Ala(1.5g、8.0ミリモル)及びBoc−N
le(925mg、4.0ミリモル)、Boc−Gln
(1.08g、4.4ミリモル)、Boc−Lys(2
−Cl−Z)(1.66g、4.0ミリモル)、Boc
−Arg(Tos)(1.71g、4.0ミリモル)及
びBoc−Leu(998mg、4.0ミリモル)を用
いた1サイクルづつの10回のサイクルでカップリング
させ、9.6gのBoc−ヘキサデカペプチド樹脂を得
た。7.48 g (1.0 mmol) of this resin
To Boc-Tyr (2,6-DCB) (1.7
6 g, 4.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (1.66 g, 4.0 mmol), Boc-Lys
(2-Cl-Z) (1.66 g, 4.0 mmol), B
oc-Val (869 mg, 4.0 mmol), Boc
-Ala (1.5 g, 8.0 mmol) and Boc-N
le (925 mg, 4.0 mmol), Boc-Gln
(1.08 g, 4.4 mmol), Boc-Lys (2
-Cl-Z) (1.66 g, 4.0 mmol), Boc
Coupling with Arg (Tos) (1.71 g, 4.0 mmol) and Boc-Leu (998 mg, 4.0 mmol) in 10 cycles of 1 cycle each gave 9.6 g of Boc-hexa. A decapeptide resin was obtained.
【0197】この樹脂の7.68g(0.8ミリモル)
につき、Boc−Lys(Fmoc)(1.5g、3.
2ミリモル)を用いて1回のカップリングサイクルを行
い、8.32gのBoc−ヘプタデカペプチド樹脂を得
た。7.68 g (0.8 mmol) of this resin
Per, Boc-Lys (Fmoc) (1.5 g, 3.
(2 mmol) was used to perform one coupling cycle to obtain 8.32 g of Boc-heptadecapeptide resin.
【0198】この樹脂の6.24g(0.6ミリモル)
につき、それぞれBoc−Thr(Bzl)(742m
g、2.4ミリモル)及びBoc−Tyr(2,6−D
CB)(1.06g、2.4ミリモル)を用いた1サイ
クルづつの2回のカップリングサイクルを行い、6.2
8gのBoc−ノナデカペプチド樹脂を得た。6.24 g (0.6 mmol) of this resin
Each, Boc-Thr (Bzl) (742m
g, 2.4 mmol) and Boc-Tyr (2,6-D
CB) (1.06 g, 2.4 mmol), two coupling cycles, one cycle each, 6.2
8 g of Boc-nonadecapeptide resin was obtained.
【0199】この樹脂の2.09g(0.2ミリモル)
につき、それぞれBoc−Asn(204mg、0.8
8ミリモル)、Boc−Asp(OFm)(340m
g、0.8ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)(2
48mg、0.8ミリモル)、Boc−Phe(212
mg、0.8ミリモル)、Boc−Val(174m
g、0.8ミリモル)、Boc−Ala(151mg、
0.8ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(25
8mg、0.8ミリモル)、Boc−Ser(Bzl)
(236mg、0.8ミリモル)及びBoc−His
(Bom)(330mg、0.88ミリモル)を用いた
1回づつの9回のカップリングサイクルを行った。ペプ
チド樹脂につき、原案1の段階1−8を行い、20mL
のメチレンクロリド中の0.25mLの酢酸無水物及び
70mLのDIPEAで20分処理した。樹脂を段階1
0−14を用いて洗浄した。2.09 g (0.2 mmol) of this resin
Boc-Asn (204 mg, 0.8
8 mmol), Boc-Asp (OFm) (340 m
g, 0.8 mmol), Boc-Thr (Bzl) (2
48 mg, 0.8 mmol), Boc-Phe (212
mg, 0.8 mmol), Boc-Val (174 m
g, 0.8 mmol), Boc-Ala (151 mg,
0.8 mmol), Boc-Asp (OcHx) (25
8 mg, 0.8 mmol), Boc-Ser (Bzl)
(236 mg, 0.8 mmol) and Boc-His
Nine coupling cycles with (Bom) (330 mg, 0.88 mmol) each were performed. For peptide resin, perform steps 1-8 of Draft 1, 20 mL
Treated with 0.25 mL acetic anhydride and 70 mL DIPEA in methylene chloride for 20 minutes. Resin step 1
Washed with 0-14.
【0200】樹脂を、原案2の段階1−11で処理する
ことにより選択的に脱保護した。この樹脂の4分の3
(0.15ミリモル)を、20mLの蒸留DMF中でD
CC(77mg、0.37ミリモル)及びHOBT(5
1mg、0.37ミリモル)と72時間、及び20mL
のトルエン中で24時間反応させた。Kaiserニン
ヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案2の段階13
−16を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、1.72gを
得た。The resin was selectively deprotected by treating Steps 1-11 of Draft 2. Three quarters of this resin
(0.15 mmol) in 20 mL of distilled DMF
CC (77 mg, 0.37 mmol) and HOBT (5
1 mg, 0.37 mmol) for 72 hours, and 20 mL
In toluene for 24 hours. Kaiser ninhydrin analysis was negative. Resin 13 Stage 13 of Draft 2
Washed with -16 and dried under vacuum to give 1.72g.
【0201】この樹脂の1.14g(0.099ミリモ
ル)を、1mLのアニソール及び9mLの液体HFを第
2段階で使用する以外は、実施例2と同様の処理により
脱保護した。反応混合物を蒸発させ、残留物を15mL
のEt2Oで1回、及び15mLのEtOAcで3回洗
浄した。樹脂を20mLの10%AcOHで3回抽出し
た。合わせた水性濾液を凍結乾燥して535mgの白色
固体を得た。1.14 g (0.099 mmol) of this resin was deprotected by the same procedure as in Example 2 except that 1 mL of anisole and 9 mL of liquid HF were used in the second stage. The reaction mixture is evaporated and the residue is 15 mL
Was washed once with Et 2 O and 3 times with 15 mL EtOAc. The resin was extracted 3 times with 20 mL of 10% AcOH. The combined aqueous filtrate was lyophilized to give 535 mg of white solid.
【0202】この粗材料を、Sephadex G−2
5ファイン(2x100cmカラム)上のゲル濾過によ
り精製し、10%AcOHで溶離した。集めた留分の分
析HPLC分析により、モノマーピークを分け、集め、
凍結乾燥して83.5mgの半−精製生成物を得た。こ
の材料を、20−40%の直線状濃度勾配で3時間行う
以外は、実施例2と同様の分取HPLCによりさらに精
製した。集めた留分の分析HPLC分析により主ピーク
を分け、凍結乾燥して18.9mgの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値3
292.0、測定値3291.8。This crude material was treated with Sephadex G-2.
Purified by gel filtration on 5 fines (2 x 100 cm column) and eluted with 10% AcOH. Analytical HPLC analysis of the collected fractions separated and collected the monomer peaks,
Lyophilization gave 83.5 mg of semi-purified product. This material was further purified by preparative HPLC as in Example 2 except that it was run in a 20-40% linear gradient for 3 hours. The main peak was separated by analytical HPLC analysis of the collected fractions and lyophilized to give 18.9 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated value 3
292.0, found 3291.8.
【0203】実施例4 Ac−〔Asn8,Asp9,Lys12,Nl
e17,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(A
sp 9 →Lys12)〔Ac−(SEQ ID NO:
22)−NH2〕の合成 実施例3からの1.55g(0.15ミリモル)のBo
c−ノナデカペプチド樹脂につき、それぞれBoc−A
sp(OFm)(247mg、0.6ミリモル)、Bo
c−Asn(153mg、0.66ミリモル)、Boc
−Thr(Bzl)(248mg、0.8ミリモル)、
Boc−Phe(159mg、0.6ミリモル)、Bo
c−Val(130mg、0.6ミリモル)、Boc−
Ala(113mg、0.6ミリモル)、Boc−As
p(OcHx)(189mg、0.6ミリモル)、Bo
c−Ser(Bzl)(177mg、0.6ミリモル)
及びBoc−His(Bom)(248mg、0.66
リモル)を用いた1回づつの9回のカップリングサイク
ルを行った。ペプチド樹脂につき、原案1の段階1−8
を行い、20mLのメチレンクロリド中の0.25mL
の酢酸無水物及び70mLのDIPEAで30分処理し
た。樹脂を段階10−14を用いて洗浄した。Example 4 Ac- [Asn 8 , Asp 9 , Lys 12 , Nl
e 17 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo ( A
sp 9 → Lys 12 ) [Ac- (SEQ ID NO:
22) -NH 2 ] synthesis 1.55 g (0.15 mmol) Bo from Example 3
Boc-A for each c-nonadecapeptide resin
sp (OFm) (247 mg, 0.6 mmol), Bo
c-Asn (153 mg, 0.66 mmol), Boc
-Thr (Bzl) (248 mg, 0.8 mmol),
Boc-Phe (159 mg, 0.6 mmol), Bo
c-Val (130 mg, 0.6 mmol), Boc-
Ala (113 mg, 0.6 mmol), Boc-As
p (OcHx) (189 mg, 0.6 mmol), Bo
c-Ser (Bzl) (177 mg, 0.6 mmol)
And Boc-His (Bom) (248 mg, 0.66)
9 coupling cycles of 1 time each were carried out with Limol). Regarding peptide resin, stage 1-8 of draft 1
0.25 mL in 20 mL methylene chloride
Of acetic anhydride and 70 mL of DIPEA for 30 minutes. The resin was washed using steps 10-14.
【0204】樹脂を、原案2の段階1−11で処理する
ことにより選択的に脱保護し、20mLの蒸留DMF中
でDCC(77mg、0.37ミリモル)及びHOBT
(51mg、0.37ミリモル)と24時間及び72時
間の2回、及び20mLのトルエン中で24時間及び4
8時間反応させた。Kaiserニンヒドリン分析は、
負であった。樹脂を原案2の段階13−15を用いて洗
浄し、真空下で乾燥し、1.54gを得た。The resin was selectively deprotected by treating Steps 1-11 of Proposal 2, DCC (77 mg, 0.37 mmol) and HOBT in 20 mL of distilled DMF.
(51 mg, 0.37 mmol) twice for 24 hours and 72 hours, and in 20 mL of toluene for 24 hours and 4 hours.
The reaction was carried out for 8 hours. Kaiser ninhydrin analysis
It was negative. The resin was washed using stage 2 steps 13-15 of draft 2 and dried under vacuum to give 1.54 g.
【0205】この樹脂の1.26g(0.122ミリモ
ル)を、実施例3と同様の処理により脱保護した。反応
混合物を蒸発させ、残留物を15mLのEt2Oで1
回、及び15mLのEtOAcで3回洗浄した。樹脂を
20mLの10%AcOHで3回抽出した。合わせた水
性濾液を凍結乾燥して485mgの白色固体を得た。1.26 g (0.122 mmol) of this resin was deprotected by the same treatment as in Example 3. The reaction mixture was evaporated and the residue was taken up with 15 mL Et 2 O.
And 3 times with 15 mL of EtOAc. The resin was extracted 3 times with 20 mL of 10% AcOH. The combined aqueous filtrate was lyophilized to give 485 mg of white solid.
【0206】この粗材料を、実施例3と同様にSeph
adex G−25ファイン上のゲル濾過により精製
し、83.5mgの半−精製生成物を得た。この材料
を、20−45%の直線状濃度勾配を用いて3時間行う
以外は実施例3と同様の分取HPLCによりさらに精製
した。集めた留分の分析HPLC分析により主ピークを
分け、凍結乾燥して11.5mgの白色非晶質粉末を得
た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正しい
アミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値32
77.8、測定値3277.6。This crude material was treated with Seph in the same manner as in Example 3.
Purified by gel filtration on adex G-25 fines to give 83.5 mg of semi-purified product. This material was further purified by preparative HPLC as in Example 3, except using a linear gradient of 20-45% for 3 hours. The main peak was separated by analytical HPLC analysis of the collected fractions and lyophilized to give 11.5 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated value 32
77.8, found 3277.6.
【0207】実施例5 Ac−〔Orn12,Nle17,Val26,Thr28〕−
VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔Ac−(SE
Q ID NO:23)−NH2〕の合成 実施例3からの1.92g(0.2ミリモル)のBoc
−ヘキサデカペプチド樹脂につき、それぞれBoc−O
rn(Fmoc)(364mg、0.8ミリモル)、B
oc−Thr(Bzl)(495mg、1.6ミリモ
ル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(352m
g、0.8ミリモル)、Boc−Asn(102mg、
0.44ミリモル)、Boc−Asp(OFm)(32
9mg、0.8ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)
(495mg、1.6ミリモル)、Boc−Phe(2
12mg、0.8ミリモル)、Boc−Val(174
mg、0.8ミリモル)、Boc−Ala(151m
g、0.8ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)
(252mg、0.8ミリモル)、Boc−Ser(B
zl)(236mg、0.8ミリモル)及びBoc−H
is(Bom)(330mg、0.88リモル)を用い
た1回づつの12回のカップリングサイクルを行った。
ペプチド樹脂につき、原案1の段階1−8を行い、20
mLのメチレンクロリド中の0.25mLの酢酸無水物
及び70mLのDIPEAで30分処理した。樹脂を段
階10−14を用いて洗浄し、終夜乾燥し、2.38g
を得た。Example 5 Ac- [Orn 12 , Nle 17 , Val 26 , Thr 28 ]-
VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) [Ac- (SE
Synthesis of Q ID NO: 23) -NH 2 ]. 1.92 g (0.2 mmol) Boc from Example 3
-Boc-O for each hexadecapeptide resin
rn (Fmoc) (364 mg, 0.8 mmol), B
oc-Thr (Bzl) (495 mg, 1.6 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB) (352 m
g, 0.8 mmol), Boc-Asn (102 mg,
0.44 mmol), Boc-Asp (OFm) (32
9 mg, 0.8 mmol), Boc-Thr (Bzl)
(495 mg, 1.6 mmol), Boc-Phe (2
12 mg, 0.8 mmol), Boc-Val (174
mg, 0.8 mmol), Boc-Ala (151 m
g, 0.8 mmol), Boc-Asp (OcHx)
(252 mg, 0.8 mmol), Boc-Ser (B
zl) (236 mg, 0.8 mmol) and Boc-H
Twelve coupling cycles were performed, each with is (Bom) (330 mg, 0.88 rimole).
Perform steps 1-8 of Draft 1 for peptide resin, and
Treated with 0.25 mL acetic anhydride and 70 mL DIPEA in mL methylene chloride for 30 minutes. The resin was washed using steps 10-14, dried overnight, 2.38 g.
I got
【0208】樹脂の1.38g(0.11モル)を、原
案2の段階1−11で処理することにより選択的に脱保
護し、20mLの蒸留DMF中でDCC(55mg、
0.27ミリモル)及びHOBT(37mg、0.27
ミリモル)と24時間、20mLのトルエン中で24時
間、及び20mLの蒸留DMF中24時間で5回反応さ
せた。Kaiserニンヒドリン分析は、少し正であっ
た。樹脂を原案2の段階13−16を用いて洗浄し、真
空下で乾燥した。1.38 g (0.11 mol) of the resin was selectively deprotected by treating steps 1-11 of Proposal 2 and DCC (55 mg, 55 mg, in 20 mL distilled DMF).
0.27 mmol) and HOBT (37 mg, 0.27
Mmol) for 24 hours, in 20 mL of toluene for 24 hours, and in 20 mL of distilled DMF for 24 hours 5 times. Kaiser ninhydrin analysis was slightly positive. The resin was washed using draft 2 steps 13-16 and dried under vacuum.
【0209】この樹脂の0.8g(0.05ミリモル)
を、実施例3と同様にHFで処理することにより脱保護
した。反応混合物を蒸発させ、残留物を15mLのEt
2Oで1回、及び15mLのEtOAcで3回洗浄し
た。樹脂を20mLの10%AcOHで3回抽出した。
合わせた水性濾液を凍結乾燥して429mgのゴム状固
体を得た。0.8 g (0.05 mmol) of this resin
Was deprotected by treating with HF as in Example 3. The reaction mixture was evaporated and the residue was washed with 15 mL Et.
Wash once with 2 O and 3 times with 15 mL EtOAc. The resin was extracted 3 times with 20 mL of 10% AcOH.
The combined aqueous filtrate was lyophilized to give 429 mg of a gummy solid.
【0210】この粗材料を、実施例3と同様にSeph
adex G−25ファイン上のゲル濾過により精製
し、107mgの半−精製生成物を得た。この材料を、
10−40%の直線状濃度勾配を用いて3時間行う以外
は実施例3と同様の分取HPLCによりさらに精製し
た。集めた留分の分析HPLC分析により主ピークを分
け、集めて凍結乾燥して17.5mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3263.7、測定値3264.1。This crude material was treated with Seph in the same manner as in Example 3.
Purification by gel filtration on adex G-25 fines yielded 107 mg of semi-purified product. This material
It was further purified by preparative HPLC as in Example 3, except using a 10-40% linear gradient for 3 hours. The main peaks were separated by analytical HPLC analysis of the collected fractions, collected and lyophilized to give 17.5 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3263.7, measured, 3264.1.
【0211】実施例6 Ac−〔Lys8,Asp12,Nle17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔A
c−(SEQ ID NO:24)−NH2〕の合成 実施例3からの1.0g(0.1ミリモル)のBoc−
ヘキサデカペプチド樹脂につき、それぞれBoc−As
p(OFm)(165mg、0.4ミリモル)、Boc
−Thr(Bzl)(124mg、0.4ミリモル)、
Boc−Tyr(2,6−DCB)(176mg、0.
4ミリモル)、Boc−Asn(102mg、0.44
ミリモル)、Boc−Lys(Fmoc)(187m
g、0.4ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)(1
24mg、0.4ミリモル)、Boc−Phe(106
mg、0.4ミリモル)、Boc−Val(87mg、
0.4ミリモル)、Boc−Ala(76mg、0.4
ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(126m
g、0.4ミリモル)、Boc−Ser(Bzl)(1
18mg、0.4ミリモル)及びBoc−His(Bo
m)(150mg、0.4リモル)を用いた1回づつの
12回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂
につき、原案1の段階1−8を行い、20mLのメチレ
ンクロリド中の0.5mLの酢酸無水物及び35mLの
DIPEAで30分処理した。樹脂を段階10−14を
用いて洗浄し、終夜乾燥し、1.2gを得た。Example 6 Ac- [Lys 8 , Asp 12 , Nle 17 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) [A
c- (SEQ ID NO: 24) from Example 3 -NH 2] 1.0g (0.1 mmol) Boc-
For each hexadecapeptide resin, Boc-As
p (OFm) (165 mg, 0.4 mmol), Boc
-Thr (Bzl) (124 mg, 0.4 mmol),
Boc-Tyr (2,6-DCB) (176 mg, 0.
4 mmol), Boc-Asn (102 mg, 0.44)
Mmol), Boc-Lys (Fmoc) (187 m
g, 0.4 mmol), Boc-Thr (Bzl) (1
24 mg, 0.4 mmol), Boc-Phe (106
mg, 0.4 mmol), Boc-Val (87 mg,
0.4 mmol), Boc-Ala (76 mg, 0.4
Mmol), Boc-Asp (OcHx) (126m
g, 0.4 mmol), Boc-Ser (Bzl) (1
18 mg, 0.4 mmol) and Boc-His (Bo
m) (150 mg, 0.4 rimole) with 12 coupling cycles of 1 each. For peptide resin, steps 1-8 of Draft 1 were performed and treated with 0.5 mL acetic anhydride and 35 mL DIPEA in 20 mL methylene chloride for 30 minutes. The resin was washed using steps 10-14 and dried overnight, yielding 1.2 g.
【0212】樹脂の0.8g(0.066ミリモル)
を、原案2の段階1−11で処理することにより選択的
に脱保護し、20mLの蒸留DMF中のBOP(58m
g、0.13ミリモル)と24時間反応させた。Kai
serニンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案2
の段階13−16を用いて洗浄し、真空下で乾燥した。0.8 g (0.066 mmol) of resin
Was selectively deprotected by treating Steps 1-11 of Draft 2 to give BOP (58 m) in 20 mL of distilled DMF.
g, 0.13 mmol) for 24 hours. Kai
Ser ninhydrin analysis was negative. Draft resin 2
Washed using steps 13-16 of 13 above and dried under vacuum.
【0213】この樹脂をを、実施例3と同様にHFで処
理することにより脱保護した。反応混合物を蒸発させ、
残留物を15mLのEt2Oで1回、及び15mLのE
tOAcで3回洗浄した。樹脂を20mLの10%Ac
OHで3回抽出した。合わせた水性濾液を凍結乾燥して
ゴム状固体を得た。The resin was deprotected by treating with HF as in Example 3. Evaporate the reaction mixture,
The residue was washed once with 15 mL Et 2 O and 15 mL E
Wash 3 times with tOAc. Add 20 mL of 10% Ac resin
Extracted 3 times with OH. The combined aqueous filtrate was lyophilized to give a gummy solid.
【0214】この粗材料を、実施例3と同様にSeph
adex G−25ファイン上のゲル濾過により精製
し、43.8mgの半−精製生成物を得た。この材料
を、10−40%の直線状濃度勾配を用いて3時間行う
以外は実施例3と同様の分取HPLCによりさらに精製
した。集めた留分の分析HPLC分析により主ピークを
分け、集めて凍結乾燥して7.5mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3277.8、測定値3276.4。This crude material was treated with Seph in the same manner as in Example 3.
Purified by gel filtration on adex G-25 fines to give 43.8 mg of semi-purified product. This material was further purified by preparative HPLC as in Example 3 except using a linear gradient of 10-40% for 3 hours. The main peaks were separated by analytical HPLC analysis of the collected fractions, collected and freeze-dried to give 7.5 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3277.8, found 3276.4.
【0215】実施例7 Ac−〔Glu8,Orn12,Nle17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔A
c−(SEQ ID NO:25)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−1%ジビニル
ベンゼン架橋樹脂(17.7g、2.6ミリ当量、20
0−400ASTMメッシュ、Biochem)を、1
60mLのメチレンクロリド中で膨潤させ、濾過し、表
1の原案の段階7−8を用いて洗浄した。樹脂を160
mLのメチレンクロリドで再懸濁し、これにBoc−T
hr(Bzl)(16.2g、52.5ミリモル)及び
ジシクロヘキシルカーボジイミド(5.4g、26.2
ミリモル)を加えた。この混合物を室温で6時間振り、
濾過し、原案1の段階10−14を行った。Kaise
rニンヒドリン試験は、負であった。150mLのメチ
レンクロリド中の5mLの酢酸無水物及び5mLのDI
PEAで樹脂を60分間処理することにより、未反応ア
ミン基をキャップし、濾過し、原案1の段階13−14
を用いて洗浄した。樹脂を真空下で終夜乾燥し、29.
6gのBoc−Thr(Bzl)−BHA樹脂を得た。
この樹脂の一部をアミノ酸分析すると、0.21ミリモ
ル/gのThrの負荷を示した。Example 7 Ac- [Glu 8 , Orn 12 , Nle 17 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) [A
c- (SEQ ID NO: 25) -NH 2 ] of Benzhydrylamine copolystyrene-1% divinylbenzene cross-linked resin (17.7 g, 2.6 meq, 20
0-400 ASTM mesh, Biochem) to 1
Swelled in 60 mL of methylene chloride, filtered and washed using the original steps 7-8 of Table 1. 160 resin
Resuspend with mL of methylene chloride and add Boc-T
hr (Bzl) (16.2 g, 52.5 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (5.4 g, 26.2).
Mmol) was added. Shake the mixture at room temperature for 6 hours,
Filtered and performed steps 10-14 of Proposal 1. Kaise
The r-ninhydrin test was negative. 5 mL acetic anhydride and 5 mL DI in 150 mL methylene chloride
Unreacted amine groups were capped by treating the resin with PEA for 60 minutes, filtered, and submitted to steps 13-14 of Draft 1.
Washed using. The resin is dried under vacuum overnight, 29.
6 g of Boc-Thr (Bzl) -BHA resin was obtained.
Amino acid analysis of a portion of this resin showed a Thr loading of 0.21 mmol / g.
【0216】この樹脂の14.0g(2.94ミリモ
ル)につき、実施例2と同様に上記の原案を用いて固相
合成を行った。それぞれBoc−Leu(5.9g、2
3.5ミリモル)、Boc−Val(5.1g、23.
5ミリモル)、Boc−Ser(Bzl)(6.9g、
23.5ミリモル)、Boc−Asn(3.0g、1
3.0ミリモル)、Boc−Leu(5.9g、23.
5ミリモル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(1
0.3g、23.5ミリモル)、Boc−Lys(2−
Cl−Z)(9.8g、23.5ミリモル)、Boc−
Lys(2−Cl−Z)(9.8g、23.5ミリモ
ル)、Boc−Val(5.1g、23.5ミリモ
ル)、Boc−Ala(4.4g、23.5ミリモル)
及びBoc−Nle(5.4g、23.5ミリモル)を
用いた1サイクルづつの11回のカップリングサイクル
を行い、26gのBoc−デカペプチド樹脂を得た。With respect to 14.0 g (2.94 mmol) of this resin, solid phase synthesis was carried out in the same manner as in Example 2 using the above-mentioned draft. Boc-Leu (5.9 g, 2 respectively)
3.5 mmol), Boc-Val (5.1 g, 23.
5 mmol), Boc-Ser (Bzl) (6.9 g,
23.5 mmol), Boc-Asn (3.0 g, 1
3.0 mmol), Boc-Leu (5.9 g, 23.
5 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB) (1
0.3 g, 23.5 mmol), Boc-Lys (2-
Cl-Z) (9.8 g, 23.5 mmol), Boc-
Lys (2-Cl-Z) (9.8 g, 23.5 mmol), Boc-Val (5.1 g, 23.5 mmol), Boc-Ala (4.4 g, 23.5 mmol).
And 11 coupling cycles with Boc-Nle (5.4 g, 23.5 mmol), each cycle giving 26 g of Boc-decapeptide resin.
【0217】この樹脂の5.5g(0.61ミリモル)
をそれぞれBoc−Gln(655mg、2.7ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(2.0g、
4.8ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)
(1.66g、4.0ミリモル)、Boc−Arg(T
os)(2.1g、4.8ミリモル)及びBoc−Le
u(1.2g、4.8ミリモル)を用いた1サイクルづ
つの4回のサイクルでカップリングさせた。樹脂を真空
下で乾燥し、6.12gのBoc−ヘキサデカペプチド
樹脂を得た。5.5 g (0.61 mmol) of this resin
Respectively Boc-Gln (655 mg, 2.7 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) (2.0 g,
4.8 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z)
(1.66 g, 4.0 mmol), Boc-Arg (T
os) (2.1 g, 4.8 mmol) and Boc-Le.
Couplings with u (1.2 g, 4.8 mmol) were performed in 4 cycles of 1 cycle each. The resin was dried under vacuum to give 6.12 g of Boc-hexadecapeptide resin.
【0218】この樹脂の2.0g(0.2ミリモル)に
つき、それぞれBoc−Orn(Fmoc)(91m
g、0.2ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)(2
50mg、0.8ミリモル)、Boc−Tyr(2,6
−DCB)(352mg、0.8ミリモル)、Boc−
Asn(102mg、0.44ミリモル)、Boc−G
lu(OFm)(340mg、0.8ミリモル)、Bo
c−Thr(Bzl)(248mg、0.8ミリモ
ル)、Boc−Phe(212mg、0.8ミリモ
ル)、Boc−Val(174mg、0.8ミリモ
ル)、Boc−Ala(152mg、0.8ミリモ
ル)、Boc−Asp(OcHx)(252mg、0.
8ミリモル)、Boc−Ser(Bzl)(236m
g、0.8ミリモル)及びBoc−His(Bom)
(150mg、0.4ミリモル)を用いた1回づつの1
2回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂に
つき、原案1の段階1−8を行い、30mLのメチレン
クロリド中の0.5mLの酢酸無水物及び38mLのD
IPEAで180分処理した。樹脂を段階10−14を
用いて洗浄し、真空下で乾燥して2.4gを得た。For each 2.0 g (0.2 mmol) of this resin, Boc-Orn (Fmoc) (91 m
g, 0.2 mmol), Boc-Thr (Bzl) (2
50 mg, 0.8 mmol), Boc-Tyr (2,6
-DCB) (352 mg, 0.8 mmol), Boc-
Asn (102 mg, 0.44 mmol), Boc-G
lu (OFm) (340 mg, 0.8 mmol), Bo
c-Thr (Bzl) (248 mg, 0.8 mmol), Boc-Phe (212 mg, 0.8 mmol), Boc-Val (174 mg, 0.8 mmol), Boc-Ala (152 mg, 0.8 mmol) , Boc-Asp (OcHx) (252 mg, 0.
8 mmol), Boc-Ser (Bzl) (236 m
g, 0.8 mmol) and Boc-His (Bom)
1 each with (150 mg, 0.4 mmol)
Two coupling cycles were performed. For peptide resin, perform steps 1-8 of Draft 1 to obtain 0.5 mL acetic anhydride and 38 mL D in 30 mL methylene chloride.
Treated with IPEA for 180 minutes. The resin was washed using steps 10-14 and dried under vacuum to give 2.4g.
【0219】樹脂を、原案2の段階1−11で処理する
ことにより選択的に脱保護し、20mLの蒸留DMF中
でBOP(58mg、0.13ミリモル)及び400m
LのDIPEAと24時間及び6時間の2回反応させ
た。Kaiserニンヒドリン分析は、負であった。樹
脂を原案2の段階13−16を用いて洗浄し、真空下で
乾燥し、1.05gを得た。The resin was selectively deprotected by treating Steps 2-11 of Draft 2, BOP (58 mg, 0.13 mmol) and 400 m in 20 mL of distilled DMF.
It was reacted with L DIPEA twice for 24 hours and 6 hours. Kaiser ninhydrin analysis was negative. The resin was washed using steps 13-16 of Draft 2 and dried under vacuum to give 1.05 g.
【0220】この樹脂を、0℃にて9mLのHF、1m
Lのアニソール及び100mLのエタンジオールで処理
することにより脱保護した。反応混合物を蒸発させ、残
留物を15mLのEt2Oで1回、及び15mLのEt
OAcで2回洗浄した。樹脂を20mLの10%AcO
Hで4回抽出した。合わせた水性濾液を凍結乾燥して3
85mgの明黄色固体を得た。This resin was mixed with 9 mL of HF and 1 m at 0 ° C.
Deprotected by treatment with L anisole and 100 mL ethanediol. The reaction mixture was evaporated and the residue was washed once with 15 mL Et 2 O and 15 mL Et.
Washed twice with OAc. Add 20 mL of 10% AcO
Extract 4 times with H 2. The combined aqueous filtrate was lyophilized to 3
Obtained 85 mg of a light yellow solid.
【0221】この粗材料を、実施例3と同様のSeph
adex G−25ファイン(2x100cmカラム)
上のゲル濾過により精製し、134mgの半精製生成物
を得た。この材料を、26−36%の直線状濃度勾配で
3時間行う以外は、実施例3と同様の分取HPLCによ
りさらに精製した。集めた留分の分析HPLC分析によ
り主ピークを分け、集め、凍結乾燥して23.2mgの
白色非晶質粉末を得た。この化合物は、HPLCにより
均一であり、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−M
S:MH計算値3277.8、測定値3276.3。This crude material was subjected to the same Seph as in Example 3.
adex G-25 Fine (2 x 100 cm column)
Purification by gel filtration above gave 134 mg of semi-purified product. This material was further purified by preparative HPLC as in Example 3, except for a linear concentration gradient of 26-36% for 3 hours. The main peak was separated by analytical HPLC analysis of the collected fractions, collected and lyophilized to give 23.2 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-M
S: MH calculated 3277.8, measured 3276.3.
【0222】実施例8 Ac−〔Lys12,Glu16,Nle17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Lys12→Glu16) 〔A
c−(SEQ ID NO:26)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−1%ジビニル
ベンゼン架橋樹脂(30g、21.4ミリ当量、200
−400ASTMメッシュ、Bachem)を、19.
9gのBoc−Thr(Bzl)(64.3ミリモル)
及び6.6gのジシクロヘキシルカーボジイミド(3
2.1ミリモル)を用いる以外は、実施例22と同様に
処理した。この混合物を室温で18時間振り、濾過し、
原案1の段階10−14を行った。Kaiserニンヒ
ドリン試験は、負であった。200mLのメチレンクロ
リド中の8mLの酢酸無水物及び8mLのDIPEAで
樹脂を60分間処理することにより、未反応アミン基を
キャップし、濾過し、原案1の段階13−14を用いて
洗浄した。樹脂を真空下で終夜乾燥し、34.2gのB
oc−Thr(Bzl)−BHA樹脂を得た。この樹脂
の一部をアミノ酸分析すると、0.47ミリモル/gの
Thrの負荷を示した。Example 8 Ac- [Lys 12 , Glu 16 , Nle 17 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Lys 12 → Glu 16 ) [A
c- (SEQ ID NO: 26) -NH 2 ] of Benzhydrylamine copolystyrene-1% divinylbenzene cross-linked resin (30 g, 21.4 milliequivalents, 200
-400 ASTM mesh, Bachem), 19.
9 g Boc-Thr (Bzl) (64.3 mmol)
And 6.6 g of dicyclohexylcarbodiimide (3
Example 22 was repeated except that 2.1 mmol) was used. The mixture was shaken at room temperature for 18 hours, filtered,
The steps 10-14 of the original plan 1 were performed. The Kaiser ninhydrin test was negative. Unreacted amine groups were capped by treating the resin with 8 mL acetic anhydride and 8 mL DIPEA in 200 mL methylene chloride for 60 minutes, filtered, and washed using Prototype 1 steps 13-14. The resin was dried under vacuum overnight and 34.2 g of B
An oc-Thr (Bzl) -BHA resin was obtained. Amino acid analysis of a portion of this resin showed a Thr loading of 0.47 mmol / g.
【0223】このBoc−Thr(Bzl)−BHA樹
脂の0.85g(0.4ミリモル)につき、Appli
ed Biosystems モデル 430A ペプ
チド合成器上で固相合成を行った。すべてのカップリン
グは、Boc−アミノ酸及びジシクロヘキシルカーボジ
イミドから予備製造した対称無水物を用いて行った。B
oc−アスパラギン、Boc−グルタミン及びBoc−
アルギニン(トシル)は、常にそれぞれHOBT活性エ
ステルとしてカップリングさせた。それぞれBoc−L
eu(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Val
(435mg、2.0ミリモル)、Boc−Ser(B
zl)(590mg、2.0ミリモル)、Boc−As
n(464mg、2.0ミリモル)、Boc−Leu
(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Tyr
(2,6−DCB)(880mg、2.0ミリモル)、
Boc−Lys(2−Cl−Z)(830mg、2.0
ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(830
mg、2.0ミリモル)、Boc−Val(435m
g、2.0ミリモル)、Boc−Ala(378mg、
2.0ミリモル)及びBoc−Nle(462mg、
2.0ミリモル)を用いた1サイクルづつの11回のカ
ップリングサイクルを行い、Boc−デカペプチド樹脂
を得た。[0223] For 0.85 g (0.4 mmol) of this Boc-Thr (Bzl) -BHA resin, Apply was applied.
Solid phase synthesis was performed on an ed Biosystems model 430A peptide synthesizer. All couplings were done with symmetrical anhydride pre-made from Boc-amino acid and dicyclohexylcarbodiimide. B
oc-asparagine, Boc-glutamine and Boc-
Arginine (tosyl) was always coupled as the HOBT active ester respectively. Boc-L respectively
eu (499 mg, 2.0 mmol), Boc-Val
(435 mg, 2.0 mmol), Boc-Ser (B
zl) (590 mg, 2.0 mmol), Boc-As
n (464 mg, 2.0 mmol), Boc-Leu
(499 mg, 2.0 mmol), Boc-Tyr
(2,6-DCB) (880 mg, 2.0 mmol),
Boc-Lys (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0
Mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) (830
mg, 2.0 mmol), Boc-Val (435 m
g, 2.0 mmol), Boc-Ala (378 mg,
2.0 mmol) and Boc-Nle (462 mg,
(2.0 mmol) was used for eleven coupling cycles to obtain a Boc-decapeptide resin.
【0224】この樹脂を実施例2と同様に、それぞれB
oc−Glu(OFm)(340mg、0.8ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(664mg、
1.6ミリモル)、Boc−Arg(Tos)(685
mg、1.6ミリモル)、Boc−Leu(398m
g、1.6ミリモル)及びBoc−Lys(Fmoc)
(375mg、0.8ミリモル)を用いた1サイクルづ
つの5のサイクルでカップリングさせた。樹脂を真空下
で乾燥し、2.12gのBoc−ヘプタデカペプチド樹
脂を得た。This resin was treated with B in the same manner as in Example 2.
oc-Glu (OFm) (340 mg, 0.8 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) (664 mg,
1.6 mmol), Boc-Arg (Tos) (685
mg, 1.6 mmol), Boc-Leu (398 m
g, 1.6 mmol) and Boc-Lys (Fmoc)
Coupling with (375 mg, 0.8 mmol) for 5 cycles of 1 cycle each. The resin was dried under vacuum to give 2.12 g of Boc-heptadecapeptide resin.
【0225】この樹脂の1.06g(0.2ミリモル)
を、原案2の段階1−11で処理し、20mLの蒸留D
MF中でBOP(177mg、0.4ミリモル)及び2
00mLのDIPEAと、2時間及び8時間の2回反応
させることにより、選択的に脱保護した。Kaiser
ニンヒドリン反応は、極少量の正であった。樹脂を20
mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中で0.5m
Lの酢酸無水物で10分間処理することにより、未反応
アミン基をキャップし、濾過し、原案2の段階13−1
6により洗浄した。この樹脂につき、Boc−Thr
(Bzl)(495mg、1.6ミリモ)を用いて1回
のカップリングサイクルを行い、その後上記のAppl
ied Biosystems 430Aペブチド合成
器に戻した。それぞれBoc−Tyr(2,6−DC
B)(880mg、2.0ミリモル)、Boc−Asn
(464mg、2.0ミリモル)、Boc−Asp(O
cHx)(630mg、2.0ミリモル)、Boc−T
hr(Bzl)(618mg、2.0ミリモル)、Bo
c−Phe(531mg、2.0ミリモル)、Boc−
Val(435g、2.0ミリモル)、Boc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Asp(O
cHx)(630mg、2.0リモル)、Boc−Se
r(Bzl)(590mg、2.0ミリモル)及びBo
c−His(Bom)(819mg、2.0ミリモル)
を用いた1回づつの10回のカップリングサイクルを行
った。ペプチド樹脂につき、原案1の段階1−8を行
い、20mLのメチレンクロリド中の0.5mLの酢酸
無水物及び100mLのDIPEAと30分間反応させ
た。樹脂を段階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾
燥した。1.06 g (0.2 mmol) of this resin
Was treated in stages 1-11 of Draft 2, and 20 mL of distilled D
BOP (177 mg, 0.4 mmol) and 2 in MF
It was selectively deprotected by reacting with 00 mL of DIPEA twice for 2 hours and 8 hours. Kaiser
The ninhydrin reaction was minimal and positive. Resin 20
0.5 m in mL 6% DIPEA / methylene chloride
Unreacted amine groups were capped by treatment with L acetic anhydride for 10 minutes, filtered, and the solution 13 of Prototype 2 was used.
It was washed with 6. For this resin, Boc-Thr
(Bzl) (495 mg, 1.6 mm) was used for one coupling cycle, followed by the above Appl.
Returned to ied Biosystems 430A Peptide Synthesizer. Boc-Tyr (2,6-DC
B) (880 mg, 2.0 mmol), Boc-Asn
(464 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (O
cHx) (630 mg, 2.0 mmol), Boc-T
hr (Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), Bo
c-Phe (531 mg, 2.0 mmol), Boc-
Val (435 g, 2.0 mmol), Boc-Ala
(378 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (O
cHx) (630 mg, 2.0 rimol), Boc-Se
r (Bzl) (590 mg, 2.0 mmol) and Bo
c-His (Bom) (819 mg, 2.0 mmol)
10 coupling cycles were carried out, one each. Steps 1-8 of Draft 1 were performed on the peptide resin and reacted with 0.5 mL acetic anhydride and 100 mL DIPEA in 20 mL methylene chloride for 30 minutes. The resin was washed using steps 10-14 and dried under vacuum.
【0226】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、340mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、35mgの半
精製生成物を得た。この材料を、25−35%の直線状
濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPLC
によりさらに精製し、15.6mgの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値3
276.6、測定値3278.0 実施例9 Ac−〔Lys12,Nle17,Asp24,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Lys20→Asp24) 〔A
c−(SEQ ID NO:27)−NH2〕の合成 実施例8からの0.42g(0.2ミリモル)のBoc
−Thr(Bzl)樹脂につき、それぞれBoc−Le
u(200mg、0.8ミリモル)、Boc−Val
(174mg、0.8リモル)、Boc−Ser(Bz
l)(236mg、0.8ミリモル)、Boc−Asp
(OFm)(329mg、0.8ミリモル)、Boc−
Leu(200mg、0.8ミリモル)、Boc−Ty
r(2,6−DCB)(352mg、0.8ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(332mg、
0.8ミリモル)、Boc−Lys(Fmoc)(37
5mg、0.8ミリモル)、及びBoc−Val(17
4mg、0.8ミリモル)を用いた1サイクルづつの9
回のカップリングサイクルを行った。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 340 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 35 mg of semi-purified product. Preparative HPLC as in Example 3 except that this material was run on a 25-35% linear concentration gradient.
Was further purified by to obtain 15.6 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated value 3
276.6, measured value 3278.0 Example 9 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Asp 24 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Lys 20 → Asp 24 ) [A
c- (SEQ ID NO: 27) Boc of 0.42 g (0.2 mmol) from Example 8 -NH 2]
-Thr (Bzl) resin for each Boc-Le
u (200 mg, 0.8 mmol), Boc-Val
(174 mg, 0.8 rimol), Boc-Ser (Bz
l) (236 mg, 0.8 mmol), Boc-Asp
(OFm) (329 mg, 0.8 mmol), Boc-
Leu (200 mg, 0.8 mmol), Boc-Ty
r (2,6-DCB) (352 mg, 0.8 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) (332 mg,
0.8 mmol), Boc-Lys (Fmoc) (37
5 mg, 0.8 mmol), and Boc-Val (17
4 mg, 0.8 mmol) in 9 cycles per cycle
One coupling cycle was performed.
【0227】その後この樹脂を、原案2の段階1−11
で処理することにより選択的に脱保護し、20mLの蒸
留DMF中でBOP(177mg、0.4ミリモル)及
び200mLのDIPEAと6時間反応させた。Kai
serニンヒドリン分析は、負であった。Then, this resin was treated in the draft 1 in steps 1-11.
Was selectively deprotected by treatment with and treated with BOP (177 mg, 0.4 mmol) and 200 mL DIPEA in 20 mL distilled DMF for 6 hours. Kai
Ser ninhydrin analysis was negative.
【0228】この樹脂につき実施8と同様に、Appl
ied Biosystemsモデル430Aペプチド
合成器上で固相合成を行った。それぞれBoc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Nle(4
62mg、2.0ミリモル)、Boc−Gln(493
mg、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Arg
(Tos)(856mg、2.0ミリモル)、Boc−
Leu(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Ly
s(2−Cl−Z)(830mg、2.0ミリモル)、
Boc−Thr(Bzl)(618mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(880m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asn(464mg、
2.0ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(63
0mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)
(618mg、2.0ミリモル)、Boc−Phe(5
31mg、2.0ミリモル)、Boc−Val(435
mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(378m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)
(630mg、2.0リモル)及びBoc−Ser(B
zl)(590mg、2.0ミリモル)を用いた1回づ
つの17回のカップリングサイクルを行った。この樹脂
につき、Boc−His(Bom)(164mg、0.
4ミリモル)を用いた1回のカップリングサイクルを行
い、原案1の段階1−8を行い、20mLの3%DIP
EA/メチレンクロリド中の1mLの酢酸無水物で30
分間処理した。樹脂を段階10−14を用いて洗浄し、
真空下で乾燥し、1.94gを得た。For this resin, as in Example 8, Appl
Solid phase synthesis was performed on an ied Biosystems model 430A peptide synthesizer. Boc-Ala respectively
(378 mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (4
62 mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493)
mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Arg
(Tos) (856 mg, 2.0 mmol), Boc-
Leu (499 mg, 2.0 mmol), Boc-Ly
s (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0 mmol),
Boc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB) (880 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 mg,
2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (63
0 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr (Bzl)
(618 mg, 2.0 mmol), Boc-Phe (5
31 mg, 2.0 mmol), Boc-Val (435
mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (378 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx)
(630 mg, 2.0 rimol) and Boc-Ser (B
Zl) (590 mg, 2.0 mmol) was used for 17 coupling cycles, one each. For this resin, Boc-His (Bom) (164 mg, 0.
One coupling cycle with 4 mmol), steps 1-8 of Draft 1, 20 mL of 3% DIP.
30 with 1 mL acetic anhydride in EA / methylene chloride
Processed for a minute. Wash the resin using steps 10-14,
Drying under vacuum gave 1.94 g.
【0229】このペプチド樹脂の0.97g(0.1ミ
リモル)を、実施例7と同様にして脱保護し、265m
gの粗ペプチドを得た。ペプチドを、実施例3と同様の
ゲル濾過により精製し、149mgの半精製生成物を得
た。この材料を、25−35%の直線状濃度勾配で行う
以外は、実施例3と同様の分取HPLCによりさらに精
製し、28.1mgの白色非晶質粉末を得た。この化合
物は、HPLCにより均一であり、正しいアミノ酸分析
を示した。FAB−MS:MH計算値3278.6、測
定値3278.8。0.97 g (0.1 mmol) of this peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to give 265 m.
g of crude peptide was obtained. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 to give 149 mg of semi-purified product. This material was further purified by preparative HPLC as in Example 3, except with a 25-35% linear concentration gradient, to give 28.1 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3278.6, measured, 3278.8.
【0230】実施例10 Ac−〔Lys12,Nle17,Asp25,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔A
c−(SEQ ID NO:28)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−1%ジビニル
ベンゼン架橋樹脂(5.0g、2.6ミリ当量、200
−400ASTMメッシュ、Vega Bachem)
を、50mLのメチレンクロリド中で膨潤させ、濾過
し、原案1の段階7−8を用いて洗浄した。樹脂を60
mLのメチレンクロリド中に再度懸濁し、これにBoc
−Thr(Bzl)(2.32g、7.5ミリモル)及
びジシクロヘキシルカーボジイミド(774mg、3.
75ミリモル)を加えた。この混合物を室温で4時間振
り、濾過し、原案1の段階10−14を行った。Kai
serニンヒドリン試験は、負であった。50mLのメ
チレンクロリド中の5mLの酢酸無水物及び5mLのD
IPEAで樹脂を60分間処理することにより、未反応
アミン基をキャップし、濾過し、段階13−14を用い
て洗浄した。樹脂を真空下で終夜乾燥し、5.8gのB
oc−Thr(Bzl)−BHA樹脂を得た。この樹脂
の一部をアミノ酸分析すると、0.276ミリモル/g
のThrの負荷を示した。Example 10 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [A
c- (SEQ ID NO: 28) -NH 2 ] of Benzhydrylamine copolystyrene-1% divinylbenzene cross-linked resin (5.0 g, 2.6 meq, 200
-400 ASTM mesh, Vega Bachem)
Was swollen in 50 mL of methylene chloride, filtered, and washed using steps 1-8 of protocol 1. 60 resin
Resuspend in mL of methylene chloride and add Boc to it.
-Thr (Bzl) (2.32 g, 7.5 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (774 mg, 3.
75 mmol) was added. The mixture was shaken at room temperature for 4 hours, filtered, and steps 1-14 of Prototype 1 were performed. Kai
The ser ninhydrin test was negative. 5 mL acetic anhydride and 5 mL D in 50 mL methylene chloride
Unreacted amine groups were capped by treating the resin with IPEA for 60 minutes, filtered, and washed using steps 13-14. The resin was dried under vacuum overnight and 5.8 g of B
An oc-Thr (Bzl) -BHA resin was obtained. Amino acid analysis of a portion of this resin yielded 0.276 mmol / g.
The Thr loading was shown.
【0231】この樹脂の1.44g(0.4ミリモル)
につき、実施例2と同様に上記原案1を用いて固相合成
を行った。それぞれBoc−Leu(399mg、1.
6ミリモル)、Boc−Val(348mg、1.6ミ
リモル)及びBoc−Asp(OFm)(329mg、
0.8ミリモル)を用いた1サイクルづつの3回のカッ
プリングサイクルを行った。この樹脂の半分(0.2ミ
リモル)をそれぞれBoc−Asn(204mg、0.
88ミリモル)、Boc−Leu(199mg、0.8
ミリモル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(35
2mg、0.8ミリモル)、及びBoc−Lys(Fm
oc)(375mg、0.8ミリモル)を用いた1サイ
クルづつの4回のカップリングサイクルを行った。1.44 g (0.4 mmol) of this resin
Then, solid phase synthesis was carried out using the above-mentioned proposal 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Leu (399 mg, 1.
6 mmol), Boc-Val (348 mg, 1.6 mmol) and Boc-Asp (OFm) (329 mg,
Three coupling cycles were performed, each with 0.8 mmol). Half of this resin (0.2 mmol) was added to Boc-Asn (204 mg, 0.
88 mmol), Boc-Leu (199 mg, 0.8
Mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB) (35
2 mg, 0.8 mmol), and Boc-Lys (Fm
oc) (375 mg, 0.8 mmol) for 4 cycles of 1 cycle each.
【0232】その後この樹脂を原案2の段階1−11を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、20mL
の1%DIPEA/DMF中でBOP(177mg、
0.4ミリモル)と2時間反応させた。Kaiserニ
ンヒドリン分析は、負であった。The resin was then selectively deprotected by treating it using steps 2-11 of Proposal 2 to give 20 mL.
BOP (177 mg, in 1% DIPEA / DMF)
0.4 mmol) and reacted for 2 hours. Kaiser ninhydrin analysis was negative.
【0233】この樹脂につきBoc−Lys(2−Cl
−Z)(332mg、0.8ミリモル)を用いて1回の
カップリングサイクルを行い、実施例8と同様にApp
lied Biosystemsモデル430Aペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれBoc−Va
l(435mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)及びBoc−Nle
(462mg、2.0ミリモル)、Boc−Gln(4
93mg、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−C
l−Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−A
rg(Tos)(856mg、2.0ミリモル)、Bo
c−Leu(499mg、2.0ミリモル)、Boc−
Lys(2−Cl−Z)(830mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Thr(Bzl)(618mg、2.0
ミリモ)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(880
mg、2.0ミリモル)、Boc−Asn(464m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)
(630mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr(B
zl)(618mg、2.0ミリモル)、Boc−Ph
e(531mg、2.0ミリモル)、Boc−Val
(435mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(3
78mg、2.0ミリモル)、Boc−Asp(OcH
x)(630mg、2.0リモル)、Boc−Ser
(Bzl)(590mg、2.0ミリモル)及びBoc
−His(Tos)(819mg、2.0ミリモル)を
用いた1回づつの19回のカップリングサイクルを行
い、原案1の段階1−8を行い、20mLの6%DIP
EA/メチレンクロリド中の1mLの酢酸無水物で30
分間処理した。樹脂を原案1の段階10−14を用いて
洗浄し、真空下で乾燥した。For this resin, Boc-Lys (2-Cl
-Z) (332 mg, 0.8 mmol) was used to perform one coupling cycle, and the same procedure as in Example 8 was applied.
Solid phase synthesis was performed on a Lied Biosystems model 430A peptide synthesizer. Boc-Va respectively
1 (435 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala
(378 mg, 2.0 mmol) and Boc-Nle.
(462 mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (4
93 mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-C
1-Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-A
rg (Tos) (856 mg, 2.0 mmol), Bo
c-Leu (499 mg, 2.0 mmol), Boc-
Lys (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0).
Millimo), Boc-Tyr (2,6-DCB) (880
mg, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx)
(630 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr (B
zl) (618 mg, 2.0 mmol), Boc-Ph
e (531 mg, 2.0 mmol), Boc-Val
(435 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (3
78 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcH
x) (630 mg, 2.0 rimol), Boc-Ser
(Bzl) (590 mg, 2.0 mmol) and Boc
Perform 19 coupling cycles, one each with His (Tos) (819 mg, 2.0 mmol), perform steps 1-8 of Draft 1, and add 20 mL of 6% DIP.
30 with 1 mL acetic anhydride in EA / methylene chloride
Processed for a minute. The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1 and dried under vacuum.
【0234】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、210mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、93mgの半
精製生成物を得た。この材料を、27−37%の直線状
濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPLC
によりさらに精製し、26.2mgの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値3
305.8、測定値3305.8。The peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 210 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 93 mg of semi-purified product. Preparative HPLC as in Example 3 except that this material was run with a linear gradient of 27-37%.
Was further purified by to obtain 26.2 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated value 3
305.8, measured value 3305.8.
【0235】実施例11 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,V
al26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp
25) 〔Ac−(SEQ ID NO:29)−N
H2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(100−200ASTMメ
ッシュ、Bachem)の0.4g(0.1ミリモル)
につき、上記の原案を用いて固相合成を行った。すべて
のカップリングは、等モル当量のBoc−アミノ酸及び
ジイソプロピルカーボジイミドを用いて行った。Boc
−アスパラギン及びBoc−グルタミンは、1.5モル
過剰のHOBTをカップリング混合物に加えることによ
り、それぞれ活性エステルとして挿入した。反応時間は
一般に、カップリング段階の完了に2−18時間であっ
た。それぞれBoc−Thr(Bzl)(309mg、
1.0ミリモル)、Boc−Leu(249mg、1.
0ミリモル)、Boc−Val(217mg、1.0ミ
リモル)及びBoc−Asp(OFm)(206mg、
0.5ミリモル)、Boc−Asn(232mg、1.
0ミリモル)、Boc−Leu(249mg、1.0ミ
リモル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(440
mg、1.0ミリモル)、Boc−Lys(Fmoc)
(234mg、0.5ミリモル)及びBoc−Lys
(2−Cl−Z)(415mg、1.0ミリモル)を用
いた1サイクルづつの9回のカップリングサイクルを行
った。Example 11 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , V
al 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp
25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 29) -N
Benzhydrylamine resin (100-200 ASTM mesh, Bachem) in H 2] of 0.4 g (0.1 mmol)
Therefore, solid-phase synthesis was performed using the above-mentioned draft. All couplings were done with equimolar equivalents of Boc-amino acid and diisopropylcarbodiimide. Boc
-Asparagine and Boc-glutamine were each inserted as active ester by adding 1.5 molar excess of HOBT to the coupling mixture. Reaction times were generally 2-18 hours to complete the coupling step. Boc-Thr (Bzl) (309 mg,
1.0 mmol), Boc-Leu (249 mg, 1.
0 mmol), Boc-Val (217 mg, 1.0 mmol) and Boc-Asp (OFm) (206 mg,
0.5 mmol), Boc-Asn (232 mg, 1.
0 mmol), Boc-Leu (249 mg, 1.0 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB) (440
mg, 1.0 mmol), Boc-Lys (Fmoc)
(234 mg, 0.5 mmol) and Boc-Lys
Nine coupling cycles of (2-Cl-Z) (415 mg, 1.0 mmol) were performed, one cycle each.
【0236】その後この樹脂を原案2の段階1−11を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、20mL
の1%DIPEA/DMF中でBOP(88mg、0.
2ミリモル)と2時間反応させた。Kaiserニンヒ
ドリン分析は、負であった。The resin was then selectively deprotected by treating it using steps 2-11 of Proposal 2 to give 20 mL.
BOP (88 mg, 0. 0% in 1% DIPEA / DMF).
(2 mmol) and reacted for 2 hours. Kaiser ninhydrin analysis was negative.
【0237】それぞれBoc−Ala(189mg、
1.0ミリモル)、Boc−Ala(189mg、1.
0ミリモル)、Boc−Nle(231mg、1.0ミ
リモル)、Boc−Gln(246mg、1.0ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(415mg、
1.0ミリモル)、Boc−Arg(Tos)(428
mg、1.0ミリモル)、Boc−Leu(249m
g、1.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(415mg、1.0ミリモル)、Boc−Thr
(Bzl)(309mg、1.0ミリモ)、Boc−T
yr(2,6−DCB)(440mg、1.0ミリモ
ル)、Boc−Asn(232mg、1.0ミリモ
ル)、Boc−Asp(OcHx)(315mg、1.
0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)(309m
g、1.0ミリモル)、Boc−Phe(265mg、
1.0ミリモル)、Boc−Val(217mg、1.
0ミリモル)、Boc−Ala(189mg、1.0ミ
リモル)、Boc−Asp(OcHx)(315mg、
1.0リモル)、Boc−Ser(Bzl)(295m
g、1.0ミリモル)及びBoc−His(Tos)
(409mg、1.0ミリモル)を用いた1回づつの1
9回のカップリングサイクルを行った。その後ペプチド
樹脂につき、原案1の段階1−8を行い、10mLの6
%DIPEA/メチレンクロリド中の0.5mLの酢酸
無水物で30分間処理した。樹脂を段階10−14を用
いて洗浄し、真空下で乾燥した。Boc-Ala (189 mg, respectively)
1.0 mmol), Boc-Ala (189 mg, 1.
0 mmol), Boc-Nle (231 mg, 1.0 mmol), Boc-Gln (246 mg, 1.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) (415 mg,
1.0 mmol), Boc-Arg (Tos) (428
mg, 1.0 mmol), Boc-Leu (249 m
g, 1.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (415 mg, 1.0 mmol), Boc-Thr
(Bzl) (309 mg, 1.0 mm), Boc-T
yr (2,6-DCB) (440 mg, 1.0 mmol), Boc-Asn (232 mg, 1.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (315 mg, 1.
0 mmol), Boc-Thr (Bzl) (309 m
g, 1.0 mmol), Boc-Phe (265 mg,
1.0 mmol), Boc-Val (217 mg, 1.
0 mmol), Boc-Ala (189 mg, 1.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (315 mg,
1.0 remole), Boc-Ser (Bzl) (295 m
g, 1.0 mmol) and Boc-His (Tos)
1 each with (409 mg, 1.0 mmol)
Nine coupling cycles were performed. Then, perform steps 1-8 of Draft 1 for the peptide resin and perform 6 mL of 10 mL.
Treated with 0.5 mL acetic anhydride in% DIPEA / methylene chloride for 30 minutes. The resin was washed using steps 10-14 and dried under vacuum.
【0238】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、304mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、215mgの
半精製生成物を得た。この材料を、26−36%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、20.1mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3277.6、測定値3277.7。The peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 304 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 215 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a 26-36% linear concentration gradient.
Further purification by C gave 20.1 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3277.6, measured, 3277.7.
【0239】実施例12 Ac−〔p−F−Phe6,2−Nal10,Lys12,
Nle17,Asp25,Val26,Thr28,Gly29,
30,Met31〕−VIP(1−31)−NH2シクロ
(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID N
O:30)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(100−200ASTMメ
ッシュ、Bachem)の0.4g(0.1ミリモル)
につき、実施例11と同様に固相合成を行った。それぞ
れBoc−Met(249mg、1.0ミリモル)、B
oc−Gly(175mg、1.0ミリモル)及びBo
c−Gly(249mg、1.0ミリモル)を用いた1
サイクルづつの3回のカップリングサイクルを行った。
実施例11と同様に9回のカップリングサイクル及び環
化を行った。第10サイクルのBoc−AlaをBoc
−Val(217mg、1.0ミリモル)に、第19サ
イクルのBocTyr(2,6−DCB)をBoc−2
−Nal(158mg、0.5ミリモル)に、及び第2
3サイクルのBoc−PheをBoc−p−F−Phe
(142mg、0.5ミリモル)に置換する以外は、実
施例11と同様にして19回のカップリングサイクルを
行った。Example 12 Ac- [p-F-Phe 6 , 2-Nal 10 , Lys 12 ,
Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gly 29 ,
30 , Met 31 ] -VIP (1-31) -NH 2 cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID N
O: 30) Benzhydrylamine resin (100-200 ASTM mesh -NH 2], Bachem) of 0.4 g (0.1 mmol)
Then, solid-phase synthesis was performed in the same manner as in Example 11. Boc-Met (249 mg, 1.0 mmol) and B, respectively
oc-Gly (175 mg, 1.0 mmol) and Bo
1 with c-Gly (249 mg, 1.0 mmol)
Three coupling cycles were performed, one for each cycle.
Nine coupling cycles and cyclizations were performed as in Example 11. Boc-Ala of the 10th cycle is Boc
-Val (217 mg, 1.0 mmol) with BocTyr (2,6-DCB) from cycle 19 in Boc-2.
-Nal (158 mg, 0.5 mmol), and second
Boc-Phe for 3 cycles was replaced with Boc-p-F-Phe
19 coupling cycles were carried out in the same manner as in Example 11 except that (142 mg, 0.5 mmol) was substituted.
【0240】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、345mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、215mgの
半精製生成物を得た。この材料を、30−40%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、16.4mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3574.7、測定値3575.1。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 345 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 215 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a linear concentration gradient of 30-40%.
Further purification by C gave 16.4 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3574.7, found, 3575.1.
【0241】実施例13 Ac−〔Glu8,Orn12,Nle17,Asp25,V
al26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp
25) 〔Ac−(SEQ ID NO:31)−N
H2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(100−200ASTMメ
ッシュ、Bachem)の0.4g(0.1ミリモル)
につき、実施例11と同様に固相合成を行った。実施例
11と同様に9回のカップリングサイクル及び環化を行
った。第10サイクルのBoc−AlaをBoc−Va
l(217mg、1.0ミリモル)に、第17サイクル
のBoc−Lys(2−Cl−Z)をBoc−Orn
(Z)(336mg、1.0ミリモル)に、及び第21
サイクルのBoc−Asp(OcHx)をBoc−Gl
u(Bzl)(337mg、1.0ミリモル)に置換す
る以外は、実施例11と同様にして19回のカップリン
グサイクルを行った。Example 13 Ac- [Glu 8 , Orn 12 , Nle 17 , Asp 25 , V
al 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp
25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 31) -N
Benzhydrylamine resin (100-200 ASTM mesh, Bachem) in H 2] of 0.4 g (0.1 mmol)
Then, solid-phase synthesis was performed in the same manner as in Example 11. Nine coupling cycles and cyclizations were performed as in Example 11. Boc-Ala of the 10th cycle is replaced with Boc-Va
In 1 (217 mg, 1.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) of the 17th cycle was added to Boc-Orn.
(Z) (336 mg, 1.0 mmol), and 21st
Cycle Boc-Asp (OcHx) to Boc-Gl
The coupling cycle was performed 19 times in the same manner as in Example 11 except that u (Bzl) (337 mg, 1.0 mmol) was substituted.
【0242】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、255mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、200mgの
半精製生成物を得た。この材料を、28−38%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、30.7mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3305.8、測定値3305.5。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 255 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 200 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a 28-38% linear concentration gradient.
Further purification by C gave 30.7 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3305.8, found 3305.5.
【0243】実施例14 Ac−〔p−F−Phe6,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Val26,Thr28,Gly29,30,
Cys(Acm)31〕−VIP(1−31)−NH2シ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID
NO:32)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.4g、0.1ミリモ
ル、100−200ASTMメッシュ、Bachem)
につき、実施例11と同様に固相合成を行った。それぞ
れBoc−Cys(Acm)(292mg、1.0ミリ
モル)、Boc−Gly(175mg、1.0ミリモ
ル)及びBoc−Gly(175mg、1.0ミリモ
ル)を用いた1サイクルづつの3回のカップリングサイ
クルを行った。実施例11と同様に9回のカップリング
サイクル及び環化を行った。第23サイクルのBoc−
PheをBoc−p−F−Phe(142mg、0.5
ミリモル)に置換する以外は、実施例11と同様にして
19回のカップリングサイクルを行った。Example 14 Ac- [p-P-Phe 6 , Lys 12 , Nle 17 , Al
a 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gly 29 , 30 ,
Cys (Acm) 31 ] -VIP (1-31) -NH 2 cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID
NO: 32) Benzhydrylamine resin (0.4g of -NH 2], 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bachem)
Then, solid-phase synthesis was performed in the same manner as in Example 11. Three cups each with Boc-Cys (Acm) (292 mg, 1.0 mmol), Boc-Gly (175 mg, 1.0 mmol) and Boc-Gly (175 mg, 1.0 mmol), one cycle each. A ring cycle was performed. Nine coupling cycles and cyclizations were performed as in Example 11. Boc- in the 23rd cycle
Phe to Boc-p-F-Phe (142 mg, 0.5
The coupling cycle was carried out 19 times in the same manner as in Example 11 except that the substitution was carried out in the same manner as in Example 11.
【0244】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、268mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、165mgの
半精製生成物を得た。この材料を、25−35%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、28.1mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3584.1、測定値3584.0。The peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 268 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 165 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a 25-35% linear concentration gradient.
Further purification by C gave 28.1 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3584.1, measured, 3584.0.
【0245】実施例15 Ac−〔Ala2,Lys12,Nle17,Ala19,A
sp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys
21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:3
3)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(1.5g、0.4ミリモ
ル、100−200ASTMメッシュ、Bachem)
につき、実施例11と同様にApplied Bios
ystemsモデル430Aペプチド合成器上で固相合
成を行った。それぞれBoc−Thr(Bzl)(61
9mg、2.0ミリモル)、Boc−Leu(499m
g、2.0ミリモル)、Boc−Val(435mg、
2.0ミリモル)、Boc−Asp(OFm)(822
mg、2.0ミリモル)、Boc−Asn(464m
g、2.0ミリモル)、Boc−Leu(499mg、
2.0ミリモル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)
(880mg、2.0ミリモル)、及びBoc−Lys
(Fmoc)(938mg、2.0ミリモル)を用いた
1サイクルづつの8回のカップリングサイクルを行っ
た。Example 15 Ac- [Ala 2 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , A
sp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys
21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 3
3) -NH 2] Benzhydrylamine resin (1.5 g, 0.4 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bachem)
Therefore, as in Example 11, Applied Bios
Solid phase synthesis was performed on a systems model 430A peptide synthesizer. Boc-Thr (Bzl) (61
9 mg, 2.0 mmol), Boc-Leu (499 m
g, 2.0 mmol), Boc-Val (435 mg,
2.0 mmol), Boc-Asp (OFm) (822
mg, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 m
g, 2.0 mmol), Boc-Leu (499 mg,
2.0 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB)
(880 mg, 2.0 mmol), and Boc-Lys
Eight coupling cycles were performed with (Fmoc) (938 mg, 2.0 mmol), one cycle each.
【0246】その後この樹脂を原案2の段階1−11を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、20mL
の1%DIPEA/DMF中でBOP(356mg、
0.8ミリモル)と2時間反応させた。Kaiserニ
ンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案2の段階1
3−16を用いて洗浄し、真空下で乾燥して1.9gの
Boc−オクタペプチド樹脂を得た。This resin was then selectively deprotected by treating it using stage 1-11 of Proposal 2 to give 20 mL.
BOP (356 mg, in 1% DIPEA / DMF)
(0.8 mmol) and reacted for 2 hours. Kaiser ninhydrin analysis was negative. Resin 1 in draft 1
Washed with 3-16 and dried under vacuum to give 1.9 g of Boc-octapeptide resin.
【0247】この樹脂の0.95g(0.2ミリモル)
につき、実施例11と同様に再度Applied Bi
osystemsモデル430Aペプチド合成器上で固
相合成した。それぞれBoc−Lys(2−Cl−Z)
(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(3
78mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(378
mg、2.0ミリモル)、Boc−Nle(462m
g、2.0ミリモル)、Boc−Gln(493mg、
2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)
(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Arg(T
os)(856mg、2.0ミリモル)、Boc−Le
u(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Lys
(2−Cl−Z)(830mg、2.0ミリモル)、B
oc−Thr(Bzl)(618mg、2.0ミリ
モ)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(880m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asn(464mg、
2.0ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(63
0mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)
(618mg、2.0ミリモル)、Boc−Phe(5
31mg、2.0ミリモル)、Boc−Val(435
mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(378m
g、2.0ミリモル)及びBoc−Asp(OcHx)
(630mg、2.0ミリモル)を用いた1回づつの1
8回のカップリングサイクルを行い、Boc−ヘキサデ
カペプチド樹脂を得た。0.95 g (0.2 mmol) of this resin
Therefore, as in Example 11, again, Applied Bi is used.
Solid phase synthesis was performed on an ossystems model 430A peptide synthesizer. Boc-Lys (2-Cl-Z) respectively
(830 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (3
78 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (378
mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (462 m
g, 2.0 mmol), Boc-Gln (493 mg,
2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z)
(830 mg, 2.0 mmol), Boc-Arg (T
os) (856 mg, 2.0 mmol), Boc-Le
u (499 mg, 2.0 mmol), Boc-Lys
(2-Cl-Z) (830 mg, 2.0 mmol), B
oc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0 mm), Boc-Tyr (2,6-DCB) (880 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 mg,
2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (63
0 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr (Bzl)
(618 mg, 2.0 mmol), Boc-Phe (5
31 mg, 2.0 mmol), Boc-Val (435
mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (378 m
g, 2.0 mmol) and Boc-Asp (OcHx)
1 each with 630 mg (2.0 mmol)
Eight coupling cycles were performed to obtain a Boc-hexadecapeptide resin.
【0248】この樹脂の0.77g(0.1ミリモル)
につき実施例2と同様に上記の原案を用いて固相合成を
行った。それぞれBoc−Ala(76mg、0.4ミ
リモル)及びBoc−His(Tos)(328mg、
0.8ミリモル)を用いた1回づつのサイクルの2回の
カップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂につき、
原案1の段階1−8を行い、20mLの6%DIPEA
/メチレンクロリド中の0.5mLの酢酸無水物で60
分間処理した。樹脂を段階10−14を用いて洗浄し、
真空下で乾燥し、0.74gを得た。0.77 g (0.1 mmol) of this resin
In the same manner as in Example 2, solid phase synthesis was performed using the above draft. Boc-Ala (76 mg, 0.4 mmol) and Boc-His (Tos) (328 mg, respectively)
Two coupling cycles, one cycle each with 0.8 mmol) were performed. Per peptide resin,
Perform steps 1-8 of Draft 1 and add 20 mL of 6% DIPEA.
/ 60 mL with 0.5 mL acetic anhydride in methylene chloride
Processed for a minute. Wash the resin using steps 10-14,
Drying under vacuum gave 0.74 g.
【0249】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、172mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、110mgの
半精製生成物を得た。この材料を、22−37%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、40.0mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3261.7、測定値3261.8。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 172 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 110 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run with a linear concentration gradient of 22-37%.
Further purification by C gave 40.0 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated 3261.7, found 3261.8.
【0250】実施例16 Ac−〔N−Me−Ala1,Lys12,Nle17,A
la19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシク
ロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQID N
O:34)−NH2〕の合成 実施例15からの0.77g(0.1ミリモル)のBo
c−ヘキサコサペプチド樹脂につき、実施例2と同様に
上記の原案を用いて固相合成を行った。それぞれBoc
−Ser(Bzl)(118mg、0.4ミリモル)及
びBoc−N−Me−Ala(81mg、0.4ミリモ
ル)を用いた1回づつのサイクルの2回のカップリング
サイクルを行った。ペプチド樹脂につき、原案1の段階
1−8を行い、20mLのDMF中でBOP(442m
g、1.0ミリモル)、酢酸(57mL、1.0ミリモ
ル)及びDIPEA(523mL、3.0ミリモル)で
6時間、及び20mLの6%DIPEA/メチレンクロ
リド中の0.5mLの酢酸無水物で60分間処理した。
樹脂を段階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、0.73gを得た。Example 16 Ac- [N-Me-Ala 1 , Lys 12 , Nle 17 , A
la 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQID N
O: 34) Bo of 0.77 g (0.1 mmol) from Example 15 -NH 2]
For the c-hexacosapeptide resin, solid-phase synthesis was carried out in the same manner as in Example 2 using the above-mentioned draft. Boc respectively
Two coupling cycles of -Ser (Bzl) (118 mg, 0.4 mmol) and Boc-N-Me-Ala (81 mg, 0.4 mmol), one cycle each, were performed. For peptide resin, perform steps 1-8 of Draft 1 and add BOP (442 m) in 20 mL DMF.
g, 1.0 mmol), acetic acid (57 mL, 1.0 mmol) and DIPEA (523 mL, 3.0 mmol) for 6 hours, and 0.5 mL acetic anhydride in 20 mL 6% DIPEA / methylene chloride. It was treated for 60 minutes.
The resin was washed using steps 10-14 and dried under vacuum, yielding 0.73g.
【0251】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、191mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、138mgの
半精製生成物を得た。この材料を、22−37%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、28.0mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3225.4、測定値3225.8。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 191 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 138 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run with a linear concentration gradient of 22-37%.
Further purification by C gave 28.0 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3225.4, measured, 3225.8.
【0252】実施例17 Ac−〔2−Nal10,Leu12,Nle17,Al
a19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ
(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ IDN
O:35)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(4.0g、1.08ミリモ
ル、100−200ASTMメッシュ、Bachem)
につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成を行
った。それぞれBoc−Thr(Bzl)(1.34
g、4.3ミリモル)、Boc−Leu(925mg、
4.3ミリモル)、Boc−Val(938mg、4.
3ミリモル)、Boc−Asp(OFm)(889m
g、2.1ミリモル)、Boc−Asn(557mg、
2.4ミリモル)、Boc−Leu(925mg、4.
3ミリモル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)
(1.9g、4.3ミリモル)、及びBoc−Lys
(Fmoc)(1.1g、4.3ミリモル)を用いた1
サイクルづつの8回のカップリングサイクルを行った。Example 17 Ac- [2-Nal 10 , Leu 12 , Nle 17 , Al
a 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ IDN
O: 35) -NH 2] Benzhydrylamine resin (4.0 g, 1.08 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bachem)
Therefore, solid phase synthesis was carried out using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Thr (Bzl) (1.34)
g, 4.3 mmol), Boc-Leu (925 mg,
4.3 mmol), Boc-Val (938 mg, 4.
3 mmol), Boc-Asp (OFm) (889 m
g, 2.1 mmol), Boc-Asn (557 mg,
2.4 mmol), Boc-Leu (925 mg, 4.
3 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB)
(1.9 g, 4.3 mmol), and Boc-Lys.
1 with (Fmoc) (1.1 g, 4.3 mmol)
Eight coupling cycles were performed, one for each cycle.
【0253】その後この樹脂を原案2の段階1−11を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、20mL
の1%DIPEA/DMF中でBOP(885mg、
2.0ミリモル)と2時間反応させた。Kaiserニ
ンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案2の段階1
3−16を用いて洗浄した。The resin was then selectively deprotected by treating it using steps 2-11 of Draft 2 to give 20 mL.
BOP (885 mg, in 1% DIPEA / DMF)
(2.0 mmol) and reacted for 2 hours. Kaiser ninhydrin analysis was negative. Resin 1 in draft 1
Washed with 3-16.
【0254】この樹脂につき、Boc−Lys(2−C
l−Z)(1.79g、4.3ミリモル)を用いて1回
のカップリングサイクルを行い、真空下で乾燥して6.
3gのBoc−ノナペプチド樹脂を得た。For this resin, Boc-Lys (2-C
5. 1-Z) (1.79 g, 4.3 mmol) for one coupling cycle, dried under vacuum and 6.
3 g of Boc-nonapeptide resin was obtained.
【0255】この樹脂の1.89g(0.3ミリモル)
につき、それぞれBoc−Ala(227mg、1.2
ミリモル)、Boc−Ala(227mg、1.2ミリ
モル)、Boc−Nle(278mg、1.2ミリモ
ル)、Boc−Gln(325mg、1.32ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(498mg、
1.2ミリモル)、Boc−Arg(Tos)(514
mg、1.2ミリモル)、Boc−Leu(299m
g、1.2ミリモル)、Boc−Leu(498mg、
2.0ミリモル)及びBoc−Thr(Bzl)(37
1mg、1.2ミリモル)を用いた1回づつの9のカッ
プリングサイクルを行い、Boc−オクタデカペプチド
樹脂を得た。1.89 g (0.3 mmol) of this resin
Boc-Ala (227 mg, 1.2
Mmol), Boc-Ala (227 mg, 1.2 mmol), Boc-Nle (278 mg, 1.2 mmol), Boc-Gln (325 mg, 1.32 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) ( 498 mg,
1.2 mmol), Boc-Arg (Tos) (514
mg, 1.2 mmol), Boc-Leu (299 m
g, 1.2 mmol), Boc-Leu (498 mg,
2.0 mmol) and Boc-Thr (Bzl) (37
1 coupling cycle with 1 mg, 1.2 mmol) was performed once to obtain Boc-octadecapeptide resin.
【0256】この樹脂の0.68g(0.1ミリモル)
につき、それぞれBoc−2−Nal(126mg、
0.4ミリモル)、Boc−Asn(102mg、0.
44ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(126
mg、0.4ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)
(124mg、0.4ミリモル)、Boc−Phe(1
06mg、0.4ミリモル)、Boc−Val(87m
g、0.4ミリモル)、Boc−Ala(76mg、
0.4ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(12
6mg、0.4ミリモル)、Boc−Ser(Bzl)
(118mg、0.4ミリモル)及びBoc−His
(Tos)(164mg、0.4ミリモル)を用いた1
回づつのサイクルの10回のカップリングサイクルを行
った。ペプチド樹脂につき、原案1の段階1−8を行
い、20mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中の
0.5mLの酢酸無水物で60分間処理した。樹脂を段
階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、0.8
2gを得た。0.68 g (0.1 mmol) of this resin
Boc-2-Nal (126 mg,
0.4 mmol), Boc-Asn (102 mg, 0.
44 mmol), Boc-Asp (OcHx) (126
mg, 0.4 mmol), Boc-Thr (Bzl)
(124 mg, 0.4 mmol), Boc-Phe (1
06 mg, 0.4 mmol), Boc-Val (87 m
g, 0.4 mmol), Boc-Ala (76 mg,
0.4 mmol), Boc-Asp (OcHx) (12
6 mg, 0.4 mmol), Boc-Ser (Bzl)
(118 mg, 0.4 mmol) and Boc-His
1 using (Tos) (164 mg, 0.4 mmol)
Ten coupling cycles of each cycle were performed. For peptide resin, steps 1-8 of Draft 1 were performed and treated with 0.5 mL acetic anhydride in 20 mL 6% DIPEA / methylene chloride for 60 minutes. The resin is washed using steps 10-14, dried under vacuum, 0.8
2 g was obtained.
【0257】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、261mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、186mgの
半精製生成物を得た。この材料を、30−40%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、60.1mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3296.8、測定値3295.6。The peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 261 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 186 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a linear concentration gradient of 30-40%.
Further purification by C gave 60.1 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3296.8, measured, 3295.6.
【0258】実施例18 Ac−〔O−Me−Tyr10,Leu12,Nle17,A
la19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシク
ロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQID N
O:36)−NH2〕の合成 実施例17からの0.68g(0.1ミリモル)のBo
c−オクタデカペプチド樹脂につき、第19サイクルの
Boc−2−NalをBoc−Tyr(O−Me)(5
9mg、0.2ミリモル)と置換する以外は、実施例1
7と同様にして10回のカップリングサイクルを行い、
0.61gを得た。Example 18 Ac- [O-Me-Tyr 10 , Leu 12 , Nle 17 , A
la 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQID N
O: 36) Bo of 0.68 g (0.1 mmol) from Example 17 -NH 2]
For the c-octadecapeptide resin, the 19th cycle of Boc-2-Nal was added to Boc-Tyr (O-Me) (5
9 mg, 0.2 mmol), but in Example 1
Do 10 coupling cycles as in 7.
0.61 g was obtained.
【0259】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、175mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、136mgの
半精製生成物を得た。この材料を、28−38%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、42.4mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3276.7、測定値3276.0。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 175 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 136 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a 28-38% linear concentration gradient.
Further purification by C gave 42.4 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3276.7, measured, 3276.0.
【0260】実施例19 Ac−〔p−F−Phe6,p−NH2−Phe10,Le
u12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Th
r28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−
(SEQ ID NO:37)−NH2〕の合成 0.625g(0.09ミリモル)のBoc−オクタデ
カペプチド樹脂につき、第19サイクルのBoc−2−
NalをBoc−p−NH(Z)−Phe(166m
g、0.4ミリモル)と、及び第23サイクルのBoc
−PheをBoc−p−F−Phe(113mg、0.
4ミリモル)と置換する以外は、実施例17と同様にし
て10回のカップリングサイクルを行い、0.84gを
得た。Example 19 Ac- [p-F-Phe 6 , p-NH 2 -Phe 10 , Le
u 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Th
r 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac-
(SEQ ID NO: 37) Synthesis of -NH 2] 0.625g of (0.09 mmol) Boc-per octadecadienoic peptide resin, Boc-2-nineteenth cycle
Nal to Boc-p-NH (Z) -Phe (166m
g, 0.4 mmol), and Boc of the 23rd cycle
-Phe to Boc-p-F-Phe (113 mg, 0.
The coupling cycle was repeated 10 times in the same manner as in Example 17 except that 4 mmol) was substituted, to obtain 0.84 g.
【0261】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、182mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、160mgの
半精製生成物を得た。この材料を、25−35%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、47.2mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3279.7、測定値3279.8。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 182 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 160 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a 25-35% linear concentration gradient.
Further purification by C gave 47.2 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3279.7, measured, 3279.8.
【0262】実施例20 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,L
eu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→A
sp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:38)−N
H2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(1.25g、1.0ミリモ
ル、100−200ASTMメッシュ、Bachem)
につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成を行
った。それぞれBoc−Lys(2−Cl−Z)(1.
66g、4.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl
−Z)(1.66g、4.0ミリモル)、Boc−Le
u(925mg、4.0ミリモル)、Boc−Asp
(OFm)(823mg、2.0ミリモル)、Boc−
Asn(511mg、2.2ミリモル)、Boc−Le
u(925mg、4.0ミリモル)、Boc−Tyr
(2,6−DCB)(1.76g、4.0ミリモル)、
及びBoc−Lys(Fmoc)(937mg、2.0
ミリモル)を用いた1サイクルづつの8回のカップリン
グサイクルを行った。Example 20 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , L
eu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → A
sp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 38) -N
Benzhydrylamine resin H 2] (1.25 g, 1.0 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bachem)
Therefore, solid phase synthesis was carried out using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Lys (2-Cl-Z) (1.
66 g, 4.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl)
-Z) (1.66 g, 4.0 mmol), Boc-Le
u (925 mg, 4.0 mmol), Boc-Asp
(OFm) (823 mg, 2.0 mmol), Boc-
Asn (511 mg, 2.2 mmol), Boc-Le
u (925 mg, 4.0 mmol), Boc-Tyr
(2,6-DCB) (1.76 g, 4.0 mmol),
And Boc-Lys (Fmoc) (937 mg, 2.0
8 coupling cycles of 1 cycle each were performed.
【0263】その後この樹脂を原案2の段階1−11を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、20mL
の1%DIPEA/DMF中でBOP(885mg、
2.0ミリモル)と2時間反応させた。Kaiserニ
ンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案2の段階1
3−16を用いて洗浄した。This resin was then selectively deprotected by treating it using stage 1-11 of Proposal 2 to give 20 mL.
BOP (885 mg, in 1% DIPEA / DMF)
(2.0 mmol) and reacted for 2 hours. Kaiser ninhydrin analysis was negative. Resin 1 in draft 1
Washed with 3-16.
【0264】この樹脂につき、Boc−Lys(2−C
l−Z)(1.66g、4.0ミリモル)を用いて1回
のカップリングサイクルを行い、真空下で乾燥して2.
7gのBoc−ノナペプチド樹脂を得た。For this resin, Boc-Lys (2-C
1-Z) (1.66 g, 4.0 mmol) for one coupling cycle, dried under vacuum and 2.
7 g of Boc-nonapeptide resin was obtained.
【0265】この樹脂の0.54g(0.2ミリモル)
につき、実施例8と同様にApplied Biosy
stemsモデル430Aペプチド合成器上で固相合成
を行った。それぞれBoc−Ala(378mg、2.
0ミリモル)、Boc−Ala(378mg、2.0ミ
リモル)、Boc−Nle(462mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Gln(493mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(830mg、
2.0ミリモル)、Boc−Arg(Tos)(856
mg、2.0ミリモル)、Boc−Leu(499m
g、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)Boc−Thr
(Bzl)(618mg、2.0ミリモル)、Boc−
Tyr(2,6−DCB)(880mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Asn(464mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Asp(OcHx)(630mg、2.
0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)(618m
g、2.0ミリモル)、Boc−Phe(531mg、
2.0ミリモル)、Boc−Val(435mg、2.
0ミリモル)、Boc−Ala(378mg、2.0ミ
リモル)、Boc−Asp(OcHx)(630mg、
2.0ミリモル)及びBoc−Ser(Bzl)(59
0mg、2.0ミリモル)を用いた1回づつのサイクル
の18回のカップリングサイクルを行い、1.16gの
Boc−ヘプタコサペプチド樹脂を得た。0.54 g (0.2 mmol) of this resin
Therefore, as in Example 8, Applied Biosy
Solid phase synthesis was performed on a tems model 430A peptide synthesizer. Boc-Ala (378 mg, 2.
0 mmol), Boc-Ala (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (462 mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493 mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z). (830 mg,
2.0 mmol), Boc-Arg (Tos) (856
mg, 2.0 mmol), Boc-Leu (499 m
g, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol) Boc-Thr
(Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), Boc-
Tyr (2,6-DCB) (880 mg, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (630 mg, 2.
0 mmol), Boc-Thr (Bzl) (618 m
g, 2.0 mmol), Boc-Phe (531 mg,
2.0 mmol), Boc-Val (435 mg, 2.
0 mmol), Boc-Ala (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (630 mg,
2.0 mmol) and Boc-Ser (Bzl) (59
18 coupling cycles of 1 cycle each with 0 mg, 2.0 mmol) were carried out to give 1.16 g of Boc-heptacosapeptide resin.
【0266】この樹脂の0.54g(0.1ミリモル)
につき、Boc−His(Tos)(819mg、2.
0ミリモル)を用いて1回のカップリングサイクルを行
い、原案1の段階1−8を行い、20mLの6%DIP
EA/メチレンクロリド中の0.5mLの酢酸無水物で
60分間処理した。樹脂を段階10−14を用いて洗浄
し、真空下で乾燥し、0.5gを得た。0.54 g (0.1 mmol) of this resin
Boc-His (Tos) (819 mg, 2.
0 mmol) for one coupling cycle, steps 1-8 of Draft 1, 20 mL of 6% DIP.
Treated with 0.5 mL acetic anhydride in EA / methylene chloride for 60 minutes. The resin was washed using steps 10-14 and dried under vacuum, yielding 0.5g.
【0267】ペプチド樹脂を、5mLのHF及び0.5
mLのアニソールを用いる以外は実施例7と同様にして
脱保護し、127mgの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例3と同様のゲル濾過により精製し、74.6
mgの半精製生成物を得た。この材料を、24−34%
の直線状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取
HPLCによりさらに精製し、17.1mgの白色非晶
質粉末を得た。この化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3333.8、測定値3333.4。Peptide resin was treated with 5 mL HF and 0.5
Deprotection was performed in the same manner as in Example 7 except that mL of anisole was used to obtain 127 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3, 74.6
Obtained mg of semi-purified product. 24-34% of this material
Further purification was carried out by the same preparative HPLC as in Example 3 except that the linear concentration gradient in Example 1 was used to obtain 17.1 mg of a white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3333.8, Measured 3333.4.
【0268】実施例21 Ac−〔N−Me−Ala1,Lys12,Nle17,A
la19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP
シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ I
D NO:39)−NH2〕の合成 実施例20からの0.58g(0.1ミリモル)のBo
c−ヘプタコサペプチド樹脂につき、Boc−N−Me
−Ala(81mg、0.4ミリモル)を用いて1回の
カップリングサイクルを行い、原案1の段階1−8を行
い、20mLのDMF中でBOP(443mg、1.0
ミリモル)、酢酸(57mL、1.0ミリモル)及びD
IPEA(523mL、3.0ミリモル)で6時間、及
び20mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中の
0.5mLの酢酸無水物で60分間処理した。樹脂を原
案1の段階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、0.4gを得た。Example 21 Ac- [N-Me-Ala 1 , Lys 12 , Nle 17 , A
la 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP
Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ I
Synthesis of D NO: 39) -NH 2 ]. 0.58 g (0.1 mmol) Bo from Example 20
Boc-N-Me per c-heptacosapeptide resin
-Ala (81 mg, 0.4 mmol) was used for one coupling cycle, steps 1-8 of Draft 1 were performed and BOP (443 mg, 1.0 mg) in 20 mL DMF.
Mmol), acetic acid (57 mL, 1.0 mmol) and D
Treated with IPEA (523 mL, 3.0 mmol) for 6 hours and 0.5 mL acetic anhydride in 20 mL 6% DIPEA / methylene chloride for 60 minutes. The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1 and dried under vacuum to give 0.4 g.
【0269】ペプチド樹脂を、実施例20と同様にして
脱保護し、165mgの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例3と同様のゲル濾過により精製し、101m
gの半精製生成物を得た。この材料を、24−34%の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取H
PLCによりさらに精製し、19.8mgの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3281.8、測定値3281.9。The peptide resin was deprotected as in Example 20 to give 165 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3, 101 m
g of semi-purified product was obtained. Preparative H as in Example 3 except that this material was run with a linear concentration gradient of 24-34%.
Further purification by PLC gave 19.8 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3281.8, Measured 3281.9.
【0270】実施例22 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,A
sp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(L
ys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ IDNO:4
0)−NH2〕の合成 実施例20からの0.54g(0.2ミリモル)のBo
c−ノナペプチド樹脂につき、実施例8と同様にApp
lied Biosystemsモデル430Aペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれBoc−Al
a(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Nle(4
62mg、2.0ミリモル)、Boc−Gln(493
mg、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Arg
(Tos)(856mg、2.0ミリモル)、Boc−
Leu(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Ly
s(2−Cl−Z)(830mg、2.0ミリモル)、
Boc−Thr(Bzl)(618mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(880m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asn(464mg、
2.0ミリモル)、Boc−Glu(OBzl)(67
5mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)
(618mg、2.0ミリモル)、Boc−Phe(5
31mg、2.0ミリモル)、Boc−Val(435
mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(378m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)
(630mg、2.0ミリモル)及びBoc−Ser
(Bzl)(590mg、2.0ミリモル)を用いた1
回づつのサイクルの18回のカップリングサイクルを行
い、0.58gのBoc−ヘプタコサペプチド樹脂を得
た。Example 22 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , A
sp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (L
ys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ IDNO: 4
0) -NH 2 ]. 0.54 g (0.2 mmol) Bo from Example 20
For c-nonapeptide resin, as in Example 8, App
Solid phase synthesis was performed on a Lied Biosystems model 430A peptide synthesizer. Boc-Al respectively
a (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala
(378 mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (4
62 mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493)
mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Arg
(Tos) (856 mg, 2.0 mmol), Boc-
Leu (499 mg, 2.0 mmol), Boc-Ly
s (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0 mmol),
Boc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB) (880 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 mg,
2.0 mmol), Boc-Glu (OBzl) (67
5 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr (Bzl)
(618 mg, 2.0 mmol), Boc-Phe (5
31 mg, 2.0 mmol), Boc-Val (435
mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (378 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx)
(630 mg, 2.0 mmol) and Boc-Ser
1 with (Bzl) (590 mg, 2.0 mmol)
Eighteen coupling cycles of each cycle were performed, yielding 0.58 g of Boc-heptacosapeptide resin.
【0271】この樹脂につき、Boc−His(To
s)(164mg、0.4ミリモル)を用いて1回のカ
ップリングサイクルを行い、原案1の段階1−8を行
い、20mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中の
0.5mLの酢酸無水物で60分間処理した。樹脂を原
案1の段階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、0.53gを得た。For this resin, Boc-His (To
s) (164 mg, 0.4 mmol) for one coupling cycle, steps 1-8 of Prototype 1 were performed with 0.5 mL acetic anhydride in 20 mL 6% DIPEA / methylene chloride. It was treated for 60 minutes. The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1 and dried under vacuum to give 0.53 g.
【0272】ペプチド樹脂を、5mLのHF及び0.5
mLのアニソールを用いる以外は実施例7と同様にして
脱保護し、151mgの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例3と同様のゲル濾過により精製し、110m
gの半精製生成物を得た。この材料を、23.5−3
3.5%の直線状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同
様の分取HPLCによりさらに精製し、22.8mgの
白色非晶質粉末を得た。この化合物は、HPLCにより
均一であり、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−M
S:MH計算値3347.9、測定値3347.0。Peptide resin was treated with 5 mL HF and 0.5
Deprotection was performed in the same manner as in Example 7 except that mL of anisole was used to obtain 151 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3, 110 m
g of semi-purified product was obtained. This material is 23.5-3
Further purification was carried out by preparative HPLC as in Example 3, except that a linear concentration gradient of 3.5% was used to obtain 22.8 mg of a white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-M
S: MH calculated, 3347.9, measured, 3347.0.
【0273】実施例23 Ac−〔O−Me−Tyr10,Lys12,Nle17,A
la19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシク
ロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQID N
o:41)−NH2〕の合成 実施例17からの1.84g(0.3ミリモル)のBo
c−ノナペプチド樹脂につき、実施例8と同様にApp
lied Biosystemsモデル430Aペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれBoc−Al
a(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Nle(4
62mg、2.0ミリモル)、Boc−Gln(493
mg、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Arg
(Tos)(856mg、2.0ミリモル)、Boc−
Leu(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Ly
s(2−Cl−Z)(830mg、2.0ミリモル)及
びBoc−Thr(Bzl)(618mg、2.0ミリ
モル)を用いた1サイクルづつの9回のカップリングサ
イクルを行い、2.2gのBoc−オクタデカペプチド
樹脂を得た。Example 23 Ac- [O-Me-Tyr 10 , Lys 12 , Nle 17 , A
la 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQID N
o: 41) Bo of 1.84 g (0.3 mmol) from Example 17 -NH 2]
For c-nonapeptide resin, as in Example 8, App
Solid phase synthesis was performed on a Lied Biosystems model 430A peptide synthesizer. Boc-Al respectively
a (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala
(378 mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (4
62 mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493)
mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Arg
(Tos) (856 mg, 2.0 mmol), Boc-
Leu (499 mg, 2.0 mmol), Boc-Ly
Nine coupling cycles were performed with s (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0 mmol) and Boc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), 2.2 g. Boc-octadecapeptide resin was obtained.
【0274】この樹脂の0.73g(0.1ミリモル)
につき、それぞれBoc−Tyr(O−Me)(59m
g、0.2ミリモル)、Boc−Asn(102mg、
0.44ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(1
26mg、0.4ミリモル)、Boc−Thr(Bz
l)(124mg、0.4ミリモル)、Boc−Phe
(106mg、0.4ミリモル)、Boc−Val(8
7mg、0.4ミリモル)、Boc−Ala(76m
g、0.4ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)
(126mg、0.4ミリモル)、Boc−Ser(B
zl)(118mg、0.4ミリモル)及びBoc−H
is(Tos)(164mg、0.4ミリモル)を用い
た1回づつのサイクルの10回のカップリングサイクル
を行った。ペプチド樹脂につき原案1の段階1−8を行
い、20mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中の
0.5mLの酢酸無水物で60分間処理した。樹脂を原
案1の段階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、0.77gを得た。0.73 g (0.1 mmol) of this resin
Each, Boc-Tyr (O-Me) (59m
g, 0.2 mmol), Boc-Asn (102 mg,
0.44 mmol), Boc-Asp (OcHx) (1
26 mg, 0.4 mmol), Boc-Thr (Bz
l) (124 mg, 0.4 mmol), Boc-Phe
(106 mg, 0.4 mmol), Boc-Val (8
7 mg, 0.4 mmol), Boc-Ala (76 m
g, 0.4 mmol), Boc-Asp (OcHx)
(126 mg, 0.4 mmol), Boc-Ser (B
zl) (118 mg, 0.4 mmol) and Boc-H
Ten coupling cycles were performed with is (Tos) (164 mg, 0.4 mmol), one cycle each. Steps 1-8 of Draft 1 were performed on the peptide resin and treated with 0.5 mL acetic anhydride in 20 mL 6% DIPEA / methylene chloride for 60 minutes. The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1 and dried under vacuum to give 0.77 g.
【0275】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、187mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、131mgの
半精製生成物を得た。この材料を、26−36%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、5.3mgの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値3
291.8、測定値3291.7。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 187 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 131 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a 26-36% linear concentration gradient.
Further purification by C gave 5.3 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated value 3
291.8, found 3291.7.
【0276】実施例24 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,A
sp25,Leu26,Lys27,28,Ala29-31〕−V
IPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ
ID:42)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(1.1g、0.5ミリモ
ル、200−400ASTMメッシュ、Biomeg
a)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。それぞれBoc−Ala(378mg、2.
0ミリモル)、Boc−Ala(378mg、2.0ミ
リモル)、Boc−Ala(378mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(830mg、
2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)
(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Leu(4
99mg、2.0ミリモル)、Boc−Asp(OF
m)(823g、2.0ミリモル)、Boc−Asn
(511mg、2.2ミリモル)、Boc−Leu(4
99mg、2.0ミリモル)、Boc−Tyr(2,6
−DCB)(881mg、2.0ミリモル)、Boc−
Lys(Fmoc)(936mg、2.0ミリモル)、
Boc−Lys(2−Cl−Z)(830mg、2.0
ミリモル)及びBoc−Ala(378mg、2.0ミ
リモル)を用いた1サイクルづつの13回のカップリン
グサイクルを行った。Example 24 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , A
sp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Ala 29-31 ] -V
IP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ
ID: 42) -NH 2] Benzhydrylamine resin (1.1 g, 0.5 mmol, 200-400ASTM mesh, Biomeg
For a), solid-phase synthesis was carried out using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Ala (378 mg, 2.
0 mmol), Boc-Ala (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) (830 mg,
2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z)
(830 mg, 2.0 mmol), Boc-Leu (4
99 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (OF
m) (823 g, 2.0 mmol), Boc-Asn
(511 mg, 2.2 mmol), Boc-Leu (4
99 mg, 2.0 mmol), Boc-Tyr (2,6
-DCB) (881 mg, 2.0 mmol), Boc-
Lys (Fmoc) (936 mg, 2.0 mmol),
Boc-Lys (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0
Mmol) and Boc-Ala (378 mg, 2.0 mmol), 13 cycles of 1 cycle each.
【0277】その後この樹脂を原案2の段階1−11を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、20mL
の1%DIPEA/DMF中でBOP(443mg、
1.0ミリモル)と1時間反応させた。Kaiserニ
ンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案2の段階1
3−16を用いて洗浄し、真空下で乾燥して2.02g
のBoc−トリデカペプチド樹脂を得た。The resin was then selectively deprotected by treating it using steps 1-11 of Draft 2 to give 20 mL.
In 1% DIPEA / DMF (443 mg,
(1.0 mmol) and reacted for 1 hour. Kaiser ninhydrin analysis was negative. Resin 1 in draft 1
Washed with 3-16, dried under vacuum 2.02g
Of Boc-tridecapeptide resin was obtained.
【0278】この樹脂の0.8g(0.2ミリモル)に
つき、実施例8と同様にApplied Biosys
temsモデル430Aペプチド合成器上で固相合成を
行った。それぞれBoc−Ala(378mg、2.0
ミリモル)、Boc−Nle(462mg、2.0ミリ
モル)、Boc−Gln(493mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(830mg、
2.0ミリモル)、Boc−Arg(Tos)(856
mg、2.0ミリモル)、Boc−Leu(499m
g、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr
(Bzl)(618mg、2.0ミリモル)、Boc−
Tyr(2,6−DCB)(880mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Asn(464mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Asp(OcHx)(630mg、2.
0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)(618m
g、2.0ミリモル)、Boc−Phe(531mg、
2.0ミリモル)、Boc−Val(435mg、2.
0ミリモル)、Boc−Ala(378mg、2.0ミ
リモル)、及びBoc−Asp(OcHx)(630m
g、2.0ミリモル)を用いた1回づつのサイクルの1
6回のカップリングサイクルを行い、1.2gのBoc
−ノナコサペプチド樹脂を得た。For 0.8 g (0.2 mmol) of this resin, as in Example 8, Applied Biosys
Solid phase synthesis was performed on a tems model 430A peptide synthesizer. Boc-Ala (378 mg, 2.0, respectively)
Mmol), Boc-Nle (462 mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493 mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) (830 mg,
2.0 mmol), Boc-Arg (Tos) (856
mg, 2.0 mmol), Boc-Leu (499 m
g, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr
(Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), Boc-
Tyr (2,6-DCB) (880 mg, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (630 mg, 2.
0 mmol), Boc-Thr (Bzl) (618 m
g, 2.0 mmol), Boc-Phe (531 mg,
2.0 mmol), Boc-Val (435 mg, 2.
0 mmol), Boc-Ala (378 mg, 2.0 mmol), and Boc-Asp (OcHx) (630 m
g, 2.0 mmol) 1 of each cycle with
6 coupling cycles, 1.2 g Boc
-A nonacosa peptide resin was obtained.
【0279】この樹脂の0.6g(0.1ミリモル)に
つき、それぞれBoc−Ser(Bzl)(590m
g、2.0ミリモル)及びBoc−His(Tos)
(819mg、2.0ミリモル)を用いて2回のカップ
リングサイクルを行い、0.72gを得た。この樹脂に
つき原案1の段階1−8を行い、20mLの6%DIP
EA/メチレンクロリド中の0.5mLの酢酸無水物で
60分間処理した。樹脂を原案1の段階10−14を用
いて洗浄し、真空下で乾燥し、0.645gを得た。For each 0.6 g (0.1 mmol) of this resin, Boc-Ser (Bzl) (590 m
g, 2.0 mmol) and Boc-His (Tos)
Two coupling cycles were performed using (819 mg, 2.0 mmol) to obtain 0.72 g. Perform steps 1-8 of Draft 1 for this resin and add 20 mL of 6% DIP.
Treated with 0.5 mL acetic anhydride in EA / methylene chloride for 60 minutes. The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1 and dried under vacuum to give 0.645 g.
【0280】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、280mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、160mgの
半精製生成物を得た。この材料を、22−32%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、23.1mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3561.1、測定値3560.8。The peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 280 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 160 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run with a linear concentration gradient of 22-32%.
Further purification by C gave 23.1 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3561.1, found 3560.8.
【0281】実施例25 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Leu26,Lys27,28Al
a29-31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)
〔Ac−(SEQ ID No:43)−NH2〕の合
成 実施例24からの0.6g(0.1ミリモル)のBoc
−ノナコサペプチド樹脂につき、それぞれBoc−Se
r(Bzl)(590mg、2.0ミリモル)及びBo
c−His(Tos)(819mg、2.0ミリモル)
を用いて上記の通り2回のカップリングサイクルを行
い、0.68gを得た。この樹脂につき原案1の段階1
−8を行い、20mLの6%DIPEA/メチレンクロ
リド中の0.5mLの酢酸無水物で60分間処理した。
樹脂を原案1の段階10−14を用いて洗浄し、真空下
で乾燥し、0.56gを得た。Example 25 Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Al
a 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 Al
a 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ).
Boc of 0.6 g (0.1 mmol) from Example 24: [Ac- (SEQ ID No 43) -NH 2 ]
-For each nonacosa peptide resin, Boc-Se
r (Bzl) (590 mg, 2.0 mmol) and Bo
c-His (Tos) (819 mg, 2.0 mmol)
Was subjected to two coupling cycles as above to give 0.68 g. Draft 1 step 1 for this resin
-8 was performed and treated with 0.5 mL acetic anhydride in 20 mL 6% DIPEA / methylene chloride for 60 minutes.
The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1 and dried under vacuum to give 0.56 g.
【0282】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、160mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、70mgの半
精製生成物を得た。この材料を、25−35%の直線状
濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPLC
によりさらに精製し、21.8mgの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値3
545.1、測定値3545.3。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 160 mg of crude peptide. The peptide
Purification was performed by gel filtration as in Example 3 to obtain 70 mg of semi-purified product. Preparative HPLC as in Example 3 except that this material was run on a 25-35% linear concentration gradient.
Was further purified by to obtain 21.8 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated value 3
545.1, found 3545.3.
【0283】実施例26 Ac−〔N−Me−Ala1,Glu8,Lys12,Nl
e17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕
−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(S
EQ ID No:44)−NH2〕の合成 実施例20からの1.1g(0.4ミリモル)のBoc
−ノナペプチド樹脂につき、実施例8と同様にAppl
ied Biosystemsモデル430Aペプチド
合成器上で固相合成を行った。それぞれBoc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(3
78mg、2.0ミリモル)、Boc−Nle(462
mg、2.0ミリモル)、Boc−Gln(493m
g、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Arg
(Tos)(856mg、2.0ミリモル)、Boc−
Leu(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Ly
s(2−Cl−Z)(830mg、2.0ミリモル)、
Boc−Thr(Bzl)(618mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(880m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asn(464mg、
2.0ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(63
0mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)
(618mg、2.0ミリモル)、Boc−Phe(5
31mg、2.0ミリモル)、Boc−Val(435
mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(378m
g、2.0ミリモル)及びBoc−Asp(OcHx)
(630mg、2.0ミリモル)を用いた1回づつのサ
イクルで17回のカップリングサイクルを行い、2.2
4gのBoc−ヘキサコサペプチド樹脂を得た。Example 26 Ac- [N-Me-Ala 1 , Glu 8 , Lys 12 , Nl
e 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ]
-VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (S
EQ ID No: 44) Boc of 1.1 g (0.4 mmol) from Example 20 -NH 2]
-For nonapeptide resin, as in Example 8, Appl
Solid phase synthesis was performed on an ied Biosystems model 430A peptide synthesizer. Boc-Ala respectively
(378 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (3
78 mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (462
mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493 m
g, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Arg
(Tos) (856 mg, 2.0 mmol), Boc-
Leu (499 mg, 2.0 mmol), Boc-Ly
s (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0 mmol),
Boc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB) (880 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 mg,
2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (63
0 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr (Bzl)
(618 mg, 2.0 mmol), Boc-Phe (5
31 mg, 2.0 mmol), Boc-Val (435
mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (378 m
g, 2.0 mmol) and Boc-Asp (OcHx)
2.2 cycles of (630 mg, 2.0 mmol) were performed, each with 17 coupling cycles.
4 g of Boc-hexacosapeptide resin was obtained.
【0284】この樹脂の1.1g(0.2ミリモル)に
つき、Boc−Ser(Bzl)(238mg、0.8
ミリモル)及びBoc−N−Me−Ala(163m
g、0.8ミリモル)を用いた2回のカップリングサイ
クルを行い、原案1の段階1−8を行い、20mLDM
F中のBOP−C1(100mg、0.2ミリモル)、
酢酸(23mL、0.2ミリモル)及びDIPEA(1
40mL、0.4ミリモル)で1時間処理した。樹脂を
原案1の段階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、0.95gを得た。For every 1.1 g (0.2 mmol) of this resin, Boc-Ser (Bzl) (238 mg, 0.8
Mmol) and Boc-N-Me-Ala (163m
g, 0.8 mmol) for 2 times, and steps 1 to 8 of the draft 1 were performed, and 20 mLDM
BOP-C1 (100 mg, 0.2 mmol) in F,
Acetic acid (23 mL, 0.2 mmol) and DIPEA (1
40 mL, 0.4 mmol) for 1 hour. The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1 and dried under vacuum to give 0.95 g.
【0285】このペプチド樹脂を、実施例7と同様にし
て脱保護し、245mgの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例3と同様のゲル濾過により精製し、165m
gの半精製生成物を得た。この材料を、25−35%の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取H
PLCによりさらに精製し、33.7mgの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3295.8、測定値3294.5。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 245 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 to yield 165 m
g of semi-purified product was obtained. Preparative H as in Example 3 except that this material was run in a 25-35% linear concentration gradient.
Further purification by PLC gave 33.7 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3295.8, Found 3294.5.
【0286】実施例27 Ac−〔p−F−Phe6,Glu8,Lys12,Nle
17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−
VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SE
Q ID No:45)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(2.49g、2.0ミリモ
ル、100−200ASTMメッシュ、Bachem)
につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成を行
った。それぞれBoc−Lys(2−Cl−Z)(3.
32g、8.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl
−Z)(8.32g、8.0ミリモル)、Boc−Le
u(1.85g、8.0ミリモル)、Boc−Asp
(OFm)(823mg、2.0ミリモル)、Boc−
Asn(1.02g、4.4ミリモル)及びBoc−L
eu(1.05g、8.0ミリモル)を用いた1サイク
ルで6回のカップリングサイクルを行った。樹脂を乾燥
し、0.4ミリモルを取り出した。それぞれBoc−T
yr(2,6−DCB)(2.52g、6.4ミリモ
ル)及びBoc−Lys(Fmoc)(1.87g、
6.4ミリモル)及びBoc−Lys(2−Cl−Z)
(2.65g、6.4ミリモル)を用いた1サイクルの
3回のカップリングサイクルを行った。Example 27 Ac- [p-P-Phe 6 , Glu 8 , Lys 12 , Nle
17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ]-
VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SE
Synthesis of Q ID No: 45) -NH 2 ] Benzhydrylamine resin (2.49 g, 2.0 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bachem).
Therefore, solid phase synthesis was carried out using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Lys (2-Cl-Z) (3.
32 g, 8.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl
-Z) (8.32 g, 8.0 mmol), Boc-Le
u (1.85 g, 8.0 mmol), Boc-Asp
(OFm) (823 mg, 2.0 mmol), Boc-
Asn (1.02 g, 4.4 mmol) and Boc-L
Six coupling cycles were performed with eu (1.05 g, 8.0 mmol) in one cycle. The resin was dried and 0.4 mmol was removed. Boc-T respectively
yr (2,6-DCB) (2.52 g, 6.4 mmol) and Boc-Lys (Fmoc) (1.87 g,
6.4 mmol) and Boc-Lys (2-Cl-Z)
Three coupling cycles of 1 cycle with (2.65 g, 6.4 mmol) were performed.
【0287】その後この樹脂を原案2の段階1−11を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、20mL
の1%DIPEA/DMF中でBOP(1.42g、
3.2ミリモル)と4.5時間反応させた。Kaise
rニンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案2の段
階13−16を用いて洗浄し、乾燥して6.56gのB
oc−ノナペプチド樹脂を得た。This resin was then selectively deprotected by treating it using stage 1-11 of Proposal 2 to give 20 mL.
In 1% DIPEA / DMF of BOP (1.42 g,
(3.2 mmol) and reacted for 4.5 hours. Kaise
The r-ninhydrin assay was negative. The resin is washed using steps 13-16 of Draft 2, dried to give 6.56 g of B
An oc-nonapeptide resin was obtained.
【0288】この樹脂の1.64g(0.4ミリモル)
につき、実施例8と同様にApplied Biosy
stemsモデル430Aペプチド合成器上で固相合成
を行った。それぞれBoc−Ala(378mg、2.
0ミリモル)、Boc−Ala(378mg、2.0ミ
リモル)、Boc−Nle(462mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Gln(493mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(830mg、
2.0ミリモル)、Boc−Arg(Tos)(856
mg、2.0ミリモル)、Boc−Leu(499m
g、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr
(Bzl)(618mg、2.0ミリモル)、Boc−
Tyr(2,6−DCB)(880mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Asn(464mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Asp(OcHx)(630mg、2.
0ミリモル)及びBoc−Thr(Bzl)(618m
g、2.0ミリモル)を用いた1サイクルづつの13回
のカップリングサイクルを行い、2.56gのBoc−
ドコサペプチド樹脂を得た。1.64 g (0.4 mmol) of this resin
Therefore, as in Example 8, Applied Biosy
Solid phase synthesis was performed on a tems model 430A peptide synthesizer. Boc-Ala (378 mg, 2.
0 mmol), Boc-Ala (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (462 mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493 mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z). (830 mg,
2.0 mmol), Boc-Arg (Tos) (856
mg, 2.0 mmol), Boc-Leu (499 m
g, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr
(Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), Boc-
Tyr (2,6-DCB) (880 mg, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (630 mg, 2.
0 mmol) and Boc-Thr (Bzl) (618 m
g, 2.0 mmol) for 13 cycles of 1 cycle each with 2.56 g of Boc-
A docosapeptide resin was obtained.
【0289】この樹脂の0.64g(0.1ミリモル)
につきそれぞれ、Boc−p−F−Phe(283m
g、1.0ミリモル)、Boc−Val(218mg、
1.0ミリモル)、Boc−Ala(189mg、1.
0ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(315m
g、1.0ミリモル)、Boc−Ser(Bzl)(2
95mg、1.0ミリモル)及びBoc−His(To
s)(818mg、2.0ミリモル)を用いた1回づつ
のサイクルの6回のカップリングサイクルを行った。こ
の樹脂につき原案1の段階1−8を行い、20mLの6
%DIPEA/メチレンクロリド中の0.5mLの酢酸
無水物で60分間処理した。樹脂を段階10−14を用
いて洗浄し、真空下で乾燥し、0.69gを得た。0.64 g (0.1 mmol) of this resin
Each, Boc-p-F-Phe (283m
g, 1.0 mmol), Boc-Val (218 mg,
1.0 mmol), Boc-Ala (189 mg, 1.
0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (315 m
g, 1.0 mmol), Boc-Ser (Bzl) (2
95 mg, 1.0 mmol) and Boc-His (To
s) (818 mg, 2.0 mmol) with 6 cycles of 1 coupling each. Perform steps 1-8 of Draft 1 for this resin to give 20 mL of 6
Treated with 0.5 mL acetic anhydride in% DIPEA / methylene chloride for 60 minutes. The resin was washed using steps 10-14 and dried under vacuum, yielding 0.69g.
【0290】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、224mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、213mgの
半精製生成物を得た。この材料を、27−37%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、70.5mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3365.9、測定値3565.6。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 224 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 213 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3, except that this material was run in a linear concentration gradient of 27-37%.
Further purification by C gave 70.5 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3365.9, found 3565.6.
【0291】実施例28 Ac−〔1−Nal6,Glu8,Lys12,Nle17,
Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VI
Pシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ
ID No:46)−NH2〕の合成 実施例27のBoc−ドコサペプチド樹脂の1.28g
(0.2ミリモル)につき、第1サイクルのBoc−p
−F−PheをBoc−1−Nal(315mg、1.
0ミリモル)に置換する以外は、実施例27と同様に6
回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂につ
き原案1の段階1−8を行い、20mLの6%DIPE
A/メチレンクロリド中の0.5mLの酢酸無水物で6
0分間処理した。樹脂を段階10−14を用いて洗浄
し、真空下で乾燥し、1.41gを得た。Example 28 Ac- [1-Nal 6 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 ,
Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VI
P-cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ
ID No: 46) -NH 2] of Example 27 Boc- docosapeptide peptide resin 1.28g
(0.2 mmol) of Boc-p in the first cycle
-F-Phe was added to Boc-1-Nal (315 mg, 1.
0 mmol) and replaced by 6 as in Example 27.
One coupling cycle was performed. Perform steps 1-8 of Draft 1 on the peptide resin and add 20 mL of 6% DIPE.
A / 6 with 0.5 mL acetic anhydride in methylene chloride
It was processed for 0 minutes. The resin was washed using steps 10-14 and dried under vacuum, yielding 1.41g.
【0292】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、420mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、305mgの
半精製生成物を得た。この材料を、25−35%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、66.9mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3398.0、測定値3398.8。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 420 mg of crude peptide. The peptide
Purification was carried out by gel filtration as in Example 3 to obtain 305 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a 25-35% linear concentration gradient.
Further purification by C gave 66.9 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3398.0, found, 3398.8.
【0293】実施例29 Ac−〔Glu8,p−NH2−Phe10,Lys12,N
le17,Ala19,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)
〔Ac−(SEQ ID No:45)−NH2〕の合
成 実施例27からの1.64g(0.4ミリモル)のBo
c−ノナペプチド樹脂につき、実施例8と同様にApp
lied Biosystemsモデル430Aペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれBoc−Al
a(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Nle(4
62mg、2.0ミリモル)、Boc−Gln(493
mg、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Arg
(Tos)(856mg、2.0ミリモル)、Boc−
Leu(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Ly
s(2−Cl−Z)(830mg、2.0ミリモル)及
びBoc−Thr(Bzl)(618mg、2.0ミリ
モル)を用いた1回づつのサイクルで9回のカップリン
グサイクルを行い、2.2gのBoc−オクタデカペプ
チド樹脂を得た。Example 29 Ac- [Glu 8 , p-NH 2 -Phe 10 , Lys 12 , N
le 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ).
Bo of 1.64 g (0.4 mmol) from Example 27: [Ac- (SEQ ID No 45) -NH 2 ]
For c-nonapeptide resin, as in Example 8, App
Solid phase synthesis was performed on a Lied Biosystems model 430A peptide synthesizer. Boc-Al respectively
a (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala
(378 mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (4
62 mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493)
mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Arg
(Tos) (856 mg, 2.0 mmol), Boc-
Leu (499 mg, 2.0 mmol), Boc-Ly
Nine coupling cycles were performed with s (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0 mmol) and Boc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0 mmol) in one cycle and 2 Obtained 0.2 g of Boc-octadecapeptide resin.
【0294】この樹脂の1.1g(0.2ミリモル)に
つき、それぞれBoc−p−NH(CBZ)−Phe
(415mg、1.0ミリモル)、Boc−Asn(5
12mg、2.2ミリモル)、Boc−Glu(Bz
l)(675mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr
(Bzl)(620mg、2.0ミリモル)、Boc−
Phe(532mg、2.0ミリモル)、Boc−Va
l(436mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Asp(O
cHx)(630mg、2.0ミリモル)、Boc−S
er(Bzl)(590mg、2.0ミリモル)及びB
oc−His(Tos)(1.64g、4.0ミリモ
ル)を用いた1回づつのサイクルで10回のカップリン
グサイクルを行った。ペプチド樹脂につき原案1の段階
1−8を行い、20mLの6%DIPEA/メチレンク
ロリド中で0.5mLの酢酸で60分間処理した。樹脂
を段階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、
1.45gを得た。For each 1.1 g (0.2 mmol) of this resin, Boc-p-NH (CBZ) -Phe was added.
(415 mg, 1.0 mmol), Boc-Asn (5
12 mg, 2.2 mmol), Boc-Glu (Bz
l) (675 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr
(Bzl) (620 mg, 2.0 mmol), Boc-
Phe (532 mg, 2.0 mmol), Boc-Va
1 (436 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala
(378 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (O
cHx) (630 mg, 2.0 mmol), Boc-S
er (Bzl) (590 mg, 2.0 mmol) and B
Ten coupling cycles were performed with oc-His (Tos) (1.64 g, 4.0 mmol), one cycle each. Steps 1-8 of Draft 1 were performed on the peptide resin and treated with 0.5 mL acetic acid in 20 mL 6% DIPEA / methylene chloride for 60 minutes. The resin was washed using steps 10-14, dried under vacuum,
1.45 g was obtained.
【0295】このペプチド樹脂を、実施例7と同様にし
て脱保護し、580mgの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例3と同様のゲル濾過により精製し、400m
gの半精製生成物を得た。この材料を、22−32%の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取H
PLCによりさらに精製し、60.9mgの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3346.9、測定値3346.8。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 580 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3, 400 m
g of semi-purified product was obtained. Preparative H as in Example 3 except that this material was run with a linear concentration gradient of 22-32%.
Further purification by PLC gave 60.9 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3346.9, Measured 3346.8.
【0296】実施例30 Ac−〔Glu8,O−Me−Tyr10,Lys12,N
le17,Ala19,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)
〔Ac−(SEQ ID No:48)−NH2〕の合
成 実施例29のBoc−オクタデカペプチド樹脂の1.1
g(0.2ミリモル)につき、第1サイクルのBoc−
p−NH(CBZ)−PheをBoc−O−Me−Ty
r(148mg、0.5ミリモル)に置換する以外は、
実施例29と同様に10回のカップリングサイクルを行
った。ペプチド樹脂につき原案1の段階1−8を行い、
20mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中の0.
5mLの酢酸無水物で60分間処理した。樹脂を段階1
0−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、1.45g
を得た。Example 30 Ac- [Glu 8 , O-Me-Tyr 10 , Lys 12 , N
le 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ).
[Ac- (SEQ ID No: 48) -NH 2 ] of Example 29 Boc- octadecadienoic peptide resin 1.1
g (0.2 mmol) of the first cycle Boc-
p-NH (CBZ) -Phe as Boc-O-Me-Ty
Except for substituting r (148 mg, 0.5 mmol)
The coupling cycle was repeated 10 times as in Example 29. Perform steps 1-8 of draft 1 for the peptide resin,
0.1% in 20 mL of 6% DIPEA / methylene chloride.
Treated with 5 mL acetic anhydride for 60 minutes. Resin step 1
Washed with 0-14, dried under vacuum, 1.45 g
I got
【0297】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、555mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、460mgの
半精製生成物を得た。この材料を、25−35%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、152.9mgの白色非晶質粉
末を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、
正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算
値3361.9、測定値3361.7。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 555 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 460 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a 25-35% linear concentration gradient.
Further purification by C gave 152.9 mg of white amorphous powder. The compound is homogeneous by HPLC,
The correct amino acid analysis was shown. FAB-MS: MH calculated, 3361.9, found, 3361.7.
【0298】実施例31 Ac−〔p−F−Phe6,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ
(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID N
o:49)−NH2〕の合成 実施例17からの1.2g(0.2ミリモル)のBoc
−ノナペプチド樹脂につき、実施例8と同様にAppl
ied Biosystemsモデル430Aペプチド
合成器上で固相合成を行った。それぞれBoc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(3
78mg、2.0ミリモル)、Boc−Nle(462
mg、2.0ミリモル)、Boc−Gln(493m
g、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Arg
(Tos)(856mg、2.0ミリモル)、Boc−
Leu(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Ly
s(2−Cl−Z)(830mg、2.0ミリモル)、
Boc−Thr(Bzl)(618mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(880m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asn(464mg、
2.0ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)(63
0mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)
(618mg、2.0ミリモル)を用いた1サイクルづ
つの13回のカップリングサイクルを行い、1.3gの
Boc−ドコサペプチドを得た。Example 31 Ac- [p-P-Phe 6 , Lys 12 , Nle 17 , Al
a 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID N
o: 49) Boc of 1.2 g (0.2 mmol) from Example 17 -NH 2]
-For nonapeptide resin, as in Example 8, Appl
Solid phase synthesis was performed on an ied Biosystems model 430A peptide synthesizer. Boc-Ala respectively
(378 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (3
78 mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (462
mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493 m
g, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Arg
(Tos) (856 mg, 2.0 mmol), Boc-
Leu (499 mg, 2.0 mmol), Boc-Ly
s (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0 mmol),
Boc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB) (880 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 mg,
2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (63
0 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr (Bzl)
Thirteen coupling cycles of (618 mg, 2.0 mmol) each were performed to give 1.3 g of Boc-docosapeptide.
【0299】この樹脂の0.65g(0.1ミリモル)
につき、実施例27と同様の6回のカップリングサイク
ルを行った。ペプチド樹脂につき原案1の段階1−8を
行い、20mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中
で0.5mLの酢酸で60分間処理した。樹脂を段階1
0−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、0.856
gを得た。0.65 g (0.1 mmol) of this resin
Then, the same six coupling cycles as in Example 27 were performed. Steps 1-8 of Draft 1 were performed on the peptide resin and treated with 0.5 mL acetic acid in 20 mL 6% DIPEA / methylene chloride for 60 minutes. Resin step 1
Wash with 0-14, dry under vacuum, 0.856
g was obtained.
【0300】このペプチド樹脂を、実施例7と同様にし
て脱保護し、550mgの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例3と同様のゲル濾過により精製し、225m
gの半精製生成物を得た。この材料を、27−37%の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取H
PLCによりさらに精製し、80.9mgの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3295.7、測定値3296.2。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 550 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3, 225 m
g of semi-purified product was obtained. Preparative H as in Example 3 except that this material was run with a linear concentration gradient of 27-37%.
Further purification by PLC gave 80.9 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3295.7, Found 3296.2.
【0301】実施例32 Ac−〔1−Nal6,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ
(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ IDN
o:50)−NH2〕の合成 実施例31のBoc−ドコサペプチド樹脂の0.65g
(0.1ミリモル)につき、第1サイクルのBoc−p
−F−PheをBoc−1−Nal(315mg、1.
0ミリモル)に置換する以外は、実施例27と同様に6
回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂につ
き原案1の段階1−8を行い、20mLの6%DIPE
A/メチレンクロリド中の0.5mLの酢酸無水物で6
0分間処理した。樹脂を段階10−14を用いて洗浄
し、真空下で乾燥し、0.801gを得た。Example 32 Ac- [1-Nal 6 , Lys 12 , Nle 17 , Al
a 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ IDN
o: 50) -NH 2] Synthesis Example 31 of Boc- docosapeptide peptide resin 0.65g
(0.1 mmol) of Boc-p in the first cycle
-F-Phe was added to Boc-1-Nal (315 mg, 1.
0 mmol) and replaced by 6 as in Example 27.
One coupling cycle was performed. Perform steps 1-8 of Draft 1 on the peptide resin and add 20 mL of 6% DIPE.
A / 6 with 0.5 mL acetic anhydride in methylene chloride
It was processed for 0 minutes. The resin was washed using steps 10-14 and dried under vacuum, yielding 0.801g.
【0302】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、250mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、188mgの
半精製生成物を得た。この材料を、27−37%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、28.0mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3327.8、測定値3328.5。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 250 mg of crude peptide. The peptide
Purification by gel filtration as in Example 3 yielded 188 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3, except that this material was run in a linear concentration gradient of 27-37%.
Further purification by C gave 28.0 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3327.8, found 3328.5.
【0303】実施例33 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Leu26,Lys27,28Gl
y29,30,Thr31〕−VIPシクロ(Lys21→As
p25) 〔Ac−(SEQ ID No:51)−NH
2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(1.1g、0.5ミリモ
ル、200−400ASTMメッシュ、Biomeg
a)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第1サイクルのBoc−AlaをBoc−T
hr(Bzl)(619mg、2.0ミリモル)に、第
2サイクルのBoc−AlaをBoc−Gly(350
mg、2.0ミリモル)に、及び第3サイクルのBoc
−AlaをBoc−Gly(350mg、2.0ミリモ
ル)に置換する以外は、実施例24と同様にして13回
のカップリングサイクルを行い、2.03gのBoc−
トリデカペプチド樹脂を得た。Example 33 Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Al
a 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 Gl
y 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → As
p 25 ) [Ac- (SEQ ID No: 51) -NH
2 ] Synthesis of benzhydrylamine resin (1.1 g, 0.5 mmol, 200-400 ASTM mesh, Biomeg
For a), solid-phase synthesis was carried out using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Ala of the first cycle is replaced with Boc-T
hr (Bzl) (619 mg, 2.0 mmol) was added Boc-Ala from the second cycle to Boc-Gly (350
mg, 2.0 mmol), and Boc of the third cycle
Coupling was performed 13 times in the same manner as in Example 24 except that -Ala was replaced with Boc-Gly (350 mg, 2.0 mmol), and 2.03 g of Boc-
A tridecapeptide resin was obtained.
【0304】この樹脂の1.22g(0.3ミリモル)
につき、実施例8と同様にApplied Biosy
stemsモデル430Aペプチド合成器上で固相合成
を行った。第11サイクルのBoc−Asp(OcH
x)をBoc−Glu(Bzl)(675mg、2.0
ミリモル)に置換する以外は、実施例24と同様に16
回のカップリングサイクルを行い、1.95gのBoc
−ノナコサペプチド樹脂を得た。1.22 g (0.3 mmol) of this resin
Therefore, as in Example 8, Applied Biosy
Solid phase synthesis was performed on a tems model 430A peptide synthesizer. 11th cycle Boc-Asp (OcH
x) to Boc-Glu (Bzl) (675 mg, 2.0
16) as in Example 24, except that
Performed one coupling cycle and 1.95 g Boc
-A nonacosa peptide resin was obtained.
【0305】この樹脂の0.975g(0.15ミリモ
ル)につき、Boc−Ala(378mg、2.0ミリ
モル)及びBoc−His(Tos)(819mg、
2.0ミリモル)を用いて上記の通り2回のカップリン
グサイクルを行い、1.05gを得た。この樹脂につき
原案1の段階1−8を行い、20mLの6%DIPEA
/メチレンクロリド中の0.5mLの酢酸無水物で60
分間処理した。樹脂を原案1の段階10−14を用いて
洗浄し、真空下で乾燥し、0.897gを得た。For 0.975 g (0.15 mmol) of this resin, Boc-Ala (378 mg, 2.0 mmol) and Boc-His (Tos) (819 mg,
(2.0 mmol) was subjected to two coupling cycles as above to give 1.05 g. Perform steps 1-8 of Draft 1 on this resin and add 20 mL of 6% DIPEA.
/ 60 mL with 0.5 mL acetic anhydride in methylene chloride
Processed for a minute. The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1 and dried under vacuum to give 0.897 g.
【0306】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、270mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、150mgの
半精製生成物を得た。この材料を、24−34%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、28.7mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3547.1、測定値3546.9 実施例34 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,A
sp25,Leu26,Lys27,28Gly29,Thr31〕
−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(S
EQ ID No:52)−NH2〕の合成 実施例33のBoc−ノナコサペプチド樹脂の0.97
5g(0.15ミリモル)につき、第1サイクルのBo
c−AlaをBoc−Ser(Bzl)(590mg、
2.0ミリモル)に置換する以外は、実施例33と同様
に2回のカップリングサイクルを行い、0.915gを
得た。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 270 mg of crude peptide. The peptide
Purification was performed by gel filtration as in Example 3 to obtain 150 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3, except that this material was run with a linear concentration gradient of 24-34%.
Further purification by C gave 28.7 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calc 3547.1, measurement value 3546.9 Example 34 Ac- [Glu 8, Lys 12, Nle 17 , Ala 19, A
sp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 Gly 29 , Thr 31 ].
-VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (S
EQ ID No: 52) of -NH 2] of Example 33 Boc-Nonakosapepuchido resin 0.97
5 g (0.15 mmol) of Bo
c-Ala was added to Boc-Ser (Bzl) (590 mg,
The coupling cycle was repeated twice in the same manner as in Example 33 except that the amount was replaced with 2.0 mmol) to obtain 0.915 g.
【0307】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、303mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、180mgの
半精製生成物を得た。この材料を、25−35%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、42.8mgの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値
3563.1、測定値3562.6。The peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 303 mg of crude peptide. The peptide
Purification was performed by gel filtration as in Example 3 to obtain 180 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run in a 25-35% linear concentration gradient.
Further purification by C gave 42.8 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated, 3563.1, measured, 3562.6.
【0308】実施例35 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Al
a19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQID
No:53)−NH2〕の合成 実施例20からの0.27g(0.1ミリモル)のBo
c−ノナペプチド樹脂につき、実施例8と同様にApp
lied Biosystemsモデル430Aペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれBoc−Al
a(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala
(378mg、2.0ミリモル)、Boc−Nle(4
62mg、2.0ミリモル)、Boc−Gln(493
mg、2.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(830mg、2.0ミリモル)、Boc−Arg
(Tos)(856mg、2.0ミリモル)、Boc−
Leu(499mg、2.0ミリモル)、Boc−Ly
s(2−Cl−Z)(830mg、2.0ミリモル)、
Boc−Thr(Bzl)(618mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Tyr(2,6−DCB)(880m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asn(464mg、
2.0ミリモル)、Boc−Glu(Bzl)(675
mg、2.0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)
(618mg、2.0ミリモル)、Boc−Phe(5
31mg、2.0ミリモル)、Boc−Val(435
mg、2.0ミリモル)、Boc−Ala(378m
g、2.0ミリモル)、Boc−Asp(OcHx)
(630mg、2.0ミリモル)、Boc−Ser(B
zl)(590mg、2.0ミリモル)及びBoc−H
is(Tos)(818mg、2.0ミリモル)を用い
た1サイクルづつの19回のカップリングサイクルを行
い、0.57gのBoc−オクタコサペプチドを得た。Example 35 Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Al
a 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQID
No: 53) Bo of 0.27 g (0.1 mmol) from Example 20 -NH 2]
For c-nonapeptide resin, as in Example 8, App
Solid phase synthesis was performed on a Lied Biosystems model 430A peptide synthesizer. Boc-Al respectively
a (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala
(378 mg, 2.0 mmol), Boc-Nle (4
62 mg, 2.0 mmol), Boc-Gln (493)
mg, 2.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (830 mg, 2.0 mmol), Boc-Arg
(Tos) (856 mg, 2.0 mmol), Boc-
Leu (499 mg, 2.0 mmol), Boc-Ly
s (2-Cl-Z) (830 mg, 2.0 mmol),
Boc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0 mmol), Boc-Tyr (2,6-DCB) (880 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asn (464 mg,
2.0 mmol), Boc-Glu (Bzl) (675
mg, 2.0 mmol), Boc-Thr (Bzl)
(618 mg, 2.0 mmol), Boc-Phe (5
31 mg, 2.0 mmol), Boc-Val (435
mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (378 m
g, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx)
(630 mg, 2.0 mmol), Boc-Ser (B
zl) (590 mg, 2.0 mmol) and Boc-H
19 coupling cycles of 1 cycle each with is (Tos) (818 mg, 2.0 mmol) were performed to obtain 0.57 g of Boc-octacosa peptide.
【0309】この樹脂につき原案1の段階1−8を行
い、20mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中で
0.5mLの酢酸で60分間処理した。樹脂を原案1の
段階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、0.
506gを得た。This resin was subjected to steps 1-8 of Prototype 1 and treated with 0.5 mL acetic acid in 20 mL 6% DIPEA / methylene chloride for 60 minutes. The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1, dried under vacuum, 0.
506 g was obtained.
【0310】このペプチド樹脂を、実施例7と同様にし
て脱保護し、160mgの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例3と同様のゲル濾過により精製し、100m
gの半精製生成物を得た。この材料を、25−35%の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取H
PLCによりさらに精製し、17.1mgの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3331.9、測定値3332.0。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 160 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3, 100 m
g of semi-purified product was obtained. Preparative H as in Example 3 except that this material was run in a 25-35% linear concentration gradient.
Further purification by PLC gave 17.1 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3331.9, Found 3332.0.
【0311】実施例36 Ac−〔p−NH2−Phe10,Lys12,Nle17,
Ala19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQID
No:54)−NH2〕の合成 実施例17からの0.6g(0.1ミリモル)のBoc
−ノナペプチド樹脂につき、実施例8と同様にAppl
ied Biosystemsモデル430Aペプチド
合成器上で固相合成を行った。実施例23と同様の9回
のカップリングサイクルを行い、0.72gのBoc−
オクタデカペプチド樹脂を得た。この樹脂につき、Bo
c−p−NH(CBZ)−Phe(166mg、0.4
ミリモル)を用いて1回のカップリングサイクルを行
い、0.79gのBoc−ノナデカペプチド樹脂を得
た。この樹脂につき、実施例8と同様にApplied
Biosystemsモデル430Aペプチド合成器
上で固相合成を行った。実施例23と同様の9回のカッ
プリングサイクルを行い、0.72gのBoc−オクタ
デカペプチド樹脂を得た。この樹脂につき、実施例8と
同様にAppliedBiosystemsモデル43
0Aペプチド合成器上で固相合成を行った。それぞれB
oc−Asn(464mg、2.0ミリモル)、Boc
−Asp(OcHx)(630mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Thr(Bzl)(618mg、2.0
ミリモル)、Boc−Phe(531mg、2.0ミリ
モル)、Boc−Val(435mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Ala(378mg、2.0ミリモ
ル)、Boc−Asp(OcHx)(630mg、2.
0ミリモル)、Boc−Ser(Bzl)(590m
g、2.0ミリモル)及びBoc−His(Tos)
(818mg、2.0ミリモル)を用いた1サイクルづ
つの9回のカップリングサイクルを行い、0.91gを
得た。 この樹脂につき原案1の段階1−8を行い、2
0mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中で0.5
mLの酢酸で60分間処理した。樹脂を原案1の段階1
0−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、0.85g
を得た。Example 36 Ac- [p-NH 2 -Phe 10 , Lys 12 , Nle 17 ,
Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQID
No: 54) Boc of 0.6 g (0.1 mmol) from Example 17 -NH 2]
-For nonapeptide resin, as in Example 8, Appl
Solid phase synthesis was performed on an ied Biosystems model 430A peptide synthesizer. Nine coupling cycles similar to those of Example 23 were performed, and 0.72 g of Boc-
An octadecapeptide resin was obtained. For this resin, Bo
cp-NH (CBZ) -Phe (166 mg, 0.4
(1 mmol), one coupling cycle was performed to obtain 0.79 g of Boc-nonadecapeptide resin. Applied to this resin in the same manner as in Example 8.
Solid phase synthesis was performed on a Biosystems model 430A peptide synthesizer. The coupling cycle was repeated 9 times as in Example 23 to obtain 0.72 g of Boc-octadecapeptide resin. For this resin, as in Example 8, Applied Biosystems model 43
Solid phase synthesis was performed on a 0A peptide synthesizer. Each B
oc-Asn (464 mg, 2.0 mmol), Boc
-Asp (OcHx) (630 mg, 2.0 mmol), Boc-Thr (Bzl) (618 mg, 2.0
Mmol), Boc-Phe (531 mg, 2.0 mmol), Boc-Val (435 mg, 2.0 mmol), Boc-Ala (378 mg, 2.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (630 mg, 2.
0 mmol), Boc-Ser (Bzl) (590 m
g, 2.0 mmol) and Boc-His (Tos)
Nineteen coupling cycles were performed with (818 mg, 2.0 mmol) each yielding 0.91 g. Perform steps 1-8 of draft 1 for this resin, and
0.5 in 0 mL 6% DIPEA / methylene chloride
Treated with mL acetic acid for 60 minutes. Resin 1 in Stage 1 of Draft 1
Washed with 0-14, dried under vacuum, 0.85 g
I got
【0312】このペプチド樹脂を、実施例7と同様にし
て脱保護し、350mgの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例3と同様のゲル濾過により精製し、138m
gの半精製生成物を得た。この材料を、25−35%の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取H
PLCによりさらに精製し、25.2mgの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3276.8、測定値3276.2。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 350 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3, 138 m
g of semi-purified product was obtained. Preparative H as in Example 3 except that this material was run in a 25-35% linear concentration gradient.
Further purification by PLC gave 25.2 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3276.8, Found 3276.2.
【0313】実施例37 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,m−OCH3
−Tyr22,Asp25,Val26,Thr28〕−VIP
シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ I
D:55)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。それぞれBoc−Thr(Bzl)(310
mg、1.0ミリモル)、Boc−Leu(267m
g、1.0ミリモル)、Boc−Val(217mg、
1.0ミリモル)、Boc−Asp(OFm)(212
mg、0.5ミリモル)、Boc−Asn(255m
g、1.1ミリモル)、Boc−Leu(249mg、
1.0ミリモル)、Boc−m−OCH3−Tyr(B
zl)(80mg、0.2ミリモル)、Boc−Lys
(Fmoc)(234mg、0.5ミリモル)及びBo
c−Lys(2−Cl−Z)(415mg、1.0ミリ
モル)を用いた1サイクルづつの9回のカップリングサ
イクルを行った。Example 37 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-OCH 3
-Tyr 22 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP
Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ I
D: 55) Benzhydrylamine resin (0.125 g of -NH 2], 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Thr (Bzl) (310
mg, 1.0 mmol), Boc-Leu (267 m
g, 1.0 mmol), Boc-Val (217 mg,
1.0 mmol), Boc-Asp (OFm) (212
mg, 0.5 mmol), Boc-Asn (255 m
g, 1.1 mmol), Boc-Leu (249 mg,
1.0 mmol), Boc-m-OCH 3 -Tyr (B
zl) (80 mg, 0.2 mmol), Boc-Lys
(Fmoc) (234 mg, 0.5 mmol) and Bo
Nine coupling cycles were performed with c-Lys (2-Cl-Z) (415 mg, 1.0 mmol), one cycle each.
【0314】その後この樹脂を原案2の段階1−11を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、10mL
の1%DIPEA/DMF中でBOP(132mg、
0.3ミリモル)と3.5時間反応させた。Kaise
rニンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案2の段
階13−16を用いて洗浄した。The resin was then selectively deprotected by treating it using steps 2-11 of Draft 2 to give 10 mL.
BOP (132 mg, in 1% DIPEA / DMF)
(0.3 mmol) and reacted for 3.5 hours. Kaise
The r-ninhydrin assay was negative. The resin was washed using Prototype 2 steps 13-16.
【0315】それぞれBoc−Ala(189mg、
1.0ミリモル)、Boc−Ala(189mg、1.
0ミリモル)、Boc−Nle(231mg、1.0ミ
リモル)、Boc−Gln(270mg、1.1ミリモ
ル)、Boc−Lys(2−Cl−Z)(415mg、
1.0ミリモル)、Boc−Arg(Tos)(428
mg、1.0ミリモル)、Boc−Leu(267m
g、1.0ミリモル)、Boc−Lys(2−Cl−
Z)(415mg、1.0ミリモル)、Boc−Thr
(Bzl)(310mg、1.0ミリモル)、Boc−
Tyr(2,6−DCB)(220mg、0.5ミリモ
ル)、Boc−Asn(256mg、1.0ミリモ
ル)、Boc−Asp(OcHx)(315mg、1.
0ミリモル)、Boc−Thr(Bzl)(310m
g、1.0ミリモル)、Boc−Phe(265mg、
1.0ミリモル)、Boc−Val(217mg、1.
0ミリモル)、Boc−Ala(189mg、1.0ミ
リモル)、Boc−Asp(OcHx)(315mg、
1.0ミリモル)、Boc−Ser(Bzl)(295
mg、1.0ミリモル)及びBoc−His(Tos)
(409mg、1.0ミリモル)を用いた1回づつのサ
イクルの19回のカップリングサイクルを行った。Boc-Ala (189 mg, respectively)
1.0 mmol), Boc-Ala (189 mg, 1.
0 mmol), Boc-Nle (231 mg, 1.0 mmol), Boc-Gln (270 mg, 1.1 mmol), Boc-Lys (2-Cl-Z) (415 mg,
1.0 mmol), Boc-Arg (Tos) (428
mg, 1.0 mmol), Boc-Leu (267 m
g, 1.0 mmol), Boc-Lys (2-Cl-
Z) (415 mg, 1.0 mmol), Boc-Thr
(Bzl) (310 mg, 1.0 mmol), Boc-
Tyr (2,6-DCB) (220 mg, 0.5 mmol), Boc-Asn (256 mg, 1.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (315 mg, 1.
0 mmol), Boc-Thr (Bzl) (310 m
g, 1.0 mmol), Boc-Phe (265 mg,
1.0 mmol), Boc-Val (217 mg, 1.
0 mmol), Boc-Ala (189 mg, 1.0 mmol), Boc-Asp (OcHx) (315 mg,
1.0 mmol), Boc-Ser (Bzl) (295
mg, 1.0 mmol) and Boc-His (Tos)
19 coupling cycles of (409 mg, 1.0 mmol) with 1 cycle each were performed.
【0316】この樹脂につき原案1の段階1−8を行
い、10mLの6%DIPEA/メチレンクロリド中の
0.5mLの酢酸無水物で60分間処理した。樹脂を原
案1の段階10−14を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、0.814gを得た。Steps 1-8 of Draft 1 were performed on this resin and treated with 0.5 mL acetic anhydride in 10 mL 6% DIPEA / methylene chloride for 60 minutes. The resin was washed using steps 10-14 of Draft 1 and dried under vacuum to give 0.814 g.
【0317】ペプチド樹脂を、実施例7と同様にして脱
保護し、265mgの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例3と同様のゲル濾過により精製し、150mgの
半精製生成物を得た。この材料を、23−33%の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例3と同様の分取HPL
Cによりさらに精製し、8.1mgの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、HPLCにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH計算値3
307.8、測定値3306.8。The peptide resin was deprotected as in Example 7 to give 265 mg of crude peptide. The peptide
Purification was performed by gel filtration as in Example 3 to obtain 150 mg of semi-purified product. Preparative HPL as in Example 3 except that this material was run with a linear concentration gradient of 23-33%.
Further purification by C gave 8.1 mg of white amorphous powder. This compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH calculated value 3
307.8, measured 3308.0.
【0318】実施例38 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,m−F−L−
Tyr22,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQID
No:56)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第7サイクルのBoc−m−OCH3−Ty
r(Bzl)をBoc−m−F−L−Tyr(Bzl)
(78mg、0.2ミリモル)に置換する以外は、実施
例37と同様に28回のカップリングサイクルを行い、
0.754gを得た。Example 38 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-F-L-
Tyr 22 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQID
No: 56) -NH 2] Benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Seventh cycle of Boc-m-OCH 3 -Ty
r (Bzl) to Boc-m-F-L-Tyr (Bzl)
28 coupling cycles were carried out as in Example 37, except substituting (78 mg, 0.2 mmol).
0.754 g was obtained.
【0319】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、254mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
14mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、27−
37%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、15.1mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3295.7、測定値3295.5。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 254 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
14 mg of semi-pure product was obtained. This material is
Further purification was performed by preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 37% was performed to obtain 15.1 mg of white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3295.7, Found 3295.5.
【0320】実施例39 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,m
−OCH3−Tyr22,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)
〔Ac−(SEQ ID No:57)−NH2〕の合
成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第1サイクルのBoc−Thr(Bzl)を
Boc−Lys(2−Cl−Z)(415mg、1.0
ミリモル)に、第2サイクルのBoc−LeuをBoc
−Lys(2−Cl−Z)(415mg、1.0ミリモ
ル)に、第3サイクルのBoc−ValをBoc−Le
u(268mg、1.0ミリモル)に、及び第21サイ
クルのBoc−Asp(OcHx)をBoc−Glu
(O−Bzl)(337mg、1.0ミリモル)に置換
する以外は、実施例37と同様に28回のカップリング
サイクルを行い、0.90gを得た。Example 39 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m
-OCH 3 -Tyr 22, Asp 25, Leu 26, Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ).
Synthesis of [Ac- (SEQ ID No: 57) -NH 2 ] Benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache.
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. The first cycle Boc-Thr (Bzl) was replaced with Boc-Lys (2-Cl-Z) (415 mg, 1.0
Boc-Leu from the second cycle to Boc
-Lys (2-Cl-Z) (415 mg, 1.0 mmol) was added with Boc-Val of the third cycle by Boc-Le.
u (268 mg, 1.0 mmol), and Boc-Asp (OcHx) of Cycle 21 was added to Boc-Glu.
The coupling cycle was repeated 28 times in the same manner as in Example 37 except that (O-Bzl) (337 mg, 1.0 mmol) was substituted, to obtain 0.90 g.
【0321】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、270mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
55mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、25−
35%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、29.6mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3377.9、測定値3377.9。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 270 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
55 mg of semi-pure product was obtained. This material is
Further purification was performed by preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 35% was performed to obtain 29.6 mg of white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3377.9, Found 3377.9.
【0322】実施例40 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,m
−F−L−Tyr22,Asp25,Leu26,Lys27,
28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−
(SEQ ID No:58)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第7サイクルのBoc−m−OCH3−Th
r(Bzl)をBoc−m−F−DL−Tyr(Bz
l)(78mg、0.2ミリモル)に置換する以外は、
実施例39と同様に28回のカップリングサイクルを行
い、0.83gを得た。Example 40 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m
-FL-Tyr 22 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 ,
28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac-
(SEQ ID No: 58) -NH 2 ] Benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-m-OCH 3 -Th of the 7th cycle
r (Bzl) to Boc-m-F-DL-Tyr (Bz
l) (78 mg, 0.2 mmol)
The coupling cycle was repeated 28 times in the same manner as in Example 39 to obtain 0.83 g.
【0323】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、240mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
00mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、25−
35%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、37.2mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3365.9、測定値3365.8。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 240 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
Obtained 00 mg of semi-pure product. This material is
Further purification was carried out by the same preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 35% was applied to obtain 37.2 mg of a white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3365.9, Found 3365.8.
【0324】実施例41 Ac−〔Ala8,Lys12,Nle17,Ala19,A
la24,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP
シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ I
D No:59)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第5サイクルのBoc−AsnをBoc−A
la(189mg、1.0ミリモル)に、第7サイクル
のBoc−m−OCH3−Thr(Bzl)をBoc−
Tyr(2,6−DCB)(440mg、1.0ミリモ
ル)に、及び第21サイクルのBoc−Glu(OBz
l)をBoc−Ala(189mg、1.0ミリモル)
に置換する以外は、実施例39と同様に28回のカップ
リングサイクルを行い、0.85gを得た。Example 41 Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , A
la 24 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP
Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ I
D No: 59) Synthesis of -NH 2] benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Asn of the 5th cycle is changed to Boc-A
Boc-m-OCH 3 -Thr (Bzl) of the 7th cycle was added to la (189 mg, 1.0 mmol).
Tyr (2,6-DCB) (440 mg, 1.0 mmol), and Cycle 21 Boc-Glu (OBz
l) to Boc-Ala (189 mg, 1.0 mmol)
The coupling cycle was repeated 28 times in the same manner as in Example 39 except that the compound was replaced with.
【0325】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、255mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
12mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、25−
35%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、12.0mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3246.8、測定値3246.7。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 255 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
12 mg of semi-pure product was obtained. This material is
Further purification was carried out by the same preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 35% was performed to obtain 12.0 mg of white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3246.8, Measured 3246.7.
【0326】実施例42 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,17,19,As
p25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Ly
s21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID No:6
0)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第5サイクルのBoc−AlaをBoc−A
sn(256mg、1.1ミリモル)に、第12サイク
ルのBoc−NleをBoc−Ala(189mg、
1.0ミリモル)に、第13サイクルのBoc−Gln
をBoc−Ala(189mg、1.0ミリモル)に、
及び第21サイクルのBoc−AlaをBoc−Glu
(OBzl)(337mg、1.0ミリモル)に置換す
る以外は、実施例41と同様に28回のカップリングサ
イクルを行い、0.80gを得た。Example 42 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala 16 , 17 , 19 , As
p 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Ly
s 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID No: 6
0) Benzhydrylamine resin (0.125 g of -NH 2], 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Ala of the fifth cycle is replaced with Boc-A
Sn (256 mg, 1.1 mmol) was added with Boc-Nle of the 12th cycle Boc-Ala (189 mg,
1.0 mmol), Boc-Gln of the 13th cycle
To Boc-Ala (189 mg, 1.0 mmol),
And the 21st cycle Boc-Ala to Boc-Glu.
The coupling cycle was repeated 28 times in the same manner as in Example 41 except that (OBzl) (337 mg, 1.0 mmol) was substituted, to obtain 0.80 g.
【0327】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、254mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
15mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、20−
30%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、32.1mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3248.7、測定値3248.3。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 254 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
15 mg of semi-pure product was obtained. This material is
Further purification was carried out by the same preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 30% was performed to obtain 32.1 mg of white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3248.7, Found 3248.3.
【0328】実施例43 Ac−〔Ala8,Lys12,Ala16,Nle17,A
la19,Ala24,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)
〔Ac−(SEQ ID No:61)−NH2〕の合
成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第13サイクルのBoc−GlnをBoc−
Ala(189mg、1.0ミリモル)に置換する以外
は、実施例41と同様に28回のカップリングサイクル
を行い、0.93gを得た。Example 43 Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Ala 16 , Nle 17 , A
la 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ).
Synthesis of [Ac- (SEQ ID No: 61) -NH 2 ] Benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache.
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Gln of the 13th cycle is changed to Boc-
The coupling cycle was repeated 28 times in the same manner as in Example 41, except that Ala (189 mg, 1.0 mmol) was substituted, to obtain 0.93 g.
【0329】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、250mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
00mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、27−
37%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、23.6mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3189.8、測定値3189.9。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 250 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
Obtained 00 mg of semi-pure product. This material is
Further purification by preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 37% was carried out, to obtain 23.6 mg of a white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3189.8, found 3189.9.
【0330】実施例44 Ac−〔Ala8,Lys12,Ala16,17,19,Al
a24,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQID
No:62)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第12サイクルのBoc−NleをBoc−
Ala(189mg、1.0ミリモル)に置換する以外
は、実施例43と同様に28回のカップリングサイクル
を行い、0.762gを得た。Example 44 Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Ala 16 , 17 , 19 , Al
a 24 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQID
No: 62) Benzhydrylamine resin (0.125 g of -NH 2], 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Nle in the 12th cycle is changed to Boc-
The coupling cycle was repeated 28 times as in Example 43 except that Ala (189 mg, 1.0 mmol) was substituted, to obtain 0.762 g.
【0331】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、240mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
50mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、22−
32%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、55.3mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3147.7、測定値3148.0。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 240 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
50 mg of semi-pure product was obtained. This material is 22-
Further purification was performed by preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 32% was performed to obtain 55.3 mg of a white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3147.7, Measured 3148.0.
【0332】実施例45 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,Nle17,A
la19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP
シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ I
D No:63)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第12サイクルのBoc−AlaをBoc−
Nle(231mg、1.0ミリモル)に置換する以外
は、実施例42と同様に28回のカップリングサイクル
を行い、0.775gを得た。Example 45 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala 16 , Nle 17 , A
la 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP
Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ I
D No: 63) Synthesis of -NH 2] benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Ala of the 12th cycle is changed to Boc-
The coupling cycle was repeated 28 times in the same manner as in Example 42 except that Nle (231 mg, 1.0 mmol) was substituted, to obtain 0.775 g.
【0333】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、203mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
00mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、27−
37%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、40.0mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3290.8、測定値3290.5。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 203 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
Obtained 00 mg of semi-pure product. This material is
Further purification was carried out by preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 37% was carried out to obtain 40.0 mg of white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3290.8, Measured 3290.5.
【0334】実施例46 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,17,19,Al
a24,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシ
クロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQID
No:64)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第21サイクルのBoc−AlaをBoc−
Glu(337mg、1.0ミリモル)に置換する以外
は、実施例43と同様に28回のカップリングサイクル
を行い、0.837gを得た。Example 46 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala 16 , 17 , 19 , Al
a 24 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQID
No: 64) -NH 2] Benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Ala of the 21st cycle is changed to Boc-
The coupling cycle was repeated 28 times in the same manner as in Example 43 except that Glu (337 mg, 1.0 mmol) was substituted, to obtain 0.837 g.
【0335】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、126mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
00mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、20−
30%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、24.9mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3205.7、測定値3205.2。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 126 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
Obtained 00 mg of semi-pure product. This material is
Further purification was carried out by preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 30% was performed to obtain 24.9 mg of white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3205.7, found 3205.2.
【0336】実施例47 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,A
sp25,Val26,Thr28,Gly29,30,Th
r31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac
−(SEQ ID No:65)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。それぞれBoc−Thr(Bzl)(310
mg、1.0ミリモル)、Boc−Gly(175m
g、1.0ミリモル)及びBoc−Gly(175m
g、1.0ミリモル)を用いた1サイクルづつの3回の
カップリングサイクルを行った。第7サイクルのBoc
−m−OCH3−Tyr(Bzl)をBoc−Tyr
(2,6−DCB)(440mg、1.0ミリモル)
に、及び第21サイクルのBoc−Asp(OcHx)
をBoc−Glu(O−Bzl)(337mg、1.0
ミリモル)に置換する以外は、実施例37と同様に28
回のカップリングサイクルを行い、0.895gを得
た。Example 47 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , A
sp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gly 29 , 30 , Th
r 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac
- (SEQ ID No: 65) -NH 2 ] Benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Thr (Bzl) (310
mg, 1.0 mmol), Boc-Gly (175 m
g, 1.0 mmol) and Boc-Gly (175 m
g, 1.0 mmol) for 3 cycles of 1 cycle each. Boc of the 7th cycle
-M-OCH 3 -Tyr (Bzl) to Boc-Tyr
(2,6-DCB) (440 mg, 1.0 mmol)
And the 21st cycle of Boc-Asp (OcHx)
To Boc-Glu (O-Bzl) (337 mg, 1.0
28 mmol as in Example 37, except that
The coupling cycle was repeated twice to obtain 0.895 g.
【0337】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、440mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
20mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、25−
35%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、27.7mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3506.9、測定値3205.8。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 440 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
20 mg of semi-pure product was obtained. This material is
Further purification was performed by preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 35% was performed to obtain 27.7 mg of white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3506.9, Found 3205.8.
【0338】実施例48 Ac−〔p−F−Phe6,Glu8,Lys12,Nle
17,Asp25,Val26,Thr28,Gly29,30,T
hr31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac
−(SEQ ID No:66)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第13サイクルのBoc−AlaをBoc−
Val(217mg、1.0ミリモル)に、及び第26
サイクルのBoc−PheをBoc−p−F−Phe
(142mg、0.5ミリモル)に置換する以外は、実
施例47と同様に21回のカップリングサイクルを行
い、0.754gを得た。Example 48 Ac- [p-P-Phe 6 , Glu 8 , Lys 12 , Nle
17 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gly 29 , 30 , T
hr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac
- (SEQ ID No: 66) -NH 2 ] Benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Ala of the 13th cycle is changed to Boc-
Val (217 mg, 1.0 mmol), and 26th
Cycle Boc-Phe to Boc-p-F-Phe
The coupling cycle was repeated 21 times in the same manner as in Example 47 except that the amount was replaced with (142 mg, 0.5 mmol), and 0.754 g was obtained.
【0339】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、280mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
52mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、27−
38%の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の
分取HPLCによりさらに精製し、53.4mgの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3553.0、測定値3552.2。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 280 mg of crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
52 mg of semi-pure product was obtained. This material is
Further purification by preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 38% was carried out, to obtain 53.4 mg of a white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3553.0, Measured 3552.2.
【0340】実施例49 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,As
p25,Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr
31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−
(SEQ ID No:67)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第4サイクルのBoc−Thr(Bzl)を
Boc−Lys(2−Cl−Z)(414mg、1.0
ミリモル)に、第5サイクルのBoc−LeuをBoc
−Lys(2−Cl−Z)(414mg、1.0ミリモ
ル)に、第6サイクルのBoc−ValをBoc−Le
u(249mg、1.0ミリモル)に、第13サイクル
のBoc−AlaをBoc−Val(217mg、1.
0ミリモル)に、及び第30サイクルのBoc−Ser
(Bzl)をBoc−Ala(189mg、1.0ミリ
モル)に置換する以外は、実施例47と同様に31回の
カップリングサイクルを行い、0.838gを得た。Example 49 Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , As
p 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Thr
31 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac-
Synthesis of (SEQ ID No: 67) -NH 2 ] Benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache.
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Thr (Bzl) of the fourth cycle was replaced with Boc-Lys (2-Cl-Z) (414 mg, 1.0
Boc-Leu from the 5th cycle to Boc
-Lys (2-Cl-Z) (414 mg, 1.0 mmol) was added with Boc-Val of the 6th cycle in Boc-Le.
u (249 mg, 1.0 mmol) was added to Boc-Ala of the 13th cycle by Boc-Val (217 mg, 1.
0 mmol), and 30th cycle of Boc-Ser
The coupling cycle was repeated 31 times as in Example 47 except that (Bzl) was replaced with Boc-Ala (189 mg, 1.0 mmol) to give 0.838 g.
【0341】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、370mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
96mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、23−
33の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の分
取HPLCによりさらに精製し、48.4mgの白色非
晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3575.1、測定値3574.0。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 370 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
96 mg of semi-pure product was obtained. This material is
Further purification was carried out by the same preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 33 was carried out to obtain 48.4 mg of white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3575.1, Found 3574.0.
【0342】実施例50 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Asp25,L
eu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕−V
IPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ
ID No:68)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第30サイクルのBoc−AlaをBoc−
Ser(Bzl)(295mg、1.0ミリモル)に置
換する以外は、実施例49と同様に31回のカップリン
グサイクルを行い、0.913gを得た。Example 50 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , L
eu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -V
IP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ
ID No: 68) -NH 2] Benzhydrylamine resin (0.125 g, 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Ala of the 30th cycle is changed to Boc-
The coupling cycle was repeated 31 times in the same manner as in Example 49 except that Ser (Bzl) (295 mg, 1.0 mmol) was substituted, to obtain 0.913 g.
【0343】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、378mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、2
40mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、25−
35の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の分
取HPLCによりさらに精製し、28.8mgの白色非
晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3591.1、測定値3590.3。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 378 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and 2
40 mg of semi-pure product was obtained. This material is
Further purification was carried out by the same preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 35 was carried out to obtain 28.8 mg of a white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3591.1, Found 3590.3.
【0344】実施例51 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,L
eu26,Lys27,28,Ala29-31〕−VIPシクロ
(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID N
o:69)−NH2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂(0.125g、0.1ミリ
モル、100−200ASTMメッシュ、Bache
m)につき、実施例2と同様に原案1を用いて固相合成
を行った。第1サイクルのBoc−Thr(Bzl)を
Boc−Ala(189mg、1.0ミリモル)に、第
2サイクルのBoc−GlyをBoc−Ala(189
mg、1.0ミリモル)に、第3サイクルのBoc−G
lyをBoc−Ala(189mg、1.0ミリモル)
に、第4サイクルのBoc−Thr(Bzl)をBoc
−Lys(2−Cl−Z)(414mg、1.0ミリモ
ル)に、第5サイクルのBoc−LeuをBoc−Ly
s(2−Cl−Z)(414mg、1.0ミミリモル)
に、第6サイクルのBoc−ValをBoc−Leu
(249mg、1.0ミリモル)に、及び第24サイク
ルのBoc−Glu(OBzl)をBoc−Asp(O
cHx)(315mg、1.0ミリモル)に置換する以
外は、実施例47と同様に31回のカップリングサイク
ルを行い、0.844gを得た。Example 51 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , L
eu 26 , Lys 27 , 28 , Ala 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID N
o: 69) Benzhydrylamine resin (0.125 g of -NH 2], 0.1 mmol, 100-200 ASTM mesh, Bache
For m), solid phase synthesis was carried out by using the original plan 1 in the same manner as in Example 2. Boc-Thr (Bzl) in the first cycle was Boc-Ala (189 mg, 1.0 mmol), and Boc-Gly in the second cycle was Boc-Ala (189).
mg, 1.0 mmol) to the third cycle of Boc-G
Ly to Boc-Ala (189 mg, 1.0 mmol)
Then, Boc-Thr (Bzl) of the 4th cycle is Boc
-Lys (2-Cl-Z) (414 mg, 1.0 mmol) was added to Boc-Leu from the fifth cycle with Boc-Ly.
s (2-Cl-Z) (414 mg, 1.0 mmol)
Then, the Boc-Val of the sixth cycle is replaced with Boc-Leu.
(249 mg, 1.0 mmol), and Boc-Glu (OBzl) from the 24th cycle was added to Boc-Asp (O).
CHx) (315 mg, 1.0 mmol) was replaced by 31 coupling cycles as in Example 47, yielding 0.844 g.
【0345】このペプチド樹脂を実施例7と同様にして
脱保護し、360mgの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例3と同様にしてゲル濾過により精製し、1
15mgの半−純粋生成物を得た。この材料を、24−
34の直線状濃度勾配を行う以外は実施例3と同様の分
取HPLCによりさらに精製し、34.7mgの白色非
晶質粉末を得た。化合物は、HPLCにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。FAB−MS:MH
計算値3547.1、測定値3546.0。This peptide resin was deprotected in the same manner as in Example 7 to obtain 360 mg of a crude peptide. The peptide was purified by gel filtration as in Example 3 and
15 mg of semi-pure product was obtained. This material is
Further purification was carried out by the same preparative HPLC as in Example 3 except that a linear concentration gradient of 34 was carried out to obtain 34.7 mg of a white amorphous powder. The compound was homogeneous by HPLC and showed correct amino acid analysis. FAB-MS: MH
Calculated 3547.1, Found 3546.0.
【0346】実施例52 VIP類似体の気管弛緩活性 モルモットの気管を用いたモデルでVIP類似体の弛緩
活性を調査した〔Wasserman,M.A.et
al.,Vasoactive Intestinal
Peptide,S.I.Said,ed.Rave
nPress,N.Y.1982,pp177−18
4〕。すべての組織は、ウレタンで麻酔した(2g/k
g、腹腔内注射)体重が400−600gの雄の白子モ
ルモットから採取した。無痛化後、気管を取り出し、4
個の環状切片に分けた(長さ3mm)。各環を、30ゲ
ージのステンレススチールワイアにより10mLのジャ
ケット付き組織浴中に懸濁し、張力をアイソメトリツク
(isometric)に記録するために、4−0絹糸
を経てGrass力変換トランスジューサー(forc
e displacement transduce
r)(モデルFT03C、Grass Instram
ents Co.,Quincy,MA)に結合した。
平滑筋を、以下の組成の修正クレブス溶液に浸けた:N
acl,120ミリモル;Kcl,4.7ミリモル;C
acl2,2.5ミリモル;MgSO4・7H2O,1.
2ミリモル;NaHCO3,25ミリモル;K2HPO4
一塩基性,1.2ミリモル;及びデキストロース,10
ミリモル。組織浴は、37℃に保ち、95%O2及び5
%CO2で常に泡立てた。応答は、8チャンネル及び4
チャンネルのHewlett−Packard(それぞ
れモデル7702B及び7754A)レコーダー(He
wlett−Packard,Paramus,NJ)
に記録した。気管環を、予備実験により最適又はその近
辺であると決定した1.5gの静止張力下に置いた。そ
の後の60分の安定化の間に張力を度々再調節すること
が必要であった。組織を、15分間隔で濯いだ。Example 52 Tracheal Relaxing Activity of VIP Analogs The relaxant activity of VIP analogs was investigated in a guinea pig trachea model [Wasserman, M. et al. A. et
al. , Vasoactive Intestinal
Peptide, S.M. I. Said, ed. Rave
nPress, N.N. Y. 1982, pp 177-18
4]. All tissues were anesthetized with urethane (2 g / k
g, intraperitoneal injection) Collected from male albino guinea pigs weighing 400-600 g. After pain relief, remove the trachea and 4
It was divided into individual circular sections (length 3 mm). Each ring was suspended in a 10 mL jacketed tissue bath with a 30 gauge stainless steel wire and a Grass force transducing transducer (forc) via 4-0 silk to record tension in the isometric.
e displacement transduce
r) (model FT03C, Grass Instrum
ents Co. , Quincy, MA).
Smooth muscle was immersed in a modified Krebs solution of the following composition: N
acl, 120 mmol; Kcl, 4.7 mmol; C
acl 2 , 2.5 mmol; MgSO 4 .7H 2 O, 1.
2 mmol; NaHCO 3 , 25 mmol; K 2 HPO 4
Monobasic, 1.2 mmol; and dextrose, 10
Millimolar. Keep the tissue bath at 37 ° C with 95% O 2 and 5
Always bubbled with% CO 2 . The response is 8 channels and 4
Channel Hewlett-Packard (Models 7702B and 7754A respectively) recorder (He
wlett-Packard, Paramus, NJ)
Recorded. The tracheal ring was placed under a resting tension of 1.5 g, which was determined by preliminary experiments to be at or near optimal. It was necessary to readjust the tension frequently during the subsequent 60 minutes of stabilization. The tissue was rinsed at 15 minute intervals.
【0347】各組織につき、VanRossumの方法
〔Arch.Int.Pharmacodyn.,14
3,299−330(1963)〕に従って、VIP又
はVIP類似体の浴中の濃度を連続的にμL増加させる
ことにより、累積収縮応答曲線を得た。1個の組織でひ
とつの累積投薬量応答曲線のみを得た。組織間の変動を
最小にするために、各収縮応答実験の最後に加えたVI
P(10-6M=100%)に対して得られた最高応答に
対するパーセンテージとして弛緩応答を表した。3個の
組織から得られた応答を集め、直線回帰によりEC50値
を決定した。For each tissue, the method of Van Rossum [Arch. Int. Pharmacodyn. , 14
3, 299-330 (1963)], a cumulative contraction response curve was obtained by continuously increasing the concentration of VIP or VIP analog in the bath by μL. Only one cumulative dose response curve was obtained for one tissue. VI added at the end of each contraction response experiment to minimize tissue-to-tissue variability
Relaxation response was expressed as a percentage of the highest response obtained for P (10 −6 M = 100%). Responses from 3 tissues were pooled and EC 50 values were determined by linear regression.
【0348】表Iにまとめた結果は、本来のVIPと比
較したVIP類似体の気管弛緩活性を示す。The results summarized in Table I show the tracheal relaxant activity of VIP analogues compared to native VIP.
【0349】[0349]
【表5】 表I モルモット気管平滑筋へのVIP類似体の弛緩活性 EC50 化合物 (ナノモル) ─────────────────────────────────── VIP〔(SEQ ID NO:1)−NH2〕 10 Ac−〔Lys12,Nle17,Val26,Thr28〕−VIP シクロ(Asp8→Lys12) 〔Ac−(SEQ ID NO:20)−NH2〕 14 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Val26,Thr28〕 −VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔Ac−(SEQ ID NO:21)−NH2〕 34 Ac−〔Asn8,Asp9,Lys12,Nle17,Val26, Thr28〕−VIPシクロ(Asp9→Lys12) 〔Ac−(SEQ ID NO:22)−NH2〕 17 Ac−〔Orn12,,Nle17,Val26,Thr28〕−VIP シクロ(Asp8→Orn12) 〔Ac−(SEQ ID NO:23)−NH2〕 40 Ac−〔Lys8,Asp12,Nle17,Val26,Thr28〕 −VIPシクロ(Lys8→Asp12) 〔Ac−(SEQ ID NO:24)−NH2〕 38 Ac−〔Glu8,Orn12,Nle17,Val26,Thr28〕 −VIPシクロ(Glu8→Orn12) 〔Ac−(SEQ ID NO:25)−NH2〕 16 Ac−〔Lys12,Glu16,Nle17,Val26,Thr28〕 −VIPシクロ(Lys12→Glu16) 〔Ac−(SEQ ID NO:26)−NH2〕 37 Ac−〔Lys12,Nle17,Asp24,Val26,Thr28〕 −VIPシクロ(Lys20→Asp24) 〔Ac−(SEQ ID NO:27−NH2〕 5.3 Ac−〔Lys12,Nle17,Asp25,Val26,Thr28〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:28)−NH2〕 3.1 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26, Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:29)−NH2〕 0.70 Ac−〔p−F−Phe6,2−Nal10,Lys12,Nle17, Asp25,Val26,Thr28,Gly29,30,Met31〕−VIPシクロ(L ys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:30)−NH2〕 1.3 Ac−〔Glu8,Orn12,Nle17,Asp25,Val26, Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:31)−NH2〕 2.2 Ac−〔p−F−Phe6,Lys12,,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28,Gly29,30,Cys(Acm)31〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:32−NH2〕 0.44 Ac−〔Ala2,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:33)−NH2〕 1.2 Ac−〔N−Me−Ala1,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:34)−NH2〕 0.71 Ac−〔Nal10,Leu12,Nle17,Ala19,Asp25, Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:35)−NH2〕 4.2 Ac−〔O−CH3−Tyr10,Leu12,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:36−NH2〕 0.84 Ac−〔p−F−Phe6,p−NH2−Phe10,Leu12, Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:37)−NH2〕 4.4 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26, Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:38)−NH2〕 0.13 Ac−〔N−Me−Ala1,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:39)−NH2〕 0.95 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:40)−NH2〕 0.45 Ac−〔O−Me−Tyr10,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:41)−NH2〕 2.6 Ac−〔Glu8,Lys12,,Nle17,Ala19,Asp25, Leu26,Lys27,28,Ala29-31〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:42−NH2〕 0.61 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28,ALa29-31〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:43)−NH2〕 0.55 Ac−〔N−Me−Ala1,Glu8,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:44)−NH2〕 0.36 Ac−〔p−F−Phe6,Glu8,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:45)−NH2〕 0.47 Ac−〔1−Nal6,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:46−NH2〕 0.26 Ac−〔Glu8,p−NH2−Phe10,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:47)−NH2〕 0.32 Ac−〔Glu8,O−CH3−Tyr10,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:48)−NH2〕 0.41 Ac−〔p−F−Phe6,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:49)−NH2〕 0.39 Ac−〔1−Nal6,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:50)−NH2〕 2.9 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:51)−NH2〕 0.92 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:52−NH2〕 0.35 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:53)−NH2〕 0.78 Ac−〔p−NH2−Phe10,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:54)−NH2〕 0.96 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,m−OCH3−Tyr22, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:55)−NH2〕 0.31 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,m−F−L−Tyr22, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:56−NH2〕 0.52 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, m−OCH3−Tyr22,Asp25,Leu26,Lys27,28〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:57)−NH2〕 0.29 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, m−F−L−Tyr22,Asp25,Leu26,Lys27,28〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:58)−NH2〕 0.31 Ac−〔Ala8,Lys12,Nle17,Ala19,Ala24, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:59−NH2〕 1.1 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,17,19,Asp25, Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:60)−NH2〕 0.26 Ac−〔Ala8,Lys12,Ala16,Nle17,Ala19, Ala24,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:61)−NH2〕 2.4 Ac−〔Ala8,Lys12,Ala16,17,19,Ala24, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:62)−NH2〕 0.1 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:63)−NH2〕 0.9 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,17,19,Ala24, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:64)−NH2〕 0.22 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Val26,Thr28,Gly29,30,Thr31〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:65−NH2〕 0.88 Ac−〔p−F−Phe6,Glu8,Lys12,Nle17, Asp25,Val26,Thr,28,Gly29,30,Thr31〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp2) 〔Ac−(SEQ ID NO:66)−NH2〕 0.57 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Asp25, Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:67)−NH2〕 0.19 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Asp25,Leu26, Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:68)−NH2〕 0.43 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Lys26, Lys27,28Ala29-31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:69−NH2〕 0.42 実施例53 VIP類似体の気管支拡張活性 モルモットにおけるVIP及びVIP類似体の生体内気
管支拡張活性を、気管注入経路を用いた投与により評価
した。この方法では、体重が400−600gの雄のモ
ルモット(Hartley種、Charles Riv
er)を用いた。動物を腹腔内投与によるウレタン(2
g/kg)を用いて麻酔し、静脈内投与のためにポリエ
チレンカニューラを頸静脈に挿入した。Table 5 Table I Relaxant activity of VIP analogs on guinea pig tracheal smooth muscle EC 50 compound (nanomoles) ────────────────────────── ───────── VIP [(SEQ ID NO: 1) -NH 2 ] 10 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) [Ac - (SEQ ID NO: 20) -NH 2 ] 14 Ac- [Glu 8, Lys 12, Nle 17 , Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12) [Ac- (SEQ ID NO: 21 ) -NH 2] 34 Ac- [Asn 8, Asp 9, Lys 12 , Nle 17, Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Asp 9 → Lys 12) [Ac- (SEQ ID NO: 22) -NH 2 ] 17 Ac- [Orn 12 ,, le 17, Val 26, Thr 28] -VIP cyclo (Asp 8 → Orn 12) [Ac- (SEQ ID NO: 23) -NH 2 ] 40 Ac- [Lys 8, Asp 12, Nle 17 , Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 8 → Asp 12 ) [Ac- (SEQ ID NO: 24) -NH 2 ] 38 Ac- [Glu 8 , Orn 12 , Nle 17 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Glu). 8 → Orn 12 ) [Ac- (SEQ ID NO: 25) -NH 2 ] 16 Ac- [Lys 12 , Glu 16 , Nle 17 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 12 → Glu 16 ) [Ac - (SEQ ID NO: 26) -NH 2 ] 37 Ac- [Lys 12, Nle 17, Asp 24 , Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 20 → Asp 24) [Ac - (SEQ ID NO: 27- NH 2 ] 5.3 Ac- [Lys 12, Nle 17, Asp 25 , Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 28) -NH 2 ] 3.1 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIPcyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 29). -NH 2] 0.70 Ac- [p-F-Phe 6, 2 -Nal 10, Lys 12, Nle 17, Asp 25, Val 26, Thr 28, Gly 29, 30, Met 31 ] -VIP cyclo (L ys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 30) -NH 2 ] 1.3 Ac- [Glu 8 , Orn 12 , Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → sp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 31) -NH 2 ] 2.2 Ac- [p-F-Phe 6, Lys 12 ,, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Val 26, Thr 28, Gly 29 , 30 , Cys (Acm) 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 32-NH 2 ] 0.44 Ac- [Ala 2 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19] , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 33) -NH 2 ] 1.2 Ac- [N-Me-Ala 1 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 34) -NH 2 ] 0.71 Ac- [Nal 10 , Leu 12] , Nl e 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 35) -NH 2 ] 4.2 Ac- [O-CH 3- ]. Tyr 10 , Leu 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 36-NH 2 ] 0.84 Ac- [ p-F-Phe 6, p -NH 2 -Phe 10, Leu 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO : 37) -NH 2] 4.4 Ac- [Lys 12, Nle 17, Ala 19 , Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO 38) -NH 2] 0.13 Ac- [N-Me-Ala 1, Lys 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [ Ac- (SEQ ID NO: 39) -NH 2 ] 0.95 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp). 25) [Ac- (SEQ ID NO: 40) -NH 2 ] 0.45 Ac- [O-Me-Tyr 10, Lys 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 41) -NH 2 ] 2.6 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28. , A a 29-31] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 42- NH 2 ] 0.61 Ac- [Ala 2, Glu 8, Lys 12 , Nle 17, Ala 19, Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , ALa 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 43) -NH 2 ] 0.55 Ac- [N-Me-Ala]. 1 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 44) -NH 2 ] 0 .36 Ac- [p-P-Phe 6 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ: ID N O: 45) -NH 2 ] 0.47 Ac- [1-Nal 6 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp). 25) [Ac- (SEQ ID NO: 46- NH 2 ] 0.26 Ac- [Glu 8, p-NH 2 -Phe 10, Lys 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 47) -NH 2 ] 0.32 Ac- [Glu 8 , O-CH 3 -Tyr 10 , Lys 12 , Nle 17 , Ala. 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 48) -NH 2 ] 0.41 Ac- [p-F-Phe 6 , Lys 12 , Nle 1 7 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 49) -NH 2 ] 0.39 Ac- [1-Nal 6 , Lys. 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 50) -NH 2 ] 2.9 Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 51) ) -NH 2] 0.92 Ac- [Glu 8, Lys 12, Nle 17 , Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28, Gly 29, 30, Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 52- NH 2 ] 0.35 Ac- [Ala 2, Glu 8, Lys 12 , Nle 17, Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 53) -NH 2 ] 0.78 Ac- [p-NH 2 -Phe 10 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26. , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 54) -NH 2 ] 0.96 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-OCH 3 -Tyr 22. , Asp 25, Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 55) -NH 2 ] 0.31 Ac- [Lys 12, Nle 17, Ala 19 , -F-L-Tyr 22, Asp 25, Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 56- NH 2 ] 0.52 Ac- [Glu 8, Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-OCH 3 -Tyr 22 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 57) -NH 2 ] 0.29 Ac- [Glu 8, Lys 12, Nle 17 , Ala 19, m-F-L-Tyr 22, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [ Ac- (SEQ ID NO: 58) -NH 2 ] 0.31 Ac- [Ala 8, Lys 12, Nle 17 , Ala 19, Ala 24, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Ly 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 59- NH 2 ] 1.1 Ac- [Glu 8, Lys 12, Ala 16 , 17, 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 60) -NH 2 ] 0.26 Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Ala 16 , Nle 17 , Ala 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu. 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 61) -NH 2 ] 2.4 Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Ala 16 , 17 , 19 , 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 62) -NH 2 ] 0.1 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala 16, le 17, Ala 19, Asp 25 , Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 63) -NH 2 ] 0.9 Ac- [Glu 8, Lys 12 , Ala 16 , 17 , 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 64) -NH 2 ] 0. 22 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO. : 65-NH 2] 0.88 Ac- [p-F-Phe 6, Glu 8, Lys 12, Nle 17, Asp 25, Val 26, Thr, 28, Gly 29, 30, Thr 31 ] -VIP cyclo ( ys 21 → Asp 2) [Ac- (SEQ ID NO: 66) -NH 2 ] 0.57 Ac- [Ala 2, Glu 8, Lys 12 , Nle 17, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28, Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 67) -NH 2 ] 0.19 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , Leu. 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 68) -NH 2 ] 0.43 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Lys 26 , Lys 27 , 28 Ala 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 69-NH 2 ] 0.42 Example 53 VIPs Bronchodilator activity of analogues The in vivo bronchodilator activity of VIP and VIP analogues in guinea pigs was evaluated by administration using the tracheal infusion route. In this method, male guinea pigs weighing 400-600 g (Hartley breed, Charles Riv
er) was used. Urethane (2
g / kg) and polyethylene cannula was inserted into the jugular vein for intravenous administration.
【0350】動物を気管切開し、蒸留水又は蒸留水に溶
解した試験化合物の投薬溶液を、カリナまで約4分の3
の距離の位置で、ピペットを用いて気管中に投与した。
投薬溶液の濃度を調節し、100mLの一定の量を投与
した。薬剤が肺に行き渡るのを助けるために、動物を1
分間仰向けに置いた。1分後、スクシニルコリンクロリ
ド(1.2mg/kg)を静脈注射により投与して自然
の呼吸を止め、Harvard Model 680小
動物呼吸器セットを用いて40呼吸/分、及び4.0c
m3ストローク体積で動物を換気した。動物に最高収縮
投薬量のヒスタミン(50mg/kg、静脈注射)を与
え、気管圧力(水のcm)をStatham圧力トラン
スジューサー(P 32 AA)から記録した。The animals were tracheotomized and distilled water or a dosing solution of the test compound dissolved in distilled water was added to carina approximately three-quarters.
Was administered into the trachea with a pipette at a distance of.
The concentration of the dosing solution was adjusted and a constant volume of 100 mL was administered. 1 animal to help the drug spread to the lungs
I laid it on my back for a minute. One minute later, succinylcholine chloride (1.2 mg / kg) was administered intravenously to stop spontaneous breathing, 40 breaths / min using the Harvard Model 680 small animal respirator set, and 4.0 c.
Animals were ventilated in m 3 stroke volume. Animals received the highest contractile dose of histamine (50 mg / kg, iv) and tracheal pressure (cm of water) was recorded from a Statham pressure transducer (P 32 AA).
【0351】少なくとも3匹の標準、及び3匹の薬剤−
処理動物に関して気管圧力の変化を平均し、パーセント
阻害を算出した。種々の投薬量の試験化合物を投与し、
50%有効量(ED50値)を算出することにより、注入
経路により投与した化合物の相対的効力を決定した。E
D50は、10−90%の阻害効果を与える少なくとも3
種類の投薬量により形成した投薬量−応答の対数曲線か
ら決定した。各化合物の回帰線に関する相関係数は、常
に0.95以上であった。At least 3 standards, and 3 drugs-
Changes in tracheal pressure were averaged for treated animals and percent inhibition was calculated. Administering various doses of the test compound,
The relative potency of compounds administered by the route of infusion was determined by calculating the 50% effective dose (ED 50 value). E
D 50 is at least 3 to give the inhibitory effect of 10-90%
It was determined from the log-dose-response curve formed by the different doses. The correlation coefficient regarding the regression line of each compound was always 0.95 or more.
【0352】種々の化合物の場合の阻害の時間的経過を
決定するために、化合物の投与と、ヒスタミンの攻撃の
間の時間を変化させた。活性の時間経過を、阻害が40
%に減少した時間として算出した。To determine the time course of inhibition for various compounds, the time between compound administration and histamine challenge was varied. 40 hours of inhibition
Calculated as the time to decrease to%.
【0353】表IIにまとめた結果は、本来のVIPと
比較したVIP類似体の生体内気管支拡張活性を示す。The results summarized in Table II show the in vivo bronchodilatory activity of VIP analogues compared to native VIP.
【0354】[0354]
【表6】 表II モルモットに対するVIP類似体の気管支拡張活性 EC50 化合物 (μg) ─────────────────────────────────── VIP〔(SEQ ID NO:1)−NH2〕 7.3 Ac−〔Lys12,Glu16,Nle17,Val26,Thr28〕 −VIPシクロ(Lys12→Glu16) 〔Ac−(SEQ ID NO:26)−NH2〕 37 Ac−〔Lys12,Nle17,Asp24,Val26,Thr28〕 −VIPシクロ(Lys20→Asp24) 〔Ac−(SEQ ID NO:27−NH2〕 2.3 Ac−〔Lys12,Nle17,Asp25,Val26,Thr28〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:28)−NH2〕 1.2 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26, Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:29)−NH2〕 0.34 Ac−〔p−F−Phe6,2−Nal10,Lys12,Nle17, Asp25,Val26,Thr28,Gly29,30,Met31〕−VIPシクロ(L ys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:30)−NH2〕 0.90 Ac−〔Glu8,Orn12,Nle17,Asp25,Val26, Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:31)−NH2〕 0.19 Ac−〔p−F−Phe6,Lys12,,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28,Gly29,30,Cys(Acm)31〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:32−NH2〕 0.19 Ac−〔Ala2,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:33)−NH2〕 0.6 Ac−〔N−Me−Ala1,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:34)−NH2〕 1.0 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26, Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:38)−NH2〕 0.09 Ac−〔N−Me−Ala1,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:39)−NH2〕 0.06 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:40)−NH2〕 0.022 Ac−〔Glu8,Lys12,,Nle17,Ala19,Asp25, Leu26,Lys27,28,Ala29-31〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:42−NH2〕 0.072 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28,ALa29-31〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:43)−NH2〕 0.14 Ac−〔N−Me−Ala1,Glu8,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:44)−NH2〕 0.097 Ac−〔p−F−Phe6,Glu8,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:45)−NH2〕 0.026 Ac−〔1−Nal6,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:46−NH2〕 0.036 Ac−〔Glu8,p−NH2−Phe10,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:47)−NH2〕 0.075 Ac−〔Glu8,O−CH3−Tyr10,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:48)−NH2〕 0.094 Ac−〔p−F−Phe6,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:49)−NH2〕 0.26 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:51)−NH2〕 0.1 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:52−NH2〕 0.1 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:53)−NH2〕 0.14 Ac−〔p−NH2−Phe10,Lys12,Nle17,Ala19, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:54)−NH2〕 0.35 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,m−OCH3−Tyr22, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:55)−NH2〕 0.14 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,m−F−L−Tyr22, Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:56−NH2〕 7.2 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, m−OCH3−Tyr22,Asp25,Leu26,Lys27,28〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:57)−NH2〕 0.019 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, m−F−L−Tyr22,Asp25,Leu26,Lys27,28〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:58)−NH2〕 0.03 Ac−〔Ala8,Lys12,Nle17,Ala19,Ala24, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:59−NH2〕 0.17 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,17,19,Asp25, Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:60)−NH2〕 0.17 Ac−〔Ala8,Lys12,Ala16,Nle17,Ala19, Ala24,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:61)−NH2〕 0.045 Ac−〔Ala8,Lys12,Ala16,17,19,Ala24, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:62)−NH2〕 0.24 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,Nle17,Ala19, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:63)−NH2〕 Ac−〔Glu8,Lys12,Ala16,17,19,Ala24, Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21 →Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:64)−NH2〕 0.13 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Val26,Thr28,Gly29,30,Thr31〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:65−NH2〕 0.84 Ac−〔p−F−Phe6,Glu8,Lys12,Nle17, Asp25,Val26,Thr,28,Gly29,30,Thr31〕 −VIPシクロ(Lys21→Asp2) 〔Ac−(SEQ ID NO:66)−NH2〕 0.12 Ac−〔Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Asp25, Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕−VIP シクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:67)−NH2〕 0.077 Ac−〔Glu8,Lys12,Nle17,Asp25,Leu26, Lys27,28,Gly29,30,Thr31〕−VIPシクロ (Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:68)−NH2〕 0.04 Ac−〔Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Lys26, Lys27,28Ala29-31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25) 〔Ac−(SEQ ID NO:69−NH2〕 0.04 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。[Table 6] Table II Bronchodilator activity of VIP analogues on guinea pigs EC 50 compound (μg) ───────────────────────────── ────── VIP [(SEQ ID NO: 1) -NH 2 ] 7.3 Ac- [Lys 12 , Glu 16 , Nle 17 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (Lys 12 → Glu 16 ). [Ac- (SEQ ID NO: 26) -NH 2 ] 37 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Asp 24 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP Cyclo (Lys 20 → Asp 24 ) [Ac- (SEQ ID NO: : 27-NH 2 ] 2.3 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 28) -NH 2 ] 1.2 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 29) -NH 2 ] 0.34 Ac- [p-F-]. Phe 6, 2-Nal 10, Lys 12, Nle 17, Asp 25, Val 26, Thr 28, Gly 29, 30, Met 31 ] -VIP cyclo (L ys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 30) -NH 2 ] 0.90 Ac- [Glu 8 , Orn 12 , Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 31). -NH 2] 0.19 Ac- [p-F-Phe 6, Lys 12 ,, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Val 26, Thr 28, Gly 29, 30, Cys (Acm) 31 ] -VIP cyclo ( Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 32-NH 2 ] 0.19 Ac- [Ala 2 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo ( Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 33) -NH 2 ] 0.6 Ac- [N-Me-Ala 1 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28. ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 34) -NH 2 ] 1.0 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28. ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 38) -NH 2 ] 0.09 Ac- [N-Me-Ala 1, Lys 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25, L eu 26, Lys 27, 28] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 39) -NH 2 ] 0.06 Ac- [Glu 8, Lys 12, Nle 17 , Ala 19, Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 40) -NH 2 ] 0.022 Ac- [Glu 8 , Lys 12 ,, Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Ala 29-31 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 42-NH 2 ] 0.072 Ac- [Ala. 2, Glu 8, Lys 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28, ALa 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 4 ) -NH 2] 0.14 Ac- [N-Me-Ala 1, Glu 8, Lys 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 44) -NH 2 ] 0.097 Ac- [p-F-Phe 6, Glu 8, Lys 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 45) -NH 2 ] 0.026 Ac- [1-Nal 6, Glu 8, Lys 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 46-NH 2 ] 0.036 Ac- [Glu 8 , p-NH 2 -Phe 10 , Lys. 12, le 17, Ala 19, Asp 25 , Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 47) -NH 2 ] 0.075 Ac- [Glu 8, O-CH 3 -Tyr 10 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 48) -NH 2] 0.094 Ac- [p-F-Phe 6, Lys 12, Nle 17, Ala 19, Asp 25, Val 26, Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO : 49) -NH 2] 0.26 Ac- [Ala 2, Glu 8, Lys 12 , Nle 17, Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28, Gly 29, 30, Thr 31 ] -VI Cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 51) -NH 2 ] 0.1 Ac- [Glu 8, Lys 12, Nle 17 , Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 52-NH 2 ] 0.1 Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 53) -NH 2 ] 0.14 Ac- [p-NH 2 -Phe 10 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 54) -NH 2 ] 0.35 Ac- [ L ys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-OCH 3 -Tyr 22 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 55) -NH 2 ]. 0.14 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-F-L-Tyr 22 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO. : 56-NH 2 ] 7.2 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-OCH 3 -Tyr 22 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 57) -NH 2 ] 0.019 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , m-F-L-Tyr 22 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 58) -NH 2 ] 0.03 Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Ala 24 , Asp. 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 59-NH 2 ] 0.17 Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala 16 , 17 ,]. 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 60) -NH 2 ] 0.17 Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Ala. 16, Nle 17, Ala 19, Ala 24, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 61) -NH 2 ] 0.045 c- [Ala 8, Lys 12, Ala 16 , 17, 19, Ala 24, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- (SEQ ID NO: 62) -NH 2] 0.24 Ac- [Glu 8, Lys 12, Ala 16 , Nle 17, Ala 19, Asp 25, Leu 26, Lys 27, 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25) [Ac- ( SEQ ID NO: 63) -NH 2 ] Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala 16 , 17 , 17 , 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ). [Ac- (SEQ ID NO: 64) -NH 2 ] 0.13 Ac- [Glu 8, Lys 12, Nle 17 , Ala 19, Asp 25, Val 26, Thr 28, Gly 29, 30, Thr 31 ] - V IP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 65-NH 2 ] 0.84 Ac- [p-F-Phe 6 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , Thr, 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 2 ) [Ac- (SEQ ID NO: 66) -NH 2 ] 0.12 Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 67) -NH 2 ] 0.077. Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO. : 68) -NH 2 ] 0.04 Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Lys 26 , Lys 27 , 28 Ala 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: main features and aspects of the 69-NH 2] 0.04 present invention is as follows.
【0355】1.次式1. The following formula
【0356】[0356]
【化58】 Embedded image
【0357】〔X−(SEQ ID NO:2)−Y〕 〔式中、R8はAsp、Glu又はLysであり;R12
はArg、Lys、Orn又はAspであり;R17はM
et又はNleであり;R26はIle又はValであ
り;R28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水
分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は
加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチ
ド又は製薬学上許容しうるその塩。[X- (SEQ ID NO: 2) -Y] [wherein R 8 is Asp, Glu or Lys; R 12
Is Arg, Lys, Orn or Asp; R 17 is M
R 26 is Ile or Val; R 28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is a hydroxyl or hydrolysable carboxy protecting group. A] cyclic peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0358】2.第1項に記載の環状ペプチドにおい
て、R17がNleであり、R26がValであり、R28が
Thrである環状ペプチド。2. The cyclic peptide according to item 1, wherein R 17 is Nle, R 26 is Val, and R 28 is Thr.
【0359】3.第2項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがAc−〔Lys12,Nle17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔A
c−(SEQ ID NO:20)−NH2〕であるペ
プチド。3. The peptide according to item 2, wherein the peptide is Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Val 26 , T.
hr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys 12 ) [A
c- (SEQ ID NO: 20) -NH 2 ].
【0360】4.第2項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Nle17,V
al26,Thr28〕−VIPシクロ(Asp8→Lys
12) 〔Ac−(SEQ ID NO:21−NH2〕
であるペプチド。4. The peptide according to item 2, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , V.
al 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys
12) [Ac- (SEQ ID NO: 21- NH 2 ]
Is a peptide.
【0361】5.第2項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがAc−〔Orn12,Nle 17,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Asp8→Lys12) 〔A
c−(SEQ ID NO:23−NH2〕であるペプ
チド。5. In the peptide according to item 2,
The peptide is Ac- [Orn12, Nle 17, Val26, T
hr28] -VIP cyclo (Asp8→ Lys12) [A
c- (SEQ ID NO: 23-NH2] Pep
Chid.
【0362】6.第2項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがAc−〔Lys8,Asp12,Nle17,V
al26,Thr28〕−VIPシクロ(Asp8→Lys
12) 〔Ac−(SEQ ID NO:24−NH2〕
であるペプチド。6. The peptide according to item 2, wherein the peptide is Ac- [Lys 8 , Asp 12 , Nle 17 , V.
al 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys
12 ) [Ac- (SEQ ID NO: 24-NH 2 )]
Is a peptide.
【0363】7.第2項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがAc−〔Glu8,Orn12,Nle17,V
al26,Thr28〕−VIPシクロ(Asp8→Lys
12) 〔Ac−(SEQ ID NO:25−NH2〕
であるペプチド。7. The peptide according to item 2, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Orn 12 , Nle 17 , V.
al 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Asp 8 → Lys
12) [Ac- (SEQ ID NO: 25- NH 2 ]
Is a peptide.
【0364】8.次式8. The following formula
【0365】[0365]
【化59】 Embedded image
【0366】〔X−(SEQ ID NO:4)−Y〕 〔式中、R8はAsp又はAsnであり;R17はMet
又はNleであり;R26はIle又はValであり;R
28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチド又は
製薬学上許容しうるその塩。[X- (SEQ ID NO: 4) -Y] [In the formula, R 8 is Asp or Asn; R 17 is Met.
Or Nle; R 26 is Ile or Val; R
28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolyzable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0367】9.第8項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがAc−〔Asn8,Asp9,Lys12,Nl
e17,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Asp9
→Lys12)〔Ac−(SEQ ID NO:22)−
NH2〕であるペプチド。9. The peptide according to item 8, wherein the peptide is Ac- [Asn 8 , Asp 9 , Lys 12 , Nl.
e 17 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Asp 9
→ Lys 12 ) [Ac- (SEQ ID NO: 22)-
NH 2 ].
【0368】10.次式10. The following formula
【0369】[0369]
【化60】 Embedded image
【0370】〔X−(SEQ ID NO:6)−Y〕 〔式中、R17はMet又はNleであり;R26はIle
又はValであり;R28はAsn又はThrであり;X
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒ
ドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩。[X- (SEQ ID NO: 6) -Y] [wherein, R 17 is Met or Nle; R 26 is Ile.
Or Val; R 28 is Asn or Thr; X
Is hydrogen or a hydrolysable amino protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolysable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0371】11.第10項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Lys12,Glu16,Nle
17,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys12→
Glu16)〔Ac−(SEQ ID NO:26)−N
H2〕であるペプチド。11. The peptide according to item 10, wherein the peptide is Ac- [Lys 12 , Glu 16 , Nle.
17 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 12 →
Glu 16 ) [Ac- (SEQ ID NO: 26) -N
H 2 ].
【0372】12.次式12. The following formula
【0373】[0373]
【化61】 [Chemical formula 61]
【0374】〔X−(SEQ ID NO:8)−Y〕 〔式中、R12はArg又はLysであり;R17はMet
又はNleであり;R26はIle又はValであり;R
28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチド又は
製薬学上許容しうるその塩。[X- (SEQ ID NO: 8) -Y] [In the formula, R 12 is Arg or Lys; R 17 is Met.
Or Nle; R 26 is Ile or Val; R
28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolyzable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0375】13.第12項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Lys12,Nle17,Asp
24,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys20→
Asp24)〔Ac−(SEQ ID NO:27)−N
H2〕であるペプチド。13. The peptide according to item 12, wherein the peptide is Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Asp.
24 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 20 →
Asp 24 ) [Ac- (SEQ ID NO: 27) -N
H 2 ].
【0376】14.次式14. The following formula
【0377】[0377]
【化62】 Embedded image
【0378】〔X−(SEQ ID NO:10)−
Y〕 〔式中、R1はHis、N−CH3−Alaであり;R2
はSer又はAlaであり;R6は[X- (SEQ ID NO: 10)-
Y) (wherein, R 1 is His, be a N-CH 3 -Ala; R 2
Is Ser or Ala; R 6 is
【0379】[0379]
【化63】 [Chemical formula 63]
【0380】であり、ここでQは低級アルキルシクロヘ
キシル又は低級アルキルアリールであり;R8はAs
p、Glu又はAlaであり;R10はTyr又はR6で
あり;R12はArg又はLysであり;R16はGln又
はAlaであり;R17はMet、Nle又はAlaであ
り;R19はVal又はAlaであり;R22はTyr又は
R6であり;R24はAsn又はAlaであり;R26はI
le、Val又はLeuであり;R27はLeu又はLy
sであり;R28はAsn、Thr又はLysであり;X
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒ
ドロキシル、加水分解可能なカルボキシ保護基、あるい
はR29−R30−R31−Zであり;R29はGly又はAl
aであり;R30はGly又はAlaであり;R31はAl
a、Met、Cys(Acm)又はTyrであり;Zは
ヒドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩。Wherein Q is lower alkylcyclohexyl or lower alkylaryl; R 8 is As
p, Glu or Ala; R 10 is Tyr or R 6 ; R 12 is Arg or Lys; R 16 is Gln or Ala; R 17 is Met, Nle or Ala; R 19 is R 22 is Tyr or R 6 ; R 24 is Asn or Ala; R 26 is I
le, Val or Leu; R 27 is Leu or Ly
s; R 28 is Asn, Thr or Lys; X
Is hydrogen or a hydrolysable amino protecting group; Y is hydroxyl, a hydrolysable carboxy protecting group, or R 29 -R 30 -R 31 -Z; R 29 is Gly or Al.
a; R 30 is Gly or Ala; R 31 is Al
a, Met, Cys (Acm) or Tyr; Z is hydroxyl or a hydrolysable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0381】15.第14項に記載の環状ペプチドにお
いて、Qがメチルシクロヘキシルであるペプチド。15. The cyclic peptide according to paragraph 14, wherein Q is methylcyclohexyl.
【0382】16.第14項に記載の環状ペプチドにお
いて、Qがアルキルアリールであるペプチド。16. The cyclic peptide according to paragraph 14, wherein Q is alkylaryl.
【0383】17.第16項に記載の環状ペプチドにお
いて、QがC1-2アルキルフェニルであり、フェニル環
が非置換、又はOH、OCH3、F、Cl、I、CH3、
CF3、NO2、NH2、N(CH3)2、NHCOCH3、
NHCOC6H5又はC(CH3)3から選んだ1個又はそ
れ以上の置換基により置換されているペプチド。17. The cyclic peptide according to Item 16, wherein Q is C 1-2 alkylphenyl, the phenyl ring is unsubstituted, or OH, OCH 3 , F, Cl, I, CH 3 ,
CF 3 , NO 2 , NH 2 , N (CH 3 ) 2 , NHCOCH 3 ,
A peptide substituted with one or more substituents selected from NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 .
【0384】18.第16項に記載の環状ペプチドにお
いて、QがC1-2アルキルナフチルであり、ナフチル環
が非置換、又はOH、OCH3、F、Cl、I、CH3、
CF3、NO2、NH2、N(CH3)2、NHCOCH3、
NHCOC6H5又はC(CH3)3から選んだ1個又はそ
れ以上の置換基により置換されているペプチド。18. The cyclic peptide according to Item 16, wherein Q is C 1-2 alkylnaphthyl, the naphthyl ring is unsubstituted, or OH, OCH 3 , F, Cl, I, CH 3 ,
CF 3 , NO 2 , NH 2 , N (CH 3 ) 2 , NHCOCH 3 ,
A peptide substituted with one or more substituents selected from NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 .
【0385】19.第14項に記載のペプチドにおい
て、R26がValであり、R28がThrである〔X−
(SEQ ID NO:11)−Y〕ペプチド。19. In the peptide according to item 14, R 26 is Val and R 28 is Thr [X-
(SEQ ID NO: 11) -Y] peptide.
【0386】20.第14項に記載のペプチドにおい
て、R17がNleであり、R26がValであり、R28が
Thrである〔X−(SEQ ID NO:12)−
Y〕ペプチド。20. In the peptide according to paragraph 14, R 17 is Nle, R 26 is Val, and R 28 is Thr [X- (SEQ ID NO: 12)-
Y] peptide.
【0387】21.第14項に記載のペプチドにおい
て、R17がValであり、R28がThrである〔X−
(SEQ ID NO:31)−NH2〕ペプチド。21. In the peptide according to item 14, R 17 is Val and R 28 is Thr [X-
(SEQ ID NO: 31) -NH 2 ] peptide.
【0388】22.第20項に記載のペプチドにおい
て、R12がLeuであり、R17がNleであり、R19が
Alaであり、R26がValであり、R28がThrであ
る〔X−(SEQ ID NO:13)−Y〕ペプチ
ド。22. In the peptide according to item 20, R 12 is Leu, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26 is Val, and R 28 is Thr [X- (SEQ ID NO: : 13) -Y] peptide.
【0389】23.第22項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔2−Nal10,Leu12,N
le17,Ala19,Asp25,Val26,Thr28〕−
VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−(SEQ
ID NO:35)−NH2〕であるペプチド。23. The peptide according to item 22, wherein the peptide is Ac- [2-Nal 10 , Leu 12 , N.
le 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ]-
VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ
ID NO: 35) peptide is -NH 2].
【0390】24.第22項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔O−Me−Tyr10,Leu
12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Thr
28〕−VIPシクロ 〔Ac−(SEQ ID NO:
36)−NH2〕であるペプチド。24. The peptide according to Item 22, wherein the peptide is Ac- [O-Me-Tyr 10 , Leu.
12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr
28 ] -VIP cyclo [Ac- (SEQ ID NO:
36) -NH 2 ].
【0391】25.第22項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔p−F−Phe6,p−NH2
−Phe10,Leu12,Nle17,Ala19,As
p25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21
→Asp25)〔Ac−(SEQ IDNO:37)−N
H2〕であるペプチド。25. In peptide according to paragraph 22, wherein the peptide is Ac- [p-F-Phe 6, p -NH 2
-Phe 10 , Leu 12 , Nle 17 , Ala 19 , As
p 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21
→ Asp 25 ) [Ac- (SEQ IDNO: 37) -N
H 2 ].
【0392】26.第20項に記載のペプチドにおい
て、R12がLysであり、R17がNleであり、R26が
Valであり、R28がThrである〔X−(SEQ I
D NO:14)−Y〕ペプチド。26. In the peptide according to item 20, R 12 is Lys, R 17 is Nle, R 26 is Val, and R 28 is Thr [X- (SEQ I
D NO: 14) -Y] peptide.
【0393】27.第26項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Lys12,Nle17,Asp
25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ(Lys21→
Asp25)〔Ac−(SEQ ID NO:28)−N
H2〕であるペプチド。27. The peptide according to item 26, wherein the peptide is Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Asp.
25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 →
Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 28) -N
H 2 ].
【0394】28.第26項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔p−F−Phe6,2−Na
l10,Lys12,Nle17,Asp25,Val26,Th
r28,Gly29,30,Met31〕−VIP(1−31)
−NH2シクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−(SE
Q ID NO:30)−NH2〕であるペプチド。28. In peptide according to paragraph 26, wherein the peptide is Ac- [p-F-Phe 6, 2 -Na
l 10 , Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , Th
r 28 , Gly 29 , 30 , Met 31 ] -VIP (1-31)
-NH 2 cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SE
Q ID NO: 30) peptide is -NH 2].
【0395】29.第26項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔p−F−Phe6,Glu8,
Lys12,Nle17,Asp25,Val26,Thr28,
Gly29,30,Thr31〕−VIPシクロ(Lys21→
Asp25)〔Ac−(SEQ ID NO:66)−N
H2〕であるペプチド。29. The peptide according to Item 26, wherein the peptide is Ac- [p-F-Phe 6 , Glu 8 ,
Lys 12 , Nle 17 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ,
Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 →
Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 66) -N
H 2 ].
【0396】30.第20項に記載のペプチドにおい
て、R12がLysであり、R17がNleであり、R19が
Alaであり、R26がValであり、R28がThrであ
る〔X−(SEQ ID NO:15)−Y〕ペプチ
ド。30. In the peptide according to item 20, R 12 is Lys, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26 is Val, and R 28 is Thr [X- (SEQ ID NO: : 15) -Y] peptide.
【0397】31.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Lys12,Nle17,Ala
19,Asp25,Val26,Thr28〕−VIPシクロ
(Lys21→Asp25)〔Ac−(SEQ ID N
O:29)−NH2〕であるペプチド。31. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala.
19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID N
O: 29) peptide is -NH 2].
【0398】32.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔p−F−Phe6,Ly
s12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Th
r28,Gly29,30,Cys(Acm)31〕−VIP
(1−31)−NH2シクロ(Lys21→Asp25)
〔Ac−(SEQ ID NO:32)−NH2〕であ
るペプチド。32. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [p-P-Phe 6 , Ly.
s 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Th
r 28 , Gly 29 , 30 , Cys (Acm) 31 ] -VIP
(1-31) -NH 2 cyclo (Lys 21 → Asp 25 ).
Peptide which is: [Ac- (SEQ ID NO 32) -NH 2 ].
【0399】33.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Ala2,Lys12,Nle
17,Ala19,Asp25,Val26,Thr28〕−VI
Pシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−(SEQ I
D NO:33)−NH2〕であるペプチド。33. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [Ala 2 , Lys 12 , Nle.
17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ] -VI
P-cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ I
D NO: 33) -NH 2 ].
【0400】34.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔N−Me−Ala1,Lys
12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Thr
28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−
(SEQ ID NO:34)−NH2〕であるペプチ
ド。34. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [N-Me-Ala 1 , Lys.
12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr
28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac-
(SEQ ID NO: 34) -NH 2 ].
【0401】35.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔O−Me−Tyr10,Lys
12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Thr
28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−
(SEQ ID NO:41)−NH2〕であるペプチ
ド。35. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [O-Me-Tyr 10 , Lys.
12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr
28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac-
(SEQ ID NO: 41) peptide is -NH 2].
【0402】36.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔p−F−Phe6,Ly
s12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Th
r28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−
(SEQ ID NO:49)−NH2〕であるペプチ
ド。36. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [p-P-Phe 6 , Ly.
s 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Th
r 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac-
(SEQ ID NO: 49) peptide is -NH 2].
【0403】37.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔1−Nal6,Lys12,N
le17,Ala19,Asp25,Val26,Thr28〕−
VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−(SEQ
ID NO:50)−NH2〕であるペプチド。37. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [1-Nal 6 , Lys 12 , N.
le 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 ]-
VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ
ID NO: 50) peptide is -NH 2].
【0404】38.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔p−NH2−Phe10,Ly
s12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Th
r28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−
(SEQ ID NO:54)−NH2〕であるペプチ
ド。38. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [p-NH 2 -Phe 10 , Ly.
s 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Th
r 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac-
(SEQ ID NO: 54) peptide is -NH 2].
【0405】39.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Lys12,Nle17,Ala
19,m−OCH3−Tyr22,Asp25,Val26,T
hr28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac
−(SEQ ID NO:55)−NH2〕であるペプ
チド。39. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala.
19 , m-OCH 3 -Tyr 22 , Asp 25 , Val 26 , T
hr 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac
- (SEQ ID NO: 55) peptide is -NH 2].
【0406】40.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Lys12,Nle17,Ala
19,m−F−L−Tyr22,Asp25,Val26,Th
r28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−
(SEQ ID NO:56)−NH2〕であるペプチ
ド。40. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala.
19 , m-F-L-Tyr 22 , Asp 25 , Val 26 , Th.
r 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac-
(SEQ ID NO: 56) peptide is -NH 2].
【0407】41.第30項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Nle
17,Ala19,Asp25,Val26,Thr28,Gly
29,30,Thr31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp
25)〔Ac−(SEQ ID NO:65)−NH2〕
であるペプチド。41. The peptide according to item 30, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Ala 19 , Asp 25 , Val 26 , Thr 28 , Gly
29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp
25) [Ac- (SEQ ID NO: 65) -NH 2 ]
Is a peptide.
【0408】42.第14項記載のペプチドにおいて、
R26がLeuであり、R27及びR28が両方ともLysで
ある〔X−(SEQ ID NO:16)−Y〕ペプチ
ド。42. In the peptide according to item 14,
R 26 is Leu, R 27 and R 28 are both Lys [X- (SEQ ID NO: 16) -Y] peptide.
【0409】43.第42項に記載のペプチドにおい
て、R12がLysであり、R17がAlaであり、R19が
Alaであり、R26がLeuであり、R27及びR28が両
方ともLysである〔X−(SEQ−ID−NO:1
7)−Y〕ペプチド。43. In the peptide according to paragraph 42, R 12 is Lys, R 17 is Ala, R 19 is Ala, R 26 is Leu, and R 27 and R 28 are both Lys [X -(SEQ-ID-NO: 1
7) -Y] peptide.
【0410】44.第343に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu,Lys12,Al
a16,17,19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−
VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−(SEQ
ID NO:60)−NH2〕であるペプチド。44. The peptide of No. 343, wherein said peptide is Ac- [Glu, Lys 12 , Al.
a 16 , 17 , 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ]-
VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ
ID NO: 60) peptide is -NH 2].
【0411】45.第43項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Ala8,Lys12,Ala
16,17,19,Ala24,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔A
c−(SEQ ID NO:62)−NH2〕であるペ
プチド。45. The peptide according to paragraph 43, wherein the peptide is Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Ala.
16 , 17 , 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [A
c- (SEQ ID NO: 62) -NH 2 ].
【0412】46.第43項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Ala
16,17,19,Ala24,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔A
c−(SEQ ID NO:64)−NH2〕であるペ
プチド。46. The peptide according to paragraph 43, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala.
16 , 17 , 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [A
c- (SEQ ID NO: 64) -NH 2 ].
【0413】47.第42項に記載のペプチドにおい
て、R12がLysであり、R17がNleであり、R26が
Leuであり、R27及びR28が両方ともLysである
〔X−(SEQ ID NO:18)−Y〕ペプチド。47. In the peptide according to paragraph 42, R 12 is Lys, R 17 is Nle, R 26 is Leu, and R 27 and R 28 are both Lys [X- (SEQ ID NO: 18 ) -Y] peptide.
【0414】48.第47項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Ala2,Glu8,Ly
s12,Nle17,Asp25,Leu26,Lys27,28,
Gly29,30,Thr31〕−VIPシクロ(Lys21→
Asp25)〔Ac−(SEQ IDNO:67)−NH
2〕であるペプチド。48. The peptide according to item 47, wherein the peptide is Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Ly.
s 12 , Nle 17 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ,
Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 →
Asp 25 ) [Ac- (SEQ IDNO: 67) -NH
2 ] is a peptide.
【0415】49.第47項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Nle
17,Asp25,Leu26,Lys27,28,Gl
y29,30,Thr31〕−VIPシクロ(Lys21→As
p25)〔Ac−(SEQ ID NO:68)−N
H2〕であるペプチド。49. The peptide according to item 47, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gl
y 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → As
p 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 68) -N
H 2 ].
【0416】50.第47項に記載のペプチドにおい
て、R12がLysであり、R17がNleであり、R19が
Alaであり、R26がLeuであり、R27及びR28が両
方ともLysである〔X−(SEQ ID NO:1
9)−Y〕ペプチド。50. In the peptide according to paragraph 47, R 12 is Lys, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26 is Leu, and R 27 and R 28 are both Lys [X -(SEQ ID NO: 1
9) -Y] peptide.
【0417】51.第50項に記載のペプチドにおい
て、R12がLysであり、R16がGlnであり、R17が
Nleであり、R19がAlaであり、R26がLeuであ
り、R27及びR28が両方ともLysである〔X−(SE
Q ID NO:70)−Y〕ペプチド。51. In the peptide according to item 50, R 12 is Lys, R 16 is Gln, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26 is Leu, and R 27 and R 28 are Both are Lys [X- (SE
Q ID NO: 70) -Y] peptide.
【0418】52.第51項に記載のペプチドにおい
て、R2がSerであり、R12がLysであり、R16が
Glnであり、R17がNleであり、R19がAlaであ
り、R26がLeuであり、R27及びR28が両方ともLy
sである〔X−(SEQ IDNO:71)−Y〕ペプ
チド。52. In the peptide according to paragraph 51, R 2 is Ser, R 12 is Lys, R 16 is Gln, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26 is Leu. , R 27 and R 28 are both Ly
[X- (SEQ ID NO: 71) -Y] peptide which is s.
【0419】53.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Lys12,Nle17,Ala
19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−VIPシク
ロ(Lys21→Asp25)〔Ac−(SEQ ID N
O:38)−NH2〕であるペプチド。53. The peptide according to item 52, wherein the peptide is Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala.
19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID N
O: 38) peptide is -NH 2].
【0420】54.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔N−Me−Ala1,Lys
12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys
27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac
−(SEQ ID NO:39)−NH2〕であるペプ
チド。54. The peptide according to paragraph 52, wherein the peptide is Ac- [N-Me-Ala 1 , Lys.
12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys
27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac
- (SEQ ID NO: 39) peptide is -NH 2].
【0421】55.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Nle
17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28〕−
VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−(SEQ
ID NO:40)−NH2〕であるペプチド。55. The peptide according to paragraph 52, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 ]-
VIP Cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ
ID NO: 40) peptide is -NH 2].
【0422】56.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Nle
17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28,A
la29-31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)
〔Ac−(SEQ ID NO:42)−NH2〕であ
るペプチド。56. The peptide according to paragraph 52, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , A
la 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ).
Peptide which is: [Ac- (SEQ ID NO 42) -NH 2 ].
【0423】57.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔N−Me−Ala1,Gl
u8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Le
u26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→As
p25)〔Ac−(SEQ ID NO:44)−N
H2〕であるペプチド。57. The peptide according to item 52, wherein the peptide is Ac- [N-Me-Ala 1 , Gl.
u 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Le
u 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → As
p 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 44) -N
H 2 ].
【0424】58.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔p−F−Phe6,Glu8,
Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,
Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)
〔Ac−(SEQ ID NO:45)−NH2〕であ
るペプチド。58. In peptide according to 52, wherein said peptide is Ac- [p-F-Phe 6, Glu 8,
Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 ,
Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ).
Peptide which is: [Ac- (SEQ ID NO 45) -NH 2 ].
【0425】59.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔1−Nal6,Glu8,Ly
s12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔A
c−(SEQ ID NO:46)−NH2〕であるペ
プチド。59. The peptide according to paragraph 52, wherein the peptide is Ac- [1-Nal 6 , Glu 8 , Ly.
s 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [A
c- (SEQ ID NO: 46) -NH 2 ].
【0426】60.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,p−NH2−Phe
10,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu
26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp
25)〔Ac−(SEQ IDNO:47)−NH2〕で
あるペプチド。60. In peptide according to 52, wherein said peptide is Ac- [Glu 8, p-NH 2 -Phe
10 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu
26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp
25): peptide which is [Ac- (SEQ IDNO 47) -NH 2].
【0427】61.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,O−Me−Tyr
10,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu
26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp
25)〔Ac−(SEQ ID NO:48)−NH2〕
であるペプチド。61. In peptide according to 52, wherein said peptide is Ac- [Glu 8, O-Me-Tyr
10 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu
26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp
25) [Ac- (SEQ ID NO: 48) -NH 2 ]
Is a peptide.
【0428】62.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Nle
17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,Gly
29,30,Thr31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp
25)〔Ac−(SEQ ID NO:52)−NH2〕
であるペプチド。62. The peptide according to paragraph 52, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , Gly
29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp
25) [Ac- (SEQ ID NO: 52) -NH 2 ]
Is a peptide.
【0429】63.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Nle
17,Ala19,m−OCH3−Tyr22,Asp25,L
eu26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→A
sp25)〔Ac−(SEQ IDNO:57)−N
H2〕であるペプチド。63. The peptide according to paragraph 52, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Ala 19 , m-OCH 3 -Tyr 22 , Asp 25 , L
eu 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → A
sp 25 ) [Ac- (SEQ IDNO: 57) -N
H 2 ].
【0430】64.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Nle
17,Ala19,m−F−L−Tyr22,Asp25,Le
u26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→As
p25)〔Ac−(SEQ IDNO:58)−NH2〕
であるペプチド。64. The peptide according to paragraph 52, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Ala 19 , m-FL-Tyr 22 , Asp 25 , Le
u 26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → As
p 25 ) [Ac- (SEQ IDNO: 58) -NH 2 ].
Is a peptide.
【0431】65.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Ala8,Lys12,Nle
17,Ala19,Ala24,Asp25,Leu26,Lys
27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac
−(SEQ ID NO:59)−NH2〕であるペプ
チド。65. The peptide according to item 52, wherein the peptide is Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Nle.
17 , Ala 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu 26 , Lys
27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac
- (SEQ ID NO: 59) peptide is -NH 2].
【0432】66.第52項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Lys12,Nle17,Ala
19,Asp25,Leu26,Lys27,28,Al
a29-31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔A
c−(SEQ ID NO:69)−NH2〕であるペ
プチド。66. The peptide according to item 52, wherein the peptide is Ac- [Lys 12 , Nle 17 , Ala.
19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Al
a 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [A
c- (SEQ ID NO: 69) -NH 2 ].
【0433】67.第51項1に記載のペプチドにおい
て、R2がAlaであり、R12がLysであり、R16が
Glnであり、R17がNleであり、R19がAlaであ
り、R26がLeuであり、R27及びR28が両方ともLy
sである〔X−SEQ IDNO:72)−Y〕ペプチ
ド。67. In the peptide according to paragraph 51, R 2 is Ala, R 12 is Lys, R 16 is Gln, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26 is Leu. Yes, R 27 and R 28 are both Ly
[X-SEQ ID NO: 72) -Y] peptide which is s.
【0434】68.第67項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Ala2,Glu8,Ly
s12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Ly
s27,28,Ala29-31〕−VIPシクロ(Lys21→
Asp25)〔Ac−(SEQ IDNO:43)−NH
2〕であるペプチド。68. The peptide according to paragraph 67, wherein the peptide is Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Ly.
s 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 , Ala 29-31 ] -VIP cyclo (Lys 21 →
Asp 25 ) [Ac- (SEQ IDNO: 43) -NH
2 ] is a peptide.
【0435】69.第67項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Ala2,Glu8,Ly
s12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Ly
s27,28,Gly29,30,Thr31〕−VIPシクロ
(Lys21→Asp25)〔Ac−(SEQ ID N
O:51)−NH2〕であるペプチド。69. The peptide according to paragraph 67, wherein the peptide is Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Ly.
s 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID N
O: 51) peptide is -NH 2].
【0436】70.第67項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Ala2,Glu8,Ly
s12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Ly
s27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔A
c−(SEQ ID NO:53)−NH2〕であるペ
プチド。70. The peptide according to paragraph 67, wherein the peptide is Ac- [Ala 2 , Glu 8 , Ly.
s 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [A
c- (SEQ ID NO: 53) -NH 2 ].
【0437】71.第5項に記載のペプチドにおいて、
R12がLysであり、R16がAlaであり、R17がNl
eであり、R19がAlaであり、R26がLeuであり、
R27及びR28が両方ともLysである〔X−SEQ I
D NO:73)−Y〕ペプチド。71. In the peptide according to item 5,
R 12 is Lys, R 16 is Ala, R 17 is Nl
e, R 19 is Ala, R 26 is Leu,
R 27 and R 28 are both Lys [X-SEQ I
D NO: 73) -Y] peptide.
【0438】72.第71項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Ala8,Lys12,Ala
16,Nle17,Ala19,Ala24,Asp25,Leu
26,Lys27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp
25)〔Ac−(SEQ ID NO:61)−NH2〕
であるペプチド。72. The peptide according to paragraph 71, wherein the peptide is Ac- [Ala 8 , Lys 12 , Ala.
16 , Nle 17 , Ala 19 , Ala 24 , Asp 25 , Leu
26 , Lys 27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp
25) [Ac- (SEQ ID NO: 61) -NH 2 ]
Is a peptide.
【0439】73.第71項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがAc−〔Glu8,Lys12,Ala
16,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys
27,28〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac
−(SEQ ID NO:63)−NH2〕であるペプ
チド。73. The peptide according to paragraph 71, wherein the peptide is Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Ala.
16 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Lys
27 , 28 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac
- (SEQ ID NO: 63) peptide is -NH 2].
【0440】74.治療薬としての、第1,8,10,
12又は14項のいずれかに記載の環状ペプチド。74. The first, eighth, tenth, as a remedy
The cyclic peptide according to either item 12 or 14.
【0441】75.気管支拡張剤としての、第1,8,
10,12又は14項のいずれかに記載の環状ペプチ
ド。75. As a bronchodilator, 1st, 8th,
The cyclic peptide according to any one of items 10, 12, and 14.
【0442】76.治療薬としての、環状ペプチドAc
−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp
25,Leu26,Lys27,28,Gly29,30,Th
r31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac−
(SEQ ID NO:52)−NH2〕。76. Cyclic peptide Ac as therapeutic agent
-[Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp
25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , Th
r 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac-
(SEQ ID NO: 52) -NH 2 ].
【0443】77.気管支拡張剤としての、環状ペプチ
ドAc−〔Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,
Asp25,Leu26,Lys27,28,Gly29,30,T
hr31〕−VIPシクロ(Lys21→Asp25)〔Ac
−(SEQ ID NO:52)−NH2〕。77. Cyclic peptide Ac- [Glu 8 , Lys 12 , Nle 17 , Ala 19 , as a bronchodilator
Asp 25 , Leu 26 , Lys 27 , 28 , Gly 29 , 30 , T
hr 31 ] -VIP cyclo (Lys 21 → Asp 25 ) [Ac
- (SEQ ID NO: 52) -NH 2 ].
【0444】78.第1,8,10,12又は14項の
いずれかに記載の環状ペプチドの製造法において、 a)対応するアミノ酸配列の保護、及び樹脂結合ペプチ
ドを選択的に脱保護して遊離の側鎖アミノ基及び遊離の
側鎖カルボキシル基を形成し; b)遊離の側鎖アミノ基及び遊離の側鎖カルボキシル基
を適したアミド形成試薬を用いて共有結合させ、; c)適した脱保護剤及び切断剤を用いて、必要ならさら
に適した添加剤、例えばカチオン捕捉剤の存在下で処理
することにより、環状ペプチドを脱保護し、樹脂から切
断し、必要なら環状ペプチドを製薬上許容できる塩に変
換する方法。78. 15. The method for producing a cyclic peptide according to any one of items 1, 8, 10, 12 or 14, wherein a) protection of the corresponding amino acid sequence and selective deprotection of the resin-bound peptide to give a free side chain amino acid. Forming a group and a free side chain carboxyl group; b) covalently linking the free side chain amino group and the free side chain carboxyl group with a suitable amide-forming reagent; c) a suitable deprotecting agent and cleavage. The cyclic peptide is deprotected and cleaved from the resin by treatment with an agent, if necessary in the presence of a more suitable additive, such as a cation scavenger, converting the cyclic peptide to a pharmaceutically acceptable salt if necessary. how to.
【0445】79.第1−73項のいずれかに記載の環
状ペプチド、及び無毒性で不活性な、治療上許容できる
担体材料を含む薬剤組成物。79. A pharmaceutical composition comprising the cyclic peptide of any of paragraphs 1-73, and a nontoxic, inert, therapeutically acceptable carrier material.
【0446】80.気管支収縮異常の治療のための薬剤
組成物において、有効量の第1−73項のいずれかに記
載の環状ペプチド、及び無毒性で不活性な、治療上許容
できる担体材料を含む組成物。80. In a pharmaceutical composition for the treatment of bronchoconstriction disorders, a composition comprising an effective amount of the cyclic peptide of any of paragraphs 1-73 and a non-toxic, inert, therapeutically acceptable carrier material.
【0447】81.第1−73項のいずれかに記載の環
状ペプチドの、種々の異常の治療のための利用。81. Use of the cyclic peptide according to any of paragraphs 1-73 for the treatment of various disorders.
【0448】82.気管支収縮異常の治療のための、第
1−73項のいずれかに記載の環状ペプチド。82. The cyclic peptide of any of paragraphs 1-73, for the treatment of bronchoconstriction disorders.
【0449】83.第78項に記載の方法に従って製造
した、第1−73項のいずれかに記載の環状ペプチド。83. The cyclic peptide of any of paragraphs 1-73, manufactured according to the method of paragraph 78.
【0450】[0450]
(1)一般: (i)出願人: (A)名前:F.Hoffmann−La Roche
AG (B)ストリート:Grenzacherstrass
e 124 (C)市:Basle (D)州:BDS (E)国:スイス (F)郵便番号(ZIP):CH−4002 (G)電話:061−688 24 03 (H)ファックス:061−688 13 95 (I)テレックス:962292/965542 hl
r ch (ii)発明の名称:環状血管作働性ペプチド (iii)配列の数:73 (iv)コンピューター読み取りフォーム: (A)媒体タイプ:フロッピーディスク (B)コンピューター:IBM PC コンパチブル (C)オペレートシステム:PC−DOS/MS−DO
S (D)ソフトウェア:PatentIn Releas
e #1.0,バージョン #1.25(EPO) (vi)先行出願データ: (A)出願番号:US 07/773,747 (B)出願日:11−OCT−1991 (2)SEQ ID NO:1: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:直鎖状 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (vi)起源: (A)生物:サス スクロファ(Sus scrof
a) (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:1における関連残基:18
−23 (xi)配列:SEQ ID NO:1:(1) General: (i) Applicant: (A) Name: F.I. Hoffmann-La Roche
AG (B) Street: Glenzacherstrass
e 124 (C) City: Basle (D) State: BDS (E) Country: Switzerland (F) Zip Code (ZIP): CH-4002 (G) Telephone: 061-688 2403 (H) Fax: 061-688 13 95 (I) Telex: 962292/965542 hl
r ch (ii) Title of invention: Cyclic vasoactive peptide (iii) Number of sequences: 73 (iv) Computer readable form: (A) Media type: Floppy disk (B) Computer: IBM PC compatible (C) Operate System: PC-DOS / MS-DO
S (D) Software: PatentIn Releases
e # 1.0, version # 1.25 (EPO) (vi) Prior application data: (A) Application number: US 07 / 773,747 (B) Application date: 11-OCT-1991 (2) SEQ ID NO 1: (i) Sequence features: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Linear (ii) Molecule type: Peptide (iii) Assumption: None (Iv) Anti-sense: None (vi) Origin: (A) Organism: Sus scrofa
a) (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) SEQ ID NO: 1 Related residues: 18
-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 1:
【0451】[0451]
【化64】 [Chemical 64]
【0452】(2)SEQ ID NO:2: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8..12 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖8及び12の
反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp,Glu又は
Lys” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:12 (D)他の情報:/注=“Xaa=Arg,Lys,O
rn又はAsp” (ix)特徴: (A)名称:キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Met又はNle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:26 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ile又はVal” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:28 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はThr” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:2における関連残基:18
−23 (xi)配列:SEQ ID NO:2:(2) SEQ ID NO: 2: (i) Sequence characteristics: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 8. . 12 (D) Other information: / Note = "Cyclic structure is formed by reaction of side chains 8 and 12 of amino acid" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 8 (D ) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Lys" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 12 (D) Other information: / Note = "Xaa = Arg, Lys, O
rn or Asp "(ix) Features: (A) Name: Key: Correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Met or Nle "(ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 26 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ile or Val" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected location (B) Location: 28 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asn or Thr" (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication Date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 2: 18
-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 2:
【0453】[0453]
【化65】 Embedded image
【0454】(2)SEQ ID NO:3: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8..12 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖8及び12の
反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp,Glu又は
Lys” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:12 (D)他の情報:/注=“Xaa=Arg,Lys,O
rn又はAsp” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:3における関連残基:18
−23 (xi)配列:SEQ ID NO:3:(2) SEQ ID NO: 3: (i) Sequence characteristics: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 8. . 12 (D) Other information: / Note = "Cyclic structure is formed by reaction of side chains 8 and 12 of amino acid" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 8 (D ) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Lys" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 12 (D) Other information: / Note = "Xaa = Arg, Lys, O
rn or Asp "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Nle "(x) Public information: (H) Document No .: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 3: 18
-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 3:
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【化66】 [Chemical formula 66]
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反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp又はAsn” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Met又はNle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:26 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ile又はVal” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:28 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はThr” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:4における関連残基:18
−23 (xi)配列:SEQ ID NO:4:(2) SEQ ID NO: 4: (i) Sequence features: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 9. . 12 (D) Other information: / Note = "Cyclic structure is formed by reaction of amino acid side chains 9 and 12" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 8 (D ) Other information: / Note = "Xaa = Asp or Asn" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Met Or Nle ”(ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 26 (D) Other information: / Note =“ Xaa = Ile or Val ”(ix) Features: (A) Name / Key: correction site (B) Location: 28 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asn or Thr" (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application Date: 22-DEC-1987 (J) Release date: 26-JUL-1989 (K) EQ ID NO: Related residue at 4:18
-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 4:
【0457】[0457]
【化67】 Embedded image
【0458】(2)SEQ ID NO:5: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:9..12 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖9及び12の
反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:5における関連残基:18
−23 (xi)配列:SEQ ID NO:5:(2) SEQ ID NO: 5: (i) Sequence features: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 9. . 12 (D) Other information: / Note = "Cyclic structure is formed by reaction of amino acid side chains 9 and 12" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 17 (D) ) Other information: / Note = "Xaa = Nle" (x) Publication information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL -1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 5: 18
-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 5:
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【化68】 [Chemical 68]
【0460】(2)SEQ ID NO:6: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:12..16 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖12及び16
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Met又はNle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:26 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ile又はVal” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:28 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はThr” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:6における関連残基:18
−23 (xi)配列:SEQ ID NO:6:(2) SEQ ID NO: 6: (i) Sequence features: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Characteristics: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 12. . 16 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 12 and 16
Form a ring structure by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Met or Nle "(ix) Features : (A) Name / key: correction site (B) Location: 26 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ile or Val" (ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) ) Location: 28 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asn or Thr" (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 6: 18
-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 6:
【0461】[0461]
【化69】 [Chemical 69]
【0462】(2)SEQ ID NO:7: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:12..16 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖12及び16
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:7における関連残基:18
−23 (xi)配列:SEQ ID NO:7:(2) SEQ ID NO: 7: (i) Sequence features: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Characteristics: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 12. . 16 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 12 and 16
Form a ring structure by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Nle "(x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 7: 18
-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 7:
【0463】[0463]
【化70】 Embedded image
【0464】(2)SEQ ID NO:8: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:20..24 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖20及び24
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:12 (D)他の情報:/注=“Xaa=Arg又はLys” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Met又はNle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:26 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ile又はVal” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置=28 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はThr” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:8における関連残基:18
−23 (xi)配列:SEQ ID NO:8:(2) SEQ ID NO: 8: (i) Sequence characteristics: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 20. . 24 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 20 and 24
Form a cyclic structure by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 12 (D) Other information: / Note =" Xaa = Arg or Lys "(ix) Features : (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Met or Nle" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) ) Location: 26 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ile or Val" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location = 28 (D) Other information: / Note = “Xaa = Asn or Thr” (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 ( K) Related residues in SEQ ID NO: 8: 18
-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 8:
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【化71】 Embedded image
【0466】(2)SEQ ID NO:9: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:20..24 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖8及び12の
反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:9における関連残基:18
−23 (xi)配列:SEQ ID NO:9:(2) SEQ ID NO: 9: (i) Sequence characteristics: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acid (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 20. . 24 (D) Other information: / Note = "Cyclic structure is formed by reaction of amino acid side chains 8 and 12" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 17 (D ) Other information: / Note = "Xaa = Nle" (x) Publication information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL -1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 9: 18
-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 9:
【0467】[0467]
【化72】 Embedded image
【0468】(2)SEQ ID NO:10: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:21..25 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖21及び25
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:2 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ser又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:12 (D)他の情報:/注=“Xaa=Arg又はLys” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:16 (D)他の情報:/注=“Xaa=Gln又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Met、Nle又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:19 (D)他の情報:/注=“Xaa=Val又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:26 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ile、Val又は
Leu” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:27 (D)他の情報:/注=“Xaa=Leu又はLys” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置=28 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn、Thr又は
Lys” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:10における関連残基:1
8−23 (xi)配列:SEQ ID NO:10:(2) SEQ ID NO: 10: (i) Sequence characteristics: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 21. . 25 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 21 and 25
A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified Part (B) Location: 2 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ser or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified site (B) Location: 8 (D) Other Information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected site (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = Tyr Or the same as position 6 "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 12 (D) Other information: / Note =" Xaa = Arg or Lys "(ix) Features: ( A) Name / Key: Modified part ( ) Location: 16 (D) Other information: / Note = "Xaa = Gln or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Met, Nle or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 19 (D) Other information: / Note = "Xaa = Val or Ala" (Ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 22 (D) Other information: / Note = "Xaa = Tyr or same as position 6" (ix) Features: (A) Name / Key: correction site (B) Location: 24 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asn or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 26 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ile, Val or Leu" (ix) Features (A) Name / key: correction site (B) Location: 27 (D) Other information: / Note = "Xaa = Leu or Lys" (ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location = 28 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asn, Thr or Lys" (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC- 1987 (J) Release date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 10: 1
8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 10:
【0469】[0469]
【化73】 Embedded image
【0470】(2)SEQ ID NO:11: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:21..25 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖21及び25
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:2 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ser又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:12 (D)他の情報:/注=“Xaa=Arg又はLys” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:16 (D)他の情報:/注=“Xaa=Gln又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Met、Nle又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:19 (D)他の情報:/注=“Xaa=Val又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:27 (D)他の情報:/注=“Xaa=Leu又はLys” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:11における関連残基:1
8−23 (xi)配列:SEQ ID NO:11:(2) SEQ ID NO: 11: (i) Sequence features: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 21. . 25 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 21 and 25
A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Location: 2 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ser or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified location (B) Location: 8 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = Same as Tyr or position 6 "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 12 (D) Other information: / Note =" Xaa = Arg or Lys "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 16 (D) Other information: / Note = "Xaa = Gln or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Location: 17 (D) Other Information: / Note = "Xaa = Met, Nle or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 19 (D) Other information: / Note = "Xaa = Val or Ala ”(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 22 (D) Other information: / Note =“ Xaa = Tyr or same as position 6 ”(ix) Features: (A ) Name / key: correction site (B) Location: 24 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asn or Ala" (ix) Features: (A) Name / key: Correction site (B) Location : 27 (D) Other information: / Note = "Xaa = Leu or Lys" (x) Public information: H) docket number: EP 325 044 A A (I) filed: 22-DEC-1987 (J) Published: 26-JUL-1989 (K) SEQ ID NO: Related residue in 11: 1
8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 11:
【0471】[0471]
【化74】 [Chemical 74]
【0472】(2)SEQ ID NO:12: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:21..25 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖21及び25
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:2 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ser又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:12 (D)他の情報:/注=“Xaa=Arg又はLys” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:16 (D)他の情報:/注=“Xaa=Gln又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:19 (D)他の情報:/注=“Xaa=Val又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:27 (D)他の情報:/注=“Xaa=Leu又はLys” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:12における関連残基:1
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F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Location: 2 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ser or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified location (B) Location: 8 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = Same as Tyr or position 6 "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 12 (D) Other information: / Note =" Xaa = Arg or Lys "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 16 (D) Other information: / Note = "Xaa = Gln or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Location: 17 (D) Other Information: / Note = "Xaa = Nle" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 19 (D) Other information: / Note = "Xaa = Val or Ala" (ix ) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 22 (D) Other information: / Note = "Xaa = Tyr or same as position 6" (ix) Features: (A) Name / key : Modified part (B) Location: 24 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asn or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified site (B) Location: 27 (D ) Other information: / Note = "Xaa = Leu or Lys" (x) Public information: (H) Document number: E 325 044 A A (I) filed: 22-DEC-1987 (J) Published: 26-JUL-1989 (K) SEQ ID NO: Related residue in 12: 1
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【0473】[0473]
【化75】 [Chemical 75]
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の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:2 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ser又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:16 (D)他の情報:/注=“Xaa=Gln又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:27 (D)他の情報:/注=“Xaa=Leu又はLys” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:13における関連残基:1
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F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
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【化76】 [Chemical 76]
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ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:2 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ser又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
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同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:27 (D)他の情報:/注=“Xaa=Leu又はLys” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:14における関連残基:1
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F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
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【化77】 Embedded image
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ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
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A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Location: 2 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ser or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified location (B) Location: 8 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = Same as Tyr or position 6 "(ix) Features: (A) Name / Key: correction site (B) Location: 16 (D) Other information: / Note =" Xaa = Gln or Ala "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Nle" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 22 (D) Other information: / Note = “Xaa = Tyr or same as position 6” (ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 24 (D) Other information: / Note = “Xaa = Asn or Ala "(Ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 27 (D) Other information: / Note =" Xaa = Leu or Lys "(x) Public information: (H) Document number : EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 15: 1
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【化78】 Embedded image
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F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
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【化79】 Embedded image
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F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
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ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
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同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:17における関連残基:1
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A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Location: 2 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ser or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified location (B) Location: 8 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = Same as Tyr or position 6 "(ix) Features: (A) Name / Key: correction site (B) Location: 16 (D) Other information: / Note =" Xaa = Gln or Ala "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 22 (D) Other information: / Note = "Xaa = Tyr or same as location 6" (ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 24 (D ) Other information: / Note = "Xaa = Asn or Ala" (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26 -JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 17: 1
8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 17:
【0483】[0483]
【化80】 Embedded image
【0484】(2)SEQ ID NO:18: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:21..25 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖21及び25
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:2 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ser又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:16 (D)他の情報:/注=“Xaa=Gln又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:19 (D)他の情報:/注=“Xaa=Val又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:18における関連残基:1
8−23 (xi)配列:SEQ ID NO:18:(2) SEQ ID NO: 18: (i) Sequence characteristics: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 21. . 25 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 21 and 25
A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Location: 2 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ser or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified location (B) Location: 8 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = Same as Tyr or position 6 "(ix) Features: (A) Name / Key: correction site (B) Location: 16 (D) Other information: / Note =" Xaa = Gln or Ala "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Nle" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 19 (D) Other information: / Note = "Xaa = Val or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 22 (D) Other information: / Note = "Xaa = Tyr or same as position 6 "(Ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 24 (D) Other information: / Note =" Xaa = Asn or Ala "(x) Public information: (H) Document number : EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 18: 1
8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 18:
【0485】[0485]
【化81】 [Chemical 81]
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の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:2 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ser又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:16 (D)他の情報:/注=“Xaa=Gln又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:19における関連残基:1
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A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Location: 2 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ser or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified location (B) Location: 8 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = Same as Tyr or position 6 "(ix) Features: (A) Name / Key: correction site (B) Location: 16 (D) Other information: / Note =" Xaa = Gln or Ala "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Nle" (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 22 (D) Other information: / Note = “Xaa = Tyr or same as position 6” (ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 24 (D) Other information: / Note = “Xaa = Asn or Ala "(X) Publication information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Relationship with SEQ ID NO: 19 Residue: 1
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【化82】 [Chemical formula 82]
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反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:21における関連残基:1
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【0493】[0493]
【化85】 Embedded image
【0494】(2)SEQ ID NO:23: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8..12 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖8及び12の
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反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:24における関連残基:1
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8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 24:
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【0499】[0499]
【化88】 Embedded image
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の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:26における関連残基:1
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Form a ring structure by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Nle "(x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residue in SEQ ID NO: 26: 1
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の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:27における関連残基:1
8−23 (xi)配列:SEQ ID NO:27:(2) SEQ ID NO: 27: (i) Sequence features: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 20. . 24 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 20 and 24
Form a ring structure by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Nle "(x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 27: 1
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【化94】 Embedded image
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【化95】 Embedded image
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【化98】 Embedded image
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(Ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Nle" (ix) Features: ( A) Name / key: correction site (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = O-methyl-Ty"
r ”(x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) SEQ ID NO: 36 Related residues: 18
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【化99】 Embedded image
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の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=p−F−Phe” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=p−NH2−Ph
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(Ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Nle" (ix) Features: ( A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = p-F-Phe" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) ) the location: 10 (D) other information: / note = "Xaa = p-NH 2 -Ph
e ”(x) Publication information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) SEQ ID NO: 37 Related residues: 18
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Form a ring structure by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Nle "(x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) SEQ ID NO: 38 Related residues: 18
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(Ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Nle" (ix) Features: ( A) Name / key: correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note = "Xaa = N-methyl-Al"
a ”(x) Publication information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) SEQ ID NO: 39 Related residues: 18
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【化102】 Embedded image
【0528】(2)SEQ ID NO:40: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:21..25 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖21及び25
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【化103】 Embedded image
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Form a ring structure by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note =" Xaa = p-F-Phe "(ix ) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = "Xaa = Nle" (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) SEQ ID NO: 66 Related residues: 1
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の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:67における関連残基:1
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の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:69における関連残基:1
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Form a ring structure by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Nle "(x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 69: 1
8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 69:
【0587】[0587]
【化132】 [Chemical 132]
【0588】(2)SEQ ID NO:70: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:21..25 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖21及び25
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:2 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ser又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:70における関連残基:1
8−23 (xi)配列:SEQ ID NO:70:(2) SEQ ID NO: 70: (i) Sequence characteristics: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 21. . 25 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 21 and 25
A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified Part (B) Location: 2 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ser or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified site (B) Location: 8 (D) Other Information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected site (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = Tyr Or the same as position 6 "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Nle "(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Existence position : 22 (D) Other information: / Note = "Xaa = Tyr or same as position 6" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 24 (D) Other information: / Note = “Xaa = Asn or Ala” (x) Publication information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 ( K) Related residues in SEQ ID NO: 70: 1
8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 70:
【0589】[0589]
【化133】 Embedded image
【0590】(2)SEQ ID NO:71: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:21..25 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖21及び25
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:71における関連残基:1
8−23 (xi)配列:SEQ ID NO:71:(2) SEQ ID NO: 71: (i) Sequence characteristics: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 21. . 25 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 21 and 25
A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified Part (B) Location: 8 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified site (B) Location: 10 (D ) Other information: / Note = "Xaa = Tyr or same as position 6" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = " Xaa = Nle ”(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 22 (D) Other information: / Note =“ Xaa = Tyr or same as position 6 ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B Location: 24 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asn or Ala" (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 ( J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 71: 1
8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 71:
【0591】[0591]
【化134】 Embedded image
【0592】(2)SEQ ID NO:72: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:21..25 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖21及び25
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:72における関連残基:1
8−23 (xi)配列:SEQ ID NO:72:(2) SEQ ID NO: 72: (i) Sequence characteristics: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 21. . 25 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 21 and 25
A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified Part (B) Location: 8 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified site (B) Location: 10 (D ) Other information: / Note = "Xaa = Tyr or same as position 6" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 17 (D) Other information: / Note = " Xaa = Nle ”(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 22 (D) Other information: / Note =“ Xaa = Tyr or same as position 6 ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B Location: 24 (D) Other information: / Note = "Xaa = Asn or Ala" (x) Public information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Filing date: 22-DEC-1987 ( J) Publication date: 26-JUL-1989 (K) Related residues in SEQ ID NO: 72: 1
8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 72:
【0593】[0593]
【化135】 [Chemical 135]
【0594】(2)SEQ ID NO:73: (i)配列の特徴: (A)配列の長さ:28アミノ酸 (B)配列の型:アミノ酸 (D)トポロジー:両者 (ii)分子の種類:ペプチド (iii)仮定:なし (iv)アンチ−センス:なし (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:21..25 (D)他の情報:/注=“アミノ酸の側鎖21及び25
の反応により環状構造を形成” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:1 (D)他の情報:/注=“Xaa=His又はN−メチ
ル−Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:6 (D)他の情報:/注=“Xaa=側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してH,OH,OCH3,
F,Cl,I,CH3,CF3,NO2,N(CH3)2,
NHCOCH3,NHCOC6H5又はC(CH3)3から
選んだX1及びX2により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:2 (D)他の情報:/注=“Xaa=Ser又はAla” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:8 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asp、Glu又は
Ala” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:10 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:17 (D)他の情報:/注=“Xaa=Nle” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:22 (D)他の情報:/注=“Xaa=Tyr又は位置6と
同一” (ix)特徴: (A)名称/キー:修正部位 (B)存在位置:24 (D)他の情報:/注=“Xaa=Asn又はAla” (x)公開情報: (H)書類番号:EP 325 044 A A (I)出願日:22−DEC−1987 (J)公開日:26−JUL−1989 (K)SEQ ID NO:73における関連残基:1
8−23 (xi)配列:SEQ ID NO:73:(2) SEQ ID NO: 73: (i) Sequence features: (A) Sequence length: 28 amino acids (B) Sequence type: Amino acids (D) Topology: Both (ii) Molecule type: Peptide (iii) Hypothesis: None (iv) Anti-sense: None (ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 21. . 25 (D) Other information: / Note = "Amino acid side chains 21 and 25
A ring structure is formed by the reaction of "(ix) Features: (A) Name / Key: Correction site (B) Location: 1 (D) Other information: / Note =" Xaa = His or N-methyl-Ala " (Ix) Features: (A) Name / Key: Modification site (B) Location: 6 (D) Other information: / Note = "Xaa = side chain is methylcyclohexyl, phenyl ring is independently H, OH, OCH 3 ,
F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 ,
Amino acid which is methylphenyl or ethylphenyl substituted by X1 and X2 selected from NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C (CH 3 ) 3 or methylnaphthalene ”(ix) Features: (A) Name / Key: Modified Part (B) Location: 2 (D) Other information: / Note = "Xaa = Ser or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Modified site (B) Location: 8 (D) Other Information: / Note = "Xaa = Asp, Glu or Ala" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected site (B) Location: 10 (D) Other information: / Note = "Xaa = Tyr Or the same as position 6 "(ix) Features: (A) Name / key: correction site (B) Location: 17 (D) Other information: / Note =" Xaa = Nle "(ix) Features: (A) Name / Key: Modified part (B) Existence position : 22 (D) Other information: / Note = "Xaa = Tyr or same as position 6" (ix) Features: (A) Name / Key: Corrected part (B) Location: 24 (D) Other information: / Note = “Xaa = Asn or Ala” (x) Publication information: (H) Document number: EP 325 044 A A (I) Application date: 22-DEC-1987 (J) Publication date: 26-JUL-1989 ( K) Related residues in SEQ ID NO: 73: 1
8-23 (xi) Sequence: SEQ ID NO: 73:
【0595】[0595]
【化136】 [Chemical 136]
Claims (25)
はArg、Lys、Orn又はAspであり;R17はM
et又はNleであり;R26はIle又はValであ
り;R28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水
分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は
加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチ
ド又は製薬学上許容しうるその塩。1. The following formula: [X- (SEQ ID NO: 2) -Y] [In the formula, R 8 is Asp, Glu, or Lys; R 12
Is Arg, Lys, Orn or Asp; R 17 is M
R 26 is Ile or Val; R 28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is a hydroxyl or hydrolysable carboxy protecting group. A] cyclic peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
り、R28がThrである請求項1記載の環状ペプチド。2. The cyclic peptide according to claim 1, wherein R 17 is Nle, R 26 is Val, and R 28 is Thr.
又はNleであり;R26はIle又はValであり;R
28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチド又は
製薬学上許容しうるその塩。3. The following formula: [X- (SEQ ID NO: 4) -Y] [In the formula, R 8 is Asp or Asn; R 17 is Met.
Or Nle; R 26 is Ile or Val; R
28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolyzable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
p9,Lys12,Nle17,Val26,Thr28〕−V
IPシクロ(Asp9→Lys12)〔Ac−(SEQ
ID NO:22)−NH2〕である請求項3記載のペ
プチド。4. The peptide is Ac- [Asn 8 , As.
p 9 , Lys 12 , Nle 17 , Val 26 , Thr 28 ] -V
IP cyclo (Asp 9 → Lys 12 ) [Ac- (SEQ
ID NO: 22) peptide of claim 3 wherein the -NH 2].
又はValであり;R28はAsn又はThrであり;X
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり;Yはヒ
ドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩。5. The following formula: [X- (SEQ ID NO: 6) -Y] [In the formula, R 17 is Met or Nle; R 26 is Ile.
Or Val; R 28 is Asn or Thr; X
Is hydrogen or a hydrolysable amino protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolysable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
又はNleであり;R26はIle又はValであり;R
28はAsn又はThrであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチド又は
製薬学上許容しうるその塩。6. The following formula: [X- (SEQ ID NO: 8) -Y] [In the formula, R 12 is Arg or Lys; R 17 is Met.
Or Nle; R 26 is Ile or Val; R
28 is Asn or Thr; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is hydroxyl or a hydrolyzable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2はSer又はAlaであり;R6は 【化6】 であり、ここでQはC 1 −C 6 アルキルシクロヘキシル
又はC 1 −C 6 アルキルアリールであり;R8はAs
p、Glu又はAlaであり;R10はTyr又はR6
であり;R12はArg,Leu又はLysであり;R
16はGln又はAlaであり;R17はMet、Nl
e又はAlaであり;R19はVal又はAlaであ
り;R22はTyr又はR6であり;R24はAsn又
はAlaであり;R26はIle、Val又はLeuで
あり;R27はLeu又はLysであり;R28はAs
n、Thr又はLysであり;Xは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり;Yはヒドロキシル、加水分解
可能なカルボキシ保護基、あるいはR29−R30−R
31−Zであり;R29はGly又はAlaであり;R
30はGly又はAlaであり;R31はAla、Me
t、Cys(Acm)又はTyrであり;Zはヒドロキ
シル又は加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の環
状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩。7. The following formula: [In the formula, R 1 is His, N-CH 3 -Ala; R
2 is Ser or Ala; R 6 is Wherein Q is C 1 -C 6 alkylcyclohexyl or C 1 -C 6 alkylaryl; R 8 is As
p, Glu or Ala; R 10 is Tyr or R 6
R 12 is Arg , Leu or Lys; R
16 is Gln or Ala; R 17 is Met, Nl
R is E or Ala; R 19 is Val or Ala; R 22 is Tyr or R 6 ; R 24 is Asn or Ala; R 26 is Ile, Val or Leu; R 27 is Leu or Lys; R 28 is As
n, Thr or Lys; X is hydrogen or a hydrolyzable amino protecting group; Y is hydroxyl, a hydrolysable carboxy protecting group, or R 29 -R 30 -R
31- Z; R 29 is Gly or Ala; R
30 is Gly or Ala; R 31 is Ala, Me
t, Cys (Acm) or Tyr; Z is hydroxyl or a hydrolysable carboxy protecting group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
7記載の環状ペプチド。8. The cyclic peptide according to claim 7, wherein Q is methylcyclohexyl.
載の環状ペプチド。9. The cyclic peptide according to claim 7, wherein Q is alkylaryl.
そのフェニル環は非置換であるか、又はOH、OC
H3、F、Cl、I、CH3、CF3、NO2、NH2、N
(CH3)2、NHCOCH3、NHCOC6H5又はC
(CH3)3から選ばれる1個又はそれ以上の置換基によ
り置換されている請求項9記載の環状ペプチド。10. Q is C 1-2 alkylphenyl,
The phenyl ring is unsubstituted or OH, OC
H 3 , F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , NH 2 , N
(CH 3 ) 2 , NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C
The cyclic peptide according to claim 9, which is substituted with one or more substituents selected from (CH 3 ) 3 .
そのナフチル環は非置換であるか、又はOH、OC
H3、F、Cl、I、CH3、CF3、NO2、NH2、N
(CH3)2、NHCOCH3、NHCOC6H5又はC
(CH3)3から選ばれる1個又はそれ以上の置換基によ
り置換されている請求項9記載の環状ペプチド。11. Q is C 1-2 alkylnaphthyl,
The naphthyl ring is unsubstituted or OH, OC
H 3 , F, Cl, I, CH 3 , CF 3 , NO 2 , NH 2 , N
(CH 3 ) 2 , NHCOCH 3 , NHCOC 6 H 5 or C
The cyclic peptide according to claim 9, which is substituted with one or more substituents selected from (CH 3 ) 3 .
ある〔X−(SEQID NO:11)−Y〕請求項7
記載のペプチド。12. The compound according to claim 7, wherein R 26 is Val and R 28 is Thr [X- (SEQID NO: 11) -Y].
The described peptides.
あり、R28がThrである〔X−(SEQ ID N
O:12)−Y〕請求項7記載のペプチド。13. R 17 is Nle, R 26 is Val and R 28 is Thr [X- (SEQ ID N
O: 12) -Y] The peptide according to claim 7.
あり、R19がAlaであり、R26がValであり、R28
がThrである〔X−(SEQ ID NO:13)−
Y〕請求項13記載のペプチド。14. R 12 is Leu, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26 is Val, R 28
Is Thr [X- (SEQ ID NO: 13)-
Y] The peptide according to claim 13.
あり、R26がValであり、R28がThrである〔X−
(SEQ ID NO:14)−Y〕請求項13記載の
ペプチド。15. R 12 is Lys, R 17 is Nle, R 26 is Val, and R 28 is Thr [X-
(SEQ ID NO: 14) -Y] The peptide according to claim 13.
あり、R19がAlaであり、R26がValであり、R28
がThrである〔X−(SEQ ID NO:15)−
Y〕請求項13記載のペプチド。16. R 12 is Lys, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26 is Val, R 28
Is Thr [X- (SEQ ID NO: 15)-
Y] The peptide according to claim 13.
両方ともLysである〔X−(SEQ ID NO:1
6)−Y〕請求項7記載のペプチド。17. R 26 is Leu and R 27 and R 28 are both Lys [X- (SEQ ID NO: 1
6) -Y] The peptide according to claim 7.
あり、R19がAlaであり、R26がLeuであり、R27
及びR28が両方ともLysである〔X−(SEQ−ID
−NO:17)−Y〕請求項17記載のペプチド。18. R 12 is Lys, R 17 is Ala, R 19 is Ala, R 26 is Leu, R 27
And R 28 are both Lys [X- (SEQ-ID
-NO: 17) -Y] The peptide according to claim 17.
あり、R26がLeuであり、R27及びR28が両方ともL
ysである〔X−(SEQ ID NO:18)−Y〕
請求項17記載のペプチド。19. R 12 is Lys, R 17 is Nle, R 26 is Leu, and both R 27 and R 28 are L.
ys [X- (SEQ ID NO: 18) -Y]
The peptide according to claim 17.
あり、R19がAlaであり、R26がLeuであり、R27
及びR28が両方ともLysである〔X−(SEQ ID
NO:19)−Y〕請求項19記載のペプチド。20. R 12 is Lys, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26 is Leu, R 27
And R 28 are both Lys [X- (SEQ ID
NO: 19) -Y] The peptide according to claim 19.
あり、R17がNleであり、R19がAlaであり、R26
がLeuであり、R27及びR28が両方ともLysである
〔X−(SEQ ID NO:70)−Y〕請求項20
記載のペプチド。21. R 12 is Lys, R 16 is Gln, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26
Is Leu and R 27 and R 28 are both Lys [X- (SEQ ID NO: 70) -Y].
The described peptides.
あり、R16がGlnであり、R17がNleであり、R19
がAlaであり、R26がLeuであり、R27及びR28が
両方ともLysである〔X−(SEQ ID NO:7
1)−Y〕請求項21に記載のペプチド。22. R 2 is Ser, R 12 is Lys, R 16 is Gln, R 17 is Nle, R 19
Is Ala, R 26 is Leu, and R 27 and R 28 are both Lys [X- (SEQ ID NO: 7
1) -Y] The peptide according to claim 21.
s12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Ly
s27,28Gly29,30,Thr31〕−VIPシクロ(L
ys21→Asp25)〔Ac−(SEQ ID NO:5
2)−NH2〕である請求項22記載のペプチド。23. The peptide is Ac- [Glu 8 , Ly.
s 12 , Nle 17 , Ala 19 , Asp 25 , Leu 26 , Ly
s 27 , 28 Gly 29 , 30 , Thr 31 ] -VIP cyclo (L
ys 21 → Asp 25 ) [Ac- (SEQ ID NO: 5
2) Peptide according to claim 22 wherein the -NH 2].
あり、R16がGlnであり、R17がNleであり、R19
がAlaであり、R26がLeuであり、R27及びR28が
両方ともLysである〔X−SEQ ID NO:7
2)−Y〕請求項21記載のペプチド。24. R 2 is Ala, R 12 is Lys, R 16 is Gln, R 17 is Nle, R 19
Is Ala, R 26 is Leu, and R 27 and R 28 are both Lys [X-SEQ ID NO: 7
2) -Y] The peptide according to claim 21.
あり、R17がNleであり、R19がAlaであり、R26
がLeuであり、R27及びR28が両方ともLysである
〔X−SEQ ID NO:73)−Y〕請求項20記
載のペプチド。25. R 12 is Lys, R 16 is Ala, R 17 is Nle, R 19 is Ala, R 26
Is Leu, and R 27 and R 28 are both Lys [X-SEQ ID NO: 73) -Y].
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