JP2511222B2 - カプセル化粒子含有組成物 - Google Patents
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- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はカプセル化された粒子を
含有する組成物およびその製造方法に関する。より詳し
くは、特に限定的ではないが、本発明は活性物質を一定
の速度で持続的に放出する放出調節組成物(controlled
release composition)および放出持続期間の少なくと
も一時期にわたって活性物質をパルス速度(pulsatile
rates)で放出する放出調節組成物に関するもので、両方
の放出プロフィールは特に多くの薬学的用途に非常に有
利である。
含有する組成物およびその製造方法に関する。より詳し
くは、特に限定的ではないが、本発明は活性物質を一定
の速度で持続的に放出する放出調節組成物(controlled
release composition)および放出持続期間の少なくと
も一時期にわたって活性物質をパルス速度(pulsatile
rates)で放出する放出調節組成物に関するもので、両方
の放出プロフィールは特に多くの薬学的用途に非常に有
利である。
【0002】
【従来の技術】「活性物質をパルス速度で放出する」とい
うことは、ここでは活性物質の放出速度に少なくとも1
つの極大がみられるということを意味する。放出速度に
は1つ以上の極大があるのが好ましい。特定のまたは各
々の極大が十分な鋭さと大きさで適当な範囲にあらわれ
ると所望の効果が得られるのでさらに好ましい。
うことは、ここでは活性物質の放出速度に少なくとも1
つの極大がみられるということを意味する。放出速度に
は1つ以上の極大があるのが好ましい。特定のまたは各
々の極大が十分な鋭さと大きさで適当な範囲にあらわれ
ると所望の効果が得られるのでさらに好ましい。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本発明
は、活性物質を放出せずに、カプセル化によって活性物
質を保護するか、その表面特性を変える組成物にも関す
る。
は、活性物質を放出せずに、カプセル化によって活性物
質を保護するか、その表面特性を変える組成物にも関す
る。
【0004】従って本発明の一つの観点によれば、少な
くとも1種の活性物質を含む少なくとも1種の固体状ま
たは液状の粒子を含有し(複数の固体状または液状の該
粒子を含有するのが好ましい)、特定のまたは複数の該
粒子が、少なくとも1種のカチオン重合性モノマーまた
はプレポリマーの該粒子上での現場カチオン(共)重合[i
n situ cationic (co)polymerization]によってカプ
セル化したものである組成物が提供される。
くとも1種の活性物質を含む少なくとも1種の固体状ま
たは液状の粒子を含有し(複数の固体状または液状の該
粒子を含有するのが好ましい)、特定のまたは複数の該
粒子が、少なくとも1種のカチオン重合性モノマーまた
はプレポリマーの該粒子上での現場カチオン(共)重合[i
n situ cationic (co)polymerization]によってカプ
セル化したものである組成物が提供される。
【0005】本発明の別の観点によれば、少なくとも1
種の活性物質を含む少なくとも1種の固体状または液状
の粒子を含有し、特定のまたは複数の該粒子上に少なく
とも1種の両親媒性化合物(amphipathic compound)を
吸着させることによって処理し、所望により両親媒性化
合物をブレンステッド酸またはルイス酸を用いて活性化
して該両親媒性化合物がカチオン重合において開始剤ま
たはコモノマーとして作用するようにし、次いで特定の
または複数の処理された該粒子を、少なくとも1種のカ
チオン重合可能なモノマーまたはプレポリマーの該粒子
上での現場(共)重合によってカプセル化することを特徴
とするカプセル化粒子含有組成物の製造方法が提供され
る。「(コ)ポリマーおよび(共)重合」はそれぞれホモポリ
マーまたはコポリマーおよびホモ重合または共重合を意
味する。
種の活性物質を含む少なくとも1種の固体状または液状
の粒子を含有し、特定のまたは複数の該粒子上に少なく
とも1種の両親媒性化合物(amphipathic compound)を
吸着させることによって処理し、所望により両親媒性化
合物をブレンステッド酸またはルイス酸を用いて活性化
して該両親媒性化合物がカチオン重合において開始剤ま
たはコモノマーとして作用するようにし、次いで特定の
または複数の処理された該粒子を、少なくとも1種のカ
チオン重合可能なモノマーまたはプレポリマーの該粒子
上での現場(共)重合によってカプセル化することを特徴
とするカプセル化粒子含有組成物の製造方法が提供され
る。「(コ)ポリマーおよび(共)重合」はそれぞれホモポリ
マーまたはコポリマーおよびホモ重合または共重合を意
味する。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明による組成物が複
数の固体状または液状の粒子を含有する場合(これは好
ましい場合であるが)、特により小さな粒径の場合は、
全体として一部の粒子はカプセル化されないか、集合に
よって複数の粒子はカプセル化する(コ)ポリマー層内に
混入する。しかしながらこのような欠陥粒子は処理され
た粒子の非常にわずかにすぎない。
数の固体状または液状の粒子を含有する場合(これは好
ましい場合であるが)、特により小さな粒径の場合は、
全体として一部の粒子はカプセル化されないか、集合に
よって複数の粒子はカプセル化する(コ)ポリマー層内に
混入する。しかしながらこのような欠陥粒子は処理され
た粒子の非常にわずかにすぎない。
【0007】本発明による組成物には、ここで定義され
たカプセル化された粒子とカプセル化されない粒子また
は異なった方法でカプセル化された粒子との混合物が含
まれる。
たカプセル化された粒子とカプセル化されない粒子また
は異なった方法でカプセル化された粒子との混合物が含
まれる。
【0008】本発明による組成物の調製に有用なカチオ
ン重合性モノマーまたはプレポリマーには次に挙げるも
のが含まれる: (a)置換または未置換の環状または線状のモノ−または
ポリ−ビニル(チオ)エーテル; (b)オキサ−またはチア−ヘテロ原子を含む少なくとも
1種の置換または未置換の3員環または4員環を有す
る、(a)に定義された化合物以外の化合物; (c)置換または未置換の環状脂肪族無水物; (d)置換または未置換の脂肪族アルデヒド; (e)置換または未置換のモノ−またはポリ−ビニル芳香
族炭化水素;または (f)置換または未置換のモノ−またはポリ−イソシアネ
ート。「ビニル(チオ)エーテル」はここでは少なくとも1
つの>C=C−O−または>C=C−S−基を有する化
合物を意味する。
ン重合性モノマーまたはプレポリマーには次に挙げるも
のが含まれる: (a)置換または未置換の環状または線状のモノ−または
ポリ−ビニル(チオ)エーテル; (b)オキサ−またはチア−ヘテロ原子を含む少なくとも
1種の置換または未置換の3員環または4員環を有す
る、(a)に定義された化合物以外の化合物; (c)置換または未置換の環状脂肪族無水物; (d)置換または未置換の脂肪族アルデヒド; (e)置換または未置換のモノ−またはポリ−ビニル芳香
族炭化水素;または (f)置換または未置換のモノ−またはポリ−イソシアネ
ート。「ビニル(チオ)エーテル」はここでは少なくとも1
つの>C=C−O−または>C=C−S−基を有する化
合物を意味する。
【0009】ビニル(チオ)エーテル(a)は環状ビニル(チ
オ)エーテルであるのが好ましく、また特定のまたは各
々の酸素原子(または硫黄原子)がヘテロ原子で、該原子
と共役する特定のまたは各々の二重結合がヘテロ環内に
含まれるのが特に好ましい。線状のビニル(チオ)エーテ
ルには置換または未置換のアルキル(好ましくはC1〜C
5アルキル)ビニル(チオ)エーテル、例えばメチルビニル
エーテルおよびエチルビニルエーテルが含まれる。環状
ビニル(チオ)エーテル(これは本発明では特に好ましい)
の例は以下に説明する。
オ)エーテルであるのが好ましく、また特定のまたは各
々の酸素原子(または硫黄原子)がヘテロ原子で、該原子
と共役する特定のまたは各々の二重結合がヘテロ環内に
含まれるのが特に好ましい。線状のビニル(チオ)エーテ
ルには置換または未置換のアルキル(好ましくはC1〜C
5アルキル)ビニル(チオ)エーテル、例えばメチルビニル
エーテルおよびエチルビニルエーテルが含まれる。環状
ビニル(チオ)エーテル(これは本発明では特に好ましい)
の例は以下に説明する。
【0010】好ましい化合物(b)にはモノ−およびポリ
−エポキシドおよびエピスルフィド、例えば芳香族また
は脂肪族ジエポキシド、特にビスフェノールA、その同
族体およびその脂環式類似体が含まれる。他のこの種の
化合物にはプロピオラクトンのようなβ−ラクトンが含
まれる。
−エポキシドおよびエピスルフィド、例えば芳香族また
は脂肪族ジエポキシド、特にビスフェノールA、その同
族体およびその脂環式類似体が含まれる。他のこの種の
化合物にはプロピオラクトンのようなβ−ラクトンが含
まれる。
【0011】化合物(c)の例には置換または未置換の無
水マレイン酸、無水コハク酸または無水グルタル酸が含
まれる。化合物(e)は好ましいもので、スチレン、α−
メチルスチレン、ビニルトルエン、インデンおよびジビ
ニルベンゼンが含まれるが、スチレンまたはジビニルベ
ンゼンが特に好ましい。ここに記載されたカチオン重合
性モノマーまたはプレポリマーは特定のまたは複数の粒
子上で単独で現場カチオン重合させてもよいが、この種
のモノマーおよび/またはプレポリマーの混合物、例え
ばこの種のモノマーおよび/またはプレポリマーと少な
くとも50重量%、好ましくは少なくとも70重量%の
環状ビニル(チオ)エーテルとの混合物を用いてもよい。
しかしながらスチレンを現場カチオン重合させて薬剤、
例えばピリメタミンの複数の粒子をカプセル化させるこ
とによって特に持続的な放出速度を示す放出調節組成物
が得られる。
水マレイン酸、無水コハク酸または無水グルタル酸が含
まれる。化合物(e)は好ましいもので、スチレン、α−
メチルスチレン、ビニルトルエン、インデンおよびジビ
ニルベンゼンが含まれるが、スチレンまたはジビニルベ
ンゼンが特に好ましい。ここに記載されたカチオン重合
性モノマーまたはプレポリマーは特定のまたは複数の粒
子上で単独で現場カチオン重合させてもよいが、この種
のモノマーおよび/またはプレポリマーの混合物、例え
ばこの種のモノマーおよび/またはプレポリマーと少な
くとも50重量%、好ましくは少なくとも70重量%の
環状ビニル(チオ)エーテルとの混合物を用いてもよい。
しかしながらスチレンを現場カチオン重合させて薬剤、
例えばピリメタミンの複数の粒子をカプセル化させるこ
とによって特に持続的な放出速度を示す放出調節組成物
が得られる。
【0012】本発明の好ましい態様によれば、本発明に
よる組成物は放出調節組成物である。本発明の特に好ま
しい態様によれば、とりわけ活性物質放出のパルス速度
が所望の場合は、カプセル化する(コ)ポリマーは加水分
解性のものである。このような(コ)ポリマーは少なくと
も1種の非ペンダント状(non−pendant)の加水分解性カ
ルボン酸エステル、炭酸エステル、アミド、ウレタン、
ケタールまたは燐酸塩官能基を有するのが好ましい。本
発明の特に好ましい態様によれば、カチオン重合性モノ
マーまたはプレポリマーは次式:
よる組成物は放出調節組成物である。本発明の特に好ま
しい態様によれば、とりわけ活性物質放出のパルス速度
が所望の場合は、カプセル化する(コ)ポリマーは加水分
解性のものである。このような(コ)ポリマーは少なくと
も1種の非ペンダント状(non−pendant)の加水分解性カ
ルボン酸エステル、炭酸エステル、アミド、ウレタン、
ケタールまたは燐酸塩官能基を有するのが好ましい。本
発明の特に好ましい態様によれば、カチオン重合性モノ
マーまたはプレポリマーは次式:
【化6】 {式中、R1、R2およびR4は同一または異なっていても
よく、各々水素原子または置換または未置換のヒドロカ
ルビル基またはヒドロカルビルオキシ基を表わし、R3
は置換または未置換のメチレン基、エチレン基または
1,3−プロピレン基を表わし、R5は一価の重合性基を
表わし、Qは酸素原子または硫黄原子を表し、Xは−
(CH2)aOb(C=O)cYd−[式中、Yは酸素原子または
−NR6−基(R6はR1の有する意義のいずれかを表わ
す]を表わし、aは0または1、bは0または1、cは1ま
たは2、dは0または1を表わす(但し、bまたはdの少な
くとも一つは1を表わす)]}で示される環状(チオ)エー
テルまたはそのプレポリマーを含む。
よく、各々水素原子または置換または未置換のヒドロカ
ルビル基またはヒドロカルビルオキシ基を表わし、R3
は置換または未置換のメチレン基、エチレン基または
1,3−プロピレン基を表わし、R5は一価の重合性基を
表わし、Qは酸素原子または硫黄原子を表し、Xは−
(CH2)aOb(C=O)cYd−[式中、Yは酸素原子または
−NR6−基(R6はR1の有する意義のいずれかを表わ
す]を表わし、aは0または1、bは0または1、cは1ま
たは2、dは0または1を表わす(但し、bまたはdの少な
くとも一つは1を表わす)]}で示される環状(チオ)エー
テルまたはそのプレポリマーを含む。
【0013】Xは上述のように加水分解性のカルボン酸
エステル、炭酸エステルまたはオキサレートエステル官
能基、またはアミド類似官能基を表わしてもよい。しか
しながら好ましくはXは−COO−または−CH2OC
O−を表わす。
エステル、炭酸エステルまたはオキサレートエステル官
能基、またはアミド類似官能基を表わしてもよい。しか
しながら好ましくはXは−COO−または−CH2OC
O−を表わす。
【0014】特に好ましい重合性環状エーテルは次式:
【化7】 (式中、R1、R2、R4およびR5は前記と同意義を有
し、R1、R2およびR4は同一または異なっていてもよ
い)で表わされるものである。
し、R1、R2およびR4は同一または異なっていてもよ
い)で表わされるものである。
【0015】R5は現場カチオン(共)重合に関与できる
基を含むものであればいずれのモノマー性、オリゴマー
性またはポリマー性の基であってもよく、例えば前記
(a)〜(f)のモノマーまたはプレポリマーから誘導される
ものが挙げられる。好ましい例はビニル(チオ)エーテル
およびエポキシ基である。
基を含むものであればいずれのモノマー性、オリゴマー
性またはポリマー性の基であってもよく、例えば前記
(a)〜(f)のモノマーまたはプレポリマーから誘導される
ものが挙げられる。好ましい例はビニル(チオ)エーテル
およびエポキシ基である。
【0016】特に好ましくはR5は環状ビニル(チオ)エ
ーテル、就中、次式:
ーテル、就中、次式:
【化8】 {式中、R1'、R2'、R3'およびR4'は同一または異な
っていてもよく、それぞれR1、R2、R3およびR4の有
する意義のいずれかを表わし、Q'は酸素原子または硫
黄原子を表わし、Mは−ZX'−[X'はXの有する意義
のいずれかを表わし、Zは単結合または炭素が結合した
モノ−、オリゴ−またはホモ−もしくはコ−ポリ(置換
または未置換ヒドロカルビレンまたはヒドロカルビレン
オキシ残基)、例えば置換または未置換アリレン、アル
キレンまたはアルキレンオキシド基を表わす]を表わす}
で表わされるものから誘導される基を表わす。
っていてもよく、それぞれR1、R2、R3およびR4の有
する意義のいずれかを表わし、Q'は酸素原子または硫
黄原子を表わし、Mは−ZX'−[X'はXの有する意義
のいずれかを表わし、Zは単結合または炭素が結合した
モノ−、オリゴ−またはホモ−もしくはコ−ポリ(置換
または未置換ヒドロカルビレンまたはヒドロカルビレン
オキシ残基)、例えば置換または未置換アリレン、アル
キレンまたはアルキレンオキシド基を表わす]を表わす}
で表わされるものから誘導される基を表わす。
【0017】特に好ましい重合性環状エーテルは1種ま
たはそれ以上のジヒドロピランアルデヒドをテイシエン
コ反応により不均化させることによって生成される次
式:
たはそれ以上のジヒドロピランアルデヒドをテイシエン
コ反応により不均化させることによって生成される次
式:
【化9】 (式中、R1、R2およびR4は前記と同意義を有し、同
一または異なっていても、R1'、R2'およびR4'はそれ
ぞれR1、R2およびR4の有する意義のいずれかを表わ
し、同一または異なっていてもよい)で表わされる反応
生成物である。この種の好ましい化合物はRiがすべて
水素原子であるアクロレインテトラマーである。
一または異なっていても、R1'、R2'およびR4'はそれ
ぞれR1、R2およびR4の有する意義のいずれかを表わ
し、同一または異なっていてもよい)で表わされる反応
生成物である。この種の好ましい化合物はRiがすべて
水素原子であるアクロレインテトラマーである。
【0018】Xが−COO−または−CH2OCO−を
含む重合性環状エーテルはテイシエンコ反応によって得
られる次式:
含む重合性環状エーテルはテイシエンコ反応によって得
られる次式:
【化10】 で表わされる対応する不飽和アルデヒドテトラマーから
調製するのが簡便である。従ってXが−COO−を含む
環状エーテルは次式のようにして、エステル交換用の触
媒と反応条件下での該テトラマーとアルコールR5OH
との反応によって調製してもよい。
調製するのが簡便である。従ってXが−COO−を含む
環状エーテルは次式のようにして、エステル交換用の触
媒と反応条件下での該テトラマーとアルコールR5OH
との反応によって調製してもよい。
【0019】
【化11】 Xが−CH2OCO−を含む環状エーテルは次式のよう
にして、エステル交換用の触媒と反応条件下での該テト
ラマーと低級アルキルカルボン酸エステルR5COOR9
(R9は低級アルキル基を表わす)との反応によって調製
してもよい。
にして、エステル交換用の触媒と反応条件下での該テト
ラマーと低級アルキルカルボン酸エステルR5COOR9
(R9は低級アルキル基を表わす)との反応によって調製
してもよい。
【0020】
【化12】 それぞれの副生物はR2COOR9またはR5OHを用い
てエステル化して次の生成物を得てもよい。
てエステル化して次の生成物を得てもよい。
【化13】 対応するアミドは類似の方法で調製してもよい。
【0021】Xが−COO−を含む環状エーテルは対応
する不飽和アルデヒドダイマーを温和に酸化させ、次い
で塩、例えば銀塩をエステル化して調製してもよい。
する不飽和アルデヒドダイマーを温和に酸化させ、次い
で塩、例えば銀塩をエステル化して調製してもよい。
【0022】メタ−カーボネートおよびオキサレートは
それぞれ次式に示すようにしてエステル化によって調製
してもよい。
それぞれ次式に示すようにしてエステル化によって調製
してもよい。
【化14】 (クロロホルムエステル、例えばエチルクロロフオーメ
イトを使用してもよい)
イトを使用してもよい)
【化15】
【0023】しかしながら、市販の原料であるアクロレ
インから調製されるアクロレインテトラマーは容易に精
製されるので、本発明の実施においては満足すべきもの
である。
インから調製されるアクロレインテトラマーは容易に精
製されるので、本発明の実施においては満足すべきもの
である。
【0024】カチオン重合性モノマーまたはプレポリマ
ーは次式:
ーは次式:
【化16】 {式中、R1、R2、R3、R4、R5およびQは前記と同意
義を有し、X"は−(CH2)a(C=O)bYc−[式中、Yは
酸素原子または−NR6−(R6はR1の有する意義のいず
れかを表わす)、aは0または1、bは0または1、cは0
または1を表わす(但し、b+1=1)]を表わす}で表わ
される環状(チオ)エーテルまたはそのプレポリマーを有
する。
義を有し、X"は−(CH2)a(C=O)bYc−[式中、Yは
酸素原子または−NR6−(R6はR1の有する意義のいず
れかを表わす)、aは0または1、bは0または1、cは0
または1を表わす(但し、b+1=1)]を表わす}で表わ
される環状(チオ)エーテルまたはそのプレポリマーを有
する。
【0025】重合性環状(チオ)エーテルは次式:
【化17】 で表わされる対応する不飽和アルデヒドの少なくとも1
種のダイマーの次式:
種のダイマーの次式:
【化18】
【化19】 で表わされるアルドール縮合生成物、またはこれらのプ
レポリマーを含んでいてもよい。
レポリマーを含んでいてもよい。
【0026】重合性環状(チオ)エーテル(i)はさらに少
なくとも1種の不飽和アルデヒドを次式:
なくとも1種の不飽和アルデヒドを次式:
【化20】 [式中、R7はn−ヒドロキシ化合物のn−価の炭化水素
残基またはポリ(オキシ炭化水素)残基を表わす]で表わ
されるポリビニルエーテルまたはポリヒドロキシ化合物
と反応させて得られるディールスーアルダー生成物また
はこれらのプレポリマーを含んでいてもよい。
残基またはポリ(オキシ炭化水素)残基を表わす]で表わ
されるポリビニルエーテルまたはポリヒドロキシ化合物
と反応させて得られるディールスーアルダー生成物また
はこれらのプレポリマーを含んでいてもよい。
【0027】重合性環状(チオ)エーテル(i)はさらに次
式:
式:
【化21】 (式中、R8はn−価の非加水分解性架橋残基を表わす)で
表わされる化合物またはこれらのプレポリマーを含んで
いてもよい。
表わされる化合物またはこれらのプレポリマーを含んで
いてもよい。
【0028】前記の最後の4種の化合物は本発明による
組成物を加水分解されにくいものにする。これらの化合
物の使用は所望の加水分解速度を有する本発明による放
出調節組成物が得られる第1の方法を与える。
組成物を加水分解されにくいものにする。これらの化合
物の使用は所望の加水分解速度を有する本発明による放
出調節組成物が得られる第1の方法を与える。
【0029】与えられた加水分解安定性の程度は実際上
他の多くの異なったメカニズムによっても行なわれる。
即ちアクロレインテトラマーの同族体、例えばメタアク
ロレイン四量体、またはアクロレイン/メタアクロレイ
ン混合テトラマーはR4が大きくなるにつれて増加する
立体障害を加水分解可能なエステルまたはアミド官能基
Xに及ぼし、それによって誘導体の安定性を増加させ
る。モノ−、ジ−およびポリカルボキシおよびフェノー
ル性水酸基置換炭化水素類は加水分解し易く、その上に
触媒作用のある酸性の部分を生ずる誘導体を形成する。
誘導体[XおよびX'(これらは同一でも異なっていても
よく)は各々−COO−または−CH2OCO−基を表わ
し、Zは置換または未置換のヒドロカルビレン基を表わ
す]はまた加水分解を容易にする。具体的には以下の化
合物が例示される。
他の多くの異なったメカニズムによっても行なわれる。
即ちアクロレインテトラマーの同族体、例えばメタアク
ロレイン四量体、またはアクロレイン/メタアクロレイ
ン混合テトラマーはR4が大きくなるにつれて増加する
立体障害を加水分解可能なエステルまたはアミド官能基
Xに及ぼし、それによって誘導体の安定性を増加させ
る。モノ−、ジ−およびポリカルボキシおよびフェノー
ル性水酸基置換炭化水素類は加水分解し易く、その上に
触媒作用のある酸性の部分を生ずる誘導体を形成する。
誘導体[XおよびX'(これらは同一でも異なっていても
よく)は各々−COO−または−CH2OCO−基を表わ
し、Zは置換または未置換のヒドロカルビレン基を表わ
す]はまた加水分解を容易にする。具体的には以下の化
合物が例示される。
【化22】 さらに1ないしそれ以上のカルボキシまたはヒドロキシ
基を保持する誘導体は、それ自体加水分解を助長する水
を比較的高いレベルで含有する。
基を保持する誘導体は、それ自体加水分解を助長する水
を比較的高いレベルで含有する。
【0030】R1、R2およびR4はそれぞれ置換または
未置換のヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基
を表わす。その例は未置換またはハロ置換C1−C4アル
キル、例えばメチルまたはエチル;未置換C6−C10アリ
ールまたはアラルキル、例えばフェニルまたはベンジ
ル;およびオキシ同族体等がある。R4の場合は基の大き
さの増加は加水分解可能なエステルまたはアミド官能基
の立体障害を増加しこれによってハイドロゲルの安定性
を向上させる。しかしながら、調製および入手し易さの
点でR1、R2およびR4の少なくとも1個、好ましくは
全てが水素原子であるのが好ましい。基R3はモノ−ま
たはポリ置換エチレン基、好ましくは未置換エチレン
基、即ちジヒドロ(チオ)ピラン誘導体であってもよい。
未置換のヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基
を表わす。その例は未置換またはハロ置換C1−C4アル
キル、例えばメチルまたはエチル;未置換C6−C10アリ
ールまたはアラルキル、例えばフェニルまたはベンジ
ル;およびオキシ同族体等がある。R4の場合は基の大き
さの増加は加水分解可能なエステルまたはアミド官能基
の立体障害を増加しこれによってハイドロゲルの安定性
を向上させる。しかしながら、調製および入手し易さの
点でR1、R2およびR4の少なくとも1個、好ましくは
全てが水素原子であるのが好ましい。基R3はモノ−ま
たはポリ置換エチレン基、好ましくは未置換エチレン
基、即ちジヒドロ(チオ)ピラン誘導体であってもよい。
【0031】好ましい化合物(i)はエステルである;即
ち、Qが酸素である上記式の化合物、特にジヒドロピラ
ン類である。
ち、Qが酸素である上記式の化合物、特にジヒドロピラ
ン類である。
【0032】本発明による方法は、特定のまたは複数の
被カプセル化粒子を、該粒子上に少なくとも1種の両親
媒性化合物を吸着させることによって処理することを必
要とする。該化合物がカチオン重合を開始させるのに十
分な酸性を有しているならばこれを活性化する必要はな
いが、そうでない場合にはブレンステッド酸またはルイ
ス酸によって活性化すべきである。単官能性の両親媒性
化合物はカチオン重合の開始剤としてのみ作用するが、
二官能性の両親媒性化合物はカチオン重合に関与するこ
とができ、さらに高位の官能性の両親媒性化合物はカプ
セル化するコポリマーの架橋もおこなう。しかしなが
ら、両親媒性化合物の一次官能性(primaryfunction)
は、特定のまたは複数の被カプセル化粒子表面上での現
場カチオン重合に対する開始剤の表面濃度を高めるもの
と考えられる。
被カプセル化粒子を、該粒子上に少なくとも1種の両親
媒性化合物を吸着させることによって処理することを必
要とする。該化合物がカチオン重合を開始させるのに十
分な酸性を有しているならばこれを活性化する必要はな
いが、そうでない場合にはブレンステッド酸またはルイ
ス酸によって活性化すべきである。単官能性の両親媒性
化合物はカチオン重合の開始剤としてのみ作用するが、
二官能性の両親媒性化合物はカチオン重合に関与するこ
とができ、さらに高位の官能性の両親媒性化合物はカプ
セル化するコポリマーの架橋もおこなう。しかしなが
ら、両親媒性化合物の一次官能性(primaryfunction)
は、特定のまたは複数の被カプセル化粒子表面上での現
場カチオン重合に対する開始剤の表面濃度を高めるもの
と考えられる。
【0033】本発明の好ましい態様によれば、ここで定
義された少なくとも1種のカチオン重合性のモノマーま
たはプレポリマーと多官能的に反応する少なくとも1種
の両親媒性化合物を含むカチオン重合性のコモノマーま
たはプレポリマーの現場カチオン(共)重合によってカプ
セル化された特定のまたは複数の粒子を含有する組成物
が提供される。
義された少なくとも1種のカチオン重合性のモノマーま
たはプレポリマーと多官能的に反応する少なくとも1種
の両親媒性化合物を含むカチオン重合性のコモノマーま
たはプレポリマーの現場カチオン(共)重合によってカプ
セル化された特定のまたは複数の粒子を含有する組成物
が提供される。
【0034】本発明の好ましい態様における両親媒性化
合物は、1またはそれ以上のヒドロキシル基、メルカプ
タン基、カルボン酸基および/またはアミド基、および
/または1またはそれ以上のこれらの官能基によってそ
れ自体が置換されたエステルおよび/またはアミド基を
含む官能基群の複数によって置換されたまたは未置換の
C6〜C36の脂肪族、脂環式、芳香族または芳香族−脂
肪族の炭化水素である。好ましい両親媒性化合物(ii)
は、C10〜C20のモノカルボン酸またはC10〜C20のモ
ノアルコールとポリオールまたはポリカルボン酸、また
はヒドロキシ酸とのモノエステル、例えばα−モノパル
ミチン、α−モノオレインおよびα−モノステアリンの
ようなモノグリセリドである。
合物は、1またはそれ以上のヒドロキシル基、メルカプ
タン基、カルボン酸基および/またはアミド基、および
/または1またはそれ以上のこれらの官能基によってそ
れ自体が置換されたエステルおよび/またはアミド基を
含む官能基群の複数によって置換されたまたは未置換の
C6〜C36の脂肪族、脂環式、芳香族または芳香族−脂
肪族の炭化水素である。好ましい両親媒性化合物(ii)
は、C10〜C20のモノカルボン酸またはC10〜C20のモ
ノアルコールとポリオールまたはポリカルボン酸、また
はヒドロキシ酸とのモノエステル、例えばα−モノパル
ミチン、α−モノオレインおよびα−モノステアリンの
ようなモノグリセリドである。
【0035】カプセル化する(コ)ポリマーは化学的に架
橋されていてもよいが、線状の(コ)ポリマーを用いると
良好な結果が得られる。
橋されていてもよいが、線状の(コ)ポリマーを用いると
良好な結果が得られる。
【0036】本発明は前述のように放出し得る活性物
質、特に、限定的ではないが生物学的活性物質の処方に
幅広く利用できる。本発明を適用し得る産業には製薬、
化粧品、獣医、農業、食品、塗料および文房具等の産業
が含まれる。本発明による放出調節組成物に配合しても
よい活性物質には、顔料、例えばチタニア、賦香剤、薬
物、制菌剤、ウイルス撲滅剤、虫撲滅剤、例えば殺虫
剤、線虫撲滅剤、軟体動物撲滅剤、幼虫撲滅剤、除草
剤、殺菌剤、殺藻剤、局所薬あるいは皮膚病治療薬、海
洋生物付着防止剤、蛋白質、例えば酵素、ペプチド、微
生物、植物水性培養塩分(plant hydroculture salt
s)、栄養素、防腐剤、獣医用トレース金属配合物(veter
inary trace metal formulations)、さらに他の農業
(animal husbandry)用成長促進剤(たとえば抗貧血薬、
同化ステロイドなど)等である。特に興味ある本発明組
成物は生物学的活性物質として少なくとも一種の医薬を
含むものである。
質、特に、限定的ではないが生物学的活性物質の処方に
幅広く利用できる。本発明を適用し得る産業には製薬、
化粧品、獣医、農業、食品、塗料および文房具等の産業
が含まれる。本発明による放出調節組成物に配合しても
よい活性物質には、顔料、例えばチタニア、賦香剤、薬
物、制菌剤、ウイルス撲滅剤、虫撲滅剤、例えば殺虫
剤、線虫撲滅剤、軟体動物撲滅剤、幼虫撲滅剤、除草
剤、殺菌剤、殺藻剤、局所薬あるいは皮膚病治療薬、海
洋生物付着防止剤、蛋白質、例えば酵素、ペプチド、微
生物、植物水性培養塩分(plant hydroculture salt
s)、栄養素、防腐剤、獣医用トレース金属配合物(veter
inary trace metal formulations)、さらに他の農業
(animal husbandry)用成長促進剤(たとえば抗貧血薬、
同化ステロイドなど)等である。特に興味ある本発明組
成物は生物学的活性物質として少なくとも一種の医薬を
含むものである。
【0037】従って、本発明組成物は獣医を含む医学、
外科、コンテックツ(contexts)、園芸および農業ならび
にこれらの領域外のものに広く適用することがわかる。
外科、コンテックツ(contexts)、園芸および農業ならび
にこれらの領域外のものに広く適用することがわかる。
【0038】本発明による放出調節組成物中に用いても
よい薬の典型的な例は堕胎薬、例えばプロスタグラジ
ン、催眠薬、鎮静剤、トランキライザー、下熱薬、抗炎
症薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳鎮嗽薬、抗痙攣薬、筋弛緩
剤、抗腫瘍剤、例えば悪性腫瘍を治療する薬物、局所麻
酔剤、パーキンソン氏病治療薬、局所薬あるいは皮膚病
治療薬、利尿薬、例えばヨウ化カリウムのようにカリウ
ムを含む薬物、精神病治療薬、例えば躁うつ病治療に用
いるリチウム含有製剤、あるいは精神***病に用いるプ
ロスタグラジン含有製剤、抗痙攣薬、抗潰瘍薬、抗菌剤
を含めて病原体伝染治療用の種々の物質を含有する製
剤、例えば子宮薬(metronidazole)、駆虫薬そして他の
殺菌剤、抗マラリア剤、心臓血管用製剤、ホルモン含有
製剤、例えば男性ホルモン(androgen)、発情ホルモン(e
strogen)そして黄体ホルモン(progesterone)を含む製
剤、女性ホルモンのような明白なステロイド、交感神経
興奮剤、低血糖症剤、妊娠調節剤、栄養剤、種々のタイ
プの効果を示す酵素を含有する製剤、例えばキモトリプ
シンを含む製剤、鎮痛剤含有製剤、例えばアスピリン、
また線虫撲滅剤や他の獣医学用製剤を含み、その他の多
くのタイプの効果を示す薬品がある。本発明による放出
調節組成物には活性物質の混合物を配合してもよい。
よい薬の典型的な例は堕胎薬、例えばプロスタグラジ
ン、催眠薬、鎮静剤、トランキライザー、下熱薬、抗炎
症薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳鎮嗽薬、抗痙攣薬、筋弛緩
剤、抗腫瘍剤、例えば悪性腫瘍を治療する薬物、局所麻
酔剤、パーキンソン氏病治療薬、局所薬あるいは皮膚病
治療薬、利尿薬、例えばヨウ化カリウムのようにカリウ
ムを含む薬物、精神病治療薬、例えば躁うつ病治療に用
いるリチウム含有製剤、あるいは精神***病に用いるプ
ロスタグラジン含有製剤、抗痙攣薬、抗潰瘍薬、抗菌剤
を含めて病原体伝染治療用の種々の物質を含有する製
剤、例えば子宮薬(metronidazole)、駆虫薬そして他の
殺菌剤、抗マラリア剤、心臓血管用製剤、ホルモン含有
製剤、例えば男性ホルモン(androgen)、発情ホルモン(e
strogen)そして黄体ホルモン(progesterone)を含む製
剤、女性ホルモンのような明白なステロイド、交感神経
興奮剤、低血糖症剤、妊娠調節剤、栄養剤、種々のタイ
プの効果を示す酵素を含有する製剤、例えばキモトリプ
シンを含む製剤、鎮痛剤含有製剤、例えばアスピリン、
また線虫撲滅剤や他の獣医学用製剤を含み、その他の多
くのタイプの効果を示す薬品がある。本発明による放出
調節組成物には活性物質の混合物を配合してもよい。
【0039】本発明による放出調節組成物は活性物質と
して少なくとも一種の天然または合成ステロイド性ホル
モン例えばエストロゲンまたはプロゲストゲンを適当に
含む避妊用組成物として使用してもよい。好ましいプロ
ゲストゲン類は天然プロゲステロンおよび合成同族体、
例えば11−デヒドロプロゲステロン、ジヒドロキシプ
ロゲステロンアセトフェニド、デラルチン、21−フル
オロ−17−アセトキシ−6−α−メチルプロゲステロ
ン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロー
ル、酢酸クロルマジノン、エチステロン、ジメチステロ
ン、A−ノルプロゲステロン、19−ノルプロゲステロ
ン、21−ノルプロゲステロン、ノルメタンドロン、ノ
ルエチノドレル、ノルエチンドロンとその酢酸塩、DL
−およびD−ノルジエストレル、ノルジエストリエノ
ン、二酢酸エチノジオール、リンストレノール、エチニ
ルエストラジオール、リトロプロゲステロン、ダイドロ
ゲステロン、ノルバイノドレル、酢酸キングエストラノ
ール、ノルエチステロンとその酢酸塩及びエナンチル酸
塩、酢酸アナゲステロン、メドロゲストン、クロマゲス
トン、アリルエストレノール及びアリルシンゲストー
ル、があげられるがプロゲステロンが好ましい。発情ホ
ルモン(エストロゲン)としては、天然のβ−エストラジ
オール、及びその合成類似体(主としてエチニルエスト
ラジオールあるいはメストラノールなど)(β−エストラ
ジオールまたはそのエナンテートの方がより好ましい
が)などが適当にあげられる。
して少なくとも一種の天然または合成ステロイド性ホル
モン例えばエストロゲンまたはプロゲストゲンを適当に
含む避妊用組成物として使用してもよい。好ましいプロ
ゲストゲン類は天然プロゲステロンおよび合成同族体、
例えば11−デヒドロプロゲステロン、ジヒドロキシプ
ロゲステロンアセトフェニド、デラルチン、21−フル
オロ−17−アセトキシ−6−α−メチルプロゲステロ
ン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロー
ル、酢酸クロルマジノン、エチステロン、ジメチステロ
ン、A−ノルプロゲステロン、19−ノルプロゲステロ
ン、21−ノルプロゲステロン、ノルメタンドロン、ノ
ルエチノドレル、ノルエチンドロンとその酢酸塩、DL
−およびD−ノルジエストレル、ノルジエストリエノ
ン、二酢酸エチノジオール、リンストレノール、エチニ
ルエストラジオール、リトロプロゲステロン、ダイドロ
ゲステロン、ノルバイノドレル、酢酸キングエストラノ
ール、ノルエチステロンとその酢酸塩及びエナンチル酸
塩、酢酸アナゲステロン、メドロゲストン、クロマゲス
トン、アリルエストレノール及びアリルシンゲストー
ル、があげられるがプロゲステロンが好ましい。発情ホ
ルモン(エストロゲン)としては、天然のβ−エストラジ
オール、及びその合成類似体(主としてエチニルエスト
ラジオールあるいはメストラノールなど)(β−エストラ
ジオールまたはそのエナンテートの方がより好ましい
が)などが適当にあげられる。
【0040】本発明による放出調節組成物は糖尿病、悪
性貧血の処置にも有用であり、ここでは例えばインシュ
リン、コバラミンの放出の調節にそれぞれ利用してもよ
い。
性貧血の処置にも有用であり、ここでは例えばインシュ
リン、コバラミンの放出の調節にそれぞれ利用してもよ
い。
【0041】さらに本発明による放出調節組成物は熱帯
性疾病、例えばマラリア、癩、住血吸虫症および肝吸虫
症の予防および治療に特に適している。本発明による放
出組成物中の生物活性物質、あるいは他の熱帯性疾病の
処理に使用し得る薬剤の例としてはキニン、スルホンア
ミド類、リファムシン、クロファジミン、チアンブトシ
ン、クロルフェニル誘導体、クロルグアミド、シクログ
アニル、ピリメタミン、スルファジアジン、トリメトプ
リム、キノリン誘導体、例えばパマキン、クロロキン、
ペンタキン、プリマキンおよびアモジキン、パラロサニ
リン、スルファメチゾール、キナクリン、ダプソン、ソ
ジウムスルホキソン、スルフェトロン、ソジウム・ヒド
ノカルベイトおよび大風子酸ナトリウム等がある。特に
有効な薬剤はシログアニル、ピリメタミンおよびスルフ
ァジアジンである。
性疾病、例えばマラリア、癩、住血吸虫症および肝吸虫
症の予防および治療に特に適している。本発明による放
出組成物中の生物活性物質、あるいは他の熱帯性疾病の
処理に使用し得る薬剤の例としてはキニン、スルホンア
ミド類、リファムシン、クロファジミン、チアンブトシ
ン、クロルフェニル誘導体、クロルグアミド、シクログ
アニル、ピリメタミン、スルファジアジン、トリメトプ
リム、キノリン誘導体、例えばパマキン、クロロキン、
ペンタキン、プリマキンおよびアモジキン、パラロサニ
リン、スルファメチゾール、キナクリン、ダプソン、ソ
ジウムスルホキソン、スルフェトロン、ソジウム・ヒド
ノカルベイトおよび大風子酸ナトリウム等がある。特に
有効な薬剤はシログアニル、ピリメタミンおよびスルフ
ァジアジンである。
【0042】抗生物質、例えばテトラサイクリン(遊離
塩基および塩酸塩またはこれらの混合物)も本発明組成
物中では熱帯性疾病の治療に有効である。
塩基および塩酸塩またはこれらの混合物)も本発明組成
物中では熱帯性疾病の治療に有効である。
【0043】本発明による放出調節組成物は獣医術への
適用にも適している。例えば通常の抗菌活性のための、
および仔牛のアナプラズマ感染病の処置用抗菌剤の調
製;外部寄生体、例えば白蟻、および内部寄生体、例え
ば節足動物、発育の停止した幼虫段階のネマトーダ、ラ
ングウォーム(lungworms)、一般のストロンギルス類等
の両方に対して広範囲の活性を提供するための調製:こ
れらはアベルメクチン類を含んでいてもよい:トレモト
ーデ(tremotode)、セストーデおよび回虫(roundwarm)感
染に対する活性の提供用調製:これらはアモスカネート
およびプラジカンテルを含んでいてもよい;仔牛中のタ
イレリアに対する活性の提供用調製:これはメノクトン
のごとき生物学的に活性なナフトキノン類を含んでいて
もよい;仔牛、馬および犬のバベシオシスに対する活性
提供用調製:これはベレニル、アミドカーブおよびジア
ンプロンを含んでもよい;羊および仔羊の肝吸虫類およ
びヘモンカス(Haemonchus)種に対する活性の提供用調
剤:これはクロサンテルを含んでもよい;が包含される。
適用にも適している。例えば通常の抗菌活性のための、
および仔牛のアナプラズマ感染病の処置用抗菌剤の調
製;外部寄生体、例えば白蟻、および内部寄生体、例え
ば節足動物、発育の停止した幼虫段階のネマトーダ、ラ
ングウォーム(lungworms)、一般のストロンギルス類等
の両方に対して広範囲の活性を提供するための調製:こ
れらはアベルメクチン類を含んでいてもよい:トレモト
ーデ(tremotode)、セストーデおよび回虫(roundwarm)感
染に対する活性の提供用調製:これらはアモスカネート
およびプラジカンテルを含んでいてもよい;仔牛中のタ
イレリアに対する活性の提供用調製:これはメノクトン
のごとき生物学的に活性なナフトキノン類を含んでいて
もよい;仔牛、馬および犬のバベシオシスに対する活性
提供用調製:これはベレニル、アミドカーブおよびジア
ンプロンを含んでもよい;羊および仔羊の肝吸虫類およ
びヘモンカス(Haemonchus)種に対する活性の提供用調
剤:これはクロサンテルを含んでもよい;が包含される。
【0044】本発明による放出調節組成物の獣医の分野
における別の重要な利用は、適当な濃度のステロイドホ
ルモンを用いて家畜、例えば牛および羊の雌が発情した
雄と関係したときに確実に受胎させることである。
における別の重要な利用は、適当な濃度のステロイドホ
ルモンを用いて家畜、例えば牛および羊の雌が発情した
雄と関係したときに確実に受胎させることである。
【0045】本発明による放出調節組成物の調製に用い
られる活性物質は単一体粒子として配合してもよいが、
平均粒子径が2,000μを越えない、例えば1,500
μを越えない、好ましくは5μ〜1,000μ、例えば
500μまたは100μ、特に10μ〜50μの微細に
分割された複数の粒子として配合するのが好ましい。
られる活性物質は単一体粒子として配合してもよいが、
平均粒子径が2,000μを越えない、例えば1,500
μを越えない、好ましくは5μ〜1,000μ、例えば
500μまたは100μ、特に10μ〜50μの微細に
分割された複数の粒子として配合するのが好ましい。
【0046】このような放出調節組成物は不活性な液状
希釈剤中に配合、好ましくは分散させてもよい。希釈剤
を殺菌する場合は、本発明による放出調節組成物は注射
投与形態、特に避妊注射液として使用してもよく、ある
いは熱帯性疾病の治療に使用してもよい。あるいは本発
明による放出調節組成物は不活性な蒸気、例えばポリハ
ロゲン化低級アルカン中に配合、好ましくは分散させ、
これを過圧下でエアゾール投与形態で使用してもよい。
希釈剤中に配合、好ましくは分散させてもよい。希釈剤
を殺菌する場合は、本発明による放出調節組成物は注射
投与形態、特に避妊注射液として使用してもよく、ある
いは熱帯性疾病の治療に使用してもよい。あるいは本発
明による放出調節組成物は不活性な蒸気、例えばポリハ
ロゲン化低級アルカン中に配合、好ましくは分散させ、
これを過圧下でエアゾール投与形態で使用してもよい。
【0047】本発明による放出調節組成物は所望の賦形
剤と共に錠剤化してもよく、あるいはカプセル化粉末と
して加水分解性容器、例えばハードまたはソフトなゼラ
チンカプセル内に入れてもよく、あるいはチューインガ
ムベースに配合してもよい。これらのフォーミュレーシ
ョンは経口投与形態に適する。
剤と共に錠剤化してもよく、あるいはカプセル化粉末と
して加水分解性容器、例えばハードまたはソフトなゼラ
チンカプセル内に入れてもよく、あるいはチューインガ
ムベースに配合してもよい。これらのフォーミュレーシ
ョンは経口投与形態に適する。
【0048】本発明のさらに別の観点によれば、治療、
例えば動物またはヒトの熱帯性疾病または避妊の治療に
使用する前記の放出調節組成物が提供される。
例えば動物またはヒトの熱帯性疾病または避妊の治療に
使用する前記の放出調節組成物が提供される。
【0049】本発明は、有効量の前記の放出調節組成物
を動物またはヒトに投与することを含む治療法、例えば
避妊または熱帯性疾病の治療法を提供する。
を動物またはヒトに投与することを含む治療法、例えば
避妊または熱帯性疾病の治療法を提供する。
【0050】本発明による組成物は活性物質の表面を保
護または改変するのに使用してもよい。例えば、顔料を
カプセル化することによってその表面特性を変え、例え
ば塗料組成物中へ容易に、あるいはコロイド状の大きさ
の場合は自己分散させることができる。このカプセル化
によって、顔料により促進される光崩壊から塗料組成物
を保護することができる。
護または改変するのに使用してもよい。例えば、顔料を
カプセル化することによってその表面特性を変え、例え
ば塗料組成物中へ容易に、あるいはコロイド状の大きさ
の場合は自己分散させることができる。このカプセル化
によって、顔料により促進される光崩壊から塗料組成物
を保護することができる。
【0051】前述のように、活性物質は粒子、特に平均
粒径が1000μを越えない複数の粒子を含むのが好ま
しい。活性物質は液状の不活性な非溶媒に懸濁させるの
が適当である。ステロイドホルモンおよび無機顔料の場
合には、1種またはそれ以上の脂肪族または芳香族の液
状炭化水素が適している。
粒径が1000μを越えない複数の粒子を含むのが好ま
しい。活性物質は液状の不活性な非溶媒に懸濁させるの
が適当である。ステロイドホルモンおよび無機顔料の場
合には、1種またはそれ以上の脂肪族または芳香族の液
状炭化水素が適している。
【0052】両親媒性化合物、好ましくは1またはそれ
以上のヒドロキシル基、メルカプタン基、カルボン酸基
および/またはアミド基、および/または1またはそれ
以上のこれらの官能基によってそれ自体が置換されたエ
ステルおよび/またはアミド基を含む官能基群の複数に
よって置換されたまたは未置換のC6〜C36の脂肪族、
脂環式、芳香族または芳香族−脂肪族の炭化水素を、活
性物質用の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、好まし
くは同一の溶媒に溶解させる。この種の溶媒はゼロまた
は正の拡張係数、好ましくは正の拡張係数を有するもの
である。両親媒性化合物の量は、表面化学的に予め決め
られた活性物質粒子のBET表面積および該粒子上に吸
着された両親媒性化合物分子の平均面積から計算された
量に釣合うようにすべきで、溶解を考慮して所望の被覆
厚さに対して約5〜20重量%過剰とする。特に好まし
い両親媒性化合物はモノグリセリド、例えばα−モノパ
ルミチン、α−モノオレインおよびα−モノステアリン
である。
以上のヒドロキシル基、メルカプタン基、カルボン酸基
および/またはアミド基、および/または1またはそれ
以上のこれらの官能基によってそれ自体が置換されたエ
ステルおよび/またはアミド基を含む官能基群の複数に
よって置換されたまたは未置換のC6〜C36の脂肪族、
脂環式、芳香族または芳香族−脂肪族の炭化水素を、活
性物質用の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、好まし
くは同一の溶媒に溶解させる。この種の溶媒はゼロまた
は正の拡張係数、好ましくは正の拡張係数を有するもの
である。両親媒性化合物の量は、表面化学的に予め決め
られた活性物質粒子のBET表面積および該粒子上に吸
着された両親媒性化合物分子の平均面積から計算された
量に釣合うようにすべきで、溶解を考慮して所望の被覆
厚さに対して約5〜20重量%過剰とする。特に好まし
い両親媒性化合物はモノグリセリド、例えばα−モノパ
ルミチン、α−モノオレインおよびα−モノステアリン
である。
【0053】両親媒性化合物が遊離の酸の場合には、普
通はブレンステッド酸またはルイス酸を用いて活性化す
る必要はないが、本発明の好ましい態様においては、こ
の活性化は好ましいものである。適当なブレンステッド
酸には、重合条件下でレドックス試剤として作用しない
強鉱酸、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸、珪弗化水素酸、
トシル酸(tosylic acid)、ブロシル酸(brosylic aci
d)、および三弗化硼素とメタノールの付加物が含まれ
る。適当なルイス酸には三弗化硼素、三弗化硼素とジエ
チルエーテルとの付加物、三塩化硼素、三臭化硼素、三
塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化ガリウ
ム、四塩化ゲルマニウム、四臭化錫、塩化亜鉛、塩化第
二鉄が含まれるが、特に三弗化硼素エーテル錯化合物(b
oron trifluoride etherate)が好ましい。これらの酸
は、活性物質用の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、
好ましくはこれと同一の溶媒に溶解させるのが好まし
い。
通はブレンステッド酸またはルイス酸を用いて活性化す
る必要はないが、本発明の好ましい態様においては、こ
の活性化は好ましいものである。適当なブレンステッド
酸には、重合条件下でレドックス試剤として作用しない
強鉱酸、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸、珪弗化水素酸、
トシル酸(tosylic acid)、ブロシル酸(brosylic aci
d)、および三弗化硼素とメタノールの付加物が含まれ
る。適当なルイス酸には三弗化硼素、三弗化硼素とジエ
チルエーテルとの付加物、三塩化硼素、三臭化硼素、三
塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化ガリウ
ム、四塩化ゲルマニウム、四臭化錫、塩化亜鉛、塩化第
二鉄が含まれるが、特に三弗化硼素エーテル錯化合物(b
oron trifluoride etherate)が好ましい。これらの酸
は、活性物質用の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、
好ましくはこれと同一の溶媒に溶解させるのが好まし
い。
【0054】適当な特定のまたは各々のコモノマーは前
記の重合性の環状(チオ)エーテル、または少なくとも1
種の多価アルコール、例えばグリセロールと該エーテル
とのプレポリマーである。この種のプレポリマーは係属
中の英国特許出願GB2090264A明細書に記載の
方法に従って調製してもよい。コモノマーは活性物質用
の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、好ましくは同一
の溶媒に溶解させるのが好ましい。
記の重合性の環状(チオ)エーテル、または少なくとも1
種の多価アルコール、例えばグリセロールと該エーテル
とのプレポリマーである。この種のプレポリマーは係属
中の英国特許出願GB2090264A明細書に記載の
方法に従って調製してもよい。コモノマーは活性物質用
の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、好ましくは同一
の溶媒に溶解させるのが好ましい。
【0055】現場カチオン重合は−70℃〜120℃、
望ましくは50℃〜100℃、好ましくは周囲温度にお
いておこなってもよい。圧力は周囲圧力または自生圧力
(autogenous pressure)にしてもよい。
望ましくは50℃〜100℃、好ましくは周囲温度にお
いておこなってもよい。圧力は周囲圧力または自生圧力
(autogenous pressure)にしてもよい。
【0056】モノマーとして置換または未置換のアクロ
レインテトラマー、またはプロトン供与種を含まない他
のモノマーまたはモノマー混合物を使用する場合、また
は線状の(コ)ポリマーが形成される場合にはより低い温
度を特に使用してもよい。活性物質が周囲温度および周
囲圧力のもとで液体の場合には低温重合が特に有用であ
る。液状の粒子は凝固させ、周囲温度に戻す前に該粒子
上で本発明方法をおこなってもよい。
レインテトラマー、またはプロトン供与種を含まない他
のモノマーまたはモノマー混合物を使用する場合、また
は線状の(コ)ポリマーが形成される場合にはより低い温
度を特に使用してもよい。活性物質が周囲温度および周
囲圧力のもとで液体の場合には低温重合が特に有用であ
る。液状の粒子は凝固させ、周囲温度に戻す前に該粒子
上で本発明方法をおこなってもよい。
【0057】本発明方法を複数回繰り返して本発明組成
物を多層カプセル化組成物(multi−encapsulated comos
ition)にしてもよい、カプセル化する各々の(コ)ポリマ
ー層は同一また異なっていてもよく、また以下の実施例
におけるように単一層(monolayer)であってもよい。
物を多層カプセル化組成物(multi−encapsulated comos
ition)にしてもよい、カプセル化する各々の(コ)ポリマ
ー層は同一また異なっていてもよく、また以下の実施例
におけるように単一層(monolayer)であってもよい。
【0058】本発明方法は長い貯蔵寿命を有した安定な
リポゾーム同族体の調製に特に有用である。
リポゾーム同族体の調製に特に有用である。
【0059】以下の実施例は本発明を例証するものであ
る。実験に使用した全てのガラス器具は過マンガン酸濃
硫酸に過マンガン酸カリウムを溶解したもの)で十分に
洗浄し、多量の水道粋で何回も水洗した後、2回蒸留水
で洗浄した。このようにして洗浄したガラス器具は清浄
な電気加熱オーブン内で100℃以上の温度で乾燥し
た。全ての液状反応液体は使用直前に再蒸留して用い
た。
る。実験に使用した全てのガラス器具は過マンガン酸濃
硫酸に過マンガン酸カリウムを溶解したもの)で十分に
洗浄し、多量の水道粋で何回も水洗した後、2回蒸留水
で洗浄した。このようにして洗浄したガラス器具は清浄
な電気加熱オーブン内で100℃以上の温度で乾燥し
た。全ての液状反応液体は使用直前に再蒸留して用い
た。
【0060】実施例1 活性物質としてβ−エストラジオール[シグマ化学社(S
igma Chemical Co.)市販品;粒径0〜53μ、BET
表面積8.5m2g-1]1.0597gをすりガラス栓付ガラ
スチューブ(50cm3)に入れ、両親媒性化合物としての
α−モノオレイン(シグマ化学社市販品;β−異性体約
10%含有)0.2634gをn−ヘプタン[フィソンズ社
(Fisons)市販品;分析用試薬]1000cm3に加えた溶
液3.8cm3と共に室温で約20時間機械的に振盪させ
た。両親媒性化合物が吸着された活性物質を含有した該
チューブは溶液中のそのバルク濃度と平衡に達した。チ
ューブの内容物は次いで遠心分離機にかけ、上澄み液の
約半分をピペットで採取した。
igma Chemical Co.)市販品;粒径0〜53μ、BET
表面積8.5m2g-1]1.0597gをすりガラス栓付ガラ
スチューブ(50cm3)に入れ、両親媒性化合物としての
α−モノオレイン(シグマ化学社市販品;β−異性体約
10%含有)0.2634gをn−ヘプタン[フィソンズ社
(Fisons)市販品;分析用試薬]1000cm3に加えた溶
液3.8cm3と共に室温で約20時間機械的に振盪させ
た。両親媒性化合物が吸着された活性物質を含有した該
チューブは溶液中のそのバルク濃度と平衡に達した。チ
ューブの内容物は次いで遠心分離機にかけ、上澄み液の
約半分をピペットで採取した。
【0061】活性化剤としての三弗化硼素エーテル錯化
合物[ビー・ディー・エイチ社(BDH Ltd.)市販品;
実験用試薬]の溶液を、該アダクト1cm3とn−ヘプタン
10cm3を室温で約2時間機械的に振盪させることによ
って調製した。懸濁液を静置させて上澄み液を活性化剤
溶液として使用した。該活性化剤溶液1cm3を、両親媒
性化合物が吸着された活性物質含有ガラスチューブ内に
加え、混合物を機械的に約0.75時間振盪させ、遠心
分離機にかけた後、上澄み液をピペットで採取した。
合物[ビー・ディー・エイチ社(BDH Ltd.)市販品;
実験用試薬]の溶液を、該アダクト1cm3とn−ヘプタン
10cm3を室温で約2時間機械的に振盪させることによ
って調製した。懸濁液を静置させて上澄み液を活性化剤
溶液として使用した。該活性化剤溶液1cm3を、両親媒
性化合物が吸着された活性物質含有ガラスチューブ内に
加え、混合物を機械的に約0.75時間振盪させ、遠心
分離機にかけた後、上澄み液をピペットで採取した。
【0062】得られたパウダーをn−ヘプタン10cm3
の存在下に、n−ヘプタン100cm3にアクロレインテ
トラマー[カナデアン・インダストリーズ社(Canadian
Industries Ltd.)の市販品を乾燥窒素気流中で3回減
圧蒸留したもの]0.9688gを加えた溶液0.714cm
3と室温で約0.3時間機械的に振盪させた後、濾別し
た。このようにして調製されたカプセル化材料をn−ヘ
プタンで最終的に洗浄し、乾燥後、試料びん中に保存し
た。
の存在下に、n−ヘプタン100cm3にアクロレインテ
トラマー[カナデアン・インダストリーズ社(Canadian
Industries Ltd.)の市販品を乾燥窒素気流中で3回減
圧蒸留したもの]0.9688gを加えた溶液0.714cm
3と室温で約0.3時間機械的に振盪させた後、濾別し
た。このようにして調製されたカプセル化材料をn−ヘ
プタンで最終的に洗浄し、乾燥後、試料びん中に保存し
た。
【0063】明確にするために、カプセル化に必要な両
親媒性化合物とアクロレインテトラマーの量を以下に詳
細に示す。
親媒性化合物とアクロレインテトラマーの量を以下に詳
細に示す。
【0064】BET表面積8.5m2g-1を有する β−エストラジオール結晶の重量:1.0597g 全表面積: 9.00745×1020Å2 β−エストラジオール結晶への単一被覆層吸着面積5
3.25Å2を有する両親媒性化合物分子数: 9.00745×1020/53.25=1.69154
×1019 単一被覆層に必要な両親媒性化合物のモル数:1.69
15×1019 =2.80846×10-5mol =溶液3.8cm3 10%過剰のアクロレインテトラマーのモル等量: 3.0893×10-5mol =溶液0.714cm3
3.25Å2を有する両親媒性化合物分子数: 9.00745×1020/53.25=1.69154
×1019 単一被覆層に必要な両親媒性化合物のモル数:1.69
15×1019 =2.80846×10-5mol =溶液3.8cm3 10%過剰のアクロレインテトラマーのモル等量: 3.0893×10-5mol =溶液0.714cm3
【0065】実施例2 アクロレインテトラマー溶液10cm3を使用する以外は
実施例1の手順を繰り返した。より厚い被覆層を有した
カプセル化材料が調製された。
実施例1の手順を繰り返した。より厚い被覆層を有した
カプセル化材料が調製された。
【0066】実施例3 実施例1の手順を繰り返して調製されたカプセル化材料
を活性物質とし、再度実施例1の手順を繰り返して第2
のカプセル化をおこなった(活性物質の表面積は第1の
カプセル化の後で実質上変らないものと考えられる)。
を活性物質とし、再度実施例1の手順を繰り返して第2
のカプセル化をおこなった(活性物質の表面積は第1の
カプセル化の後で実質上変らないものと考えられる)。
【0067】実施例4 本実施例は異なった前重合被覆材料(propolymeric coat
ing material)の使用について記載する。プレポリマー
の調製において、すべての反応試剤、触媒および溶媒は
完全に乾燥させた。
ing material)の使用について記載する。プレポリマー
の調製において、すべての反応試剤、触媒および溶媒は
完全に乾燥させた。
【0068】グリセロール(フィソンズ社市販の分析用
試薬を乾燥窒素中、減圧下、95〜100℃で乾燥した
もの)1.860gを、磁気撹拌機および酢酸メチル40c
m3に溶解させたアクロレインテトラマー13.44gを含
んだ滴下漏斗、コンデンサーおよび乾燥管を備えた丸底
フラスコ内において溶媒としての酢酸メチル(フィソン
ズ社市販の実験用試薬を水素化カルシウムと共に24時
間還流処理したもの)60cm3に加えた。このフラスコを
スーラー付マントルを用いて加熱撹拌した。還流開始5
分後、p−トルエンスルホン酸(フィソンズ社市販の分
析用試薬を減圧下、40℃で20時間乾燥したもの)0.
153gをフラスコ内へ加え、10分後、アクロレイン
テトラマー溶液を滴下した。自己封止性隔壁を通して周
期的に試料を採取し、−OHのIR吸収帯(3,500cm
-1付近)が消失されるのを追跡することによって、2時
間で反応が完結するのを確認した。溶液を回転エバポレ
ーターを用いて固形分約95%まで濃縮した。
試薬を乾燥窒素中、減圧下、95〜100℃で乾燥した
もの)1.860gを、磁気撹拌機および酢酸メチル40c
m3に溶解させたアクロレインテトラマー13.44gを含
んだ滴下漏斗、コンデンサーおよび乾燥管を備えた丸底
フラスコ内において溶媒としての酢酸メチル(フィソン
ズ社市販の実験用試薬を水素化カルシウムと共に24時
間還流処理したもの)60cm3に加えた。このフラスコを
スーラー付マントルを用いて加熱撹拌した。還流開始5
分後、p−トルエンスルホン酸(フィソンズ社市販の分
析用試薬を減圧下、40℃で20時間乾燥したもの)0.
153gをフラスコ内へ加え、10分後、アクロレイン
テトラマー溶液を滴下した。自己封止性隔壁を通して周
期的に試料を採取し、−OHのIR吸収帯(3,500cm
-1付近)が消失されるのを追跡することによって、2時
間で反応が完結するのを確認した。溶液を回転エバポレ
ーターを用いて固形分約95%まで濃縮した。
【0069】このようにして調製された濃縮プレポリマ
ー(アクロレインテトラマー:グリセロールのモル比
3:1)をn−ヘプタンとトルエン(フィソンズ社市販の
分析用試薬)との40:60v/v混合物(溶解度パラメー
ターδ=8.3)30cm3に溶解させた。このプレポリマ
ー溶液を実施例1のアクロレインテトラマー溶液の代わ
りに使用した。このようにして調製されたカプセル化材
料をn−ヘプタン/トルエン混合物を用いて最終的に洗
浄し、減圧下40℃で4時間乾燥した後、試料びんに保
存した。
ー(アクロレインテトラマー:グリセロールのモル比
3:1)をn−ヘプタンとトルエン(フィソンズ社市販の
分析用試薬)との40:60v/v混合物(溶解度パラメー
ターδ=8.3)30cm3に溶解させた。このプレポリマ
ー溶液を実施例1のアクロレインテトラマー溶液の代わ
りに使用した。このようにして調製されたカプセル化材
料をn−ヘプタン/トルエン混合物を用いて最終的に洗
浄し、減圧下40℃で4時間乾燥した後、試料びんに保
存した。
【0070】実施例5 二酸化チタニウム(ルチル)[チオキサイド・インターナ
ショナル社(TioxideInternational)市販の、塩化物法
によって製造された粒状未被覆化物;BET表面積7.
9m2g-1]1.056gをα−モノオレインのn−ヘプタン
溶液3.72cm3中で20時間タンブル(tumble)した。カ
プセル化工程の残りの手順は実施例1に記載のようにし
ておこなった。特に両親媒性化合物溶液の量は実施例1
に記載のようにして計算した(但し、TiO2結晶上に吸
着された分子のそのあらかじめ決定された面積は50.
44Å2とした)。
ショナル社(TioxideInternational)市販の、塩化物法
によって製造された粒状未被覆化物;BET表面積7.
9m2g-1]1.056gをα−モノオレインのn−ヘプタン
溶液3.72cm3中で20時間タンブル(tumble)した。カ
プセル化工程の残りの手順は実施例1に記載のようにし
ておこなった。特に両親媒性化合物溶液の量は実施例1
に記載のようにして計算した(但し、TiO2結晶上に吸
着された分子のそのあらかじめ決定された面積は50.
44Å2とした)。
【0071】実施例6 本実施例は前記諸実施例によるカプセル化生成物につい
ての電子顕微鏡の使用に関して記載する。各々の場合、
アセトン[コッホ・ライト社(Koch Light Lab.Ltd.)
市販の分析用試薬]で24時間洗浄したアルミニウム片
上にカプセル化材料をスポット状にのせ、これを金を用
いてスパッター(sputter)し、走査電子顕微鏡[フィリッ
プス社(Philips)製PSEM500型]で観察した。
ての電子顕微鏡の使用に関して記載する。各々の場合、
アセトン[コッホ・ライト社(Koch Light Lab.Ltd.)
市販の分析用試薬]で24時間洗浄したアルミニウム片
上にカプセル化材料をスポット状にのせ、これを金を用
いてスパッター(sputter)し、走査電子顕微鏡[フィリッ
プス社(Philips)製PSEM500型]で観察した。
【0072】実施例1のカプセル化生成物は種々の形状
と粒径を示した。1,625Xと4,500Xにおいて
は、β−エストラジオールのより小さな被覆粒子、過剰
の重合領域またはこれらの両方と考えられるクラスター
構造と共にポリマーの薄膜が粒子上に明瞭に観察され
た。832Xおよび2,250Xに現われるクラスター
構造の形成傾向は実施例2の生成物の場合よりも顕著で
あり、この場合には凝集塊と粒子を横切る(trans−part
icle)ポリマー線条溝をわずかに伴った。実施例3の生
成物はさらに多くの不均質な外観を呈したが、36,0
00Xにおいてはポリマー被覆物は明らかに非多孔性で
あった。実施例4のプレポリマーで被覆された粒子の外
観は実施例3の試料の場合と類似したものであった。よ
り小さな二酸化チタニウムの粒子にはポリマー被覆物が
みられたが、実質上凝集した。
と粒径を示した。1,625Xと4,500Xにおいて
は、β−エストラジオールのより小さな被覆粒子、過剰
の重合領域またはこれらの両方と考えられるクラスター
構造と共にポリマーの薄膜が粒子上に明瞭に観察され
た。832Xおよび2,250Xに現われるクラスター
構造の形成傾向は実施例2の生成物の場合よりも顕著で
あり、この場合には凝集塊と粒子を横切る(trans−part
icle)ポリマー線条溝をわずかに伴った。実施例3の生
成物はさらに多くの不均質な外観を呈したが、36,0
00Xにおいてはポリマー被覆物は明らかに非多孔性で
あった。実施例4のプレポリマーで被覆された粒子の外
観は実施例3の試料の場合と類似したものであった。よ
り小さな二酸化チタニウムの粒子にはポリマー被覆物が
みられたが、実質上凝集した。
【0073】実施例7 本実施例は実施例2,3および4のカプセル化生成物の
放出挙動に関するイン・ビトロ試験について記載する。
放出は37℃、75℃、85℃および100℃で観察し
た。
放出挙動に関するイン・ビトロ試験について記載する。
放出は37℃、75℃、85℃および100℃で観察し
た。
【0074】カプセル化したβ−エストラジオールを含
んだセルロース抽出円筒濾紙(cellulose extraction th
imble)[ワットマン社(Whatman)市販品:10×50mm]
を、緩衝溶液50cm3を含むコニカルフラスコ内へ37
℃で懸垂させることによって放出をおこなった。このフ
ラスコを37℃恒温槽[グラント・ケムラブ社(GrantC
hemlab)製]内で振盪させた。この他の温度における放出
は、コンデンサー、温度計および温度制御ユニット[フ
ィモニター(Fimonitor)]を備え、緩衝溶液100cm3を
含んだ丸底フラスコ内へ装填円筒濾紙を懸垂させること
によっておこなった。
んだセルロース抽出円筒濾紙(cellulose extraction th
imble)[ワットマン社(Whatman)市販品:10×50mm]
を、緩衝溶液50cm3を含むコニカルフラスコ内へ37
℃で懸垂させることによって放出をおこなった。このフ
ラスコを37℃恒温槽[グラント・ケムラブ社(GrantC
hemlab)製]内で振盪させた。この他の温度における放出
は、コンデンサー、温度計および温度制御ユニット[フ
ィモニター(Fimonitor)]を備え、緩衝溶液100cm3を
含んだ丸底フラスコ内へ装填円筒濾紙を懸垂させること
によっておこなった。
【0075】2種の貯蔵溶液を用いて燐酸塩緩衝溶液(p
H7.4)を調製した。溶液Aは、NaHPO4・12H2
O(フィソンズ社市販品)23.89gを2回蒸留水に溶解
させて1000cm3したものである。溶液Bは、KH2P
O4(フィソンズ社市販品)9.07gを2回蒸留水に溶解
させて1000cm3にしたものである。溶液A10cm3お
よび溶液B4cm3を2回蒸留水で1000cm3に希釈して
所望の緩衝溶液を調製した。
H7.4)を調製した。溶液Aは、NaHPO4・12H2
O(フィソンズ社市販品)23.89gを2回蒸留水に溶解
させて1000cm3したものである。溶液Bは、KH2P
O4(フィソンズ社市販品)9.07gを2回蒸留水に溶解
させて1000cm3にしたものである。溶液A10cm3お
よび溶液B4cm3を2回蒸留水で1000cm3に希釈して
所望の緩衝溶液を調製した。
【0076】重量既知のカプセル化生成物をセルロース
円筒ろ紙内に入れて封止し、次いでフラスコ内の緩衝溶
液内に懸垂させた。溶液および放出されたβ−エラスト
ジオールを、75℃、85℃および100℃の試料の場
合は2〜4時間おきに、また37℃の試料の場合は1〜
7日おきにそれぞれ完全に除去し、所定の同一温度まで
あらかじめ加熱した等容量の新鮮な緩衝溶液でおきかえ
た。回収したアリコートは蒸発乾燥に付し、残渣をクロ
ロホルム(フィソンズ社市販の分析用試薬)に溶解させ、
清浄な容量測定用フィソンズ(25cm3)内へ濾過させ、
クロロホルムを用いて容積を25cm3とした。
円筒ろ紙内に入れて封止し、次いでフラスコ内の緩衝溶
液内に懸垂させた。溶液および放出されたβ−エラスト
ジオールを、75℃、85℃および100℃の試料の場
合は2〜4時間おきに、また37℃の試料の場合は1〜
7日おきにそれぞれ完全に除去し、所定の同一温度まで
あらかじめ加熱した等容量の新鮮な緩衝溶液でおきかえ
た。回収したアリコートは蒸発乾燥に付し、残渣をクロ
ロホルム(フィソンズ社市販の分析用試薬)に溶解させ、
清浄な容量測定用フィソンズ(25cm3)内へ濾過させ、
クロロホルムを用いて容積を25cm3とした。
【0077】時間tで放出されたβ−エラストジオール
の量Qtは、280nmでのUV吸収から定量した[パーキ
ン・エルマー(Perkin Elmer)社製551分光光度計を
使用]。得られた結果をプロットした点を連続線でなめ
らかに結び、分析用に使用した分光光度計のバックグラ
ウンドノイズを除いた。所定時間での平均放出速度(ave
rage delivery rate)は図の実線上の対応する点での傾
きから計算した。
の量Qtは、280nmでのUV吸収から定量した[パーキ
ン・エルマー(Perkin Elmer)社製551分光光度計を
使用]。得られた結果をプロットした点を連続線でなめ
らかに結び、分析用に使用した分光光度計のバックグラ
ウンドノイズを除いた。所定時間での平均放出速度(ave
rage delivery rate)は図の実線上の対応する点での傾
きから計算した。
【0078】添付図は時間(横軸)に対する平均放出速度
(縦軸)を表わすグラフである。図1は実施例2、3およ
び4のカプセル化生成物からの37℃での時間(日)に対
する平均放出速度(μg/日)をそれぞれ実線、点線およ
び1点鎖線で表わすグラフである。
(縦軸)を表わすグラフである。図1は実施例2、3およ
び4のカプセル化生成物からの37℃での時間(日)に対
する平均放出速度(μg/日)をそれぞれ実線、点線およ
び1点鎖線で表わすグラフである。
【0079】図2は実施例2、3および4のカプセル化
生成物からの75℃での時間(時)に対する平均放出速度
(mg/時)をそれぞれ実線、点線および1点鎖線で表わす
グラフである。
生成物からの75℃での時間(時)に対する平均放出速度
(mg/時)をそれぞれ実線、点線および1点鎖線で表わす
グラフである。
【0080】図3は実施例2、3および4のカプセル化
生成物からの85℃での時間(時)に対する平均放出速度
(mg/時)をそれぞれ実線、点線および1点鎖線で表わす
グラフである。
生成物からの85℃での時間(時)に対する平均放出速度
(mg/時)をそれぞれ実線、点線および1点鎖線で表わす
グラフである。
【0081】図4は実施例2および4のカプセル化生成
物からの100℃での時間(時)に対する平均放出速度(m
g/時)をそれぞれ実線および1点鎖線で表わすグラフで
ある。
物からの100℃での時間(時)に対する平均放出速度(m
g/時)をそれぞれ実線および1点鎖線で表わすグラフで
ある。
【0082】図5および図6は2つの別々の放出データ
に関するもので、実施例3のカプセル化生成物の時間
(時)に対する平均放出速度(mg/時)を表わすグラフであ
る。
に関するもので、実施例3のカプセル化生成物の時間
(時)に対する平均放出速度(mg/時)を表わすグラフであ
る。
【0083】実施例8 活性物質としてのピリメタミン0.2516g、α−モ
ノオレイン溶液2cm3、およびアクレロレインテトラマ
ーの13.7%n−ヘプタン溶液6cm3を用いて実施例1
の手順を繰り返した。
ノオレイン溶液2cm3、およびアクレロレインテトラマ
ーの13.7%n−ヘプタン溶液6cm3を用いて実施例1
の手順を繰り返した。
【0084】実施例9 ピリメタミン0.3600g、α−モノオレイン2cm3、
スチレンの20%アセトン溶液6cm3を用いて実施例1
の手順を繰り返した(但し、洗浄はn−ヘプタンの代わ
りにアセトンを用いておこなった)。
スチレンの20%アセトン溶液6cm3を用いて実施例1
の手順を繰り返した(但し、洗浄はn−ヘプタンの代わ
りにアセトンを用いておこなった)。
【0085】実施例10 実施例8および9のカプセル化生成物の放出挙動に関す
るイン・ビトロ放出試験を実施例7に実質上記載された
ようにしておこなった。得られた結果を表1に示す。
るイン・ビトロ放出試験を実施例7に実質上記載された
ようにしておこなった。得られた結果を表1に示す。
【0086】
【表1】 表1 時間 ピリメタミン ピリメタミン(%) ピリメタミン(%) (日) (%) (実施例8の試料) (実施例9の試料) 1 27.64 15.096 17.42 4 56.12 42.25 42.42 5 75.59 58.99 51.37 6 86.01 68.66 58.25 7 91.07 72.66 63.11 8 94.32 81.46 69.01 11 97.63 84.81 71.19 12 98.72 86.29 73.26 13 99.55 87.22 75.44 14 100.01 87.96 77.62 15 − 88.31 79.86 18 − 88.69 82.04 19 − 88.78 84.22 20 − 88.87 87.06 22 − − 87.67 25 − − 89.02 26 − − 90.02 27 − − 91.31 28 − − 92.57 33 − − 94.87 34 − − 95.99 35 − − 96.96 36 − − 97.76 37 − − 98.56 38 − − 99.07 39 − − 99.13 40 − − −
【0087】本発明のさらに別の観点によれば、反応時
間を減少させるためには(特に経口投与形態の場合)、親
水性を付与するコモノマーまたはコプレポリマーをカプ
セル化するコポリマーに配合するのが望ましい。この種
のコモノマーまたはコプレポリマーは以下のモノマー群
の少なくとも1種から誘導してもよい: (a)(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリルアミドまたは未
置換またはヒドロキシ置換メチルまたはエチル(メタ)ア
クレート; (b)置換または未置換の3〜6個の環原子を有する環状
モノまたはポリエーテル;または (c)置換または未置換のビニルアルコール、アルデヒ
ド、エーテル、アセタール、ケトン、エステルまたは置
換または未置換N−ビニルヘテロ環化合物。プレポリマ
ーはホモ−またはコポリ(アリキレンオキシド)、例えば
ポリ(エチレンオキシド)を含むのが望ましい。
間を減少させるためには(特に経口投与形態の場合)、親
水性を付与するコモノマーまたはコプレポリマーをカプ
セル化するコポリマーに配合するのが望ましい。この種
のコモノマーまたはコプレポリマーは以下のモノマー群
の少なくとも1種から誘導してもよい: (a)(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリルアミドまたは未
置換またはヒドロキシ置換メチルまたはエチル(メタ)ア
クレート; (b)置換または未置換の3〜6個の環原子を有する環状
モノまたはポリエーテル;または (c)置換または未置換のビニルアルコール、アルデヒ
ド、エーテル、アセタール、ケトン、エステルまたは置
換または未置換N−ビニルヘテロ環化合物。プレポリマ
ーはホモ−またはコポリ(アリキレンオキシド)、例えば
ポリ(エチレンオキシド)を含むのが望ましい。
【0088】
【発明の効果】本発明により活性物質を一定の速度で持
続的に放出することのできる放出調節組成物を得ること
ができる。
続的に放出することのできる放出調節組成物を得ること
ができる。
【図1】 時間(横軸)とカプセル化生成物の平均放出速
度(縦軸)との関係を表わすグラフであり、実施例2、3
および4のカプセル化生成物からの37℃での時間(日)
に対する平均放出速度(μg/日)をそれぞれ実線、点線
および1点鎖線で表わすグラフである。
度(縦軸)との関係を表わすグラフであり、実施例2、3
および4のカプセル化生成物からの37℃での時間(日)
に対する平均放出速度(μg/日)をそれぞれ実線、点線
および1点鎖線で表わすグラフである。
【図2】 実施例2、3および4のカプセル化生成物か
らの75℃での時間(時)に対する平均放出速度(mg/時)
をそれぞれ実線、点線および1点鎖線で表わすグラフで
ある。
らの75℃での時間(時)に対する平均放出速度(mg/時)
をそれぞれ実線、点線および1点鎖線で表わすグラフで
ある。
【図3】 実施例2、3および4のカプセル化生成物か
らの85℃での時間(時)に対する平均放出速度(mg/時)
をそれぞれ実線、点線および1点鎖線で表わすグラフで
ある。
らの85℃での時間(時)に対する平均放出速度(mg/時)
をそれぞれ実線、点線および1点鎖線で表わすグラフで
ある。
【図4】 実施例2および4のカプセル化生成物からの
100℃での時間(時)に対する平均放出速度(mg/時)を
それぞれ実線および1点鎖線で表わすグラフである。
100℃での時間(時)に対する平均放出速度(mg/時)を
それぞれ実線および1点鎖線で表わすグラフである。
【図5】 2つの別々の放出データに関するもので、実
施例3のカプセル化生成物の時間(時)に対する平均放
出速度(mg/時)を表すグラフである。
施例3のカプセル化生成物の時間(時)に対する平均放
出速度(mg/時)を表すグラフである。
【図6】 2つの別々の放出データに関するもので、実
施例3のカプセル化生成物の時間(時)に対する平均放
出速度(mg/時)を表すグラフである。
施例3のカプセル化生成物の時間(時)に対する平均放
出速度(mg/時)を表すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アブダル・ラシッド イギリス国スコットランド、グラスゴー ジー・51、イプロックス ストリート 27番 (72)発明者 コリテール・パンドゥレインジ・ラオ イギリス国スコットランド、グラスゴー ジー・21、コート 30−2、レッド ロード10番 (56)参考文献 特開 昭50−28484(JP,A) 特公 昭44−25692(JP,B1)
Claims (40)
- 【請求項1】 少なくとも一種の固体または液体の活性
物質含有粒子を、少なくとも一種の両親媒性化合物を吸
着することによって処理し、両親媒性化合物がそれ自体
カチオン重合の開始剤として働く能力を有さないとき
は、それがカチオン重合の開始剤として機能できるよう
に両親媒性化合物をブレンステッド酸またはルイス酸で
活性化し、少なくとも一種の処理された粒子を、少なく
とも一種のカチオン重合しうるモノマーまたはプレポリ
マーを非水媒体中にて粒子上で(共)重合することによ
ってカプセル化して得られる(共)重合体によってカプ
セル化された、活性物質を含有する固体または液体核を
含んでなる少なくとも一種の粒子を含む組成物。 - 【請求項2】 少なくとも1種の活性物質を含む複数の
固体状または液状の粒子を含有する請求項1記載の組成
物。 - 【請求項3】 カチオン重合性モノマーまたはプレポリ
マーが、(a)置換または未置換の環状または線状のモノ
−またはポリ−ビニル(チオ)エーテル、(b)少なくとも
1種の置換または未置換のオキサ−またはチア−ヘテロ
原子を含む3員環または4員環を有する、前記(a)に定
義された以外の化合物、(c)置換または未置換の環状脂
肪族無水物、(d)置換または未置換の脂肪族アルデヒ
ド、(e)置換または未置換のモノ−またはポリ−ビニル
芳香族炭化水素、または(f)置換または未置換のモノ−
またはポリ−イソシアネートを含有する請求項1または
請求項2記載の組成物。 - 【請求項4】 カチオン重合性モノマーまたはプレポリ
マーが芳香族または脂肪族ジエポキシドを含有する請求
項3記載の組成物。 - 【請求項5】 カチオン重合性モノマーまたはプレポリ
マーが置換または未置換のスチレンまたはジビニルベン
ゼンを含有する請求項3または請求項4記載の組成物。 - 【請求項6】 組成物が放出調節組成物である請求項1
から請求項5いずれかに記載の組成物。 - 【請求項7】 カプセル化(共)重合体が加水分解性のも
のである請求項1から請求項6いずれかに記載の放出調
節組成物。 - 【請求項8】 (共)重合体が少なくとも1種の非ペンダ
ント状の加水分解性のカルボン酸エステル、炭酸エステ
ル、アミド、ウレタン、ケタールまたは燐酸塩官能基を
有する請求項7記載の放出調節組成物。 - 【請求項9】 カチオン重合性モノマーまたはプレポリ
マーが次式: 【化1】 {式中、R1、R2およびR4は同一または異なっていても
よく、各々水素原子または置換または未置換のヒドロカ
ルビル基またはヒドロカルビルオキシ基を表わし、R3
は置換または未置換のメチレン基、エチレン基または
1,3−プロピレン基を表わし、R5は一価の重合性基を
表わし、Qは酸素原子または硫黄原子を表わし、Xは、
−(CH2)aOb(C=O)cYd−[式中、Yは酸素原子
または−NR6−基(R6はR1の有する意義のいずれかを
表わす)を表わし、aは0または1、bは0または1、cは
1または2、dは0または1を表わす(但し、bまたはdの
少なくとも一つは1を表わす)]}で示される環状(チオ)
エーテルまたはそのプレポリマーを含む請求項1から請
求項8いずれかに記載の放出調節組成物。 - 【請求項10】 Xが−COO−または−CH2OCO
−を表わす請求項9記載の放出調節組成物。 - 【請求項11】 カチオン重合性環状エーテルが次式: 【化2】 (式中、R1、R2、R4およびR5は請求項9の定義と同
意義を有し、R1、R2およびR4は同一または異なって
いてもよい)を有する請求項10記載の放出調節組成
物。 - 【請求項12】 カチオン重合性環状エーテルが次式: 【化3】 (式中、R1、R2およびR4は請求項9の定義と同意義
を有し、同一又は異なっていてもよく、R1’、R2’お
よびR4’はそれぞれR1、R2およびR4の有する意義の
いずれかを表わし、同一または異なっていてもよい)を
有する請求項11記載の放出調節組成物。 - 【請求項13】 カチオン重合性環状エーテルがアクロ
レインテトラマーである請求項12記載の放出調節組成
物。 - 【請求項14】 カチオン重合性モノマーまたはプレポ
リマーが次式: 【化4】 {式中、R1、R2、R3、R4、R5およびQは請求項9の
定義と同意義を有し、X”は−(CH2)a(C=O)b
Yc{式中、Yは酸素原子または−NR6−基(R6はR1
の有する意義のいずれかを表わす)を表わし、aは0また
は1、bは0または1、cは0または1を表わす(但し、b
+c=1)]を表わす}で表わされる環状(チオ)エーテルま
たはそのプレポリマーを含有する請求項1から請求項1
3いずれかに記載の放出調節組成物。 - 【請求項15】 カチオン重合性モノマーまたはプレポ
リマーが次式: 【化5】 [式中、R1、R2、R3、R4、R5およびQは請求項9の
定義と同意義を有し、R1’、R2’、R3’、R1”、R
2”、R3”およびR4”はそれぞれR1、R3およびR4の
有する意義のいずれかを表わし、同一または異なってい
てもよく、R7はn−ヒドロキシ化合物のn−価の炭化
水素残基またはポリ(オキシ炭化水素)残基を表わし、R
8はn−価の非加水分解性架橋残基を表わす]で表わされ
る環状(チオ)エーテルまたはそのプレポリマーを含有す
る請求項1から請求項14いずれかに記載の放出調節組
成物。 - 【請求項16】 特定のまたは複数の該粒子が現場カチ
オン共重合によってカプセル化され、カチオン重合性コ
モノマーまたはプレポリマーが、請求項1および請求項
3から請求項15いずれかに記載のカプセル重合性モノ
マーまたはプレポリマーの少なくとも1種と多官能的に
反応する少なくとも1種の両親媒性化合物を含有する請
求項1から請求項15いずれかに記載の組成物。 - 【請求項17】 両親媒性化合物が、1またはそれ以上
のヒドロキシル基、メルカプタン基、カルボン酸基およ
び/またはアミド基、および/または1またはそれ以上
のこれらの官能基によってそれ自体が置換されたエステ
ルおよび/またはアミド基を含む官能基群の複数によっ
て置換されたまたは未置換のC6〜C36の脂肪族、脂環
族、芳香族または芳香族−脂肪族の炭化水素である請求
項16記載の組成物。 - 【請求項18】 両親媒性化合物が、C10〜C20のモノ
カルボン酸またはC10〜C20のモノアルコールと、ポリ
オールまたはポリカルボン酸、あるいはヒドロキシ酸と
のモノエステルである請求項17記載の組成物。 - 【請求項19】 両親媒性化合物がモノグリセリドであ
る請求項18記載の組成物。 - 【請求項20】 カプセル化するポリマーが化学的に架
橋されたものである請求項1から請求項19いずれかに
記載の組成物。 - 【請求項21】 活性物質が生物学的活性物質を含有す
る請求項1から請求項20いずれかに記載の放出調節組
成物。 - 【請求項22】 生物学的活性物質が天然または合成の
ステロイドホルモンを含有する請求項1から請求項21
いずれかに記載の放出調節組成物。 - 【請求項23】 ステロイドホルモンがβ−エラストジ
オールを含有する請求項1から請求項22いずれかに記
載の放出調節組成物。 - 【請求項24】 生物学的活性物質が糖尿病、悪性貧血
症または熱帯性疾病の治療に有効なものである請求項1
から請求項23いずれかに記載の放出調節組成物。 - 【請求項25】 複数の固体状または液状粒子が1,0
00μを越えない平均粒径を有する請求項1から請求項
24いずれかに記載の組成物。 - 【請求項26】 不活性な液状希釈剤に分散させた請求
項1から請求項25いずれかに記載の組成物。 - 【請求項27】 液状希釈剤が殺菌されたものである請
求項26記載の注射可能な組成物。 - 【請求項28】 不活性蒸気中の請求項1から請求項2
6いずれかに記載の放出調節組成物。 - 【請求項29】 蒸気が過大気圧下にある請求項28記
載の噴霧可能なエーロゾル組成物。 - 【請求項30】 避妊に使用する請求項1から請求項2
7いずれかに記載の組成物。 - 【請求項31】 活性物質が顔料を有する請求項1から
請求項20または請求項26いずれかに記載の組成物。 - 【請求項32】 少なくとも一種の固体または液体の活
性物質を含む粒子を、少なくとも一種の両親媒性化合物
を吸着することによって処理し、両親媒性化合物がそれ
自体カチオン重合の開始剤として働く能力を有さないと
きは、それがカチオン重合の開始剤として機能できるよ
うに両親媒性化合物をブレンステッド酸またはルイス酸
で活性化し、少なくとも一種の処理された粒子を、少な
くとも一種のカチオン重合しうるモノマーまたはプレポ
リマーを非水媒体中にて粒子上で(共)重合することに
よってカプセル化することを特徴とする、(共)重合体
によってカプセル化された活性物質を含有する固体また
は液体の核を含む少なくとも一種の粒子を含んでなる組
成物の製造方法。 - 【請求項33】 複数の固体状または液状の粒子が1,
000μを越えない粒径を有する請求項32記載の方
法。 - 【請求項34】 少なくとも1種の活性物質を含有する
特定のまたは各々の粒子を、該粒子に対して不活性な非
溶媒である液体中に懸濁させる請求項32または請求項
33記載の方法。 - 【請求項35】 両親媒性化合物が、1またはそれ以上
のヒドロキシル基、メルカプタン基、カルボン酸基およ
び/またはアミド基、および/または1またはそれ以上
のこれらの官能基によってそれ自体が置換されたエステ
ルおよび/またはアミド基を含む官能基群の複数によっ
て置換されたまたは未置換のC6〜C36の脂肪族、脂環
族、芳香族または芳香族−脂肪族の炭化水素である請求
項32から請求項34項いずれかに記載の方法。 - 【請求項36】 両親媒性化合物が三弗化硼素エーテル
錯化合物で活性化される請求項32から請求項35いず
れかに記載の方法。 - 【請求項37】 カチオン重合しうるモノマーが次式: 【化23】 {式中、R1、R2およびR4は同一または異なっていて
もよく、各々水素原子または置換または未置換のヒドロ
カルビル基またはヒドロカルビルオキシ基を表し、R3
は置換または未置換のメチレン基、エチレン基または
1,3-プロピレン基を表し、R5は一価の重合性基を表
し、Qは酸素原子または硫黄原子を表し、Xは、−(C
H2)aOb(C=O)cYd−〔式中、Yは酸素原子また
は−NR6−基(R6はR1の有する意義のいずれかを表
す)を表し、aは0または1、bは0または1、cは1
または2、dは0または1を表す(ただし、bまたはd
の少なくとも一つは1を表す)〕}で示される環状(チ
オ)エーテルを含むかまたはその少なくとも一種の多価
アルコールとのプレポリマーである請求項32記載の方
法。 - 【請求項38】 カチオン重合性環状(チオ)エーテルお
よび両親媒性化合物を、特定のまたは各々の粒子に対し
て不活性の非溶媒と相溶性の溶媒に溶解させる請求項3
2から請求項37いずれかに記載の方法。 - 【請求項39】 特定のまたは複数の該粒子が周囲温度
で液体であり、まず第一にこれをその凝固点以下まで冷
却する請求項32から請求項38いずれかに記載の方
法。 - 【請求項40】 カプセル化を複数回繰り返す請求項3
2から請求項39記載の方法。
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---|---|---|---|
GB8129575 | 1981-09-30 | ||
GB8129575 | 1982-09-16 | ||
GB8226355 | 1982-09-16 | ||
GB8226355 | 1982-09-16 |
Related Parent Applications (1)
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---|---|
JPH05309263A JPH05309263A (ja) | 1993-11-22 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP (1) | JP2511222B2 (ja) |
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GB (1) | GB2112730B (ja) |
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DE3936328A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-02 | Schering Ag | Pharmazeutische praeparate |
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