JP2506478B2 - 3-Substituted-2-oxyindole derivative - Google Patents

3-Substituted-2-oxyindole derivative

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JP2506478B2
JP2506478B2 JP2102775A JP10277590A JP2506478B2 JP 2506478 B2 JP2506478 B2 JP 2506478B2 JP 2102775 A JP2102775 A JP 2102775A JP 10277590 A JP10277590 A JP 10277590A JP 2506478 B2 JP2506478 B2 JP 2506478B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロスタグランジンH2シンターゼ、５−リポ
キシゲナーゼおよびインターロイキシ−１生合成の阻害
剤である新規３−置換−２−オキシインドール誘導体に
関する。本発明の化合物はそれ自身プロスタグランジン
H2シンターゼおよびインターロイキン−１生合成の阻害
剤としておよび慢性炎症性疾患の処置における鎮痛剤、
抗炎症剤および抗関節炎剤として有用である。本発明は
また前記３−置換−２−オキシインドール誘導体を含む
医薬組成物；プロスタグランジンH2シンターゼおよびイ
ンターロイキン−１の生合成を阻害する方法；および前
記化合物による哺乳類での慢性炎症疾患の処置に関す
る。さらに、本発明の３−置換−２−オキシインドール
誘導体の製造の際に中間体として有用なある種の新規カ
ルボン酸および３−置換−２−オキシインドール誘導体
の製造方法にも本発明は関している。TECHNICAL FIELD The present invention relates to novel 3-substituted-2-oxindole derivatives which are inhibitors of prostaglandin H 2 synthase, 5-lipoxygenase and interleukin-1 biosynthesis. The compounds of the invention are themselves prostaglandins.
Analgesics as inhibitors of H 2 synthase and interleukin-1 biosynthesis and in the treatment of chronic inflammatory diseases,
It is useful as an anti-inflammatory and anti-arthritic agent. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the 3-substituted-2-oxindole derivative; a method for inhibiting the biosynthesis of prostaglandin H 2 synthase and interleukin-1; Regarding treatment. Further, the present invention also relates to a certain novel carboxylic acid useful as an intermediate in the production of the 3-substituted-2-oxindole derivative of the present invention and a method for producing the 3-substituted-2-oxindole derivative. There is.

従来の技術 米国特許第4,569,942号は式 （中でも、式中ＸはＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1
−C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、トリフル
オロメチル、ニトロ、フエニル、（C2−C4）アルカノイ
ル、ベンゾイル、テノイル、（C1−C4）アルカンアミ
ド、ベンズアミドまたは各々のアルキルが１から３の炭
素を持つN,N−ジアルキルスルホアモイルであり； ＹはＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1−C4）アルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）アルコキ
シ、（C1−C4アルキルチオおよびトリフルオロトメチル
であり；R1は（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シクロア
ルキル、（C4−C7）シクロアルケニル、フエニル、置換
フエニル、１から３の炭素数のアルキルを持つフエニル
アルキル、１から３の炭素数のアルキルを持つ（置換フ
エニル）アルキル、１から３の炭素数のアルキルを持つ
（置換フエノキシ）アルキル、１から３の炭素数のアル
キルを持つ（チオフエノキシ）アルキル、ナフチル、ビ
シクロ−〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル、ビシクロ−
〔2.2.1〕ヘプタ−５−エン−２−イルまたは−(CH2)n
−Ｑ−R0であり;nはゼロ、１または２であり;Qはフラ
ン、チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,3,4−チアジ
アゾール、1,2,5−チアジアゾール、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチオフエン、テトラヒドロピラン、テ
トラヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラチ
ン、ベンゾ〔ｂ〕フランおよびベンゾ〔ｂ〕チオフエン
であり； R0はＨまたは（C1−C3）アルキルであり；およびR2は
（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、ベン
ジル、フリル、チエニル、ピリジルまたは 〔式中R3およびR4は各々Ｈ、フルオロ、クロロ、（C1−
C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシまたはトリフルオ
ロメチルである〕 から誘導される２価の基である） のある種の２−オキシインドール−１−カルボキサミド
について記載している。Prior Art U.S. Pat.No. 4,569,942 is a formula (Among the above, X is H, fluoro, chloro, bromo,
(C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1
--C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, trifluoromethyl, nitro, phenyl, (C 2 -C 4 ) alkanoyl, benzoyl, thenoyl, (C 1 -C 4 ) alkanamide, benzamide or each of Alkyl is N, N-dialkylsulfoamooyl having 1 to 3 carbons; Y is H, fluoro, chloro, bromo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, ( C 1 -C 4) alkoxy, (be C 1 -C 4 alkylthio and trifluoperazine Lot methyl; R 1 is (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) Cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl having an alkyl of 1 to 3 carbon atoms, (substituted phenyl) alkyl having an alkyl of 1 to 3 carbon atoms, and alkyl having a carbon number of 1 to 3 ( Substitute pheno Shi) alkyl, 1 to have a 3 alkyl carbon atoms (Chiofuenokishi) alkyl, naphthyl, bicyclo - [2.2.1] heptan-2-yl, bicyclo -
[2.2.1] hept-5-en-2-yl or - (CH 2) n
-Q-R 0 ; n is zero, 1 or 2; Q is furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, 1,2,3-thiadiazole, 1, 3,4-thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyridine, pyrimidine, pilatin, benzo [b] furan and benzo [b] thiophene; R 0 is H or (C 1 -C 3 ) alkyl; and R 2 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, benzyl, furyl, thienyl, pyridyl or [Wherein R 3 and R 4 are each H, fluoro, chloro, (C 1-
C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or trifluoromethyl] which is a divalent group derived from the formula ( 1 ) to 2-oxindole-1-carboxamide.

その特許はまた前記２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドはシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナ
ーゼの阻害剤であり、哺乳類において鎮痛活性を持つて
おり、慢性関節リウマチおよび骨関節炎に伴われる炎症
および痛みのごとき慢性疾患の痛みの処置および症候の
軽減に有用であることを記載している。The patent also states that the 2-oxindole-1-carboxamide is an inhibitor of cyclooxygenase and lipoxygenase, has analgesic activity in mammals, and is associated with chronic diseases such as inflammation and pain associated with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. It is described as being useful for the treatment of and the relief of symptoms.

米国特許第4,556,672号は式 （式中、Ｘ、ＹおよびR1は米国特許4,569,942号の化合
物に対し前に記載したとおりである） のある種の３−アシル置換−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドについて記載している。U.S. Pat.No. 4,556,672 is a formula Certain 3-acyl-substituted-2-oxindole-1 wherein X, Y and R 1 are as previously described for the compound of US Pat. No. 4,569,942.
-Describes carboxamide.

米国特許第4,861,794号は式 （式中、ＸはＨ、ClまたはＦであり、ＹはＨまたはClで
ありＲはベンジルまたはチエニルである） の化合物およびその医薬として適当な塩基塩のインター
ロイキン−１（IL−１）の生合成阻害およびIL−１媒介
の疾患および機能障害の処置への使用について記載して
いる。U.S. Pat.No. 4,861,794 is a formula Wherein X is H, Cl or F, Y is H or Cl and R is benzyl or thienyl, and a pharmaceutically suitable base salt of interleukin-1 (IL-1) It describes use in inhibiting biosynthesis and in treating IL-1 mediated diseases and dysfunctions.

1988年10月18日に出願されたPCT特許出願第PCT/US88/
03658号は式 （式中、ＸおよびＹの各々は水素、フルオロまたはクロ
ロであり；R1は２−チエニルまたはベンジルであり;Rは
アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、フエニルア
ルカノイル、ベンゾイルおよびある種の置換ベンゾイル
基、テノイル、オメガ−アルコキシカルボニルアルカノ
イル、アルコキシカルボニル、フエノキシカルボニル、
１−アルコキシカルボニルオキシ、アルキルスルホニ
ル、メチルフエニルスルホニルおよびジアルキルホルホ
ナートである） の非ステロイド抗炎症例について記載している。PCT patent application No. PCT / US88 / filed October 18, 1988
03658 is a ceremony Wherein each of X and Y is hydrogen, fluoro or chloro; R 1 is 2-thienyl or benzyl; R is alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, phenylalkanoyl, benzoyl and certain substituted benzoyl groups, Thenoyl, omega-alkoxycarbonylalkanoyl, alkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl,
1-alkoxycarbonyloxy, alkylsulfonyl, methylphenylsulfonyl and dialkylphosphonates).

インターロイキン−１（IL−１）はイン ビトロおよ
びイン ビボの両方で骨分解を刺激することが報告され
ている。Hayward,MおよびFiedler−Nagy,Ch.,Agents an
d Actions,22、251−254（1987）。その中でなかんずく
IL−１がプロスタグランジンE2(PGE2)の産生を誘導する
ことも報告されている。PGE2は骨分解の刺激剤であり、
骨消失と関係があるとされてきた。Hayward,M.A.および
Caggiano T.J.Annual Reports in Medicinal Chemistr
y,22、IV節、17章、169−178（1987）を参照されたい。
骨粗鬆症は骨鉱物の衰弱性消失として定義され、その結
果骨折し易くなる。Interleukin-1 (IL-1) has been reported to stimulate bone degradation both in vitro and in vivo. Hayward, M and Fiedler-Nagy, Ch., Agents an
d Actions, 22 , 251-254 (1987). Among them
It has also been reported that IL-1 induces the production of prostaglandin E 2 (PGE 2 ). PGE 2 is a stimulator of bone degradation,
It has been implicated in bone loss. Hayward, MA and
Caggiano TJAnnual Reports in Medicinal Chemistr
See y, 22 , section IV, chapter 17, 169-178 (1987).
Osteoporosis is defined as the debilitating loss of bone minerals, which results in increased susceptibility to fracture.

Hayward,M.A.およびCaggiano,T.J.,前記文献（その中
に参照文献が引用されている）を参照されたい。See Hayward, MA and Caggiano, TJ, supra, where references are cited.

インターロイキン−１は多くの疾患の病因論に含まれ
ていることが報告されている。Dinarello,C.A.,J.Clin.
Immunol.,５、287−297（1985）を参照のこと、その教
旨はここに引例として含まれている。まださらに、IL−
１類似物質の濃度上昇は乾癬を伴うことが観察されてい
る。Camp,R.D.,ら、J.Immunol.,137、3469−3474（198
6）。Interleukin-1 has been reported to be involved in the etiology of many diseases. Dinarello, CA, J.Clin.
See Immunol., 5 , 287-297 (1985), the teachings of which are incorporated herein by reference. Still further, IL-
It has been observed that elevated concentrations of one analog are associated with psoriasis. Camp, RD, et al., J. Immunol., 137 , 3469-3474 (198
6).

本発明は式 （式中、 ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br（C1−C6）アルキル、（C3−C8）シ
クロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)mR3、OR4、COR4
またはCONR4R5であり； ＹはＨ、Ｆ、Cl、Br（C1−C6）アルキル、（C3−C8）シ
クロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)qR17、OR18また
はCONR18R19であり； R1はＨ、炭素原子数２から10のアルカノイル、炭素数５
〜７のシクロアルキルカルボニル、炭素原子数７から10
のフェニルアルカノイル、クロロベンゾイル、メトキシ
ベンゾイル、テノイル、オメガ−アルコキシカルボニル
アルカノイル（前記アルコキシは１から３の炭素原子を
持ち、前記アルカノイルは３から５の炭素原子を持
つ）、炭素原子数２から10のアルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、１−（アシロキシ）アルキル（こ
こでアシルは１から４の炭素原子を持ち、前記アルキル
は２から４の炭素原子を持つ）、１−（アルコキシカル
ボニルオキシ）アルキル（ここで前記アルコキシは２か
ら５の炭素原子を持ち、および前記アルキルは１から４
の炭素原子を持つ）、炭素原子数１から３のアルキル、
炭素原子１から３のアルキルスルホニル、メチルフエニ
ルスルホニルまたはジアルキルホスホナート（ここで前
記アルキルの各々は１から３の炭素原子を持つ）であ
り；R2はCOR6、CONR7R8、（C1−C6）アルキル、（C3−C
8）シクロアルキル、フエニルまたは一または二置換フ
エニル（ここで置換基または置換基群は各々Cl、Ｆ、B
r、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシまたはC
F3であり）であり； Ｑは またはQ2−A1であり； ＡはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COO
R11、CONR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR
9R11、N(R9)COR11、SO2NR9R11、 であり； ＢはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR13、S(O)tR14、COOR
15、CONR13R15、CN、NO2、COR14、CH2OR15、OCOR14、NR
13R15、N(R13)COR15またはSO2NR13R15であり； ＡおよびＢが両方ともＨであり得ず、またはＡおよびＢ
は一緒になつてQ1の同じ環炭素に結合されオキソと等し
く、またはＡがＨでない場合Ｂは先に定義したごとくか
または（C1−C4）アルキルであり； A1はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CO
NR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N
(R9)COR11、またはSO2NR9R11であり； Q1は であり； Q2は であり； ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々ゼロ、１または２であ
り； ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはNR11であり； W1およびW2は各々Ｏ、ＳまたはNR10であり、もしW1また
はW2の１つがＯ、ＳまたはNR10ならば、他はＯまたはＳ
であり； R3、R6、R10、R14およびR17は各々（C1−C6）アルキル
またはフエニルであり；R5、R8、R11、R15およびR19は
各々Ｈ、（C1−C6）アルキルまたはフエニルであり；
R4、R7、R9、R13およびR18は各々Ｈまたは（C1−C6）ア
ルキルであり；R12はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3または（C1−
C6）アルキルである） の新規３−置換−２−オキシインドール化合物およびそ
の医薬として適当な塩を提供する。The present invention is a formula (In the formula, X is H, F, Cl, Br (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, NO 2 , CF 3 , CN, SH, S (O) m R 3 , OR 4 , COR 4
Or CONR 4 R 5 ; Y is H, F, Cl, Br (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, NO 2 , CF 3 , CN, SH, S (O) q R 17 , OR 18 or CONR 18 R 19 ; R 1 is H, alkanoyl having 2 to 10 carbon atoms, 5 carbon atoms
~ 7 cycloalkylcarbonyl, 7 to 10 carbon atoms
Phenylalkanoyl, chlorobenzoyl, methoxybenzoyl, thenoyl, omega-alkoxycarbonylalkanoyl (wherein said alkoxy has 1 to 3 carbon atoms and said alkanoyl has 3 to 5 carbon atoms), having 2 to 10 carbon atoms Alkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 1- (acyloxy) alkyl (wherein acyl has 1 to 4 carbon atoms and said alkyl has 2 to 4 carbon atoms), 1- (alkoxycarbonyloxy) alkyl (wherein The alkoxy has 2 to 5 carbon atoms and the alkyl has 1 to 4
With 1 to 3 carbon atoms,
Alkylsulfonyl having 1 to 3 carbon atoms, methylphenylsulfonyl or dialkylphosphonate (wherein each of said alkyl has 1 to 3 carbon atoms); R 2 is COR 6 , CONR 7 R 8 , (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C
8 ) cycloalkyl, phenyl or mono- or di-substituted phenyl (wherein substituent or substituents are respectively Cl, F, B
r, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or C
F 3 ) and Q is Or Q 2 -A 1 ; A is H, F, Cl, Br, I, CF 3 , OR 9 , S (O) p R 10 , COO
R 11 , CONR 9 R 11 , CN, NO 2 , COR 10 , CH 2 OR 11 , OCOR 10 , NR
9 R 11 , N (R 9 ) COR 11 , SO 2 NR 9 R 11 , B is H, F, Cl, Br, I, CF 3 , OR 13 , S (O) t R 14 , COOR
15 , CONR 13 R 15 , CN, NO 2 , COR 14 , CH 2 OR 15 , OCOR 14 , NR
13 R 15 , N (R 13 ) COR 15 or SO 2 NR 13 R 15 ; both A and B cannot be H, or A and B
Are together bound to the same ring carbon of Q 1 and equal to oxo, or B is as defined above if A is not H or (C 1 -C 4 ) alkyl; A 1 is F, Cl , Br, I, CF 3 , OR 9 , S (O) p R 10 , COOR 11 , CO
NR 9 R 11 , CN, NO 2 , COR 10 , CH 2 OR 11 , OCOR 10 , NR 9 R 11 , N
(R 9 ) COR 11 or SO 2 NR 9 R 11 ; Q 1 is And Q 2 is M, n, p, q and t are each zero, 1 or 2; W and Z are each O, S or NR 11 ; W 1 and W 2 are each O, S or NR 10 . Yes, if one of W 1 or W 2 is O, S or NR 10 , the other is O or S
R 3 , R 6 , R 10 , R 14 and R 17 are each (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl; R 5 , R 8 , R 11 , R 15 and R 19 are each H, (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl;
R 4, R 7, R 9 , R 13 and R 18 are each H or (C 1 -C 6) alkyl; R 12 is H, F, Cl, Br, CF 3 or (C 1 -
C 6 ) Alkyl) and a novel 3-substituted-2-oxindole compound thereof and a pharmaceutically suitable salt thereof.

上記式Ｉの化合物はエノール、エノールエーテルおよ
びエステルとして示されているが、R1がＨである式Ｉの
化合物はそのケトンの互変異性体型が考えられることを
理解されたい。すなわち、 すべてのそのような互変異性形は本発明および付随する
特許請求の範囲内であり、式Ｉにより描かれていると見
なされる。さらに式Ｉの化合物の３位の環外二重結合上
の置換基はシン、アンチまたは両方の混合物であり得
る。それ故式Ｉの化合物は の構造を持ち、その混合物も本発明の範囲内であり、す
べてのそのような異性体は式Ｉにより描かれていると見
なされ付随する特許請求の範囲内である。Although the compounds of formula I above are shown as enols, enol ethers and esters, it is to be understood that compounds of formula I where R 1 is H are contemplated as tautomeric forms of the ketone. That is, All such tautomeric forms are considered to be within the scope of the invention and the appended claims and are depicted by Formula I. Further, the substituents on the exocyclic double bond at position 3 of the compound of formula I may be syn, anti or a mixture of both. Therefore the compound of formula I Within the scope of the present invention, and all such isomers are considered to be depicted by Formula I and are within the scope of the appended claims.

R1がＨ以外の式Ｉの化合物はR1がＨである式Ｉの化合
物およびその塩のプロドラツグである。Compounds of formula I where R 1 is other than H are prodrugs of compounds of formula I where R 1 is H and salts thereof.

術語“プロドラツグ”は投与され哺乳類により吸収さ
れた後生体内でいくつかの代謝過程を経て薬剤を放出す
る薬剤前駆体である化合物を意味する。The term "prodrug" means a compound that is a drug precursor that releases a drug through several metabolic processes in vivo after being administered and absorbed by a mammal.

胃腸での吸収後、プロドラツグは生体内で対応するR1
がＨである式Ｉの化合物またはその塩に加水分解され
る。本発明のプロドラツグはエノール型酸ではないの
で、それにより胃腸管の酸性親化合物への暴露は最小に
される。After absorption in the gastrointestinal tract, prodrug is associated with R 1 in vivo.
Is hydrolyzed to a compound of formula I or a salt thereof, wherein H is H. Since the prodrugs of the present invention are not enol-type acids, they minimize the exposure of the gastrointestinal tract to the acidic parent compound.

本発明の化合物の好適な群は前記R1がＨである式Ｉの
化合物である。他の好適な化合物の群はＸおよびＹが各
々Ｈ、Ｆ、Cl、NO2、（C1−C3）アルキルまたはCF3であ
る式Ｉの化合物である。まだその上の他の好適な化合物
の群はR2がCOR6、CONR7R8または（C1−C6）アルキルで
ある（式中R6、R7およびR8は前に定義したとおり）化合
物である。本発明の化合物の他の好適な群はＱがQ1であ
りそこでQ1は である式Ｉの化合物である。A preferred group of compounds of the invention are compounds of formula I wherein R 1 is H. The group of other suitable compounds each H, F, Cl, NO 2 is X and Y, which is a compound of formula I is (C 1 -C 3) alkyl or CF 3. Yet another further group of suitable compounds is that R 2 is COR 6 , CONR 7 R 8 or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein R 6 , R 7 and R 8 are as defined above. ) Compound. Another preferred group of compounds of the invention is wherein Q is Q 1 , where Q 1 is Is a compound of formula I

さらに好適な化合物はＱがQ1であり、ここでQ1は であり;WはＯまたはＳであり；およびW1はＯまたはＳで
ある式Ｉの化合物である。好適な化合物の別の群はＱが
Q2でありここでQ2は であり；およびＷはＳである化合物である。More preferred compounds have Q = Q 1 , where Q 1 is W is O or S; and W 1 is a compound of formula I where O or S. Another group of preferred compounds has Q
Q 2 and where Q 2 is And W is a compound wherein S is S.

より好適な化合物の群はＱがQ1であり、ここでQ1は であり、およびＷはＯまたはＳである化合物である。特
に好適な化合物はR1がＨであり;XおよびＹが各々Ｈ、
Ｆ、Cl、NO2、（C1−C3）アルキルまたはCF3であり；R2
がCOR6、CONR7R8または（C1−C6）アルキル（式中R6、R
7およびR8は前に定義したとおり）であり；およびＱがQ
1であり、ここでQ1は （式中Ｗは前に定義したとおり） であり、またはＱはQ1であり、ここでQ1は （式中ＷはＯまたはＳである） であり、またはＱはQ1であり、ここでQ1は （式中ＷはＯまたはＳであり、W1はＯまたはＳである） であり、またはＱはQ2であり、ここでQ2は （式中ＷはＳである） である化合物である。A more preferred group of compounds has Q as Q 1 , where Q 1 is And W is a compound that is O or S. Particularly preferred compounds are where R 1 is H; X and Y are each H,
F, Cl, NO 2 , (C 1 -C 3 ) alkyl or CF 3 ; R 2
Is COR 6 , CONR 7 R 8 or (C 1 -C 6 ) alkyl (wherein R 6 , R
7 and R 8 are as defined above); and Q is Q
1 where Q 1 is Where W is as defined above, or Q is Q 1 , where Q 1 is Where W is O or S, or Q is Q 1 , where Q 1 is Where W is O or S, W 1 is O or S, or Q is Q 2 , where Q 2 is (W is S in the formula).

さらにより好適な化合物はすぐ上の化合物においてＷ
がＳであり；R2がCONR7R8であり、およびR7およびR8が
Ｈである化合物である。まださらにより好適な化合物は
前記化合物においてＸがＨ、ClまたはCF3であり;Yが
Ｈ、ClまたはＦであり;AがCl、Br、Ｆ、CF3、SCH3、OCH
3、COCH3またはCH2OCH3であり；およびＢがＨ、Cl、Br
またはCH3である化合物である。他の特に好適な化合物
は前記化合物においてｎがゼロまたは１であるものであ
るがｎがゼロの方がより特に好適である。An even more preferred compound is W in the immediately above compound.
Is S; R 2 is CONR 7 R 8 and R 7 and R 8 are H. Still even more preferred compounds are those in which X is H, Cl or CF 3 ; Y is H, Cl or F; A is Cl, Br, F, CF 3 , SCH 3 , OCH.
3 , COCH 3 or CH 2 OCH 3 ; and B is H, Cl, Br
Or a compound that is CH 3 . Other particularly preferred compounds are those in which n is zero or one, with n being more particularly preferred.

もつと他の好適な化合物の群はＡがＨ、Ｆ、Cl、Br、
CF3、OR9、CN、NO2、COR10、CH2OR11またはN(R9)COR11
であり、およびＢがＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、OR13、CN、N
O2、COR14、CH2OR15またはN(R13)COR15であり（式中
R9、R10、R11、R13、R14およびR15は前に定義したとお
り）、または、ＡおよびＢは一緒になつてQ1の同じ環炭
素に結合されオキソと等しく、またはＡがＨでない場
合、Ｂは前に定義したとおりかまたは（C1−C3）アルキ
ルである式Ｉの化合物および好適、より好適または特に
好適と同定された化合物；およびR6がCH3であり；R7が
ＨでありおよびR8がＨまたは（C1−C4）アルキルである
まださらにより好適な化合物でA1がＦである化合物であ
る。Another preferred group of compounds is that A is H, F, Cl, Br,
CF 3 , OR 9 , CN, NO 2 , COR 10 , CH 2 OR 11 or N (R 9 ) COR 11
And B is H, F, Cl, Br, CF 3 , OR 13 , CN, N
O 2 , COR 14 , CH 2 OR 15 or N (R 13 ) COR 15 (wherein
R 9 , R 10 , R 11 , R 13 , R 14 and R 15 are as defined above), or A and B are joined together to the same ring carbon of Q 1 and equal to oxo, or A Is not H, B is as defined above or is (C 1 -C 3 ) alkyl and a compound of formula I identified as preferred, more preferred or particularly preferred; and R 6 is CH 3 . An even more preferred compound wherein R 7 is H and R 8 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl, wherein A 1 is F.

前記R1がＨである式Ｉの化合物は哺乳類においてプロ
スタグランジンH2シンターゼ（シクロオキシゲナーゼ）
の阻害剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤およびインタ
ーロイキン−１（IL−１）生合成の阻害剤として活性で
ある。それ故、式Ｉの化合物は哺乳類においてプロスタ
グランジンH2シンターゼおよびIL−１生合成の阻害に有
用である。式Ｉの化合物はそのような阻害剤として有用
なのに加え、それ自身、哺乳類における慢性炎症疾患の
処置において鎮痛剤、抗炎抗剤として有用である。The compound of formula I wherein R 1 is H is a prostaglandin H 2 synthase (cyclooxygenase) in mammals.
, An inhibitor of 5-lipoxygenase and an inhibitor of interleukin-1 (IL-1) biosynthesis. Thus, compounds of Formula I are useful in the inhibition of prostaglandin H 2 synthase and IL-1 biosynthesis in a mammal. In addition to being useful as such inhibitors, the compounds of Formula I are themselves useful as analgesics, anti-inflammatory drugs in the treatment of chronic inflammatory diseases in mammals.

本発明はまた式Ｉの化合物から成る医薬組成物も提供
する。さらに、哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与す
ることにより前記哺乳類におけるプラスタグランジンH2
シンターゼおよびインターロイキン−１の生合成を阻害
する方法も本発明により提供される。哺乳類に有効量の
式Ｉの化合物を投与することにより、前記哺乳類のイン
ターロイキン−１媒介の疾患および免疫機能障害および
／または慢性炎症性疾患の処置の方法もまた本発明によ
り提供される。本発明の範囲内に含まれるそのような慢
性炎症性疾患としては乾癬、慢性関節リウマチおよび骨
関節炎が挙げられるがそれらに限定されるわけではな
い。The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I. Further, by administering to a mammal an effective amount of a compound of formula I, plastaglandin H 2 in said mammal
Methods of inhibiting synthase and interleukin-1 biosynthesis are also provided by the present invention. Also provided by the invention is a method of treatment of an interleukin-1 mediated disease and immune dysfunction and / or chronic inflammatory disease in a mammal by administering to the mammal an effective amount of a compound of formula I. Such chronic inflammatory diseases included within the scope of the present invention include, but are not limited to, psoriasis, rheumatoid arthritis and osteoarthritis.

さらに、まだ、本発明は式 （式中、A2はＨであり；B1は４位でＳ（Ｏ）ｐ′R16ま
たはCOOCH3であるか、またはB1は５位でSO2NHCH3である
か、またはB1は４位または５位でCON(CH3)2、 であり； ｎ′はゼロであり;p′は１であり； W3はＳであり；Z1はＯまたはＳであり；R12はＨ、Ｆ、C
l、Br、CF3または（C1−C6）アルキルであり、およびR
16は（C1−C4）アルキルである） の新規カルボン酸およびその塩を提供する。Furthermore, the invention still has the formula Where A 2 is H; B 1 is S (O) p ′ R 16 or COOCH 3 at the 4-position, or B 1 is SO 2 NHCH 3 at the 5-position, or B 1 Is 4th or 5th in CON (CH 3 ) 2 , N'is zero; p'is 1; W 3 is S; Z 1 is O or S; R 12 is H, F, C
l, Br, CF 3 or (C 1 -C 6 ) alkyl, and R
16 is a (C 1 -C 4 ) alkyl) novel carboxylic acid and salts thereof.

式II′の化合物は式Ｉのある種の化合物の製造の際の
中間体として有用である。The compounds of formula II 'are useful as intermediates in the preparation of certain compounds of formula I.

本発明はさらに式 Ｑ−(CH2)nCOOH （II） （式中Ｑおよびｎは式Ｉの化合物のために前に定義した
とおり） の化合物を過剰モルの1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルと反位不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下反応させ、
その生成物を塩基性試薬存在下、式 （式中、ＸおよびＹは式Ｉの化合物のために前に定義し
たとおりであり、R20はCOR6、CONR7R8、フエニルまたは
置換基または置換基群が各々Cl、Ｆ、Br（C1−C6）アル
キル、（C1−C6）アルコキシまたはCF3である一または
二置換フエニル〔式中R6、R7およびR8は式Ｉの化合物の
ために前に定義したとおり〕である） の２−オキシインドール誘導体と、約０−50℃にて、反
応不活性溶媒中、反応不活性ガス雰囲気下反応させるこ
とを特徴とする式Ｉのある種の化合物を製造する新規方
法を提供する。The invention further formula Q- (CH 2) n COOH ( II) compound molar excess of 1,1'-carbonyldiimidazole (as previously defined for the compounds of formula in Q and n are the formula I) And react in an inactive solvent in an inert gas atmosphere,
The product was converted to the formula in the presence of a basic reagent. Where X and Y are as previously defined for the compound of formula I and R 20 is COR 6 , CONR 7 R 8 , phenyl or a substituent or group of substituents respectively Cl, F, Br ( C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or CF 3 which is a mono- or di-substituted phenyl, wherein R 6 , R 7 and R 8 are as previously defined for compounds of formula I. And a 2-oxindole derivative of (1)) at about 0-50 ° C. in a reaction-inert solvent under a reaction-inert gas atmosphere. Provide a way.

R1がＨである式Ｉの化合物の製造方法は前記反応スキ
ームＡに示されており以下に記載される。式IVの置換２
−オキシインドール化合物は米国特許第3,634,453号、
米国特許第4,556,672号、米国特許第4,569,942号、米国
特許第4,695,571号、欧州特許第175551号（その中に参
照文献が引用されている）に記載されている方法に従つ
て製造される。その教旨はここに引例として含まれてい
る。式IIのカルボン酸化合物は以下に記載されるごとく
して製造され式IIの化合物を過剰モルのチオニルクロリ
ド（随意に反応不活性溶媒の存在下）と反応させること
により活性化させる。適当な反応不活性溶媒とは１つま
たはすべての反応剤を少くとも部分的に溶解でき、反応
剤または生成物の両方と不利な相互作用をしないであろ
う溶媒である。生じる式IIIのカルボニルクロリド化合
物は反応不活性溶媒に溶解され、約当モル量の式IVの置
換２−オキシインドールおよび過剰モルの塩基性試薬を
溶解した反応不活性溶媒から成る溶液に（約０℃に冷却
する）徐々に添加する。反応不活性溶媒は前に記載した
とおりであるが、実際上、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ンまたはジメチルスルホキシドのごとき極性の非プロト
ン性溶媒が普通使用される。好適な溶媒はN,N−ジメチ
ルホルムアミドである。式IIIのカルボニルクロリド化
合物と式IVの置換２−オキシインドール化合物間の反応
には広範囲の塩基性試薬が使用できる。しかしながら、
好適な塩基性試薬はトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N:メチ
ルピペリジン、ピリジン、４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジンのごとき三級アミンであり、特に好適であ
る塩基性試薬は４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン
である。式IVの置換２−オキシインドール化合物への式
IIIのカルボニルクロリド化合物の添加に続いて反応液
は約25℃へ暖められ、その温度で撹拌を続けられる。約
30分から２時間の反応時間が普通である。反応が終了し
たら、反応混合物は酸性化され、次いで生成物は過し
て回収される。生成物は洗浄でき、乾燥され、再結晶の
ごとき常法によりさらに精製される。 A method for preparing compounds of formula I wherein R 1 is H is shown in Reaction Scheme A above and is described below. Substitution 2 of formula IV
-Oxindole compounds are described in U.S. Pat.
Manufactured according to the methods described in U.S. Pat. No. 4,556,672, U.S. Pat. No. 4,569,942, U.S. Pat. No. 4,695,571, and E.P. That teaching is included here as a reference. The carboxylic acid compound of formula II is prepared as described below and activated by reacting the compound of formula II with an excess molar amount of thionyl chloride (optionally in the presence of a reaction inert solvent). A suitable reaction-inert solvent is a solvent that can at least partially dissolve one or all of the reactants and will not adversely interact with both the reactants or the product. The resulting carbonyl chloride compound of formula III is dissolved in a reaction inert solvent to give a solution of about 2-molar amount of the substituted 2-oxindole of formula IV and an excess molar amount of the basic reagent in a reaction inert solvent (about 0 Cool to ℃) Add slowly. The reaction inert solvent is as described above, but in practice a polar aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylsulfoxide is usually used. It The preferred solvent is N, N-dimethylformamide. A wide range of basic reagents can be used in the reaction between the carbonyl chloride compound of formula III and the substituted 2-oxindole compound of formula IV. However,
Preferred basic reagents are tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N: methylpiperidine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, and particularly preferred basic reagents The reagent is 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. Formula to Substituted 2-Oxindole Compounds of Formula IV
Following the addition of the carbonyl chloride compound of III, the reaction was warmed to about 25 ° C and stirring was continued at that temperature. about
Reaction times of 30 minutes to 2 hours are common. When the reaction is complete, the reaction mixture is acidified and then the product is recovered in excess. The product can be washed, dried and further purified by conventional methods such as recrystallization.

もしくは、R1がＨである式Ｉの化合物は前記反応スキ
ームＢに示し以下に記載される本発明の新規の方法によ
り製造できる。式IIのカルボン酸化合物（以下に記載さ
れるごとくして製造される）を反応不活性溶媒中わずか
に過剰モルの1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応
させる。反応は約25℃にて不活性ガス雰囲気下撹拌して
実施される。反応は約２時間進行させ、そこで全反応混
合物を不活性ガス雰囲気下、反応不活性溶媒に溶解した
過剰モルの塩基性試薬の存在下で約当モル量の式IVの置
換２−オキシインドール化合物（前記のごとく製造され
る）を含む混合物へ添加する。適した反応不活性溶媒は
反応スキームＡのために記載したごとき溶媒であり、こ
こで使用するのに好適な溶媒はN,N−ジメチルホルムア
ミドである。不活性ガス雰囲気は窒素またはアルゴンの
ごとき不活性ガスのもと反応を実施することにより得ら
れる。好適な塩基性試薬は反応スキームＡのために記載
したごときものであり、好適な塩基性試薬は４−（N,N
−ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンで
ある。 Alternatively, compounds of formula I wherein R 1 is H can be prepared by the novel process of the invention shown in Reaction Scheme B above and described below. The carboxylic acid compound of formula II (prepared as described below) is reacted with a slight molar excess of 1,1'-carbonyldiimidazole in a reaction inert solvent. The reaction is carried out at about 25 ° C. with stirring under an inert gas atmosphere. The reaction is allowed to proceed for about 2 hours where the entire reaction mixture is allowed to react in an inert gas atmosphere in the presence of an excess molar amount of basic reagent dissolved in a reaction inert solvent in about equimolar amounts of the substituted 2-oxindole compound of formula IV. Add to mixture containing (manufactured as above). Suitable reaction inert solvents are the solvents as described for Reaction Scheme A and the preferred solvent for use herein is N, N-dimethylformamide. An inert gas atmosphere is obtained by performing the reaction under an inert gas such as nitrogen or argon. Suitable basic reagents are as described for Reaction Scheme A, preferred basic reagents are 4- (N, N
-Dimethylamino) pyridine and triethylamine.

R1がＨである式Ｉの化合物の製造に有用な他の方法は
置換基 を式 の必要な２−オキシインドール化合物の３位に結合する
ことであり、式VIの化合物と前記式IIの適当な酸の誘導
体を米国特許第4,556,672号に記載されている方法に従
つて達成される。式 の生じる化合物は続いて前記式Ｉ′の対応する化合物へ
米国特許第3,634,453号；米国特許第4,556,672号；米国
特許第4,569,942号；米国特許第4,695,571号；欧州特許
第175551号（その中に参考文献が引用されている）に記
載されている方法に従つて変換される。Another method useful for the preparation of compounds of formula I where R 1 is H is the substituent The expression Is attached to the 3-position of the required 2-oxindole compound of formula VI and a derivative of the appropriate acid of formula II above according to the method described in US Pat. No. 4,556,672. . formula To the corresponding compound of formula I'above, U.S. Pat. No. 3,634,453; U.S. Pat. No. 4,556,672; U.S. Pat. No. 4,569,942; U.S. Pat. Are quoted).

R1が水素以外である式Ｉの化合物（反応スキームＣの
式Ｉ″）の合成に２つの方法が使用できる。第１の方法
は適当な前記式Ｉ′の置換２−オキシインドール、およ
びクロロホルムのごとき反応不活性溶媒に溶解した当モ
ル量のトリエチルアミンの溶液を０℃にて当モル量に少
し過剰に加えた必要な酸クロリド、クロロホルメート、
オキソニウム塩またはアルキル化剤で処理する。２時間
後、反応液を放置して室温まで暖め、約２−３時間保
つ。もし出発オキシインドールが完全に反応していなけ
れば混合物を０℃まで冷却し、追加のアシル化またはア
ルキル化剤を加えすべての出発オキシインドールが消費
されるまで本過程を繰返す。 Two methods can be used for the synthesis of compounds of formula I where R 1 is other than hydrogen (formula I ″ of reaction scheme C): The first method is suitable substituted 2-oxindole of formula I ′ above and chloroform. A solution of an equimolar amount of triethylamine dissolved in a reaction-inert solvent, such as,
Treat with oxonium salt or alkylating agent. After 2 hours, allow the reaction to warm to room temperature and hold for about 2-3 hours. If the starting oxindole is not completely reacted, the mixture is cooled to 0 ° C. and additional acylation or alkylating agent is added and the process is repeated until all the starting oxindole has been consumed.

生成物は反応溶媒から過により単離され、1N塩酸で
洗浄し、続いて有機溶媒および飽和炭酸水素ナトリウム
溶液に分配させる。有機層を乾燥し、過後真空下濃縮
する。得られる生成物は再結晶またはクロマトグラフイ
ーにより精製される。The product is isolated from the reaction solvent by filtration, washed with 1N hydrochloric acid and subsequently partitioned between organic solvent and saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is dried and then concentrated under vacuum. The product obtained is purified by recrystallization or chromatography.

R1が水素ではない本発明の化合物の製造に有用な第２
の方法は、アセトンのごとき無水反応不活性溶媒中、式
Ｉ′の適当な置換−２−オキシインドールを３倍過剰モ
ルの必要なアルフアークロロアルキルカーボナート、５
倍過剰モルのヨウ化ナトリウムおよび２倍過剰モルの無
水炭酸カリウム（高真空下165℃にて１時間乾燥）と接
触させ、前記反応混合物を16時間加熱還流する。A second useful for the preparation of compounds of the invention where R 1 is not hydrogen
The method of is a 3-fold molar excess of the required alpha chloroalkylcarbonate of a suitable substituted 2-oxindole of formula I'in a reaction inert solvent such as acetone, which is 5: 1.
It is contacted with a two-fold molar excess of sodium iodide and a two-fold molar excess of anhydrous potassium carbonate (dried under high vacuum at 165 ° C. for 1 hour) and the reaction mixture is heated to reflux for 16 hours.

反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテル
またはクロロホルムのごとき水と混和しない溶媒で生成
物を抽出する。合併した抽出液を乾燥、過し、液は
真空下濃縮する。得られる粗生成物は再結晶および／ま
たはクロマトグラフイーにより精製される。The reaction mixture is cooled, diluted with water and the product extracted with a water immiscible solvent such as diethyl ether or chloroform. The combined extract is dried and filtered, and the solution is concentrated under vacuum. The crude product obtained is purified by recrystallization and / or chromatography.

ある種の式IIのカルボン酸化合物は既知であり、式I
I′の新規カルボン酸を含む式IIのカルボン酸化合物は
既知の方法あるいは既知の方法と類似の方法で製造され
る。そのような方法は各々のカルボン酸の対応するエス
テルまたはニトリルの製造が含まれ、そのような場合既
知の方法による加水分解により関心あるカルボン酸を得
る。そのような方法はTaylor,E.C.,ら,J.O.C.50:1002
（1985）;Noto,R.,ら,J.Chem.Soc.P.T.II,689（1987）;
Schick,J.W.,ら,J.Am.Chem.Soc.70:286（1948）;Carpen
ter,A.J.,ら,Tetrahedron41:3808（1985）;Gronowitz,
S.,ら,Arkiv.for Kemi.21:265（1963）;Benkeser,R.A.,
ら,J.O.C.38:3660（1973）;Corral,C.,ら,Heterocycles
23:1431（1985）;Iriarte,J.,ら,J.Het.Chem.13:393（1
976））;Reinecke,M.G.,ら,Synthesis,327（1980）;Law
esson,S.O.,Arkiv.for Kemi.11:317（1957）;Gronowit
z,S.,Arkiv.for Kemi.８:87（1955）;Knight,D.W.,ら,
J.Chem.Soc.P.T.I.,791（1983）;Cronowitz,S.,Arkiv.f
or Kemi,12:239（1958）;Sice,J.,J.Am.Chem.Soc.75:36
97（1953）;Bohlmann,F.,ら,Chem.Ber.106:497（197
3）;Thames,S.F.,ら,J.Het.Chem.３:104（1966）;Arnd
t,F.,ら,Chem.Ber.94:1757（1961）;Cymerman−Craig,
J.,ら,J.Chem.Soc.237（1954）;Lora−Tamayo,M.,ら,An
ales Real Soc.Espan.Fis.Quim.Ser.B62:187（1966）;N
emec,N.,ら,Coll.Czech.Chem.Comm.39:3527（1974）;Ja
nda,M.,ら,Coll.Czech.Chem.Comm.27:1191（1962）;Car
penter.A.J.,ら,Tetraedron Letters26:1777（1985）;S
atonaka,H.,Bull.Chem.Soc.Japan56:2463（1983）;Kino
shita,T.,ら,Bull.Chem.Soc.Japan48:1865（1975）;Sch
wertner,E.,ら,CA88:105790c（1978）;Takaya,T.,ら,Bu
ll.Chem.Soc.Japan41:2086（1968）;Kim,H.,ら,J.Med.C
hem.29:1374（1986）;Dostert,P.,ら,Eur.J.Med.Chem.
−Chim.Ther.17:437（1982）;Sato,N.,ら,J.Heterocycl
ic Chem.19:407（1982）;Ladruee,D.,ら,Heterocycles2
2:299（1984）;Leanza,W.J.,ら,JACS 75:4086（1953）;
Barlin,G.B.,ら,Aust.J.Ghem.30:2319（1977）;Gregor
y,G.I.,ら,JCS P.T.1:47（1973）;Moriarty,R.M.,ら,JA
CS89:5958（1967）;Ross,J.M.,ら,JACS86:2861（196
4）;Goerdeler,J.,ら,Chem.Ber.99:1618（1966）;Demar
ee,P.,ら,Can.J.Chem.55:243（1977）:U.S.Patent4,00
1,238;Kawazu,M.ら,J.Med.Chem.15:914（1972）;Buckl
e,D.R.,ら,JCS P.T.1:627（1982）;Naik,S.R.,ら,JOC3
8:4353（1973）;Okada,M.,ら,Marcomolecules19:503（1
986）;Ondetti,M.A.,ら,CA 92:76268p（1980）;Neth.Ap
pl.6,503,440,Sept.20,1965;Kenley,R.A.,ら,CA 101:90
841f（1984）;Schmidt,U.,ら,CA 96:104572m（1982）;L
ukes,R.ら,Chem.listy 51:1510（1957）;Krowicki,K.,
ら,JOC 52:3493−3501（1987）;Goya,P.,ら,Heterocycl
es 24:3451（1986）;Montero,J.L.,ら,J.Heterocyclic
Chem.15:929（1978）;Yasuda,N.,ら,J.Heterocyclic Ch
em.24:303（1987）;Hosmane,R.S.,ら,Heterocycles 24:
2743（1986）;Rapoport,H.,ら,Environ.Health Persp.6
7:41（1986）;Kravchenko,T.B.,ら,CA 107:189533t（19
87）;Stanovnik,B.,ら,Heterocycles 12:761（1979）;S
mith,R.C.,ら,Biochem.Pharmacol.36:1457（1987）;Bos
so,C.,ら,Org.Mass Spectrom.20:263（1985）;Takagi,
T.,ら,CA 83:164172x（1975）;Bende,Z.,ら,CA 98:8925
4e（1983）;Sarodnick,G.,ら,CA 101:38426k（1984）;F
letton,R.A.,ら,CA107:39474k（1987）;Solomon,D.M.,
ら,Heterocycles 26:651（1987）;Erlenmeyer,H.,ら,He
lv.Chim.Acta 27:1432（1944）;CA98:95673g（1983）;
U.S.Patent 4,437,876;Hundle,B.S.,ら,Biochemistry2
6:4505（1987）;Marutani,Y.,ら,CA104:193202q（198
6）;Golubev,A.A.,ら,CA107:236584x（1987）;Higuchi,
M.,ら,CA104:216392t（1986）;Nakagawa,M.,ら,Tetrahe
dron Letters27:6087−6090（1986）;Pereira,M.A.,ら,
CA101:165001t（1984）;Fujii,S.,ら,CA102:45788d（19
85）;Bredereck,H.,ら,Chem.Ber.97:1414（1964）;How
e,R.K.,ら,CA95:80933f（1981）;Ibarra,C.A.,ら,Tetra
hedron Letters26:243（1985）;Hoppe,D.,Justus Liebi
gs Ann.Chem.1843（1976）;Evans,D.L.,ら,JOC44:497
（1979）;Ozaki,Y.,ら,Synthesis（1979）216;Ehler,K.
W.,ら,CA87:136361x（1977）;Scolastico,C.,ら,Synthe
sis:850（1985）;Corsico Coda,A.,ら,Heterocycles26:
745（1987）;Fields,R.,ら,CA90:152072w（1979）;Fari
na,F.,ら,Heterocycles24:2587（1986）;Manaev,Y.A.,
ら,CA98:71993k（1983）;Bech,J,R.,CA107:23332b（198
7）;Aoki,I.,ら,CA107:176057r（1987）;Beck,J.R.,ら,
J.Heterocycilc Chem.24:267（1987）;Sato,T.,ら,CA10
7:39807w（1987）;Ege,G.,ら,Chem.Ber.120:1375（198
7）;Klein,H.J.ら,CA102:203932c（1985）;Perevalov,
V.P.ら,CA101:171198d（1984）;Hamilton,H.W.,CA107:5
9053a（1987）;Sabate−Alduy,C.,ら,CA87:23137k（197
7）;Bastide,J.,ら,Tetrahedron30:3355（1974）;Chrza
szcewska,A.,Lodz.Tow.Navk.Wydz.III,12:119（1967）
（CA71:124091r（1969））;British Patent705,950（CA
49:2233（1955））；およびDeNardo,M.,CA87:118063x
（1977）：（およびその中に参考文献が引用されてい
る）を参照されたい。その教旨はここに引例として含ま
れている。Certain carboxylic acid compounds of formula II are known and are represented by formula I
The carboxylic acid compounds of formula II containing the novel carboxylic acids of I'are prepared by known methods or by analogy with known methods. Such methods include the preparation of the corresponding ester or nitrile of each carboxylic acid, in which case the carboxylic acid of interest is obtained by hydrolysis according to known methods. Such a method is described by Taylor, EC, et al., JOC50: 1002.
(1985); Noto, R., et al., J. Chem. Soc. PTII, 689 (1987);
Schick, JW, et al., J. Am. Chem. Soc. 70 : 286 (1948); Carpen
ter, AJ, et al., Tetrahedron 41 : 3808 (1985); Gronowitz,
S., et al., Arkiv. For Kemi. 21 : 265 (1963); Benkeser, RA,
Et al., JOC 38 : 3660 (1973); Corral, C., et al., Heterocycles.
23 : 1431 (1985); Iriarte, J., et al., J. Het. Chem. 13 : 393 (1
976)); Reinecke, MG, et al., Synthesis, 327 (1980); Law
esson, SO, Arkiv.for Kemi. 11 : 317 (1957); Gronowit
z, S., Arkiv.for Kemi. 8 : 87 (1955); Knight, DW, et al.
J. Chem. Soc. PTI, 791 (1983); Cronowitz, S., Arkiv.f
or Kemi, 12 : 239 (1958); Sice, J., J.Am.Chem.Soc. 75 : 36
97 (1953); Bohlmann, F., et al., Chem. Ber. 106 : 497 (197
3); Thames, SF, et al., J. Het. Chem. 3 : 104 (1966); Arnd
t, F., et al., Chem. Ber. 94 : 1757 (1961); Cymerman-Craig,
J., et al., J. Chem. Soc. 237 (1954); Lora-Tamayo, M., et al., An.
ales Real Soc.Espan.Fis.Quim.Ser.B 62 : 187 (1966); N
emec, N., et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 39 : 3527 (1974); Ja
nda, M., et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 27 : 1191 (1962); Car
penter.AJ, et al., Tetraedron Letters 26 : 1777 (1985); S
atonaka, H., Bull.Chem.Soc.Japan 56 : 2463 (1983); Kino
shita, T., et al., Bull. Chem. Soc. Japan 48 : 1865 (1975); Sch
wertner, E., et al, CA 88 : 105790c (1978); Takaya, T., et al, Bu
ll.Chem.Soc.Japan 41 : 2086 (1968); Kim, H., et al., J. Med. C.
hem. 29 : 1374 (1986); Dostert, P., et al., Eur. J. Med. Chem.
−Chim.Ther. 17 : 437 (1982); Sato, N., et al., J. Heterocycl.
ic Chem. 19 : 407 (1982); Ladruee, D., et al., Heterocycles 2
2 : 299 (1984); Leanza, WJ, et al., JACS 75 : 4086 (1953);
Barlin, GB, et al., Aust. J. Ghem. 30 : 2319 (1977); Gregor
y, GI, et al., JCS PT1: 47 (1973); Moriarty, RM, et al., JA
CS 89 : 5958 (1967); Ross, JM, et al., JACS 86 : 2861 (196
4); Goerdeler, J., et al., Chem. Ber. 99 : 1618 (1966); Demar
ee, P., et al., Can. J. Chem. 55 : 243 (1977): USPatent4,00
1,238; Kawazu, M. et al., J. Med. Chem. 15 : 914 (1972); Buckl.
e, DR, et al., JCS PT1: 627 (1982); Naik, SR, et al., JOC 3
8 : 4353 (1973); Okada, M., et al., Marcomolecules 19 : 503 (1
986); Ondetti, MA, et al., CA 92 : 76268p (1980); Neth.Ap
pl.6,503,440, Sept.20,1965; Kenley, RA, et al., CA 101: 90.
841f (1984); Schmidt, U., et al., CA 96 : 104572m (1982); L
ukes, R. et al., Chem.listy 51 : 1510 (1957); Krowicki, K.,
Et al., JOC 52 : 3493-3501 (1987); Goya, P., et al., Heterocycl.
es 24 : 3451 (1986); Montero, JL, et al., J. Heterocyclic
Chem. 15 : 929 (1978); Yasuda, N., et al., J. Heterocyclic Ch
em. 24 : 303 (1987); Hosmane, RS, et al., Heterocycles 24 :
2743 (1986); Rapoport, H., et al., Environ. Health Persp. 6
7: 41 (1986); Kravchenko , TB, et al., CA 107: 189533t (19
87); Stanovnik, B., et al., Heterocycles 12 : 761 (1979); S
mith, RC, et al., Biochem. Pharmacol. 36 : 1457 (1987); Bos
so, C., et al., Org. Mass Spectrom. 20 : 263 (1985); Takagi,
T., et al., CA 83 : 164172x (1975); Bende, Z., et al., CA 98 : 8925
4e (1983); Sarodnick, G., et al., CA 101 : 38426k (1984); F
letton, RA, et al., CA107: 39474k (1987); Solomon, DM,
Et al, Heterocycles 26 : 651 (1987); Erlenmeyer, H., et al, He
lv.Chim.Acta 27 : 1432 (1944); CA 98 : 95673g (1983);
USPatent 4,437,876; Hundle, BS, et al., Biochemistry 2
6 : 4505 (1987); Marutani, Y., et al., CA 104 : 193202q (198
6); Golubev, AA, et al., CA 107 : 236584x (1987); Higuchi,
M., et al., CA 104 : 216392t (1986); Nakagawa, M., et al., Tetrahe
dron Letters 27 : 6087-6090 (1986); Pereira, MA, et al.
CA101: 165001t (1984); Fujii, S., et al., CA 102 : 45788d (19
85); Bredereck, H., et al., Chem. Ber. 97 : 1414 (1964); How.
e, RK, et al, CA 95 : 80933f (1981); Ibarra, CA, et al, Tetra
hedron Letters 26 : 243 (1985); Hoppe, D., Justus Liebi
gs Ann. Chem. 1843 (1976); Evans, DL, et al., JOC 44 : 497.
(1979); Ozaki, Y., et al., Synthesis (1979) 216; Ehler, K.
W., et al., CA 87 : 136361x (1977); Scolastico, C., et al., Synthe
sis: 850 (1985); Corsico Coda, A., et al., Heterocycles 26 :
745 (1987); Fields, R., et al., CA 90 : 152072w (1979); Fari
na, F., et al., Heterocycles 24 : 2587 (1986); Manaev, YA,
Et al., CA 98 : 71993k (1983); Bech, J, R., CA 107 : 23332b (198
7); Aoki, I., et al., CA 107 : 176057r (1987); Beck, JR, et al.
J. Heterocycilc Chem. 24 : 267 (1987); Sato, T., et al., CA 10
7 : 39807w (1987); Ege, G., et al., Chem. Ber. 120 : 1375 (198
7); Klein, HJ et al., CA 102 : 203932c (1985); Perevalov,
VP et al., CA 101 : 171198d (1984); Hamilton, HW, CA 107 : 5
9053a (1987); Sabate-Alduy, C., et al., CA 87 : 23137k (197
7); Bastide, J., et al., Tetrahedron 30 : 3355 (1974); Chrza
szcewska, A., Lodz.Tow.Navk.Wydz.III, 12 : 119 (1967)
(CA 71 : 124091r (1969)); British Patent 705,950 (CA
49 : 2233 (1955)); and DeNardo, M., CA 87 : 118063x.
(1977): (and references cited therein). That teaching is included here as a reference.

R1がＨである式Ｉの化合物は酸性であり塩基塩を形成
する。すべてのそのような塩基塩は本発明の範囲内であ
り、それらは常法により製造される。例えば、それらは
適した水性、非水性または部分的に水性のいずれかの媒
質中通常化学量論量の酸性および塩基性因子を単に接触
させることにより製造できる。塩は過、非溶媒で沈殿
させた後過し、溶媒を蒸発させまたは水性溶液の場合
は凍結乾燥させるなどの適切な操作で回収される。製造
できる式Ｉの化合物の典型的塩は、一級、二級および三
級アミン塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩
である。特に価値のあるものはエタノールアミン、ジエ
タノールアミンおよびトリエタノールアミン塩である。Compounds of formula I where R 1 is H are acidic and form base salts. All such base salts are within the scope of this invention and they are prepared by conventional methods. For example, they can be prepared by simply contacting usually stoichiometric amounts of acidic and basic agents in a suitable aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium. The salt is recovered by a suitable operation such as evaporation, precipitation with a non-solvent and then evaporation of the solvent or lyophilization in the case of an aqueous solution. Typical salts of the compounds of the formula I which can be prepared are primary, secondary and tertiary amine salts, alkali metal salts and alkaline earth metal salts. Of particular value are the ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine salts.

塩形成に適当として用いられる塩基性試薬には有機お
よび無機の両方の型があり、有機アミン、アルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキ
シド、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭
酸塩、アルカリ土類金属水素化物およびアルカリ土類金
属アルコキシドなどが含まれる。そのような塩基の代表
的例は、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニ
リン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ−ト
ルイジン、エタノールアミンおよびグルカミンのごとき
一級アミン；ジエチルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ
−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリン、モルホリ
ン、ピロリジンおよびピペリジンのごとき二級アミン；
トリエチルアミン、トリエタノールアミン、N,N−ジメ
チルアニリン、Ｎ−エチルピペリジンおよびＮ−メチル
モルホリンのごとき三級アミン；水酸化ナトリウムのご
とき水酸化物；ナトリウムエトキシドおよびカリウムメ
トキシドのごときアルコキシド；水素化カルシウムおよ
び水素化ナトリウムのごとき水素化物；および炭酸カリ
ウムおよび炭酸ナトリウムのごとき炭酸塩である。The basic reagents used as suitable for salt formation are of both organic and inorganic types and include organic amines, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal hydroxides, alkaline earth metals. Included are metal group carbonates, alkaline earth metal hydrides and alkaline earth metal alkoxides. Representative examples of such bases are primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluidine, ethanolamine and glucamine; diethylamine, diethanolamine, N.
Secondary amines such as -methylglucamine, N-methylaniline, morpholine, pyrrolidine and piperidine;
Tertiary amines such as triethylamine, triethanolamine, N, N-dimethylaniline, N-ethylpiperidine and N-methylmorpholine; hydroxides such as sodium hydroxide; alkoxides such as sodium ethoxide and potassium methoxide; hydrogenation Hydrides such as calcium and sodium hydride; and carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.

式Ｉの化合物のインターロイキン−１生合成阻害活性
は以下に記載する検定法により示される。The interleukin-1 biosynthesis inhibitory activity of the compounds of formula I is demonstrated by the assay method described below.

C3H／HeNマウス（チヤールス リバー，ウイルミング
トン，マサチユーセツツ）を頸部脱臼により殺し、その
腹部を70％エタノールでスプレーし、続いての細胞調製
の細菌混入を防止する。各々のマウスの腹膜内へ8mlのR
PMI1〔５％FCS2，ペニシリン−ストレプトマイシン（10
0単位−100μg/ml）およびグルタミン（2mM）を含む〕
を注入する。遊離の細胞にするのを助けるため腹膜をも
む。腹部の皮膚を切開し、下にある筋肉層を露出させ
る。胸骨のすぐ下の露出筋肉層を通して斜め下に挿入す
ることにより20ゲージの針で腹膜液をとる。６匹のマウ
スからの腹膜液をプラスチツクの三角チユーブ内へ貯め
顕微鏡的に細菌混入を検査する。非混入液は約600×ｇ
で６分間遠心分離し上澄み液はデカントする。５から６
このチユーブからのペレツト化細胞を総量で20mlのRPMI
−FCS3に再懸濁する。細胞数は血球計数器を用いて確認
し、細胞生存度は血球計数器を用いトリパンブルー染色
で決定する。細胞は次いでRPMI−FCSを用いて３×106細
胞/mlに希釈する。35mmウエルプレートのウエルへ前記
細胞懸濁液の1mlを加える。細胞は５％CO2雰囲気下37℃
にて２時間インキユベートしてウエルの壁へのマクロフ
アージの接着を起こさせる。ウエルを激しく渦を巻か
せ、デカントして上澄み液を除去する。接着した細胞
（即ちマクロフアージ）は２回RPMI−SF4で洗浄する。
接着細胞を含むウエルに試験する化合物をRPMI−SF中0.
1から100μg/mlの濃度範囲で1mlまたは対照として1mlの
RPMI−SFを添加する。続いて、LPS5を含むRPMI−SF（1m
g/5ml）を100μｌづつ各々のウエルに加える。プレート
を５％CO2雰囲気下24時間37℃にてインキユベートす
る。上澄み液を除き、すぐIL−１のための検定を行うか
さもなくば続いての検定のために冷蔵または冷凍する。C 3 H / H e N mice (Chierls River, Wilmington, Masachiusetsu) are killed by cervical dislocation and the abdomen is sprayed with 70% ethanol to prevent subsequent bacterial contamination of the cell preparation. 8 ml R into the peritoneum of each mouse
PMI 1 [5% FCS 2 , penicillin-streptomycin (10
0 unit −100 μg / ml) and glutamine (2 mM)
Inject. Stomach peritoneum to help free cells. An incision is made in the skin of the abdomen to expose the underlying muscle layer. Peritoneal fluid is removed with a 20 gauge needle by inserting it diagonally below through the exposed muscularis layer just below the sternum. Peritoneal fluid from 6 mice is pooled into triangular plastic tubes and examined microscopically for bacterial contamination. Approximately 600 xg for non-mixed liquid
Centrifuge for 6 minutes and decant the supernatant. 5 to 6
A total of 20 ml RPMI of pelleted cells from this tube.
-Resuspend in FCS 3 . Cell numbers are confirmed using a hemocytometer and cell viability is determined by trypan blue staining using a hemocytometer. The cells are then diluted with RPMI-FCS to 3 × 10 6 cells / ml. Add 1 ml of the cell suspension to the wells of a 35 mm well plate. Cells are 37 ° C in 5% CO 2 atmosphere
Incubate for 2 hours to allow macrophages to adhere to the walls of the wells. The wells are swirled vigorously and decanted to remove the supernatant. Adherent cells (i.e., macrophages) are washed twice with RPMI-SF 4.
Compounds tested in wells containing adherent cells in RPMI-SF at 0.
1 ml in a concentration range of 1 to 100 μg / ml or 1 ml as a control
Add RPMI-SF. Next, RPMI-SF including LPS 5 (1m
g / 5 ml) is added to each well in 100 μl aliquots. Incubate the plates at 37 ° C for 24 hours in a 5% CO 2 atmosphere. The supernatant is removed and assayed for IL-1 immediately or otherwise refrigerated or frozen for subsequent assay.

上澄み液は以下に記載するレセプター結合検定に従つ
てIL−１を定量検定する。標準曲線は以下のごとくして
作製する。EL4−6.1 ネズミ胸腺腫細胞〔0.4ml結合緩
衝液中（RPMI 1640,5％FCS、25mM HEPES、0.01％NaN3、
pH 7.3）10−15×106細胞〕を種々の量の非標識ネズミ
γIL−１αの報告されているアミノ酸配列115−270から
大腸菌内で産生される組換え体IL−１α、Lomedico,P.
M.ら,Nature,312,458−462（1984）〕（0.5ml緩衝液中4
0pgから40ng）に加え、連続的に振とうしながら４℃に
て１時間インキユベートし、その後0.8ng（0.1ml）のヒ
ト125I−γIL−１β（ニユー イングランド スクレア
ー，ボストン，マサチユーセツツ）を添加しさらに振と
うを３時間続ける。エダ器具（リンカCo.,テル−アベ
ブ，イスラエル）を用いワツトマンGF/C2.4cmガラス繊
維フイルター（0.5％粉末ミルクで37℃にて２時間塞
ぐ）を通して過し、3mlの氷冷緩衝液で１度洗浄す
る。フイルターをサールガンマ計数器で計数し、200ng
非標識γIL、１αの存在下で結合したcpmを非特異的結
合とする。log（Y/100−Ｙ）対logC（式中Ｙは対照125I
−γIL−１β結合のパーセントを表わし、Ｃは非標識γ
IL−１αの濃度である）をプロツトすることによりヒル
検量線が構成される。最小二乗法による線は20から80％
の間のＹ値を通じて適合した。前記のごとくして得られ
た上澄み液中のIL−１濃度を定量するため、前記プロト
コールにおいてγIL−１αを希釈上澄み液に置き換え、
観測されたパーセント結合値を標準ヒルプロツトからの
IL−１濃度の決定に用いる。各々の希釈液は２度繰り返
し20から80％の間のＹ値を持つ希釈液のみを平均IL−１
濃度の計算に使用する。The supernatant is assayed for IL-1 quantitatively according to the receptor binding assay described below. A standard curve is prepared as follows. EL4-6.1 murine thymoma cells (in 0.4 ml binding buffer (RPMI 1640, 5% FCS, 25 mM HEPES, 0.01% NaN 3 ,
pH 7.3) 10-15 × 10 6 cells) was produced in E. coli from the reported amino acid sequence 115-270 of various amounts of unlabeled murine γIL-1α, recombinant IL-1α, Lomedico, P.
M. et al., Nature, 312 , 458-462 (1984)] (4 in 0.5 ml buffer)
0 pg to 40 ng), incubate for 1 hour at 4 ° C with continuous shaking, and then add 0.8 ng (0.1 ml) of human 125 I-γ IL-1β (New England Screa, Boston, Masati Sets). Continue shaking for 3 hours. Pass through a Wattman GF / C 2.4 cm glass fiber filter (closed with 0.5% powdered milk for 2 hours at 37 ° C) using an Eda instrument (Linker Co., Tel-Abeb, Israel) and 1 with 3 ml ice-cold buffer. Wash once. Count the filters on a Sir Gamma counter to 200 ng
Cpm bound in the presence of unlabeled γIL, 1α is designated as nonspecific binding. log (Y / 100-Y) vs. logC (where Y is the control 125 I
Represents the percent of γIL-1β binding, C being the unlabeled γ
The Hill calibration curve is constructed by plotting (the concentration of IL-1α). Least squares line is 20 to 80%
Fit through Y values between. In order to quantify the IL-1 concentration in the supernatant obtained as described above, γIL-1α was replaced with a diluted supernatant in the above protocol,
Observed percent binding values from standard Hill plots
Used for determination of IL-1 concentration. Each dilution was repeated twice and only diluted with a Y value between 20 and 80% was the average IL-1.
Used to calculate concentration.

プロスタグランジンH2シンターゼおよび５−リポキシ
ゲナーゼを阻害する式Ｉの化合物の能力は以下の検定法
により示される。以下に記載する方法を用い、検定のた
めの化合物で処理した細胞のプロスタグランジンH2シン
ターゼおよび５−リポキシゲナーゼの既知の生成物のレ
ベルが測定され、プロスタグランジンH2シンターゼおよ
び／または５−リポキシゲナーゼの阻害はこれらの酵素
の既知の生成物の量の減少または消失により証明され
る。The ability of the compounds of formula I to inhibit prostaglandin H 2 synthase and 5-lipoxygenase is demonstrated by the following assays. Using the methods described below, the levels of known products of prostaglandin H 2 synthase and 5-lipoxygenase in cells treated with the compounds for assay were determined, prostaglandin H 2 synthase and / or 5- Inhibition of lipoxygenases is evidenced by a reduction or elimination of the amount of known products of these enzymes.

単層に保たれているRBL−１細胞をJakschik,B.A.らNa
ture287:51−52（1980）の方法に従いアール塩に加え抗
生物質／抗マイコプラズマ液を補充した15％ウシ胎児血
清（ギブコ）と最小必須培地（イーグル）中スピナー培
養で１から２日増殖させる。細胞を２度洗浄し、冷RPMI
1640中に４×106細胞/mlの細胞密度で再懸濁する。RPMI
1640中の所望の濃度の検定しようとする化合物の0.25m
lを37℃で５分間平衡化させる。平衡化液に0.25mlの前
もつて暖めた細胞懸濁液を加え、混合物は37℃にて５分
間インキユベートする。14C−アラキドン酸およびＡ−2
3187（カルシウム イオノホア，シグマ ケミカル）を
含む10μｌの溶液を添加し、混合物はさらに５分間37℃
にてインキユベートする。次に、267μｌのアセトニト
リル/0.3％酢酸を加え混合物は氷上に30分間放置する。RBL-1 cells maintained in a monolayer were analyzed by Jakschik, BA et al.
ture 287 : 51-52 (1980) and grow in spinner culture in 15% fetal calf serum (Gibco) supplemented with Earle's salt and antibiotics / anti-mycoplasma solution and minimum essential medium (Eagle) for 1-2 days. . Wash cells twice and cold RPMI
Resuspend in 1640 at a cell density of 4 × 10 6 cells / ml. RPMI
0.25m of compound to be assayed for desired concentration in 1640
Equilibrate l at 37 ° C for 5 minutes. 0.25 ml of pre-warmed cell suspension is added to the equilibration solution and the mixture is incubated for 5 minutes at 37 ° C. 14 C-arachidonic acid and A-2
Add 10 μl of solution containing 3187 (calcium ionophore, Sigma Chemical) and mix for another 5 minutes at 37 ° C.
Incubate at. Then 267 μl of acetonitrile / 0.3% acetic acid are added and the mixture is left on ice for 30 minutes.

混合物を含むチユーブを激しく振とうし、遠心分離
（3000rpm、10分）により清澄化し、上澄み液をデカン
トし、ミクロ遠心管中高速度で２分再遠心分離する。上
澄み液の100μｌはパーキンエルマーHS（３ミクロン）
カラム上、アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸−水
のこう配溶媒系を用い、2ml/分の流速でのHPLSにより分
析する。放射活性の検出は800μｌのフローセルを備
え、2.4ml/分のオムニフルロール（ニユーイングランド
ヌクレアの登録商標、ボストン，マサチユーセツツ）と
カラム溶出液を混合するベルトールドLB504放射活性モ
ニターにより達成された。溶出した放射能活性の定量は
スペクトラ フイジツクスSP 4200コンピーテイング
インテグレーターを使用して実施された。そのようにし
て得られたデータは各々の生成物の積分単位が全積分単
位のパーセントとして計算されているデーター換算プロ
グラムで使用され、平均対照レベルと比較される。The tube containing the mixture is shaken vigorously, clarified by centrifugation (3000 rpm, 10 min), the supernatant decanted and re-centrifuged for 2 min at high speed in a microcentrifuge tube. 100 μl of the supernatant is Perkin Elmer HS (3 micron)
On the column, analyze by HPLS using acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid-water gradient solvent system at a flow rate of 2 ml / min. Radioactivity detection was accomplished with a Berthold LB 504 radioactivity monitor equipped with an 800 μl flow cell and mixing the column eluate with 2.4 ml / min omniflurole (registered trademark of New England Nuclea, Boston, Massachusetts). Quantification of the eluted radioactivity was performed using Spectra Physics SP 4200
Performed using an integrator. The data so obtained is used in a data conversion program where the integration units for each product are calculated as a percentage of the total integration units and compared to the average control level.

式Ｉの化合物は鎮痛活性を持つている。この活性は２
−フエニル−1,4−ベンゾキノン（PBQ）の投与により誘
導される腹部伸張の妨害を示すことによりマウスにおい
て示される。使用される方法はSiegmundら,Proc.Soc.Ex
p.Biol.Med.,95,729−731（1957）、に基づいており、
一定時間に処理できる量を高めるように適合されている
（さらにMilneおよびTwomey,Agents and Actions,10,13
−37（1980）を参照されたい）。すべてのマウスは薬剤
投与および試験に先だつて一夜断食させてある。The compounds of formula I have analgesic activity. This activity is 2
Shown in mice by showing the inhibition of abdominal stretch induced by administration of -phenyl-1,4-benzoquinone (PBQ). The method used is Siegmund et al., Proc.Soc.Ex.
p.Biol.Med., 95,729-731 (1957),
Adapted to increase the amount that can be processed in a given time (also Milne and Twomey, Agents and Actions, 10, 13
-37 (1980)). All mice were fasted overnight prior to drug administration and testing.

式Ｉの化合物はエタノール（５％）、エマルホア620
（ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの混合物、５％）
および塩溶液（90％）から成る媒質に溶解あるいは懸濁
する。この媒質はまた対照としても働く。用量は対数ス
ケールである（即ち、…0.32、1.0、3.2、10、32…mg/k
g）。投与経路は経口であり、濃度を変え体重kg当り10m
lの一定の投与量にする。前記のMilneおよびTwomeyの方
法を効力および有効性の決定に使用した。マウスを化合
物で処置し、１時間後2mg/kgのPBQを腹腔内へ投与し
た。個々のマウスはすぐ暖めたルーサイトの室へ置き、
PBQ投与５分後から始め、続いての５分の間の腹部収縮
の数を記録する。鎮痛保護の程度（％MPE）は同じ日に
同時に行われる対照動物からの総数に比較しての腹部収
縮の抑制に基づいて計算される。少くとも４回のそのよ
うな決定（ｎ＝５）によりMPE50（対照レベルの50％へ
腹部収縮を減少させる量の最適の見積り）の決定のため
の用量一応答データが提供される。The compound of formula I is ethanol (5%), Emulphor 620
(Mixture of polyoxyethylene fatty acid ester, 5%)
Dissolve or suspend in a medium consisting of and a salt solution (90%). This medium also serves as a control. Dose is on a logarithmic scale (ie ... 0.32, 1.0, 3.2, 10, 32 ... mg / k
g). The route of administration is oral, and the concentration can be changed to 10 m / kg of body weight.
Make a constant dose of l. The method of Milne and Twomey described above was used to determine potency and efficacy. Mice were treated with compounds and 1 hour later 2 mg / kg PBQ was administered intraperitoneally. Immediately place each mouse in a warmed Lucite room,
The number of abdominal contractions is recorded starting 5 minutes after PBQ administration and during the following 5 minutes. The degree of analgesic protection (% MPE) is calculated based on the inhibition of abdominal contractions compared to the total number from control animals performed simultaneously on the same day. At least 4 such determinations (n = 5) provide dose-response data for the determination of MPE 50 (optimal estimate of the amount that reduces abdominal contractions to 50% of control levels).

式Ｉの化合物はまた抗炎症活性も保有している。この
活性は標準カラゲーニン誘導ラツト足浮腫試験（Winter
ら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544（1963））に基づ
いた方法によりラツトにおいて示される。The compounds of formula I also possess anti-inflammatory activity. This activity is a standard carrageenan-induced rat paw edema test (Winter
Et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111 , 544 (1963)).

150gから190gの体重の非麻酔、成熟、雄、アルビノラ
ツトを番号付けし、体重を測り、右側面くるぶしにイン
クの印を付ける。各々足を正確にインクの印まで水銀に
浸める。水銀はガラスシリンダーに含まれており、スタ
サム圧力変換器に接続されている。変換器からの出力は
微小ポルタ計への制御ユニツトに送られている。浸され
た足により置換された水銀の容積が読み取れる。強制飼
養により薬剤を与える。薬剤投与１時間後、印を付けた
足の足底の組織内へカラゲーニンの１％溶液を0.05ml注
射することにより浮腫を誘導する。その後直ちに注射し
た足の容積を測定する。カラゲーニンを注射して３時間
後の足容積の増加が個々の炎症応答である。Number the unanesthetized, mature, male and albino rats weighing 150 to 190 g, weigh and mark the right ankle with ink. Immerse each foot in mercury exactly to the ink mark. Mercury is contained in a glass cylinder and is connected to a statum pressure transducer. The output from the converter is sent to the control unit to the microporter. The volume of mercury displaced by the soaked leg can be read. Give the drug by gavage. Edema is induced 1 hour after drug administration by injecting 0.05 ml of a 1% solution of carrageenin into the tissue of the plantar sole of the marked paw. Immediately thereafter, the volume of the injected paw is measured. The increase in paw volume three hours after carrageenin injection is the individual inflammatory response.

式Ｉの化合物の鎮痛活性は例えば手術後の痛みや外傷
による痛みなどの痛みの制御の為に哺乳類へ短期投与す
るのに有用である。さらに式Ｉの化合物は慢性関節リウ
マチの炎症および骨関節炎および他の筋骨格の障害に付
随する痛みのごとき慢性疾患の症候の軽減に哺乳類へ長
期的に投与するのに有用である。The analgesic activity of the compounds of formula I is useful for short term administration to mammals for the control of pain such as post-operative pain and traumatic pain. In addition, the compounds of formula I are useful for long-term administration to mammals in the relief of symptoms of chronic diseases such as inflammation of rheumatoid arthritis and pain associated with osteoarthritis and other musculoskeletal disorders.

IL−１生合成を阻害する式Ｉの化合物の能力はそれ自
体がIL−１生合成阻害剤としてそれを有用なものになし
ている。それはまた哺乳類においてIL−１媒介の障害お
よび免疫機能不順の処置に有用なものとなつている。前
記IL−１媒介障害には骨粗鬆症、歯根膜疾患、および組
織瘢痕化のごとき骨および結合組織代謝障害が挙げられ
るがそれらに制限されるわけではない。IL−１媒介免疫
機能不順にはアレルギーおよび乾癬が挙げられるがそれ
らに限定されるわけではない。The ability of the compounds of formula I to inhibit IL-1 biosynthesis makes it useful as an IL-1 biosynthesis inhibitor by itself. It also has utility in treating IL-1 mediated disorders and immune dysfunction in mammals. The IL-1 mediated disorders include, but are not limited to, osteoporosis, periodontal disease, and disorders of bone and connective tissue metabolism such as tissue scarring. IL-1 mediated immune function disorders include, but are not limited to, allergies and psoriasis.

プロスタグランジンH2シンターゼを阻害する式Ｉの化
合物の能力は、この酵素の機能発現が哺乳類における関
節炎を患つた関節の病因論に含まれていることが知られ
ているのでそれ自身、プロスタグランジンH2シンターゼ
阻害剤として有用である。The ability of compounds of formula I to inhibit prostaglandin H 2 synthase is itself known as prostaglandin, as the functional expression of this enzyme is known to be involved in the etiology of arthritic joints in mammals. It is useful as a gin H 2 synthase inhibitor.

式Ｉの化合物またはその医薬として適当な塩がIL−１
の阻害剤、プロスタグランジンH2シンターゼ阻害剤、鎮
痛剤、または抗炎症剤として使用される場合、哺乳類患
者に対し単独でまたは好適には標準的医薬処方に従つて
医薬組成物中に医薬として適当な担体または希釈剤と組
合せて投与できる。化合物は経口または非経口で投与で
きる。非経口投与には静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下お
よび局所投与が含まれる。A compound of formula I or a pharmaceutically suitable salt thereof is IL-1
When used as an inhibitor of, a prostaglandin H 2 synthase inhibitor, an analgesic, or an anti-inflammatory agent, as a medicament in a pharmaceutical composition, alone or preferably according to standard pharmaceutical formulations, in a mammalian patient. It can be administered in combination with a suitable carrier or diluent. The compounds can be administered orally or parenterally. Parenteral administration includes intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and topical administration.

式Ｉの化合物またはその医薬として適当な塩を含む医
薬組成物においては、担体と活性成分の重量比は通常1:
4から4:1であり、好適には1:2から2:1である。しかしな
がら、場合により選択される比は、活性成分の溶解度、
企図された用量およびはつきりした投与方法のごとき因
子に依存するであろう。In a pharmaceutical composition containing a compound of formula I or a pharmaceutically suitable salt thereof, the weight ratio of carrier to active ingredient is usually 1:
4 to 4: 1 and preferably 1: 2 to 2: 1. However, in some cases the ratio chosen is the solubility of the active ingredient,
The intended dose and the mode of administration will depend on such factors as the mode of administration.

本発明の式Ｉの化合物の経口使用に対しては、本化合
物は例えば錠剤またはカプセルの型で、または水性溶液
または懸濁液として投与できる。経口使用のための錠剤
の場合には、通常使用される担体には乳糖およびコーン
スターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのごとき
潤滑剤が通常添加される。カプセルの形での経口投与の
ための有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチで
ある。経口使用に水性懸濁剤が必要とされる場合は、活
性成分は乳化および懸濁剤と混合される。必要なら、あ
る種の甘味剤および／または芳香剤が添加できる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内使用のためには、活性成
分の無菌溶液が通常調製され、溶液のpHは適切に調整お
よび緩衝化されていなければならない。静脈内使用のた
めには、溶質の全濃度は調製液を等張にするように制御
されていなければならない。For oral use of the compounds of formula I according to the invention, the compounds can be administered, for example, in the form of tablets or capsules or as an aqueous solution or suspension. In the case of tablets for oral use, carriers commonly used include lactose and corn starch, and lubricating agents such as magnesium stearate are usually added. Useful diluents for oral administration in capsule form are lactose and dried corn starch. If an aqueous suspension is required for oral use, the active ingredient is mixed with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents can be added. For intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use, sterile solutions of the active ingredient will usually be prepared and the pH of the solution should be appropriately adjusted and buffered. For intravenous use, the total concentration of solutes must be controlled to make the preparation isotonic.

式Ｉの化合物またはその塩がヒト患者に使用される場
合は、日用量は普通処方する医者により決定されるであ
ろう。さらに用量は患者の症候の重度、および投与され
る特定の化合物の強さと同様に年令、体重および個々の
患者の応答性に従つて変化するであろう。しかしながら
痛みを除く短期投与においては、ほとんどの例において
鎮痛応答引出用量は必要に応じ（例えば４から24時間
毎）約5mgから500mgであろう。炎症および痛みの軽減
（処置）、IL−１生合成阻害および／またはプロスタグ
ランジンH2シンターゼ阻害のための長期投与のために
は、ほとんどの例において有効量は１日当り5mgから1.0
g、および好適には１日当り50mgから500mg（単一用量ま
たは分割量）であろう。一方、いくつかの場合において
はこれらの制限外の用量を使用が必要とされてもよい。When a compound of formula I or salt thereof is used in human patients, the daily dose will normally be determined by the prescribing physician. Further, the dose will vary according to the severity of the patient's symptoms and age, weight and individual patient responsiveness as well as the strength of the particular compound administered. However, for short term pain relief, in most cases the analgesic response eliciting dose will be about 5 mg to 500 mg as needed (eg, every 4 to 24 hours). For long-term administration to reduce inflammation and pain (treatment), inhibit IL-1 biosynthesis and / or inhibit prostaglandin H 2 synthase, in most cases an effective amount is from 5 mg to 1.0 mg per day.
g, and preferably from 50 mg to 500 mg per day (single dose or divided dose). On the other hand, it may be necessary to use dosages outside these limits in some cases.

以下の実施例は本発明を例示するものであり、決して
その範囲を制限すると解釈してはならない。 １ RPMI−1640培地（ハゼルトン リサーチプロダク
ツ,Ine.,レネキサ，カンサス）２ 胸腺細胞検定（ハイクロン ラボラトリー，ロガ
ン，ユタ）においてIL−１に対し良好な応答性およびIL
−１非存在下では低い自発的増殖でスクリーニングされ
ているウシ胎児血清３ ５％ウシ胎児血清を含むRPMI−1640倍地４ ペニシリン、ストレプトマイシン（100単位/ml−10
0μg/ml）およびグルタミン（2mM）を含むRPMI。５ サルモネラ ミネソタ（Salmonell minnesota）か
らの純粋に精製されたリポ多糖でC3H／HeJマウスはそれ
には応答しないことが決定できるよう検査されている。The following examples illustrate the invention and should not be construed as limiting its scope in any way. 1 RPMI-1640 medium (Hazelton Research Products, Ine., Renexa, Kansas) 2 Thymus cell assay (Hyklon Laboratories, Logan, Utah)
-1 RPMI-1640 fold locations 4 penicillins containing fetal calf serum for 35% fetal calf serum, which is screened at low spontaneous proliferation in the absence, streptomycin (100 units / ml-10
RPMI containing 0 μg / ml) and glutamine (2 mM). 5 Salmonella Minnesota C 3 H / H e J mice purely purified lipopolysaccharide from (Salmonell minnesota) is tested to be determined that is it does not respond.

実施例1. ４−メチルスルフイニル−２−チオフエンカルボン酸 150mlのジクロロメタンおよび10mlのメタノールに2.4
6g（14.1ミリモル）の４−メチルチオ−２−チオフエン
カルボン酸（下記実施例28に記載されているごとくして
合成される）を溶解した溶液を撹拌しながら、氷浴温度
に冷却する。2.82g（13.9ミリモル）のｍ−クロロ過安
息香酸（化学用、80−85％）のジクロロメタン溶液（12
0ml）を冷却した反応溶液に徐々に添加する。１時間後
反応はほとんど完了し、無色沈殿が生じる。沈殿を取
し乾燥すると1.18g（6.20ミリモル）の所望の化合物を
無色固形物として得る、m.p.188−190℃。濃縮した母液
のクロマトグラフを行うと（シリカゲル）、更に0.8g
（4.36ミリモル）の所望の４−メチルスルフイニル−２
−チオフエンカルボン酸を得る。全収率75％（10.56ミ
リモル）。Example 1. 4-Methylsulfinyl-2-thiophenecarboxylic acid 2.4 ml in 150 ml dichloromethane and 10 ml methanol.
A solution of 6 g (14.1 mmol) 4-methylthio-2-thiophenecarboxylic acid (synthesized as described in Example 28 below) in solution is stirred and cooled to ice bath temperature. 2.82 g (13.9 mmol) of m-chloroperbenzoic acid (chemical grade, 80-85%) in dichloromethane (12
0 ml) is slowly added to the cooled reaction solution. After 1 hour the reaction is almost complete and a colorless precipitate forms. The precipitate is taken and dried to give 1.18 g (6.20 mmol) of the desired compound as a colorless solid, mp 188-190 ° C. Chromatograph of concentrated mother liquor (silica gel), 0.8 g
(4.36 mmol) of the desired 4-methylsulfinyl-2
To obtain thiophenecarboxylic acid. Overall yield 75% (10.56 mmol).

元素分析：C6H6O3S2として 計算値:C,37.88;H,3.18％ 実測値:C,37.89;H,3.18％ EIMS（m/z）:190（M+,45％および175（M+−CH3）。1H−
NMR（DMSO−d6）デルタ,13.4（1H,交換可能）、8.27（1
H,d,J＝1.5Hz）、7.96（1H,d,J＝1.5Hz）および2.86（3
H,s）．13C NMR（DMSO−d6）デルタ162.1、146.4、137.
2、131.7、128.9および42.2。ir（臭化カリウム）:342
0、2550、1705、1245、1015cm-1。Elemental analysis: C 6 H 6 O 3 S 2 Calculated: C, 37.88; H, 3.18 % Found: C, 37.89; H, 3.18 % EIMS (m / z): 190 (M +, 45% and 175 (M + -CH 3 ). 1 H-
NMR (DMSO-d 6) delta, 13.4 (IH, exchangeable), 8.27 (1
H, d, J = 1.5Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.5Hz) and 2.86 (3
H, s). 13 C NMR (DMSO-d 6 ) delta 162.1, 146.4, 137.
2, 131.7, 128.9 and 42.2. ir (potassium bromide): 342
0, 2550, 1705, 1245, 1015 cm -1 .

実施例2. ５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−チオフエン
カルボン酸 ジイソプロピルアミン（7.0ml、50.0ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（200ml）冷却溶液（２−プロパノー
ル／ドライアイス）ヘ17.5ml（43.8ミリモル）の2.5M n
−ブチルリチウムのヘキサン溶液を反応温度を−60℃以
下に保つように徐々に添加してリチウムジイソプロピル
アミドを合成する。５分後反応を溶液を室温に30分間暖
め、その後再び−70℃以下に冷却する。3.54g（20.0ミ
リモル）の２−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−チオ
フエン（Slocum,D.W.ら、J.O.C.,38,4189（1973）に従
つて合成される）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液
を反応温度を−70℃以下に制御できるように徐々に加え
る。添加終了後反応液を30分間撹拌し、過剰の二酸化炭
素を溶液に通気する。反応液はその後５℃まで暖め、50
mlの1N水酸化ナトリウムで反応を停止させる。テトラヒ
ドロフラン水性溶液に300mlのジエチルエーテルを加え
分液ロート中で相を分離させる。有機層を50mlの1N水酸
化ナトリウムで抽出する。両方の塩基性水溶液を合併
し、50mlのジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸にて酸性
にする。酸性の水性混合物をジエチルエーテル（２×10
0ml）にて抽出する。エーテル溶液は食塩水で洗浄後硫
酸マグネシウムにて乾燥し、過後真空下濃縮すると3.
38g（15.3ミリモル）の所望のチオフエンカルボン酸を
無色固形物として得る、m,p.145−148℃。全収率は76％
であつた。Example 2. 5- (N-Methylaminosulfonyl) -2-thiophenecarboxylic acid Diisopropylamine (7.0 ml, 50.0 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) cooled solution (2-propanol / dry ice) 17.5 ml (43.8 mmol) ) 2.5 M n
A hexane solution of -butyllithium is gradually added so as to keep the reaction temperature at -60 ° C or lower to synthesize lithium diisopropylamide. After 5 minutes the reaction is allowed to warm to room temperature for 30 minutes and then cooled again below -70 ° C. A solution of 3.54 g (20.0 mmol) of 2- (N-methylaminosulfonyl) -thiophene (synthesized according to Slocum, DW et al., JOC, 38 , 4189 (1973)) in tetrahydrofuran (100 ml) was added at a reaction temperature of −. Gradually add so that the temperature can be controlled below 70 ° C. After the addition is complete, the reaction is stirred for 30 minutes and excess carbon dioxide is bubbled through the solution. The reaction solution is then warmed up to 5 ° C, 50
Quench the reaction with ml 1N sodium hydroxide. 300 ml of diethyl ether are added to the tetrahydrofuran aqueous solution and the phases are separated in a separating funnel. The organic layer is extracted with 50 ml 1N sodium hydroxide. Combine both basic aqueous solutions, wash with 50 ml diethyl ether and acidify with concentrated hydrochloric acid. The acidic aqueous mixture was treated with diethyl ether (2 x 10
Extract with 0 ml). The ether solution is washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum.3.
38 g (15.3 mmol) of the desired thiophenecarboxylic acid are obtained as a colorless solid, m.p. 145-148 [deg.] C. Total yield is 76%
It was.

元素分析：C6H7NO4S2として 計算値:C,32.57;H,3.19;N,6.33％ 実測値:C,32.43;H,3.08;N,6.30％ EIMS（m/z）:221（M+，基準）、191（M+−NHMe,98
％）、157（未知,95％）、127（未知,45％）および115
（未知,73％）。Elemental analysis: C 6 H 7 NO 4 S 2 Calculated: C, 32.57; H, 3.19 ; N, 6.33% Found: C, 32.43; H, 3.08 ; N, 6.30% EIMS (m / z): 221 (M + , reference), 191 (M + −NHM e , 98
%), 157 (unknown, 95%), 127 (unknown, 45%) and 115
(Unknown, 73%).

1H−NMR（DMSO−d6）デルタ、7.92（1H,交換可能）、
7.74（1H,d,J＝4.0Hz）、7.58（1H,d,J＝4.0Hz）および
2.51（3H,d,J＝5.2Hz）;ir（臭化カリウム）:3440br、3
000br、1680、1170cm-1。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 7.92 (1 H, exchangeable),
7.74 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.58 (1H, d, J = 4.0Hz) and
2.51 (3H, d, J = 5.2Hz); ir (potassium bromide): 3440br, 3
000br, 1680, 1170cm -1 .

実施例3. ５−ヨード−２−チオフエンカルボン酸 表題化合物はSchick J.W.らにより記載されており
（J.Am.Chem.Soc.70:286（1948）、下記の方法に従つて
合成された。90ml（64.2ミリモル）のジイソプロピルア
ミンのテトラヒドロフラン（100ml）***液（ドライア
イス/2−プロパノール）に、ｎ−ブチルリチウムの2.5M
ヘキサン溶液を容積で25ml（65.2ミリモル）シリンジに
て添加する。ｎ−ブチルリチウム添加の間溶液は−60℃
以下に維持する。添加後、冷浴を除き、放置して室温ま
で（22℃）暖め、次に再び−60℃以下に冷却する。冷却
した反応容器に100mlのテトラヒドロフランに溶解した
3.2g（25.0ミリモル）の２−チオフエンカルボン酸を徐
々に添加する。２−チオフエンカルボン酸添加完了後30
分して約17.2g（87.8ミリモル）のヨードトリフルオロ
メタンを反応器内で凝縮させる。５分後冷却浴を除き、
反応液を０℃まで暖め50mlの水で反応を停止させる。塩
基性水溶液を500mlのジエチルエーテルで洗浄する。エ
ーテル溶液を50mlの1N水酸化ナトリウムで抽出し、２つ
の水溶液を合併してエーテルで洗浄する。塩基性溶液を
酸性となし、100mlのジエチルエーテルで３回抽出す
る。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて
の過および濃縮により粗固形生成物を得る。固形物の
熱水性エタノールからの再沈殿により部分精製が達成さ
れ3.79gのわずかに不純な所望の生成物を暗赤色固体お
よび黄色結晶の混合物として得る。固体混合物を再結晶
すると2.18g（8.58ミリモル、34％収率）の純粋な表記
化合物を淡黄色針状晶として得る。m.p.132−135℃（ヘ
キサン類）。Example 3. 5-Iodo-2-thiophenecarboxylic acid The title compound has been described by Schick JW et al. (J. Am. Chem. Soc. 70 : 286 (1948) and was synthesized according to the following method. To 90 ml (64.2 mmol) of diisopropylamine in a cold solution of tetrahydrofuran (100 ml) (dry ice / 2-propanol) was added 2.5M of n-butyllithium.
The hexane solution is added by volume in a 25 ml (65.2 mmol) syringe. During addition of n-butyllithium, the solution is -60 ℃
Keep below. After the addition, remove the cold bath, allow to warm to room temperature (22 ° C), then cool again below -60 ° C. Dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran in a cooled reaction vessel
3.2 g (25.0 mmol) 2-thiophenecarboxylic acid are slowly added. After completion of addition of 2-thiophenecarboxylic acid 30
About 17.2 g (87.8 mmol) of iodotrifluoromethane is condensed in the reactor in minutes. After 5 minutes remove the cooling bath,
Warm the reaction to 0 ° C. and quench with 50 ml water. The basic aqueous solution is washed with 500 ml diethyl ether. The ether solution is extracted with 50 ml of 1N sodium hydroxide, the two aqueous solutions are combined and washed with ether. The basic solution is made acidic and extracted 3 times with 100 ml of diethyl ether. The organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, followed by filtration and concentration to give a crude solid product. Partial purification is achieved by reprecipitation of the solids from hot aqueous ethanol to give 3.79 g of slightly impure desired product as a mixture of dark red solids and yellow crystals. Recrystallization of the solid mixture gives 2.18 g (8.58 mmol, 34% yield) of pure title compound as pale yellow needles. mp132-135 ° C (hexanes).

元素分析：C5H3IO2Sとして 計算値:C,23.64;H,1.19％ 実測値:C,23.86;H.1.10％． EIMS（m/z）:254（M+，基準）、237（M+−OH,79％）、2
09（M+−CO2H,5％）、127（M+−I,18％）および82（C4H
2S、36％）；1HNMR(CDCl3)デルタ,7.50（1H,d,J＝3.9H
z）および7.29（1H,d,J＝3.9Hz;ir（CHCl3）:2977br、2
565、1679および1410cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 5 H 3 IO 2 S: C, 23.64; H, 1.19% Found: C, 23.86; H.1.10%. EIMS (m / z): 254 (M + , standard), 237 (M + -OH, 79%), 2
09 (M + −CO 2 H, 5%), 127 (M + −I, 18%) and 82 (C 4 H
2 S, 36%); 1 HNMR (CDCl 3 ) delta, 7.50 (1H, d, J = 3.9H
z) and 7.29 (1H, d, J = 3.9Hz; ir (CHCl 3 ): 2977br, 2
565, 1679 and 1410 cm -1 .

実施例4. ５−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボキシアルデヒド 75mlのテトラヒドロフランに溶解した５−ホルミル−
２−チオフエンカルボン酸（Carpenter.A.J.ら、Tetrah
edron41:3808（1985）、に従つて合成された）（2.75
g、17.61ミリモル）の溶液に1,1′−カルボニル−ジイ
ミダゾール（3.71g、22.88ミリモル）を添加し、反応液
を乾燥アルゴン雰囲気下2 1/2時間撹拌した後過剰のガ
ス状ジメチルアミンで処理する。溶液を真空下濃縮する
と油状物を得るのでそれを酢酸エチル（100ml）に溶解
し、1N塩酸（２×50ml）続いて５％炭酸水素ナトリウム
（２×50ml）で抽出する。各々の水層は酢酸エチルで逆
洗浄し（２×50ml）、合併された有機層は乾燥させる
（硫酸マグネシウム）。真空下濃縮すると淡黄色固形物
（2.42g、75％）を与える。EIMS（m/z）:183（M+,82
％）、154（M+−CHO,7％）、139（M+−(CH3)2N，基準）
および111（M+−(CH3)2NCO、59％）；1HNMR(CDCl3)デル
タ、9.91（1H,s）、7.67（1H,d,J＝4.0Hz）、7.35（1H,
d,J＝4.0Hz）、3.13（6H,brs）． 本物質は更に精製することなく直接使用される。Example 4. 5-[(N, N-Dimethylamino) carbonyl] -2-thiophenecarboxaldehyde 5-formyl-dissolved in 75 ml of tetrahydrofuran.
2-thiophenecarboxylic acid (Carpenter. AJ et al., Tetrah
edron 41: 3808 (1985),) (2.75
g, 17.61 mmol), 1,1′-carbonyl-diimidazole (3.71 g, 22.88 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred under a dry argon atmosphere for 2 1/2 hours. To process. The solution is concentrated under vacuum to give an oil which is dissolved in ethyl acetate (100 ml) and extracted with 1N hydrochloric acid (2 x 50 ml) followed by 5% sodium hydrogen carbonate (2 x 50 ml). Each aqueous layer is back-washed with ethyl acetate (2 x 50 ml) and the combined organic layers are dried (magnesium sulfate). Concentrate under vacuum to give a pale yellow solid (2.42g, 75%). EIMS (m / z): 183 (M + , 82
%), 154 (M + -CHO, 7%), 139 (M + -(CH 3 ) 2 N, standard)
And 111 (M + -(CH 3 ) 2 NCO, 59%); 1 HNMR (CDCl 3 ) delta, 9.91 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.35 (1H,
d, J = 4.0Hz), 3.13 (6H, brs). This material is used directly without further purification.

実施例5. ５−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボン酸 2.39g（13.04ミリモル）の粗５−〔（N,N−ジメチル
アミノ）カルボニル〕−２−チオフエンカルボキシアル
デヒドを100mlの水へ溶解した5.85g（34.44ミリモル）
の硝酸銀へ2.29g（57.13ミリモル）の水酸化ナトリウム
を添加することにより調製した酸化銀の撹拌懸濁液へ添
加する。室温で15分撹拌し、ケイソウ土の詰め物を通し
て過した後、液を濃塩酸にてpH12からpH2へ酸性化
して酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）真空下濃縮すると白色固体（2.01g、77
％）を与える。分析用試料は温酢酸エチル中で摩砕して
得られる。m.p.158−159℃。Example 5. 5-[(N, N-Dimethylamino) carbonyl] -2-thiophenecarboxylic acid 2.39 g (13.04 mmol) of crude 5-[(N, N-dimethylamino) carbonyl] -2-thiophenene 5.85 g (34.44 mmol) of carboxaldehyde dissolved in 100 ml of water
Add 2.29 g (57.13 mmol) of sodium hydroxide to the silver nitrate of 1. to a stirred suspension of silver oxide. After stirring at room temperature for 15 minutes and passing through a pad of diatomaceous earth, the solution is acidified from concentrated pH 12 to pH 2 and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give a white solid (2.01g, 77
%)give. Analytical samples are obtained by trituration in warm ethyl acetate. mp158-159 ° C.

元素分析：C3H9NO3Sとして 計算値:C,48.23;H,4.55;N,7.03％ 実測値:C,48.30;H,4.42;N,6.79％ EIMS（m/z）:199（M+,68％）、155（M+−(CH3)2N，基
準）、111（M+−(CH3)2NCO,44％）；1HNMR(DMSO-d6)デ
ルタ、7.66（1H,d,J＝4.0Hz）、7.46（1H,d,J＝4.0H
z）、3.09（6H,s）;ir（臭化カリウム）:3430、1710、1
594、1246cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 3 H 9 NO 3 S: C, 48.23; H, 4.55; N, 7.03% Actual value: C, 48.30; H, 4.42; N, 6.79% EIMS (m / z): 199 ( M +, 68%), 155 (M + - (CH 3) 2 N, reference), 111 (M + - ( CH 3) 2 NCO, 44%); 1 HNMR (DMSO-d 6) delta, 7.66 ( 1H, d, J = 4.0Hz), 7.46 (1H, d, J = 4.0H)
z), 3.09 (6H, s); ir (potassium bromide): 3430, 1710, 1
594, 1246 cm -1 .

実施例6. ４−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボキシアルデヒド 50mlのテトラヒドロフランに溶解した２−ホルミル−
４−チオフエンカルボン酸（Gronowitz,S.ら、Arkiv.fo
r Kemi,21:265（1963）に従つて合成された）（1.24g、
7.94ミリモル）の溶液に1,1′−カルボニル−ジイミゾ
ール（1.80g、11.10ミリモル）を添加し、反応液は乾燥
アルゴン雰囲気下1 1/2時間撹拌した後過剰のガス状ジ
メチルアミンで処理する。溶液を真空下濃縮すると油状
物となり、それを酢酸エチル（60ml）に溶解し1N塩酸
（１×30ml）続いて５％炭酸水素ナトリウム（１×30m
l）で抽出する。各々の水性抽出液を酢酸エチル（２×5
0ml）で逆洗浄し、合併した有機層を乾燥させる（硫酸
マグネシウム）。真空下濃縮すると黄褐色固形物を与え
る（1.15g、79％）。Example 6. 4-[(N, N-Dimethylamino) carbonyl] -2-thiophenecarboxaldehyde 2-formyl-dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran.
4-thiophenecarboxylic acid (Gronowitz, S. et al., Arkiv.fo
r Kemi, 21 : 265 (1963)) (1.24 g,
1,1'-Carbonyl-diimizole (1.80 g, 11.10 mmol) was added to the solution (7.94 mmol) and the reaction was stirred for 1 1/2 hours under an atmosphere of dry argon before being treated with excess gaseous dimethylamine. The solution was concentrated in vacuo to an oil which was dissolved in ethyl acetate (60ml) and 1N hydrochloric acid (1x30ml) followed by 5% sodium bicarbonate (1x30m).
Extract with l). Add each aqueous extract to ethyl acetate (2 x 5
Back wash with 0 ml) and dry combined organic layers (magnesium sulfate). Concentrate under vacuum to give a tan solid (1.15g, 79%).

EIMS（m/z）:183（M+,31％）、155（M+−CO,38％）、13
9（M+−(CH3)2N，基準）および111（M+−(CH3)2NCO、25
％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、9.89（1H,d,J＝1.4H
z）、7.89（1H,dd,J＝1.5,1.4Hz）、7.86（1H,d,J＝1.5
Hz）,3.08（6H,s）， 本物質は更に精製することなく直接使用される。EIMS (m / z): 183 (M + , 31%), 155 (M + -CO, 38%), 13
9 (M + − (CH 3 ) 2 N, standard) and 111 (M + − (CH 3 ) 2 NCO, 25
%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 9.89 (1H, d, J = 1.4H
z), 7.89 (1H, dd, J = 1.5,1.4Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.5)
Hz), 3.08 (6H, s), This substance is used directly without further purification.

実施例7. ４−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボン酸 1.12g（6.11ミリモル）の粗４−〔（N,N−ジメチルア
ミノ）カルボニル−２−チオフエンカルボキシアルデヒ
ドを、40mlの水へ溶解した2.74g（16.14ミリモル）の硝
酸銀へ1.08g（26.90ミリモル）の水酸化ナトリウムを添
加することにより調製した酸化銀の撹拌懸濁液へ加え
る。15分間室温で撹拌した後混合物をケイソウ土を通し
て過し、濃塩酸にてpH12からpH2へ酸性化し固体塩化
ナトリウムで飽和させる。酢酸エチル（３×75ml）で抽
出後乾燥（硫酸マグネシウム）抽出液を真空下濃縮して
淡黄色結晶性固形物（1.10g、90％）を得る。分析用試
料は温酢酸エチル中で摩砕して得られる、m.p.112−114
℃。Example 7. 4-[(N, N-Dimethylamino) carbonyl] -2-thiophenecarboxylic acid 1.12 g (6.11 mmol) of crude 4-[(N, N-dimethylamino) carbonyl-2-thiophenecarboxyl The aldehyde is added to a stirred suspension of silver oxide prepared by adding 1.08 g (26.90 mmol) sodium hydroxide to 2.74 g (16.14 mmol) silver nitrate dissolved in 40 ml water. After stirring for 15 minutes at room temperature, the mixture is passed through diatomaceous earth, acidified with concentrated hydrochloric acid from pH 12 to pH 2 and saturated with solid sodium chloride. After extraction with ethyl acetate (3 × 75 ml) and drying (magnesium sulfate) the extract is concentrated in vacuo to give a pale yellow crystalline solid (1.10 g, 90%). Analytical samples are obtained by trituration in warm ethyl acetate, mp 112-114
° C.

元素分析：C3H9NO3Sとして 計算値:C,48.23;H,4.55;N,7.03％ 実測値:C,48.07;H,4.58;N,6.86％ EIMS（m/z）:199（M+,26％）、181（M+−H2O,7％）、15
5（M+−(CH3)2N，基準）：1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.09
（1H,d,J＝1.8Hz）、7.74（1H,d,J＝1.8Hz）、2.98（6
H,d,J＝13.0Hz）;ir（臭化カリウム）:3388、1706、159
4、1250、1186cm-1． 実施例8. ２−ホルミル−４−チオフエンカルボン酸メチル 表記化合物はGronowitz,Sら;Arkiv.for Kemi,21:265
（1963）、により記載されており、下記の方法に従つて
合成された。２−ホルミル−４−チオフエンカルボン酸
（Gronowitz,S.ら,Arkiv.for Kemi.21:265（1963）に従
つて合成された）（1.21g、7.75ミリモル）および炭酸
ナトリウム（2.87g、27.12ミリモル）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（40ml）懸濁液を撹拌しながらヨウ化メチ
ル（1.32g、9.30ミリモル）を添加する。室温にて一夜
撹拌後混合物を水中（200ml）に注ぎ、固体塩化ナトリ
ウムで飽和させて酢酸エチルで抽出する。合併した抽出
液を食塩水で洗浄し乾燥して（硫酸マグネシウム）真空
下濃縮すると淡黄色固形物（1.20g、91％）を得る、m.
p.110−112℃。Elemental analysis: Calculated as C 3 H 9 NO 3 S: C, 48.23; H, 4.55; N, 7.03% Actual value: C, 48.07; H, 4.58; N, 6.86% EIMS (m / z): 199 ( M + , 26%), 181 (M + -H 2 O, 7%), 15
5 (M + − (CH 3 ) 2 N, standard): 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.09
(1H, d, J = 1.8Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8Hz), 2.98 (6
H, d, J = 13.0Hz); ir (potassium bromide): 3388, 1706, 159
4, 1250, 1186 cm -1 . Example 8. Methyl 2-formyl-4-thiophenecarboxylate The title compound is Gronowitz, S et al; Arkiv. For Kemi, 21 : 265.
(1963), and was synthesized according to the following method. 2-Formyl-4-thiophenecarboxylic acid (synthesized according to Gronowitz, S. et al., Arkiv. For Kemi. 21 : 265 (1963)) (1.21 g, 7.75 mmol) and sodium carbonate (2.87 g, 27.12). Methyl iodide (1.32 g, 9.30 mmol) is added with stirring to a suspension of (4 mmol) N, N-dimethylformamide (40 ml). After stirring overnight at room temperature, the mixture is poured into water (200 ml), saturated with solid sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined extracts are washed with brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give a pale yellow solid (1.20g, 91%), m.
p.110-112 ° C.

EIMS（m/z）:170（M+,84％）、139（M+−CH3O，基
準）、111（M+−CH3O2C,29％）；1HNMR(CDCl3)デルタ、
9.90（1H,d,1.5Hz）、8.41（1H,s）、8.13（1H,d,J＝1.
5Hz）、3.88（3H,s）． 実施例9. ４−メトキシカルボニル−２−チオフエンカルボン酸 ２−ホルミル−４−チオフエンカルボン酸メチル（8
2.3mg、4.84ミリモル）のアセトン（50ml）溶液を撹拌
しながらジヨーンズ試薬（5ml）を滴加する。添加が完
了したら混合物を室温で30分間撹拌した後過剰のオキシ
ダントをイソプロパノールにて分解し、混合物はケイソ
ウ土を通して過する。真空下アセトンを除去し、残渣
を酢酸エチル（30ml）に溶解し、溶液を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥する。真空下濃縮すると灰色がかつた白色の
固形物を与える（880mg、98％）．分析用試料は少量の
酢酸エチルと摩砕して得られる、m.p.141〜143℃。EIMS (m / z): 170 (M +, 84%), 139 (M + -CH 3 O, reference), 111 (M + -CH 3 O 2 C, 29%); 1 HNMR (CDCl 3) delta ,
9.90 (1H, d, 1.5Hz), 8.41 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 1.
5Hz), 3.88 (3H, s). Example 9. 4-Methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxylate Methyl 2-formyl-4-thiophenecarboxylate (8
2.3 mg, 4.84 mmol) of acetone (50 ml) in solution is stirred and the Diones reagent (5 ml) is added dropwise. When the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes then excess oxidant is destroyed with isopropanol and the mixture is passed through diatomaceous earth. Acetone is removed under vacuum, the residue is dissolved in ethyl acetate (30 ml) and the solution is dried over magnesium sulfate. Concentrate under vacuum to give an off-white solid (880 mg, 98%). Analytical sample is obtained by trituration with a small amount of ethyl acetate, mp 141-143 ° C.

元素分析：C7H6O4Sとして 計算値:C,45.15;H,3.25％ 実測値:C,45.09;H,3.14％ EIMS（m/z）:186（M+,42％）、155（M+−CH3O，基
準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.59（1H,d,J＝1.2H
z）、7.91（1H,d,J＝1.2Hz）、3.81（3H,s）;ir（臭化
カリウム）:3419,1706,1681cm-1． 実施例10. ５−ホルミル−２−チオフエンカルボン酸メチル 表記化合物はGronowitz,S.,らArkiv.for Kemi.21:265
（1963）、により記載されており、下記の方法に従つて
合成される。５−ホルミル−２−チオフエンカルボン酸
（Carpenter,A.J.らTetrahedron41:3809（1985）に従つ
て合成される）（4.00g、25.61ミリモル）および炭酸ナ
トリウム（9.50g、89.65ミリモル）を75mlのN,N−ジメ
チルホルムアミドに加えた懸濁液を撹拌しヨウ化メチル
（4.36g、30.74ミリモル）を加える。室温で一夜撹拌後
混合物を水（350ml）に注ぎ、固体塩化ナトリウムで飽
和させ酢酸エチルで抽出する。合併した抽出液を食塩水
で洗浄し、乾燥後（硫酸マグネシウム）真空下濃縮する
と灰色の固形物を得る（3.83g、88％）、m.p.85−87
℃。Elemental analysis: Calculated as C 7 H 6 O 4 S: C, 45.15; H, 3.25% Actual value: C, 45.09; H, 3.14% EIMS (m / z): 186 (M + , 42%), 155 (M + —CH 3 O, standard); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.59 (1H, d, J = 1.2H
z), 7.91 (1H, d, J = 1.2Hz), 3.81 (3H, s); ir (potassium bromide): 3419,1706,1681cm -1 . Example 10. Methyl 5-formyl-2-thiophenecarboxylate The title compound is Gronowitz, S., et al. Arkiv. For Kemi. 21 : 265.
(1963), and is synthesized according to the following method. 5-Formyl-2-thiophenecarboxylic acid (synthesized according to Carpenter, AJ et al. Tetrahedron 41 : 3809 (1985)) (4.00 g, 25.61 mmol) and sodium carbonate (9.50 g, 89.65 mmol) in 75 ml N 2 The suspension in N, N-dimethylformamide is stirred and methyl iodide (4.36 g, 30.74 mmol) is added. After stirring overnight at room temperature, the mixture is poured into water (350 ml), saturated with solid sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined extracts are washed with brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give a gray solid (3.83g, 88%), mp85-87.
° C.

EIMS（m/z）:170（M+,95％）、139（M+−CH3O，基
準）、111（M+−CH3O2C,64％）；1HNMR(DMSO-d6)、デル
タ、9.94（1H,s）、7.81（1H,d,J＝3.9Hz）、7.71（1H,
d,J＝3.9Hz）、3.91（3H,s）． 実施例11. ５−メトキシカルボニル−２−チオフエンカルボン酸 表記化合物はBenkeser,R.A.ら（J.O.C.38,3660（197
3）および英国特許第705950号）によりすでに記載され
ており下記の方法に従つて合成された。５−ホルミル−
２−チオフエンカルボン酸メチル（2.00g、11.75ミリモ
ル）のアセトン（100ml）溶液を撹拌しながらジヨーン
ズ試薬（9ml）を滴加する。添加完了後混合物を室温に
て１時間撹拌し、過剰のオキシダントはイソプロパノー
ルで分解し、混合物はケイソウ土を通して過する。真
空下アセトンを除去し、残渣は酢酸エチル（75ml）に溶
解し、溶液は硫酸マグネシウムで乾燥する。過および
濃縮すると黄色固形物を与える（1.60g、73％）。分析
用試料は温酢酸エチルで摩砕して得られた、m.p.186−1
89℃。EIMS (m / z): 170 (M + , 95%), 139 (M + —CH 3 O, standard), 111 (M + —CH 3 O 2 C, 64%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ), Delta, 9.94 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.71 (1H, s
d, J = 3.9Hz), 3.91 (3H, s). Example 11. 5-methoxycarbonyl-2-inch off-ene carboxylic acid The title compound Benkeser, RA, et al (JOC 38, 3660 (197
3) and British Patent No. 705950) and was synthesized according to the following method. 5-formyl-
Diyones reagent (9 ml) is added dropwise while stirring a solution of methyl 2-thiophenecarboxylate (2.00 g, 11.75 mmol) in acetone (100 ml). After the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, excess oxidant is destroyed with isopropanol and the mixture is passed through diatomaceous earth. Acetone is removed under vacuum, the residue is dissolved in ethyl acetate (75 ml) and the solution is dried over magnesium sulfate. Over and concentrate to give a yellow solid (1.60 g, 73%). An analytical sample was obtained by trituration with warm ethyl acetate, mp186-1.
89 ° C.

元素分析：C7H6O4Sとして 計算値:C,45.15;H,3.25％ 実測値:C,45.12;H,3.09％ EIMS（m/z）:186（M+,70％）、169（M+−OH,7％）、155
（M+−CH3O，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ,7.78（1H,
d,J＝4.0Hz）、7.72（1H,d,J＝4.0Hz）、3.85（3H,s）;
ir（臭化カリウム）:3416、1712、1666、1258cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 7 H 6 O 4 S: C, 45.15; H, 3.25% Actual value: C, 45.12; H, 3.09% EIMS (m / z): 186 (M + , 70%), 169 (M + −OH, 7%), 155
(M + —CH 3 O, standard); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 7.78 (1H,
d, J = 4.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.0Hz), 3.85 (3H, s);
ir (potassium bromide): 3416, 1712, 1666, 1258 cm -1 .

実施例12. ５−メトキシカルボニル、２−チオフエンカルボン酸ヒ
ドラジド 20mlのチオニルクロリドに５−メトキシカルボニル−
２−チオフエンカルボン酸（1.86g,10.0ミリモル）を懸
濁させ攪拌しながら２時間還流させる。反応液を室温ま
で冷却し、真空下濃縮するとほとんど無色の油状物を
得、それは真空下結晶化する。この固形物を25mlのクロ
ロホルムに溶解し、アルゴン雰囲気下25mlのクロロホル
ムに溶解した無水ヒドラジン（800mg,25.0ミリモル）の
***液（５℃）に滴加する。滴加完了後混合物は室温に
て１時間攪拌し、次いで真空下蒸発乾固させる。残つた
固形物を25mlの水に懸濁し、15分間攪拌した後過する
と灰色がかつた白色の固形物を与える（1.79g,9.0
％）。分析用試料はエタノールから再結晶して調製され
る、m.p.198−200℃。Example 12. 5-Methoxycarbonyl, 2-thiophenecarboxylic acid hydrazide To 20 ml of thionyl chloride was added 5-methoxycarbonyl-
2-Thiophenecarboxylic acid (1.86 g, 10.0 mmol) is suspended and refluxed for 2 hours with stirring. The reaction is cooled to room temperature and concentrated under vacuum to give an almost colorless oil, which crystallizes under vacuum. This solid is dissolved in 25 ml of chloroform and added dropwise to a cold solution (5 mg) of anhydrous hydrazine (800 mg, 25.0 mmol) dissolved in 25 ml of chloroform under an argon atmosphere. After the addition is complete, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then evaporated to dryness under vacuum. Suspend the remaining solid in 25 ml of water, stir for 15 minutes, then pass to give an off-white solid (1.79 g, 9.0
%). An analytical sample is prepared by recrystallization from ethanol, mp 198-200 ° C.

元素分析：C7H8N2O3Sとして 計算値:C,41.99;H,4.03;N,13.99％ 実測値:C,41.88;H,3.91;N,13.86％ EIMS（m/z）:200（M+,26％）、169（M+−CH3OまたはN2H
3，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、10.05（1H,br
s）、7.77（1H,d,J＝3.9Hz）、7.71（1H,d,J＝3.9H
z）、4.56（2H,br s）、3.82（3H,s）;ir（臭化カリウ
ム）:3319、3285、1723、1618、1264、746cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 7 H 8 N 2 O 3 S: C, 41.99; H, 4.03; N, 13.99% Found: C, 41.88; H, 3.91; N, 13.86% EIMS (m / z): 200 (M + , 26%), 169 (M + -CH 3 O or N 2 H
3 , standard); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 10.05 (1H, br
s), 7.77 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.9H)
z), 4.56 (2H, br s), 3.82 (3H, s); ir (potassium bromide): 3319, 3285, 1723, 1618, 1264, 746 cm -1 .

実施例13. ５−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
ル（２−チオフエンカルボン酸メチル 10mlのピリジンに５−メトキシカルボニル−２−チオ
フエンカルボン酸ヒドラジド（548mg,2.74ミリモル）お
よびエチルアセトイミダート塩酸塩（372mg,3.01ミリモ
ル）を加えた懸濁液を攪拌しながら４時間還流し、室温
まで冷却し真空下蒸発させる。残つた油性固形物は酢酸
エチルに溶解し、水、IN塩酸および５％炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄する。酢酸エチルを乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、真空下蒸発させると淡黄褐色固形物を得る（24
2mg,39％）、m.p.142〜145℃。この物質は更に精製する
ことなく直接使用される。高分解能質量分析： 224.0253、計算値:224.0256; EIMS（m/z）:224（M+，基準）、193（M+−CH3O,33
％）、169（C7H5O3S,83％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、
7.88（1H,d,J＝3.9Hz）、7.80（1H,d,J＝3.9Hz）、3.87
（3H,s）、2.58（3H,s）;ir（臭化カリウム）:1705、15
71、1291、1101、751cm-1。Example 13.Methyl 5- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl (2-thiophenecarboxylate) To 10 ml of pyridine was added 5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxylate hydrazide (548 mg. , 2.74 mmol) and ethyl acetimidate hydrochloride (372 mg, 3.01 mmol) were refluxed with stirring for 4 hours, cooled to room temperature and evaporated under vacuum. Dissolve, wash with water, IN hydrochloric acid and 5% sodium bicarbonate, dry ethyl acetate (magnesium sulfate) and evaporate under vacuum to give a light tan solid (24
2 mg, 39%), mp 142-145 ° C. This material is used directly without further purification. High resolution mass spectrometry: 224.0253, calculated value: 224.0256; EIMS (m / z): 224 (M + , standard), 193 (M + -CH 3 O, 33)
%), 169 (C 7 H 5 O 3 S, 83%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta,
7.88 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.9Hz), 3.87
(3H, s), 2.58 (3H, s); ir (potassium bromide): 1705, 15
71, 1291, 1101, 751 cm -1 .

実施例14. ５−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸 ５−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−
イル）−２−チオフエンカルボン酸メチル（100ml、0.4
5ml）を3mlの2N水酸化ナトリウムに加えた混合物を1ml
のメタノールで希釈し、室温で２時間攪拌する。反応液
を過して若干量の不溶物を除去し濃塩酸にてpH3の酸
性にする。沈殿物を集め風乾すると淡黄色固形物を与え
る（67mg,71％）、m,p.281〜284℃。Example 14. 5- (5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-thiophenecarboxylic acid 5- (5-Methyl-1,3,4-oxadiazole-2 −
Methyl) -2-thiophenecarboxylate (100 ml, 0.4
5 ml) was added to 3 ml of 2N sodium hydroxide to give 1 ml of the mixture.
Diluted with methanol and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is passed through to remove some insoluble matter, and the solution is acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid. The precipitate is collected and air dried to give a pale yellow solid (67mg, 71%), m, p. 281-284 ° C.

元素分析：C8H6N2O3Sとして 計算値:C,45.70;H,2.88;N,13.33％ 実測値:C,45.81;H,2.81;N,13.26％ EIMS（m/z）:210（M+，基準）、193（M+−OH,3％）、16
8（不明,8％）、155（C6H3O3S,56％）；1HNMR(DMSO-d6)
デルタ7.79（1H,d,J＝3.9Hz）、7.77（1H,d,J＝3.9H
z）、2.57（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3443、1693、1
599、1574、1264、744cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 8 H 6 N 2 O 3 S: C, 45.70; H, 2.88; N, 13.33% Actual value: C, 45.81; H, 2.81; N, 13.26% EIMS (m / z): 210 (M + , standard), 193 (M + -OH, 3%), 16
8 (unknown, 8%), 155 (C 6 H 3 O 3 S, 56%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ).
Delta 7.79 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.9H)
z), 2.57 (3H, s); ir (potassium bromide): 3443, 1693, 1
599, 1574, 1264, 744 cm -1 .

実施例15. ４−アセチル−２−チオフエンカルボン酸メチル 25mlのN,N−ジメチルホルムアミドに４−アセチル−
２−チオフエンカルボン酸（Satonaka,H.,Bull.Chem.So
c.Japan56:2463（1983）に従つて合成された）（782mg,
4.59ミリモル）および炭酸ナトリウム（1.70g,16.08ミ
リモル）を懸濁し攪拌しながらヨウ化メチル（783mg,5.
51ミリモル）を添加する。混合物を室温にて一夜攪拌し
た後、固体塩化ナトリウムで飽和させた水（125ml）中
に注ぎ、酢酸エチル（３×50ml）で抽出する。合併した
抽出液は食塩水で洗浄し乾燥（硫酸マグネシウム）後真
空下濃縮すると灰色がかつた白色の固形物（761mg,90
％）を得る、m.p.94〜96℃。Example 15. Methyl 4-acetyl-2-thiophenecarboxylate 4-acetyl- in 25 ml N, N-dimethylformamide
2-thiophenecarboxylic acid (Satonaka, H., Bull.Chem.So
c.Japan 56 : 2463 (1983)) (782mg,
4.59 mmol) and sodium carbonate (1.70 g, 16.08 mmol) were suspended and stirred with methyl iodide (783 mg, 5.08 mmol).
51 mmol) is added. After stirring the mixture at room temperature overnight, it is poured into water (125 ml) saturated with solid sodium chloride and extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined extracts were washed with brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give a white solid (761 mg, 90 mg).
%), Mp 94-96 ° C.

EIMS（m/z）:184（M+,74％）、169（M+−CH3，基準）、
153（M+−CH3O,51％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.17
（1H,d,J＝1.5Hz）、8.13（1H,d,J＝1.5Hz）、3.88（3
H,s）、2.51（3H,s）。EIMS (m / z): 184 (M + , 74%), 169 (M + -CH 3 , standard),
153 (M + -CH 3 O, 51%); 1 HNMR (DMSO-d 6) delta, 8.17
(1H, d, J = 1.5Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.5Hz), 3.88 (3
H, s), 2.51 (3H, s).

実施例16. ４−ブロモアセチル−２−チオフエンカルボン酸メチル 日本公開特許公報JP60 11,487、CA103:22580m（198
5）の方法に従つて、50％（V/V）48％臭化水素酸／氷酢
酸の４滴を含む150mlのクロロホルムに溶解した実施例1
5に従つて合成された４−アセチル−２−チオフエンカ
ルボン酸メチル（4.95g,26.87ミリモル）の攪拌溶液へ4
0mlのクロロホルムに溶解した臭素（4.29g,26.87ミリモ
ル）の溶液を滴加する。40°に10分保つた後反応液を室
温まで冷却し、真空下濃縮して残査をメタノール（25m
l）と摩砕する。過により灰色がかつた白色固形物を
与える（4.96g,63％）、m.p.112−114℃。Example 16. Methyl 4-bromoacetyl-2-thiophenecarboxylate Japanese Patent Laid-Open Publication JP 60 11,487, CA 103 : 22580 m (198
Example 1 was dissolved in 150 ml of chloroform containing 4 drops of 50% (V / V) 48% hydrobromic acid / glacial acetic acid according to the method of 5).
To a stirred solution of methyl 4-acetyl-2-thiophenecarboxylate (4.95 g, 26.87 mmol) synthesized according to 5.
A solution of bromine (4.29 g, 26.87 mmol) dissolved in 0 ml chloroform is added dropwise. After keeping at 40 ° for 10 minutes, the reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under vacuum, and the residue was treated with methanol (25 m
l) and grind. Give a grayish white solid by filtration (4.96g, 63%), mp 112-114 ° C.

EIMS（m/z）:264/262（M+,11％）233/231（M+−CH3O,11
％）、171/169（M+−CH2Br，基準）；1HNMR(CDCl3)デル
タ、8.31（1H,d,J＝1.5Hz）、8.17（1H,d,J＝1.5Hz）、
4.29（2H,s）、3.90（3H,s）。EIMS (m / z): 264/262 (M + , 11%) 233/231 (M + -CH 3 O, 11
%), 171/169 (M + —CH 2 Br, standard); 1 HNMR (CDCl 3 ) delta, 8.31 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.5Hz),
4.29 (2H, s), 3.90 (3H, s).

実施例17. ４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−チオフ
エンカルボン酸メチル−臭化水素酸塩 実施例16に従つて合成された４−ブロモアセチル−２
−チオフエンカルボン酸メチル（398mg,1.51ミリモル）
およびチオアセトアミド（125mg,1.66ミリモル）のアセ
トン（15ml）溶液を２時間加熱還流する。混合物を室温
まで冷却し、過し、残査を真空下乾燥させると白色固
形物を得る（375mg,77％）、m.p.224−225℃。Example 17. Methyl 4- (2-methylthiazol-4-yl) -2-thiophenecarboxylate-hydrobromide 4-Bromoacetyl-2 synthesized according to Example 16
-Methyl thiophenecarboxylate (398 mg, 1.51 mmol)
A solution of thioacetamide (125 mg, 1.66 mmol) in acetone (15 ml) is heated under reflux for 2 hours. The mixture is cooled to room temperature, passed and the residue dried under vacuum to give a white solid (375 mg, 77%), mp 224-225 ° C.

元素分析：C10H9NO2S2・HBrとして 計算値:C,37.50;H,3.15;N,4.36％ 実測値:C,37.53;H,3.09;N,4.28％ EIMS（m/z）:239（M+，基準）、208（M+−CH3O,65
％）、198（M+−C2H3N,76％）；1HNMR(DMSO-d6)デル
タ、8.25（1H,d,J＝1.5Hz）、8.22（1H,d,J＝1.5Hz）、
7.98（1H,s）、5.98（交換可能）、3.82（3H,s）、2.68
（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3091、1703、1285cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 10 H 9 NO 2 S 2 · HBr: C, 37.50; H, 3.15; N, 4.36% Actual value: C, 37.53; H, 3.09; N, 4.28% EIMS (m / z) : 239 (M + , standard), 208 (M + −CH 3 O, 65
%), 198 (M + -C 2 H 3 N, 76%); 1 HNMR (DMSO-d 6) delta, 8.25 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.5Hz ),
7.98 (1H, s), 5.98 (replaceable), 3.82 (3H, s), 2.68
(3H, s); ir (potassium bromide): 3091, 1703, 1285 cm -1 .

実施例18. ４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−チオフ
エンカルボン酸 実施例17に従つて合成された４−（２−メチルチアゾ
ール−４−イル）−２−チオフエンカルボン酸メチル−
臭化水素塩（3.20g,10.0ミリモル）と50mlの2N水酸化ナ
トリウムの混合物を15mlのメタノールで希釈し、１時間
還流する。真空下メタノールを留去し、残つた水性溶液
は濃塩酸でpH3の酸性となす。混合物を酢酸エチル（３
×50ml）で抽出し、乾燥した（硫酸マグネシウム）抽出
物を濃縮すると白色固形物を得る（2.12g,94％）。分析
用試料は温酢酸エチルと摩砕して得られた、m.p.195〜1
97℃。Example 18. 4- (2-Methylthiazol-4-yl) -2-thiophenecarboxylic acid 4- (2-Methylthiazol-4-yl) -2-thiophenecarboxylic acid synthesized according to Example 17 Methyl acid-
A mixture of hydrobromide salt (3.20 g, 10.0 mmol) and 50 ml of 2N sodium hydroxide is diluted with 15 ml of methanol and refluxed for 1 hour. The methanol is distilled off under vacuum and the remaining aqueous solution is acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid. The mixture was mixed with ethyl acetate (3
X50ml) and concentrate the dried (magnesium sulfate) extract to give a white solid (2.12g, 94%). Analytical sample was obtained by trituration with warm ethyl acetate, mp 195-1
97 ° C.

元素分析：C9H7NO2S2として 計算値:C,47.98;H,3.13;N,6.22％ 実測値:C,47.84;H,3.01;N,6.14％ EIMS（m/z）:225（M+，基準）、208（M+−OH,1％）、18
4（M+−C2H3N,90％）;ir（臭化カリウム）:3103、167
6、1284cm-1。Elemental analysis: C 9 H 7 NO 2 S 2 Calculated: C, 47.98; H, 3.13 ; N, 6.22% Found: C, 47.84; H, 3.01 ; N, 6.14% EIMS (m / z): 225 (M + , standard), 208 (M + -OH, 1%), 18
4 (M + -C 2 H 3 N, 90%); ir ( potassium bromide): 3103,167
6, 1284 cm -1 .

実施例19. ５−ホルミル−２−チオフエンカルボン酸メチルオキシ
ム 実施例10に従つて合成された５−ホルミル−２−チオ
フエンカルボン酸メチル（6.26g,36.78ミリモル）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（3.07g,44.14ミリモル）およ
びピリジン（3.49g,44.14ミリモル）のエタノール（200
ml）溶液を２時間還流する。真空下エタノールを留去
し、残査をエーテルに溶解し水で洗浄する。有機層を乾
燥し、蒸発させると黄色固形物を得る。少量のエーテル
と摩砕すると表記化合物を白色固形物として得る（4.93
g,72％）、m.p.164−167℃。オキシムZ:E比：（82:1
8）。Example 19. Methyl 5-formyl-2-thiophenecarboxylate methyl oxime Methyl 5-formyl-2-thiophenecarboxylate synthesized according to Example 10 (6.26 g, 36.78 mmol), hydroxylamine hydrochloride (3.07). g, 44.14 mmol) and pyridine (3.49 g, 44.14 mmol) in ethanol (200
The solution is refluxed for 2 hours. Ethanol is distilled off under vacuum, the residue is dissolved in ether and washed with water. The organic layer is dried and evaporated to give a yellow solid. Trituration with a small amount of ether gives the title compound as a white solid (4.93).
g, 72%), mp 164-167 ° C. Oxime Z: E ratio: (82: 1
8).

元素分析：C7H7NO3Sとして 計算値:C,45.39;H,3.81;N,7.56％ 実測値:C,45.41;H,3.69;N,7.48％ EIMS（m/z）:185（M+,97％）、154（M+−CH3O，基
準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、Ｚ異性体:12.52（1H,br
s）、7.99（1H,s）、7.77（1H,d,J＝4.0Hz）、7.50（1
H,d,J＝4.0Hz）、3.83（3H,s）;E異性体:11.66（1H,br
s）、8.38（1H,s）、7.74（1H,d,J＝4.0Hz）、7.34（1
H,d,J＝4.0Hz）、3.82（3H,s）;ir（臭化カリウム）:34
00、1649、918cm-1。Elemental analysis: C 7 H 7 NO 3 S Calculated: C, 45.39; H, 3.81 ; N, 7.56% Found: C, 45.41; H, 3.69 ; N, 7.48% EIMS (m / z): 185 ( M + , 97%), 154 (M + -CH 3 O, standard); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, Z isomer: 12.52 (1H, br
s), 7.99 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.50 (1
H, d, J = 4.0Hz), 3.83 (3H, s); E isomer: 11.66 (1H, br
s), 8.38 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.34 (1
H, d, J = 4.0Hz), 3.82 (3H, s); ir (potassium bromide): 34
00, 1649, 918 cm -1 .

実施例20. ５−シアノ−２−チオフエンカルボン酸メチル 表記化合物はDecroix,B.ら、J.Chem.Res（Ｍ）、1848
（1978）、によりすでに記載されており下記の方法に従
つて合成された。実施例19に従つて合成された５−ホル
ミル−２−チオフエンカルボン酸オキシム（4.87g,26.2
9ミリモル）と60mlの無水酢酸の混合物を攪拌し一夜還
流する。反応液を室温まで冷却し、400mlの水中へ注い
で激しく振とうさせる。混合物をエーテル（３×100m
l）で抽出し、抽出液は10％水酸化ナトリウムで逆洗浄
する（３×50ml）。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）濃縮すると灰色がかつた白色の固形物を得る
（3.50g,80％）、m.p.76−78℃。Example 20. Methyl 5-cyano-2-thiophenecarboxylate The title compound is Decroix, B. et al., J. Chem. Res (M), 1848.
(1978), and was synthesized according to the following method. 5-Formyl-2-thiophenecarboxylic acid oxime synthesized according to Example 19 (4.87 g, 26.2
A mixture of 9 mmol) and 60 ml acetic anhydride is stirred and refluxed overnight. The reaction solution is cooled to room temperature, poured into 400 ml of water and shaken vigorously. The mixture is ether (3 x 100 m
l) and the extract is back-washed with 10% sodium hydroxide (3 x 50 ml). The combined organic layers are dried (magnesium sulfate) and concentrated to give an off-white solid (3.50 g, 80%), mp 76-78 ° C.

EIMS（m/z）167（M+,34％）および136（M+−CH3O，基
準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.03（1H,d,J＝4.2H
z）、7.88（1H,d,J＝4.2Hz）3.87（3H,s）;ir（臭化カ
リウム）:2228、1726cm-1。EIMS (m / z) 167 (M + , 34%) and 136 (M + -CH 3 O, standard); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.03 (1H, d, J = 4.2H)
z), 7.88 (1H, d, J = 4.2Hz) 3.87 (3H, s); ir (potassium bromide): 2228, 1726 cm -1 .

実施例21. ５−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミドアミド−２−
チオフエンカルボン酸メチル 実施例20に従つて合成された５−シアノ−２−チオフ
エンカルボン酸メチル（901mg,5.39ミリモル）、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（412mg,5.93ミリモル）および酢酸
ナトリウム（553mg,6.74ミリモル）を25mlの5:1エタノ
ール−水に加えた混合物を攪拌し、45分間還流させる。
真空下エタノールを除去し、結晶性残査を過して集め
る。冷却した液から更に生成物が単離され、最終的に
932mg（86％）の淡黄色結晶性固体を得る、m.p.144−14
6℃。Example 21. 5- (N-hydroxy) carboximidamide-2-
Methyl thiophenecarboxylate Methyl 5-cyano-2-thiophenecarboxylate (901 mg, 5.39 mmol) synthesized according to Example 20, hydroxylamine hydrochloride (412 mg, 5.93 mmol) and sodium acetate (553 mg, 6.74 mmol). ) Was added to 25 ml of 5: 1 ethanol-water, stirred and refluxed for 45 minutes.
Remove ethanol under vacuum and collect crystalline residue. Further product was isolated from the cooled liquid and finally
932 mg (86%) of pale yellow crystalline solid are obtained, mp144-14
6 ° C.

元素分析：C7H8N2O3Sとして 計算値:C,41.99;H,4.03;N,13.99％ 実測値:C,42.24;H,3.91;N,13.59％ EIMS（m/z）:200（M+，基準）、185（M+−CH3,83％）、
169（M+−CH3O,60％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、9.97
（1H,s）、7.72（1H,d,J＝4.0Hz）、7.51（1H,d,J＝4.0
Hz）、6.11（2H,br s）、3.80（3H,s）;ir（臭化カリウ
ム）3491、1725および1636cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 7 H 8 N 2 O 3 S: C, 41.99; H, 4.03; N, 13.99% Found: C, 42.24; H, 3.91; N, 13.59% EIMS (m / z): 200 (M + , standard), 185 (M + -CH 3 , 83%),
169 (M + -CH 3 O, 60%); 1 HNMR (DMSO-d 6) delta, 9.97
(1H, s), 7.72 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.0)
Hz), 6.11 (2H, br s), 3.80 (3H, s); ir (potassium bromide) 3491, 1725 and 1636 cm -1 .

実施例22. ５−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸メチル 実施例21に従つて合成された５−（Ｎ−ヒドロキシ）
カルボキシイミドアミド−２−チオフエンカルボン酸メ
チル（734mg,3.67ミリモル）および無水酢酸（1.12g,1
1.0ミリモル）を25mlのトルエンに加えた混合物を攪拌
し、24時間還流する。真空下溶媒を留去し、残査を少量
のトルエンで摩砕すると灰色がかつた白色の固形物を与
える（547mg,67％）、m.p.134−136℃。Example 22. Methyl 5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2-thiophenecarboxylate 5- (N-hydroxy) synthesized according to Example 21.
Methyl carboximidamide-2-thiophenecarboxylate (734 mg, 3.67 mmol) and acetic anhydride (1.12 g, 1
1.0 mmol) in 25 ml of toluene is stirred and refluxed for 24 hours. Evaporate the solvent under vacuum and triturate the residue with a small amount of toluene to give an off-white solid (547 mg, 67%), mp 134-136 ° C.

EIMS（m/z）:224（M+,99％）、193（M+−CH3O，基
準）、183（M+−C2H3N,58％）、152（C6H2NO2S,89
％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、7.77（1H,d,J＝4.0H
z）、7.69（1H,d,J＝4.0Hz）、3.89（3H）、2.64（3H,
s）;ir（臭化カリウム）:1720、1597および887cm-1。EIMS (m / z): 224 (M + , 99%), 193 (M + -CH 3 O, standard), 183 (M + -C 2 H 3 N, 58%), 152 (C 6 H 2 NO) 2 S, 89
%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 7.77 (1H, d, J = 4.0H
z), 7.69 (1H, d, J = 4.0Hz), 3.89 (3H), 2.64 (3H,
s); ir (potassium bromide): 1720, 1597 and 887 cm -1 .

実施例23. ５−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸 実施例22に従つて合成された５−（５−メチル−1,2,
4−オキサジアゾール−３−イル）−２−チオフエンカ
ルボン酸メチル（86mg,0.38ミリモル）と3mlの2N水酸化
ナトリウムの混合物を1mlのメタノールで希釈し、60℃
にて10分間暖める。反応液を室温まで冷却し、2mlの水
で希釈し濃塩酸にてpH2の酸性となす。30分放置し、徐
々に分離してくる綿毛状の結晶性固形物を過により集
め、真空下乾燥させると表記化合物（45mg,56％）を得
る、m.p.218−220℃。Example 23. 5- (5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2-thiophenecarboxylic acid 5- (5-Methyl-1,2, synthesized according to Example 22. 2,
A mixture of methyl 4-oxadiazol-3-yl) -2-thiophenecarboxylate (86 mg, 0.38 mmol) and 3 ml of 2N sodium hydroxide was diluted with 1 ml of methanol and heated at 60 ° C.
Warm for 10 minutes. The reaction solution is cooled to room temperature, diluted with 2 ml of water, and acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. Leave for 30 minutes, gradually collect fluffy crystalline solids that are separated, and dry under vacuum to obtain the title compound (45 mg, 56%), mp 218-220 ° C.

元素分析：C3H6N2O3Sとして 計算値:C,45.70;H,2.88;N,13.33％ 実測値:C,45.69;H,2.82;N,13.06％ EIMS（m/z）:210（M+,89％）、169（M+−C2H3N，基
準）、152（C6H2NO2S,27％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、
7.77（2H,s）、2.65（3H,s）;ir（臭化カリウム）:342
9、1668および889cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 3 H 6 N 2 O 3 S: C, 45.70; H, 2.88; N, 13.33% Found: C, 45.69; H, 2.82; N, 13.06% EIMS (m / z): 210 (M + , 89%), 169 (M + -C 2 H 3 N, standard), 152 (C 6 H 2 NO 2 S, 27%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta,
7.77 (2H, s), 2.65 (3H, s); ir (potassium bromide): 342
9, 1668 and 889 cm -1 .

実施例24. ５−（５−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル）−２−チオフエンカルボン酸メチル 実施例21に従つて合成された５−（Ｎ−ヒドロキシ）
カルボキシイミダミド−２−チオフエンカルボン酸メチ
ル（833mg,4.16ミリモル）および無水トリフルオロ酢酸
（2.62g,12.48ミリモル）を25mlのトルエンに加えた混
合物を攪拌し、１時間還流する。真空下溶媒を蒸発さ
せ、残渣を少量のトルエンと摩砕すると白色結晶性固形
物を得る（400mg,35％）、m.p.126−127℃。生成物は更
に精製することなく直接使用される。高分解能質量分
析:377.9998;計算値:277.9974; EIMS（m/z）:278（M+,67％）、247（M+−CH3O，基
準）、152（C6H2NO2S,41％）；1HNMR(DDCl3）デルタ、
7.81（2H,s）、3.91（3H,s）;ir（臭化カリウム）:171
2、1255、912cm-1。Example 24. Methyl 5- (5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2-thiophenecarboxylate 5- (N-hydroxy synthesized according to Example 21 )
A mixture of methyl carboximidamide-2-thiophenecarboxylate (833 mg, 4.16 mmol) and trifluoroacetic anhydride (2.62 g, 12.48 mmol) in 25 ml of toluene is stirred and refluxed for 1 hour. Evaporate the solvent under vacuum and triturate the residue with a small amount of toluene to give a white crystalline solid (400 mg, 35%), mp 126-127 ° C. The product is used directly without further purification. High resolution mass spectrometry: 377.9998; Calculated value: 277.9974; EIMS (m / z): 278 (M + , 67%), 247 (M + -CH 3 O, standard), 152 (C 6 H 2 NO 2 S, 41%); 1 HNMR (DDCl 3 ) delta,
7.81 (2H, s), 3.91 (3H, s); ir (potassium bromide): 171
2, 1255, 912 cm -1 .

実施例25. ５−（５−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル）２−チオフエンカルボン酸 実施例24に従つて合成された５−（５−トリフルオロ
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−２−
チオフエンカルボン酸メチル（100mg,0.36ミリモル）を
3mlの2N水酸化ナトリウムに加えた混合物を1mlのメタノ
ールで希釈し、10分間50℃に暖める。反応液を室温まで
冷却し、3mlの水で希釈した後濃塩酸でpH2の酸性に調製
する。１時間放置後灰色がかつた白色の結晶性固形物を
（41mg,43％）過して集め真空下乾燥する、m.p.175−
177℃。Example 25. 5- (5-Trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 2-thiophenecarboxylic acid 5- (5-trifluoromethyl synthesized according to Example 24 -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2-
Methyl thiophenecarboxylate (100 mg, 0.36 mmol)
The mixture, added to 3 ml 2N sodium hydroxide, is diluted with 1 ml methanol and warmed to 50 ° C. for 10 minutes. The reaction solution is cooled to room temperature, diluted with 3 ml of water, and then adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. After standing for 1 hour, a grayish white crystalline solid (41 mg, 43%) was collected and dried under vacuum, mp175-
177 ° C.

元素分析：C8H3F3N2O3Sとして 計算値:C,36.37;H,1.14;N,10.61％ 実測値:C,36.65;H,1.18;N,10.24％ EIMS（m/z）:264（M+，基準）、247（M+−OH,43％、169
（M+−C2F3N,24％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、7.94（1
H,d,J＝4.0Hz）、7.83（1H,d,J＝4.0Hz）;ir（臭化カリ
ウム）;3430br、1661、1208、847cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 8 H 3 F 3 N 2 O 3 S: C, 36.37; H, 1.14; N, 10.61% Actual value: C, 36.65; H, 1.18; N, 10.24% EIMS (m / z ): 264 (M + , standard), 247 (M + −OH, 43%, 169
(M + -C 2 F 3 N, 24%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 7.94 (1
H, d, J = 4.0Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.0Hz); ir (potassium bromide); 3430br, 1661, 1208, 847 cm -1 .

実施例26. ４−（チアゾール−４−イル）−２−チオフエンカルボ
ン酸メチル臭化水素酸塩 実施例16に従つて合成された４−（ブロモアセチル）
−２−チオフエンカルボン酸メチル（1.25g,4.75ミリモ
ル）およびチオホルムアミド（436mg,7.13ミリモル）の
アセトン（35ml）溶液を１時間還流する。混合物を徐々
に冷却し、過すると黄色固形物を与える（941mg,65
％）。分析用試料はエタノールから再結晶する、m.p.20
1−202℃。Example 26. Methyl 4- (thiazol-4-yl) -2-thiophenecarboxylate hydrobromide 4- (Bromoacetyl) synthesized according to Example 16
A solution of methyl-2-thiophenecarboxylate (1.25 g, 4.75 mmol) and thioformamide (436 mg, 7.13 mmol) in acetone (35 ml) is refluxed for 1 hour. The mixture is allowed to cool slowly, giving a yellow solid upon passing (941 mg, 65
%). Analytical sample recrystallized from ethanol, mp20
1-202 ° C.

元素分析：C9H7NO2S2・HBrとして 計算値:C,35.30;H,2.63;N,4.58％ 実測値:C,35.31;H,2.60;N,4.48％ EIMS（m/z）:225（M+，基準）、194（M+−CH3O,92
％）、167（C8H7O2S,25％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、
9.18（1H,d,J＝1.7Hz）、8.31（1H,d,J＝1.2Hz）、8.30
（1H,d,J＝1.2Hz）、8.21（1H,d,J＝1.7Hz）、4.50（1
H,交換可能）、3.85（3H,s）;ir（臭化カリウム）:305
4、1711、1272、778cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 9 H 7 NO 2 S 2 · HBr: C, 35.30; H, 2.63; N, 4.58% Actual value: C, 35.31; H, 2.60; N, 4.48% EIMS (m / z) : 225 (M + , standard), 194 (M + -CH 3 O, 92
%), 167 (C 8 H 7 O 2 S, 25%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta,
9.18 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.2Hz), 8.30
(1H, d, J = 1.2Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.7Hz), 4.50 (1
H, exchangeable), 3.85 (3H, s); ir (potassium bromide): 305
4, 1711, 1272, 778 cm -1 .

実施例27. ４−（チアゾール−４−イル）−２−チオフエンカルボ
ン酸 実施例26に従つて合成された４−（チアゾール−４−
イル）−２−チオフエンカルボン酸メチル臭化水素酸塩
（500mg,1.63ミリモル）を8mlの2N水酸化ナトリウムに
加えた混合物を1mlのメタノールで希釈し、30分間還流
する。真空下メタノールを除去し、残つた水性溶液は濃
塩酸にてpH2の酸性とする。混合物を酢酸エチルにて抽
出し、乾燥（硫酸マグネシウム）抽出液を濃縮すると淡
黄色固形物（318mg,92％）を得る、m.p.183−185℃。Example 27. 4- (Thiazol-4-yl) -2-thiophenecarboxylic acid 4- (thiazol-4-) synthesized according to Example 26
Iyl) -2-thiophenecarboxylate methyl hydrobromide (500 mg, 1.63 mmol) in 8 ml of 2N sodium hydroxide is diluted with 1 ml of methanol and refluxed for 30 minutes. Methanol is removed under vacuum and the remaining aqueous solution is acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. The mixture is extracted with ethyl acetate and the dried (magnesium sulfate) extract is concentrated to give a pale yellow solid (318 mg, 92%), mp 183-185 ° C.

元素分析：C8H5NO2S2として 計算値:C,45.48;H,2.39;N,6.63％ 実測値:C,45.42;H,2.29;N,6.46％ EIMS（m/z）:211（M+，基準）、194（M+−OH,23％）お
よび184（C7H4O2S2,80％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、9.
16（1H,d,J＝1.2Hz）、8.23（2H,br s）、8.16（1H,d,J
＝1.2Hz）;ir（臭化カリウム）:3440br、3110、1691、1
285cm-1。Elemental analysis: C 8 H 5 NO 2 S 2 Calculated: C, 45.48; H, 2.39 ; N, 6.63% Found: C, 45.42; H, 2.29 ; N, 6.46% EIMS (m / z): 211 (M +, reference), 194 (M + -OH, 23%) and 184 (C 7 H 4 O 2 S 2, 80%); 1 HNMR (DMSO-d 6) delta, 9.
16 (1H, d, J = 1.2Hz), 8.23 (2H, br s), 8.16 (1H, d, J
= 1.2Hz); ir (potassium bromide): 3440br, 3110, 1691, 1
285 cm -1 .

実施例28. ４−メチルチオ−２−チオフエンカルボン酸 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソ
プロピルアミン（11.0ml,78.5ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（200ml）溶液に反応温度を−60℃以下に保ち
ながら31.0ml（77.5ミリモル）の2.5Mブチルリチウムヘ
キサン溶液を徐々に添加してリチウムジイソプロピルア
ミドを調製する。15分後反応溶液を30分間室温に暖め、
再び−70℃以下に冷却する。反応温度が−70℃以下に制
御されるように9.9g（76.0ミリモル）の３−メチルチオ
フエン（Herio,G.,ら,Tetrahedron33,191（1977）に従
つて合成された）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液
を徐々に添加する。添加完了後反応液を15分間攪拌し、
次いで過剰の二酸化炭素を溶液に通気する。反応液を10
°まで暖め100mlの水で反応を停止させる。数分間攪拌
後反応混合物を分液ロートに注ぎ、500mlののジエチル
エーテルで抽出する。有機層を100mlのIN水酸化ナトリ
ウムで抽出する；両方の塩基性水溶液を合併し、100ml
のジエチルエーテルにて洗浄後濃塩酸にて酸性化する。
酸性水溶液は続いてジエチルエーテル（２×250ml）に
て抽出する。エーテル溶液は食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムにて乾燥し、過後真空下濃縮するとNMRが所望
のチオフエンカルボン酸の異性体（４−対３−）の3:2
混合物であることを示す11.75g（67.4ミリモル）の黄色
固形物を得る。この粗生成物を50mlのジエチルエーテル
中30分間攪拌した後過し、液を真空下濃縮すると所
望の４−メチルチオ−２−チオフエンカルボン酸を80％
より多く含む（NMRで算定）8.68g（49.8ミリモル）の固
形物を得る。クロロホルムから再結晶すると4.11g（23.
6ミリモル）の淡黄色固形物を与え、m.p.118−120℃
（文献値m.p.123−124℃）、それは95％の４−メチルチ
オ−２−チオフエンカルボン酸であつた（NMRにより算
定）。総収率は31％であつた。Example 28. 4-Methylthio-2-thiophenecarboxylic acid A solution of cooled (2-propanol / dry ice) diisopropylamine (11.0 ml, 78.5 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) was kept at a reaction temperature of -60 ° C or lower. Lithium diisopropylamide is prepared by slowly adding 31.0 ml (77.5 mmol) of a 2.5 M butyllithium hexane solution. After 15 minutes, warm the reaction solution to room temperature for 30 minutes,
Cool it again below -70 ° C. Tetrahydrofuran (100 ml) of 9.9 g (76.0 mmol) of 3-methylthiophene (synthesized according to Herio, G., et al., Tetrahedron 33 , 191 (1977)) so that the reaction temperature is controlled below -70 ° C. ) Gradually add the solution. After the addition is complete, stir the reaction for 15 minutes,
Excess carbon dioxide is then bubbled through the solution. 10 reaction liquids
Warm up to ° and stop the reaction with 100 ml of water. After stirring for a few minutes, the reaction mixture is poured into a separating funnel and extracted with 500 ml of diethyl ether. Extract the organic layer with 100 ml of IN sodium hydroxide; combine both basic aqueous solutions to 100 ml
After washing with diethyl ether, acidify with concentrated hydrochloric acid.
The acidic aqueous solution is subsequently extracted with diethyl ether (2 x 250 ml). The ether solution was washed with brine, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo after which NMR showed 3: 2 of the desired thiophenecarboxylic acid isomer (4-to 3-).
11.75 g (67.4 mmol) of a yellow solid are obtained, which is a mixture. The crude product was stirred in 50 ml of diethyl ether for 30 minutes, passed and the solution was concentrated in vacuo to give the desired 4-methylthio-2-thiophenecarboxylic acid at 80%.
8.68 g (49.8 mmol) of solids with higher content (calculated by NMR) are obtained. 4.11 g (23.
6 mmol) of a pale yellow solid, mp 118-120 ° C.
(Literature mp 123-124 ° C), it was 95% of 4-methylthio-2-thiophenecarboxylic acid (calculated by NMR). The total yield was 31%.

実施例29. ５−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−２−チオフ
エンカルボン酸 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソ
プロピルアミン（5.0ml,35.7ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（200ml）溶液に10.5ml（26.3ミリモル）の2.5M
n−ブチルリチウムヘキサン溶液を反応温度を−60℃以
下に維持するように徐々に添加してリチウムジイソプロ
ピルアミドが調製される。５分後反応液を室温にて30分
間暖め、その後再び−70℃以下に冷却する。3.4g（17.8
ミリモル）の２−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）
チオフエン（Slocum,D.Wら,JOC38,4189（1973）に従つ
て合成された）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液を
反応温度を−70℃以下に制御するようにして徐々に添加
する。添加完了後反応液を30分間攪拌し、過剰の二酸化
炭素を溶液に通気する。反応液を０℃まで暖め50mlの1N
水酸化ナトリウムで反応を停止する。水性テトラヒドロ
フラン溶液に300mlのジエチルエーテルを添加し、分液
ロート内で相を分離させる。有機層は50mlの1N水酸化ナ
トリウムで抽出する。両方の塩基性水溶液を合併し、50
mlのジエチルエーテルで洗浄した後濃塩酸で酸性化す
る。酸性水溶液をジエチルエーテル（２×100ml）で抽
出する。エーテル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過後真空下濃縮すると3.66g（15.6ミ
リモル）の所望のチオフエンカルボン酸を無色固形物と
して得る。m.p.184−186℃（文献値m.p.170−172℃）。
総収率は87％であつた。Example 29. 5- (N, N-Dimethylaminosulfonyl) -2-thiophenecarboxylic acid 10.5 ml of cooled (2-propanol / dry ice) diisopropylamine (5.0 ml, 35.7 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml). (26.3 mmol) 2.5M
Lithium diisopropylamide is prepared by slowly adding a n-butyllithium hexane solution so as to maintain the reaction temperature at -60 ° C or lower. After 5 minutes, the reaction solution is warmed at room temperature for 30 minutes and then cooled again to -70 ° C or lower. 3.4 g (17.8
2- (N, N-dimethylaminosulfonyl))
A solution of thiophene (synthesized according to Slocum, DW et al., JOC 38 , 4189 (1973)) in tetrahydrofuran (100 ml) is added slowly, controlling the reaction temperature below -70 ° C. After the addition is complete, the reaction is stirred for 30 minutes and excess carbon dioxide is bubbled through the solution. Warm the reaction mixture to 0 ° C and 50 ml of 1N
Quench the reaction with sodium hydroxide. 300 ml of diethyl ether are added to the aqueous tetrahydrofuran solution and the phases are separated in a separating funnel. The organic layer is extracted with 50 ml of 1N sodium hydroxide. Combining both basic aqueous solutions, 50
After washing with ml of diethyl ether, acidify with concentrated hydrochloric acid. The acidic aqueous solution is extracted with diethyl ether (2 x 100 ml). The ether solution is washed with brine, dried over magnesium sulphate and concentrated in vacuo to give 3.66 g (15.6 mmol) of the desired thiophenecarboxylic acid as a colorless solid. mp184-186 ° C (literature value mp170-172 ° C).
The total yield was 87%.

実施例30. ５−アミノスルホニル−２−チオフエンカルボン酸 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソ
プロピルアミン（11.0ml,78.5ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（200ml）溶液に26.5ml（66.3ミリモル）の2.5
M n−ブチルリチウムヘキサン溶液を反応温度が−60℃
以下に維持できるように徐々に添加してリチウムジイソ
プロピルアミドを調製する。５分後反応液を30分間室温
で暖め、その後再び−70℃以下に冷却する。3.26g（20.
0ミリモル）の２−アミノスルホニルチオフエン（Slocu
m,D.W.ら,JOC38,4189（1973）に従つて合成された）の
テトラヒドロフラン（100ml）溶液を反応温度が−70℃
以下に制御できるように徐々に添加する。添加完了後、
反応液を30分間攪拌し、続いて過剰の二酸化炭素を溶液
に通す。反応液を２℃まで暖め50mlの1N水酸化ナトリウ
ムで反応を停止させる。水性テトラヒドロフラン溶液に
300mlのジエチルエーテルを加え分液ロート内で相を分
離させる。有機層を50mlの1N水酸化ナトリウムで抽出す
る。両方の塩基性水溶液を合併し、50mlのジエチルエー
テルで洗浄後濃塩酸にて酸性化する。酸性の水性混合物
をジエチルエーテルで（２×100ml）抽出する。エーテ
ル溶液を食塩水にて洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
し、過後真空下濃縮すると2.56g（12.4ミリモル）の
所望のチオフエンカルボン酸を無色固形物として得る。
水から再結晶すると1.79g（8.6ミリモル）の黄褐色固形
物を与える、m.p.228−231℃（文献m.p.231−232℃）。
総収率は43％であつた。Example 30. 5-Aminosulfonyl-2-thiophenecarboxylic acid 26.5 ml (66.3 mmol) of 2.5 in cooled (2-propanol / dry ice) diisopropylamine (11.0 ml, 78.5 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml).
Mn-butyllithium hexane solution with reaction temperature of -60 ℃
Lithium diisopropylamide is prepared by slow addition so that it can be maintained below. After 5 minutes the reaction is warmed to room temperature for 30 minutes and then cooled again below -70 ° C. 3.26g (20.
0 mmol) of 2-aminosulfonylthiophene (Slocu
m, DW et al., JOC 38 , 4189 (1973)) in tetrahydrofuran (100 ml) at a reaction temperature of −70 ° C.
Add gradually so that it can be controlled below. After the addition is complete
The reaction is stirred for 30 minutes, then excess carbon dioxide is passed through the solution. Warm the reaction to 2 ° C. and quench with 50 ml 1N sodium hydroxide. In aqueous tetrahydrofuran solution
Add 300 ml of diethyl ether and separate the phases in a separatory funnel. The organic layer is extracted with 50 ml 1N sodium hydroxide. Combine both basic aqueous solutions, wash with 50 ml diethyl ether and acidify with concentrated hydrochloric acid. The acidic aqueous mixture is extracted with diethyl ether (2 x 100 ml). The ether solution is washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 2.56 g (12.4 mmol) of the desired thiophenecarboxylic acid as a colorless solid.
Recrystallization from water gives 1.79 g (8.6 mmol) of a tan solid, mp 228-231 ° C (literature mp 231-232 ° C).
The total yield was 43%.

実施例31. ５−クロロ−３−（３−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１、カルボキサミド 50mlのトルエンに溶解した0.85g（5.2ミリモル）の３
−クロロ−２−チオフエンカルボン酸（Corral,C.,ら,H
eterocycles23:1431（1985）に従つて合成された）に過
剰のチオニルクロリド（3.5ml,48.0ミリモル）を加え室
温で攪拌する。添加後溶液を３時間還流して３−クロロ
−２−チオフエンカルボニルクロリドを形成させる。反
応溶液の濃縮により酸クロリドを白色固形物として得
る。酸クロリドを4mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶
解し、冷却した（氷／水浴）５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド（1.0g×4.71ミリモル）
および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（1.3g,1
0.5ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）攪
拌溶液へ徐々に添加する。45分後に溶液を放置して室温
まで暖め、２時間後氷/6N塩酸溶液の混合物に注ぐこと
により後処理する。黄色沈殿が生じる。沈殿を取し、
水で洗浄し乾燥させると1.3gの不純な生成物を黄色固形
物として得る。酢酸／ヘプタン（2:1）から再結晶する
と0.77g（2.2ミリモル）の純粋な表記化合物を黄色針状
晶として得る、m.p.222−224℃。生成物の総収率は42％
であつた。Example 31. 5-Chloro-3- (3-chloro-2-thenoyl) -2-
Oxindole-1, carboxamide 0.85 g (5.2 mmol) of 3 dissolved in 50 ml of toluene
-Chloro-2-thiophenecarboxylic acid (Corral, C., et al., H
To eterocycles 23 : 1431 (1985) synthesized with excess thionyl chloride (3.5 ml, 48.0 mmol) and stirred at room temperature. After the addition, the solution is refluxed for 3 hours to form 3-chloro-2-thiophenecarbonyl chloride. Concentration of the reaction solution gives acid chloride as a white solid. The acid chloride was dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide and cooled (ice / water bath) 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide (1.0 g × 4.71 mmol).
And 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (1.3 g, 1
0.5 mmol) N, N-dimethylformamide (10 ml) is slowly added to a stirred solution. After 45 minutes the solution is left to warm to room temperature and after 2 hours is worked up by pouring into a mixture of ice / 6N hydrochloric acid solution. A yellow precipitate forms. Take the deposit,
Washing with water and drying gives 1.3 g of impure product as a yellow solid. Recrystallisation from acetic acid / heptane (2: 1) gives 0.77 g (2.2 mmol) of the pure title compound as yellow needles, mp 222-224 ° C. 42% total yield of product
It was.

元素分析：C14H8Cl2N2O3Sとして 計算値:C,47.34;H,2.27;N,7.89％ 実測値:C,47.59;H,2.20;N,7.92％ EIMS（m/z）:354/356/358（M+,12％）、311/313/315（M
+−CHNO,31％）、276/278（M+−CHClNO,14％）、193/19
5（M+−CHNO−C4H3ClS，基準）、145/147（C5H2ClOS,34
％）。1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.18（1H,brs,交換可
能）、8.11（1H,d,J＝8.5Hz）、7.91（1H,d,J＝5.3H
z）、7.80（1H,d,J＝2Hz）、7.60（1H,br s,交換可
能）、7.23（1H,dd,J＝8.5Hz,2Hz）および7.19（1H,d,J
＝5.3Hz）。13CNMR(DMSO-d6)デルタ、167.1、161.2、15
2.5、134.7、129.4、129.3、127.8、127.7、125.7、12
5.1、124.0、121.2、116.1、および104.1。ir（臭化カ
リウム）:3386、1732、1618、1575、1375、1274および1
196cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 Cl 2 N 2 O 3 S: C, 47.34; H, 2.27; N, 7.89% Found: C, 47.59; H, 2.20; N, 7.92% EIMS (m / z ): 354/356/358 (M + , 12%), 311/313/315 (M
+ -CHNO, 31%), 276/278 (M + -CHClNO, 14%), 193/19
5 (M + -CHNO-C 4 H 3 ClS, reference), 145/147 (C 5 H 2 ClOS, 34
%). 1 HNMR (DMSO-d 6 ) Delta, 8.18 (1H, brs, exchangeable), 8.11 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.91 (1H, d, J = 5.3H)
z), 7.80 (1H, d, J = 2Hz), 7.60 (1H, br s, replaceable), 7.23 (1H, dd, J = 8.5Hz, 2Hz) and 7.19 (1H, d, J)
= 5.3Hz). 13 C NMR (DMSO-d 6 ) delta, 167.1, 161.2, 15
2.5, 134.7, 129.4, 129.3, 127.8, 127.7, 125.7, 12
5.1, 124.0, 121.2, 116.1, and 104.1. ir (potassium bromide): 3386, 1732, 1618, 1575, 1375, 1274 and 1
196 cm -1 .

実施例32. ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 1.63g（10.0ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエ
ンカルボン酸（Iriarte,J.ら,J.Het,Chem.13:393（197
6）に従つて合成された）を10mlのチオニルクロリドに
溶解し加熱還流する。1.5時間還流後、過剰のチオニル
クロリドを蒸発させると1.88gの粗４−クロロ−２−チ
オフエンカルボニルクロリドが暗褐色油状物として残
る。この酸クロリドを10mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解し、冷却した（氷−水）1.75g（8.33ミリモ
ル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドおよび3.05g（25.0ミリモル）の４−（N,N−ジ
メチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド
（40ml）溶液に加える。反応は１時間以内に完了する。
混合物を100mlの1N塩酸に注ぐと沈殿の形成が起こる。
粗生成物を取し、乾燥後再結晶すると1.89g（5.3ミリ
モル64％収率）の表記化合物を黄色針状晶として得る、
m.p.212−214℃（２−ブタノン）。Example 32. 5-chloro-3- (4-chloro-2-thenoyl) -2-
Oxindole-1-carboxamide 1.63 g (10.0 mmol) of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid (Iriarte, J. et al., J. Het, Chem. 13 : 393 (197
6) was synthesized in 10) and dissolved in 10 ml of thionyl chloride and heated to reflux. After refluxing for 1.5 hours, the excess thionyl chloride was evaporated to leave 1.88 g of crude 4-chloro-2-thiophenecarbonyl chloride as a dark brown oil. This acid chloride was dissolved in 10 ml N, N-dimethylformamide and cooled (ice-water) 1.75 g (8.33 mmol) 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 3.05 g (25.0 mmol). Add 4- (N, N-dimethylamino) pyridine to a solution of N, N-dimethylformamide (40 ml). The reaction is completed within one hour.
Pouring the mixture into 100 ml of 1N hydrochloric acid results in the formation of a precipitate.
The crude product is taken, dried and recrystallized to give 1.89 g (5.3 mmol 64% yield) of the title compound as yellow needles,
mp212-214 ° C (2-butanone).

元素分析：C14H8Cl2N2O3Sとして 計算値:C,47.34;H,2.27;N,7.89％ 実測値:C,47.08;H,2.22;N,7.81％ EIMS（m/z）:354/356/358（M+,5％）、311/313/315（M+
−CONH,25％）、193/195（M+−CONH,C4H3ClS，基準）お
よび/145/147（C3H2ClOS）．1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.
38（1H,d,J＝1Hz）、8.06（1H,br s）、8.05（1H,d,J＝
8.5Hz）、7.75（1H,br s）、6.97（1H,br d,J＝8.5Hz）
および5.94（1H,br s,交換可能）.ir（臭化カリウム）:
3380、3220br,1741、1620、1540、1575、1375、1270、1
195および1180cm-1． 実施例33. ５−クロロ−３−（５−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 2.44g（15.0ミリモル）の５−クロロ−２−チオフエ
ンカルボン酸の市販試料および10mlのチオニルクロリド
を実施例32の方法に従つて反応させる。５−クロロ−２
−チオフエンカルボニルクロリドの粗収量は2.64gであ
り、油性の固形物として得られる。この物質は続いて実
施例32のごとく3.52g（28.8ミリモル）の４−（N,N−ジ
メチルアミノ）ピリジンの存在下、2.42g（11.5ミリモ
ル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドに結合される。後処理により4.33gの粗生成物
を得る。乾燥および再結晶により2.99g（8.42ミリモ
ル、73％収率）の表記化合物を黄色結晶性物質として得
る、m.p.220−222℃（２−ブタノーン）。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 Cl 2 N 2 O 3 S: C, 47.34; H, 2.27; N, 7.89% Actual value: C, 47.08; H, 2.22; N, 7.81% EIMS (m / z ): 354/356/358 (M + , 5%), 311/313/315 (M +
-CONH, 25%), 193/195 ( M + -CONH, C 4 H 3 ClS, reference) and / 145/147 (C 3 H 2 ClOS). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.
38 (1H, d, J = 1Hz), 8.06 (1H, br s), 8.05 (1H, d, J =
8.5Hz), 7.75 (1H, br s), 6.97 (1H, br d, J = 8.5Hz)
And 5.94 (1H, br s, replaceable) .ir (potassium bromide):
3380, 3220br, 1741, 1620, 1540, 1575, 1375, 1270, 1
195 and 1180 cm -1 . Example 33. 5-chloro-3- (5-chloro-2-thenoyl) -2-
Oxindole-1-carboxamide 2.44 g (15.0 mmol) of a commercial sample of 5-chloro-2-thiophenecarboxylic acid and 10 ml of thionyl chloride are reacted according to the method of Example 32. 5-chloro-2
The crude yield of thiophenecarbonyl chloride is 2.64 g, obtained as an oily solid. This material was subsequently treated as in Example 32 in the presence of 3.52 g (28.8 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2.42 g (11.5 mmol) 5-chloro-2-oxindole-1-. Bound to carboxamide. Work-up gives 4.33 g of crude product. Drying and recrystallization gives 2.99 g (8.42 mmol, 73% yield) of the title compound as a yellow crystalline material, mp 220-222 ° C. (2-butanone).

元素分析：C14H8Cl2N2O2Sとして 計算値:C,47.34;H,2.27;N,7.89％ 実測値:C,47.32;H,2.21;N,7.80％ ACE/EIMS（m/z）:354/356/358（M+,22％）、311/313/31
5（M+−CONH,60％）、193/195（M+−CONH−C4H3ClS，基
準）および145/147（C5H2ClOS）．1HNMR(DMSO-d6)デル
タ、8.31（1H,d,J＝3.5Hz）、8.05（1H,br s）、8.01
（1H,d,J＝8Hz）、7.09（1H,br d,J＝3.5Hz）、6.89（1
H,br d,J＝8Hz）および4.86（1H,br s,交換可能）.ir
（臭化カリウム）:3640、1745、1640、1565、1380、135
5、1280および805cm-1． 実施例34. ５−クロロ−３−（３−ブロモ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例31の方法を用い、2.07g（10.0ミリモル）の３
−ブロモ−２−チオエンカルボン酸（Reinecke,K.G.ら,
Synthesis,327（1980）に従つて合成される）を1.1ml
（15.0ミリモル）のチオニルクロリドと反応させて2.27
gの粗酸クロリドを固形物として得る。2.27g（10.0ミリ
モル）の３−ブロモ−２−チオフエンカルボニルクロリ
ドのN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液と3.05g
（25.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下1.75g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２−
オキシインドール、１−カルボキサミドのN,N−ジメチ
ルホルムアミド（40ml）溶液と実施例32に従つて反応さ
せる。反応液の後処理により3.28gの暗橙色固形物を得
る。この固形物の再結晶により1.63g（4.08ミリモル、4
1％収率）の表記化合物を橙色結晶性固形物として得
る。m.p.216−217℃（２−ブタノン）。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 Cl 2 N 2 O 2 S: C, 47.34; H, 2.27; N, 7.89% Actual value: C, 47.32; H, 2.21; N, 7.80% ACE / EIMS (m / z): 354/356/358 (M + , 22%), 311/313/31
5 (M + -CONH, 60% ), 193/195 (M + -CONH-C 4 H 3 ClS, reference) and 145/147 (C 5 H 2 ClOS) . 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.31 (1H, d, J = 3.5Hz), 8.05 (1H, br s), 8.01
(1H, d, J = 8Hz), 7.09 (1H, br d, J = 3.5Hz), 6.89 (1
H, br d, J = 8Hz) and 4.86 (1H, br s, exchangeable) .ir
(Potassium bromide): 3640, 1745, 1640, 1565, 1380, 135
5, 1280 and 805 cm -1 . Example 34. 5-Chloro-3- (3-bromo-2-thenoyl) -2-
Oxindole-1-carboxamide Using the method of Example 31, 2.07 g (10.0 mmol) of 3
-Bromo-2-thioenecarboxylic acid (Reinecke, KG et al.,
Synthesis, 327 (synthesized according to 1980)) 1.1 ml
2.27 after reacting with (15.0 mmol) thionyl chloride
g of crude acid chloride is obtained as a solid. 2.27 g (10.0 mmol) of 3-bromo-2-thiophenecarbonyl chloride in N, N-dimethylformamide (10 ml) and 3.05 g
In the presence of (25.0 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine 1.75 g (8.33 mmol) 5-chloro-2-
Oxindole, 1-carboxamide, is reacted with a solution of N, N-dimethylformamide (40 ml) according to Example 32. Work-up of the reaction gives 3.28 g of a dark orange solid. Recrystallization of this solid gave 1.63 g (4.08 mmol, 4
1% yield) of the title compound is obtained as an orange crystalline solid. mp216-217 ° C (2-butanone).

元素分析：C14H8BrClN2O3Sとして 計算値:C,42.08;H,2.02;N,7.01％ 実測値:C,42.15;H,2.05;N,7.00％ ACE−EIMS（m/z）:398/400/402（M+,8％）、355/357/35
9（M+−CHNO,21％）、276/278（M+−CHNO−Br,13％）、
193/195（M+−CHNO−C4H3BrS,89％）および69（不明，
基準）．1HNMR(DMSO-d6)ケト型：デルタ、8.25（1H,br
s,交換可能）、8.10（1H,d,J＝8.5Hz）、7.87（1H,d,J
＝5Hz）、7.81（1H,br d,J＝1.5Hz）、7.54（1H,br s,
交換可能）、7.21（2H,m）および5.70（1H,br s,交換可
能）；エノール型：デルタ、10.27（1H,br s,交換可
能）、8.19（1H,br s,交換可能）、8.13（1H,d,J＝8.5H
z）、7.91（1H,d,J＝5Hz）、7.81（1H,br d,J＝1.5H
z）、7.60（1H,br s,交換可能、7.25（1H,dd,J＝8.5,1.
5Hz）および7.23（1H,d,J＝5Hz）；13CNMR(DMSO-d6)デ
ルタ、167.0、162.2、152.4、134.6、131.4、130.2、12
9.8、127.6、125.5、124.9、121.1、116.0111.5および1
03.8;ir（臭化カリウム）:3375、3217br、1726、1617、
1583、1752、1374、1267および1196cm-1． 実施例35. ５−クロロ−３−（４−ブロモ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法に従い、2.48g（12.0ミリモル）の４
−ブロモ−２−チオフエンカルボン酸（Lawesson,S.O.,
Arkiv−for Kemi.11:317（1957）に従つて合成される）
および10mlのチオニルクロリドを合わせ加熱する。反応
により2.99gの４−ブロモ−２−チオフエンカルボニル
クロリドを黒い油状物として得る。実施例32の方法に従
つて、酸クロリド、2.11g（10.0ミリモル）の５−クロ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドおよび
3.67g（30.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）
ピリジンをN,N−ジメチルホルムアミド中で反応させ、
4.03gの粗生成物を得る。再結晶により2.67g（6.68ミリ
モル、収率66.8％）の表記化合物を黄色結晶性固形物と
して得る,m.p.217−219℃（分解）（２−ブタノン）。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 BrClN 2 O 3 S: C, 42.08; H, 2.02; N, 7.01% Actual value: C, 42.15; H, 2.05; N, 7.00% ACE-EIMS (m / z ): 398/400/402 (M + , 8%), 355/357/35
9 (M + -CHNO, 21%), 276/278 (M + -CHNO-Br, 13%),
193/195 (M + -CHNO-C 4 H 3 BrS, 89%) and 69 (unknown,
Criteria). 1 HNMR (DMSO-d 6 ) keto type: delta, 8.25 (1H, br
s, replaceable), 8.10 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.87 (1H, d, J
= 5Hz), 7.81 (1H, br d, J = 1.5Hz), 7.54 (1H, br s,
Exchangeable), 7.21 (2H, m) and 5.70 (1H, br s, exchangeable); Enol type: Delta, 10.27 (1H, br s, exchangeable), 8.19 (1H, br s, exchangeable), 8.13 (1H, d, J = 8.5H
z), 7.91 (1H, d, J = 5Hz), 7.81 (1H, br d, J = 1.5H
z), 7.60 (1H, br s, exchangeable, 7.25 (1H, dd, J = 8.5,1.
5Hz) and 7.23 (1H, d, J = 5Hz); 13 CNMR (DMSO-d 6 ) delta, 167.0, 162.2, 152.4, 134.6, 131.4, 130.2, 12
9.8, 127.6, 125.5, 124.9, 121.1, 116.0111.5 and 1
03.8; ir (potassium bromide): 3375, 3217br, 1726, 1617,
1583, 1752, 1374, 1267 and 1196 cm -1 . Example 35. 5-Chloro-3- (4-bromo-2-thenoyl) -2-
Oxindole-1-carboxamide 2.48 g (12.0 mmol) of 4 according to the method of Example 32.
-Bromo-2-thiophenecarboxylic acid (Lawesson, SO,
Synthesized according to Arkiv-for Kemi. 11: 317 (1957))
And 10 ml thionyl chloride are combined and heated. The reaction gives 2.99 g of 4-bromo-2-thiophenecarbonyl chloride as a black oil. According to the method of Example 32, acid chloride, 2.11 g (10.0 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and
3.67 g (30.0 mmol) 4- (N, N-dimethylamino)
Reacting pyridine in N, N-dimethylformamide,
4.03 g of crude product is obtained. Recrystallization gives 2.67 g (6.68 mmol, 66.8% yield) of the title compound as a yellow crystalline solid, mp 217-219 ° C (decomposition) (2-butanone).

元素分析：C14H8BrClN2O3Sとして 計算値:C,43.08;H,2.02;N,7.01％ 実測値:C,42.07;H,2.00;N,7.04％ EIMS（m/z）:398/400/402（M+,1％）、355/357/359（M+
−CHNO,8％）、193−195（M+−CHNO−C4H3BrS，基準）
および189/191（C5H2BrOS,35％）；1HNMR(DMSO-d6)デル
タ、8.41（1H,d,J＝1.6Hz）、8.06（1H,br d,J＝1.2H
z）、8.05（1H,d,J＝8.5Hz）、7.86（1H,br s）、6.98
（1H,dd,J＝8.5、1.2Hz）および6.05（br s,交換可
能）;ir（臭化カリウム）:3384、3228br、1741、1620、
1588、1573、1375、1269、1193および1180cm-1． 実施例36. ５−クロロ−３−（５−ブロモ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法に従い、2.07g（10.0ミリモル）の市
販の５−ブロモ−２−チオフエンカルボン酸を10mlのチ
オニルクロリドと反応させて2.35gの粗５−ブロモ−２
−チオフエンカルボニルクロリドを赤色油状物として得
る。全粗酸クロリドを3.05g（25.0ミリモル）の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンおよび50mlのN,N−ジ
メチルホルムアミドを用いる実施例32の方法により1.76
g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドに結合させる。酸性後処理によ
り固形物を得、それを再結晶して1.77g（4.43ミリモ
ル、収率53％）の表記化合物を赤味がかつた褐色の結晶
として得る、m.p.228−229℃（テトラヒドロフラン）。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 BrClN 2 O 3 S: C, 43.08; H, 2.02; N, 7.01% Actual value: C, 42.07; H, 2.00; N, 7.04% EIMS (m / z): 398/400/402 (M + , 1%), 355/357/359 (M +
-CHNO, 8%), 193-195 ( M + -CHNO-C 4 H 3 BrS, reference)
And 189/191 (C 5 H 2 BrOS, 35%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.41 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.06 (1H, br d, J = 1.2H)
z), 8.05 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.86 (1H, br s), 6.98
(1H, dd, J = 8.5, 1.2Hz) and 6.05 (br s, exchangeable); ir (potassium bromide): 3384, 3228br, 1741, 1620,
1588, 1573, 1375, 1269, 1193 and 1180 cm -1 . Example 36. 5-Chloro-3- (5-bromo-2-thenoyl) -2-
Oxindole-1-carboxamide Following the method of Example 32, 2.07 g (10.0 mmol) of commercially available 5-bromo-2-thiophenecarboxylic acid was reacted with 10 ml of thionyl chloride to give 2.35 g of crude 5-bromo-2.
-Thiophenenecarbonyl chloride is obtained as a red oil. 3.05 g (25.0 mmol) of all crude acid chloride 4-
1.76 by the method of Example 32 using (N, N-dimethylamino) pyridine and 50 ml of N, N-dimethylformamide.
Coupling to g (8.33 mmol) 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide. An acidic workup gave a solid which was recrystallized to give 1.77 g (4.43 mmol, 53% yield) of the title compound as reddish brown crystals, mp 228-229 ° C (tetrahydrofuran).

元素分析：C14H8ClN2O3Sとして 計算値:C,42.08;H,2.02;N,7.01％ 実測値:C,42.25;H,1.97;N,6.77％ ACE−EIMS（m/z）::397/399/401（M+,5％）、354/356/3
58（M+−CHNO,17％）および193/195（M+−CONH−C4H3Br
S，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.19（1H,d,J＝4H
z）、8.08（1H,d,J＝8.5Hz）、8.06（1H,br s）、7.29
（1H,br d,J＝4Hz）、7.02（1H,br d,J＝8.5Hz）および
6.24（1H,br S,交換可能）;ir（臭化カリウム）:3386、
3208br、1750、1569、1375、1344、1203および794c
m-1． 実施例37. ５−クロロ−３−（５−ヨード−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法に従い、1.96g（7.72ミリモル）の５
−ヨード−２−チオフエンカルボン酸（実施例３に記載
したごとくして合成される）と10mlのチオニルクロリド
を混合し、加熱還流する。反応により2.10gの粗５−ヨ
ード−２−チオフエンカルボニルクロリドを黄色固形物
として得る。この黄色固形物を10mlのN,N−ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、1.75g（8.33ミリモル）の５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドおよ
び3.05g（25ミリモル）の−４（N,N−ジメチルアミノ）
ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液へ実施例32
に従い徐々に添加する。後処理により3.18gの不純な生
成物を橙色固形物として得る。テトラヒドロフランから
再結晶して1.47g（3.29ミリモル、収率40％）の純粋な
表記化合物を微細な橙色結晶として得る。m.p.230−232
℃。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 ClN 2 O 3 S: C, 42.08; H, 2.02; N, 7.01% Actual value: C, 42.25; H, 1.97; N, 6.77% ACE-EIMS (m / z ) :: 397/399/401 (M + , 5%), 354/356/3
58 (M + -CHNO, 17%) and 193/195 (M + -CONH-C 4 H 3 Br
S, standard); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.19 (1H, d, J = 4H
z), 8.08 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.06 (1H, br s), 7.29
(1H, br d, J = 4Hz), 7.02 (1H, br d, J = 8.5Hz) and
6.24 (1H, br S, exchangeable); ir (potassium bromide): 3386,
3208br, 1750, 1569, 1375, 1344, 1203 and 794c
m -1 . Example 37. 5-Chloro-3- (5-iodo-2-thenoyl) -2-
Oxindole-1-carboxamide 1.96 g (7.72 mmol) of 5 according to the method of Example 32.
-Iodo-2-thiophenecarboxylic acid (synthesized as described in Example 3) and 10 ml of thionyl chloride are mixed and heated to reflux. The reaction yields 2.10 g of crude 5-iodo-2-thiophenecarbonyl chloride as a yellow solid. This yellow solid was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 1.75 g (8.33 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 3.05 g (25 mmol) of -4 (N, N). -Dimethylamino)
Pyridine to N, N-dimethylformamide solution Example 32
Gradually add according to. Work-up gives 3.18 g of impure product as an orange solid. Recrystallization from tetrahydrofuran gives 1.47 g (3.29 mmol, 40% yield) of pure title compound as fine orange crystals. mp230−232
° C.

元素分析：C14H8ClIN2O3Sとして 計算値:C,37.65;H,1.81;N,6.27％ 実測値:C,37.93;H,1.73;N,6.13％ EIMS（m/z）:446/448（M+−CHNO,13％）、237（C5H2IO
S,39％）および193/195（M+−CONH−C4H3IS，基準）；1
HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.05（1H,d,J＝8.5Hz）、8.00
（1H,br s）、7.92（1H,d,J＝4.0Hz）、7.38（1H,br d,
J＝4.0Hz、7.01（1H,br d,J＝8.5Hz）および5.37（1H,b
r s,交換可能）;ir（臭化カリウム）:3383br,3216br、1
749、1565および1373cm-1． 実施例38. ５−クロロ−３−（4,5−ジブロモ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法を用い、2.86g（10.0ミリモル）の市
販の4,5−ジブロモ−２−チオフエンカルボン酸を10ml
のチオニルクロリドに加えると不均一な混合物を与え
る。反応混合物を加熱することにより溶液が均一とな
る。反応液を濃縮すると3.15gの粗4,5−ジブロモ−２−
チオフエンカルボニルクロリドを褐色油状物として得
る。10mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した粗酸
クロリドを1.76g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドおよび3.05g（2
5.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン
のN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）溶液へ実施例32
の条件下徐々に添加する。後処理により2.82gの橙色固
形物を得、それを２−ブタノンから再結晶すると1.61g
（3.37ミリモル、収率40％）の純粋な表記化合物を黄色
固形物として得る,m.p.229−231℃。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 ClIN 2 O 3 S: C, 37.65; H, 1.81; N, 6.27% Found: C, 37.93; H, 1.73; N, 6.13% EIMS (m / z): 446/448 (M + -CHNO, 13%), 237 (C 5 H 2 IO
S, 39%) and 193/195 (M + -CONH-C 4 H 3 IS, reference); 1
HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.05 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.00
(1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.38 (1H, br d,
J = 4.0Hz, 7.01 (1H, br d, J = 8.5Hz) and 5.37 (1H, b
rs, replaceable); ir (potassium bromide): 3383br, 3216br, 1
749, 1565 and 1373 cm -1 . Example 38. 5-Chloro-3- (4,5-dibromo-2-thenoyl)-
2-Oxindole-1-carboxamide Using the method of Example 32, 2.86 g (10.0 mmol) of commercially available 4,5-dibromo-2-thiophenecarboxylic acid was added to 10 ml.
Of thionyl chloride gives a heterogeneous mixture. Heating the reaction mixture makes the solution homogeneous. The reaction solution was concentrated to give 3.15 g of crude 4,5-dibromo-2-
Thiofene carbonyl chloride is obtained as a brown oil. Crude acid chloride 1.76 g (8.33 mmol) 5-chloro-2- was dissolved in 10 ml N, N-dimethylformamide.
Oxindole-1-carboxamide and 3.05 g (2
Example 32 to a solution of (5.0 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in N, N-dimethylformamide (40 ml).
Is gradually added under the condition of. Post-treatment gave 2.82 g of orange solid which was recrystallized from 2-butanone to give 1.61 g.
Obtained (3.37 mmol, 40% yield) of the pure title compound as a yellow solid, mp 229-231 ° C.

元素分析：C14H7Br2ClN2O3Sとして 計算値:C,35.14;H,1.47;N,5.85％ 実測値:C,35.34;H,1.34;N,5.66％ ACE/EIMS（m/z）:476/478/480/482（M+,4％）、433/435
/437/439（M+−CHNO,23％）、267/269/271（C5HBr2OS,2
8％）および193/195（M+−CONH−C4H2Br2S，基準）；1H
NMR(DMSO-d6)デルタ、8.62（1H,s）、8.14（1H,br
s）、8.05（1H,d,J＝8.5Hz）、6.93（1H,br d,J＝8.5H
z）および6.86（1H,br s,交換可能）;ir（臭化カリウ
ム）:3397、3238br,1748、1614、1574、1375、1193およ
び816cm-1． 実施例39. ５−クロロ−３−（４−メチルチオ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成された。1.
74g（10.0ミリモル）の４−メチルチオ−２−チオフエ
ンカルボン酸（実施例28に記載されているごとくして合
成された）と10mlのチオニルクロリドとの反応により2.
02gの４−メチルチオ−２−チオフエンカルボニルクロ
リドを黄色固形物として得る。酸クロリドは実施例32に
記載したごとく、3.05g（25ミリモル）の４−（N,N−ジ
メチルアミノ）ピリジン存在下1.75g（8.33ミリモル）
の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミドと結合させる。後処理により4.56gの橙色固形物を
得る。粗橙色固形物を再結晶として、1.40gの純粋な表
記化合物を黄色がかつた橙色の固形物として得る、m.p.
216−219℃（テトラヒドロフラン）。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 7 Br 2 ClN 2 O 3 S: C, 35.14; H, 1.47; N, 5.85% Actual value: C, 35.34; H, 1.34; N, 5.66% ACE / EIMS (m / z): 476/478/480/482 (M + , 4%), 433/435
/ 437/439 (M + -CHNO, 23%), 267/269/271 (C 5 HBr 2 OS, 2
8%) and 193/195 (M + -CONH-C 4 H 2 Br 2 S, reference); 1 H
NMR (DMSO-d 6 ) Delta, 8.62 (1H, s), 8.14 (1H, br
s), 8.05 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.93 (1H, br d, J = 8.5H)
z) and 6.86 (1H, br s, exchangeable); ir (potassium bromide): 3397, 3238br, 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 and 816 cm -1 . Example 39. 5-chloro-3- (4-methylthio-2-thenoyl)-
2-Oxindole-1-carboxamide The title compound was synthesized according to the method of Example 32. 1.
2. Reaction of 74 g (10.0 mmol) of 4-methylthio-2-thiophenecarboxylic acid (synthesized as described in Example 28) with 10 ml of thionyl chloride.
02 g of 4-methylthio-2-thiophenecarbonyl chloride are obtained as a yellow solid. The acid chloride was 1.75 g (8.33 mmol) in the presence of 3.05 g (25 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine as described in Example 32.
Of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide. Work-up gives 4.56 g of orange solid. The crude orange solid is recrystallized to give 1.40 g of the pure title compound as a yellowish orange solid, mp
216-219 ° C (tetrahydrofuran).

元素分析：C15H11ClN2O3S2として 計算値:C,49.11;H,3.02;N,7.64％ 実測値:C,49.06;H,3.09;N,7.53％ EIMS（m/z）:366/368（M+,6％）、323/325（M+−CONH,2
0％）、193/195（M+−CONH−C5H6S2,43％）、157（C6H5
OS2,66％）および130（C5H6S2，基準）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.09（1H,d,J＝8.5Hz）、8.05（1H,br
s）、7.96（1H,br s）、7.51（1H,br s）、7.08（1H,br
d,J＝8.5Hz）、6.16（1H,br s,交換可能）および2.52
（3H,s）;ir（臭化カリウム）3387、3220br、1741、161
6、1588、1376、1195および1185cm-1． 実施例40. ５−クロロ−３−（５−メチルチオ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32き方法に従つて合成された。1.
74g（10.0ミリモル）の５−メチルチオ−２−チオフエ
ンカルボン酸（Knight,D.W.ら,J.Chem,Soc.P.T.I,791
（1983）に従つて合成された）は10mlのチオニルクロリ
ドとの反応により1.93gの対応する酸クロリドに変換さ
れる。酸クロリドは実施例32に記載しているごとく3.05
g（2.5ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下、1.75g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドと直接反応さ
せる。酸性水溶液の後処理により3.02gの橙色固形物を
得る。不純な橙色固形物をテトラヒドロフランから再結
晶すると1.31g（3.57ミリモル、収率43％）の純粋な５
−クロロ−３−（５−メチルチオ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドを橙色固形物
として与える。融点の決定に際し、本物質は最初に180
℃で融解し、その後再固化し再び247−250℃（分解）で
融解した。Elemental analysis: C 15 H 11 ClN 2 O 3 S 2 Calculated: C, 49.11; H, 3.02 ; N, 7.64% Found: C, 49.06; H, 3.09 ; N, 7.53% EIMS (m / z) : 366/368 (M + , 6%), 323/325 (M + -CONH, 2
0%), 193/195 (M + -CONH-C 5 H 6 S 2, 43%), 157 (C 6 H 5
OS 2 , 66%) and 130 (C 5 H 6 S 2 , standard); 1 HNMR (DMSO-
d 6 ) Delta, 8.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.05 (1H, br
s), 7.96 (1H, br s), 7.51 (1H, br s), 7.08 (1H, br s)
d, J = 8.5Hz), 6.16 (1H, br s, replaceable) and 2.52
(3H, s); ir (potassium bromide) 3387, 3220br, 1741, 161
6, 1588, 1376, 1195 and 1185 cm -1 . Example 40. 5-Chloro-3- (5-methylthio-2-thenoyl)-
2-Oxindole-1-carboxamide The title compound was synthesized according to the method of Example 32. 1.
74 g (10.0 mmol) of 5-methylthio-2-thiophenecarboxylic acid (Knight, DW et al., J. Chem, Soc. PTI, 791
(Synthesized according to (1983)) is converted to 1.93 g of the corresponding acid chloride by reaction with 10 ml of thionyl chloride. The acid chloride was 3.05 as described in Example 32.
1.75 g (8.33 mmol) of 5-chloro-2 in the presence of g (2.5 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
React directly with oxindole-1-carboxamide. Work-up of the acidic aqueous solution gives 3.02 g of an orange solid. The impure orange solid was recrystallized from tetrahydrofuran to give 1.31 g (3.57 mmol, 43% yield) of pure 5
-Chloro-3- (5-methylthio-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide is given as an orange solid. In determining the melting point,
It was melted at ℃, then re-solidified and melted again at 247-250 ℃ (decomposition).

元素分析：C15H11ClN2O3S2として 計算値:C,49.11;H,3.02;N,7.64％ 実測値:C,48.92;H,2.98;N,7.52％ EIMS（m/z）:366/368（M+,16％）、323/325（M+−CONH,
23％）、193/195（M+−CONH−C5H6S2,30％）、157（C6H
5OS2,83％）および130（C5H6S2，基準）；1HNMR(DMSO-d
6)デルタ、8.11（1H,d,J＝3.9Hz）、8.09（1H,d,J＝8.5
Hz）、7.96（1H,br s）、7.12（1H,br d,J＝3.9Hz）、
7.08（1H,br m）、5.43（1H,br s）および2.63（3H,
s）;ir（臭化カリウム）:3362、3191br、1729、1600、1
565、1374、1348および1190cm-1． 実施例41. ５−クロロ−３−（３−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 2.00g（12.69ミリモル）の３−メトキシ−２−チオフ
エンカルボン酸（Gronowitz,S.,Arkiv for Kemi.12:239
（1958）に従つて合成された）を実施例32に従つて10ml
のチオニルクロリドと反応させる。過剰のチオニルクロ
リドを蒸発させると2.17gの３−メトキシ−２−チオフ
エンカルボニルクロリドが結晶性固形物として残る、m.
p.86−88℃。酸クロリドは実施例32の方法に従い、3.30
g（27ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジ
ン存在下2.16g（10.24ミリモル）の５−クロロ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドに結合させる。水
性酸による反応停止に続く過により黄色固形物を得、
それは再結晶により精製され1.04g（2.96ミリモル、収
率29％）の５−クロロ−３−（３−メトキシ−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
黄色固形物として与える、m.p.272−274℃（酢酸）。Elemental analysis: C 15 H 11 ClN 2 O 3 S 2 Calculated: C, 49.11; H, 3.02 ; N, 7.64% Found: C, 48.92; H, 2.98 ; N, 7.52% EIMS (m / z) : 366/368 (M + , 16%), 323/325 (M + -CONH,
23%), 193/195 (M + -CONH-C 5 H 6 S 2 , 30%), 157 (C 6 H
5 OS 2 , 83%) and 130 (C 5 H 6 S 2 , standard); 1 HNMR (DMSO-d
6 ) Delta, 8.11 (1H, d, J = 3.9Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5)
Hz), 7.96 (1H, br s), 7.12 (1H, br d, J = 3.9Hz),
7.08 (1H, br m), 5.43 (1H, br s) and 2.63 (3H,
s); ir (potassium bromide): 3362, 3191br, 1729, 1600, 1
565, 1374, 1348 and 1190 cm -1 . Example 41. 5-Chloro-3- (3-methoxy-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide 2.00 g (12.69 mmol) of 3-methoxy-2-thiophenecarboxylic acid (Gronowitz, S., Arkiv for Kemi. 12 : 239
(Synthesized according to 1958) according to Example 32
React with thionyl chloride. Evaporation of excess thionyl chloride leaves 2.17 g of 3-methoxy-2-thiophenecarbonyl chloride as a crystalline solid, m.
p.86-88 ° C. The acid chloride is 3.30 according to the method of Example 32.
Coupling to 2.16 g (10.24 mmol) 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide in the presence of g (27 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. Aqueous quenching followed by yellowing gave a yellow solid,
It was purified by recrystallization to give 1.04 g (2.96 mmol, 29% yield) of 5-chloro-3- (3-methoxy-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide as a yellow solid, mp 272 -274 ° C (acetic acid).

元素分析：C15H11ClN2O4Sとして 計算値:C,51.36;H,3.16;N,7.99％ 実測値:C,50.97;H,3.20;N,7.81％ EIMS（m/z）:350/352（M+,13％）、307/309（M+−CONH,
21％）、193/195（M+−CONH−C5H6OS,92％）、141（C6H
5O2S,78％）および114（C5H6O2S，基準）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.26（1H,br s）、8.13（1H,d,J＝8Hz）、
7.92（1H,d,J＝5Hz）、7.69（1H,br s）、7.56（1H,br
s,交換可能）、7.23（1H,dd,J＝８、1.5Hz）、7.19（1
H,d,J＝5Hz）および3.88（3H,S）;ir（臭化カリウム）:
3375、3230br、1745、1574、1383および1074cm-1． 実施例42. ５−クロロ−３−（４−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成された。1.
30g（8.22ミリモル）の４−メトキシ−２−チオフエン
カルボン酸（Gronowitz,S.,Arkiv.for Kemi12:239（195
8）、に従つて合成された）は10mlのチオニルクロリド
により1.19gの純粋な酸クロリド（b.p.58−60℃、0.03m
m）に変換される。酸クロリドは1.73g（14.15ミリモ
ル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンの存在
下、1.18g（5.61ミリモル）の５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドに結合され、酸性後処
理により1.88gの粗生成物を与える。再結晶により、1.3
9g（3.96ミリモル）、収率71％）の純粋な５−クロロ−
３−（４−メトキシ−２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドを黄色固形物として得る、
m.p.221−223℃（酢酸）。Elemental analysis: Calculated as C 15 H 11 ClN 2 O 4 S: C, 51.36; H, 3.16; N, 7.99% Found: C, 50.97; H, 3.20; N, 7.81% EIMS (m / z): 350/352 (M + , 13%), 307/309 (M + -CONH,
21%), 193/195 (M + -CONH-C 5 H 6 OS, 92%), 141 (C 6 H
5 O 2 S, 78%) and 114 (C 5 H 6 O 2 S, standard); 1 H NMR (DMSO-
d 6 ) Delta, 8.26 (1H, br s), 8.13 (1H, d, J = 8Hz),
7.92 (1H, d, J = 5Hz), 7.69 (1H, br s), 7.56 (1H, br
s, replaceable), 7.23 (1H, dd, J = 8, 1.5Hz), 7.19 (1
H, d, J = 5Hz) and 3.88 (3H, S); ir (potassium bromide):
3375, 3230br, 1745, 1574, 1383 and 1074 cm -1 . Example 42. 5-Chloro-3- (4-methoxy-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide The title compound was synthesized according to the method of Example 32. 1.
30 g (8.22 mmol) 4-methoxy-2-thiophenecarboxylic acid (Gronowitz, S., Arkiv. For Kemi 12 : 239 (195
8), was synthesized according to 10 ml of thionyl chloride to give 1.19 g of pure acid chloride (bp 58-60 ° C, 0.03 m
m). The acid chloride was coupled to 1.18 g (5.61 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide in the presence of 1.73 g (14.15 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and after acidification Work-up gives 1.88 g of crude product. 1.3 by recrystallization
9 g (3.96 mmol), 71% yield of pure 5-chloro-
3- (4-methoxy-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide is obtained as a yellow solid.
mp 221-223 ° C (acetic acid).

元素分析：C15H11ClN2O4Sとして 計算値:C,51.36;H,3.16;N,7.99％ 実測値:C,51.16;H,3.11;N,7.84％ EIMS（m/z）:350/352（M+,27％）、307/309（M+−CONH,
71％）、193/195（M+−CONH−C5H6OS，基準）、141（C6
H5O2S,52％）および114（C5H6O2S,50％）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.08（1H,d,J＝8Hz）、7.92（1H,br s）、
7.76（1H,br s）、7.10（1H,br d,J＝8Hz）、6.93（1H,
br s）、5.36（1H,br s,交換可能）および3.80（3H,
s）;ir（臭化カリウム）:3388,3216br、1746、1613、15
88、1378および1189cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 15 H 11 ClN 2 O 4 S: C, 51.36; H, 3.16; N, 7.99% Found: C, 51.16; H, 3.11; N, 7.84% EIMS (m / z): 350/352 (M + , 27%), 307/309 (M + -CONH,
71%), 193/195 (M + -CONH-C 5 H 6 OS, standard), 141 (C 6
H 5 O 2 S, 52%) and 114 (C 5 H 6 O 2 S, 50%); 1 H NMR (DMSO-
d 6 ) Delta, 8.08 (1H, d, J = 8Hz), 7.92 (1H, br s),
7.76 (1H, br s), 7.10 (1H, br d, J = 8Hz), 6.93 (1H, br
br s), 5.36 (1H, br s, replaceable) and 3.80 (3H,
s); ir (potassium bromide): 3388, 3216br, 1746, 1613, 15
88, 1378 and 1189 cm -1 .

実施例43. ５−クロロ−３−（５−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成された。10
mlのチオニルクロリドと1.75g（11.06ミリモル）の５−
メトキシ−２−チオフエンカルボン酸（Sice,J.,J.Am.C
hem.Soc.75:3697（1953）、に従つて合成された）の反
応により1.83gの対応する酸クロリドが褐色油状物とし
て産生される。2.66g（21.76ミリモル）の４−（N,N−
ジメチルアミノ）ピリジン存在下、５−メトキシ−チオ
フエンカルボニルクロリドと1.82g（8.63ミリモル）の
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドとの結合により3.11gの粗生成物を黄色固形物として
得る。酢酸から再結晶して0.87gの純粋な５−クロロ−
３−（５−メトキシ−２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドを黄色固形物として得る、
m.p.180−182℃。Example 43. 5-Chloro-3- (5-methoxy-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide The title compound was synthesized according to the method of Example 32. Ten
ml thionyl chloride and 1.75 g (11.06 mmol) 5-
Methoxy-2-thiophenecarboxylic acid (Sice, J., J.Am.C
hem.Soc. 75 : 3697 (1953), yielding 1.83 g of the corresponding acid chloride as a brown oil. 2.66 g (21.76 mmol) of 4- (N, N-
By coupling 5-methoxy-thiophenecarbonyl chloride with 1.82 g (8.63 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide in the presence of (dimethylamino) pyridine, 3.11 g of crude product was obtained as a yellow solid. obtain. Recrystallized from acetic acid to give 0.87 g of pure 5-chloro-
3- (5-methoxy-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide is obtained as a yellow solid.
mp 180-182 ° C.

元素分析：C15H11ClN2O4Sとして 計算値:C,51.36;H,3.16;N,7.99％ 実測値:C,51.15;H,3.07;N,7.77％ EIMS（m/z）:350/352（M+,22％）、307/309（M+−CONH,
81％）、193/195（M+−CONH−C5H6OS,75％）、141（C6H
5O2S,98％）および114（C5H6O2S，基準）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.11（1H,d,J＝8.5Hz）、8.04（1H,br
s）、7.90（1H,br s）、7.12（1H,br s）、6.52（1H,br
s、4.92（1H,br s）および4.0（3H,s）;ir（臭化カリ
ウム）:3393、3200br、1755、1605、1585、1544、148
9、1423、1301および1052cm-1． 実施例44. ５−クロロ−３−（５−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成された。1.
39g（8.07ミリモル）の５−エトキシ−２−チオフエン
カルボン酸（Sice,J.,J.Am.Chem.Soc.75:3697（195
3）、に従つて合成された）と10mlのチオニルクロリド
の反応により、蒸留（b.p.72−75℃/0.1mm）後は低融点
の固形物となる1.05g（5.51ミリモル、収率68％）の純
粋な酸クロリドを得る。1.37g（11.23ミリモル）の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下1.02g（5.35ミ
リモル）の５−エトキシ、２−チオフエンカルボニルク
ロリドによる0.94g（4.46ミリモル）の５−クロロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドのアシル化に
より1.50gの粗黄色固形物が産生される。酢酸から粗固
形物を再結晶して0.20g（0.55ミリモル、収率12％）の
純粋な表記化合物を黄色固形物として得る、m.p.183−1
85℃。Elemental analysis: C 15 H 11 ClN 2 O 4 S Calculated: C, 51.36; H, 3.16 ; N, 7.99% Found: C, 51.15; H, 3.07 ; N, 7.77% EIMS (m / z): 350/352 (M + , 22%), 307/309 (M + -CONH,
81%), 193/195 (M + -CONH-C 5 H 6 OS, 75%), 141 (C 6 H
5 O 2 S, 98%) and 114 (C 5 H 6 O 2 S, standard); 1 H NMR (DMSO-
d 6 ) Delta, 8.11 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.04 (1H, br
s), 7.90 (1H, br s), 7.12 (1H, br s), 6.52 (1H, br
s, 4.92 (1H, br s) and 4.0 (3H, s); ir (potassium bromide): 3393, 3200br, 1755, 1605, 1585, 1544, 148
9, 1423, 1301 and 1052 cm -1 . Example 44. 5-Chloro-3- (5-methoxy-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide The title compound was synthesized according to the method of Example 32. 1.
39 g (8.07 mmol) of 5-ethoxy-2-thiophenecarboxylic acid (Sice, J., J. Am. Chem. Soc. 75 : 3697 (195
3), was reacted with 10 ml of thionyl chloride to give 1.05 g (5.51 mmol, 68% yield) of a low melting solid after distillation (bp 72-75 ° C / 0.1 mm). Pure acid chloride is obtained. 1.37 g (11.23 mmol) 4-
1.02 g (5.35 mmol) of 5-ethoxy, 2-thiophenecarbonyl chloride in the presence of (N, N-dimethylamino) pyridine 0.94 g (4.46 mmol) of 5-chloro-2
Acylation of oxindole-1-carboxamide yields 1.50 g of a crude yellow solid. Recrystallization of the crude solid from acetic acid gives 0.20 g (0.55 mmol, 12% yield) of pure title compound as a yellow solid, mp 183-1
85 ° C.

元素分析：C16H13ClN2O4Sとして 計算値:C,52.67;H,3.59;N,7.68％ 実測値:C,52.67;H,3.49;N,7.60％ EIMS（m/z）:364/366（M+，基準）、321/323（M+−CON
H,80％）、193/195（M+−CONH−C6H8OS,74％）、155（C
7H7O2S,72％）および128（C6H8OS,78％）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.10（1H,d,J＝8.5Hz）、8.04（1H,br
s）、7.90（1H,br s）、7.10（1H,br s）、6.50（1H,br
s）、4.63（1H,br s,交換可能）、4.26（2H,br q,J＝7
Hz）および1.40（3H,t,J＝7Hz）;ir（臭化カリウム）:3
394、3209br、1752、1609、1585、1481、1375、1352お
よび1296cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 16 H 13 ClN 2 O 4 S: C, 52.67; H, 3.59; N, 7.68% Found: C, 52.67; H, 3.49; N, 7.60% EIMS (m / z): 364/366 (M +, reference), 321/323 (M + -CON
H, 80%), 193/195 (M + −CONH−C 6 H 8 OS, 74%), 155 (C
7 H 7 O 2 S, 72%) and 128 (C 6 H 8 OS, 78%); 1 H NMR (DMSO-
d 6 ) Delta, 8.10 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.04 (1H, br
s), 7.90 (1H, br s), 7.10 (1H, br s), 6.50 (1H, br s)
s), 4.63 (1H, br s, replaceable), 4.26 (2H, br q, J = 7
Hz) and 1.40 (3H, t, J = 7Hz); ir (potassium bromide): 3
394, 3209br, 1752, 1609, 1585, 1481, 1375, 1352 and 1296 cm -1 .

実施例45. ５−クロロ−３−（４−アセトキシ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。1.
5mlのチオニルクロリドと3.58g（19.23ミリモル）の４
−アセトキシ−２−チオフエンカルボン酸（Bohlmann,
F.ら,Chem.Ber.106:497（1973）、に従つて合成され
る）の反応により黄色油状物を得る。4.16g（34.07ミリ
モル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下
3.32g（16.22ミリモル）の４−アセトキシ−２−チオフ
エンカルボニルクロリドを2.85g（13.52ミリモル）の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
へ結合させ、5.40gの粗黄色生成物を得る。再結晶によ
り精製すると4.18g（11.02ミリモル、82％）の純粋な表
記化合物を黄色固形物として得る、m.p.222−224℃（酢
酸）。Example 45. 5-Chloro-3- (4-acetoxy-2-thenoyl)-
2-Oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 32. 1.
5 ml of thionyl chloride and 3.58 g (19.23 mmol) of 4
-Acetoxy-2-thiophenecarboxylic acid (Bohlmann,
F. et al., Chem. Ber. 106 : 497 (1973)) to give a yellow oil. In the presence of 4.16 g (34.07 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
3.32 g (16.22 mmol) of 4-acetoxy-2-thiophenecarbonyl chloride was added to 2.85 g (13.52 mmol) of 5
Coupling to -chloro-2-oxindole-1-carboxamide gives 5.40 g of crude yellow product. Purification by recrystallization gives 4.18 g (11.02 mmol, 82%) of the pure title compound as a yellow solid, mp 222-224 ° C. (acetic acid).

元素分析：C16H11ClN2O5Sとして 計算値:C,50.73;H,2.93;N,7.40％ 実測値:C,50.53;H,2.89;N,7.22％ EIMS（m/z）:378/380（M+,3％）、335/337（M+−CONH,1
2％）、293/295（M+−CONH、COCH2,9％）、193/195（M+
−CONH−C6H6O2S，基準）、169（C7H5O3S,24％）および
127（C5H3O2S,71％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.15（1
H,d,J＝1.5Hz）、8.07（（1H,d,J＝8.5Hz）、8.01（1H,
br s）、7.52（1H,br s）、7.03（1H,br d,J＝8.5H
z）、5.03（1H,br s,交換可能）および2.29（3H,s）;ir
（臭化カリウム）:3389、3217br、1773、1742、1618、1
589、1369および1210cm-1． 実施例46. ５−クロロ−３−（５−アセチル−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。最
初の工程において、2.0g（11.75ミリモル）の５−アセ
チル−２−チオフエンカルボン酸（Thames,S.F.ら,J.He
t.Chem.３:104（1966）に従つて合成される）は15mlの
チオニルクロリドにて処理される。過剰のチオニルクロ
リドを蒸発させるとゴム状残渣を与え、それを四塩化炭
素と摩砕すると0.92g（4.88ミリモル、収率42％）の５
−アセチル−２−チオフエンカルボニルクロリドを明る
い橙色の固形物として得る。m.p.78−80℃。続いて1.22
g（9.97ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下0.90g（4.77ミリモル）の酸クロリドを0.83g
（3.95ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール
−１−カルボキサミドと反応させると酸性水溶液の後処
理および乾燥後、1.42g（3.91ミリモル、99％）の純粋
な表記化合物を橙−黄色固形物として得る、m.p.218−2
21℃。Elemental analysis: Calculated as C 16 H 11 ClN 2 O 5 S: C, 50.73; H, 2.93; N, 7.40% Found: C, 50.53; H, 2.89; N, 7.22% EIMS (m / z): 378/380 (M + , 3%), 335/337 (M + -CONH, 1
2%), 293/295 (M + -CONH, COCH 2 , 9%), 193/195 (M +
-CONH-C 6 H 6 O 2 S, standard), 169 (C 7 H 5 O 3 S, 24%) and
127 (C 5 H 3 O 2 S, 71%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.15 (1
H, d, J = 1.5Hz), 8.07 ((1H, d, J = 8.5Hz), 8.01 (1H,
br s), 7.52 (1H, br s), 7.03 (1H, br d, J = 8.5H
z), 5.03 (1H, br s, interchangeable) and 2.29 (3H, s); ir
(Potassium bromide): 3389, 3217br, 1773, 1742, 1618, 1
589, 1369 and 1210 cm -1 . Example 46. 5-Chloro-3- (5-acetyl-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 32. In the first step, 2.0 g (11.75 mmol) of 5-acetyl-2-thiophenecarboxylic acid (Thames, SF et al., J. He.
t.Chem. 3 : 104 (1966)) is treated with 15 ml of thionyl chloride. Evaporation of excess thionyl chloride gave a gummy residue which was triturated with carbon tetrachloride to give 0.92 g (4.88 mmol, 42% yield) of 5
-Acetyl-2-thiophenecarbonyl chloride is obtained as a light orange solid. mp 78-80 ° C. Then 1.22
0.83 g of 0.90 g (4.77 mmol) of acid chloride in the presence of g (9.97 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
After reacting with (3.95 mmol) 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide, 1.42 g (3.91 mmol, 99%) of the pure title compound was obtained as an orange-yellow solid after workup and drying of an acidic aqueous solution. Get as, mp218-2
21 ° C.

元素分析：C16H11ClN2O4Sとして 計算値:C,52.97;H,3.06;N,7.72％ 実測値:C,52.76;H,3.01;N,7.58％ EIMS（m/z）:362/364（M+,1％）、319/321（M+−CONH,7
％）、193/195（M+−CONH−C6H6OS,58％）および153（C
7H5O2S，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.08（1H,d,J
＝8.5Hz）、8.07（1H,d,J＝4Hz）、8.01（1H,br d,J＝
1.5Hz）、7.92（1H,d,J＝4Hz）、7.07（1H,dd,J＝8.5、
1.5Hz）、5.22（1H,br s,交換可能）および2.60（3H,
s）;ir（臭化カリウム）:3379、3170br、1734、1672、1
607、1599、1573、1354、1263および1194cm-1． 実施例47. ５−クロロ−３−（５−メチルスルホニル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。10
mlのチオニルクロリドと1.39g（6.7ミリモル）の４−メ
チルスルホニル−２−チオフエンカルボン酸（Arndt,F.
ら,Chem.Ber,94:1757（1961）に従つて合成される）の
反応により1.54gの粗酸クロリドを固形物として得る。
４−メチルスルホニル−２−チオフエンカルボニルクロ
リドの全量を2.24g（18.3ミリモル）の４−（N,N−ジメ
チルアミノ）ピリジン存在下、1.28g（6.1ミリモル）の
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドに結合させる。酸性後処理により2.28gの粗生成物を
澄色固形物として得る。２−ブタノンから再結晶してわ
ずかに不純な黄色結晶性固形物を２回得、それらを合わ
せた重量は2.18gであつた。再結晶による更なる精製に
より1.19g（2.98ミリモル、収率49％）の純粋な５−ク
ロロ−３−（４−メトキシスルホニル−２−テノイル）
−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを黄色結
晶性固形物として得る、m.p.228−230℃（酢酸）。Elemental analysis: Calculated as C 16 H 11 ClN 2 O 4 S: C, 52.97; H, 3.06; N, 7.72% Found: C, 52.76; H, 3.01; N, 7.58% EIMS (m / z): 362/364 (M + , 1%), 319/321 (M + -CONH, 7
%), 193/195 (M + −CONH−C 6 H 6 OS, 58%) and 153 (C
7 H 5 O 2 S, standard); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.08 (1H, d, J
= 8.5Hz), 8.07 (1H, d, J = 4Hz), 8.01 (1H, brd, J =
1.5Hz), 7.92 (1H, d, J = 4Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5,
1.5Hz), 5.22 (1H, br s, replaceable) and 2.60 (3H,
s); ir (potassium bromide): 3379, 3170br, 1734, 1672, 1
607, 1599, 1573, 1354, 1263 and 1194 cm -1 . Example 47. 5-Chloro-3- (5-methylsulfonyl-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 32. Ten
ml thionyl chloride and 1.39 g (6.7 mmol) 4-methylsulfonyl-2-thiophenecarboxylic acid (Arndt, F.
Et al., Chem. Ber, 94 : 1757 (1961)) to give 1.54 g of crude acid chloride as a solid.
In the presence of 2.24 g (18.3 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, the total amount of 4-methylsulfonyl-2-thiophenecarbonyl chloride was 1.28 g (6.1 mmol) of 5-chloro-2-oxindole. -1-Bind to carboxamide. Acidic work-up gives 2.28 g of crude product as a clear solid. Recrystallization from 2-butanone gave 2 slightly impure yellow crystalline solids, which combined weighed 2.18 g. Further purification by recrystallization gave 1.19 g (2.98 mmol, 49% yield) of pure 5-chloro-3- (4-methoxysulfonyl-2-thenoyl).
2-Oxindole-1-carboxamide is obtained as a yellow crystalline solid, mp 228-230 ° C. (acetic acid).

元素分析：C15H11ClN2O3S2として 計算値:C,45.17;H,2.78;N,7.02％ 実測値:C,45.05;H,2.68;N,6.83％ EIMS（m/z）:398/400（M+,3％）、355/357（M+−CHNO,2
4％）、193/195（M+−CHNO−C5H6O2S2，基準）および18
9（C6H5O3S2,39％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.83（1
H,d,J＝1Hz）、8.43（1H,br s）、8.12（1H,br d,J＝1.
5Hz）、8.03（1H,d,J＝8.5Hz）、6.91（1H,dd,J＝8.5、
1.5Hz）、5.05（1H,交換可能）および3.24（3H,s）;ir
（臭化カリウム）:3380、3206br、3084、1732、1574、1
311および1138cm-1． 実施例48. ５−クロロ−３−（５−メチルスルホニル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。2.
06g（10.0ミリモル）の５−メチルスルホニル−２−チ
オフエンカルボン酸（Cymerman−Craig,J.ら,J.Chem.So
c.237（1954）に従つて合成される）を10mlのチオニル
クロリドと反応させ2.14gの粗酸クロリドを固形物とし
て得る。3.05g（25.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジン存在下1.75g（8.33ミリモル）の５−
クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドと
５−メチルスルホニル−２−チオフエンカルボニルクロ
リドとの反応において、酸性後処理後3.17gの粗生成物
を得る。酢酸から一度再結晶して2.31g（5.80ミリモ
ル、収率70％）の純粋な５−クロロ−３−（５−メチル
スルホニル−２−テノイル）−２−オキシインドール−
１−カルボキサミドを濃い橙色の固形物として得る、m.
p.212−214℃。Elemental analysis: C 15 H 11 ClN 2 O 3 S 2 Calculated: C, 45.17; H, 2.78 ; N, 7.02% Found: C, 45.05; H, 2.68 ; N, 6.83% EIMS (m / z) : 398/400 (M + , 3%), 355/357 (M + -CHNO, 2
4%), 193/195 (M + -CHNO-C 5 H 6 O 2 S 2, reference) and 18
9 (C 6 H 5 O 3 S 2 , 39%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.83 (1
H, d, J = 1Hz), 8.43 (1H, br s), 8.12 (1H, br d, J = 1.
5Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.5,
1.5Hz), 5.05 (1H, replaceable) and 3.24 (3H, s); ir
(Potassium bromide): 3380, 3206br, 3084, 1732, 1574, 1
311 and 1138 cm -1 . Example 48. 5-Chloro-3- (5-methylsulfonyl-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 32. 2.
06 g (10.0 mmol) of 5-methylsulfonyl-2-thiophenecarboxylic acid (Cymerman-Craig, J. et al., J. Chem. So
c.237 (synthesized according to 1954) with 10 ml of thionyl chloride to give 2.14 g of crude acid chloride as a solid. 1.75 g (8.33 mmol) of 5- in the presence of 3.05 g (25.0 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
In the reaction of chloro-2-oxindole-1-carboxamide with 5-methylsulfonyl-2-thiophenecarbonyl chloride, 3.17 g of crude product is obtained after acidic workup. Recrystallization from acetic acid once gave 2.31 g (5.80 mmol, 70% yield) of pure 5-chloro-3- (5-methylsulfonyl-2-thenoyl) -2-oxindole-
1-carboxamide is obtained as a dark orange solid, m.
p.212-214 ° C.

元素分析：C15H11ClN2O5S2として 計算値:C,45.17;H,2.78;N,7.02％ 実測値:C,45.15;H,2.78;N,6.75％ EIMS（m/z）:398/400（M+,2％）、355/357（M+−CHNO,2
1％）、193/195（M+−CHNO−C5H6O2S2，基準）および18
9（C6H5O3S2,23％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.34（1
H,d,J＝4Hz）、8.06（1H,d,J＝1.5Hz）、7.99（1H,d,J
＝8.5Hz）、7.69（1H,br d,J＝4.0Hz）、6.89（1H,dd,J
＝8.5、1.5Hz）、5.76（1H,br s,交換可能）および3.32
（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3363、3162br、1732、15
80、1318および1148cm-1． 実施例49. ５−クロロ−３−〔５−（N,N−ジメモルスルホンアミ
ド）−２−テノイル〕−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。10
mlのチオニルクロリドと2.35g（10.0ミリモル）の５−
（N,N−ジメチルスルホンアミド）−２−チオフエンカ
ルボン酸（実施例29に記載したごとく合成される）との
反応により2.58gの不純な酸クロリドを固形物として得
る。過剰の（3.05g;25.0ミリモル）４−（N,N−ジメチ
ルアミノ）ピリジンを用い、2.54gの５−（N,N−ジメチ
ルスルホニルアミド）−２−チオフエンカルボニルクロ
リドを1.75g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドに結合させると3.55
gの粗生成物を橙色固形物として得る。粗生成物の再結
晶により2.40g（5.61ミリモル、収率67％）の純粋な表
記化合物を黄色がかつた−橙色固形物として得る、m.p.
227−230℃（２−ブタノン）。Elemental analysis: C 15 H 11 ClN 2 O 5 S 2 Calculated: C, 45.17; H, 2.78 ; N, 7.02% Found: C, 45.15; H, 2.78 ; N, 6.75% EIMS (m / z) : 398/400 (M + , 2%), 355/357 (M + -CHNO, 2
1%), 193/195 (M + -CHNO-C 5 H 6 O 2 S 2, reference) and 18
9 (C 6 H 5 O 3 S 2 , 23%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.34 (1
H, d, J = 4Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.99 (1H, d, J
= 8.5Hz), 7.69 (1H, brd, J = 4.0Hz), 6.89 (1H, dd, J
= 8.5, 1.5Hz), 5.76 (1H, br s, replaceable) and 3.32
(3H, s); ir (potassium bromide): 3363, 3162br, 1732, 15
80, 1318 and 1148 cm -1 . Example 49. 5-Chloro-3- [5- (N, N-dimmolsulfonamide) -2-thenoyl] -2-oxindole-1-carboxamide The title compound was synthesized according to the method of Example 32. It Ten
ml of thionyl chloride and 2.35 g (10.0 mmol) of 5-
Reaction with (N, N-dimethylsulfonamido) -2-thiophenecarboxylic acid (synthesized as described in Example 29) yields 2.58 g of impure acid chloride as a solid. Using an excess of (3.05 g; 25.0 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 1.45 g (8.33 mmol) of 2.54 g of 5- (N, N-dimethylsulfonylamido) -2-thiophenecarbonyl chloride. ) To 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide of 3.55
g of crude product is obtained as an orange solid. Recrystallization of the crude product gives 2.40 g (5.61 mmol, 67% yield) of the pure title compound as a yellowish-orange solid, mp
227-230 ° C (2-butanone).

元素分析：C16H14ClN3O5S2として 計算値:C,44.91;H,3.30;N,9.82％ 実測値:C,45.02;H,3.26;N,9.62％ EIMS（m/z）:427/429（M+,2％）、384/386（M+−CHNO,1
8％）、218（C7H8NO3S,26％）および193/195（M+−CHNO
−C6H9NO2S2，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.50（1
H,d,J＝3.9Hz）、8.13（1H,d,J＝1.5Hz）、8.06（1H,d,
J＝8.5Hz）、7.60（1H,d,J＝3.9Hz）、6.96（1H,dd,J＝
8.5、1.5Hz）、5.65（1H,br s,交換可能）および2.71
（6H,s）;ir（臭化カリウム）:3454br、3336、1729、15
95、1566、1335、1209および1155cm-1． 実施例50. ５−クロロ−３−（４−メトキシメチル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従い合成される。1.40
g（8.13ミリモル）の４−メトキシメチル−２−チオフ
エンカルボン酸（Nemec,N.らColl.Czech.Chem.Comm.39:
3527（1974）に従つて合成される）を10mlのチオニルク
ロリドで処理し粗酸クロリドを得る。分別蒸留により0.
89gの純粋な４−メトキシメチル−２−チオフエンカル
ボニルクロリド、b.p.65−67℃（0.05mm）が分離され
る。1.18g（9.67ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン存在下、0.88g（4.61ミリモル）の酸クロ
リドと0.81g（3.84ミリモル）の５−クロロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドを反応させると、水
性酸溶液の後処理後1.27gの橙色固形物が単離される。
橙色固形物をシリカゲルクロマトグラフイー後再結晶す
ると0.32g（0.88ミリモル、収率23％）の純粋な５−ク
ロロ−３−（４−メトキシメチル−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドを緑がかつた
黄色固形物として得る、m.p.193−195℃。Elemental analysis: C 16 H 14 ClN 3 O 5 S 2 Calculated: C, 44.91; H, 3.30 ; N, 9.82% Found: C, 45.02; H, 3.26 ; N, 9.62% EIMS (m / z) : 427/429 (M + , 2%), 384/386 (M + -CHNO, 1
8%), 218 (C 7 H 8 NO 3 S, 26%) and 193/195 (M + -CHNO
-C 6 H 9 NO 2 S 2 , reference); 1 HNMR (DMSO-d 6) delta, 8.50 (1
H, d, J = 3.9Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.06 (1H, d,
J = 8.5Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.9Hz), 6.96 (1H, dd, J =
8.5, 1.5Hz), 5.65 (1H, br s, replaceable) and 2.71
(6H, s); ir (potassium bromide): 3454br, 3336, 1729, 15
95, 1566, 1335, 1209 and 1155 cm -1 . Example 50. 5-Chloro-3- (4-methoxymethyl-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 32. 1.40
g (8.13 mmol) 4-methoxymethyl-2-thiophenecarboxylic acid (Nemec, N. et al. Coll. Czech. Chem. Comm. 39 :
3527 (synthesized according to 1974) is treated with 10 ml of thionyl chloride to give the crude acid chloride. 0 by fractional distillation.
89 g of pure 4-methoxymethyl-2-thiophenecarbonyl chloride, bp 65-67 ° C (0.05 mm) are isolated. 0.88 g (4.61 mmol) of acid chloride and 0.81 g (3.84 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide in the presence of 1.18 g (9.67 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. Is reacted to isolate 1.27 g of an orange solid after work-up of the aqueous acid solution.
The orange solid was recrystallized after silica gel chromatography to give 0.32 g (0.88 mmol, 23% yield) of pure 5-chloro-3- (4-methoxymethyl-2-thenoyl) -2.
-Oxindole-1-carboxamide is obtained as a greenish yellow solid, mp 193-195 ° C.

元素分析：C16H13ClN2O4Sとして 計算値:C,52.67;H,3.59;N,7.68％ 実測値:C,51.56;H,3.38;N,7.51％ EIMS（m/z）:364/366（M+,21％）、332/334（M+−CH3O
H,12％）、321/323（M+−CHNO,20％）、289/291（M+−C
HNO,−CH3OH,56％）、193/195（M+−CHNO−C6H8OS，基
準）および155（C7H7O2S,44％）；1HNMR(DMSO-d6)デル
タ、8.09（1H,d,J＝8.5Hz）、7.98（1H,br s）、7.90
（1H,br s）、7.71（1H,br s）、7.10（1H,br ds,J＝8.
5Hz）、4.86（1H,br s,交換可能）、4.42（2H,s）、お
よび3.30（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3391、3222br、
1744、1615、1587、1574、1380および1195cm-1． 実施例51. ５−クロロ−３−（５−メトキシメチル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。2.
06g（11.96ミリモル）の５−メトキシメチル−２−チオ
フエンカルボン酸（Janda,M.ら,Coll.Czech.Chem.Comm.
27:1191（1962）に従つて合成される）を20mlのチオニ
ルクロリドと加熱する。反応完了後過剰のチオニルクロ
リドを蒸発させ残渣を蒸留すると1.83g（9.60ミリモ
ル、収率80％）の純粋な５−メトキシメチル−２−チオ
フエンカルボニルクロリドを無色油状物として得る、b.
p.62−70（0.05mm）。2.46g（20.16ミリモル）の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下全酸クロリド
を1.68g（8.00ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドと反応させると酸性後処
理後、2.61gの橙色固形物を得る。生成物を再結晶する
と、0.98g（2.69ミリモル、収率34％）の純粋な表記化
合物を褐色固形物として得る、m.p.203−205℃（２−ブ
タノン）。Elemental analysis: Calculated as C 16 H 13 ClN 2 O 4 S: C, 52.67; H, 3.59; N, 7.68% Found: C, 51.56; H, 3.38; N, 7.51% EIMS (m / z): 364/366 (M + , 21%), 332/334 (M + -CH 3 O
H, 12%), 321/323 (M + -CHNO, 20%), 289/291 (M + -C
HNO, -CH 3 OH, 56% ), 193/195 (M + -CHNO-C 6 H 8 OS, standard) and 155 (C 7 H 7 O 2 S, 44%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) Delta, 8.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.98 (1H, br s), 7.90
(1H, br s), 7.71 (1H, br s), 7.10 (1H, br ds, J = 8.
5Hz), 4.86 (1H, br s, replaceable), 4.42 (2H, s), and 3.30 (3H, s); ir (potassium bromide): 3391, 3222br,
1744, 1615, 1587, 1574, 1380 and 1195 cm -1 . Example 51. 5-Chloro-3- (5-methoxymethyl-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 32. 2.
06 g (11.96 mmol) 5-methoxymethyl-2-thiophenecarboxylic acid (Janda, M. et al., Coll. Czech. Chem. Comm.
27 : 1191 (synthesized according to 1962)) with 20 ml of thionyl chloride. After completion of the reaction, excess thionyl chloride was evaporated and the residue was distilled to obtain 1.83 g (9.60 mmol, yield 80%) of pure 5-methoxymethyl-2-thiophenecarbonyl chloride as a colorless oil, b.
p.62-70 (0.05 mm). 2.46 g (20.16 mmol) 4-
When all acid chloride was reacted with 1.68 g (8.00 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide in the presence of (N, N-dimethylamino) pyridine, 2.61 g of orange solid was obtained after acidic post-treatment. obtain. Recrystallisation of the product gives 0.98 g (2.69 mmol, 34% yield) of the pure title compound as a brown solid, mp 203-205 ° C (2-butanone).

元素分析：C16H13ClN2O4Sとして 計算値:C,52.67;H,3.59;N,7.68％ 実測値:C,52.88;H,3.64;N,7.55％ EIMS（m/z）:364/366（M+,19％）、321/323（M+−CHNO,
27％）、289/291（M+−CHNO−CH3OH,20％）、193/195
（M+−CHNO−C6H8OS，基準）および155（C7H7O2S,76
％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.08（1H,d,J＝8.5H
z）、7.87 1 or 2H,br s）、7.10（1 or 2H,br s）、4.
89（1H,br s,交換可能）、4.63（2H,s）および3.32（3
H,s）;ir（臭化カリウム）:3382、3205br、1752、160
5、1584および1287cm-1． 実施例52. ５−クロロ−３−（５−N,N−ジメチルカルボアミド−
２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド 実施例32の方法に従つて、1.25g（6.27ミリモル）の
５−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボン酸（実施例５に記載されているごとく
して合成される）が過剰のチオニルクロリドとの反応に
より1.32g（6.08ミリモル、収率97％）の対応する酸ク
ロリドに変換される、m.p.109−11℃。1.56g（12.73ミ
リモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在
下、５−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕２−
チオフエンカルボニルクロリドの1.06g（5.05ミリモ
ル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドへの結合により酸性後処理後橙色固形物を得
る。固形物の再結晶により0.80g（2.05ミリモル、収率4
0％）の純粋な表記化合物を橙色固形物として得る、m.
p.219−220℃（酢酸）。Elemental analysis: Calculated as C 16 H 13 ClN 2 O 4 S: C, 52.67; H, 3.59; N, 7.68% Found: C, 52.88; H, 3.64; N, 7.55% EIMS (m / z): 364/366 (M + , 19%), 321/323 (M + -CHNO,
27%), 289/291 (M + -CHNO-CH 3 OH, 20%), 193/195
(M + -CHNO-C 6 H 8 OS, standard) and 155 (C 7 H 7 O 2 S, 76
%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.08 (1H, d, J = 8.5H
z), 7.87 1 or 2H, br s), 7.10 (1 or 2H, br s), 4.
89 (1H, br s, replaceable), 4.63 (2H, s) and 3.32 (3
H, s); ir (potassium bromide): 3382, 3205br, 1752, 160
5, 1584 and 1287 cm -1 . Example 52. 5-chloro-3- (5-N, N-dimethylcarboxamide-
2-Thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide According to the method of Example 32, 1.25 g (6.27 mmol) of 5-[(N, N-dimethylamino) carbonyl] -2-thiophenecarboxylic acid ( (Synthesized as described in Example 5) is converted to 1.32 g (6.08 mmol, 97% yield) of the corresponding acid chloride by reaction with excess thionyl chloride, mp 109-11 ° C. In the presence of 1.56 g (12.73 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 5-[(N, N-dimethylamino) carbonyl] 2-
Binding of 1.06 g (5.05 mmol) of thiophene carbonyl chloride to 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide gives an orange solid after acidic workup. Recrystallization of the solid gave 0.80 g (2.05 mmol, yield 4
0%) of the pure title compound is obtained as an orange solid, m.
p.219-220 ° C (acetic acid).

元素分析：C17H14ClN3O4Sとして 計算値:C,52.11;H,3.60;N,10.72％ 実測値:C,51.85;H,3.49;N,10.42％ EIMS（m/z）:391/393（M+,6％）、348/350（M+−CONH,1
0％）、193/195（M+−CONH−C7H8NOS，基準）および182
（C8H8NO2S,56％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.08（1H,
d,J＝8.5Hz）、8.00（1H,d,J＝4.0Hz）、7.96（1H,br
s）、7.48（1H,d,J＝4.0Hz）、7.08（1H,d,J＝8.5H
z）、6.20（1H,br s,交換可能）および3.13（6H,br
s）;ir（臭化カリウム）:3372、3224、1726、1603、139
2および1193cm-1． 実施例53. ５−クロロ−３−（５−フルオロ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 過剰のチオニルクロリド（3.0ml、41.1ミリモル）お
よび0.89g（6.10ミリモル）の３−フルオロ−２−チオ
フエンカルボン酸（Corral,C.ら,Heterocycles23:1431
（1985）に従つて合成される）を10mlのトルエン中で混
合し、実施例31の方法に従つて反応させる。これにより
対応する酸クロリドを後処理後黄色油状物として得る。
黄色酸クロリドは3mlのN,N−ジメチオホルムアミドに溶
解し、1.64g（13.42ミリモル）の４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジン存在下5mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解した1.28g（6.10ミリモル）の５−クロロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドと反応させ
る。後処理により1.7gの黄色固形物を得る。この物質を
再結晶して、0.65g（収率31％）の表記化合物を黄色針
状晶として得る、m.p.235−240℃（酢酸）。Elemental analysis: Calculated as C 17 H 14 ClN 3 O 4 S: C, 52.11; H, 3.60; N, 10.72% Found: C, 51.85; H, 3.49; N, 10.42% EIMS (m / z): 391/393 (M + , 6%), 348/350 (M + −CONH, 1
0%), 193/195 (M + -CONH-C 7 H 8 NOS, reference) and 182
(C 8 H 8 NO 2 S, 56%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.08 (1H,
d, J = 8.5Hz), 8.00 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.96 (1H, br
s), 7.48 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5H)
z), 6.20 (1H, br s, replaceable) and 3.13 (6H, br
s); ir (potassium bromide): 3372, 3224, 1726, 1603, 139
2 and 1193 cm -1 . Example 53. 5-Chloro-3- (5-fluoro-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide Excess thionyl chloride (3.0 ml, 41.1 mmol) and 0.89 g (6.10 mmol) of 3-fluoro-2-thiophenecarboxylic acid (Corral, C. et al., Heterocycles 23 : 1431).
(Synthesized according to 1985) are mixed in 10 ml of toluene and reacted according to the method of Example 31. This gives the corresponding acid chloride after work-up as a yellow oil.
Yellow acid chloride was dissolved in 3 ml of N, N-dimethioformamide and dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide in the presence of 1.64 g (13.42 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. (6.10 mmol) of 5-chloro-2
React with oxindole-1-carboxamide. Work-up gives 1.7 g of a yellow solid. Recrystallize this material to give 0.65 g (31% yield) of the title compound as yellow needles, mp 235-240 ° C. (acetic acid).

元素分析：C14H8ClFN2O3Sとして 計算値:C,49.64;H,2.38;N,8.27％ 実測値:C,49.64;H,2.32;N,8.43％ ACE/EIMS（m/z）:338/340（M+,10％）、295/297（M+−C
HNO,45％）、193/195（M+−CHNO−C4H3FS，基準）およ
び129（C5H2FOS,70％）．1HNMR(DMSO-d6)デルタ、9.15
（1H,br s,交換可能）、8.28（1H,br s,交換可能）、8.
10（1H,d,J＝8.5Hz）、7.88（1H,dd,J＝5.2、4.3Hz）、
7.81（1H,d,J＝1.5Hz）、7.60（1H,br s,交換可能）、
7.21（1H,dd,J＝8.5、1.5Hz）および7.11（1H,d,J＝5.2
Hz），13CNMR(DMSO-d6)デルタ、167.1、160.2、158.1お
よび154.6、152.6、134.2、129.2、127.6、125.4、125.
2、120.8、117.4、115.9、114.9および114.7、および10
3.0.ir（臭化カリウム）:3400、3240br、1750、1625、1
585、1390、1290、1205および820cm-1． 実施例54. ５−クロロ−３−（３−メチルチオ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド ３−メチルチオ−２−チオフエンカルボン酸（Carpen
ter,A.J.ら,Tetrahedron Letters26:1777（1985）に従
つて合成される）（2.61g、15.0ミリモル）を10mlのチ
オニルクロリドと反応させて2.83gの粗３−メチルチオ
−２−チオフエンカルボニルクロリドを淡黄色固形物と
して得る。酸クロリドは続いて実施例32に記載したごと
く4.47g（36.6ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン存在下、2.57g（12.2ミリモル）の５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドに結
合させて3.73gの粗生成物を澄色固形物として得る。こ
の生成物は２−ブタノンからの再結晶により部分的に精
製されて1.44gの緑がかつた黄色固形物を与える。酢酸
エチルからの第二の再結晶により純粋な表記化合物を黄
色固形物として0.92g（2.51ミリモル、収率21％）得
る。純粋な化合物は最初178℃で融解した後再固化し、
再び275℃（分解）より上で融解する。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 ClFN 2 O 3 S: C, 49.64; H, 2.38; N, 8.27% Actual value: C, 49.64; H, 2.32; N, 8.43% ACE / EIMS (m / z ): 338/340 (M + , 10%), 295/297 (M + −C)
HNO, 45%), 193/195 ( M + -CHNO-C 4 H 3 FS, reference) and 129 (C 5 H 2 FOS, 70%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) delta, 9.15
(1H, br s, replaceable), 8.28 (1H, br s, replaceable), 8.
10 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.88 (1H, dd, J = 5.2,4.3Hz),
7.81 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.60 (1H, brs, replaceable),
7.21 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz) and 7.11 (1H, d, J = 5.2
Hz), 13 CNMR (DMSO-d 6 ) delta, 167.1, 160.2, 158.1 and 154.6, 152.6, 134.2, 129.2, 127.6, 125.4, 125.
2, 120.8, 117.4, 115.9, 114.9 and 114.7, and 10
3.0.ir (potassium bromide): 3400, 3240br, 1750, 1625, 1
585, 1390, 1290, 1205 and 820 cm -1 . Example 54. 5-Chloro-3- (3-methylthio-2-thenoyl)-
2-Oxindole-1-carboxamide 3-methylthio-2-thiophenecarboxylic acid (Carpen
ter, AJ et al., synthesized according to Tetrahedron Letters 26 : 1777 (1985)) (2.61 g, 15.0 mmol) was reacted with 10 ml of thionyl chloride to give 2.83 g of crude 3-methylthio-2-thiophenecarbonyl chloride. As a pale yellow solid. The acid chloride was then treated with 2.57 g (12.2 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1 in the presence of 4.47 g (36.6 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine as described in Example 32. -Coupling with carboxamide gives 3.73 g of crude product as a clear solid. The product was partially purified by recrystallisation from 2-butanone to give 1.44 g of a greenish-yellow solid. A second recrystallization from ethyl acetate gives 0.92 g (2.51 mmol, 21% yield) of the pure title compound as a yellow solid. The pure compound first melted at 178 ° C and then resolidified,
It melts again above 275 ° C (decomposition).

元素分析：C15H11ClN2O3S2として 計算値:C,49.11;H,3.02;N,7.64％ 実測値:C,49.22;H,2.98;N,7.57％ EIMS（m/z）:366/368（M+,8％）、193/195（M+−CONH−
C5H6S2,48％）、157（C6H5OS2,92％）および130（C5H6S
2，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.26（1H,br s,交
換可能）、8.11（1H,d,J＝8.5Hz）、7.87（1H,d,J＝4.5
Hz）、7.71（1H,br s）、7.58（1H,br s,交換可能）、
7.26（1H,d,J＝4.5Hz）、7.21（1H,br d,J＝8.5Hz）お
よび2.43（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3388、3198br、
1727、1670、1611、1571、1367、1265、1191およひ805c
m-1。Elemental analysis: C 15 H 11 ClN 2 O 3 S 2 Calculated: C, 49.11; H, 3.02 ; N, 7.64% Found: C, 49.22; H, 2.98 ; N, 7.57% EIMS (m / z) : 366/368 (M + , 8%), 193/195 (M + -CONH-
C 5 H 6 S 2 , 48%), 157 (C 6 H 5 OS 2 , 92%) and 130 (C 5 H 6 S
2 , standard); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.26 (1H, br s, exchangeable), 8.11 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.87 (1H, d, J = 4.5)
Hz), 7.71 (1H, br s), 7.58 (1H, br s, replaceable),
7.26 (1H, d, J = 4.5Hz), 7.21 (1H, br d, J = 8.5Hz) and 2.43 (3H, s); ir (potassium bromide): 3388, 3198br,
1727, 1670, 1611, 1571, 1367, 1265, 1191 and 805c
m -1 .

実施例55. ５−クロロ−３−（４−アセチル−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 0.78g（4.59ミリモル）の４−アセチル−２−チオフ
エンカルボン酸（Satonaka,H.,Bull.Chem.Soc.Japan56:
2463（1983）に従つて合成される）を10mlのN,N−ジメ
チルホルムアミドに溶解した0.95g（5.85ミリモル）の
1,1′−カルボニルジイミダゾーールに加えアルゴン雰
囲気下室温で攪拌する。２時間後、反応内容物を滴加ロ
ートに移し、不活性ガス雰囲気下５℃（氷浴）にて攪拌
しながら0.88g（4.18ミリモル）の５−クロロ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドおよび1.38g（11.
28ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン
の30mlのN,N−ジメチルホルムアミドスラリー液へ徐々
に添加する。反応液は添加完了後５℃にて15分間、続い
て室温で24時間攪拌する。反応混合物を110mlの0.3N塩
酸に注ぐと緑がかつた黄色固形物の沈殿が生じる。取
し、3N塩酸および水の順で洗浄して得られる粗生成物を
２度酢酸から再結晶すると0.34g（0.94ミリモル，収率2
2％）の純粋な５−クロロ−３−（４−アセチル−２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを0.2当量の酢酸で溶媒和された緑がかつた黄色固形
物として得る、m.p.230−233℃。Example 55. 5-Chloro-3- (4-acetyl-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide 0.78 g (4.59 mmol) of 4-acetyl-2-thiophenecarboxylic acid (Satonaka, H., Bull. Chem. Soc. Japan 56 :
2463 (synthesized according to 1983) was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide to give 0.95 g (5.85 mmol) of
Add 1,1'-carbonyldiimidazole and stir at room temperature under an argon atmosphere. After 2 hours, the reaction contents were transferred to a dropping funnel, and 0.88 g (4.18 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and agitated under an inert gas atmosphere at 5 ° C (ice bath) with stirring. 1.38g (11.
28 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine is slowly added to a 30 ml N, N-dimethylformamide slurry solution. After the addition is completed, the reaction solution is stirred at 5 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 24 hours. Pouring the reaction mixture into 110 ml of 0.3N hydrochloric acid results in the precipitation of a greenish yellow solid. The crude product obtained by taking out and washing with 3N hydrochloric acid and water in this order was recrystallized twice from acetic acid to obtain 0.34 g (0.94 mmol, yield 2
2%) of pure 5-chloro-3- (4-acetyl-2-)
Thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide is obtained as a greenish-yellow solid solvated with 0.2 equivalent of acetic acid, mp 230-233 ° C.

元素分析：C16H11ClN2O4S・0.2C2H4O2として 計算値:C,52.55;H,3.17;N,7.47％ 実測値:C,52.24;H,2.88;N,7.61％ EIMS（m/z）:362/364（M+,9％）、319/321（M+−CONH,4
3％）、193/195（M+−CONH−C6H6OS，基準）および153
（C7H5O2S,79％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.64（1H,b
r s）、8.47（1H,d,J＝1.3Hz）、8.07（1H,d,J＝8.5H
z）、8.00（1H,br s）、7.07（1H,br d,J＝8.5Hz）、5.
94（1H,br s,交換可能）および2.52（3H,s）;ir（臭化
カリウム）:3387、3230br、1743、1692、1623、1592、1
577、1384、1272および1192cm-1。Elemental analysis: C 16 H 11 ClN 2 O 4 S · 0.2C 2 H 4 O 2 Calculated: C, 52.55; H, 3.17 ; N, 7.47% Found: C, 52.24; H, 2.88 ; N, 7.61 % EIMS (m / z): 362/364 (M + , 9%), 319/321 (M + −CONH, 4
3%), 193/195 (M + -CONH-C 6 H 6 OS, standard) and 153
(C 7 H 5 O 2 S, 79%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.64 (1H, b
rs), 8.47 (1H, d, J = 1.3Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.5H
z), 8.00 (1H, br s), 7.07 (1H, br d, J = 8.5Hz), 5.
94 (1H, br s, exchangeable) and 2.52 (3H, s); ir (potassium bromide): 3387, 3230br, 1743, 1692, 1623, 1592, 1
577, 1384, 1272 and 1192 cm -1 .

実施例56. ５−クロロ−３−（４−メチルスルフイニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
65g（10.0ミリモル）の1,1−カルボニルジイミダゾール
による1.64g（8.6ミリモル）の４−メチルスルフイニル
−２−チオフエンカルボン酸（実施例１に記載したごと
く合成される）のアシル活性化により対応する反応活性
アシルイミダゾール中間体を得、それは2.87g（23.5ミ
リモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在
下、1.65g（7.8ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドとの結合に直接使用さ
れ、粗黄色生成物を得る。黄色固形物を２−ブタノンと
摩砕すると1.67g（4.36ミリモル，収率56％）の純粋な
５−クロロ−３−（４−メチルスルフイニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
黄色固形物として得る、m.p.204−206℃。Example 56. 5-Chloro-3- (4-methylsulfinyl-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 55. 1.
Acyl activation of 1.64 g (8.6 mmol) 4-methylsulfinyl-2-thiophenecarboxylic acid (synthesized as described in Example 1) with 65 g (10.0 mmol) 1,1-carbonyldiimidazole. Gives the corresponding reaction-active acyl imidazole intermediate which is 1.65 g (7.8 mmol) 5-chloro-2-oxindole-in the presence of 2.87 g (23.5 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. Used directly for coupling with 1-carboxamide to give a crude yellow product. Trituration of the yellow solid with 2-butanone gave 1.67 g (4.36 mmol, 56% yield) of pure 5-chloro-3- (4-methylsulfinyl-2-thenoyl) -2-oxindole-1. -Carboxamide is obtained as a yellow solid, mp 204-206 ° C.

元素分析：C15H11ClN2O4S2として 計算値:C,47.06;H,2.90;N,7.32％ 実測値:C,47.11;H,2.91;N,7.27％ EIMS（m/z）:382/384（M+,7％）、339/341（M+−CHNO,1
6％）、193/195（M+−CHNO−C5H6OS2，基準）および173
（C6H5O2S2,31％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.36（1H,
br s）、8.27（1H,br s）、8.11（1H,d,J＝8.5Hz）、7.
99（1H,br s）、7.13（1H,br d,J＝8.5Hz）および2.88
（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3385、3220br、1721、16
12、1573、1376および1193cm-1。Elemental analysis: C 15 H 11 ClN 2 O 4 S 2 Calculated: C, 47.06; H, 2.90 ; N, 7.32% Found: C, 47.11; H, 2.91 ; N, 7.27% EIMS (m / z) : 382/384 (M + , 7%), 339/341 (M + -CHNO, 1
6%), 193/195 (M + -CHNO-C 5 H 6 OS 2, reference) and 173
(C 6 H 5 O 2 S 2 , 31%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.36 (1H,
br s), 8.27 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.
99 (1H, br s), 7.13 (1H, br d, J = 8.5Hz) and 2.88
(3H, s); ir (potassium bromide): 3385, 3220br, 1721, 16
12, 1573, 1376 and 1193 cm -1 .

実施例57. ５−クロロ−３−（５−スルホンアミド−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 1.48g（7.2ミリモル）の５−スルホンアミド−２−チ
オフエンカルボン酸（実施例30に記載したごとくして合
成される）は1.39g（8.6ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールとの反応によりアシルイミダゾールへ
転換される。中間体アシルイミダゾールは2.2g（18.0ミ
リモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在
下、1.26g（6.0ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイ
ンド−１−カルボキサミドと直接結合して2.34gの粗橙
色固形物を与える。再結晶により1.22g（3.05ミリモ
ル，収率51％）の純粋な５−クロロ−３−（５−スルホ
ンアミド−２−テノイル）−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドを黄−緑色固形物として得る、m.p.22
7−229℃（酢酸）。Example 57. 5-Chloro-3- (5-sulfonamido-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide 1.48 g (7.2 mmol) of 5-sulfonamido-2-thiophenecarboxylic acid (Example (Synthesized as described in 30) is converted to an acyl imidazole by reaction with 1.39 g (8.6 mmol) 1,1'-carbonyldiimidazole. The intermediate acyl imidazole was directly coupled to 1.26 g (6.0 mmol) of 5-chloro-2-oxyindo-1-carboxamide in the presence of 2.2 g (18.0 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. This gives 2.34 g of crude orange solid. Recrystallization yielded 1.22 g (3.05 mmol, 51% yield) of pure 5-chloro-3- (5-sulfonamido-2-thenoyl) -2-oxindole-1.
-Carboxamide is obtained as a yellow-green solid, mp22
7-229 ° C (acetic acid).

元素分析：C14H10ClN3O5S2として 計算値:C,42.06;H,2.52;N,10.51％ 実測値:C,41.78;H,2.48;N,10.15％ EIMS（m/z）:399/401（M+,2％）、356/358（M+−CHNO,2
3％）、193/195（M+−CHNO−C4H5NO2S2，基準）および1
90（C5H4NO3S2,53％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.23
（1H,d,J＝4Hz）、8.05（1H,br d,J＝1.5Hz）、8.02（1
H,d,J＝8.5Hz）、7.71（br s,交換可能）、7.49（1H,d,
J＝4Hz）、6.95（1H,dd,J＝8.5,1.5Hz）および5.56（br
s,交換可能）;ir（臭化カリウム）:3393、3250、3109b
r、1722、1600、1569、1345、1203および1150cm-1。Elemental analysis: C 14 H 10 ClN 3 O 5 S 2 Calculated: C, 42.06; H, 2.52 ; N, 10.51% Found: C, 41.78; H, 2.48 ; N, 10.15% EIMS (m / z) : 399/401 (M + , 2%), 356/358 (M + -CHNO, 2
3%), 193/195 (M + -CHNO-C 4 H 5 NO 2 S 2, reference) and 1
90 (C 5 H 4 NO 3 S 2 , 53%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.23
(1H, d, J = 4Hz), 8.05 (1H, br d, J = 1.5Hz), 8.02 (1
H, d, J = 8.5Hz), 7.71 (br s, replaceable), 7.49 (1H, d,
J = 4Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.5,1.5Hz) and 5.56 (br
s, replaceable); ir (potassium bromide): 3393, 3250, 3109b
r, 1722, 1600, 1569, 1345, 1203 and 1150 cm -1 .

実施例58. ５−クロロ−３−〔５−（Ｎ−メチルスルホンアミド）
−２−テノイル〕−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
95g（12.0ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルによる2.21g（10.0ミリモル）の５−（Ｎ−メチルス
ルホンアミド）−２−チオフエンカルボン酸（実施例２
に記載されているごとく合成される）のアシル活性化に
より対応するアシルイミダゾール中間体がN,N−ジメチ
ルホルムアミド（20ml）中に発生する。この溶液を移
し、3.05g（25.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジンを含む1.75g（8.33ミリモル）の５−クロ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドのN,N
−ジメチルホルムアミド（40ml）溶液に徐々に添加す
る。反応液の酸性後処理により2.96gの黄色がかつた橙
色の固形物を得る。酢酸から再結晶して1.90g（4.59ミ
リモル，収率55％）の純粋な表記化合物を黄色固形物と
して得る、m.p.225−227℃。Example 58. 5-Chloro-3- [5- (N-methylsulfonamide)
2-Thenoyl] -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 55. 1.
2.21 g (10.0 mmol) of 5- (N-methylsulfonamido) -2-thiophenecarboxylic acid with 95 g (12.0 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole (Example 2)
(Synthesized as described in 1) and the corresponding acyl imidazole intermediate is generated in N, N-dimethylformamide (20 ml). The solution was transferred and 1.75 g (8.33 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide N, N containing 3.05 g (25.0 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
-Add slowly to the dimethylformamide (40 ml) solution. Acidic work-up of the reaction gives 2.96 g of a yellowish orange solid. Recrystallize from acetic acid to give 1.90 g (4.59 mmol, 55% yield) of pure title compound as a yellow solid, mp 225-227 ° C.

元素分析：C15H12ClN3O5S2として 計算値:C,43.53;H,2.92;N,10.15％ 実測値:C,43.49;H,2.86;N,10.15％ EIMS（m/z）:413/415（M+,2％）、370/372（M+−CHNO,2
0％）、205（C6H7NO3S2,68％）および193/195（M+−CHN
O−C5H7NO2S2，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.32
（1H,d,J＝4Hz）、8.08（1H,d,J＝1.5Hz）、8.05（1H,
d,J＝8.5Hz）、7.71（br s,交換可能）、7.53（1H,d,J
＝4Hz）、6.97（1H,dd,J＝8.5,1.5Hz）、5.77（1H,br
s,交換可能）および2.54（3H,s）;ir（臭化カリウム）:
3433br、3323br、1731、1607、1566および1151cm-1。Elemental analysis: C 15 H 12 ClN 3 O 5 S 2 Calculated: C, 43.53; H, 2.92 ; N, 10.15% Found: C, 43.49; H, 2.86 ; N, 10.15% EIMS (m / z) : 413/415 (M + , 2%), 370/372 (M + -CHNO, 2
0%), 205 (C 6 H 7 NO 3 S 2 , 68%) and 193/195 (M + -CHN
O-C 5 H 7 NO 2 S 2, reference); 1 HNMR (DMSO-d 6) delta, 8.32
(1H, d, J = 4Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.05 (1H,
d, J = 8.5Hz), 7.71 (br s, replaceable), 7.53 (1H, d, J
= 4Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.5,1.5Hz), 5.77 (1H, br
s, replaceable) and 2.54 (3H, s); ir (potassium bromide):
3433br, 3323br, 1731, 1607, 1566 and 1151 cm -1 .

実施例59. ５−クロロ−３−（５−カルボキシ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成された。1.
00g（5.81ミリモル）の市販の2,5−チオフエンカルボン
酸と1.88g（11.62ミリモル）の1,1′−カルボニルジイ
ミダゾールのN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）溶液
を反応させて活性化アシルイミダゾールを得る。1.11g
（5.28ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール
−１−カルボキサミドおよび1.92g（15.68ミリモル）の
４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチル
ホルムアミド溶液へアシルイミダゾールを徐々に添加す
ると後処理により黄緑色固形物を得る。酢酸中表記化合
物の熱スラリーから最終的な精製が達成される。これに
より、1.51g（4.14ミリモル，収率78％）の５−クロロ
−３−（５−カルボキシ−２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドを黄色固形物として得
る、m.p.274−278℃。Example 59. 5-Chloro-3- (5-carboxy-2-thenoyl)-
2-Oxindole-1-carboxamide The title compound was synthesized according to the method of Example 55. 1.
Reaction of 00 g (5.81 mmol) of commercially available 2,5-thiophenecarboxylic acid with 1.88 g (11.62 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole in N, N-dimethylformamide (15 ml) was used to activate activated acyl. Get imidazole. 1.11g
Acylimidazole was gradually added to a solution of (5.28 mmol) 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 1.92 g (15.68 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in N, N-dimethylformamide. When added, a yellowish green solid is obtained by post-treatment. Final purification is achieved from a hot slurry of the title compound in acetic acid. This gives 1.51 g (4.14 mmol, 78% yield) of 5-chloro-3- (5-carboxy-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide as a yellow solid, mp 274-278 ° C. .

元素分析：C15H9ClN2O5Sとして 計算値:C,49.39;H,2.49;N,7.68％ 実測値:C,49.19;H,2.45;N,7.38％ EIMS（m/z）:364/366（M+,17％）、321/323（M+−CHNO,
73％）、193/195（M+−CHNO−C5H4O2S,98％）および186
（不明，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.10（1H,d,J
＝4Hz）、8.09（1H,d,J＝8.5Hz）、8.03（1H,br d,J＝
1.5Hz）、7.74（1H,d,J＝4Hz）および7.08（1H,dd,J＝
8.5,1.5Hz）;ir（臭化カリウム）:3388、3276br、171
8、1695、1551および1273cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 15 H 9 ClN 2 O 5 S: C, 49.39; H, 2.49; N, 7.68% Found: C, 49.19; H, 2.45; N, 7.38% EIMS (m / z): 364/366 (M + , 17%), 321/323 (M + -CHNO,
73%), 193/195 (M + -CHNO-C 5 H 4 O 2 S, 98%) and 186
(Unknown, standard); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.10 (1H, d, J
= 4Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.03 (1H, br d, J =
1.5Hz), 7.74 (1H, d, J = 4Hz) and 7.08 (1H, dd, J =
8.5,1.5Hz); ir (potassium bromide): 3388, 3276br, 171
8, 1695, 1551 and 1273 cm -1 .

実施例60. ５−クロロ−３−（５−メトキシカルボニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
50g（8.06ミリモル）の４−メトキシカルボニル−２−
チオフエンカルボン酸（実施例９に記載したごとく合成
される）のN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）溶液に
1.57g（9.67ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダゾ
ールを添加する。２時間後反応内容物を1.54g（7.32ミ
リモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミドおよび2.66g（21.75ミリモル）の４−（N,
N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムア
ミド溶液へ徐々に添加する。この反応液の酸性後処理、
続いての過、乾燥および熱酢酸との摩砕により1.88g
（4.97ミリモル，収率68％）の表記化合物を黄色固形物
として得る、m.p.244−246℃。Example 60. 5-Chloro-3- (5-methoxycarbonyl-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 55. 1.
50 g (8.06 mmol) 4-methoxycarbonyl-2-
To a solution of thiophenecarboxylic acid (synthesized as described in Example 9) in N, N-dimethylformamide (15 ml).
1.57 g (9.67 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole are added. After 2 hours 1.54 g (7.32 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 2.66 g (21.75 mmol) of 4- (N,
Slowly add N-dimethylamino) pyridine to the N, N-dimethylformamide solution. Acidic post-treatment of this reaction solution,
1.88 g by subsequent filtration, drying and trituration with hot acetic acid
Obtain the title compound (4.97 mmol, 68% yield) as a yellow solid, mp 244-246 ° C.

元素分析：C16H11ClN2O5Sとして 計算値:C,50.73;H,2.93;N,7.40％ 実測値:C,50.52;H,2.86;N,7.12％ EIMS（m/z）:378/380（M+,1％）、335/337（M+−CONH,7
％）、193/195（M+−CONH−C6H5O2S，基準）、169（C7H
5O8S,35％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.59（1H,d,J＝
1.4Hz）、8.48（1H,br s）、8.06（1H,d,J＝8.5Hz）、
8.05（1H,br s）、7.02（br d,J＝8.5Hz）、4.64（1H,b
r s,交換可能）および3.82（3H,s）;ir（臭化カリウ
ム）:3383、3217br、1746、1590、1375、1279および745
cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 16 H 11 ClN 2 O 5 S: C, 50.73; H, 2.93; N, 7.40% Found: C, 50.52; H, 2.86; N, 7.12% EIMS (m / z): 378/380 (M + , 1%), 335/337 (M + -CONH, 7
%), 193/195 (M + -CONH -C 6 H 5 O 2 S, reference), 169 (C 7 H
5 O 8 S, 35%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.59 (1H, d, J =
1.4Hz), 8.48 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J = 8.5Hz),
8.05 (1H, br s), 7.02 (br d, J = 8.5Hz), 4.64 (1H, b
rs, exchangeable) and 3.82 (3H, s); ir (potassium bromide): 3383, 3217br, 1746, 1590, 1375, 1279 and 745.
cm -1 .

実施例61. ５−クロロ−３−（５−メトキシカルボニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例55の方法に従つて、1.25g（6.71ミリモル）の
５−メトキシカルボニル−２−チオフエンカルボン酸
（実施例11に記載したごとくして合成される）のN,N−
ジメチルホルムアミド溶液に1.19g（7.35ミリモル）の
1,1′−カルボニルジイミダゾールが添加され、活性化
アシル中間体を得る。この中間体の反応液を同じN,N−
ジメチルホルムアミド中の1.29g（6.10ミリモル）の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
および2.02g（16.54ミリモル）の４（N,N−ジメチルア
ミノ）ピリジンに徐々に添加する。酸性後処理続いての
過、乾燥および再結晶により1.29g（3.41ミリモル，
収率56％）の表記化合物を黄色固形物として得る、m.p.
219−221℃（酢酸）。Example 61. 5-Chloro-3- (5-methoxycarbonyl-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide Following the method of Example 55, 1.25 g (6.71 mmol) of 5-methoxycarbonyl- N, N- of 2-thiophenecarboxylic acid (synthesized as described in Example 11)
1.19 g (7.35 mmol) of dimethylformamide solution
1,1'-Carbonyldiimidazole is added to give the activated acyl intermediate. The reaction solution of this intermediate is the same N, N-
1.29 g (6.10 mmol) of 5 in dimethylformamide
-Chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 2.02 g (16.54 mmol) of 4 (N, N-dimethylamino) pyridine are added slowly. Acidic post-treatment 1.29 g (3.41 mmol,
Yield 56%) of the title compound as a yellow solid, mp
219-221 ° C (acetic acid).

元素分析：C16H11ClN2O5Sとして 計算値:C,50.73;H,2.93;N,7.40％ 実測値:C,50.76;H,2.84;N,7.38％ EIMS（m/z）:378/380（M+,2％）、335/337（M+−CONH,1
1％）、193/195（M+−CONH−C6H5O2S，基準）および169
（C7H5O3S,46％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.16（1H,
d,J＝3.9Hz）、8.05（1H,d,J＝8.5Hz）、8.03（1H,br
s）、7.78（1H,d,J＝3.9Hz）、7.02（1H,dd,J＝8.5,2.3
Hz）、5.55（1H,br s,交換可能）および3.84（3H,s）;i
r（臭化カリウム）:3388、3216br、1730、1589、1290お
よび745cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 16 H 11 ClN 2 O 5 S: C, 50.73; H, 2.93; N, 7.40% Found: C, 50.76; H, 2.84; N, 7.38% EIMS (m / z): 378/380 (M + , 2%), 335/337 (M + -CONH, 1
1%), 193/195 (M + -CONH-C 6 H 5 O 2 S, reference) and 169
(C 7 H 5 O 3 S, 46%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.16 (1H,
d, J = 3.9Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.03 (1H, br
s), 7.78 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.5,2.3)
Hz), 5.55 (1H, br s, interchangeable) and 3.84 (3H, s); i
r (potassium bromide): 3388, 3216br, 1730, 1589, 1290 and 745 cm -1 .

実施例62. ５−クロロ−３−（４−N,N−ジメチルカルバミド−２
−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
70g（8.56ミリモル）の４−〔（N,N−ジメチルアミノ）
カルボニル〕−２−チオフエンカルボン酸（実施例５に
記載したごとくして合成される）を1.77g（10.90ミリモ
ル）の1,1−カルボニルジイミダゾールと反応させてア
シルイミダゾール中間体を得、それを、1.64g（7.80ミ
リモル）の５−クロロ−２−オキシインドール、１−カ
ルボキサミドおよび2.57g（21.02ミリモル）の４−（N,
N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムア
ミド溶液へ徐々に添加する。酸性後処理続いての過に
より橙色固形物を得、それを酢酸から２度再結晶して0.
86g（2.19ミリモル，収率28％）の純粋な表記化合物を
0.2当量の酢酸との黄色溶媒複合体として得る、m.p.240
−243℃。Example 62. 5-Chloro-3- (4-N, N-dimethylcarbamide-2
-Thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 55. 1.
70 g (8.56 mmol) of 4-[(N, N-dimethylamino)
Carbonyl] -2-thiophenecarboxylic acid (synthesized as described in Example 5) is reacted with 1.77 g (10.90 mmol) of 1,1-carbonyldiimidazole to give an acylimidazole intermediate, Of 1.64 g (7.80 mmol) of 5-chloro-2-oxindole, 1-carboxamide and 2.57 g (21.02 mmol) of 4- (N,
Slowly add N-dimethylamino) pyridine to the N, N-dimethylformamide solution. Acidic work-up followed by filtration gave an orange solid which was recrystallized twice from acetic acid to 0.
86 g (2.19 mmol, 28% yield) of pure title compound
Obtained as a yellow solvent complex with 0.2 equivalent of acetic acid, mp240
-243 ° C.

元素分析：C17H14ClN3O4S・0.2C2H4O2 計算値:C,51.75;H,3.69;N,10.41％ 実測値:C,51.58;H,3.46;N,10.42％ EIMS（m/z）:391/393（M+,26％）、348/350（M+−CONH,
20％）、193/195（M+−CONH−C7H8NOS，基準）および18
2（C8H8NO2S,46％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.16（1
H,br s）、8.08（1H,d,J＝8.5Hz）、8.04（1H,br s）、
7.95（1H,br s）、7.10（1H,br d,J＝8.5Hz）、6.38（1
H,br s,交換可能）、3.07（3H,br s）および2.98（3H,b
r s）;ir（臭化カリウム）:3390、3233、1744、1622、1
375および1196cm-1。Elemental analysis: C 17 H 14 ClN 3 O 4 S · 0.2C 2 H 4 O 2 Calculated: C, 51.75; H, 3.69 ; N, 10.41% Found: C, 51.58; H, 3.46 ; N, 10.42% EIMS (m / z): 391/393 (M + , 26%), 348/350 (M + -CONH,
20%), 193/195 (M + -CONH-C 7 H 8 NOS, reference) and 18
2 (C 8 H 8 NO 2 S, 46%); 1 HNMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.16 (1
H, br s), 8.08 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.04 (1H, br s),
7.95 (1H, br s), 7.10 (1H, br d, J = 8.5Hz), 6.38 (1
H, br s, replaceable), 3.07 (3H, br s) and 2.98 (3H, b
rs); ir (potassium bromide): 3390, 3233, 1744, 1622, 1
375 and 1196 cm -1 .

実施例63. ５−クロロ−３−〔４−（２−メチル−４−チアゾリ
ル）−２−テノイル〕−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。15
mlのN,N−ジメチルホルムアミド中、1.25g（5.55ミリモ
ル）の４−（２−メチル−４−チアゾリル）−２−チオ
フエンカルボン酸（実施例18に記載されているごとくし
て合成される）が0.98g（6.05ミリモル）の1,1′−カル
ボニルジイミダゾールとの反応によりアシルイミダゾー
ルへ変換される。反応完了後この溶液を滴加ロートへ移
し、1.06g（5.04ミリモル）の５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドおよび1.66g（13.59ミ
リモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N
−ジメチルホルムアミド（50ml）液に徐々に添加する。
酸性後処理続いての取および２−ブタノンでの摩砕に
より0.50g（1.20ミリモル）の表記化合物を黄色固形物
として得る、m.p.238−241℃。Example 63. 5-Chloro-3- [4- (2-methyl-4-thiazolyl) -2-thenoyl] -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 55. . Fifteen
1.25 g (5.55 mmol) of 4- (2-methyl-4-thiazolyl) -2-thiophenecarboxylic acid in ml of N, N-dimethylformamide (synthesized as described in Example 18). Is converted to an acyl imidazole by reaction with 0.98 g (6.05 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole. After completion of the reaction, the solution was transferred to a dropping funnel, and 1.06 g (5.04 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 1.66 g (13.59 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine were added. N, N
-Add slowly to the dimethylformamide (50 ml) solution.
Acidic work-up followed by workup and trituration with 2-butanone gave 0.50 g (1.20 mmol) of the title compound as a yellow solid, mp 238-241 ° C.

元素分析：C18H12ClN3O3S2として 計算値:C,51.73;H,2.90;N,10.06％ 実測値:C,51.63;H,2.95;N,9.75％ EIMS（m/z）:417/419（M+,1％）、374/376（M+−CONH,8
％）、208（C9H6NOS2,34％）、193/195（M+−CONH−C8H
7NS2,20％）および181（C8H7NS2，基準）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.44（1H,br s）、8.13（1H,br s）、8.09
（1H,d,J＝8.4Hz）、7.94（1H,br s）、7.79（1H,s）、
7.10（1H,d,J＝8.4Hz）、4.88（1H,br s,交換可能）お
よび2.71（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3385、2919、17
47、1587、1374、1196および729cm-1。Elemental analysis: C 18 H 12 ClN 3 O 3 S 2 Calculated: C, 51.73; H, 2.90 ; N, 10.06% Found: C, 51.63; H, 2.95 ; N, 9.75% EIMS (m / z) : 417/419 (M + , 1%), 374/376 (M + -CONH, 8
%), 208 (C 9 H 6 NOS 2 , 34%), 193/195 (M + -CONH-C 8 H
7 NS 2 , 20%) and 181 (C 8 H 7 NS 2 , standard); 1 HNMR (DMSO-
d 6 ) Delta, 8.44 (1H, br s), 8.13 (1H, br s), 8.09
(1H, d, J = 8.4Hz), 7.94 (1H, br s), 7.79 (1H, s),
7.10 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.88 (1H, br s, exchangeable) and 2.71 (3H, s); ir (potassium bromide): 3385, 2919, 17
47, 1587, 1374, 1196 and 729 cm -1 .

実施例64. ５−クロロ−３−（５−ブロモ−２−フラノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法を用い、1.91g（10.0ミリモル）の市
販の５−ブロモ−２−フランカルボン酸を10mlのチオニ
ルクロリドに溶解し、窒素雰囲気下１時間加熱還流し、
酸クロリド生成物を回収する。1.75g（8.3ミリモル）の
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドおよび3.05g（25ミリモル）の−４（N,N−ジメチルア
ミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）
溶液を2.09g（10ミリモル）の５−ブロモ−２−フラン
カルボニルクロリドのN,N−ジメチルホルムアミド（10m
l）溶液と反応させる。約45分の反応時間後、250mlの1N
HClに注ぐことにより混合物を酸性化する。生成物を酢
酸から再結晶し、酢酸次いでヘキサンで洗浄後室温にて
真空下一夜乾燥させる。得られる生成物は高真空下イソ
プロパノールと還流して乾燥させ、1.37gの表記化合物
を得る。Example 64. 5-Chloro-3- (5-bromo-2-furanoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide Using the method of Example 32, 1.91 g (10.0 mmol) of commercially available 5-bromo-2-furancarboxylic acid was dissolved in 10 ml of thionyl chloride and heated to reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere. ,
The acid chloride product is recovered. 1.75 g (8.3 mmol) 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 3.05 g (25 mmol) -4 (N, N-dimethylamino) pyridine in N, N-dimethylformamide (40 ml)
The solution was added with 2.09 g (10 mmol) of 5-bromo-2-furancarbonyl chloride N, N-dimethylformamide (10 m
l) React with the solution. After about 45 minutes reaction time, 250ml 1N
Acidify the mixture by pouring it into HCl. The product is recrystallized from acetic acid, washed with acetic acid and then with hexane and dried at room temperature under vacuum overnight. The resulting product is refluxed under high vacuum with isopropanol to dryness to give 1.37 g of the title compound.

元素分析：C14H8BrClN2O4として 計算値:C,43.84;H,2.10;N,7.30％ 実測値:C,43.94;H,2.02;N,7.16％ EIMS（m/z）:382/384（M+,10％）、339/341（M+−CONH,
35％）および193/195（M+−CONH−C4H3BrO，基準）；1H
NMR(DMSO-d6)デルタ、8.50（交換可能）、8.08（1H,d,J
＝8.5Hz）、8.00（1H,br s）、7.81（1H,d,J＝3.5H
z）、7.63（1H,交換可能）、7.16（1H,br d,J＝8.5H
z）、6.90（1H,d,J＝3.5Hz）および5.04（交換可能）;i
r（臭化カリウム）:3382、3220、1735、1723、1620、15
87、1533、1464、1379および1022cm-1。Elemental analysis: C 14 H 8 BrClN 2 O 4 Calculated: C, 43.84; H, 2.10 ; N, 7.30% Found: C, 43.94; H, 2.02 ; N, 7.16% EIMS (m / z): 382 / 384 (M + , 10%), 339/341 (M + −CONH,
35%) and 193/195 (M + -CONH-C 4 H 3 BrO, reference); 1 H
NMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.50 (exchangeable), 8.08 (1H, d, J
= 8.5Hz), 8.00 (1H, br s), 7.81 (1H, d, J = 3.5H
z), 7.63 (1H, replaceable), 7.16 (1H, br d, J = 8.5H
z), 6.90 (1H, d, J = 3.5Hz) and 5.04 (replaceable); i
r (potassium bromide): 3382, 3220, 1735, 1723, 1620, 15
87, 1533, 1464, 1379 and 1022 cm -1 .

実施例65. ５−クロロ−３−（６−クロロニコチノイル）−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。92
4mg（5.70ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルによる823mg（5.22ミリモル）の市販の６−クロロ−
ニコチン酸のアシル活性化により対応する反応活性アシ
ルイミダゾール中間体を得、それは1.57g（12.85ミリモ
ル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下1.0
0g（4.75ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドへの結合に直接使用され、不純
な緑がかつた褐色固形物を与える。この固形物を再結晶
して、400mg（1.14ミリモル，収率24％）の緑がかつた
黄色固形物を得る、m.p.236−238℃（酢酸）。Example 65. 5-Chloro-3- (6-chloronicotinoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 55. 92
823 mg (5.22 mmol) of commercially available 6-chloro- with 4 mg (5.70 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole
Acyl activation of nicotinic acid yielded the corresponding reaction-active acyl imidazole intermediate, which in the presence of 1.57 g (12.85 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
Used directly for coupling 0 g (4.75 mmol) of 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide to give an impure greenish brown solid. Recrystallize the solid to give 400 mg (1.14 mmol, 24% yield) of a greenish yellow solid, mp 236-238 ° C (acetic acid).

元素分析：C15H9Cl2N3O3として 計算値:C,51.45;H,2.59;N,12.00％ 実測値:C,51.54;H,2.54;N,11.69％ EIMS（m/z）:349/351/353（M+,8％）、306/308/310（M+
−CONH,64％）、193/195（M+−CONH−C5H4ClN，基準）
および140/142（C6H3ClNO,61％）。1H-NMR(DMSO-d6)デ
ルタ、8.56（1H,d,J＝2.3Hz）、8.37（br s,交換可
能）、8.07（1H,d,J＝8.5Hz）、8.01（1H,dd,J＝8.2,2.
3Hz）、7.94（1H,d,J＝2.3Hz）、7.60（1H,d,J＝8.2H
z）、7.41（br s,交換可能）、7.11（1H,dd,J＝8.5,2.3
Hz）および4.93（br s,交換可能）。ir（臭化カリウ
ム）:3390、3210（br）、1730、1580、1380、1290、111
0および820cm-1。Elemental analysis: C 15 H 9 Cl 2 N 3 O 3 Calculated: C, 51.45; H, 2.59 ; N, 12.00% Found: C, 51.54; H, 2.54 ; N, 11.69% EIMS (m / z) : 349/351/353 (M + , 8%), 306/308/310 (M +
-CONH, 64%), 193/195 (M + -CONH-C 5 H 4 ClN, standard)
And 140/142 (C 6 H 3 ClNO, 61%). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.56 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.37 (br s, exchangeable), 8.07 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.01 (1H, dd , J = 8.2,2.
3Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2H)
z), 7.41 (br s, replaceable), 7.11 (1H, dd, J = 8.5,2.3
Hz) and 4.93 (br s, interchangeable). ir (potassium bromide): 3390, 3210 (br), 1730, 1580, 1380, 1290, 111
0 and 820 cm -1 .

実施例66. ５−フルオロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。32
9mg（2.02ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエンカ
ルボン酸（Iriarte,J.ら,J.Het.Chem.,13,393（1976）
に従つて合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解した358mg（2.21ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾリドは607m
g（4.96ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下、直接357mg（1.84ミリモル）の５−フルオ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドへ結合
させる。得られる粗黄色生成物を再結晶して189mg（0.5
58ミリモル，収率30％）の黄色固形物を得る、m.p.224
−226℃（酢酸）。Example 66. 5-Fluoro-3- (4-chloro-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 55. 32
9 mg (2.02 mmol) 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid (Iriarte, J. et al., J. Het. Chem., 13 , 393 (1976).
Was prepared according to the method described above) was mixed with 358 mg (2.21 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, the intermediate imidazolide being 607 m
Coupling directly to 357 mg (1.84 mmol) of 5-fluoro-2-oxindole-1-carboxamide in the presence of g (4.96 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. The resulting crude yellow product was recrystallized to yield 189 mg (0.5
(58 mmol, 30% yield) yellow solid, mp 224
-226 ° C (acetic acid).

元素分析：C14H8ClFN2O3Sとして 計算値:C,49.64;H,2.38;N,8.27％ 実測値:C,49.41;H,2.28;N,8.12％ EIMS（m/z）:338/340（M+,4％）、295/297（M+−CONH,1
9％）、177（M+−CONH−C4H3ClS，基準）および145/147
（C5H2ClOS,39％）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、8.80（br
s,交換可能）、8.42（1H,d,J＝1.8Hz）、8.04（1H,dd,
J＝9.0,5.8Hz）、7.80（1H,dd,J＝10.5、2.1Hz）、7.74
（1H,br s）、7.30（br s,交換可能）、6.74（1H,ddd,J
＝10.1,9.0,2.1Hz）および5.00（br s,交換可能）;ir
（臭化カリウム）:3392、3242（br）、3112、1743、158
8、1381、1182および838cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 ClFN 2 O 3 S: C, 49.64; H, 2.38; N, 8.27% Found: C, 49.41; H, 2.28; N, 8.12% EIMS (m / z): 338/340 (M + , 4%), 295/297 (M + -CONH, 1
9%), 177 (M + -CONH-C 4 H 3 ClS, reference) and 145/147
(C 5 H 2 ClOS, 39%); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.80 (br
s, replaceable), 8.42 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.04 (1H, dd,
J = 9.0,5.8Hz), 7.80 (1H, dd, J = 10.5, 2.1Hz), 7.74
(1H, br s), 7.30 (br s, replaceable), 6.74 (1H, ddd, J
= 10.1, 9.0, 2.1Hz) and 5.00 (br s, exchangeable); ir
(Potassium bromide): 3392, 3242 (br), 3112, 1743, 158
8, 1381, 1182 and 838 cm -1 .

実施例67. ５−トリフルオロメチル−３−（４−クロロ−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物を生産するのに使用される実験法は実施例
55のものを採用する。388mg（2.39ミリモル）の４−ク
ロロ−２−チオフエンカルボン酸（Iriarte,J.ら,J.He
t.Chem.,13,393（1976），に従つて合成される）は420m
g（2.59ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダゾール
との反応によりアシルイミダゾールへ転換される。中間
体４−クロロ−２−チオフエン−（１−イミダゾ）カル
ボキサミドは657mg（5.37ミリモル）の４−（N,N−ジメ
チルアミノ）ピリジンの存在下、486mg（1.99ミリモ
ル）の−５−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドへ直接結合させ、634mg（1.63
ミリモル,82％）の表記化合物を黄色固形物として得
る、m.p.164−166℃。Example 67. 5-Trifluoromethyl-3- (4-chloro-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The experimental procedure used to produce the title compound is the example.
Use 55. 388 mg (2.39 mmol) 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid (Iriarte, J. et al., J. He
t.Chem., 13 , 393 (1976)) is 420m
It is converted to an acylimidazole by reaction with g (2.59 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole. The intermediate 4-chloro-2-thiophene- (1-imidazo) carboxamide was added in the presence of 657 mg (5.37 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine to 486 mg (1.99 mmol) of -5-trifluoromethyl. 2-Oxindole-1-carboxamide directly coupled to 634 mg (1.63
(Mmol, 82%) of the title compound is obtained as a yellow solid, mp 164-166 ° C.

元素分析：C15H8ClF3N2O3Sとして 計算値:C,46.34;H,2.07;N,7.21％ 実測値:C,46.29;H,2.07;N,7.79％ EIMS（m/z）:388/390（M+,7％）、345/347（M+−CONH,2
5％）、227（M+−CONH−CH4H3ClS，基準）および145/14
7（C5H2ClOS,26％）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、9.10（b
r s,交換可能）、8.63（1H,d,J＝1.1Hz）、8.46（1H,
s）、8.20（1H,d,J＝8.4Hz）、7.69（1H,d,J＝1.1H
z）、7.30（br s,交換可能）、7.20（1H,dd,J＝8.4,1.4
Hz）および5.28（br s,交換可能）;ir（臭化カリウ
ム）:3397、3233（br）、1747、1583、1324、1270、118
8および1122cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 15 H 8 ClF 3 N 2 O 3 S: C, 46.34; H, 2.07; N, 7.21% Actual value: C, 46.29; H, 2.07; N, 7.79% EIMS (m / z ): 388/390 (M + , 7%), 345/347 (M + −CONH, 2
5%), 227 (M + -CONH-CH 4 H 3 ClS, reference) and 145/14
7 (C 5 H 2 ClOS, 26%); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 9.10 (b
rs, replaceable), 8.63 (1H, d, J = 1.1Hz), 8.46 (1H,
s), 8.20 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.1H)
z), 7.30 (br s, replaceable), 7.20 (1H, dd, J = 8.4,1.4
Hz) and 5.28 (br s, interchangeable); ir (potassium bromide): 3397, 3233 (br), 1747, 1583, 1324, 1270, 118.
8 and 1122 cm -1 .

実施例68. ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−（Ｎ−エチル）カルボキサミド 表記化合物は実施例55に記載した実験法に従つて合成
される。412mg（2.54ミリモル）の1,1′−カルボニルジ
イミダゾールによる381mg（2.34ミリモル）の４−クロ
ロ−２−チオフエンカルボン酸のアシル活性化により対
応する反応活性なアシルイミダゾールを得、それは644m
g（5.27ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下、466mg（1.95ミリモル）の６−クロロ−２
−オキシインドール−１−（Ｎ−エチル）カルボキサミ
ドとの結合に直接使用され445mg（59％）の粗黄色固形
物を得る。再結晶により純粋な表記化合物（200mg,0.52
2ミリモル），収率27％）を黄色結晶性固形物として得
る、m.p.164−166℃（酢酸）。Example 6 8. 6-chloro-3- (4-chloro-2-thenoyl) -2-
Oxindole-1- (N-ethyl) carboxamide The title compound is synthesized according to the experimental procedure described in Example 55. Acyl activation of 381 mg (2.34 mmol) 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid with 412 mg (2.54 mmol) 1,1'-carbonyldiimidazole gave the corresponding reactive acyl imidazole, which was 644 m
In the presence of g (5.27 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 466 mg (1.95 mmol) 6-chloro-2
Used directly for coupling with -oxindole-1- (N-ethyl) carboxamide to give 445 mg (59%) of crude yellow solid. Recrystallized pure title compound (200 mg, 0.52
2 mmol), yield 27%) as a yellow crystalline solid, mp 164-166 ° C (acetic acid).

元素分析：C16H12Cl2N2O3Sとして 計算値:C,50.14;H,3.16;N,7.31％ 実測値:C,49.95;H,3.01;N,7.21％ EIMS（m/z）:382/384/386（M+,5％）、311/313/315（M+
−C3H5NO,21％）、193/195（M+−C3H5NO，C4H3ClS，基
準）および145/147（C5H2ClOS,40％）。1H-NMR(DMSO-
d6)デルタ、9.43（br s,交換可能）、8.34（1H,d,J＝1.
8Hz）、8.12（1H,d,J＝1.9Hz）、8.04（1H,d,J＝8.2H
z）、7.74（1H,br s）、7.04（1H,dd,J＝8.2,1.9Hz）、
4.92（br s,交換可能）、3.29（2H,br q,J＝7.3Hz）お
よび1.13（3H,t,J＝7.3Hz）。ir（臭化カリウム）:333
6、3084、1720、1530、1375、1196および809cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 16 H 12 Cl 2 N 2 O 3 S: C, 50.14; H, 3.16; N, 7.31% Actual value: C, 49.95; H, 3.01; N, 7.21% EIMS (m / z ): 382/384/386 (M + , 5%), 311/313/315 (M +
-C 3 H 5 NO, 21% ), 193/195 (M + -C 3 H 5 NO, C 4 H 3 ClS, reference) and 145/147 (C 5 H 2 ClOS, 40%). 1 H-NMR (DMSO-
d 6 ) Delta, 9.43 (br s, replaceable), 8.34 (1H, d, J = 1.
8Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.2H)
z), 7.74 (1H, br s), 7.04 (1H, dd, J = 8.2,1.9Hz),
4.92 (br s, replaceable), 3.29 (2H, br q, J = 7.3Hz) and 1.13 (3H, t, J = 7.3Hz). ir (potassium bromide): 333
6, 3084, 1720, 1530, 1375, 1196 and 809 cm -1 .

実施例69. ５−フルオロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチル）カルボキ
サミド 表記化合物の製造に実施例55の実験法が用いられた。
390mg（2.40ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエン
カルボン酸（Iriarte,J.ら,J.Het.Chem.,13393（1976）
に従つて合成された）を481mg（2.60ミリモル）の1,1′
−カルボニルジイミダゾールと反応させてアシルイミダ
ゾール中間体を得、それは500mg（2.00ミリモル）の５
−フルオロ−２−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブ
チル）カルボキサミドおよび659mg（5.39ミリモル）の
４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチル
ホルムアミド溶液に徐々に添加する。酸性後処理、続い
ての再結晶により表記化合物を（260mg、0.66ミリモ
ル、収率33％）黄色固形物として得る、m.p.202−205℃
（酢酸） 元素分析：C18H16ClFN2O3Sとして 計算値:C,54.75;H,4.08;N,7.10％ 実測値:C,54.21;H,3.76;N,6.94％ EIMS（m/z）:394/396（M+,1％）、295/297（M+−C5H9N
O,28％）、177（M+−C5H9NO−C4H3ClS，基準）および14
5/147（C5H2ClOS,24％）．1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、9.5
5（bs s,交換可能）、8.37（1H,d,J＝1.1Hz）、8.05（1
H,dd,J＝9.0、5.2Hz）、7.81（1H,dd,J＝10.5,2.0H
z）、7.73（1H,br s）、6.73（1H,ddd,J＝10.5、9.0、
2.0Hz）、4.13（br s,交換可能）および1.38（9H,s）.i
r（臭化カリウム）:3305、3075、2988、1721、1615、15
48、1193および835cm-1． 実施例70. ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物を製造するのに使用する実験方法は実施例
55からのものが採用された。463mg（2.85ミリモル）の
４−クロロ−２−チオフエンカルボン酸（Iriarte,J.
ら,J.Het.Chem.,13,393（1976）に従つて合成される）
が500mg（3.09ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダ
ゾールとの反応によりアシルイミダゾールへ転換され
る。中間体４−クロロ−２−チオフエン−（１−イミダ
ゾ）カルボキサミドは783mg（6.41ミリモル）の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、500mg（2.37
ミリモル）の６−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドに直接結合させて、665mgの不純な緑が
かつた黄色固形物を得る。再結晶により450mg（1.27ミ
リモル、収率53％）の表記化合物を黄色固形物として得
る、m.p.231−233（酢酸）。Example 69. 5-Fluoro-3- (4-chloro-2-thenoyl) -2
-Oxindole-1- (Nt-butyl) carboxamide The experimental procedure of Example 55 was used to prepare the title compound.
390 mg (2.40 mmol) 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid (Iriarte, J. et al., J. Het. Chem., 13 393 (1976).
Was synthesized according to the procedure of 481 mg (2.60 mmol) of 1,1 ′
-Reaction with carbonyldiimidazole to give the acyl imidazole intermediate, which is 500 mg (2.00 mmol) of 5
-Fluoro-2-oxindole-1- (Nt-butyl) carboxamide and 659 mg (5.39 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in N, N-dimethylformamide solution are added slowly. Acidic work-up followed by recrystallization gave the title compound (260 mg, 0.66 mmol, 33% yield) as a yellow solid, mp 202-205 ° C.
(Acetic acid) Elemental analysis: Calculated as C 18 H 16 ClFN 2 O 3 S: C, 54.75; H, 4.08; N, 7.10% Actual value: C, 54.21; H, 3.76; N, 6.94% EIMS (m / z): 394/396 (M + , 1%), 295/297 (M + -C 5 H 9 N
O, 28%), 177 ( M + -C 5 H 9 NO-C 4 H 3 ClS, reference) and 14
5/147 (C 5 H 2 ClOS, 24%). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 9.5
5 (bs s, replaceable), 8.37 (1H, d, J = 1.1Hz), 8.05 (1
H, dd, J = 9.0, 5.2Hz), 7.81 (1H, dd, J = 10.5,2.0H
z), 7.73 (1H, br s), 6.73 (1H, ddd, J = 10.5, 9.0,
2.0Hz), 4.13 (br s, replaceable) and 1.38 (9H, s) .i
r (potassium bromide): 3305, 3075, 2988, 1721, 1615, 15
48, 1193 and 835 cm -1 . Example 70. 6-chloro-3- (4-chloro-2-thenoyl) -2-
Oxindole-1-carboxamide The experimental methods used to prepare the title compounds are described in the Examples.
Those from 55 were adopted. 463 mg (2.85 mmol) 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid (Iriarte, J.
Et al., J. Het. Chem., 13 , 393 (1976))
Is converted to an acylimidazole by reaction with 500 mg (3.09 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole. The intermediate 4-chloro-2-thiophene- (1-imidazo) carboxamide was 783 mg (6.41 mmol) 4-.
In the presence of (N, N-dimethylamino) pyridine, 500 mg (2.37
6-chloro-2-oxindole-1-
Directly coupled to carboxamide to give 665 mg of impure greenish yellow solid. Recrystallization gives 450 mg (1.27 mmol, 53% yield) of the title compound as a yellow solid, mp 231-233 (acetic acid).

元素分析：C14H8Cl2N2O3Sとして 計算値:C,47.34;H,2.27;N,7.89％ 実測値:C,47.11;H,2.11;N,7.73％ EIMS（m/z）:354/356/358（M+,5％）、311/313/315（M+
−CONH,15％）、193/195（M+−CONH−C4H3ClS，基準）
および145/147（C5H2ClOS,49％）．1H-NMR(DMSO-d6)デ
ルタ、8.80（br s,交換可能）8.31（1H,d,J＝1.1Hz）、
8.10（1H,d,J＝2.2Hz）、8.03（1H,d,J＝8.2Hz）、7.74
（1H,br s）、7.36（br s,交換可能）、7.04（1H,dd,J
＝8.2、2.2Hz）および5.32（br s,交換可能）.ir（臭化
カリウム）:3398、3191（br）、1749、1726、1587、136
8、1196および807cm-1． 実施例71. ３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。83
1mg（5.11ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエンカ
ルボン酸（Iriarte,J.ら,J.Het.Chem.,13,393（1976）
に従つて合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解した897mg（5.53ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾリドは1.40
g（11.49ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピ
リジン存在下750mg（4.26ミリモル）の２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドと直接結合させる。得られ
る粗黄色生成物（803mg、収率59％）を酢酸から再結晶
すると376mg（1.17ミリモル、収率27％）の綿毛状の黄
色結晶を得る、m.p.221−223℃。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 Cl 2 N 2 O 3 S: C, 47.34; H, 2.27; N, 7.89% Actual value: C, 47.11; H, 2.11; N, 7.73% EIMS (m / z ): 354/356/358 (M + , 5%), 311/313/315 (M +
-CONH, 15%), 193/195 ( M + -CONH-C 4 H 3 ClS, reference)
And 145/147 (C 5 H 2 ClOS, 49%). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.80 (br s, exchangeable) 8.31 (1 H, d, J = 1.1 Hz),
8.10 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.74
(1H, br s), 7.36 (br s, replaceable), 7.04 (1H, dd, J
= 8.2, 2.2Hz) and 5.32 (br s, exchangeable) .ir (potassium bromide): 3398, 3191 (br), 1749, 1726, 1587, 136
8, 1196 and 807 cm -1 . Example 71. 3- (4-Chloro-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 55. 83
1 mg (5.11 mmol) 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid (Iriarte, J. et al., J. Het. Chem., 13 , 393 (1976)
Was prepared according to the method described above) was mixed with 897 mg (5.53 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, the intermediate imidazolide being 1.40.
Direct coupling with 750 mg (4.26 mmol) of 2-oxindole-1-carboxamide in the presence of g (11.49 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. Recrystallization of the resulting crude yellow product (803 mg, 59% yield) from acetic acid yields 376 mg (1.17 mmol, 27% yield) of fluffy yellow crystals, mp 221-223 ° C.

元素分析：C14H9ClN2O3Sとして 計算値:C,52.42;H,2.83;N,8.74％ 実測値:C,52.04;H,2.62;N,8.51％ EIMS（m/z）:320/322（M+,3％）、277/279（M+−CONH,6
％）、159（M+−CONH−C4H3ClS，基準）および145/147
（C5H2ClOS,50％）．1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、8.10（1
H,br s）、8.09（1H,d,J＝8.5Hz）、7.95（br s）、7.8
3（br s）、7.75（br s）、7.30（br）、7.08（br）お
よび4.92（br s,交換可能）;ir（臭化カリウム）:339
2、3243（br）、3117、1744、1591、1379、1268および1
183cm-1。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 9 ClN 2 O 3 S: C, 52.42; H, 2.83; N, 8.74% Found: C, 52.04; H, 2.62; N, 8.51% EIMS (m / z): 320/322 (M + , 3%), 277/279 (M + -CONH, 6
%), 159 (M + -CONH -C 4 H 3 ClS, reference) and 145/147
(C 5 H 2 ClOS, 50%). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.10 (1
H, br s), 8.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.95 (br s), 7.8
3 (br s), 7.75 (br s), 7.30 (br), 7.08 (br) and 4.92 (br s, interchangeable); ir (potassium bromide): 339
2, 3243 (br), 3117, 1744, 1591, 1379, 1268 and 1
183 cm -1 .

実施例72. ５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法を用いて合成される。42
7mg（2.62ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエンカ
ルボン酸（Iriarte,J,ら,J.Het.Chem.,13,393（1976）
に従つて合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解した461mg（2.84ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールと反応させて活性化されたアシルイミ
ダゾールを得る。500mg（2.19ミリモル）の５−フルオ
ロ−６−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミドおよび721mg（5.90ミリモル）の４−（N,N−ジメ
チルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド溶
液へアシルイミダゾールを徐々に添加すると、酸性後処
理後粗黄色固形物（635mg、収率78％）を得る。酢酸か
ら再結晶すると黄褐色結晶性固形物（390mg、1.05ミリ
モル、収率48％）を得る、m.p.235−237℃。Example 72. 5-Fluoro-6-chloro-3- (4-chloro-2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized using the method of Example 55. 42
7 mg (2.62 mmol) of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid (Iriarte, J, et al., J. Het. Chem., 13 , 393 (1976)
Is prepared according to the method described above) with 461 mg (2.84 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide to give the activated acylimidazole. Acyl to 500 mg (2.19 mmol) of 5-fluoro-6-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 721 mg (5.90 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in N, N-dimethylformamide solution Imidazole is added slowly to give a crude yellow solid (635 mg, 78% yield) after acidic workup. Recrystallize from acetic acid to give a tan crystalline solid (390 mg, 1.05 mmol, 48% yield), mp 235-237 ° C.

元素分析：C14H7Cl2FN2O3Sとして 計算値:C,45.05;H,1.89;N,7.51％ 実測値:C,44.81;H,1.87;N,7.44％ EIMS（m/z）:372/374/376（M+,7％）、329/331/333（M+
−CONH,23％）、211/213（M+−CONH−C4H3ClS，基準）
および145/147（C5H2ClOS,33％）．1H-NMR(DMSO-d6)デ
ルタ、9.00（br s,交換可能）、8.62（1H,d,J＝1.2H
z）、8.14（1H,d,J＝7.2Hz）、8.02（1H,d,J＝11.2H
z）、7.69（1H,d,J＝1.2Hz）、7.25（br s,交換可能）
および4.32（br s,交換可能）.ir（臭化カリウム）:338
6、3231、1715、1610、1580、1464、1366および1183cm
-1． 実施例73. ６−クロロ−３−（５−ブロモ−３−フロイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物を製造するのに使用される実験方法は実施
例55から採用された。750mg（3.93ミリモル）の５−ブ
ロモ−３−焦性粘液酸（Amaral.L.ら,J.O.C.,41,2350
（1976）に従つて合成される）は690mg（4.25ミリモ
ル）の1,1′−カルボニルジイミダゾールとの反応によ
りアシルイミダゾールへ変換される。中間体５−ブロモ
−３−フラン−（１−イミダゾ）カルボキサミドは1.08
g（8.83ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下、689mg（3.27ミリモル）の６−クロロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドと直接結合さ
せて、500mg（収率40％）の不純な緑がかつた黄色固形
物を得る。再結晶により143mg（0.37ミリモル、11％）
の純粋な表記化合物を緑がかつた固形物として得る、m.
p.232−234℃（酢酸）。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 7 Cl 2 FN 2 O 3 S: C, 45.05; H, 1.89; N, 7.51% Actual value: C, 44.81; H, 1.87; N, 7.44% EIMS (m / z ): 372/374/376 (M + , 7%), 329/331/333 (M +
-CONH, 23%), 211/213 ( M + -CONH-C 4 H 3 ClS, reference)
And 145/147 (C 5 H 2 ClOS, 33%). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Delta, 9.00 (br s, exchangeable), 8.62 (1H, d, J = 1.2H
z), 8.14 (1H, d, J = 7.2Hz), 8.02 (1H, d, J = 11.2H
z), 7.69 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.25 (br s, replaceable)
And 4.32 (br s, exchangeable) .ir (potassium bromide): 338
6, 3231, 1715, 1610, 1580, 1464, 1366 and 1183 cm
-1 . Example 7 3. 6-chloro-3- (5-bromo-3-furoyl) -2-
Oxindole-1-carboxamide The experimental procedure used to prepare the title compound was taken from Example 55. 750 mg (3.93 mmol) 5-bromo-3-pyrogenic mucilic acid (Amaral. L. et al., JOC, 41 , 2350).
(Synthesized according to 1976) is converted to an acyl imidazole by reaction with 690 mg (4.25 mmol) 1,1'-carbonyldiimidazole. The intermediate 5-bromo-3-furan- (1-imidazo) carboxamide was 1.08
In the presence of g (8.83 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 689 mg (3.27 mmol) 6-chloro-2
Direct coupling with oxindole-1-carboxamide gives 500 mg (40% yield) of impure greenish yellow solid. 143 mg (0.37 mmol, 11%) by recrystallization
To obtain the pure title compound of as a greenish solid, m.
p.232-234 ° C (acetic acid).

元素分析：C14H8BrClN2O4として 計算値:C,43.83;H,2.10;N,7.30％ 実測値:C,43.54;H,2.00;N,7.19％ EIMS（m/z）:382/384/386（M+,11％）、339/341/343（M
+−CONH,30％）、260/262（M+−CONH−Br,90％）、232/
234（不明,90％）、193/195（M+−CONH−C4H3BrO,92
％）および173/175（C5H2BrO2，基準）．1H-NMR(DMSO-d
6)デルタ、8.43（br s,交換可能）、8.40（1H,br s）、
8.14（1H,d,J＝1.8Hz）、7.92（1H,d,J＝8.2Hz）、7.54
（br s,交換可能）、7.15（1H,dd,J＝8.2、1.9Hz）、6.
96（1H,d,J＝1.8Hz）および4.04（br s,交換可能）;ir
（臭化カリウム）:3470、3389、3305（br）、1757、171
8、1579、1387、1198、1122および915cm-1． 実施例74. ５−フルオロ−３−（５−ブロモ−３−フロイル）−２
−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチル）カルボキ
サミド 実施例55の実験方法が表記化合物の合成に使用され
る。641mg（3.36ミリモル）の５−ブロモ−３−焦性粘
液酸（Amaral,L.ら,J.O.C.,41,2350（1976）に従つて合
成される）を590mg（3.64ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールと反応させてアシルイミダゾール中間
体を得、それは700mg（2.80ミリモル）の５−フルオロ
−２−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチル）カル
ボキサミドおよび923mg（7.56ミリモル）の４−（N,N−
ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミ
ド溶液へ徐々に添加する。酸性後処理で粗表記化合物を
（777mg、収率66％）黄褐色固形物として得る。再結晶
により256mg（0.60ミリモル、収率22％）の灰色がかつ
た白色の結晶性固形物を得る、m.p.190−192℃（アセト
ニトリル）。Elemental analysis: C 14 H 8 BrClN 2 O 4 Calculated: C, 43.83; H, 2.10 ; N, 7.30% Found: C, 43.54; H, 2.00 ; N, 7.19% EIMS (m / z): 382 / 384/386 (M + , 11%), 339/341/343 (M
+ -CONH, 30%), 260/262 (M + -CONH-Br, 90%), 232 /
234 (unknown, 90%), 193/195 (M + -CONH-C 4 H 3 BrO, 92
%) And 173/175 (C 5 H 2 BrO 2 , reference). 1 H-NMR (DMSO-d
6 ) Delta, 8.43 (br s, replaceable), 8.40 (1H, br s),
8.14 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.54
(Br s, replaceable), 7.15 (1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 6.
96 (1H, d, J = 1.8Hz) and 4.04 (br s, exchangeable); ir
(Potassium bromide): 3470, 3389, 3305 (br), 1757, 171
8, 1579, 1387, 1198, 1122 and 915 cm -1 . Example 74. 5-Fluoro-3- (5-bromo-3-furoyl) -2
-Oxindole-1- (Nt-butyl) carboxamide The experimental method of Example 55 is used for the synthesis of the title compound. 641 mg (3.36 mmol) of 5-bromo-3-pyrogenic mucus acid (synthesized according to Amaral, L. et al., JOC, 41 , 2350 (1976)) was 590 mg (3.64 mmol) of 1,1'- Reaction with carbonyldiimidazole yielded the acyl imidazole intermediate, which was 700 mg (2.80 mmol) 5-fluoro-2-oxindole-1- (Nt-butyl) carboxamide and 923 mg (7.56 mmol) 4- ( N, N-
Gradually add dimethylamino) pyridine to the N, N-dimethylformamide solution. Acidic work-up gives the crude title compound (777 mg, 66% yield) as a tan solid. Recrystallization gave 256 mg (0.60 mmol, 22% yield) of a grayish white crystalline solid, mp 190-192 ° C (acetonitrile).

元素分析：C18H16BrFN2O4として 計算値:C,51.08;H,3.81;N,6.62％ 実測値:C,50.98;H,3.57;N,6.61％ EIMS（m/z）423/425（M+,1％）、323/325（M+−C5H10N
O,35％）、244（M+−C5H10NO−Br,基準）、216（不明,9
5％）および57（C4H9,99％）；1H-NMR(DMSO-d6)デル
タ、9.07（br s,交換可能）、8.44（1H,d,J＝1.4Hz）、
8.10（1H,dd,J＝9.0、4.1Hz）、7.67（1H,dd,J＝9.5、
2.8Hz）、6.96（1H,d,J＝1.4Hz）、6.91（1H,ddd,J＝9.
5、9.0、2.8Hz）、3.93（br s,交換可能）および1.36
（9H,s）;ir（臭化カリウム）:3300、3205、2960、172
0、1550、1179および820cm-1． 実施例75. ５−クロロ−３−（５−ブロモ−３−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
00g（4.83ミリモル）の５−ブロモ−３−チオフエンカ
ルボン酸（J.Am.Chem.Soc.,76,2445（1954）に記載され
ているごとく合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルム
アミドに溶解した848mg（5.23ミリモル）の1,1′−カル
ボニルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾリドは
1.33g（10.89ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン存在下848mg（4.02ミリモル）の５−クロ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドと直接
的に結合させる。得られる粗緑色生成物（1.22g、収率7
6％）は再結晶により540mg（1.35ミリモル、収率34％）
の黄色固形物を与える、m.p.238−240℃（酢酸）。Elemental analysis: C 18 H 16 BrFN 2 O 4 Calculated: C, 51.08; H, 3.81 ; N, 6.62% Found: C, 50.98; H, 3.57 ; N, 6.61% EIMS (m / z) 423 / 425 (M + , 1%), 323/325 (M + -C 5 H 10 N
O, 35%), 244 (M + -C 5 H 10 NO-Br, standard), 216 (unknown, 9
5%) and 57 (C 4 H 9 , 99%); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 9.07 (br s, exchangeable), 8.44 (1H, d, J = 1.4 Hz),
8.10 (1H, dd, J = 9.0, 4.1Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.5,
2.8Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 9.
5, 9.0, 2.8Hz), 3.93 (br s, replaceable) and 1.36
(9H, s); ir (potassium bromide): 3300, 3205, 2960, 172
0, 1550, 1179 and 820 cm -1 . Example 75. 5-Chloro-3- (5-bromo-3-thenoyl) -2-
Oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized according to the method of Example 55. 1.
00 g (4.83 mmol) 5-bromo-3-thiophenecarboxylic acid (synthesized as described in J. Am. Chem. Soc., 76 , 2445 (1954)) in 5 ml N, N-dimethyl. Mixing with 848 mg (5.23 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole dissolved in formamide, the intermediate imidazolide
Direct coupling with 848 mg (4.02 mmol) 5-chloro-2-oxindole-1-carboxamide in the presence of 1.33 g (10.89 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. The crude green product obtained (1.22 g, yield 7
6%) was recrystallized from 540 mg (1.35 mmol, yield 34%)
Mp 238-240 ° C. (acetic acid).

元素分析：C14H8BrClN2O3Sとして 計算値:C,42.07;H,2.02;N,7.01％ 実測値:C,42.26;H,1.98;N,6.99％ EIMS（m/z）:398/400/402（M+,39％）、355/357/359（M
+−CONH,基準）、276/278（M+−CONH−Br,30％）、およ
び193/195（M+−CONH−C4H3BrS,75％）；1H-NMR(DMSO-d
6)デルタ、8.36（br s,交換可能）、8.09（1H,d,J＝8.5
Hz）、8.08（1H,d,J＝1.6Hz）、7.85（1H,d,J＝2.0H
z）、7.52（br s,交換可能）、7.49（1H,d,J＝1.6H
z）、7.16（1H,dd,J＝8.5、2.0Hz）および3.73（br s,
交換可能）;ir（臭化カリウム）:3389、3218（br）、17
44、1585、1391、1272および1194cm-1． 実施例76. ５−クロロ−３−（５−クロロ−２−チオフエンアセチ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法を用いて合成される。1.
00g（5.66ミリモル）の５−クロロ−２−チオフエン酢
酸（Ford,ら,J.Am.Chem.Soc.,72,2109（1950）に従つて
合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解
した995mg（6.13ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾールと反応させると活性化されたアシルイミダゾー
ルを得る。994mg（4.72ミリモル）の５−クロロ−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドおよび1.44g（1
1.79ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジ
ンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液へアシルイミダゾ
ールを徐々に添加すると不純な褐色がかつた灰色の固形
物（1.52g、収率87％）を得る。酢酸から再結晶して表
記化合物を灰色の結晶性固形物（387mg,1.05ミリモル、
収率22％）として得る、m.p.238−241℃。Elemental analysis: Calculated as C 14 H 8 BrClN 2 O 3 S: C, 42.07; H, 2.02; N, 7.01% Actual value: C, 42.26; H, 1.98; N, 6.99% EIMS (m / z): 398/400/402 (M + , 39%), 355/357/359 (M
+ -CONH, reference), 276/278 (M + -CONH-Br, 30%), and 193/195 (M + -CONH-C 4 H 3 BrS, 75%); 1 H-NMR (DMSO-d
6 ) Delta, 8.36 (br s, replaceable), 8.09 (1H, d, J = 8.5
Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.0H
z), 7.52 (br s, replaceable), 7.49 (1H, d, J = 1.6H
z), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 2.0Hz) and 3.73 (br s,
Exchangeable); ir (potassium bromide): 3389, 3218 (br), 17
44, 1585, 1391, 1272 and 1194 cm -1 . Example 76. 5-Chloro-3- (5-chloro-2-thiopheneacetyl) -2-oxindole-1-carboxamide The title compound is synthesized using the method of Example 55. 1.
00 g (5.66 mmol) of 5-chloro-2-thiopheneacetic acid (synthesized according to Ford, et al., J. Am. Chem. Soc., 72 , 2109 (1950)) in 5 ml of N, N-dimethylformamide. Reacting with 995 mg (6.13 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole dissolved in 1 gives the activated acyl imidazole. 994 mg (4.72 mmol) of 5-chloro-2-
Oxindole-1-carboxamide and 1.44 g (1
1.79 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in N, N-dimethylformamide solution was added slowly to give impure brownish gray solid (1.52 g, 87% yield) To get Recrystallize from acetic acid to give the title compound as a gray crystalline solid (387 mg, 1.05 mmol,
Yield 22%), mp 238-241 ° C.

元素分析：C15H10Cl2N2O3Sとして 計算値:C,48.74;H,2.68;N,7.51％ 実測値:C,48.79;H,2.73;N,7.59％ EIMS（m/z）:368/370/272（M+,4％）、324/326/328（M+
−CONH,4％）、237/239（M+−C5H4ClS,49％）および194
/195（M+−CONH−C5H4ClS，基準）；1H-NMR(DMSO-d6)デ
ルタ、8.52（br s,交換可能）、8.07（1H,d,J＝8.5H
z）、7.80（1H,d,J＝2.6Hz）、7.12（1H,dd,J＝8.5、2.
6Hz）、6.94（1H,d,J＝4.1Hz）、6.90（1H,d,J＝4.1H
z）、4.43（2H,s）および3.71（br s,交換可能）;ir
（臭化カリウム）:3392、3249（br）、1724、1695、166
4、1582、1381、1287、1202、995および847cm-1． 実施例77. ５−クロロ−３−（５−メチルチオ−1,3,4−オキサジ
アゾール−２−イル）−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド 実施例32の方法を用い、958mg（4.55ミリモル）の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
および1.50g（12.28ミリモル）の４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド（30m
l）溶液を975mg（5.46ミリモル）の５−メチルチオ−1,
3,5−オキサジアゾール−２−カルボニルクロリド（米
国特許第4,001,238号）と反応させる。酸性後処理後、
不純な橙色固形物（1.25g、収率78％）を得る。熱氷酢
酸に懸濁し、続いて過すると純粋な表記化合物（710m
g、2.01ミリモル、44％）を明るい黄色固形物として得
る、m.p.297−299℃。Elemental analysis: Calculated as C 15 H 10 Cl 2 N 2 O 3 S: C, 48.74; H, 2.68; N, 7.51% Actual value: C, 48.79; H, 2.73; N, 7.59% EIMS (m / z ): 368/370/272 (M + , 4%), 324/326/328 (M +
-CONH, 4%), 237/239 ( M + -C 5 H 4 ClS, 49%) and 194
/ 195 (M + -CONH-C 5 H 4 ClS, reference); 1 H-NMR (DMSO -d 6) delta, 8.52 (br s, exchangeable), 8.07 (1H, d, J = 8.5H
z), 7.80 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.
6Hz), 6.94 (1H, d, J = 4.1Hz), 6.90 (1H, d, J = 4.1H)
z), 4.43 (2H, s) and 3.71 (br s, exchangeable); ir
(Potassium bromide): 3392, 3249 (br), 1724, 1695, 166
4, 1582, 1381, 1287, 1202, 995 and 847 cm -1 . Example 77. 5-Chloro-3- (5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-oxindole-1-carboxamide Using the method of Example 32, 958 mg (4.55 mmol ) Of 5
-Chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 1.50 g (12.28 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in N, N-dimethylformamide (30 m
l) 975 mg (5.46 mmol) of 5-methylthio-1,
React with 3,5-oxadiazole-2-carbonyl chloride (US Pat. No. 4,001,238). After acidic post-treatment,
An impure orange solid (1.25 g, 78% yield) is obtained. Suspend in hot glacial acetic acid followed by passage of pure title compound (710m
g, 2.01 mmol, 44%) as a light yellow solid, mp 297-299 ° C.

元素分析：C13H9ClN4O4Sとして 計算値:C,44.26;H,2.57;N,15.88％ 実測値:C,44.37;H,2.52;N,15.66％ EIMS（m/z）352/354（M+,4％）、309/311（M+−CONH,12
％）および193/195（M+−CONH−C3H4N2OS，基準）；1H-
NMR(DMSO-d6)デルタ、8.54（br s,交換可能）、8.00（1
H,d,J＝8.6Hz）、7.86（1H,d,J＝2.5Hz）、7.18（br s,
交換可能）、6.95（1H,dd,J＝8.6、2.5Hz）、4.04（br
s,交換可能）および2.72（3H,s）;ir（臭化カリウム）:
3496、3348、3107、1728、1551、1442、1306、1216およ
び849cm-1． 実施例78. ３−エトキシ−５−イソオキサゾールカルボン酸メチル 3.53g（24.67ミリモル）の市販の３−ヒドロキシ−５
−イソオキサゾールカルボン酸メチルを50mlのメチレン
クロリドに懸濁した液を撹拌しながら、30mlのメチレン
クロリドに溶解したテトラフルオロホウ酸トリエチルオ
キソニウム（5.62g、29.60ミリモル）の溶液を室温で滴
加する。一夜撹拌後、反応液を水（２×30ml）、５％炭
酸水素ナトリウム（２×30ml）および水でもう１度洗浄
する。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下濃
縮して表記化合物（3.61g、収率86％）を明るい黄色固
形物として得る、m.p.77−79℃。1 H-NMR(DMSO-d6)デルタ、6.65（1H,s）、3.93（2H,q,J
＝7.4Hz）、3.87（3H,s）および1.21（3H,t,J＝7.4H
z）;EIMS（m/z）:171（M+,48％）、156（M+−CH3,4
％）、143（C5H5NO4,31％）、112（C4H2NO3,12％）およ
び69（C3H3NO，基準）;ir（臭化カリウム）:3105、174
4、1611、1441、1241、1106、974および797cm-1． 実施例79. ３−エトキシ−５−イソオキサゾールカルボン酸 実施例78に従つて合成された３−エトキシ−５−イソ
オキサゾールカルボン酸メチルを75mlの2N水酸化ナトリ
ウムに加えた溶液を室温で10分間撹拌し、氷浴中で冷却
して濃塩酸でpH3まで酸性化する。沈殿する固形物を
過して集める。残つた所望の生成物は水性液を固体塩
化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出（３×100m
l）することにより単離される。この方法により全部で
2.46g（収率89％）の表記化合物が得られる。この試料
はアセトニトリルから再結晶される、m.p.210−213℃。Elemental analysis: Calculated as C 13 H 9 ClN 4 O 4 S: C, 44.26; H, 2.57; N, 15.88% Found: C, 44.37; H, 2.52; N, 15.66% EIMS (m / z) 352 / 354 (M + , 4%), 309/311 (M + -CONH, 12
%) And 193/195 (M + -CONH-C 3 H 4 N 2 OS, reference); 1 H-
NMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.54 (br s, exchangeable), 8.00 (1
H, d, J = 8.6Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.18 (br s,
Exchangeable), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.5Hz), 4.04 (br
s, replaceable) and 2.72 (3H, s); ir (potassium bromide):
3496, 3348, 3107, 1728, 1551, 1442, 1306, 1216 and 849 cm -1 . Example 78. Methyl 3-ethoxy-5-isoxazolecarboxylate 3.53 g (24.67 mmol) of commercially available 3-hydroxy-5.
A solution of triethyloxonium tetrafluoroborate (5.62 g, 29.60 mmol) in 30 ml of methylene chloride is added dropwise at room temperature while stirring a suspension of methyl isoxazolecarboxylate in 50 ml of methylene chloride. . After stirring overnight, the reaction is washed once more with water (2 x 30 ml), 5% sodium hydrogen carbonate (2 x 30 ml) and water. The organic layer is dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give the title compound (3.61 g, 86% yield) as a light yellow solid, mp 77-79 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 6.65 (1H, s), 3.93 (2H, q, J
= 7.4Hz), 3.87 (3H, s) and 1.21 (3H, t, J = 7.4H)
z); EIMS (m / z ): 171 (M +, 48%), 156 (M + -CH 3, 4
%), 143 (C 5 H 5 NO 4 , 31%), 112 (C 4 H 2 NO 3 , 12%) and 69 (C 3 H 3 NO, reference); ir (potassium bromide): 3105, 174
4, 1611, 1441, 1241, 1106, 974 and 797 cm -1 . Example 79. 3-Ethoxy-5-isoxazolecarboxylic acid A solution of methyl 3-ethoxy-5-isoxazolecarboxylate synthesized according to Example 78 in 75 ml of 2N sodium hydroxide at room temperature for 10 minutes. Stir, cool in an ice bath and acidify to pH 3 with concentrated hydrochloric acid. Collect the solid that precipitates. The remaining desired product was the aqueous solution saturated with solid sodium chloride and extracted with ethyl acetate (3 x 100 m
l) to isolate. This way
2.46 g (89% yield) of the title compound are obtained. This sample is recrystallized from acetonitrile, mp 210-213 ° C.

元素分析：C6H7NO4として 計算値:C,45.86;H,4.49;N,8.92％ 実測値:C,45.80;H,4.32;N,8.87％ EIMS（m/z）:157（M+−CH3,22％）、129（C4H3NO4,70
％）、112（C4H2NO3,15％）および69（C3H3NO，基
準）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、6.51（1H,s）、3.91（2
H,q,J＝7.4Hz）および1.20（3H,t,J＝7.4Hz）;ir（臭化
カリウム）:3136（br）、1726、1626、1238および984cm
-1． 実施例80. ５−クロロ−３−（３−エトキシイソオキサゾール−５
−イル−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例55の実験方法が表記化合物の製造に使用され
る。実施例79に従つて合成された1.50g（9.55ミリモ
ル）の３−エトキシ−５−イソオキサゾールカルボン酸
メチルを1.68g（10.34ミリモル）の1,1′−カルボニル
ジイミダゾールと反応させアルシイミダゾール中間体を
得、それは1.68g（7.96ミリモル）の５−クロロ−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドおよび2.62g（2
1.48ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジ
ンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液に徐々に添加す
る。酸性後処理により、粗表記化合物を橙−黄色固形物
（2.43g、収率87％）。熱氷酢酸に懸濁し、続いての
過により、純粋な表記化合物を明るい黄色固形物（1.75
g、5.00ミリモル、収率63％）として得る、m.p.260−26
2℃。Elemental analysis: C 6 H 7 NO 4 Calculated: C, 45.86; H, 4.49 ; N, 8.92% Found: C, 45.80; H, 4.32 ; N, 8.87% EIMS (m / z): 157 (M + -CH 3 , 22%), 129 (C 4 H 3 NO 4 , 70
%), 112 (C 4 H 2 NO 3 , 15%) and 69 (C 3 H 3 NO, reference); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 6.51 (1H, s), 3.91 (2
H, q, J = 7.4Hz) and 1.20 (3H, t, J = 7.4Hz); ir (potassium bromide): 3136 (br), 1726, 1626, 1238 and 984cm
-1 . Example 80. 5-Chloro-3- (3-ethoxyisoxazole-5)
-Yl-2-oxindole-1-carboxamide The experimental method of Example 55 is used for the preparation of the title compound. 1.50 g (9.55 mmol) of methyl 3-ethoxy-5-isoxazolecarboxylate synthesized according to Example 79 was reacted with 1.68 g (10.34 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole alcyimidazole intermediate. Which gave 1.68 g (7.96 mmol) of 5-chloro-2-
Oxindole-1-carboxamide and 2.62 g (2
1.48 mmol) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in N, N-dimethylformamide is slowly added. Acidic post-treatment gave the crude title compound as an orange-yellow solid (2.43 g, 87% yield). The pure title compound was suspended in hot glacial acetic acid followed by filtration to give a bright yellow solid (1.75
g, 5.00 mmol, yield 63%), mp 260-26
2 ° C.

元素分析：C15H12ClN3O5として 計算値:C,51.51;H,3.46;N,12.01％ 実測値:C,51.57;H,3.22;N,11.89％ EIMS（m/z）:349/351（M+,10％）、306/308（M+−CONH,
45％）、235/237（M+−C5H8NO2,20％）および193/195
（M+−CONH,C5H7NO2,44％）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、
8.76（br s,交換可能）、8.01（1H,d,J＝8.6Hz）、7.97
（1H,d,J＝2.2Hz）、7.30（br s,交換可能）6.96（1H,d
d,J＝8.6、2.2Hz）、6.30（1H,s）、4.98（br s,交換可
能）、3.86（2H,q,J＝7.4Hz）および1.21（3H,t,J＝7.4
Hz）;ir（臭化カリウム）:3315、3228（br）、1748、16
73、1549、1370、843および819cm-1． 実施例81. ５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸メチル ５−メトキシカルボニル−２−チオフエンカルボン酸
（1.50g、8.06ミリモル）を15mlのチオニルクロリドに
加えた懸濁液を撹拌しながら、２時間還流する。反応液
を室温まで冷却し、ほとんど無色油状物となるまで真空
下濃縮するとそれは真空下結晶化する。この固形物を5m
lのクロロホルムに溶解し、アセトアミドオキシム（Elo
yら,Helv.Chim.Acta.,45,441（1962）に従つて合成され
る）およびトリエチルアミン（897mg,1.24ml,8.86ミリ
モル）をクロロホルム（30ml）に加えた混合物に室温で
滴加する。添加が完了したら、溶液を室温で１時間撹拌
し、水で洗浄する（２×20ml）。有機層を乾燥させ（硫
酸マグネシウム）、蒸発させて残渣をトルエンと摩砕す
ると中間体Ｏ−（２−メトキシカルボニル−５−テノイ
ル）アセトアミドオキシム、1.55g（収率80％）を白色
固形物として得る、m.p.150−152℃。1H-NMR(DMSO-d6)
デルタ、8.03（1H,d,J＝3.9Hz）、7.83（1H,d,J＝3.9H
z）、6.54（br s,交換可能）、3.85（3H,s）および1.80
（3H,s）． この物質は更に精製することなく使用される。Elemental analysis: Calculated as C 15 H 12 ClN 3 O 5 : C, 51.51; H, 3.46; N, 12.01% Found: C, 51.57; H, 3.22; N, 11.89% EIMS (m / z): 349 / 351 (M + , 10%), 306/308 (M + -CONH,
45%), 235/237 (M + -C 5 H 8 NO 2 , 20%) and 193/195
(M + -CONH, C 5 H 7 NO 2 , 44%); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta,
8.76 (br s, replaceable), 8.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.97
(1H, d, J = 2.2Hz), 7.30 (br s, replaceable) 6.96 (1H, d
d, J = 8.6, 2.2Hz), 6.30 (1H, s), 4.98 (br s, replaceable), 3.86 (2H, q, J = 7.4Hz) and 1.21 (3H, t, J = 7.4)
Hz); ir (potassium bromide): 3315, 3228 (br), 1748, 16
73, 1549, 1370, 843 and 819 cm -1 . Example 8 1. Methyl 5- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2-thiophenecarboxylic acid 5-methoxycarbonyl-2-thiophenecarboxylic acid (1.50 g, 8.06 mmol) ) Is added to 15 ml of thionyl chloride and the suspension is stirred and refluxed for 2 hours. The reaction is cooled to room temperature and concentrated under vacuum to an almost colorless oil which crystallizes under vacuum. 5m of this solid
Dissolve in l chloroform and add acetamide oxime (Elo
y et al., synthesized according to Helv. Chim. Acta., 45 , 441 (1962)) and triethylamine (897 mg, 1.24 ml, 8.86 mmol) in chloroform (30 ml) are added dropwise at room temperature to the mixture. When the addition is complete, the solution is stirred at room temperature for 1 hour and washed with water (2 x 20 ml). The organic layer was dried (magnesium sulphate), evaporated and the residue triturated with toluene to yield intermediate O- (2-methoxycarbonyl-5-thenoyl) acetamidoxime, 1.55 g (80% yield) as a white solid. Obtain, mp 150-152 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 )
Delta, 8.03 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.9H)
z), 6.54 (br s, replaceable), 3.85 (3H, s) and 1.80
(3H, s). This material is used without further purification.

1.43g（5.90ミリモル）のＯ−（２−メトキシカルボ
ニル−５−テノイル）アセトアミドオキシムを75mlのト
ルエンに懸濁し、一夜加熱還流させる。真空下溶媒を除
去し、残渣を少量のトルエンと摩砕すると、1.10g（83
％）の表記化合物を灰色がかつた白色の結晶性固形物と
して得る、m.p.154−156℃。この物質は更に精製するこ
となく直接使用される。1.43 g (5.90 mmol) O- (2-methoxycarbonyl-5-thenoyl) acetamidooxime are suspended in 75 ml toluene and heated to reflux overnight. The solvent was removed under vacuum and the residue was triturated with a little toluene to give 1.10 g (83
%) Of the title compound as a grayish white crystalline solid, mp 154-156 ° C. This material is used directly without further purification.

高分解能質量分析:224.0241、計算値:224.0256。High resolution mass spectrometry: 224.0241, calculated: 224.0256.

EIMS（m/z）:224（M+,98％）および193（M+−CH3O，基
準；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、8.01（1H,d,J＝4.3Hz）、
7.92（1H,d,J＝4.3Hz）、3.88（3H,s）および2.41（3H,
s）． 実施例82. ５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸 実施例81に従つて合成された５−（３、メチル−1,2,
4−オキサジアゾール−５−イル）−２−チオフエンカ
ルボン酸メチルを35mlの2N水酸化ナトリウムに加えた混
合物を5mlのエタノールで希釈し、65℃に30分間暖め
る。反応液を氷浴中で冷却し、濃塩酸でpH2まで酸性化
する。過および乾燥すると870mg（収率85％）の表記
化合物を灰色がかつた白色の固形物として得る。分析用
試料はメタノールから再結晶した、 m.p.226−228℃。EIMS (m / z): 224 (M + , 98%) and 193 (M + -CH 3 O, reference; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 8.01 (1H, d, J = 4.3Hz) ,
7.92 (1H, d, J = 4.3Hz), 3.88 (3H, s) and 2.41 (3H,
s). Example 82. 5- (3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2-thiophenecarboxylic acid 5- (3, methyl-1,2, synthesized according to Example 81. 2,
A mixture of methyl 4-oxadiazol-5-yl) -2-thiophenecarboxylate in 35 ml 2N sodium hydroxide is diluted with 5 ml ethanol and warmed to 65 ° C for 30 minutes. The reaction is cooled in an ice bath and acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. After drying and drying, 870 mg (85% yield) of the title compound are obtained as an off-white solid. The analytical sample was recrystallized from methanol, mp 226-228 ° C.

元素分析：C8H6N2O3Sとして 計算値:C,45.70;H,2.88;N,13.33％ 実測値:C,45.57;H,2.75;N,13.37％ EIMS（m/z）:210（M+，基準）および153（M+−C2H3NO,9
9％）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、7.97（1H,d,J＝3.9H
z）、7.82（1H,d,J＝3.9Hz）および2.40（3H,s）;ir
（臭化カリウム）:3112（br）、1699、1289、1112およ
び840cm-1．Elemental analysis: Calculated as C 8 H 6 N 2 O 3 S: C, 45.70; H, 2.88; N, 13.33% Found: C, 45.57; H, 2.75; N, 13.37% EIMS (m / z): 210 (M + , standard) and 153 (M + −C 2 H 3 NO, 9
9%); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) delta, 7.97 (1H, d, J = 3.9H
z), 7.82 (1H, d, J = 3.9Hz) and 2.40 (3H, s); ir
(Potassium bromide): 3112 (br), 1699, 1289, 1112 and 840 cm -1 .

フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０９ 417/14 ２０９ 417/14 ２０９ // Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/41 ＡＢＥ 31/41 ＡＢＥ 31/425 ＡＡＨ 31/425 ＡＡＨ 31/44 ＡＤＤ 31/44 ＡＤＤ 31/445 ＡＢＧ 31/445 ＡＢＧ 31/495 ＡＥＤ 31/495 ＡＥＤ (72)発明者 ゲイリー・リチャード・シュルテ アメリカ合衆国コネチカット州ストーニ ントン，ウィリアムズ・ストリート ６ (56)参考文献 特開 昭60−209564（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−243068（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−78765（ＪＰ，Ａ)Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Office reference number FI Technical display location C07D 413/06 209 C07D 413/06 209 417/14 209 417/14 209 // A61K 31/40 A61K 31/40 31/41 ABE 31/41 ABE 31/425 AAH 31/425 AAH 31/44 ADD 31/44 ADD 31/445 ABG 31/445 ABG 31/495 AED 31/495 AED (72) Inventor Gary Richard Schulte Williams Street, Stonington, Connecticut, USA 6 (56) Reference JP-A-60-209564 (JP, A) JP-A-60-243068 (JP, A) JP-A-61-78765 (JP, A)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】式 （式中、ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、（C1−C6）アルキル、
（C3−C8）シクロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)mR
3、OR4、COR4またはCONR4R5であり； ＹはＨ、Ｆ、Cl、Br、（C1−C6）アルキル、（C3−C8）
シクロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)qR17、OR18、
COR18またはCONR18R19であり； R1はＨ、炭素原子数２から10のアルカノイル、炭素原子
数５から７のシクロアルキルカルボニル、炭素数７〜10
のフェニルアルカノイル、クロロベンゾイル、メトキシ
ベンゾイル、テノイル、オメガ−アルコキシカルボニル
アルカノイル（前記アルコキシは１から３の炭素原子を
持ち、および前記アルカノイルは３から５の炭素原子を
持つ）、炭素原子数２から10のアルコキシカルボニル、
フェノキシカルボニル、１−（アシロキシ）アルキル
（その中でアシルは１から４の炭素原子を持ちおよび前
記アルキルは２から４の炭素原子を持つ）、１−（アル
コキシカルボニルオキシ）アルキル（その中で前記アル
コキシは２から５の炭素原子を持ち、および前記アルキ
ルは１から４の炭素原子を持つ）、炭素原子数１から３
のアルキル、炭素原子数１から３のアルキルスルホニ
ル、メチルフェニルスルホニルまたはジアルキルホスホ
ナート（その中で前記アルキルの各々が１から３の炭素
原子を持つ）であり； R2はCOR6、CONR7R8、（C1−C6）アルキル、（C3−C8）
シクロアルキル、フェニルまたは一または二置換フェニ
ル（その中で置換基または置換基群は各々Cl、Ｆ、Br、
（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシまたはCF3
であり； またはQ2−A1であり； ＡはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COO
R11、CONR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR
9R11、N(R9)COR11、SO2NR9R11、 ＢはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR13、S(O)tR14、COOR
15、CONR13R15、CN、NO2、COR14、CH2OR15、OCOR14、NR
13R15、N(R13)COR15またはSO2NR13R15であり； ＡおよびＢが両方ともＨではあり得ず；またはＡおよび
Ｂは一緒になってQ1の同じ環炭素に結合してオキソを形
成するか、またはＡがＨでない場合、Ｂは前記のごとく
定義されるかまたは（C1−C4）アルキルであり； A1はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CO
NR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N
(R9)COR11またはSO2NR9R11であり； Q1は であり； Q2は であり； ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々ゼロ、１または２であ
り； ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはNR11であり； W1およびW2は各々Ｏ、ＳまたはNR10であり、もしW1およ
びW2の１つがＯ、ＳまたはNR10の場合、他はＯまたはＳ
であり；R3、R6、R10、R14およびR17は各々（C1−C6）
アルキルまたはフェニルであり；R5、R8、R11、R15およ
びR19は各々Ｈ、（C1−C6）アルキルまたはフェニルで
あり、R4、R7、R9、R13およびR18は各々、Ｈまたは（C1
−C6）アルキルであり；およびR12はＨ、Ｆ、Cl、Br、C
F3または（C1−C6）アルキルである） の化合物およびその医薬として適当な塩。1. A formula (In the formula, X is H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl,
(C 3 -C 8 ) Cycloalkyl, NO 2 , CF 3 , CN, SH, S (O) m R
3 , OR 4 , COR 4 or CONR 4 R 5 ; Y is H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ).
Cycloalkyl, NO 2 , CF 3 , CN, SH, S (O) q R 17 , OR 18 ,
COR 18 or CONR 18 R 19 ; R 1 is H, alkanoyl having 2 to 10 carbon atoms, cycloalkylcarbonyl having 5 to 7 carbon atoms, 7 to 10 carbon atoms
Phenylalkanoyl, chlorobenzoyl, methoxybenzoyl, thenoyl, omega-alkoxycarbonylalkanoyl (wherein said alkoxy has 1 to 3 carbon atoms and said alkanoyl has 3 to 5 carbon atoms), 2 to 10 carbon atoms Alkoxycarbonyl,
Phenoxycarbonyl, 1- (acyloxy) alkyl (wherein acyl has 1 to 4 carbon atoms and said alkyl has 2 to 4 carbon atoms), 1- (alkoxycarbonyloxy) alkyl (wherein Alkoxy has 2 to 5 carbon atoms, and said alkyl has 1 to 4 carbon atoms), C 1 to 3
An alkyl of 1 to 3 carbons, an alkylsulphonyl having 1 to 3 carbon atoms, a methylphenylsulphonyl or a dialkylphosphonate, in which each of said alkyls has 1 to 3 carbon atoms; R 2 is COR 6 , CONR 7 R 8, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 8)
Cycloalkyl, phenyl or mono- or di-substituted phenyl, in which the substituent or groups of substituents are Cl, F, Br,
(C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or CF 3
And Or Q 2 -A 1 ; A is H, F, Cl, Br, I, CF 3 , OR 9 , S (O) p R 10 , COO
R 11 , CONR 9 R 11 , CN, NO 2 , COR 10 , CH 2 OR 11 , OCOR 10 , NR
9 R 11 , N (R 9 ) COR 11 , SO 2 NR 9 R 11 , B is H, F, Cl, Br, I, CF 3 , OR 13 , S (O) t R 14 , COOR
15 , CONR 13 R 15 , CN, NO 2 , COR 14 , CH 2 OR 15 , OCOR 14 , NR
13 R 15 , N (R 13 ) COR 15 or SO 2 NR 13 R 15 ; A and B cannot both be H; or A and B together bond to the same ring carbon of Q 1. To form oxo, or when A is not H, B is defined as above or is (C 1 -C 4 ) alkyl; A 1 is F, Cl, Br, I, CF 3 , OR 9 , S (O) p R 10 , COOR 11 , CO
NR 9 R 11 , CN, NO 2 , COR 10 , CH 2 OR 11 , OCOR 10 , NR 9 R 11 , N
(R 9 ) COR 11 or SO 2 NR 9 R 11 ; Q 1 is And Q 2 is M, n, p, q and t are each zero, 1 or 2; W and Z are each O, S or NR 11 ; W 1 and W 2 are each O, S or NR 10 . Yes, if one of W 1 and W 2 is O, S or NR 10 , the other is O or S
R 3 , R 6 , R 10 , R 14 and R 17 are each (C 1 -C 6 ).
Alkyl or phenyl; R 5 , R 8 , R 11 , R 15 and R 19 are each H, (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl, and R 4 , R 7 , R 9 , R 13 and R 18 is H or (C 1
-C 6) alkyl; and R 12 is H, F, Cl, Br, C
F 3 or (C 1 -C 6 ) alkyl) and its pharmaceutically suitable salts. 【請求項２】Q1が または であり、およびQ2が である特許請求の範囲第１項記載の化合物。2. Q 1 is Or And Q 2 is The compound according to claim 1, which is: 【請求項３】ＷおよびW1が各々ＯまたはＳである特許請
求の範囲第２項記載の化合物。3. The compound according to claim 2, wherein W and W 1 are each O or S. 【請求項４】ＸおよびＹが各々Ｈ、Ｆ、Cl、NO2、（C1
−C3）アルキルまたはCF3であり、およびR2がCOR6、CON
R7R8または（C1−C6）アルキルである特許請求の範囲第
１−３項のいずれか１項に記載の化合物。4. X and Y are each H, F, Cl, NO 2 , (C 1
-C 3) alkyl or CF 3, and R 2 is COR 6, CON
R 7 R 8 or (C 1 -C 6) compounds according to any one of the ranges 1-3 wherein alkyl as claimed. 【請求項５】ＡがＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、OR9、CN、N
O2、COR10、CH2OR11、またはN(R9)COR11であり、および
ＢがＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、OR13、CN、NO2、COR14、CH2
OR15またはN(R13)COR15であり、またはＡおよびＢが一
緒になりQ1の同じ環炭素に結合してオキソを形成する
か、またはＡがＨでない場合、Ｂは前記のごとくである
かまたは（C1−C3）アルキルであり；およびA1がＦであ
る特許請求の範囲第１−４項のいずれか１項に記載の化
合物。5. A is H, F, Cl, Br, CF 3 , OR 9 , CN, N
O 2 , COR 10 , CH 2 OR 11 , or N (R 9 ) COR 11 , and B is H, F, Cl, Br, CF 3 , OR 13 , CN, NO 2 , COR 14 , CH 2
OR 15 or N (R 13 ) COR 15 , or when A and B are taken together to bond to the same ring carbon of Q 1 to form oxo, or when A is not H, then B is as defined above. there are a or (C 1 -C 3) alkyl; and a 1 is a compound according to any one of the ranges 1-4 wherein the claims are F. 【請求項６】ｎがゼロまたは１である特許請求の範囲第
１−５項のいずれか１項に記載の化合物。6. A compound according to any one of claims 1-5, wherein n is zero or one. 【請求項７】R1がＨである特許請求の範囲第１−６項の
いずれか１項に記載の化合物。7. The compound according to any one of claims 1-6, wherein R 1 is H. 【請求項８】式 （式中、ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、（C1−C6）アルキル、
（C3−C8）シクロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)mR
3、OR4、COR4またはCONR4R5であり； ＹはＨ、Ｆ、Cl、Br、（C1−C6）アルキル、（C3−C8）
シクロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)qR17、OR18ま
たはCONR18R19であり； R1はＨであり； R20はCOR6、CONR7R8、フェニルまたは一または二置換フ
ェニル（ここで置換基または置換基群は各々Cl、Ｆ、B
r、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシまたはC
F3であり； Ｑは またはQ2−A1であり； ＡはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COO
R11、CONR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR
9R11、N(R9)COR11、SO2NR9R11、 であり； ＢはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR13、S(O)tR14、COOR
15、CONR13R15、CN、NO2、COR14、CH2OR15、OCOR14、NR
13R15、N(R13)COR15またはSO2NR13R15であり； ＡおよびＢが両方ともＨではあり得ず、またはＡおよび
Ｂは一緒になってQ1の同じ環炭素に結合してオキソを形
成するか、またはＡがＨでない場合Ｂは先に定義された
ごとくかまたは（C1−C4）アルキルであり； A1はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CO
NR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N
(R9)COR11またはSO2NR9R11であり； Q1は であり； Q2は であり； ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々ゼロ、１または２であ
り； ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはNR11であり； W1およびW2は各々Ｏ、ＳまたはNR10であり、もしW1およ
びW2の１つがＯ、ＳまたはNR10の場合、他はＯまたはＳ
であり； R3、R6、R10、R14およびR17は各々（C1−C6）アルキル
またはフェニルであり；R5、R8、R11、R15およびR19は
各々Ｈ、（C1−C6）アルキルまたはフェニルであり；
R4、R7、R9、R13およびR18は各々Ｈまたは（C1−C6）ア
ルキルであり；R12はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3または（C1−
C6）アルキルである） の化合物の製造方法であって、 式 Ｑ−（CH2）nCOOH （式中Ｑおよびｎは先に定義したとおりである） の化合物を反応不活性溶媒中反応不活性雰囲気下、過剰
モルの1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応させ、
その生成物を式 （式中、Ｘ、ＹおよびR20は前に定義したとおり） の置換２−オキシインドールと、反応不活性溶媒中反応
不活性雰囲気下、塩基性試薬を存在させて約０−50℃に
て反応させることを特徴とする方法。8. A formula (In the formula, X is H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl,
(C 3 -C 8 ) Cycloalkyl, NO 2 , CF 3 , CN, SH, S (O) m R
3 , OR 4 , COR 4 or CONR 4 R 5 ; Y is H, F, Cl, Br, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ).
Cycloalkyl, NO 2, CF 3, CN , SH, be a S (O) q R 17, OR 18 or CONR 18 R 19; R 1 is an H; R 20 is COR 6, CONR 7 R 8, phenyl Or mono- or di-substituted phenyl (wherein the substituent or groups of substituents are Cl, F, B respectively)
r, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or C
F 3 ; Q is Or Q 2 -A 1 ; A is H, F, Cl, Br, I, CF 3 , OR 9 , S (O) p R 10 , COO
R 11 , CONR 9 R 11 , CN, NO 2 , COR 10 , CH 2 OR 11 , OCOR 10 , NR
9 R 11 , N (R 9 ) COR 11 , SO 2 NR 9 R 11 , B is H, F, Cl, Br, I, CF 3 , OR 13 , S (O) t R 14 , COOR
15 , CONR 13 R 15 , CN, NO 2 , COR 14 , CH 2 OR 15 , OCOR 14 , NR
13 R 15 , N (R 13 ) COR 15 or SO 2 NR 13 R 15 ; A and B cannot both be H, or A and B together bond to the same ring carbon of Q 1. To form oxo, or B is as defined above if A is not H or (C 1 -C 4 ) alkyl; A 1 is F, Cl, Br, I, CF 3 , OR 9 , S (O) p R 10 , COOR 11 , CO
NR 9 R 11 , CN, NO 2 , COR 10 , CH 2 OR 11 , OCOR 10 , NR 9 R 11 , N
(R 9 ) COR 11 or SO 2 NR 9 R 11 ; Q 1 is And Q 2 is M, n, p, q and t are each zero, 1 or 2; W and Z are each O, S or NR 11 ; W 1 and W 2 are each O, S or NR 10 . Yes, if one of W 1 and W 2 is O, S or NR 10 , the other is O or S
R 3 , R 6 , R 10 , R 14 and R 17 are each (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl; R 5 , R 8 , R 11 , R 15 and R 19 are each H, (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl;
R 4, R 7, R 9 , R 13 and R 18 are each H or (C 1 -C 6) alkyl; R 12 is H, F, Cl, Br, CF 3 or (C 1 -
C 6 ) Alkyl), wherein the compound of formula Q- (CH 2 ) nCOOH (wherein Q and n are as defined above) is reacted inert in a solvent. Reacting with an excess mole of 1,1′-carbonyldiimidazole under an atmosphere,
Formula the product (Wherein X, Y and R 20 are as defined above) with a substituted 2-oxindole in a reaction-inert solvent in a reaction-inert atmosphere in the presence of a basic reagent at about 0-50 ° C. A method characterized by reacting.
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