JP2506216B2 - Anti-inflammatory analgesic external preparation - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、有効成分としてフルルビプロフェンを含有
する消炎鎮痛外用剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an anti-inflammatory analgesic external preparation containing flurbiprofen as an active ingredient.

［従来の技術］ フルルビプロフェンは、強力な抗炎症および鎮痛作用
を有する非ステロイド性抗炎症薬で、経口投与剤として
臨床で用いられている。[Prior Art] Flurbiprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug having a strong anti-inflammatory and analgesic effect, and is clinically used as an orally administered drug.

ところが、経口剤の非ステロイド形消炎鎮痛剤は、薬
効が強力である反面、胃部不快感食欲不振などの胃腸障
害を始めとする種々の副作用があるといわれている。However, oral non-steroidal anti-inflammatory analgesics have strong drug efficacy, but are said to have various side effects such as gastrointestinal disorders such as gastric discomfort and anorexia.

近年、その副作用を軽減し、局所的に作用させること
を目的として、ポリアクリル酸のアルカリ金属塩などか
らなる含水性ゲルに、テルペンおよび高級脂肪酸エステ
ルの混液に溶解したフルルビプロフェンを混和し、最終
濃度が、0.33％のペースト状として、その12gを13.6×1
0cm²の布に伸展した貼布剤が考案されている（特開昭56
−154413）。このものは、薬効が充分ではなく、また副
作用として、従来から貼布剤の副作用として知られてい
るかぶれ、発赤、湿疹、皮疹等が局所に生じ、本薬剤の
対象疾患で長期投与が予測される変型性関節炎などの治
療剤としては充分とはいえなかった。In recent years, for the purpose of reducing the side effects and locally acting, flurbiprofen dissolved in a mixed liquid of terpene and higher fatty acid ester is mixed with a hydrogel including an alkali metal salt of polyacrylic acid. , The final concentration is 0.33% as a paste, 12g of which is 13.6 x 1
A patch spread on a 0 cm ² cloth has been devised (JP-A-56)
-154413). This drug does not have sufficient drug effect, and side effects such as rash, redness, eczema, and skin rash, which have been known as side effects of patches, have occurred locally, and long-term administration is expected for the target disease of this drug. It could not be said to be sufficient as a therapeutic agent for atypical arthritis.

一方、貼布時の刺激のない外用剤として特開昭56−34
618、特開昭62−61917が提案されているが、いずれも低
級アルコールを溶媒として用いており、アルコールの刺
激が避けられず充分とは言えなかった。古くから、皮膚
に対する刺激が少ない基剤として、白色ワセリンおよび
流動パラフィン等の油脂性基剤が知られているが、フル
ルビプロフェンは油脂性基剤に対する溶解性が低いた
め、吸収性が悪く外用剤とすることができなかった。On the other hand, as an external preparation that does not cause irritation during application, it is disclosed in JP-A-56-34
618 and JP-A-62-61917 have been proposed, but they all use a lower alcohol as a solvent, and irritation of alcohol is unavoidable. Oily bases such as white petrolatum and liquid paraffin have long been known as bases that are less irritating to the skin, but flurbiprofen has poor solubility in oily bases and is poorly absorbed. It could not be used as an external preparation.

そのため、皮膚への刺激の少ない、かつ吸収性が高く
持続性のあるフルルビプロフェン消炎鎮痛外用剤が望ま
れていた。Therefore, there has been a demand for an external preparation for flurbiprofen anti-inflammatory analgesic, which is less irritating to the skin, has high absorbability, and is durable.

［発明が解決しようとする課題］ 以上の従来技術の欠点に鑑み、本発明は皮膚への刺激
が少なく、さらに吸収性が高く持続性のあるフルルビプ
ロフェン消炎鎮痛外用剤を提供することを目的とする。[Problems to be Solved by the Invention] In view of the above-mentioned drawbacks of the prior art, the present invention provides an external preparation for flurbiprofen anti-inflammatory analgesic which is less irritating to the skin and has high absorbability and durability. To aim.

［課題を解決する手段］ 発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、乳酸エステルと
油脂性基剤を混合した基剤にフルルビプロフェンを混和
することにより皮膚への刺激が少なく吸収性のよい消炎
鎮痛外用剤を発明した。[Means for Solving the Problems] As a result of intensive studies, the present inventors have found that by mixing flurbiprofen with a base mixture of a lactate ester and an oily base, there is less irritation to the skin and absorption is improved. Invented a good anti-inflammatory analgesic external preparation.

すなわち本発明は、フルルビプロフェン0.1〜5.0重量
％と、乳酸エステル、特に乳酸と炭素数12〜18のアルコ
ールとのエステル0.5〜50重量％および残余の油脂性基
剤を配合してなる消炎鎮痛外用剤である。That is, the present invention is an anti-inflammatory composition comprising flurbiprofen 0.1 to 5.0% by weight, a lactic acid ester, particularly 0.5 to 50% by weight of an ester of lactic acid and an alcohol having 12 to 18 carbon atoms, and the remaining oily base. It is an analgesic external preparation.

本発明に用いるフルルビプロフェンの量は、皮膚に塗
布したとき無駄なく吸収され薬効を発現される量がよ
く、0.1〜5.0重量％、好ましくは、0.3〜2.5重量％がよ
い。The amount of flurbiprofen used in the present invention is preferably such that when it is applied to the skin, it is absorbed without any waste and exerts a medicinal effect, and is 0.1 to 5.0% by weight, preferably 0.3 to 2.5% by weight.

本発明に用いる乳酸エステルは、乳酸と炭素数12〜18
のアルコールとのエステルであり、その例としてラウリ
ルエステル、ミリスチルエステル、セチルエステル、ス
テアリルエステル、およびオレイルエステルがあげら
れ、特にミリスチル、セチルのようなアルカノールの乳
酸エステルが好適に用いられる。その量は、入れない処
方に比較すると少量であっても吸収に効果を与えるが、
薬効を示すのに好適な量としては、0.5〜50重量％、よ
り好ましくは1.5〜30重量％である。The lactate ester used in the present invention is lactic acid and has 12 to 18 carbon atoms.
And an lactic acid ester of an alkanol such as myristyl and cetyl is particularly preferably used. Examples thereof include lauryl ester, myristyl ester, cetyl ester, stearyl ester, and oleyl ester. Even if the amount is small compared to the formulation that does not contain, it has an effect on absorption,
A suitable amount for exhibiting a medicinal effect is 0.5 to 50% by weight, more preferably 1.5 to 30% by weight.

本発明に用いる油脂性基剤は、高級炭化水素類がよ
く、流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、セレシ
ン、ミクロクリスタリンワックス、スクワレンまたは流
動パラフィンをポリエチレンまたはデキストリン脂肪酸
エステルでゲル化したもの等が好適に用いられる。その
量は、フルルビプロフェンおよび乳酸エステルの合計し
た量の残余の量で良い。The oily base used in the present invention is preferably a higher hydrocarbon, and liquid paraffin, petrolatum, paraffin, ceresin, microcrystalline wax, squalene or liquid paraffin gelled with polyethylene or dextrin fatty acid ester is preferably used. To be The amount may be the balance of the total amount of flurbiprofen and lactate ester.

また本発明にかかる外用剤は、必要に応じて他の薬効
成分および基剤成分を含めることができるが特に水を加
えることが容易であり簡単に冷却作用のある外用剤とす
ることができる。このことは、本発明にかかる外用剤の
適応症である、打撲症、捻挫等外傷時の急性炎症に効果
のある冷却作用を刺激性のある低級アルコールを含むこ
となしにできる点で今までにない油脂性外用剤であるこ
とが判った。Further, the external preparation according to the present invention may contain other medicinal components and base components as necessary, but it is particularly easy to add water and can be easily made into an external preparation having a cooling effect. This is an indication of the external preparation according to the present invention, bruise, cooling effect effective for acute inflammation at the time of trauma such as sprain can be achieved without including stimulating lower alcohol. It was found to be a non-greasy external preparation.

他の薬効成分の例としては、 亜鉛華、硫酸アルミニウムカリウム等の収斂薬、 アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン等の
局所麻酔薬、 ビタミンＡ油、トコフェロール、ビタミンＤ等のビタ
ミン薬、 クロタミトン、ブフェキサマック、アラントイン等の
鎮痛消炎薬、 ヘパリンナトリウム、ヘパリン類似物質等の抗凝血性
消炎外用薬、 ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン
等の抗ヒスタミン薬、 カンフル、メントール、ユーカリ油等の精油類および
サリチル酸メチル等の皮膚刺激薬、 フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、ドデ
シルジアミノエチルグリシン、塩化メチルロザリニン、
グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀等の
抗菌薬、 が挙げられる。Examples of other medicinal ingredients include astringents such as zinc white and potassium aluminum sulfate, local anesthetics such as ethyl aminobenzoate, lidocaine and dibucaine, vitamin drugs such as vitamin A oil, tocopherol and vitamin D, crotamiton and bufetine. Analgesic and anti-inflammatory agents such as Kismac, allantoin, anti-coagulant anti-inflammatory agents such as heparin sodium and heparin analogues, antihistamines such as diphenhydramine, chlorpheniramine maleate, essential oils such as camphor, menthol, eucalyptus oil and salicylic acid Skin stimulants such as methyl, phenol, thymol, benzalkonium chloride, dodecyldiaminoethylglycine, methylrosarinine chloride,
And antibacterial agents such as chlorhexidine gluconate and silver sulfadiazine.

他の基剤成分の例としては、オリーブ油、ヒマシ油、
硬化ヒマシ油等の油脂類、カルナバロウ、蜜蝋等のロウ
類、ステアリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸類、セタノ
ール、ステアリルアルコール、コレステロール等の高級
アルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコ
ールを除くグリセリン、ソルビトール、ポリエチレング
リコール等の多価アルコール類、イソプロピルミリステ
ート、イソプロピルパルミテート等の脂肪酸とアルコー
ルのエステル類、ポリオキシエチレンソルビタン（20）
モノオレート、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸
蔗糖エステル等のエステル型の非イオン性界面活性剤お
よび精製水等があげられる。Examples of other base ingredients include olive oil, castor oil,
Fats and oils such as hydrogenated castor oil, waxes such as carnauba wax and beeswax, fatty acids such as stearic acid and myristic acid, higher alcohols such as cetanol, stearyl alcohol and cholesterol, glycerin other than ethylene glycol and propylene glycol, sorbitol, polyethylene Polyhydric alcohols such as glycols, isopropyl myristate, esters of fatty acids and alcohols such as isopropyl palmitate, polyoxyethylene sorbitan (20)
Examples thereof include ester type nonionic surfactants such as monooleate, sorbitan stearate and sucrose stearate, and purified water.

次に、本発明の製造方法としては、従来の軟膏剤の製
造方法を用いることで可能であるが、概略を記すと次の
とおりである。Next, the production method of the present invention can be carried out by using a conventional production method of an ointment, but the outline is as follows.

フルルビプロフェンおよび乳酸エステルを混和後加温
溶解しさらに油脂性基剤を加えて溶融し、攪拌しながら
徐々に冷却して製する。Flurbiprofen and lactic acid ester are mixed and dissolved by heating, and then an oily base is added and melted, and gradually cooled with stirring to produce.

［発明の効果］ 本発明にかかる外用剤は、低級アルコールを用いず、
貼布剤に含まれるような粘着成分をも含まれていないた
め、刺激性が極めて低い。[Effect of the Invention] The external preparation according to the present invention does not use a lower alcohol,
Since it does not contain an adhesive component such as that contained in a patch, irritation is extremely low.

吸収助剤として乳酸エステルを用いているため皮膚か
らの吸収性が高い。Since lactate ester is used as an absorption aid, it is highly absorbed from the skin.

さらに驚くべきことに、皮膚に馴染がよく、皮膚に対
して延びが非常に優れているため、マッサージ等の理学
療法との併用に最適の外用剤である。Surprisingly, it is a topical preparation suitable for use in combination with physical therapy such as massage, because it is well adapted to the skin and has a very good extension to the skin.

次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが本発明
はこれらの実施例に限定されない。Next, the present invention will be further described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

実施例（本発明の外用剤の製造例） 表１の配合にて溶融法で外用剤を得た。Example (Production Example of External Application Agent of the Present Invention) An external application agent was obtained by the melting method with the formulations shown in Table 1.

吸収性実験 ラット（Wister系、165〜185g）の腹部皮膚を３×6cm
の範囲に除毛し、サンプル2.0gを投与した。試験開始後
一定時間に頚静脈より採血し、その血中濃度を高速液体
クロマトグラフ法によりもとめた。 Absorption test 3 x 6 cm of abdominal skin of rat (Wister system, 165-185 g)
The hair was removed to the range of, and 2.0 g of the sample was administered. Blood was collected from the jugular vein at a certain time after the start of the test, and the blood concentration was determined by high performance liquid chromatography.

その時の血中濃度のグラフと、８時間までの血中濃度
の積（AUC）と含有させた乳酸セチルとの関係を第１図
および第２図に示す。The blood concentration graph at that time and the relationship between the blood concentration product (AUC) up to 8 hours and the contained cetyl lactate are shown in FIGS. 1 and 2.

第１図および第２図より明らかなように本発明の実施
例の外用剤の血中濃度は比較例に比し明らかに高くまた
持続性がある。As is clear from FIG. 1 and FIG. 2, the blood concentration of the external preparation of the example of the present invention is clearly higher than that of the comparative example and is persistent.

安全性試験 ヒト閉鎖バッチテスト 健常男子ボランティア20名の上腕屈側部にKIチャンバ
ーを用いて試料を24時間ずつ３日間貼布を繰り返した
後、除去１時間および24時間後に薬局方に準じて判定を
行なった。Safety test Human closed batch test Twenty healthy male volunteers used the KI chamber on the upper arm flexion side to repeat the application of the sample for 24 hours for 3 days, and after 1 hour and 24 hours of removal, it was judged according to the pharmacopoeia. Was done.

試験試料 実施例1: 比較例3:ネガティブサンプルとして白色ワセリン。Test Samples Example 1: Comparative Example 3: White petrolatum as a negative sample.

比較例4:貼布剤としてサージカルテープ（ジョンソン＆
ジョンソン、ダーミクリアー）をチャンバー寸法に切り
抜きチャンバーの当たる部位にはりつけたもの。Comparative Example 4: Surgical tape (Johnson &
Johnson, Dermi Clear) are cut out to the chamber size and attached to the part where the chamber hits.

比較例5:アルコール性軟膏剤として特開昭62−61917実
施例12に従い製したゼリー状軟膏。Comparative Example 5: A jelly-like ointment produced according to JP-A-62-61917 Example 12 as an alcoholic ointment.

結果を表２に示す。The results are shown in Table 2.

表２の結果より明らかなごとく、本発明の外用剤は、
極めて刺激性の低い外用剤である。 As is clear from the results in Table 2, the external preparation of the present invention is
It is an external preparation with extremely low irritation.

薬理効果を証明する試験 カラゲニン足蹠浮腫抑制試験 ウィスター系雄性ラット（体重145〜165g）を各群10
匹を用いて、カラゲニン足蹠投与注入後直ちに試料を塗
布し、カラゲニンにより誘発される浮腫の抑制をみた。Test to prove pharmacological effect Carrageenin footpad edema suppression test Male Wistar rats (body weight 145-165g) 10 in each group
Using a rat, the sample was applied immediately after the injection of carrageenin footpad administration, and the inhibition of edema induced by carrageenin was observed.

試験試料 実施例2: ブランクサンプル：実施例２よりフルルビプロフェン
を入れないで製したもの。Test sample Example 2: Blank sample: prepared from Example 2 without flurbiprofen.

無処置群：サンプルをなにも塗布したかった群。Untreated group: A group in which nothing was desired to be applied.

比較例5:アルコール性軟膏剤として特開昭62−61917実
施例12に従い製したゼリー状軟膏。Comparative Example 5: A jelly-like ointment produced according to JP-A-62-61917 Example 12 as an alcoholic ointment.

結果を第３図に示す。Results are shown in FIG.

第３図の結果より明らかなごとく、本発明の外用剤
は、無処置群に対して著しい浮腫抑制効果を示しており
また、低級アルコールを用いた比較例５よりも持続的に
抑制効果があることが示されている。As is clear from the results in FIG. 3, the external preparation of the present invention shows a remarkable edema inhibitory effect on the untreated group, and has a longer lasting inhibitory effect than Comparative Example 5 using lower alcohol. Is shown.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

第１図は外用剤投与後の経過時間と血中フルルビプロフ
ェン濃度との関係を示すグラフである。 第１図において、各曲線は下記の試料のグラフを示す。 ●：比較例１ □：実施例１ △：実施例２ ▽：実施例３ ■：比較例２ 第２図は試料中の乳酸セチル含量と血中フルルビプロフ
ェン濃度の積（AUC）との関係を示すグラフである。 第３図は、外用剤投与後の経過時間と浮腫率との関係を
示すグラフである。 第３図において、各曲線は下記の試料のグラフを示す。 ○：ブランクサンプル ●：無処置 ×：比較例５ △：実施例２ 第３図のグラフ中に＊印は無処置群と比較して５％以内
の危険率で有意差があった浮腫率を示す。FIG. 1 is a graph showing the relationship between the elapsed time after administration of an external preparation and the blood concentration of flurbiprofen. In FIG. 1, each curve shows the graph of the following sample. ●: Comparative Example 1 □: Example 1 △: Example 2 ▽: Example 3 ■: Comparative Example 2 FIG. 2 shows the product of cetyl lactate content in the sample and blood flurbiprofen concentration (AUC). It is a graph which shows a relationship. FIG. 3 is a graph showing the relationship between the elapsed time after administration of the external preparation and the edema rate. In FIG. 3, each curve shows the graph of the following sample. ◯: Blank sample ●: No treatment ×: Comparative example 5 Δ: Example 2 In the graph of FIG. 3, * indicates the edema rate with a significant difference within 5% compared to the untreated group. Show.

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】フルルビプロフェン 0.1〜 5.0重量％ 乳酸エステル類 0.5〜50 重量％ および残余の油脂性基剤 とからなり、上記乳酸エステル類が、乳酸と炭素数12〜
18のアルコールとのエステルであることを特徴とする消
炎鎮痛外用剤。1. Flurbiprofen 0.1 to 5.0% by weight Lactic acid ester 0.5 to 50% by weight and the remaining oily base, wherein the lactic acid ester comprises lactic acid and 12 to 12 carbon atoms.
An anti-inflammatory analgesic external preparation characterized by being an ester with 18 alcohols. 【請求項２】油脂性基剤が、流動パラフィン、ワセリ
ン、パラフィン、セレシン、ミクロクリスタンワック
ス、スクワレンおよび流動パラフィンをポリエチレンま
たはデキストリン脂肪酸エステルでゲル化したものから
選ばれた１種または２種以上の混合物であることを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の消炎鎮痛外用剤。2. An oily base is one or more selected from liquid paraffin, petrolatum, paraffin, ceresin, microcristan wax, squalene, and liquid paraffin gelled with polyethylene or dextrin fatty acid ester. The anti-inflammatory analgesic external preparation according to claim 1, which is a mixture.